EA030962B1 - Замещенные пиримидиновые соединения и их применение в качестве syk ингибиторов - Google Patents

Замещенные пиримидиновые соединения и их применение в качестве syk ингибиторов Download PDF

Info

Publication number
EA030962B1
EA030962B1 EA201690818A EA201690818A EA030962B1 EA 030962 B1 EA030962 B1 EA 030962B1 EA 201690818 A EA201690818 A EA 201690818A EA 201690818 A EA201690818 A EA 201690818A EA 030962 B1 EA030962 B1 EA 030962B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
ylamino
hydroxyisoxazolidin
cyclopropyl
pyrazol
Prior art date
Application number
EA201690818A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690818A1 (ru
Inventor
Джекиу Ли
Джанг-сик Чой
Хае-Джун Хванг
Хо-Джун Сонг
Джунг-хо Ким
Се-Вон Ким
Джонг Сунг Кох
Джаесанг Ли
Тае-Им Ли
Юнг-геун Чой
Сунг-Хо Парк
Ин Йонг Ли
Бьюнг-Чул Сух
Пареш Девидас Салгаонкар
Донг-Сик Джунг
Original Assignee
Джиноско
Оскотек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джиноско, Оскотек, Инк. filed Critical Джиноско
Publication of EA201690818A1 publication Critical patent/EA201690818A1/ru
Publication of EA030962B1 publication Critical patent/EA030962B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Раскрываются соединения формулы (I) и способы ингибирования киназ, включая тирозинкиназы селезенки. Также раскрываются способы лечения опосредованного киназами заболевания или состояния посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)

Description

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, которые проявляют ингибирующую активность в отношении протеинкиназы SYK (протеинкиназа селезенки), их получению и композиции и их применению для лечения.
Настоящее изобретение обеспечивает пиримидиновые производные, представленные формулой (I), и их применение для лечения состояний, таких как респираторные заболевания, аллергические заболевания, остеопения, остеопороз, желудочно-кишечные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания и заболевания периферической или центральной нервной системы, астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит, аллергический дерматит и COPD и различные лейкемии и лимфомы, или другие состояния, подлежащие лечению посредством ингибирования активности SYK.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), а также его фармацевтически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты
- 2 030962
в которой Y представляет собой С или N;
n равно 1 или 2;
когда Y представляет собой N, R2 отсутствует;
R1 выбирается из Н, С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, C(O)OR7 или S(O)2R7, где С1-С6алкил необязательно замещен одним или более гало, гидрокси или OR7;
R2 представляет собой Н;
R3 выбирается из Н, гало, QO)R7 или S(O)2R7;
R4 выбирается из Н, гало, С1-С6алкила или С3-С7циклоалкила, где С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил необязательно замещен одним или более гало, амино, гидрокси, С1-С2алкокси или галоС1-С2алкилом;
R5 выбирается из Н, гало, С1-С6алкила и С3-С7циклоалкила, где С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил необязательно и независимо замещен одним или более гало, С1-С2алкокси или галоС1-С2алкилом;
R6a выбирается из Н, гидрокси, СН2ОН, С1-С6алкила или OR7; R6b выбирается из Н, СН2ОН, С112NI12 и С1-С6алкила;
R7 независимо выбирается из С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила или галоС1-С2алкила, где С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил или галоС1-С2алкил необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из фенила, С1-С6циклоалкила, С1-С6алкила, гало, амино и гидрокси;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, такие фармацевтические композиции составлены для внутривенного введения, подкожного введения, ингаляции, перорального введения, ректального введения, парентерального введения, интравитреального введения, внутримышечного введения, интраназального введения, кожного введения, местного введения, глазного введения, офтальмологического введения, буккального введения, трахеального введения, бронхиального введения или сублингвального введения. В другом варианте выполнения настоящего изобретения такие фармацевтические композиции получены в виде таблеток, пилюль, капсул, жидкости, средства для ингаляции, раствора для назального распыления, суппозитория, раствора, геля, эмульсии, мази, глазных капель или ушных капель.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения клеточного пролиферативного заболевания или нарушения, такого как рак, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтичеки приемлемых солей, фармацевтических композиций или лекарственных средств, где клеточное пролиферативное заболевание или нарушение включает, например, В- клеточную и/или Т клеточную- лимфому. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает способы ингибирования роста раковых клеток соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает лекарственное средство для лечения SYK-опосредованного заболевания, нарушения или состояния у пациента, содержащее терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способы ингибирования протеинкиназ, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтичекой композиции. Протеинкиназа включает, но без ограничения к этому, SYK киназу.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способы ингибирования протеинкиназ, включающие контакт клетки с соединением формулы (I). В определенном варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I) эффективно ингибируют активность одной или более киназ и связанных мутантов, выбранных из SYK, МЛК1 или PLK3. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, заболеваниями или состояниями, опосредованными протеинкиназами, являются воспалительные заболевания или состояния, респираторные заболевания или аутоиммунные заболевания или состояния, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СС)РО), синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), язвенный колит, Болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, уртикария, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, заболевания, связанные с ВИЧ, или системная красная волчанка (SLE).
- 3 030962
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения опосредованного киназой заболевания или состояния посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации со вторым терапевтическим средством.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения изобретение относится к применению соединений согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения опосредованного киназой заболевания или состояния.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим эти соединения, способам получения этих соединений, способам ингибирования ферментативной активности, в частности SYK киназной активности, посредством применения этих соединений, и способу лечения симптомов заболевания или состояния у млекопитающего, особенно когда ингибирование киназной активности, может обеспечить излечение заболевания.
Другие особенности и варианты выполнения настоящего изобретения очевидны благодаря последующему описанию.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает группу замещенных пиримидиновых производных и их фармацевтически приемлемых солей, которые полезны для ингибирования SYK киназной активности и для лечения заболеваний и нарушений, которые опосредованы SYK киназой, таких как воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку (SLE) и ринит, рак, включая лейкемию, лимфому и остеопороз. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения пиримидиновых производных. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Настоящее изобретение также обеспечивает полезные промежуточные соединения, образованные в ходе синтеза соединений пиримидиновых производных.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), или его отдельный стереоизомер, смесь изомеров, или его фармацевтически приемлемую соль,
где X представляет собой СН или N;
Y представляет собой С или N;
n равно 1 или 2;
когда Y представляет собой N, R2 отсутствует;
R1 выбирается из Н, С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, C(O)OR7 или S(O)2R7, где С1-С6алкил необязательно замещен одним или более гало, гидрокси или OR7;
R2 представляет собой Н;
R3 выбирается из Н, гало, C(O)R7 или S(O)2R7;
R4 выбирается из Н, гало, С1-С6алкила или С3-С7циклоалкила, где С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил необязательно замещен одним или более гало, амино, гидрокси, С1-С2алкокси или галоС1-С2алкилом;
R5 выбирается из Н, гало, С1-С6алкила и С3-С7циклоалкила, где С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил необязательно и независимо замещен одним или более гало, С1-С2алкокси или галоС1-С2алкилом;
R6a выбирается из Н, гидрокси, СН2ОН, С1-С6алкила или OR7; R6b выбирается из Н, СН2ОН, CH2NH2 и С1-С6алкила;
R7 независимо выбирается из С1-С6 алкила, С3-С7циклоалкила или галоС1-С2алкила, где С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил или галоС1-С2алкил необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из фенила, С1-С6циклоалкила, С1-С6алкила, гало, амино и гидрокси;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, R1 выбирается из Н, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, 2-гидроксиэтила, 2метоксиэтила, 2,2,2-трифторэтила, 2-фторэтила, этилкарбоксила или метилсульфонила.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, Y представляет собой С.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, R2 представляет собой Н.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, Y представляет собой N.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, R3 представляет собой Н, гало, C(O)R7 или S(O)2R7.
- 4 030962
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, R3 выбирается из ацетила, пропионила, циклопропилкарбонила, фторметилкарбонила, дифторметилкарбонила, трифторметилкарбонила или метансульфонила.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, R4 выбирается из Н, F, Cl, Br, СН3, CF3, этила или циклопропила.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, R4 выбирается из Н, Cl, Br, СН3, CF3; этила, изопропила или циклопропила.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, R6a выбирается из гидрокси, CH2OH, ^^балкила или OR7. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения R6a представляет собой гидрокси (-ОН).
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, R6b представляет собой Н. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения R6a представляет собой гидроксил, и R6b представляет собой Н.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из группы, включающей:
(8)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(S)-1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1 Н-пиразол1 -ил)пиримид ин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)-2-метилпропан-1 -он;
(8)-2,2-дифтор-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил·
Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(8)-этил 3-ацетил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-1 -карбоксилат;
(8)-циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(8)-2,2,2-трифтор-1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(8)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил·
Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -изопропил-1 Н-инд ол-3 ил)метанон;
- 5 030962 (S)-1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1 Н-пиразол1 -ил)пиримид ин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(К)-2,2-дифтор-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(К)-циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
циклопропил( 1 -этил-5 -(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2ил)метил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 ил)метанон;
циклопропил(5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 ил)метанон;
(8)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол3-ил)метанон;
(Л (Л ИЛ Λ ν,ίνΓΤ,Π,,^Τ,ΡηΟΛ^Τ,Γ,,,,Τ О Q
Г-^-г_\\_Г“1 TlAp'V/IVVri T“1V1V 1 ПЛПОURVCIOМЛПДПП“^“ПЛyiviv 1 ПЛ“ метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Нинд ол-3 -ил)метанон;
(8)-1-(5-(5-хлор-4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)-2,2,2трифторэтанон;
- 6 030962 (8)-2,2,2-трифтор-1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)-1 -метил-1Нинд ол-3 -ил)этанон;
(8)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-индол-3 ил)метанон;
(8)-циклопропил( 1 -этил-5 -(5 -фтор-4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2ил)метил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-индол-3 ил)метанон;
(8)-циклопропил( 1 -этил-5 -(5 -фтор-4-(3 -((4-гидроксиизоксазолидин-2ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1 -ил) пиримидин-2-иламино)-1 Н-индол-3 ил)метанон;
(8)-циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)-1 Н-индол-3 ил)метанон;
(8)-циклопропил( 1 -(2-фторэтил)-5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2ил)метил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-индол-3 ил)метанон;
циклопропил(1-(2-фторэтил)-5-(4-(4-(((8)-4-гидроксиизоксазолидин-2ил)метил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)индолин-3 ил)метанон;
(8)-циклопропил(5-(4-(3-циклопропил-4-((4-гидроксиизоксазолидин-2ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримид ин-2-иламино)-1 -этил-1 Н-индол-3 ил)метанон;
- 7 030962 (S)-2-((3 -метил-1-(2-(1 -метил-3 -(метил сульфонил)-1 Н-индазол-5 иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)изоксазолидин-4-ол;
(8)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(метил сульфонил)-1 Н-индол-3 ил)метанон;
(8)-циклопропил(1-этил-5-(4-(3-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-4метил-1 Н-пиррол-1 -ил)пиримид ин-2-иламино)-1 Н-индол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)метанон;
(8)-2-(( 1-(2-(3-Хлор-1,2-ДИМС1 ил-1 Н-индол-5-иламино)ииримид ин-4-ил)-3метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил)изоксазолидин-4-ол;
(8)-циклопропил( 1 -(2-фторэтил)-5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримид ин-2-иламино)-1 Н-индол-3 ил)метанон;
(8)-циклопропил( 1 -(2,2-д ифторэтил)-5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримид ин-2-иламино)-1 Н-индол-3 ил)метанон; и (8)-циклопропил(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-индол-3 ил)метанон;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению (т.е., соединение формулы (I)), в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, как определено в настоящей заявке. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, изобретение обеспечивает соединение или его фармацевтически приемлемую соль Формулы (I) для применения для лечения аутоиммунного состояния, воспалительных заболеваний и/или аллергических нарушений, таких как системная красная волчанка (SLE), дискоидная (кожная) волчанка, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера и другие, васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гигантоклеточный артроз, гломерулонефрит, хроническое отторжение трансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром расстройства дыхания у взрослых, астма, тяжелая астма, язвенный колит, Болезнь Крона, бронхит, конъюнктивит, псориаз, склеродермия, (контактный и аллергический) дерматит, аллергия, (аллергический) ринит, аллергический риноконъюнктивит, аутоиммунные буллезные состояния, включающие пузырчатку и пемфигоид, мастоцитоз, анафилаксия, хроническая (спонтанная) уртикария, болезнь Бергера, синдром Эванса, гранулоцитопения, синдром Гудпасчера, гепатит, болезнь Шенлейн-Геноха, рассеянный склероз, иммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь Кавасаки. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), для применения в лечении ревматоидного артрита и остеопороза, остеолитических заболеваний и остеопении. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически при
- 8 030962 емлемую соль, для применения для лечения гематологических злокачественных опухолей, в частности неходжкинской лимфомы, включая фоликулярную лимфому (FL), мантийноклеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, нейтропению, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, лимфому Беркитта и диффузные В-крупноклеточные лимфомы и Тклеточные лимфомы.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения изобретение обеспечивает способ лечения состояния, выбранного из аутоиммунного состояния, воспалительного заболевания или аллергического нарушения, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I). В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения состоянием является системная красная волчанка (SLE), дискоидная (кожная) волчанка, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера и другие, васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гигантоклеточный артроз, гломерулонефрит, хроническое отторжение трансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром расстройства дыхания у взрослых, астма, тяжелая астма, язвенный колит, Болезнь Крона, бронхит, конъюнктивит, псориаз, склеродермия, (контактный и аллергический) дерматит, аллергия, (аллергический) ринит, аллергический риноконъюнктивит, аутоиммунные буллезные состояния, включающие пузырчатку и пемфигоид, мастоцитоз, анафилаксия, хроническая (спонтанная) уртикария, болезнь Бергера, синдром Эванса, гранулоцитопения, синдром Гудпасчера, гепатит, болезнь Шенлейн-Геноха, рассеянный склероз, иммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь Кавасаки. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения соединение вводится само по себе или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения соединение вводится посредством внутривенного введения, подкожного введения, ингаляции, перорального введения, ректального введения, парентерального введения, интравитреального введения, внутримышечного введения, интраназального введения, кожного введения, местного введения, глазного введения, офтальмологического введения, буккального введения, трахеального введения, бронхиального введения или сублингвального введения.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения изобретение обеспечивает способ лечения гематологических злокачественных опухолей, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, гематологические злокачественные опухоли выбираются из группы, включающей неходжкинские лимфомы, включая фоликулярную лимфому (FL), мантийноклеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, нейтропению, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, лимфому Беркитта и диффузные Вкрупноклеточные лимфомы и Т-клеточные лимфомы.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I), где способ включает:
i. взаимодействие соединения формулы (а) с соединением формулы (b) в первом органическом растворителе в присутствии первого основания с получением соединения формулы (с);
ii. взаимодействие соединения формулы (с) с производным анилина формулы (d) в присутствии второго основания, лиганда и катализатора на основе палладия во втором растворителе с получением соединения формулы (е);
iii. взаимодействие соединения формулы (е) с производным амина (f) в третьем органическом растворителе в присутствии восстанавливающего агента, такого как NaBH(OAc)3, с получением соединения формулы (I); или iv. взаимодействие соединения формулы (с) с производным амина (f) в четвертом органическом растворителе в присутствии восстанавливающего агента, такого как NaBH(OAc)3, с получением соединения формулы (g);
v. взаимодействие соединения формулы (g) с производным анилина формулы (d) в присутствии второго основания и катализатора на основе палладия с получением соединения формулы (I); или соединение формулы (е) получают посредством следующих стадий:
vi. взаимодействие соединения формулы (h) с соединением формулы (i) в присутствии первого основания во втором органическом растворителе с получением соединения формулы (j);
vii. взаимодействие соединения формулы (j) с соединением формулы (b) во втором органическом растворителе в присутствии первого основания с получением соединения формулы (е);
- 9 030962
где R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, n, X и Y имеют значения, как определено для формулы (I).
В определенном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает (i) способ получения соединения формулы (с) путем реакции соединения формулы (а) с соединением формулы (b) в присутствии первого основания в первом органическом растворителе (смотрите схему 1); (ii) способ получения соединения формулы (е) путем реакции соединения формулы (с) с производными анилина (d) в присутствии второго основания, лиганда и катализатора на основе палладия во втором органическом растворителе (смотрите схему 1); (iii) способ получения соединения формулы (I) путем восстановительного аминирования соединения формулы (е) и производного амина посредством применения восстановительного агента в третьем растворителе (смотрите схему 1). Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения формулы (I) согласно схеме 1 (способ 1).
В определенном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает (i) способ получения соединения формулы (j) из соединения формулы (i) и 4-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (h) посредством реакции с NaH в первом растворителе; (ii) способ получения соединения формулы (е) из соединения формулы (j) и формулы (b) в присутствии NaH в первом растворителе (способ 2).
Схема 2 (способ 2)
В определенном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает (i) способ получения соединения формулы (g) путем восстановительного аминирования соединения формулы (с) и производного амина (R6) в присутствии восстанавливающего агента в третьем растворителе (ii), способ получения соединения формулы (I) посредством реакции соединения формулы g с производными анилина (d) в присутствии второго основания во втором растворителе, лиганда, катализатора на основе палладия во втором органическом растворителе.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения формулы (I) согласно схеме 3 (способ 3).
- 10 030962
Схема 3 (способ 3)
Со ссылкой на способы 1-3, для которых подходящие для реакции растворители могут быть выбраны специалистом в данной области техники, первый органический растворитель в общем выбирается из относительно полярных, апротонных растворителей, таких как ацетон, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид, дихлорметан, дихлорэтан или ацетонитрил; второй органический растворитель в общем выбирается из апротонных растворителей, таких как толуол, диоксан, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид, ^^диметилацетамид или N-метилморфолин; третий органический растворитель в общем выбирается из относительно полярных растворителей, таких как тетрагидрофуран, метанол, этанол, дихлорметан, дихлорэтан, ^^диметилацетамид или ^^диметилформамид; четвертый растворитель в общем выбирается из относительно полярных протонных растворителей, таких как метанол, этанол, трет-бутанол или вода, и пятый растворитель в общем выбирается из растворителей, таких как ди хлорметан, этилацетат, ацетон или вода.
Со ссылкой на способы 1-3, для которых основания и другие реагенты могут быть выбраны специалистом в данной области техники, первое основание в общем выбирается из оснований, таких как K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, трет-BuOK, трет-BuONa, триэтиламин или диизопропилэтиламин; второе основание в общем выбирается из оснований, таких как трет-BuOK, трет-BuONa, Cs2CO3, или K2CO3; третье основание в общем выбирается из оснований, таких как NaH, н-BuLi, Cs2CO3; катализатор на основе палладия в общем выбирается из Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 или Pd(dppf)Cl2; лиганд в общем выбирается из BiNap, Xantphose или S-Phose; окисляющий агент выбирается из окисляющих агентов, таких как мхлорпербензойная кислота (mCPBA) или оксон; и восстанавливающий агент в общем выбирается из NaBH(OAc)3, NaBH4 или NaBH(CN)3.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I), где способ включает взаимодействие соединения формулы (g)
и» в которой R4, R5, R6a, R6b, n и X имеют значения, как определено для формулы (I), с производным анилина формулы (d)
в которой Y, R1, R2 и R3 имеют значения, как определено для формулы (I), в присутствии основания и катализатора на основе палладия при условиях, таких что образуется соединение формулы I.
Примеры соединений формулы (I) приведены далее в табл. 1.
Таблица 1. Примеры соединений формулы (I)
№ Структура № Структура
1 Ν^ι ην^ν^νΛ\___ О A 2 ΗΝ^ΚΓ'Ν'Α_
3 Λ Λ N ΗΝ Ν Ν -χ__ ,·<? ·· \ 4 ΗΝ^Ν^Ν'Α_ ο Λ ν/γΟΗ АЧТ '° F \
- 11 030962
5 N^4 нАЛА_ κΛι \ >'OH o <ν^Ί· Λ<Υ '° ^Уон О
7 νΛ ΗΝ^Ν^Ν'ΛJ\ А/ ЛОН А а
9 т о а л ч. т vAf о^\
11 νΛ А Л N о Л А-/н А^ '°
13 νΛ нмУУЛ\__А л ч°н о Г 1 Α^Α /Уг '°
15 мл ην^κγ'νΑ__ А. А/ чон о £j AAA ° <7 X/ \—-CF3
17 N-p ΗΝ^ΚΓ'νΑ_ ..·,? < -
19 мЧ ηνΑΑΛχ--о А ΧγΗ Ач '°
6 ΊΑ ΗΝ^Ν^Ν'Ρ_ А. А/ чон рА Ар'
8 Ν.Α ηι\Αι\Αν'\__ J\ А/ хон 1А Ар V г
10 ч HN^N^N'^L_ о ώ ΑΝ-γ0Η Ач °J F \
12 νΛ Λ Λ N ηννν\_ Α\ А/ _ хон Ο Xj AnA ° 4 Y-NH
14 hnAAP_ □ А χΑρ Ач
15 HN^A^nA_ ο Λ А°н ΧχΑ ο x N\_—cf3
18 N^Z ΗνΆ^Ν'Α'< \
21 hpyF HN^'N^N-'V. ^A А/ soh O Xj AnA· JA47 °
Соединения в табл. 1 имеют следующие названия:
(8)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-111пиразол- 1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил- 1Н-индол-3 -ил)метанон;
(8)-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил- 1Н-индол-3 -ил)-2-метилпропан-1 -он;
- 13 030962 (8)-2,2,2-трифтор-1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(8)-2,2-д ифтор-1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(8)-этил 3-ацетил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-1 -карбоксилат;
(8)-циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(8)-2,2,2-трифтор-1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(8)-циклопропил(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -изопропил-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(S)-1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(Я)-2,2-дифтор -1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолид ин-2-ил)метил)-3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(К)-циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3-ил)метанон’ (8)-циклопропил(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
циклопропил( 1 -этил-5 -(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3 метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
- 14 030962 циклопропил(5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-инд ол-3 ил)метанон;
циклопропил(5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-инд ол-3 ил)метанон;
(8)-1-(5-(5-хлор-4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)-2,2,2трифторэтанон;
(8)-2,2,2-трифтор-1 -(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)этанон;
(8)-циклопропил(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил( 1 -этил-5 -(5 -фтор-4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил( 1 -этил-5 -(5 -фтор-4-(3 -((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-4· метил-1 Н-пиррол-1 -ил)пиримид ин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил( 1 -(2-фторэтил)-5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-инд ол-3 -ил)метанон;
- 15 030962 циклопропил(1-(2-фторэтил)-5-(4-(4-(((8)-4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)инд олин-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил(5-(4-(3-циклопропил-4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -этил-1 Н-индол-3 -ил)метанон;
(S)-2-((3 -метил-1-(2-(1 -метил-3 -(метил сульфонил)-1 Н-индазол-5 иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)изоксазолидин-4-ол;
(8)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(метил сульфонил)-1 Н-индол-3 ил)метанон;
циклопропил(5 -(4-(4-((4-гидрокси-4-метилшогр1ю1то)метил)-1 Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил(1-этил-5-(4-(3-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-4-метил1 Н-пиррол-1 -ил) пиримидин-2-иламино)-1 Н-индол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-индол-3 -ил)метанон;
(S)-2-(( 1 -(2-(3 -хлор-1,2-диметил-1 Н-индол-5 -иламино)пиримид ин-4-ил)-3 -метил1Н-пиразол-4-ил)метил)изоксазолидин-4-ол;
(8)-циклопропил( 1 -(2-фторэтил)-5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-индол-3 -ил)метанон;
(8)-циклопропил( 1 -(2,2-д ифторэтил)-5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримид ин-2-иламино)-1 Н-индол-3 -ил)метанон; (8)-циклопропил(5 -(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1 Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-индол-3 -ил)метанон;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин алкил применяемый сам по себе или в качестве части более крупной составляющей, такой как арилалкил или циклоалкил относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 15 атомов углерода, или 1-8 атомов углерода, или 1-6 атомов углерода, или 1-4 атомов углерода (если иное не указано), и включает, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, нбутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, н-гексил и тому подобное. Алкил может быть незамещенным или может быть замещен одним или более подходящими заместителями.
Термин циклоалкил относится к моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой группе, имеющей от 3 до 10 атомов углерода, или от 3 до 7 атомов углерода, в углеводородном коль- 16 030962 це (если иное не указано), и включает, например, циклопропил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпинанил, декалинил, норборнил, циклогексил, циклопентил и тому подобное. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или более подходящими заместителями.
Термин гетеро относится к замещению по меньшей мере одного атома углерода в кольцевой системе на по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, сера и кислород.
Термин гетероциклоалкил означает неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо, имеющее от 2 до 9 атомов углерода, или от 2 до 7 атомов углерода, в кольце (если иное не указано) и по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы (включая окисленную серу, такую как сульфон или сульфоксид) и кислород. Кольцо или кольцевая система гетероциклоалкильной группы может быть связано с другой составляющей соединения через атом углерода или атом азота, если такой атом присутствует. Гетероциклоалкильная группа может иметь в общем 3-10, или 3-8, или 5-8, атомов в кольцевой системе (если иное не указано). Гетероциклоалкильная группа может иметь одну или более двойных связей углерод-углерод или двойных связей углеродгетероатом в кольцевой группе, до тех пор, пока кольцевая группа не становится ароматической благодаря их присутствию.
Примерами гетероциклоалкильных групп являются азетидинил, азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолино, тиоморфолино, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тетрагидропиранил, пиранил и тому подобное. Гетероциклоалкильная группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или более подходящими заместителями.
Как применяется в настоящей заявке, термин гало включает фтор, хлор, бром и иод.
Как применяется в настоящей заявке, термин алкокси относится к вышеуказанным алкильным группам, присоединенным через кислород, примеры которых включают метокси, этокси, изо-пропокси, трет-бутокси и тому подобное. Кроме того, алкокси также относится к простым полиэфирам, таким как О-(СН2)2-О-СН3 и тому подобное. Алкокси может быть незамещенным или может быть замещен одним или более подходящими заместителями.
Как применяется в настоящей заявке, термин арил относится к незамещенным или замещенным ароматическим моноциклическим или полициклическим группам и включает, например, карбоциклические ароматические группы, такие как фенил, нафтил и тому подобное, а также гетероароматические группы, такие как пиридил, фуранил, тиофенил и тому подобное. Термин арил также включает ароматическое кольцо (такое как фенильное или пиридильное кольцо), сконденсированное с неароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Термин арил может применяться взаимозаменяемо с арильным кольцом, ароматической группой и ароматическим кольцом. Гетероарильные группы имеют от 4 до 14 атомов в гетероароматическом кольце (кольцах), от 1 до 9 из которых независимо выбираются из группы, состоящей из кислорода, серы и азота. Гетероарильные группы имеют 1-3 гетероатомов в 5-8-членной ароматической группе. Арил или гетероарил может представлять собой моноили бициклическую ароматическую группу. Типичные арильные и гетероарильные группы включают, например, фенил, хинолинил, индазолил, индолил, дигидробензодиоксинил, 3-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, пиридил, пиримидинил, 3-метилпиридил, бензотиенил, 2,4,6-трибромфенил, 4-этилбензотиенил, фуранил, 3,4-диэтилфуранил, нафтил, 4,7-дихлорнафтил, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол и тому подобное. Арил или гетероарил может быть незамещенным или может быть замещен одним или более подходящими заместителями.
Как применяется в настоящей заявке, термин галоалкил относится к любому алкильному радикалу, имеющему одни или более атомов водорода, замещенных на атом галогена. Примеры галоалкила включают -CF3, -CFH2, -CF2H и тому подобное.
Как применяется в настоящей заявке, термин гидроксил или гидрокси относится к -ОН.
Как применяется в настоящей заявке, термин амино относится к -NH2.
Как применяется в настоящей заявке, термин гидроксиалкил относится к любой гидроксильной производной алкильного радикала. Термин гидроксиалкил включает любой алкильный радикал, имеющий один или более атомов водорода, замещенных на гидрокси группу.
Как применяется в настоящей заявке, термин арилалкил включает любой алкильный радикал, имеющий один или более атомов водорода, замещенных на арильную группу, например, бензильную группу, фенэтильную группу и тому подобное.
Заместитель, как он использован в настоящем изобретении, относится к молекулярному остатку, который ковалентно связан с атомом в представляющей интерес молекуле. Например, заместителем в кольце может быть фрагмент, такой как галоген, алкильная группа, галогеналкильная группа или другая группа, которая ковалентно связана с атомом (предпочтительно с атомом углерода или азота), который представляет собой элемент кольца. Заместители ароматических групп, как правило, ковалентно связаны с атомом углерода в кольце. Термин замещение подразумевает замену атома водорода в молекулярной структуре заместителем таким образом, что валентность у указанного атома не является превышенной, и таким образом, что получается при замене химически устойчивое соединение (то есть, соединение, которое может быть выделено, охарактеризовано и испытано на биологическую активность).
- 17 030962
Как описано выше, некоторые группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими подходящими заместителями, отличными от водорода в одном или нескольких доступных положениях, как правило, в 1, 2, 3, 4 или 5 положениях, одной или несколькими подходящими группами (которые могут быть одинаковыми или различными). Некоторые группы при замещении, замещаются 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями. Подходящие заместители включают галоген, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, амино и тому подобное.
В данном описании, термин ингибитор относится к соединению, которое ингибирует одну или более описанных здесь киназ. Например, термин ингибитор SYK относится к соединению, которое ингибирует рецептор SYK или снижает его сигнальное действие.
В данном описании, термин фармацевтически приемлемый относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не оттеняет биологическую активность или свойства описанного здесь соединения. Такие материалы вводят субъекту без возникновения нежелательных биологических эффектов или взаимодействия неблагоприятным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.
В данном описании, термин фармацевтически приемлемая соль относится к композиции соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, в который ее вводят, и не отменяет биологическую активность и свойства описанных здесь соединений.
Как применяется в настоящей заявке, термин фармацевтическая комбинация означает продукт, который является результатом смешивания или объединения более одного активного ингредиента.
В данном описании, термин фармацевтическая композиция относится к смеси описанного здесь соединения с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или наполнители.
В данном описании, термин пролекарство относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo.
Как применяется в настоящей заявке, термин заболевание, опосредованное протеикиназой или расстройство или заболевание или состояние, опосредованное неадекватной протеинкиназной активностью относится к любому болезненному состоянию, опосредованному или модулированному протеинкиназами, описанными в настоящем изобретении. Такие болезненные состояния включают, но не ограничиваются этим: системную красную волчанку (SLE), астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, буллезные расстройства, коллагенозы, контактный дерматит, экзему, болезнь Кавасаки, розацеа, синдром Шегрена-Ларссона, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром воспаленного кишечника, ВИЧ, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, неходжкинскую лимфому, остеосаркому, меланому, рак молочной железы, рак почки, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак яичника, рак поджелудочной железы, нейрональный рак, рак легкого, рак матки, рак желудочно-кишечного тракта, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеопороз, нарушение остеогенеза, остеомаляцию, остеофиброз, болезнь Педжета, сахарный диабет, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, глазные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, рестеноз, фиброз, атеросклероз, аритмию, стенокардию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, аневризмы сердца или сосудов, васкулит, инсульт, периферическую обструктивную артериопатию, реперфузионное повреждение после ишемии органа или ткани, эндотоксический, хирургический или травматический шок, гипертензию, заболевания клапанов сердца, сердечную недостаточность, нарушение артериального давления, сужение сосудов, сосудистые нарушения, отторжение трансплантата и инфекционные заболевания в том числе вирусные и грибковые инфекции.
Как использовано в настоящем описании, термин киназа-опосредованное заболевание или киназа-опосредованное заболевание или расстройство или заболевание или состояние, опосредованное неадекватной активностью киназы относится к любому болезненному состоянию, опосредованному или модулированному посредством механизма киназы. Например, SYK опосредованное заболевание относится к любому болезненному состоянию, опосредованному или модулированному посредством SYK механизмам. Такие SYK опосредованные болезненные состояния включают, но не ограничиваются этим: воспалительные, респираторные заболевания и аутоиммунные заболевания, такие как, только в качестве примера, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (SLE), астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, заболевания, связанные с ВИЧ, и неходжкинская лимфома, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
В данном описании, термин терапевтически эффективное количество относится к любому количеству соединения, которое, при сравнении с субъектом, который не получает такое количество, дает улучшенное лечение, заживление, профилактику или облегчение болезни, расстройства или побочного эффекта, или снижение скорости развития болезни или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
- 18 030962
Как использовано в настоящем описании, термин лечить, лечение или терапия относится к способам смягчения, ослабления или облегчения симптомов заболевания или состояния, предотвращения дополнительных симптомов, облегчения или предотвращения лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирования заболевания или состояния, остановки развития заболевания или состояния, ослабления заболевания или состояния, приводя к регрессии заболевания или состояния, облегчая состояние, вызванное заболеванием или состоянием, или останавливая симптомы заболевания или состояния, либо профилактически и/или терапевтически.
Как использовано в настоящем описании, термин сольват относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью) и растворителем. Такие растворители для целей настоящего изобретения не могут влиять на биологическую активность растворенного вещества. Не ограничивающие примеры подходящих растворителей включают воду, ацетон, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно в качестве растворителя применяется фармацевтически приемлемый растворитель. Не ограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту.
Как использовано в настоящем описании, термин субъект или пациент включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, людей, шимпанзе, человекообразные обезьяны, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней; кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваясь этим: птиц, рыб и тому подобное.
Как использовано в настоящем описании, термин применение или введение рассматриваемого соединения относится к обеспечению соединения по изобретению и/или его пролекарства субъекту, нуждающемуся в лечении.
Как применяется в настоящей заявке, термин носитель относится к химическим соединениям или агентам, которые облегчают включение соединения, описанного в настоящей заявке, в клетки или ткани.
Как применяется в настоящей заявке, термин приемлемый, который относится к составу, композиции или ингредиенту, как применяется в настоящей заявке, означает не оказывающий непрерывное отрицательное воздействие на общее состояние здоровья субъекта, подлежащего лечению.
Как применяется в настоящей заявке, термин разбавитель относится к химическим соединениям, которые применяются для разбавления соединения, описанного в настоящей заявке, перед доставкой. Разбавители также могут применяться для стабилизации соединений, описанных в настоящей заявке.
Как использовано в настоящем описании, выражение эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к достаточному количеству соединения, описанного в настоящем описании, введение которого избавит до некоторой степени от одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, которое лечат. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов, или причин болезни, или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических целей является количеством композиции, содержащей соединение, как раскрыто в настоящем изобретении, которое требуется для обеспечения клинически значимого снижения симптомов болезни. Соответствующее эффективное количество в каждом конкретном случае может быть определено с использованием методов, таких как исследование с увеличением дозы. В качестве примера только, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, может быть в диапазоне например от около 0,01 мг/кг/день до около 100 мг/кг/день, или от около 0,1 мг/кг/день до около 10 мг/кг/день.
1. Протеинкиназы человека.
Соединения по настоящему изобретению, подвергали скринингу против киназной панели и ингибировали активность по меньшей мере одной киназы на панели. Примеры киназ включают, но не ограничиваются этим, SYK и ее мутантные формы.
Соединения, описанные в настоящем описании, являются ингибиторами киназной активности SYK и имеют терапевтическое преимущество при лечении расстройств, связанных с неадекватной активностью киназы, в частности, при лечении и профилактике болезненных состояний, опосредованных киназами, включая SYK киназу. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам регуляции и, в особенности ингибирования, каскадов сигнальной трансдукции, в которых киназа принимает участие. Способ обычно включает введение субъекту или контактирование с клеткой, экспрессирующей киназу, с эффективным количеством соединения, описанным в настоящем изобретении, пролекарства, или приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида и/или композиции вышеперечисленного, которые регулируют или ингибируют каскад сигнальной трансдукции. Эти методы также используется для регуляции, и, в особенности, для ингибирования последующих процессов или клеточных ответов, вызываемых активацией конкретного каскада сигнальной трансдукции киназы. Эти методы также осуществляются в условиях in vitro или в условиях in vivo в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, характеризуемых посредством, вызванных посредством или связанных с активацией киназызависимого каскада сигнальной трансдукции.
- 19 030962
2. Фармацевтические композиции.
Для терапевтических применений представленных здесь соединений, включая соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, N-оксиды, пролекарства и изомеры, такие соединения вводят в терапевтически эффективных количествах отдельно или в виде части фармацевтической композиции. Следовательно, представлены фармацевтические композиции, которые содержат, по меньшей мере, одно представленное здесь соединение, включая, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, адъювантов или эксципиентов. Кроме того, такие соединения и композиции вводят отдельно или в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Способы введения таких соединений и композиций включают, но не ограничены ими, внутривенное введение, ингаляцию, пероральное введение, ректальное введение, парентеральное, интравитреальное введение, подкожное введение, внутримышечное введение, интраназальное введение, кожное введение, местное введение, офтальмологическое введение, буккальное введение, трахеальнрое введение, бронхиальное введение, подъязычное введение или ушное введение. Представленное здесь соединение вводят с применением известных лекарственных форм, включая таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, лосьоны, гели, мази или кремы для местного введения, и подобные.
Терапевтически эффективное количество зависит от, среди прочего, вида заболевания, тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья пациента, мощности вводимого соединения, способа введении и желаемого лечения. Требуемая доза также зависит от способа введения, конкретного лечимого состояния и желаемого эффекта.
Фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, миндалят, мезилат, метилсульфат, мукат напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, гидросульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтийодид. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают соли натрия, калия, кальция, магния, диэтаноламина, N-метил-Эглюкамина, L-лизина, L-аргинина, аммония, этаноламина, пиперазина и триэтаноламина.
Фармацевтически приемлемую кислотную соль получают реакцией свободного основания соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой включая, но не ограничиваясь ими, бромистоводородную, хлористоводородную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, малеиновую, муравьиную, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глутаминовую, аспартиновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, нафталинсульфоновую, такую как 2-нафталинсульфоновая, или гексановую кислоту. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы (I) могут включать или представлять собой, например, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, формарат, ацетат, пропионат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) или гексаноат.
Свободная кислота и свободное основание соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены из соответствующих основно-аддитивных солей или кислотно-аддитивных солей, соответственно. Например, соединение в соответствии с данным изобретением в форме кислотноаддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и подобными). Соединение в соответствии с данным изобретением в форме основно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.д.).
Пролекарства соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники (например, подробное описание приводится в Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985; полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки).
Защищенные производные соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Подробное описание методик, приемлемых для получения защитных групп и их удаления, можно найти в Т. W. Greene, Protecting Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley and Sonc, Inc., 1999, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
Соединения по изобретению могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров посредством реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и выделением оптически чистых энантиомеров. Разделение энантиомеров может быть осуществлено с использованием ковалентных
- 20 030962 диастереомерных производных соединений по изобретению, или с помощью диссоциирующих комплексов (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, температуры плавления, кипения, растворимость, реакционную способность и т. д.) и могут быть легко разделены, воспользовавшись этим различием. Диастереомеры могут быть разделены с помощью хроматографии или с помощью методов сепарации/разделения на основе различий в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем извлекают вместе с разделяющим агентом с помощью любых практических средств, которые не будут приводить к рацемизации. Более детальное описание методик, применимых к разделению стереоизомеров соединений из их рацемической смеси может быть найдено в Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley And Sons, Inc., 1981., полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
Подходящие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, адъюванты или вспомогательные вещества для использования в фармацевтических композициях по изобретению, включают таблетки (таблетки, покрытые оболочкой, выполненной из, например, коллидона или шеллака, гуммиарабиака, талька, диоксида титана или сахара), капсулы (желатиновые), растворы (водный или водно-этанольный раствор), сиропы, содержащие активные вещества, эмульсии или порошки для ингаляции (различных сахаридов, таких как лактоза или глюкоза, соли и смеси этих вспомогательных веществ между собой) и аэрозоли (содержащие пропеллент или растворы для ингаляции без проперлента).
Вспомогательные вещества, которые могут быть использованы, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, нефтяные фракции), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители такие как природные минеральные порошки (например, каолин, глины, тальк, мел), синтетические минеральные порошки (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, сульфит-спиртовая барда, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Примерные способы получения соединений согласно настоящему изобретению описываются в настоящей заявке, в частности в примерах.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения соединения Формулы (I) получают: (а) необязательным превращением соединения в соответствии с данным изобретением в фармацевтически приемлемую соль; (b) необязательным превращением солевой формы соединения в соответствии с данным изобретением в несолевую форму; (с) необязательным превращением неокисленной формы соединения в соответствии с данным изобретением в фармацевтически приемлемый N-оксид; (d) необязательным разделением отдельных изомеров соединения в соответствии с данным изобретением в смеси изомеров; (е) необязательным превращением не производного соединения в соответствии с данным изобретением в фармацевтически приемлемое пролекарство; и (f) необязательным превращением пролекарства соединения в соответствии с данным изобретением в не производную форму.
Содержание всех патентов, опубликованных заявок и ссылок, указанных здесь, включено сюда в качестве ссылок полностью.
Примеры
Настоящее изобретение далее поясняется следующими примерами, которые иллюстрируют способы получения соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению. Примеры приводятся только в целях иллюстрации и не подразумеваются и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Специалистам в данной области техники очевидно, что могут быть сделаны вариации и модификации без изменения объема настоящего изобретения.
Спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии (MS), полученные для соединений, описанных в примерах, приведенных далее, и соединений, описанных в настоящей заявке, соответствуют спектрам соединений, приведенных в настоящей заявке формул.
Способ жидкостной хроматографии с масс-спектром (LC-MS):
1. Образцы обработали с помощью системы Agilent Technologies 6120 MSD с применением обращенно-фазной колонки (4,6x50 мм) Zorbax Eclipse XDB-C18 (3,5 мкм) при комнатной температуре со скоростью потока, равной 1,5 мл/мин.
2. В качестве подвижной фазы применяли растворитель А (вода/0,1% муравьиная кислота) и растворитель В (ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота): 95%/5% - 0%/100% (А/В) в течение 5 мин.
3. Масс-спектр (m/z) зарегистрировали с применением электрораспылительной ионизации (ESI).
4. Данные ионизации округлили до ближайшего целого числа. Спектры протонной ЯМР:
Если иного не указано, все 1Н ЯМР спектры обработали на системе Varian series Mercury 300 МГЦ. Все наблюдаемые протоны представили в виде сдвига в частях на миллион (ppm) в сторону слабого поля от тетраэтилсилана с применением стандартной аббревиатуры для обозначения основных пиков: например, с (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) и уш.с (расширенный синглет).
Получение 1 -(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-7H-пиразол-4-карбальдегида.
Промежуточное соединение 1.
- 21 030962
К2СОЭ
DMF
Cl
с но
Промежуточное соединение 1
К раствору этил 3-метил-7Н-пиразол-4-карбальдегида (6,4 г, 58,0 ммоль) в 60 мл безводного N,Nдиметилформамида добавили карбонат калия (10,8 г, 77,8 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидин (8,64 г, 58,0 ммоль) при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре при контроле реакции с помощью LC-MS или тонкослойной хроматографии (TLC). Ре акционную смесь разбавили этилацетатом и промыли соляным раствором (х2). Собранную органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали in vacuo. Полученный остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле с применением смеси гептанов и этилацетата с получением желаемого промежуточного соединения 1 в виде твердого вещества белого цвета (5.47 г, 42%); MS (ESI) m/z 223 [М+Н]+; lH ЯМР (300 МГЦ, CDC’lj δ 10.06 (с, 1H), 9.04 (с, 1H), 8.70 (д, 1H, J= 5.4 Гц), 7.87 (1Н, д, J=5.4 Гц), 2.59 (с, 3H).
Способ 1. ^)-Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 1
a) Pd(OAc)2, Xantphos, К2СО3, Диоксан , bl (З)-изоксазолидин -4-ол гидрохлорид NaBH(OAc)3, Et3N, DC Μ
Получение (3-метил-1-(2-(1-метил-7H-индол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-7H-пиразол-4-ил)метанол. Промежуточное соединение 2
соединение 1 Промежуточное соединение 2
В круглодонную колбу загрузили 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-Ш-пиразол-4-карбальдегид (400 мг, 1,78 ммоль), (5-амино-1-метил-Ш-индол-3-ил)(циклопропил)метанон (385 мг, 1,0 эквив.), карбонат калия (0.74 г, 3,0 эквив.), ацетат палладия (20 мг, 0.05 эквив.), (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфин) (Xantphos, 100 мг, 0.1 эквив.) и 40 мл безводного диоксана. После дегазирования путем барботирования азота, реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч. К реакционной смеси добавили воду с образованием твердых веществ. Полученные твердые вещества собрали путем фильтрации, промыли водой, а затем этилацетатом с получением порошка коричневого цвета (430 мг, 60%). Собранные твердые вещества высушили in vacuo и затем применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки; MS (ESI) m/z 401 [М+Н]+.
Получение ^)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1 Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)метанон. соединение 1
Промежуточное соединение 2
К суспензии промежуточного соединения 2 (500 мг, 1,14 ммоль), ^)-изоксазолидин-4-ол гидрохлорида (220 мг, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7635-7639) и триэтиламина (0,79 мл) в 10 мл дихлорметана и 10 мл ^Ждиметилацетамида (DMAC) добавили NaBH(OAc)3 (730 мг, 3,42 ммоль) при комнатной температуре. Летучие вещества удалили в вакууме. Экстрагировали с помощью дихлорметана (х3). Собранные органические фазы высушили над безводном сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. По
- 22 030962 лученный остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH) с получением 270 мг (50%) целевого соединения 1 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета; MS (ESI) m/z 474 [М+Н]+, 1H ЯМР (300 МГЦ, DMSO-d6) δ 9.85(с, 1Н), 9.30 (с, 1H), 9.02 (с, 1H), 8.48 (д, J=5.4 Гц, 1H), 7.47 (д, 7= 9.0 Гц, 1H), 7.3 6 (д, 7=8.7 Гц, 1H), 7.13 (д, 7=5.4 Гц, 1H), 5.19 (с, 1H), 4.60 (д, 1H), 4.10 (м, 1H), 3.94 (д, 2Н), 3.87 (с, 3H), 3.81 (м, 1H), 2.86 (м, 1H), 2.65 (м, 1H), 2.29 (с, 1H), 0.92 (д, 7=6.0 Гц, 2Н).
Способ 2. Получение ^)-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1 Н-индол-3-ил)-2-метилпропан-1-он. Соединение 2
Получение 1 -(5-(4-хлорпиримидин-2-иламино)- 1-метил-1 Н-индол-3 -ил)-2-метилпропан-1 -он. Промежуточное соединение 5
Промежу точное соединение 5
К раствору №(3-изобутирил-1-метил-Ш-индол-5-ил)формамида (450 мг, 1,84 ммоль) в безводном THF (3 мл) и безводном DMF (3 мл) добавили 60% NaH (228 мг, 5.52 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре охладили до 0°C. К этому добавили 4-хлор-2(метилсульфонил)пиримидин (466 мг, 2.43 ммоль) и затем перемешивали в течение 2 ч. Реакцию погасили путем добавления льда и 2Н раствора гидроксида натрия (2 мл), что привело к осаждению твердых веществ коричневого цвета. Добавили еще 20 мл воды для завершения образования твердых веществ. Полученные твердые вещества собрали путем фильтрации, промыли водой и высушили в вакууме с получением целевого промежуточного соединения 5 в виде твердого вещества коричневого цвета (542 мг, 89%); MS (ESI) m/z 329 [М+Н]+.
Получение 1-(2-(3-изобутирил-1-метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида. Промежуточное соединение 6
Промежуточное соединение 5 Промежуточное соединение 6
К раствору 3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (273 мг, 2,48 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавили 60% NaH (130 мг, 3.25 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре охладили до 0°C. К этому добавили промежуточное соединение 5 (542 мг, 1,65 ммоль) и затем перемешивали в течение 6 ч при 60°C. Реакцию погасили путем добавления льда и 20 мл воды, что привело к осаждению твердых веществ коричневого цвета. Полученные твердые вещества собрали путем фильтрации, промыли водой и высушили в вакууме с получением целевого промежуточного соединения 6 в виде твердого вещества коричневого цвета (424 мг, 80%); MS (ESI) m/z 403 [М+Н]+.
К суспензии промежуточного соединения 6 (200 мг, 0,5 ммоль), ^)-изоксазолидин-4-ол гидрохлорида (95 мг, 0,75 ммоль) и триэтиламина (0.4 мл) в 10 мл дихлорметана добавили NaBH(OAc)3 (0,32 г, 1.5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, и затем летучие вещества удалили в вакууме. Полученный остаток экстрагировали дихлор
- 23 030962 метаном и промыли соляным раствором. Собранную органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили с помощью хромотографии на силикагеле (DCM/MeOH) с получением целевого соединения № 2 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (178 мг, 75%); MS (ESI) m/z 476 [М+Н]+, 1H ЯМР (300 МГЦ, CDCl3) δ 9.21 (с, 1H), 9.01 (с, 1H), 8.41 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.74 (с, 1H), 7.25-7.37 (м, 3H), 4.71-4.73 (м, 1H), 4.05-4.17 (м, 3H), 3.88 (с, 3H), 3.75-3.81 (м, 1H), 3.01-3.17 (м, 1H), 2.42-3.00 (м, 1H), 2.42 (с, 3H), 1.30 (д, J=6.6 Гц, 6Н).
Способ 3. Получение 1-((1-(2-(3-хлор-1,2-диметил-7H-индол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-3-метил7H-пиразол-4-ил)метил)азетидин-3-ол. Соединение 31
Получение 1-(2-(3-хлор-1,2-диметил-7H-индол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-7H-пиразол-4карбальдегида. Промежуточное соединение 3.
В круглодонную колбу загрузили 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-7H-пиразол-4-карбальдегид (574 мг, 2.58 ммоль), 2-хлор-1,3-диметил-Ш-индол-5-амин (502 мг, 1.0 эквив), карбонат калия (1.1 г, 3.0 эквив.), ацетат палладия (58 мг, 0.1 эквив.), Xantphos (298 мг, 0.2 эквив.) и 50 мл безводного диоксана. После дегазирования путем барботирования азота, реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч. Летучие вещества удалили в вакууме, и затем полученный остаток экстрагировали дихлорметаном. Собранную органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили с помощью хромотографии на силикагеле (DCM/MeOH) с получением 467 мг (48 %) целевого промежуточного соединения 3 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета; MS (ESI) m/z 381 [М+Н]+.
Получение ^)-2-((1-(2-(3-хлор-1,2-диметил-Ш-индол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-Шпиразол-4-ил)метил)изоксазолидин-4-ол. Соединение 31
Промежуточное соединение 3
К суспензии промежуточного соединения 3 (190 мг, 0,5 ммоль), ^)-изоксазолидин-4-олгидрохлорида (95 мг, 0,75 ммоль) и триэтиламина (0,4 мл) в 10 мл дихлорметана, добавили NaBH(OAc)3 (0.32 г, 1,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем погасили с помощью 1H-NaOH. Экстрагировали этилацетатом и дважды промыли соляным раствором. Собранную органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили с помощью хромотографии на силикагеле (DCM/MeOH) с получением целевого соединения № 31 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (159 мг, 70%); MS (ESI) m/z 454 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГЦ, CDCl3) δ 8.43 (с, 1H), 8.34 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.89 (с, 1H), 7.68 (с, 1H), 7.14-7.16 (м, 3H), 4.73 (уш.с, 1H), 4.23 (уш.с, 1H), 3.92-3.96 (м, 2Н), 3.84 (уш.с, 1H), 3.63 (с, 3H), 3.25 (уш.с, 1H), 2.73 (уш.с, 1H), 2.40 (с, 3H), 2.36 (с, 3H).
Способ получения соединения 4 - соединения 30 и соединения 32 - соединения 34.
Следующие соединения получили способом, подобным описанному для получения соединения № 1 (способ I), соединения № 2 (способ 2) или соединения № 31 (способ 3), с применением подходящего 2аминозамещенного пиримидинилальдегида и подходящего амина с основанием, или без него, путем восстановительного аминирования.
^)-2,2-Дифтор-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-Ш-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)этанон. Соединение 4
MS (ESI) m/z 484 [М+Н]+.
^)-Этил 3-ацетил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-Ш-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-1-карбоксилат. Соединение 5
- 24 030962
MS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
^)-Циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил) пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 6
MS m/z : 488 (М+Н)+, 1H ЯМР (300 МГЦ, CDCl3) δ 9.19 (уш.с, 1H), 8.96 (уш.с, 1H), 8.38 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.89 (с, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.20-7.31 (м, 1H), 4.68-4.72 (м, 1H), 4.21 (кв, J= 7.2 Гц, 2Н), 4.06-4.10 (м, 2Н), 3.93-3.99 (м, 1H), 3.78-3.80 (м, 1H), 3.19-3.24 (м, 1H), 2.95-2.97 (м, 1H), 2.42-2.46 (м, 1H), 2.39 (с, 3H), 1.56 (т, J= 7.2 Гц, 3H), 1.20-1.27 (м, 2Н), 0.92-0.96 (м, 2Н).
^)-2,2,2-Трифтор-1 -(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)этанон. Соединение 7
MS m/z: 488 (M+H)+, 1H ЯМР (300 МГЦ, DMSO-d6) δ 9.93 (с, 1H), 9.17 (с, 1H), 8.87 (c, 1H), 8.52 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 8.41 (c, 1H), 7.53 (д, 2H), 7.17 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 5.16 (c, 1H), 4.60 (с, 1H), 4.07 (уш.с, 1H), 3.90 (м, 2Н), 3.82 (с, 1H), 2.88 (с, 1H), 2.7 3 (м, 1H), 2.29 (с, 3H).
(S)-Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1 -изопропил-1 Н-индол-3 -ил)метанон. Соединение 8
MS m/z : 502 (М+Н)+, 1H ЯМР (300МГЦ, DMSO-d6) δ 9.81 (с, 1H), 9.28 (с, 1H), 9.01 (с, 1H), 8.63 (с, 1H), 8.48 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.56 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.35 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.13 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 5.10-5.31 (м, 1H), 4.79-4.83 (м, 1H), 4.59-4.65 (м, 1H), 3.91 (д, J= 12.6 Гц, 2Н), 3.20-3.30 (м, 1H), 2.71-2.90 (м, 1H), 2.70 (с, 2Н), 2.29 (с, 3H, ОД), 1.55 (д, J= 6.6 Гц, 6Н), 1.02-1.04 (м, 2Н), 0.90-0.92 (м, 2Н).
(S)- 1-(5-(4-(4-((4-Гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)этанон. Соединение 9
MS m/z: 448 (М+Н)+.
^)-2,2-Дифтор-1 -(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-Ш-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)этанон. Соединение 10
MS m/z: 484 (М+Н)+.
^)-Циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1 Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 11
- 25 030962
MS m/z : 488 (М+Н)+, 1H ЯМР (300 МГЦ, CDCls) δ 9.16 (уш.с, 1H), 8.94 (уш.с, 1H), 8.39 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.89 (с, 1H), 7.54 (с, 1H), 7.21-7.54 (м, 2Н), 4.71 (уш.с, 1H), 4.22 (кв, J= 7.5 Гц, 2Н), 4.06-4.11 (м, 2Н), 3.98 (уш.с, 1H), 3.76-3.78 (м, 1H), 3.19 (уш.с, 1H), 2.81-2.89 (м, 1H), 2.44-2.47 (м, 1H), 2.39 (с, 3H), 1.57 (т, J= 7.5 Гц, 2Н), 1.20-1.25 (м, 2Н), 0.92-0.96 (м, 2Н).
^)-Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-Ш-индол-3-ил)метанон. Соединение 12
MS m/z : 460 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, DMSO-d6) δ 12.00 (с, 1H), 9.98 (с, 1H), 9.12 (с, 2Н), 8.53 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.42 (м, 2Н), 7.18 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 4.80 (с, 1H), 4.54 (м, 1H), 4.2 1(м, 2Н), 4.02 (с, 1H), 3.58 (с, 1H), 2.77 (д, 1H), 2.68 (м, 1H), 2.36 (с, 3H), 1.04 (м, 2Н), 0.90(с, 2Н).
Циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол1-ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 13
MS m/z : 502 (М+Н)+. 1H ЯМР (300МГЦ, CDO3) δ 9.20 (уш.с, 1H), 8.97 (уш.с, 1H), 8.40 (д, J= 5.7 Гц, 1H), 7.91 (с, 1H), 7.43 (с, 1H), 7.22-7.34 (м, 2Н), 4.24 (кв, J= 7.5 Гц, 2Н), 4.10-4.14 (м, 2Н), 3.87 (уш.с, 2Н), 3.10-3.17 (м, 1H), 2.97-3.02 (м, 1H), 2.44-2.50 (м, 1H), 2.40 (с, 3H), 1.58 (т, J = 7.5 Гц, 3H), 1.45 (с, 3H), 1.27-1.29 (м, 2Н), 0.93-0.98 (м, 2Н).
Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил) пиримидин-2-иламино)- 1-метил-1 Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 14
MS m/z : 488 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, CDO3) δ 9.23 (уш.с, 1H), 8.99 (уш.с, 1H), 8.37 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.83 (с, 1H), 7.34 (с, 1H), 7.21-7.26 (м, 2Н) 3.99-4.14 (м, 4Н), 3.86 (с, 3H), 3.16-3.19 (м, 1H), 2.60-2.71 (м, 1H), 2.44-2.47 (м, 1H), 2.40 (с, 3H), 1.45 (с, 3H), 1.17-1.26 (м, 2Н), 0.92-0.96 (м, 2Н).
^)-Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 15
MS m/z : 542 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, DMSO-d6) δ 9.86 (с, 1H), 9.27 (с, 1H), 8.97 (с, 1H), 8.56 (с, 1H), 8.50 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.65 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.41 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 7.16 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 5.32 (м, 2Н), 5.14 (с, 1H), 4.60 (с, 1H), 4.08 (с, 1H), 3.93 (м, 2Н), 3.82 (с, 1H), 2.88 (с, 1H), 2.59 (м, 1H), 2.30 (с, 3H), 1.08 (м, 2Н), 0.98 (м, 2Н).
Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил) пиримидин-2-иламино)- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 16
- 26 030962
MS m/z : 556 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, DMSO-d6) δ 9.87(с, 1H), 9.29 (с, 1H), 9.00 (с, 1H), 8.56 (с, 1H), 8.50 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.65 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.41 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 7.15 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 5.35 (м, 2Н), 5.05 (с, 1H), 3.97 (м, 2Н), 3.89 (уш.с, 1H), 3.62 (уш.с, 1H), 3.00 (уш.с, 1H), 2.67 (м, 1H), 2.30 (с, 3H), 1.32 (с, 3H), 1.09 (с, 2Н), 0.95 (м, 2Н).
(S)- 1-(5-(5-Хлор-4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон. Соединение 17
MS m/z: 536 (М+Н)+.
^)-2,2,2-Трифтор-1 -(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-5метилпиримидин-2-иламино)- 1-метил-1Н-индол-3-ил)этанон. Соединение 18
MS m/z: 516(M+H)+.
^)-Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-5метилпиримидин-2-иламино)- 1-метил-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 19
MS m/z: 488 (М+Н)+.
^)-Циклопропил(1-этил-5-(5-фтор-4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1 Нпиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)- 1Н-индол-3 -ил)метанон. Соединение 20
MS m/z: 506 (М+Н)+.
^)-Циклопропил(1-этил-5-(5-фтор-4-(3-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-4-метил-1 Нпиррол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 21
MS m/z: 505 (М+Н)+.
^)-Циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-
MS m/z: 502 (М+Н)+.
^)-Циклопропил(1-(2-фторэтил)-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Нпиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)- 1Н-индол-3 -ил)метанон. Соединение 23
- 27 030962
MS m/z: 506 (M+H)+.
Циклопропил(1-(2-фторэтил)-5-(4-(4-((^)-4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Нпиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)индолин-3-ил)метанон. Соединение 24
MS m/z: 508 (М+Н)+.
^)-Циклопропил(5-(4-(3-циклопропил-4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-1 -этил-1Н-индол-3-ил) метанон. Соединение 25
MS m/z: 514 (M+H)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, CDC^) δ 9.14 (с, 1H), 8.97 (с, 1H), 8.37 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 7.92 (с, 1H), 7.20-7.38 (м, 4Н), 4.60-4.70 (м, 1Н), 4.17-4.29 (м, 4Н), 4.04-4.10 (м, 1Н), 3.80-3.88 (м, 1Н), 3.19-3.23 (м, 1Н), 2.84-2.90 (м, 1Н), 2.40-2.50 (м, 2Н), 1.58-1.61 (м, 3H), 1.25-1.30 (м, 2Н), 0.93-0.98 (м, 6Н).
^)-2-((3-Метил-1-(2-(1-метил-3-(метилсульфонил)-1Н-индазол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)метил)изоксазолидин-4-ол. Соединение 26
MS m/z: 485 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, DMSO-d6) δ 10.10 (с, 1H), 8.90 (с, 1H), 8.66 (с, 1H), 8.55 (д, 7 = 5.7 Гц, 1H), 7.81 (д, J= 9.3 Гц), 7.67 (д, J= 9.3 Гц, 1H), 7.21 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 5.25 (уш.с, 1H), 4.64 (с, 1H), 4.18 (с, 3H), 4.17 (уш.с, 1H), 3.87 (м, 2Н), 3.35 (с, 3H), 2.88 (с, 1H), 2.29 (с, 3H).
^)-Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-1-(метилсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метанон;
Соединение 27
MS m/z: 538 (M+H)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, DMSO-d6) δ 10.02 (c, 1H), 9.32 (с, 1H), 8.96 (c, 1H), 8.71 (с, 1H), 8.52 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 7.82 (д, J= 9.0 Гц, 1H), 7.75 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 7.19 (д, J= 5.4 Гц, 1H), 5.21 (с, 1H), 4.61 (c, 1H), 4.11 (с, 1H), 3.92 (д, 2H), 3.64 (с, 3H), 2.98 (с, 1H), 2.70 (м, 1H), 2.29 (с, 3H), 1.12 (м, 2Н), 1.02 (м, 2Н).
Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилморфолино)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 28
- 28 030962
MS m/z: 502 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, CDCls) δ 8.89 (с, 1H), 8.75 (с, 1H), 8.31 (д, J= 5.7 Гц, 1H), 7.85 (с, 1H), 7.37-7.40 (м, 2Н), 7.16 (д, J= 5.7 Гц, 1H), 4.00-4.08 (м, 1H), 3.85 (с, 3H), 3.70-3.79 (м, 3H), 3.50 (д, J= 10.8 Гц, 1H), 3.32 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 2.40-2.47 (м, 1H), 2.35 (с, 3H), 2.18-2.27 (м, 1H), 2.04-2.14 (м, 1H), 1.31 (с, 3H), 1.16-1.20 (м, 2Н), 0.89-0.93 (м, 2Н).
^)-Циклопропил(1-этил-5-(4-(3-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 29
MS m/z: 487 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, CDCls) δ 8.94 (с, 1H), 8.30 (д, J= 5.7 Гц, 1H), 7.91 (с, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.39-7.41 (м, 2Н), 7.30-7.35 (м, 2Н), 6.58 (д, J= 5.7 Гц, 1H), 4.71 (уш.с, 1H), 4.25 (кв, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.13-4.15 (м, 2Н), 3.79-3.85 (м, 2Н), 3.20 (уш.с, 1H), 2.85 (уш.с, 1H), 2.41-2.48 (м, 1H), 2.17 (с, 3H), 1.58 (т, J= 7.2 Гц, 3H), 1.26-1.28 (м, 2Н), 0.88-0.96 (м, 2Н).
^)-Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2иламино)-1-метил-1H-индол-3-ил)метанон. Соединение 30
MS m/z: 460 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГЦ, CDCls) δ 9.21 (с, 1H), 9.05 (с, 1H), 8.42 (д, J=5.4 Гц, 1H), 7.83 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.38 (с, 1H), 7.30 (д, J=5.7 Гц, 1H), 7.28 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.22 (с, 1H) 4.70 (с, 1H), 4.25 (уш.с, 1H), 4.23 (д, 2Н), 4.10 (уш.с, 1H), 3.87 (с, 3H), 3.19 (уш.с, 1H), 2.82 (с, 1H), 2.46 (м, 1H), 1.24 (д, 2Н), 0.92 (м, 2Н).
^)-Циклопропил(1-(2-фторэтил)-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1 -ил) пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 32
MS m/z: 492 (М+Н)+.
^)-Циклопропил( 1 -(2,2-дифторэтил)-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон. Соединение 33
MS m/z: 510(M+H)+.
^)-Циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2иламино)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индол-3-ил)метанон. Соединение 34
MS m/z: 528 (М+Н)+.
1. Анализ ингибирования киназы.
Соединения согласно настоящему изобретению проанализировали для измерения их способности ингибировать тирозинкиназу селезенки (SYK).
Тирозинкиназа селезенки (SYK) является членом семейства SYK тирозинкиназ, которые являются нерецепторными цитоплазматическими тирозинкиназами, совместно использующими характерный двойной SH2 домен, разделенный линкерным доменом. SYK играет роль в передаче сигналов от множе- 29 030962 ства рецепторов на поверхности клетки, включая CD74, Fc рецептор и интегрины. Аномальная функция SYK связана со случаями ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE) и гематопоэтическими злокачественными образованиями, такими как неходжкинская лимфома, включая диффузную Вкрупноклеточную лимфому. Некоторые трансформирующиеся вирусы, такие как вирус Эпштейна-Барр, вирус коровьего лейкоза и вирус опухоли молочной железы мышей, как известно, содержат Иммунорецепторные тирозиновые активирующие мотивы (ITAMs), что приводит к активации SYK.
Способы
Ингибирование ферментативной активности киназы SYK.
Соединения согласно настоящему изобретению разбавили до 10 мМ в 100% DMSO (CALBIOCHEM™) для хранения и превратили в киназный буферный раствор с получением концентрации соединения в интервале от 1 мкМ и 10 мкМ. Ряд разбавлений соединений согласно настоящему изобретению перенесли в 96-луночный планшет (GREINER BIOSCIENCES™), 6 мкл. Очищенную человеческую SYK полной длины (CARNA BIOSCIENCES™) разбавили в киназном буфере и добавили к раствору соединений и предварительно инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем АТР (TEKNOVA™) Km (15 мкМ) и раствор субстрата (предполагаются промышленные субстраты от PerkinElmer™, Ulight™-TK пептид для SYK) добавили (12 мкл в каждом случае) в лунки, содержащие раствор соединения и фермент. Реакционную смесь инкубировали в течение 1 ч. После инкубации стоп-раствор, полученный из EDTA, воды и детекционного буфера Lance (PERKINELMER™), добавили (12 мкл в каждом случае) для остановки фосфорилирования. После добавления стоп-раствора и 5 мин перемешивания, детекционный раствор, содержащий меченное европием антитело (предполагаются промышленные субстраты от PerkinElmer™, PT66 для SYK), воду и Lance детекционный буфер, добавили (12 мкл в каждом случае) к реакционной смеси и инкубировали снова в течение 50 мин. Фосфорилирование субстрата как функцию от излучения при 665 нм измеряли после добавления детекционного раствора и 50 мин инкубации.
Результаты
Соединения формулы (I) показали полезные фармакологические свойства. Как применяется в настоящей заявке, способом описания эффективности ингибирующей активности (нМ) является значение ингибирующей активности при 50 % (IC50). Контрольное соединение, R406 (активная форма R788, Rigel Pharmaceutical Inc.) применялось для SYK, чтобы оценить ингибирующую активность соединения формулы (I).
Табл. 2 показывает ингибирование SYK примерами соединений формулы (I).
Таблица 2. Способность ингибировать SYK
Номер соединения IC50 (нМ)
R406 23.62
1 6.15
2 8.63
3 2.82
4 9.42
5 45.56
6 4.69
7 8.28
8 7.37
9 13.33
10 24.43
11 6.28
12 13.53
13 17.3
14 41.72
15 2.98
16 14.21
17 131.7
Номер соединения IC50 (нМ)
18 159.4
19 271.2
20 66.23
21 230.1
22 79.32
23 3.71
24 3.10
25 5.85
26 87.1
27 5.89
28 106.1
29 69.5
30 2.46
31 26.71
32 3.52
33 5.34
34 5.80
- 30 030962
Как показано в табл. 2, контрольное соединение, R406, является мультипотентным, что предполагает отсутствие селективности в отношении киназ, тогда как соединения согласно настоящему изобретению показывают более хорошую эффективность и более высокую селективность, чем R406.
2. Анализ высвобождения фактора некроза опухоли (TNF)-a.
Чтобы определить клеточную эффективность соединений формулы (I), продукцию TNF-a измерил при обработке рядом концентрации ингибитора SYK в ТНР-1 клетках. Эксперимент показывает как хорошо ингибитор SYK способен ингибировать его целевую киназу SYK в клетке, приводя к ингибированию воспалительных цитокинов, включая TNFa, вызывающих различные воспалительные заболевания и другие заболевания.
Способы
Для анализа SYK-зависимого высвобождения TNF-a (т.е., через стимуляцию IgG), ТНР-1 клетки, полученные из человеческих моноцитов, получили из Американской коллекции типовых культур (АТСС, Manassas, VA). Эту клеточную линию поддерживали с помощью среды (GIBCO) от Roswell Park Memorial Institute (RPMI), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS; GIBCO) и 0,05 мМ раствора 2-меркаптоэтанола. ТНР-1 высеяли при 1x10 клеток/100 мкл/лунка в 96-луночный культуральный планшет, покрытый человеческим IgG (10 нг/лунка, INVITROGEN), и затем добавили серийно разбавленное соединение. После периода инкубации, равного 18 ч при 37°C, супернатанты собрали для определения уровня TNF-a посредством твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), и оставшиеся клетки подвергли анализу МТТ (желтая соль тетразолия) для определения цитотоксических эффектов соединения. Значение IC50 протестированного соединения вычислили с помощью Gradpad Prism 5, если иного не указано.
Результаты
Соединения формулы (I) показали полезные фармакологические свойства. Как применяется в настоящей заявке, контроль, применяемый без присутствия ингибитора, показывает ингибирование высвобождения TNF-a в IC50.
Большинство соединений формулы (I) показали более сильное ингибирование, чем R406 контроль, SYK зависимым образом (например, стимуляция IgG). Данные по ингибированию (IC50 значение) примеров соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению показаны в табл. 3.
Таблица 3. Ингибирование высвобождения TNF-a путем ингибирования SYK зависимого пути с помощью примеров соединений формулы (I).
Номер соединения IgG стимуляция (1С50, нМ)
R406 217
1 52
2 67
3 48
4 45
5 293
6 57
7 60
8 97
9 229
10 и.о.
11 89
12 120
13 273
14 789
15 66
16 226
17 и.о.
Номер соединения IgG стимуляция (1С50, нМ)
18 и.о.
19 821
20 и.о.
21 и.о.
22 и.о.
23 111
24 47
25 465
26 1065
27 43
28 и.о.
29 70
30 17
31 197
32 53
33 60
34 55
и.о.: не определено. IgG стимуляция представляет собой SYK-зависимый путь.
- 31 030962
3. Клеточная модель системной красной волчанки (SLE).
Системная красная волчанка (SLE) является хроническим воспалительным аутоиммунным заболеванием и может воздействовать на некоторые органы и системы. Она характеризуется высокой продукцией антител против соединений с функциональной группой в цикле. TLR7/8/9 отвечают за распознавание нуклеиновой кислоты, и они запускают провоспалительные ответы через активацию NK-kappaB и продукцию Type I IFN, создавая мостик между врожденной и адаптационной иммунными системами. TLR9 сигнальный путь адаптирован для клеточной модели SLE с применением человеческих периферических В клеток, чтобы протестировать эффективность SYK ингибитора формулы (I).
Способы
Человеческие периферические CD19+ В клетки, взятые у взрослого здорового донора, приобрели у Sanguine Biosciences (Sherman Oaks, CA). В клетки культивировали в 96-луночных планшетах с полной средой RPMI 1640 (Corning, Tewksbury, MA) с добавление 10% инактивированной под тействием температуры FBS (Life Technologies, Grand Island, NY) и пенициллина/стрептомицина (Coining). В клетки стимулировали с помощью 1 мкМ ODN2006 (InvivoGen, San Diego, CA) и 20 нг/мл IFNa (PBL Assay Science, Piscataway, NJ) в течение 3 дней для опосредованного toll-подобным рецептором-9 (TLR-9) роста В клеток. Для дифференциации наивных В клеток в клетки плазмы, периферические В клетки дифференцировали с 50 нМ ODN2006 и 10 нг/мл IL-2 в присутствии различных концентраций SYK ингибиторов в течение 6 дней. Супернатанты культур собрали, и продукцию IgM и IgG измерили с применением набора ELISA для человеческого IgM или IgG (BioLegend).
Результаты
Соединение № 1 и 30 показало эффективное ингибирование продукции IgG и IgM через ингибирование TLR9, вызванное ODN2006 и IFNa. Данные по ингибированию (IC50 значение) соединения No.1 и 30 показаны в табл. 4.
Таблица 4. Ингибирование продукции иммуноглобулина в человеческой В клетке.
Иммуноглобулин (IC50, нМ)
Соединение № IgG IgM
R406 369 180
1 296 232
30 188 90
4. Коллаген-индуцированный артрит (CIA). Доклинические модели эффективности.
Мышиная модель CIA индуцирована в DBA/1J мышах (Japan Charles River Breeding Laboratories, Kanagawa, Japan) в возрасте от 5 до 6 недель. Животных держали при температуре 20±5°C и относительной влажности 40-60%.
Коровий коллаген типа II (CII, 2 мг/мл, растворенные в 0.05 М уксусной кислоте, Chondrex, Redmond, WA) эмульгировали в равных объемах полного адъюванта Фрейнда (4 мг/мл Mycobacterium tuberculosis штамма H37Ra; Chondrex, Redmond, WA). На день 0, мышей иммунизировали внутрикожно у основы хвоста с 100 мкг коровьего коллагена типа II, эмульгированного в полном адъюванте Фрейнда. На день 21, всем мышам ввели интраперитонеальную инъекцию 100 мкг коллагена типа II.
Способ: пероральное введение соединения.
Соединения 1, 6 и R788 (контроль, пролекарство R406) применяли для этого эксперимента. Эти соединения растворили в NMP/20% циклодекстрин/PEG400 5:45:50 растворе и отфильтровали с помощью 0.25 мкМ. Все тестируемые вещества вводили один раз ежедневно при 30 мг/кг/день посредством перорального искусственного питания в течение 3 недель.
Способ. Оценка мышиного CIA.
Постепенное развитие артрита, как правило, начинается через около 3 недели после первоначальной иммунизации. Развитие CIA оценивали посредством макроскопической оценки лап с интервалами в 3 дня. Отек и опухание каждой лапы оценивали визуально, как было описано ранее, применяя масштаб 04, где 0 = нет видимых аномалий, 1 = небольшое покраснение или опухание запястья или до трех воспаленных пальцев, 2 = более трех воспаленных пальцев или умеренное покраснение или опухание лодыжки или запястья, 3 = серьезное воспаление лодыжки и запястья, 4 = обширное воспаление лодыжки и запястья, включая все пальцы. Поэтому, оценку каждой мыши проводили по четырем шкалам (максимальная общая оценка составляла 16 для каждой мыши) (Courtenay JC, Dallman MJ, Dayan AD, et al., Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice, Nature, 1980, 283, 666-668).
Артрит рассматривается как имеющийся, если оценка составляет >2. Окончательную оценку получали по четырем независимым наблюдениям. В этом исследовании данные были вычислены по следующему наблюдению.
Активность против артрита (%) = {оценка артрита у группы, обработанной тестируемым соединением / оценка артрита у группы, обработанной средой} x 100
- 32 030962
Результаты
Соединения формулы (I) показали полезные фармакологические свойства. Как применяется в настоящей заявке, применение контроля без присутствия ингибитора показывает CIA показатель.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I) показали более сильное ингибирование, чем R788 контроль. В частности, соединение № 1 согласно настоящему изобретению показало более сильное ингибирование фенотипа артрита, обозначенного CIA, чем ингибирование, показанное R788.
Таблица 5. CIA показатель для примеров соединений формулы (I)
Дни Среда Соединен ие № 1 Соединен ие № 6 R788
4 100.0 3.0±2.8 0.0±0.0 36.7±22.7
7 100.0 24.0±9.2 10.9±8.9 82.2±45.2
10 100.0 40.1±13.8 32.3±11.5 80.3±27.3
13 100.0 36.2±12.0 45.3±10.5 97.8±25.0
17 100.0 33.5±10.5 53.3±7.4 73.3±11.2
19 100.0 33.6±10.4 63.4±4.0 72.1±11.2
В то время как настоящее изобретение было в частности показано и описано в примерах его вариантов выполнения, специалистам данной области техники будет понятно, что различные изменения формы и характеристик могут быть сделаны без изменения объема настоящего изобретения, охватываемого приложенной формулой изобретения.
5. Клеточная модель диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
Некоторые линии подтверждают роль опосредованных В клеточным рецептором (BCR) сигналов выживаемости в определенных В клеточных злокачественных образованиях, таких как неходжкинская лимфома (NHL), включая диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL). Компоненты сигнального пути В клеточного рецептора (BCR) представляют собой перспективные мишени лечения для диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) и дополнительных В клеточных опухолей. Чтобы определить является ли ингибитором SYK соединение формулы (I), клеточную жизнеспособность клеток диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) измерили при обработке рядом концентрации ингибитора SYK. Эксперимент показал, что ингибитор SYK ингибирует пролиферацию клеток DLBCL.
Способы
Клетки DLBCL, SUDHL4, SUDHL6 и OCI-LY1, полученные из человеческих моноцитов, приобрели в Американской коллекции типовых культур (АТСС, Manassas, VA, USA) или DSMZ (Braunschweig, Germany). Эти клеточные линии поддерживали с помощью предложенного протокола подпитки. Клетки SUDHL4, SUDHL6 и OCI-LY1 высеяли при концентрации 1x10 клеток/100 мкл/лунка в 96 луночный культуральный планшет, и затем добавили серийно разбавленное соединение. Через период инкубации, равный 72 ч при 37°C, клетки подвергли анализу ATPLite (PerkinElmer) для определения цитотоксических эффектов соединения. Значение IC50 протестированного соединения вычислили с помощью Gradpad Prism 5, если иное не указано.
Результаты
Соединения № 1 и 30 показали эффективное ингибирование пролиферации SUDHL4, SUDHL6 и OCI-LY1. Данные по ингибированию (IC50 значение) примеров соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению показаны в табл. 6.
Таблица 6. Ингибирование пролиферации клеток DLBCL
Ингибирование пролиферации (1С50, нМ)
Номер соединения SUDHL4 SUDHL6 OCI-LY1
R406 3672 3232 3886
1 1067 2842 1833
30 952 929 2304
Содержание всех патентов, патентных заявок и публикаций, перечисленных в настоящем изобретении, включены в настоящее описание посредством ссылки.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно показано и описано в примерах вариантов его выполнения, специалистам в данной области техники, необходимо понимать, что различные изменения в форме и деталях могут быть сделаны без отступления от сущности и объема изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.
- 33 030962

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где X представляет собой СН или N;
    Y представляет собой С или N;
    n равно 1 или 2;
    когда Y представляет собой N, R2 отсутствует;
    R1 выбирается из Н, С1-С6алкила, О3-О7циклоалкила, C(O)OR7 или S(O)2R7, где О1-О6алкил необязательно замещен одним или более гало, гидрокси или OR7;
    R2 представляет собой Н;
    R3 выбирается из Н, гало, C(O)R7 или S(O)2R7;
    R4 выбирается из Н, гало, С1-С6алкила или С3-С7циклоалкила, где С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил необязательно замещены одним или более гало, амино, гидрокси, С1-С2алкокси или галоС1-С2алкилом;
    R5 выбирается из Н, гало, С3-С6алкила и С3-С7циклоалкила, где С3-С6алкил или С3-С7циклоалкил необязательно и независимо замещены одним или более гало, С1-С2алкокси или галоС1-С2алкилом;
    R6a выбирается из Н, гидрокси, СН2ОН, С1-С6алкила или OR7;
    R6b выбирается из Н, СН2ОН, С11X1Ь и СгС6алкила;
    R7 независимо выбирается из С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила или галоС1-С2алкила, где С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил или галоС3-С2алкил необязательно и независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из фенила, С1-С6циклоалкила, С1-С6алкила, гало, амино и гидрокси;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где R1 выбирается из Н, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, 2,2,2-трифторэтила, 2-фторэтила, этилкарбоксила или метилсульфонила.
  3. 3. Соединение по п.1, где R3 выбирается из Н, гало, QO)R7 или S(O)2R7.
  4. 4. Соединение по п.3, где R3 выбирается из ацетила, пропионила, циклопропилкарбонила, фторметилкарбонила, дифторметилкарбонила, трифторметилкарбонила или метансульфонила.
  5. 5. Соединение по п.1, где R4 выбирается из Н, F, С1, Br, СИ^, СР3, этила или циклопропила.
  6. 6. Соединение по п.1, где R5 выбирается из Н, С1, Br, СЦ^, СР3, этила, изопропила или циклопропила.
  7. 7. Соединение по п.1, где R6a выбирается из гидрокси, СН2ОН, С3-С6алкила или OR7.
  8. 8. Соединение, выбранное из группы, содержащей
    ^)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)метанон;
    ^)-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-метилпропан-1-он;
    ^)-2,2-дифтор-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)этанон;
    ^)-этил 3-ацетил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1 Н-индол-1-карбоксилат;
    ^)-циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил) пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон;
    ^)-2,2,2-трифтор-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)этанон;
    ^)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1-изопропил-1Н-индол-3-ил)метанон;
    ^)-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)этанон;
    (Е)-2,2-дифтор-1 -(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)этанон;
    ^)-циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил) пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон;
    ^)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пири
    - 34 030962 мидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон; циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-
    1- ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон;
    циклопропил(5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)метанон;
    ^)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-3-ил)метанон;
    циклопропил(5-(4-(4-((4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-3-ил)метанон;
    ^)-1-(5-(5-хлор-4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-
    2- иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон;
    ^)-2,2,2-трифтор-1-(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5метилпиримидин-2-иламино)-1-метил-1Н-индол-3-ил)этанон;
    ^)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-1 -метил-1Н-индол-3 -ил)метанон;
    ^)-циклопропил(1-этил-5-(5-фтор-4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3 -ил)метанон;
    ^)-циклопропил(1-этил-5-(5-фтор-4-(3-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон;
    ^)-циклопропил(1-этил-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)5-метилпиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон;
    ^)-циклопропил(1-(2-фторэтил)-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3 -ил)метанон;
    ^)-циклопропил(5-(4-(3-циклопропил-4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил) пиримидин-2-иламино)-1-этил-1Н-индол-3 -ил)метанон;
    (S)-2-((3 -метил-1 -(2-(1 -метил-3 -(метилсульфонил)-1Н-индазол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)метил)изоксазолидин-4-ол;
    ^)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1-(метилсульфонил)-1Н-индол-3 -ил)метанон;
    ^)-циклопропил(1-этил-5-(4-(3-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил) пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3 -ил)метанон;
    ^)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2иламино)-1-метил-1Н-индол-3 -ил)метанон;
    (S)-2-((1 -(2-(3-хлор-1,2-диметил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил) метил)изоксазолидин-4-ол;
    ^)-циклопропил(1-(2-фторэтил)-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил) пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3 -ил)метанон;
    ^)-циклопропил(1-(2,2-дифторэтил)-5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-1Н-индол-3-ил)метанон и
    ^)-циклопропил(5-(4-(4-((4-гидроксиизоксазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-3-ил)метанон;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
  10. 10. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных SYK киназами.
  11. 11. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аутоиммунного состояния, воспалительных заболеваний и/или аллергических нарушений.
  12. 12. Применение по п.11, где аутоиммунное состояние, воспалительные заболевания и аллергические нарушения выбираются из группы, включающей следующее: системная красная волчанка (SLE), дискоидная красная волчанка, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гигантоклеточный артроз, гломерулонефрит, хроническое отторжение трансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром расстройства дыхания у взрослых, астма, язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, конъюнктивит, псориаз, склеродермия, контактный или аллергический дерматит, аллергия, аллергический ринит, аллергический риноконъюнктивит, аутоиммунные буллезные состояния, мастоцитоз, анафилаксия, хроническая спонтанная уртикария, болезнь Бергера, синдром Эванса, гранулоцитопения, синдром Гудпасчера, гепатит, болезнь Шенлейн-Геноха, рассеянный склероз, иммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь Кавасаки.
  13. 13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения ревматоидного артрита, остеопороза, остеолитических заболеваний или остеопении.
  14. 14. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гемато
    - 35 030962 логических злокачественных опухолей.
  15. 15. Применение по п.14, где гематологические злокачественные опухоли представляют собой неходжкинские лимфомы
  16. 16. Применение по п.15, где неходжкинские лимфомы выбирают из группы, включающей фоликулярную лимфому (FL), мантийноклеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, нейтропению, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, лимфому Беркитта и диффузную В-крупноклеточную лимфому и Т-клеточную лимфому.
  17. 17. Способ лечения состояния, выбранного из аутоиммунного состояния, воспалительных заболеваний или аллергических нарушений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  18. 18. Способ по п.17, где состоянием является системная красная волчанка (SLE), дискоидная красная волчанка, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гигантоклеточный артроз, гломерулонефрит, хроническое отторжение трансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром расстройства дыхания у взрослых, астма, язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, конъюнктивит, псориаз, склеродермия, контактный или аллергический дерматит, аллергия, аллергический ринит, аллергический риноконъюнктивит, пузырчатка, пемфигоид, мастоцитоз, анафилаксия, хроническая спонтанная уртикария, болезнь Бергера, синдром Эванса, гранулоцитопения, синдром Гудпасчера, гепатит, болезнь Шенлейн-Геноха, рассеянный склероз, иммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь Кавасаки.
  19. 19. Способ лечения гематологических злокачественных опухолей, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  20. 20. Способ по п.19, где гематологические злокачественные опухоли представляют собой неходжкинские лимфомы.
  21. 21. Способ по п.20, где неходжкинские лимфомы выбирают из группы, включающей фоликулярную лимфому (FL), мантийноклеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, нейтропению, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, лимфому Беркитта и диффузную В-крупноклеточную лимфому и Т-клеточную лимфому.
EA201690818A 2013-10-21 2014-10-21 Замещенные пиримидиновые соединения и их применение в качестве syk ингибиторов EA030962B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361893866P 2013-10-21 2013-10-21
PCT/US2014/061649 WO2015061369A1 (en) 2013-10-21 2014-10-21 Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690818A1 EA201690818A1 (ru) 2016-08-31
EA030962B1 true EA030962B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=52826699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690818A EA030962B1 (ru) 2013-10-21 2014-10-21 Замещенные пиримидиновые соединения и их применение в качестве syk ингибиторов

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9212178B2 (ru)
EP (1) EP3060562B1 (ru)
JP (1) JP6434506B2 (ru)
KR (1) KR102228034B1 (ru)
CN (1) CN105940000B (ru)
AU (1) AU2014340249B2 (ru)
BR (1) BR112016008060A8 (ru)
CL (1) CL2016000939A1 (ru)
EA (1) EA030962B1 (ru)
ES (1) ES2890552T3 (ru)
HK (1) HK1226395A1 (ru)
HU (1) HUE056048T2 (ru)
IL (1) IL244817B (ru)
MX (1) MX2016004841A (ru)
MY (1) MY184561A (ru)
NZ (1) NZ718576A (ru)
PH (1) PH12016500735A1 (ru)
PL (1) PL3060562T3 (ru)
PT (1) PT3060562T (ru)
SA (1) SA516370989B1 (ru)
SG (1) SG11201602566XA (ru)
WO (1) WO2015061369A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113248472B (zh) * 2020-02-12 2022-06-28 中国药科大学 抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用
KR20210152312A (ko) * 2020-06-08 2021-12-15 주식회사 종근당 카나비노이드 수용체 (cb1 수용체) 길항제로서의 4-(4,5-디하이드로-1h-피라졸-1-닐)피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007042299A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
WO2009032694A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2011060295A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors
WO2013109882A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
US20070020253A1 (en) 2002-10-16 2007-01-25 David Williams Spleen tyrosine kinase catalytic domain:crystal structure and binding pockets thereof
SE0300119D0 (sv) * 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004065395A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Astrazeneca Ab Thienopyridazinones and their use in modulation of autoimmune disease
SE0300120D0 (sv) * 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2324022A1 (de) 2008-08-05 2011-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel
JP5754568B2 (ja) 2008-08-05 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ジメチルアミノ−フェニルで置換されているナフチリジン、及び医薬としてのその使用
NZ600857A (en) 2010-01-29 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20130083386A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로[2,3-ｂ]피라진-7-카복스아마이드 유도체 및 ＪＡＫ 및 ＳＹＫ 억제제로서의 그의 용도
US8637529B2 (en) * 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
UY34484A (es) * 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
ES2694223T3 (es) * 2012-03-22 2018-12-19 Oscotec, Inc. Compuestos de piridopirimidina y su uso como inhibidores de FLT3

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007042299A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
WO2009032694A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2011060295A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors
WO2013109882A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3060562B1 (en) 2021-07-28
EP3060562A1 (en) 2016-08-31
IL244817B (en) 2019-07-31
EA201690818A1 (ru) 2016-08-31
CN105940000B (zh) 2019-12-24
ES2890552T3 (es) 2022-01-20
NZ718576A (en) 2019-11-29
BR112016008060A8 (pt) 2020-03-17
AU2014340249A1 (en) 2016-04-28
WO2015061369A1 (en) 2015-04-30
KR20160068967A (ko) 2016-06-15
PT3060562T (pt) 2021-09-02
IL244817A0 (en) 2016-05-31
SA516370989B1 (ar) 2018-04-05
JP2016534054A (ja) 2016-11-04
MX2016004841A (es) 2016-07-26
MY184561A (en) 2021-04-03
US20150111883A1 (en) 2015-04-23
PH12016500735A1 (en) 2016-05-30
HK1226395A1 (zh) 2017-09-29
JP6434506B2 (ja) 2018-12-05
US9212178B2 (en) 2015-12-15
KR102228034B1 (ko) 2021-03-16
AU2014340249B2 (en) 2017-05-25
EP3060562A4 (en) 2017-06-14
CN105940000A (zh) 2016-09-14
SG11201602566XA (en) 2016-05-30
HUE056048T2 (hu) 2022-01-28
PL3060562T3 (pl) 2022-01-10
CL2016000939A1 (es) 2016-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10865206B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
ES2668479T3 (es) Compuestos de pirimidina sustituidos y su uso como inhibidores de SYK
KR101413392B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
CA2780892C (en) Kinase inhibitors
JP7191799B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
JP2018521076A (ja) Ｋｉｔ及びｐｄｇｆｒに関連する疾病を治療するのに有用な化合物
CA2894130A1 (en) Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
CA2894157A1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2021512161A (ja) Ｃｄｋ４およびｃｄｋ６阻害剤としての２ｈ−インダゾール誘導体およびその治療上の使用
EA030962B1 (ru) Замещенные пиримидиновые соединения и их применение в качестве syk ингибиторов
TWI710554B (zh) 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途
CA3207590A1 (en) Pyridopyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof
JP7389238B2 (ja) ピリミジン化合物及びその調製方法
AU2018337138B2 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM