JP2016534054A - 置換ピリミジン化合物およびsyk阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月21日に出願した米国仮出願第61/893,866の利益および優先権を主張し、その内容を参照により本明細書中に組み入れる。
SYK(脾臓チロシンキナーゼ(Spleen Tyrosine Kinase))は、増殖、分化および食作用を含む、多様な細胞応答を媒介する下流の事象をシグナル伝達する活性化免疫受容体の結合に関与する細胞内チロシンキナーゼである。
WO04/035604A2(Millennium Pharmaceuticals、Inc.)は、ヒトSYKタンパク質の構造座標を開示している。
WO 2011/134971 A1(Glaxo Group Ltd.)は、SYK阻害剤としての7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン化合物を開示している。
WO 2011/144585 A1(F. Hoffmann-La Roche AG)は、ピロロ[2,3−B]ピラジン−7−カルボキサミド誘導体、およびJAKおよびSYK阻害剤としてのその使用を開示している。
しかし、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)の阻害剤であるさらなる化合物を同定するという要求が存在する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、XおよびYは、ここに記載されるとおりである:
Xは、CHまたはNであり;
Yは、C、CHまたはNであり;
nは、1または2であり;
R4は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1〜C6アルキル、またはC3〜C7シクロアルキルは1つまたは2つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択され、ここでC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルは1つまたは2つ以上のハロ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意にかつ独立して置換されており;
R6aは、H、ハロ、ヒドロキシ、CN、CH2OH、NH2、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール、ヘテロアリール、OR7、NR7R7、NHR7、およびNHC(O)R7から選択され;
R6bは、H、CH2OH、CH2NH2、およびC1〜C6アルキルから選択され;
R7は独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロ、アミノ、およびヒドロキシから選択される1つまたは2つ以上の置換基で任意にかつ独立して置換されている;
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物または溶媒和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
他の側面において、本発明は、タンパク質キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療効果的な量の式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩または医薬組成物を投与することを含む該方法を提供する。該プロテインキナーゼはSYKキナーゼを含むが、それに限定されない。
他の側面において、本発明は、キナーゼ媒介性疾患または状態の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明の他の側面および態様は、以下の記載から明らかであろう。
本発明は、SYKキナーゼ活性の阻害におよびSYKキナーゼにより媒介される疾患および失調、例えば関節リウマチを含む免疫性疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)および鼻炎を含む自己免疫性疾患、白血病、リンパ腫を含む癌、および骨粗鬆症の処置に有用である置換ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容し得る塩の群を提供する。本発明はまた、ピリミジン誘導体の製造方法を提供する。本発明はまた、すくなくとも1種の本発明の化合物を薬学的に許容し得るその担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬製剤を提供する。本発明はまた、ピリミジン誘導体化合物の合成の間に生成される有用な中間体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、XおよびYは、ここに記載されるとおりである:
Xは、CHまたはNであり;
Yは、C、CHまたはNであり;
nは、1または2であり;
R4は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1〜C6アルキル、またはC3〜C7シクロアルキルは1つまたは2つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択され、ここでC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルは1つまたは2つ以上のハロ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意にかつ独立して置換されており;
R6aは、H、ハロ、ヒドロキシ、CN、CH2OH、NH2、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール、ヘテロアリール、OR7、NR7R7、NHR7、およびNHC(O)R7から選択され;
R6bは、H、CH2OH、CH2NH2、およびC1〜C6アルキルから選択され;
R7は独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロ、アミノ、およびヒドロキシから選択される1つまたは2つ以上の置換基で任意にかつ独立して置換されている;
で表される化合物、またはその個々の立体異性体、異性体の混合物、または薬学的許容し得る塩、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
ある態様において、Yは、CまたはCHである。
ある態様において、R2は、H、ハロ、CF3、C1〜C4アルキルまたはアリールであり、ここで該C1〜C4アルキルまたはアリールは1つまたは2つ以上のハロ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されている。
ある態様において、YはNである。
ある態様において、R3は、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、またはピロリジニルカルボニルから選択される。
ある態様において、R5は、H、Cl、Br、CH3、CF3、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルから選択される。
ある態様において、R6aは、ハロ、ヒドロキシ、CN、CH2OH、NH2、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール、ヘテロアリール、OR7、NR7R7、NHR7、およびNHC(O)R7から選択される。ある態様において、R6aは、ヒドロキシ(−OH)である。
ある態様において、R6bは、Hである。ある態様において、R6aはヒドロキシであり、かつR6bはHである。
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン;
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−2,2−ジフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−3−アセチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−1−カルボン酸エチル;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(R)−2,2−ジフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−1−(5−(5−クロロ−4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(5−フルオロ−4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−(2−フルオロエチル)−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(1−(2−フルオロエチル)−5−(4−(4−(((S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)インドリン−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−2−((3−メチル−1−(2−(1−メチル−3−(メチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)イソオキサゾリジン−4−オール;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(3−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−4−メチル−1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−2−((1−(2−(3−クロロ−1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)イソオキサゾリジン−4−オール;
(S)−シクロプロピル(1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;および
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
またはその薬学的に許容し得る塩。
i. 式(a)で表される化合物を式(b)で表される化合物と、第1の有機溶媒中で、第1の塩基の存在下で反応させて、式(c)で表される化合物を得ること;
ii. 式(c)で表される化合物を式(d)で表されるアニリン誘導体と、第2の塩基、リガンドおよびパラジウム触媒の存在下で、第2の溶媒中で反応させて、式(e)で表される化合物を得ること;
iii. 式(e)で表される化合物をアミン誘導体(f)と、第3の有機溶媒中で、還元剤、例えばNaBH(OAc)3などの存在下で反応させて、式(I)で表される化合物を得ること;または
iv. 式(c)で表される化合物をアミン誘導体(f)と、第4の有機溶媒中で、還元剤、例えばNaBH(OAc)3などの存在下で反応させて、式(g)で表される化合物を得ること;
v. 式(g)で表される化合物を式(d)のアミン誘導体と、第2の塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させて、式(I)で表される化合物を得ること;
または式(e)で表される化合物を以下のステップにより製造すること:
vi. 式(h)で表される化合物を式(i)で表される化合物と、第1の塩基の存在下で、第2の有機溶媒中で反応させて、式(j)で表される化合物を得ること;
vii. 式(j)で表される化合物を式(b)で表される化合物と、第2の有機溶媒中で、第1の塩基の存在下で反応させて、式(e)で表される化合物を得ること;
を含む、前記方法を提供する。
で表される化合物を、式(d)
で表されるアニリン誘導体と、塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式Iで表される化合物が製造されるような条件下で反応させることを含む、前記方法に関する。
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン;
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−2,2−ジフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−3−アセチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−1−カルボン酸エチル;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(R)−2,2−ジフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−1−(5−(5−クロロ−4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(5−フルオロ−4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−(2−フルオロエチル)−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(1−(2−フルオロエチル)−5−(4−(4−(((S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)インドリン−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−2−((3−メチル−1−(2−(1−メチル−3−(メチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)イソオキサゾリジン−4−オール;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルモルホリノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(3−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−4−メチル−1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−(2−フルオロエチル)−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
またはその薬学的に許容し得る塩。
本明細書で用いられる、用語「アミノ」は、−NH2に言及する。
本明細書で用いられる、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルラジカルの任意のヒドロキシル誘導体に言及する。用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基によって置き換えられた1つまたは2つ以上の水素原子を有する任意のアルキルラジカルに言及する。
本明細書で用いられる、用語「アリールアルキル」は、アリール基、例えばベンジル基、フェニルエチル基などによって置き換えられた1つまたは2つ以上の水素原子を有する任意のアルキルラジカルを含む。
本発明の化合物は、キナーゼパネルに対してスクリーニングし、パネル上の少なくとも1つのキナーゼの活性を阻害した。キナーゼの例は、SYKおよびその変異型を含むが、それに限定されない。
式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグ、または異性体など、本明細書において提供される化合物の治療的使用のために、かかる化合物は治療的有効量で、単独でまたは医薬組成物の一部分として投与される。従って、本明細書において、式(I)で表される化合物、その薬学的に許容し得る塩および/または溶媒和物などの、本明細書において提供される少なくとも1種の化合物、ならびに1種または2種以上の薬学的に許容し得る塩、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。加えて、かかる化合物および組成物は、単独で、あるいは1種または2種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
本発明はさらに、本発明による式(I)で表される化合物の製造を説明する以下の実施例により例証される。実施例は説明の目的のみのためのものであり、本発明をいかなる様式においても限定することを意図しないし、またそのように解釈されるべきではない。当業者は、変形および修飾形が本発明の範囲を変更することなくなされることができると考えるであろう。
1.試料を、室温で流速1.5mL/分で実行するZorbax Eclipse XDB-C18(3.5μ)逆相カラム(4.6×50mm)を有するAgilent Technologies 6120 MSDシステム上で実行させる。
2.移動相は、溶媒A(水/0.1%ギ酸)および溶媒B(アセトニトリル/0.1%ギ酸):95%/5%〜0%/100%(A/B)を5分間用いる。
3.質量分析(m/z)をエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて記録した。
4.イオン化データを最も近い整数へと丸めた。
他に示されない限り、全ての1H NMRスペクトルは、VarianシリーズMercury 300 MHz上で実行した。全ての観察されたプロトンは、主要なピークの記号に対する慣用の略号を用いて、テトラメチルシランからのパーツパーミリオン(ppm)低磁場で報告する:例えば、s(単項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)およびbrs(ブロード単項)。
丸底フラスコを、1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(574mg、2.58mmol)、2−クロロ−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−アミン(502mg、1.0当量)、炭酸カリウム(1.1g、3.0当量)、酢酸パラジウム(58mg、0.1当量)、キサントホス(298mg、0.2当量)および50mLの無水ジオキサンで満たした。窒素バブリングでガス抜きしたのちに、反応混合物を100℃で3時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、そして得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製し、467mg(48%)の所望の中間体3を淡黄色固体で得た。MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
以下の化合物を、化合物番号1(方法I)、化合物番号2(方法2)または化合物番号31(方法3)の製造に関して記載したものに類似した方法により、適切な2−アミノ置換ピリミジニル無水物および適切なアミンを、塩基とともに、または塩基なしで用いて、還元的アミノ化により製造した。
1.キナーゼ阻害アッセイ
本発明の化合物をアッセイして、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)を阻害するそれらの能力を測定した。
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)は、リンカードメインにより分離される特性二重SH2ドメインを共有する非受容体細胞質チロシンキナーゼであるSYKファミリーのチロシンキナーゼのメンバーである。SYKはCD74、Fc受容体、およびインテグリンを含む、さまざまな細胞表面受容体からのシグナルの伝達において役割を果たす。SYKの異常機能は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)および造血悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫ならびにびまん性大細胞性B細胞リンパ腫の事例に慣用してきた。いくつかの形質転換ウイルス、例えばエプスタンバーウイルス、ウシ白血病ウイルス、およびマウス乳腺腫瘍ウイルスなどは、SYKの活性化を導く「免疫受容体チロシン活性モチーフ」(Immunoreceptor Tyrosine Activation Motifs(ITAMs))を含有すると知られている。
酵素SYKキナーゼアッセイの阻害
本発明の化合物を貯蔵のためにまず100%DMSO(CALBIOCHEM(登録商標))中で10mMへと希釈し、キナーゼ緩衝溶液とし、1uM〜10uMの範囲の化合物濃度を作り出した。本発明の化合物の連続希釈物を96ウェルプレート(GREINER BIOSCIENCES(登録商標))中にそれぞれ6μLで分注した。精製した全長ヒトSYK(CARNA BIOSCIENCES(登録商標))を、キナーゼバッファー中に希釈し、化合物溶液に添加し、30分間室温で前培養した。次に、KmのATP(TEKNOVA(登録商標))(15uM)および基質溶液(PerkinElmer(登録商標)の提唱された製造基質、例えば、SYKに関してはUlight(登録商標)-TKペプチド)を、化合物溶液および酵素を含有するウェルへと添加した(それぞれ12uL)。反応混合物を1時間培養した。培養後、EDTA、水、およびLance検出バッファ(PERKINELMER(登録商標))で作製した停止液を添加し(それぞれ12μL)、リン酸化を停止した。停止液の添加および5分の振とう後、ユーロピウム標識抗体(PerkinElmer(登録商標)の提唱された製造基質、SYKに関してPT66)、水、およびLance検出バッファを含有する検出液を反応混合物に添加し(それぞれ12μL)、再び50分間培養した。基質リン酸化は、検出液の添加および50分間の培養後に測定した665nm発光の関数であった。
式(I)で表される化合物は、有用な薬理学的特性を呈した。本明細書で用いられる、阻害活性の効力(nM)を記載する方法は、50%での阻害活性の値(IC50)である。参照化合物、R406(活性型R788、Rigel Pharmaceutical Inc.)をSYKに対して用いて、式(I)で表される化合物の阻害活性を判断した。
式(I)で表される化合物の細胞性効力を検討するために、TNF−a産生を、THP−1細胞中で、一連の濃度のSYK阻害剤の処理で測定した。実験により、いかに良好にSYK阻害剤が細胞中でその標的SYKキナーゼを強力に阻害し、さまざまな炎症性疾患および他の疾患を引き起こすTNFaなど炎症性サイトカインの阻害を誘導するということを示す。
SYK依存性TNF−α放出アッセイ(つまり、IgG刺激を介する)のために、ヒト単球細胞由来のTHP−1細胞をAmerican Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA)から取得した。この細胞株は、10%仔ウシ血清(FBS; GIBCO)および2−メルカプトエタノールの0.05mM溶液を含有するRoswell Park Memorial Institute(RPMI)媒体(GIBCO)で維持した。THP−1細胞を1×105細胞/100μL/ウェルでヒトIgG(10ng/ウェル、INVITROGEN)被覆96ウェル培養プレート中に播種し、そして連続希釈した化合物を添加した。37℃での18時間の培養時間後、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によるTNF−αレベルの決定のために上清を収集し、残りの細胞をMTT(黄色テトラゾリウム塩)アッセイを施して、化合物の細胞毒性効果を決定した。試験化合物のIC50値を、他に特定しない限り、Gradpad Prism 5において計算した。
式(I)で表される化合物は、有用な薬理学的特性を呈した。本明細書で用いる、阻害剤の存在なしで用いられる対照は、IC50におけるTNF−α放出の阻害を示す。
式(I)で表されるほとんどの化合物は、SYK依存性の様式(例えば、IgG刺激)で、R406対照よりも強い阻害を呈した。本発明の式(I)で表される代表的な化合物の阻害データ(IC50値)を、表3に示す。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、慢性炎症性自己免疫疾患であり、いくつかの臓器および全身に影響を及ぼし得る。それは、細胞核化合物に対する自己抗体の高い産生を特徴とする。TLR7/8/9は核酸認識に関与し、NK−カッパBの活性化およびI型IFN産生により前炎症性応答をトリガーし、自然免疫系および適応免疫系の間の橋渡しをする。
TLR9シグナル伝達経路を、ヒト末梢B細胞を用いる細胞性SLEモデルに対して採用し、式(I)で表されるSYK阻害剤の効力を試験する。
成人健常ドナーからのヒト末梢CD19+B細胞をSanguine Biosciences(Sherman Oaks, CA)から購入した。B細胞を、10%熱不活化FBS(Technologies, Grand Island, NY)およびペニシリン/ストレプトマイシン(Corning)を補足した完全RPMI1640培地(Corning, Tewksbury, MA)で、B細胞を96ウェルプレート中で培養した。1μM ODN2006(InvivoGen, San Diego, CA)および20ng/ml IFNα(PBL Assay Science, Piscataway, NJ)で3日間、Toll様受容体9(TLR−9)媒介性B細胞成長のために、B細胞を刺激した。未感作細胞を形質細胞へと分化させるために、さまざまな濃度のSYK阻害剤の存在下の50nM ODN2006および10ng/ml IL−2で6日間、末梢B細胞を分化させた。培養上清を回収し、ヒトIgMまたはIgG ELISAキット(BioLegend)を用いて、IgMおよびIgG産生を測定した。
化合物番号1および30は、ODN2006およびIFNαにより刺激されたTLR9の阻害により、IgGおよびIgM産生の強力な阻害を呈した。化合物番号1および30の阻害データ(IC50値)を表4に示す。
CIAマウスモデルを、5〜6週齢のDBA/1Jマウス(Japan Charles River Breeding Laboratories, Kanagawa, Japan)で誘導した。動物は、20±5℃の温度および40〜60%の相対湿度に維持した。
ウシタイプIIコラーゲン(CII、0.05M酢酸中に2mg/ml溶解、Chondrex, Redmond, WA)を等量のFreund完全アジュバント(4mg/mlのMycobacterium tuberculosis株H37Ra;Chondrex, Redmond, WA)中に乳化した。第0日にマウスを、Freund完全アジュバント中に乳化した100μgウシII型コラーゲンで、尻尾の付け根に経皮的に免疫付与した。第21日に、全てのマウスを100μgタイプIIコラーゲンの腹腔内注射でブーストした。
化合物1、6およびR788(参照、R406プロドラッグ)をこの実験に用いた。これらの化合物をNMP/20%シクロデキストリン/PEG400 5:45:50溶液に要かし、0.25μM膜フィルタによりろ過した。全ての試験物質は、1日1回、30mg/kg/日で、経口強制により、3週間投与した。
関節炎の緩徐的な発症は通常は、初回免疫付与のおよそ3週間後に開始する。CIAの進行は、3日の間隔での足の肉眼的スコア化により評価した。それぞれの足の浮腫および腫脹を、前に記載したように、0〜4のスケールを用いて視覚的にスコア化した。ここで、0= 視覚的な異常なし、1= 手首の軽度な発赤もしくは腫脹または3までの炎症を起こした指、2= 3より多い炎症を起こした指、または足首または手首の中程度の発赤および腫脹、3=重篤な足首および手首の炎症、4=すべての指を含む、広範な足首および手首の炎症。それゆえ、それぞれのマウスのスコアは、四肢に関して計算した(それぞれのマウスに対し、最大で合計、16のスコア)(Courtenay JS, Dallman MJ, Dayan AD, et al., Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice, Nature, 1980, 283, 666-668)。
関節炎は、スコアが>2である場合に存在すると考えた。盲検スコア化を、4人の非干渉的な観察者により実行した。この研究において、データを以下の式により計算した。
抗関節炎活性(%) = {試験化合物群の関節炎スコア/ビヒクル処置群の関節炎スコア}×100
式(I)で表される化合物は、有用な薬理学的特性を呈した。本明細書で用いる、阻害剤の存在なしで用いた対照は、CIAインデックスを示す。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、R788対照よりも強力な阻害を呈した。詳細には、本発明の化合物番号1は、R788により呈されるものよりも、CIAにより示される関節炎表現型において、強力な阻害を呈した。
あるB細胞性悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin lymphomas(NHL))ならびにびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)における、B細胞受容体(B cell receptor(BCR))媒介性生存シグナルの役割を、いくつかの証拠が支持する。B細胞受容体(BCR)シグナル伝達経路コンポーネントは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)および追加的なB細胞腫瘍における有望な処置標的を表す。式(I)で表される化合物のSYK阻害であるかどうかをアドレスするために、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞の細胞性活性を、一連の濃度のSYK阻害剤で処置して、測定した。実験により、SYK阻害剤がDLBCL細胞の増殖を阻害するかどうかが示される。
ヒト単球細胞由来のDLBCL細胞、SUDHL4、SUDHL6およびOCI−LY1を、American Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA, USA)またはDSMZ(Braunschweig, Germany)から入手した。これらの細胞株を、供給者の提唱するプロトコールで維持した。SUDHL4、SUDHL6およびOCI−LY1細胞を96ウェル培養プレート中に、1×105細胞/100μL/ウェルで播種し、そして連続的に希釈した化合物を添加した。37℃での72時間の培養期間後、細胞にATPLiteアッセイ(PerkinElmer)を施し、化合物の細胞毒性効果を決定した。他に特定しない場合は、試験化合物のIC50値をGradpad Prism 5において計算した。
化合物番号1および30は、SUDHL4、SUDHL6およびOCI−LY1の増殖の強力な阻害を呈した。本発明の式(I)で表される代表的な化合物の阻害データ(IC50値)を、表6に示す。
当業者は、本明細書に記載される特定の手順の多数の均等物を、認識するか、または定常的な実験を用いるのみで確認するであろう。かかる均等物は本発明の範囲内にあると考えられ、以下の特許請求の範囲によりカバーされる。
Claims (24)
- 式(I):
R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、XおよびYはここに記載されるとおりである:
Xは、CHまたはNであり;
Yは、C、CHまたはNであり;
nは、1または2であり;
R3は、H、ハロ、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)mR7、およびS(O)mNR7R7から選択され、ここでそれぞれのmは1または2であり;
R4は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1〜C6アルキル、またはC3〜C7シクロアルキルは1つまたは2つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択され、ここでC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルは1つまたは2つ以上のハロ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意にかつ独立して置換されており;
R6aは、H、ハロ、ヒドロキシ、CN、CH2OH、NH2、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール、ヘテロアリール、OR7、NR7R7、NHR7、およびNHC(O)R7から選択され;
R6bは、H、CH2OH、CH2NH2、およびC1〜C6アルキルから選択され;
R7は独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C4〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロ、アミノ、およびヒドロキシから選択される1つまたは2つ以上の置換基で任意にかつ独立して置換されている;
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中、R1が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−フルオロエチル、エチルカルボキシル、メチルスルホニル、アリールアルキル、またはシクロプロピルメチルから選択される、前記化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、Yが、CまたはCHである、前記化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、R2が、H、ハロ、CF3、C1〜C4アルキルまたはアリール、ここで該C1〜C4アルキルまたはアリールは1つまたは2つ以上のハロ、アルコキシまたはハロアルキルで任意に置換されている、である、前記化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、Yが、Nである、前記化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、R3が、H、ハロ、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)mR7、S(O)mNR7R7、ここでそれぞれのmは1または2である、である、前記化合物。
- 請求項6に記載の化合物であって、式中、R3が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、またはピロリジニルカルボニルから選択される、前記化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、R4が、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルから選択される、前記化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、R5が、H、Cl、Br、CH3、CF3、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルから選択される、前記化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、R6aが、ハロ、ヒドロキシ、CN、CH2OH、NH2、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C6〜C10アリール、ヘテロアリール、OR7、NR7R7、NHR7、およびNHC(O)R7から選択される、前記化合物。
- 以下からなる群から選択される、化合物:
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン;
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−2,2−ジフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−3−アセチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−1−カルボン酸エチル;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(R)−2,2−ジフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(R)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−1−(5−(5−クロロ−4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(5−フルオロ−4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(5−フルオロ−4−(3−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−4−メチル−1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−(2−フルオロエチル)−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
シクロプロピル(1−(2−フルオロエチル)−5−(4−(4−(((S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)インドリン−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−2−((3−メチル−1−(2−(1−メチル−3−(メチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)イソオキサゾリジン−4−オール;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−エチル−5−(4−(3−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−4−メチル−1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−2−((1−(2−(3−クロロ−1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)イソオキサゾリジン−4−オール;
(S)−シクロプロピル(1−(2−フルオロエチル)−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
(S)−シクロプロピル(1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−インドール−3−イル)メタノン;および
(S)−シクロプロピル(5−(4−(4−((4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル)メタノン;
またはその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬製剤。
- 請求項1に記載の式(I)で表される化合物の製造方法であって:
viii. 式(a)で表される化合物を式(b)で表される化合物と、第1の有機溶媒中で第1の塩基の存在下で反応させ、式(c)で表される化合物を得ること;
ix. 式(c)で表される化合物を式(d)で表されるアニリン誘導体と、第2の塩基、リガンドおよびパラジウム触媒の存在下で第2の溶媒中で反応させ、式(e)で表される化合物を得ること;
x. 式(e)で表される化合物を式(f)で表されるアミン誘導体と、第3の有機溶媒中で還元剤、例えばNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、式Iで表される化合物を得ること;
xi. 式(c)で表される化合物をアミン誘導体(f)と、第4の有機溶媒中で還元剤、例えばNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、式(g)で表される化合物を得ること;
xii. 式(g)で表される化合物を式(d)のアニリン誘導体と、第2の塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させ、式Iで表される化合物を得ること;
または式(e)で表される化合物は以下のステップにより製造される:
xiii. 式(h)で表される化合物を式(i)で表される化合物と、第1の塩基の存在下で第2の有機溶媒中で反応させ、式(j)で表される化合物を得ること;
xiv. 式(j)で表される化合物を式(b)で表される化合物と、第2の有機溶媒中で、第1の塩基の存在下で反応させ、式(e)で表される化合物を得ること;
を含む、前記方法。 - 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、式(g)
- SYK酵素の阻害により処置され得る疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1に定義される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の、使用。
- 自己免疫状態、炎症性疾患および/またはアレルギー性障害、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症および他の脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、喘息、重度の喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、(接触性およびアレルギー性)皮膚炎、アレルギー、(アレルギー性)鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、天疱瘡および類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態、マスト細胞症、アナフィラキシー、慢性(自発的)蕁麻疹、ビュルガー病、エヴァンズ症候群、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、多発性硬化症、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、川崎症候群の処置における使用のための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- 慢性関節リウマチおよび骨粗鬆症、骨溶解性疾患および骨減少症の処置における使用のための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- ヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性(FL)、マントル細胞性を含む非ホジキンリンパ腫、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットおよびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫の処置における使用のための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- 自己免疫状態、炎症性疾患、またはアレルギー性障害から選択される状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法。
- 状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症および他の脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、喘息、重度の喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、(接触性およびアレルギー性)皮膚炎、アレルギー、(アレルギー性)鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、天疱瘡、類天疱瘡、マスト細胞症、アナフィラキシー、慢性(自発的)蕁麻疹、ビュルガー病、エヴァンズ症候群、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、多発性硬化症、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、または川崎症候群である、請求項19に記載の方法。
- 化合物が単独であるいは1つまたは2つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項19に記載の方法。
- 化合物が、静脈内投与、皮下投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口投与、硝子体内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、眼投与、点眼投与、口腔投与、気管内投与、気管支投与、または舌下投与による投与される、請求項19に記載の方法。
- ヘム悪性腫瘍の処置方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法。
- ヘム悪性腫瘍が、濾胞性(FL)、マントル細胞性を含む非ホジキンリンパ腫、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットおよびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫から選択される、請求項23に記載の方法。
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