JP2006516974A - 自己免疫疾患の調節におけるチエノピリミジンジオンとその使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、R1およびR2は各々独立にC1−6アルキル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−5シクロアルキルC1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し;各々所望により1〜3個のハロゲン原子により置換されていてもよく;R3は基CO−GまたはSO2−Gであり、ここで、Gは、窒素原子と、窒素に隣接する酸素および硫黄から選択される第2のヘテロ原子とを含む5員または6員環であり;この環は本明細書で定義されているような少なくとも1個の基により置換されており、QはCR4R5であり、ここで、R4は水素、フッ素またはC1−6アルキルであり、かつ、R5は水素、フッ素またはヒドロキシであり;かつ、Arは5員〜10員の芳香環系であり、ここで、4個までの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であってよく、この環系は所望により、本明細書で定義されている1以上の基により置換されていてもよい]
のチエノピリミジンジオン、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物に関する。また、これらの化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療、特に免疫抑制療法におけるそれらの使用も記載される。
Description
R1およびR2は各々独立にC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−5シクロアルキルC1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し;各々所望により1〜3個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
R3は基CO−GまたはSO2−Gであり、ここでGは、窒素原子と、窒素に隣接する酸素および硫黄から選択される第2のヘテロ原子を含む5員または6員環であり;この環はハロゲンまたはC1−4アルキル(所望により5個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基により置換されており、かつ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−4アルキル(所望により5個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から独立に選択される、さらに4個までの基により置換されていてもよく;
QはCR4R5であり、ここでR4は水素、フッ素またはC1−6アルキルであり、R5は水素、フッ素またはヒドロキシであり;
Arは5員〜10員の芳香環系であり、ここで、4個までの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であってよく、この環系は所望により、C1−4アルキル(所望により、1、2または3個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、SO2N(R6)R7から独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、さらにArは所望により、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環により置換されていてもよく、かつ、この5員または6員の芳香環は所望により、C1−4アルキル(所望により、1、2または3個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、SO2N(R6)R7から独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
pは1、2、3または4であり;
R6およびR7は各々独立に水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和複素環式環を形成しており;そして
R8およびR9は各々独立に水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和複素環式環を形成している]
の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
(S)−2−[[6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
(S)−2−[[6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
1−シクロプロピル−6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−2−[[6−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
(S)−2−[[6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−エチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
(4S)−4−メチル−2−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−イソオキサゾリジノール;
(4S)−2−[[6−[(2,4−ジクロロ−5−チアゾリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
(4S)−2−[[6−[(3−ブロモ−2−チエニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(4S)−2−[[6−[[3,5−ジメチル−1−(4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
(4S)−2−[[6−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(8−フルオロキノリン−4−イル)メチル]−5−{[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−1−イソプロピル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−{[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−1−イソプロピル−3−メチル−6−(4−ピリミジン−2−イルベンジル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[(5−(2−ピリジニル)−2−チエニル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(1,3−ジメチル−1H−5−ピラゾリル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(3,5−ジメチル−4−イソチアゾリル(isothiozolyl))メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[1−(2−チアゾリル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[4−(2−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(4S)−4−メチル−2−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[5−メチル−1−(2−ピリミジニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−イソオキサゾリジノール;
(4S)−2−[[6−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−エチル−4−イソオキサゾリジノール;
(4s)−2−[[6−[[1−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−ピリミジニル)−3,5−ジメチル−1h−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
5−[[(4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
a)R3が基COGである場合、式(10):
b)Qがメチレンである場合、式(11):
c)Qがメチレンである場合、式(12):
d)式(11)または(13):
e)式(14):
f)R3がSO2Gである場合、式(15):
と反応させること
のうちの1つと、さらに所望によりa)、b)、c)、d)、e)またはf)の後に式(1)の化合物をさらなる式(1)の化合物に変換すること、および/またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む。
の化合物と反応させることにより、R12が水素以外の式(i)の化合物へと変換することができる。このような反応はアセトニトリルまたはジオキサンなどの有機溶媒中で行うことができる。必要であれば、この反応は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ヨウ化銅のような銅塩などの触媒の存在下で行うことができる。また、必要であれば、この反応は窒素などの不活性雰囲気下で行ってもよい。
の化合物から生成することができる。
の化合物を、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、リチウムジアルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、最初は−78℃などの低温、その後、周囲温度まで温めて、式Ar−CHOの化合物と反応させることにより生成することができる。
の化合物を、0℃〜50℃の温度で、不活性溶媒、例えばトルエン中、シアン酸アセチルと反応させた後、その変換生成物を、式R2−L1(式中、L1は脱離基、例えばヨージドである)の化合物の存在下、0℃〜30℃の温度で、アルカノール中の金属アルコキシド(例えば、メタノール中のナトリウム メトキシド)の溶液で処理することにより生成することができる。
の化合物と反応させ、得られた付加物を、−78℃〜60℃の温度で、式(23):
の化合物をグリニャール試薬と反応させた後にSO2を加え、酸化および塩素化を行うことにより製造することができる。この反応は、−70℃〜30℃、好ましくは−20℃〜20℃の温度で、THFなどの好適な溶媒中で行う。得られたスルフィン酸は、対応するスルホン酸へと酸化し、そして例えばPCl5を用いて塩素化することができる。
(1)(呼吸器)慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息などの喘息、特に慢性または不可逆性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過敏);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む);膜性鼻炎(クループ性鼻炎、繊維素性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎を含む);季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む);類肉腫症、農夫肺および関連疾患、類繊維肺(fibroid lung)および特発性間質性肺炎;
(2)(骨および関節)慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候誘導体群、および全身性硬化症;
(3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎;
(4)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化管から離れた作用(例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹)を有する食物関連アレルギー;
(5)(その他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑、狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;
(6)(異種移植片拒絶)例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性症;ならびに慢性移植片対宿主病;
(7)癌。
(i)蒸発は真空下での回転蒸発により行い、乾燥剤などの残留固体を濾去した後に後処理を行った。
(ii)操作は周囲温度、すなわち18〜25℃の範囲で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガス雰囲気下で行った。
(iii)収率は単に例として示すものであり、必ずしも得られる最大値ではない。
(iv)式Iの最終生成物の構造は核(通常プロトン)磁気共鳴(NMR)および質量スペクトル法によって確認し、プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度は以下のように示す:s,一重;d,二重;t,三重;m,多重;br,ブロード;q,四重;quin,五重。
(v)一般に中間体については完全な同定を行わず、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析(MS)、赤外(IR)またはNMR分析により純度を評価した。
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン DDQ
ジメチルホルムアミド DMF
テトラヒドロフラン THF
(S)−2−[[6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール
ジクロロメタン(15ml)中、N−ヒドロキシフタルイミド(5.3g)、[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(5.9g)およびトリエチルアミン(10.6ml)の混合物を窒素下、周囲温度で24時間攪拌した。
反応混合物をシリカカラムに注ぎ、ジクロロメタンで溶出し、副題化合物を白色固体として得た(3.1g)。
MS (APCI) 234 [M+H]+
δ1HCDCl3 1.63 (3H, s), 2.69 (1H, d), 2.76 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m)
パートa)の生成物(3.0g)を濃塩酸(12ml)で処理し、周囲温度で2時間攪拌した。
この混合物を水とジクロロメタンで分液し、有機層を乾燥させ、クロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、副題化合物を白色固体として得た(3.3g)。
δ 1HDMSO 1.29(3H, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (1H,s)
メタノール(25ml)中パートb)の生成物(3.3g)の溶液から、これをトリエチルアミン(3.4ml)で処理し、窒素下、1時間、加熱還流して製造した。この混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中5%メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。アセトニトリルから2回再結晶させることでキラル純度を高め、副題化合物を白色固体として得た(1.92g)。
HPLC: (9010THIP.M) 50mm chiracel ADカラム, ee >99%
δ1HCDCl3 1.52 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.04 (1H, s), 4.34 (1H, d), 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, d)
2N塩酸(30ml)中、パートc)の生成物(4.9g)の溶液から、これを窒素下で4時間、加熱還流して製造した。冷却した後、沈殿を濾去し、液体を真空下で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、副題化合物を白色固体として得た(1.79g)。
δ1HDMSO 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d), 3.41 (1H, dD), 3.87 (1H, d), 4.05 (1H, dd)
クロロホルム(25ml)中、6−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.0g)の溶液に亜鉛アセチルアセトネート水和物(0.73g)を加え、この混合物を30分間加熱還流した。冷却した後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウムとともに激しく攪拌した後、有機層を回収し、35%ヒドラジン水溶液(1.0ml)で処理し、周囲温度で16時間攪拌した。この反応混合物を水で洗浄し、クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、副題化合物を白色固体として得た(1.04g)。
δ1HCDCl3 0.93 (6H, d), 2.21-2.26 (1H, m), 2.21 (6H, s), 3.39 (3H, s), 3.68 (2H, d), 3.90 (2H, s), 3.96 (3H, s)
THF(400ml)、水(35ml)およびメタノール(60ml)中、ステップe)の生成物(19.0g)および水酸化ナトリウム(2.52g)の溶液から製造した。周囲温度で24時間攪拌した後、沈殿を濾別し、冷THFで洗浄し、副題化合物を白色固体として得た(17.2g)。
δ1HD2O 0.90 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.20 (1H, non), 3.34 (3H, s), 3.72-3.77 (2H, d), 3.89 (2H, s)
ジクロロメタン(10ml)中、ステップf)の生成物(200mg)、ステップd)の生成物(81mg)およびPybrop(332mg)の懸濁液をトリエチルアミン(0.20ml)で処理し、この混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次に、この反応混合物を順相(ジクロロメタン中、0%〜10%メタノール)および逆相(0.1%酢酸アンモニウム水溶液中、5%〜95%メタノール)クロマトグラフィーの双方により精製し、標題化合物を白色固体として得た(90mg)。
δ1HDMSO 130oC, 0.90 (6H, d), 1.41 (3H, s), 2.08 (6H, s), 2.18 (1H, non), 3.23 (3H, s), 3.67 (2H, d), 3.59-3.72 (3H, m), 3.77-3.82 (1H,m), 3.78 (2H, s), 4.92 (1H, s), 11.67 (1H, s)
(S)−2−[[6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール
6−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例1ステップe)のように製造した。
δ1HCDCl3 1.53 (6H, d), 2.21 (6H, s), 3.36 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.47 (1H,s)
実施例1ステップf)の方法とステップa)の生成物を用いて製造した。
δ1HDMSO 1.44 (6H, d), 2.10 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.32 (1H, s)
実施例1ステップg)の方法を用い、ステップb)の生成物と実施例1ステップd)を用いて製造した。
δ1HDMSO 130oC, 1.41 (3H, s), 1.46 (6H, d), 2.09 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.60-3.72 (3H, m), 3.78-3.82 (1H,m), 3.77 (2H, s), 4.46 (1H, sep), 4.94 (1H, s), 11.71 (1H, s)
1−シクロプロピル−6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
無水テトラヒドロフラン(100ml)中、(トリフェニルホスホラニリデン)−酢酸エチルエステル(15g)の溶液にイソチオシアナト−シクロプロパン(4.4g)を加え、この混合物を窒素雰囲気下で20時間還流した。周囲温度まで冷却した後、この反応混合物を−78℃まで冷却し、その後、無水テトラヒドロフラン(10ml)中、3−ブロモ−2−オキソ−酪酸メチルエステル(8.7g)の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度まで温めた後、20時間還流し、その後、周囲温度で2日間置いた。この反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。回収した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、i−ヘキサン/酢酸エチル(95:5)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、i−ヘキサン/ジエチルエーテル(8:2)でトリチュレートし、副題化合物を固体として得た(7.5g)。
1HCDCl3 0.66 (2H, m), 0.75 (2H, m), 1.26 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.56 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, quartet), 7.55 (1H, bs)
無水トルエン(30ml)中、イソシアン化銀(4.4g)の懸濁液に塩化アセチル(1.8ml)を5分かけて滴下し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で35分間攪拌した。次に、無水トルエン(5ml)中、パートa)の生成物(7.5g)の溶液を加え、この混合物を周囲温度で20時間攪拌した。この反応物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾過した。得られた濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物(9g)をナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25重量%溶液21ml)で処理し、反応物を窒素雰囲気下、周囲温度で20時間攪拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチルと水の層間で分配した。水層を分離し、濾過し、副題化合物を固体として得た(3.16g)。
MS (ESI) 281 [M+H]+
1HDMSO 0.96 (2H, m), 1.06 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.01 (1H, m), 3.78 (3H, s), 11.26 (1H, bs)
無水ジメチルホルムアミド(40ml)中、パートb)の生成物(3.15g)の溶液に炭酸カリウム(1.9g)およびヨウ化メチル(0.84ml)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で3日間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、得られた固体を濾取し、副題化合物を固体として得た(2.8g)。
MS (ESI) 295 [M+H]+
1HDMSO 1.01 (2H, m), 1.05 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.80 (3H, s)
酢酸エチル(50ml)中、パートc)の生成物(2.8g)の懸濁液に、N−ブロモスクシンイミド(1.9g)およびアゾビス−イソブチロニトリル(0.1g)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で2時間還流した後、冷却した。この混合物を冷0.5M水酸化ナトリウム溶液、次いで水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を冷ジエチルエーテルからトリチュレートし、副題化合物を固体として得た(2.8g)。
1HCDCl3 1.10 (2H, m), 1.24 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.68 (2H, s)
実施例1パートe)の手順に従い、パートd)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 389 [M+H]+
1HDMSO 0.93 (2H, m), 1.04 (2H, m), 2.07 (6H, m), 3.02 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, s), 12.12 (1H, bs)
実施例1パートf)の手順に従い、パートe)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 375 [M+H]+
1HDMSO 0.84 (2H, m), 1.02 (2H, m), 2.06 (6H, s), 2.94 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.75 (2H, s), 11.98 (1H, bs)
実施例1パートg)の手順に従い、パートf)の生成物から製造し、標題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 460 [M+H]+
1HDMSO 0.93 (2H, m), 1.03 (2H, m), 1.37-1.42 (3H, m), 2.08 (6H, bs), 3.02 (1H, m), 3.15 (3H, m), 3.58-3.80 (6H, m), 5.41 (1H, br s)
(S)−2−[[6−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール
1HCDCl3 1.51 (9H, m inc H20), 3.34 (3H, s), 3.47 (1H, d), 3.82 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.52 (1H, bm), 4.54 (1H, d), 5.34 (1H,s), 6.00 (2H, dd), 7.38 (1H, t), 7.49 (1H, t)
(S)−2−[[6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−エチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール
1HCDCl3 1.38 (3H, t), 1.52 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.38 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.00 (2H, m), 4.46 (1H, d), 5.23 (2H, dd), 5.27 (1H, s)
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
無水THF(30ml)中、7−アザインドール(0.78g)の溶液に、窒素下、10℃で、ヘキサン中2.5Mのn−BuLi(2.6ml)を滴下した。この混合物を15分間攪拌した後、エーテル中1.0Mの塩化亜鉛(6.61ml)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を無水トルエン(20ml)で希釈した後、無水トルエン(10ml)中、6−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(2.0g)の溶液および触媒量のヨウ化カリウムを加え、反応混合物を窒素下で48時間攪拌した。溶媒をデカントし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、i−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(1.37g)。
MS (ESI) 427 [M+H]+
THF(15ml)およびメタノール(7.5ml)中、パートa)の生成物の溶液に1N水酸化ナトリウム(7.5ml)を加え、この混合物を窒素下で18時間攪拌した。これを2.5N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(1.22g)。
MS (ESI) 413 [M+H]+
パートb)の生成物から、実施例1パートg)の方法により製造し、標題化合物を固体として得た。
MS (APCI) 427 [M+H]+
1HDMSO 0.82-0.85 (6H, m), 1.33-1.45 (3H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.16-3.20 (3H, m), 3.37-3.99 (6H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 5.45-5.48 (1H, m)< 6.99-7.02 (1H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.18-8.19 (1H, m), 11.52-11.55 (1H, m)
(4S)−4−メチル−2−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−イソオキサゾリジノール
δ1HDMSO 120℃, 0.85 (3H, t), 1.39 (3H, s), 1.66 (2H, sex), 3.23 (3H, s), 3.63-3.87 (6H, m), 4.59 (2H, s), 5.03 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.74 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.83 (1H, s).
(4S)−2−[[6−[(2,4−ジクロロ−5−チアゾリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール
−78℃にて、THF(25ml)中、3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル(1.5g)、2,4−ジクロロチアゾール−5−カルボキシアルデヒド(1.75g)およびDMPU(1.2ml)の溶液にLDA(10mmol)を加えた。酢酸(3ml)を加え、この混合物を周囲温度まで温めた。次に、この混合物を酢酸エチルと水の層間で分配し、有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を順相クロマトグラフィー(3:1 i−ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、副題化合物を黄色泡沫として得た(0.45g)。
1HCDCl3 0.98 (3H, d), 0.99 (3H, d), 1.40 (3H, t), 2.22-2.35 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.76 (1H, d), 3.81 (1H, d), 4.40-4.47 (2H, m), 6.30 (1H, s).
ジクロロメタン(2ml)中、ステップa)からの生成物(0.45g)の溶液をトリフルオロ酢酸(2ml)およびトリエチルシラン(1.5ml)で処理した。次に、この溶液を3時間加熱還流した。この混合物を濃縮乾固し、残渣をSiO2でのクロマトグラフィー(4:1 i−ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、副題化合物を黄色油状物として得た(294mg)。
1HCDCl3 0.98 (6H, d), 1.42 (3H, t), 2.27 (1H, non), 3.39 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.24 (2H, s), 4.46 (2H, q)
実施例1ステップf)の方法により、ステップb)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 0.92 (6H, d), 2.18 (1H, non), 3.27 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.50 (2H, s).
実施例1ステップg)の方法を用い、ステップc)の生成物および実施例1ステップd)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 120℃, 0.93 (6H, d), 1.40 (3H, s), 2.22 (1H, non), 3.23 (3H, s), 3.65-3.81 (6H, m), 4.25 (2H, s), 5.02 (1H, s).
(4S)−2−[[6−[(3−ブロモ−2−チエニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール
実施例8ステップa)の方法を用い、3−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて製造した。
1HCDCl3 0.96 (3H, d), 0.97 (3H, d), 1.38 (3H, t), 2.27 (1H, non), 3.39 (3H, s), 3.66 (1H, d), 3.71 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.38-4.46 (2H, m), 6.38 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.35 (1H, d)
実施例8ステップb)の方法を用い、ステップa)の生成物を用いて製造した。
1HCDCl3 0.96 (6H, d), 1.42 (3H, t), 2.25 (1H, non), 3.39 (3H, s), 3.72 (2H, d), 4.32 (2H, s), 4.47 (2H, q), 6.96 (1H, d), 7.23 (1H, d)
実施例1ステップf)の方法を用い、ステップb)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 0.87 (6H, d), 2.16 (1H, non), 3.21 (3H, s), 3.66 (2H, d), 4.20 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.53 (1H, d)
実施例1ステップg)の方法を用い、ステップc)の生成物および実施例1ステップd)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 120℃, 0.91 (6H, d), 1.40 (3H, s), 2.19 (1H, non), 3.23 (3H, s), 3.65-3.81 (6H, m), 4.24 (2H, s), 5.00 (1H, s), 7.01 (1H,d), 7.51 (1H, d)
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
クロロホルム(15ml)中、6−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(1.4g)の懸濁液に酢酸亜鉛(0.82g)および1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン(0.55ml)を加えた。この混合物を3時間還流した後、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をエタノール(15ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.24ml)で処理し、反応物を周囲温度で20時間攪拌した。この反応物を減圧下で蒸発させ、アセトニトリル(10ml)に溶解し、2M HCl溶液(10ml)で処理し、20時間還流した。得られた固体を濾取し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、副題化合物を固体として得た(0.68g)。
MS (ESI) 431 [M+H]+
1HDMSO 1.44 (6H, d), 2.22 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.36 (1H, bs), 13.44 (1H, bs)
無水ジメチルホルムアミド(3ml)中、パートa)の生成物(0.2g)の懸濁液にトリエチルアミン(0.29ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.078g)、次いでクロロリン酸ジエチル(0.075ml)を加え、この混合物を窒素下、周囲温度で1時間15分攪拌した。(4S)−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(0.07g)を加え、この反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した。これを減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98:2)、次いでジクロロメタン/メタノール(96:4)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た(0.11g)。
MS (ESI) 516 [M+H]+
1HDMSO 1.24-1.38 (3H, m), 1.44 (6H, s), 2.20 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.37 (1H, bs), 5.23-5.42 (1H, m), 13.38 (1H, bs)
6−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
実施例1パートe)の方法により、6−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル、亜鉛アセチルアセトネート水和物および2−ヒドラジノピリジンから製造し、副題化合物を得た。
MS (ESI) 468 [M+H]+
1HDMSO 1.45 (6H, d), 2.16 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.40 (1H, s, br), 7.31-7.34 (1H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.45-8.47 (1H, m)
実施例6パートb)の方法により、パートa)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 454 [M+H]+
実施例1パートg)の方法により、パートb)の生成物から製造し、標題化合物を固体として得た。
MS (APCI) 539 [M+H]+
1HDMSO 1.23-1.46 (9H, m), 2.17-2.18 (3H, m), 2.55-2.58 (3H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.57-3.94 (6H, m), 4.38 (1H, s, br), 5.42 (1H, d), 7.30-7.34 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.93-7.97 (1H, m), 8.45-8.47 (1H, m)
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
実施例6パートa)の方法を用い、6−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル(0.45g, 1.20mmol)および7−アザインドール(0.17g, 1.44mmol)から製造した。残渣を、イソヘキサン中50%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物(0.27g)を得た。この油状物0.1gをTHF(2ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液(0.8ml)および0.5mlのメタノールで処理した。5時間後、沈殿が生じ、これを濾別し、THF、次いでエーテルで洗浄し、副題化合物を淡黄色固体として得た。
MS (ES) 399 [M+H]+
実施例1パートg)の方法を用い、実施例12パートa)の生成物(0.2g)および実施例1パートd)の生成物(0.08g)から製造した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル中、0.1%酢酸アンモニウム水溶液95%〜50%)により精製し、標題化合物を白色泡沫として得た(0.1g)。
MS (APCI) 484.1642 [M+H]+
1HDMSO 1.23-1.44 (9H, d+s), 3.18 (3H, s), 3.4-4.4 (7H, range of ppm), 5.45 (1H, bs), 7-7.06 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, m), 8.18-8.20 (1H, d), 11.53 (1H, s)
(4S)−2−[[6−[[3,5−ジメチル−1−(4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール
アセトニトリル(5ml)中、実施例2ステップa)の生成物(500mg)の溶液に4−クロロピリジン塩酸塩(550mg)を加えた。次に、この混合物に100W、140℃で20分間マイクロ波を照射した。この混合物を濃縮乾固し、SiO2でのクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc中20%のMeOH)により精製し、副題化合物を白色固体として得た(200mg)。
1HCDCl3 1.55 (6H, d), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.46 (1H, s), 7.49 (2H, dd), 8.69 (2H, dd)
実施例1ステップf)の方法により、ステップa)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 1.45 (6H, d), 2.21 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.32 (1H, s), 7.62 (2H, dd), 8.63 (2H, dd)
実施例1ステップg)の方法を用い、ステップb)の生成物および実施例1ステップd)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 120℃, 1.40 (3H, s), 1.48 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.65 (1H, S), 3.70 (2H, d), 3.80 (1H, d), 3.89 (2H, s), 4.47 (1H, sep), 7.55 (2H, d), 8.62 (2H, d)
(4S)−2−[[6−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール
実施例13ステップa)の方法に従い、2−クロロピリミジンを用いて製造した。
1HCDCl3 1.52 (6H, d), 2.31 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.98 (5H, s), 4.45 (1H, s), 7.19 (1H, t), 8.78 (2H, d)
実施例1ステップf)の方法により、ステップa)の生成物を用いて製造した。
1HD2O 1.49 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.98 (1H, s), 4.45 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.86 (2H, s)
実施例1ステップf)の方法により、ステップb)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 120℃ 1.40 (3H, s), 1.47 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.63-3.72 (3H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 4.46 (1H, sep), 4.98 (1H, s), 7.38 (1H, t), 8.81 (2H, d)
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
無水THF(35ml)中、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(2.0g)、1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(1.39g)および1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(1.63ml)の溶液に、窒素下、−78℃でLDA(3.72ml)の2.0M溶液を加え、得られた混合物を3時間攪拌した。氷酢酸(1.5ml)を加え、混合物を室温まで温め、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、i−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)、次いでi−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(2.32g)。
MS (ESI) 469 [M+H]+
ジクロロメタン(5ml)中、パートa)の生成物(2.32g)、トリフルオロ酢酸(10ml)およびトリエチルシラン(5ml)の溶液を窒素下、40℃で24時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、i−ヘキサン/酢酸エチル(9:1)、次いでi−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(2.11g)。
MS (ESI) 453 [M+H]+
1HDMSO 1.26 (3H, t), 1.47 (6H, d), 3.19 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.29 (2H, q), 4.37 (1H, s, br), 7.28-7.32 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.78-7.81 (2H, m), 8.40 (1H, s)
実施例6パートb)の方法により、パートb)の生成物を用いて製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 425 [M+H]+
ジクロロメタン(10ml)中、パートc)の生成物(0.5g)、実施例1パートd)の生成物(0.18g)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.36g)の溶液に、トリエチルアミン(0.36ml)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.45g)を加え、この混合物を窒素下、周囲温度で18時間攪拌した。これを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を1.0N水酸化ナトリウムおよび水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/メタノール(99:1)、次いで酢酸エチル/メタノール(49:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た(0.14g)。
MS (APCI) 496 [M+H]+
1HDMSO 1.46-1.52 (6H, m), 3.18-3.20 (3H, m), 3.51-4.12 (6H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 4.62-4.79 (1H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 7.30 (1H, t), 7.49 (2H, t), 7.64-7.68 (1H, m), 7.79 (2H, d), 8.39 (1H, s)
6−[(8−フルオロキノリン−4−イル)メチル]−5−{[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−1−イソプロピル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
エタノール(185ml)中、2−フルオロアニリン(25ml)の溶液に濃塩酸(21ml)、塩化鉄(III)六水和物(111g)および塩化亜鉛(II)(4.1g)を加え、得られた混合物を60℃で加熱した。メチルビニルケトン(25ml)を45分かけて滴下した後、混合物を2時間還流した。この反応混合物を冷却した後、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を2M水酸化ナトリウム溶液でpH12まで塩基性化し、アルボセルで濾過した後、水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、i−ヘキサン/ジエチルエーテル(3:1)、次いでi−ヘキサン/ジエチルエーテル(2:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(8.25g)。
MS (ESI) 162 [M+H]+
1HCDCl3 2.72 (3H, s), 7.28 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.77 (1H, d), 8.83 (1H, d)
70℃のジオキサン(20ml)中、パートa)の生成物(8.25g)の溶液に、ジオキサン(15ml)および水(5ml)中、二酸化セレンの溶液を20分かけて滴下した。この反応混合物を2.5時間還流した後、周囲温度で20時間置いた。得られた混合物に酢酸エチルを加え、この懸濁液を固体セレン金属からデカントした。次に、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣を、DCM/ジエチルエーテル(1:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(3.61g)。
MS (ESI) 176 [M+H]+
1HCDCl3 7.54 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.83 (1H, d), 8.82 (1H, d), 9.26 (1H, d), 10.52 (1H, s)
無水THF(20ml)中、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸,エチルエステル(1.5g)、パートb)の生成物(1.2g)および1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(1.3ml)の溶液に、新しく調製したLDA溶液(無水THF(10ml)中、2.4mlの2.5M n−BuLi、0.92mlのジイソプロピルアミン)を窒素下、−78℃で加え、得られた混合物を1.5時間攪拌した。氷酢酸(3ml)を加え、この混合物を室温まで温め、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、DCMで抽出した(2回)。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、i−ヘキサン/酢酸エチル(80:20)、次いでi−ヘキサン/酢酸エチル(60:40)、その後、i−ヘキサン/酢酸エチル(25:75)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(0.81g)。
MS (ESI) 472 [M+H]+
1HCDCl3 1.40 (3H, t), 1.46 (6H, d), 3.35 (3H, s), 3.76 (1H, d), 4.36 (1H, bs), 4.48 (2H, quartet), 6.74 (1H, d), 7.44 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.93 (1H, d), 9.06 (1H, d)
窒素下、無水THF(15ml)中、パートc)の生成物(0.8g)の脱気した溶液にトリエチルアミン(0.85ml)および無水トリフルオロ酢酸(0.4ml)を加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。窒素下、この混合物に10%パラジウム/活性炭(0.1g)を加えた後、4バール、周囲温度で20時間水素化した。この混合物を窒素下、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた油状固体をジエチルエーテル:酢酸エチル95:5でトリチュレートし、窒素下で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、副題化合物を固体として得た(0.42g)。
MS (ESI) 456 [M+H]+
1HCDCl3 1.37 (3H, t), 1.54 (6H, d), 3.37 (3H, s), 4.42 (2H, quartet), 4.45 (1H, bs), 4.60 (2H, s), 7.38 (1H, d), 7.43 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.95 (1H, d)
窒素下、THF(6ml)/メタノール(1ml)中、パートd)の生成物(0.42g)の脱気した溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(1.4ml)を加え、この混合物を周囲温度で72時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルと共沸した(2回)後、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させ、副題化合物を固体として得た(0.36g)。
MS (ESI) 428 [M+H]+
1HDMSO 1.38 (6H, d), 4.25 (1H, bs), 4.56 (2H, s), 7.55 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.47 (1H, m), 8.86 (1H, d)
ジクロロメタン(3ml)中、パートe)の生成物(175mg)の懸濁液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(66mg)を加え、この混合物を窒素下、周囲温度で20分間攪拌した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(95mg)を加え、この混合物を1時間攪拌した。実施例1パートd)の生成物(70mg)およびトリエチルアミン(0.07ml)を加え、この混合物を窒素下、周囲温度で72時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98:2)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに、逆相HPLC(アセトニトリル中、0.1%酢酸アンモニウム水溶液95%〜50%)でも精製し、標題化合物を白色固体として得た(45mg)。
MS (ESI) 513 [M+H]+
1HDMSO 1.16-1.35 (3H, m), 1.43 (6H, m), 3.19 (3H, m), 3.57-3.82 (4H, m), 4.37 (1H, bs), 4.60 (2H, m), 5.22-5.48 (1H, m), 7.61 (3H, m), 8.11 (1H, m), 8.91 (1H, d)
5−{[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−1−イソプロピル−3−メチル−6−(4−ピリミジン−2−イルベンジル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
アセトニトリル(2ml)/水(2ml)中、4−ホルミルフェニルボロン酸(100mg)、2−ブロモピリミジン(107mg)および炭酸ナトリウム(212mg)の脱気した懸濁液に、新しく調製したテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg)を加え、この混合物を窒素下で20時間還流した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン/酢酸エチル(75:25)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(90mg)。
実施例16パートc)の方法により、パートa)の生成物から製造し、副題化合物を泡沫として得た。
MS (ESI) 481 [M+H]+
1HCDCl3 1.36 (3H, t), 1.55 (6H, d), 3.36 (3H, s), 3.50 (1H, d), 4.39 (2H, quartet), 4.51 (1H, bs), 6.19 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.60 (2H, d), 8.46 (2H, d), 8.82 (2H, d).
ジクロロメタン(10ml)中、ステップb)の生成物(1.37g)の溶液をトリフルオロ酢酸(10ml)およびトリエチルシラン(10ml)で処理した。次に、この溶液を窒素下で48時間、加熱還流した。この混合物を冷却し、濃縮乾固し、ジクロロメタンと共沸した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液(4回)、次いで水(1回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサン中で24時間攪拌し、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、固体を得た(800mg)。アセトン(15ml)中、この固体(800mg)の急速に攪拌した溶液にアセトン中、過マンガン酸カリウムの飽和溶液(1ml)を、暗褐色の懸濁液が維持されるまで加えた。この混合物を周囲温度、開放下で15分間攪拌した。さらに、アセトン中、過マンガン酸カリウムの飽和溶液(0.5ml)を加え、この混合物を10分間攪拌した(これをさらに2回繰り返した)。得られた混合物をアルボセルで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。このアルボセルをアセトン中でスラリーとし、濾過し、上記の残渣と合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(400mg)。
MS (ESI) 465 [M+H]+
1HCDCl3 1.38 (3H, t), 1.55 (6H, d), 3.37 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.46 (2H, quartet), 4.50 (1H, bs), 7.18 (1H, t), 7.39 (2H, d), 8.42 (2H, d), 8.78 (2H, d)
アセトニトリル(5ml)中、パートc)の生成物(560mg)の懸濁液に2M塩酸溶液(5ml)を加え、この混合物を4時間還流した。この混合物を冷却し、固体を濾取し、水で洗浄し、真空炉にて50℃で20時間乾燥させ、副題化合物を固体として得た(440mg)。
MS (ESI) 437 [M+H]+
1HDMSO 1.45 (6H, d), 3.23 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.44 (1H, bs), 7.45 (3H, m), 8.36 (2H, d), 8.90 (2H, d)
実施例16パートf)の方法により、パートd)の生成物から製造し、標題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 522 [M+H]+
1HDMSO 1.33-1.38 (3H, m), 1.46 (6H, m), 3.19 (3H, s), 3.64-4.15 (6H, m), 4.44 (1H, bs), 5.45 (1H, bs), 7.44 (3H, m), 8.33(2H, d), 8.89 (2H, d)
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[(5−(2−ピリジニル)−2−チエニル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
実施例15a)の手順に従い、5−(2−ピリジニル)−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて製造した。
MS (ESI) 486 [M+H]+
1HDMSO 1.35 (3H, t), 1.58 (6H, d), 3.37 (3H, s), 3.42 (1H, d), 4.40 (2H, q), 4.55 (1H, b), 6.37 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.45 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.69 (1H, td), 8.55 (1H, m)
実施例15パートb)の手順に従い、パートa)の生成物から製造した。
MS (ESI) 470 [M+H]+
1HDMSO 1.40 (3H, t), 1.55 (6H, d), 3.37 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.4-4.5 (1H, b), 4.45 (2H, s, q), 6.94 (1H, d), 7.14 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, td), 8.54 (1H, d)
実施例6パートb)の方法により、パートb)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 442 [M+H]+
実施例15パートd)の方法により、パートc)の生成物から製造した。
MS (APCI) 540 [M+H]+
1HDMSO 1.48 (3H, s), 1.53 (6H, t), 2.32 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.86 (1H, d), 3.97 (2H, dd), 4.52 (2H, m), 5.41 (1H, s), 7.19 (1H, t), 8.77 (2H, d)
6−[(1,3−ジメチル−1H−5−ピラゾリル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
実施例15a)の手順に従い、1,3−ジメチルピラゾール−5−カルボキシアルデヒドを用いて製造した。
MS (ESI) 421 [M+H]+
1HDMSO 1.33 (3H, t), 1.58 (6H, m), 2.24 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.35 (2H, m), 4.56 (1H, b), 6.06 (1H, s), 6.13 (1H, d)
実施例15パートb)の手順に従い、パートa)の生成物から製造した。
MS (ESI) 405 [M+H]+
1HDMSO 1.39 (3H, t), 1.55 (6H, d), 2.24 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.43 (2H, q), 4.50 (1H, b), 5.94 (1H, s)
実施例6パートb)の方法により、パートb)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 377 [M+H]+
実施例15パートd)の方法により、パートc)の生成物から製造した。
MS (APCI) 462 [M+H]+
1HDMSO 1.42 (3H, s), 1.48 (6H, t), 2.08 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.74 (3H, m), 4.08 (2H, m), 4.44 (1H, bm), 5.42 (1H, s), 5.92 (1H, s)
6−[(3,5−ジメチル−4−イソチオゾリル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
実施例15パートa)の方法により、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルおよび3,5−ジメチル−4−イソチアゾールカルボキシアルデヒドを用いて製造した。
MS (ESI) 438 [M+H]+
1HDMSO 1.04 (3H, t), 1.51-1.54 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.68-3.88 (2H, m), 4.61 (1H, s, br), 6.01 (1H, d), 6.75 (1H, d)
実施例15パートb)の方法により、パートa)の生成物から製造した。
MS (ESI) 422 [M+H]+
1HDMSO 1.25 (3H, t), 1.45 (6H, d), 2.29 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.21 (2H, q), 4.40 (1H, s, br)
アセトニトリル(10ml)および2.5N塩酸(10ml)中、ステップb)の生成物(0.26g)の溶液を還流下で6時間加熱した。これを真空濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た。
MS (ESI) 394 [M+H]+
実施例10パートb)の方法により、パートc)の生成物から製造した。
MS (APCI) 479 [M+H]+
1HDMSO 1.31-1.46 (9H, m), 2.30-2.32 (3H, m), 2.47-2.48 (3H, m), 3.17-3.18 (3H, m), 3.42-4.02 (6H, m), 4.36 (1H, s, br), 5.41 (1H, d)
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[1−(2−チアゾリル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
無水1−メチル−2−ピロリジノン(10ml)中、1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g)、塩化ベンズヒドリル(1.9ml)および炭酸カリウム(1.48g)の懸濁液を窒素下、100℃で6時間加熱した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、i−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)、次いでi−ヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(2.18g)。
1HCDCl3 1.32 (3H, t), 4.27 (2H, q), 6.77 (1H, s), 7.10-7.12 (4H, m), 7.32-7.40 (10H, m), 7.74 (1H, s), 7.99 (1H, s)
無水THF(40ml)中、パートa)の生成物(2.18g)の溶液にTHF(10ml)中1.1Mの水素化アルミニウム溶液を窒素下、0℃で滴下し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。これを注意深く水に注ぎ、酢酸エチルと混合し、濾過した。これを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をアセトン(6ml)に溶解し、溶液を10℃まで冷却した後、水(4ml)および硫酸(0.53ml)中、三酸化クロム(0.66g)の溶液で処理し、室温で2時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、i−ヘキサン/酢酸エチル(9:1)、次いでi−ヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(1.2g)。
1HDMSO 7.05 (1H, s), 7.19-7.22 (4H, m), 7.32-7.42 (6H, m), 8.08 (1H, s), 9.81 (1H, s)
実施例15パートa)の方法により、パートb)の生成物および1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルから製造した。
MS (ESI) 559 [M+H]+
実施例15パートb)の方法により、パートc)の生成物から製造した。
MS (ESI) 377 [M+H]+
1HDMSO 1.28 (3H, t), 1.46 (6H, d), 3.19 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.30 (2H, q), 4.48 (1H, s, br), 7.51 (2H, s)
アセトニトリル(2ml)中、ステップd)の生成物(500mg)の溶液に2−ブロモチアゾール(0.24ml)を加えた。次に、この混合物に200W、140℃で20分間マイクロ波を照射した。これを冷却し、アセトニトリル(5ml)で希釈し、2.5N HCl(5ml)を加え、この混合物を還流下で18時間加熱した。これを冷却し、沈殿した固体を濾取し、DMFから再結晶させ、副題化合物を得た(0.1g)。
MS (ESI) 432 [M+H]+
実施例10パートb)の方法により、パートe)の生成物から製造した。
MS (APCI) 517 [M+H]+
1HDMSO 1.31-1.48 (9H, m), 3.19-3.20 (3H, m), 3.36-4.06 (6H, m), 4.48 (1H, s, br), 5.43-5.46 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.74-7.80 (1H, m), 8.37-8.44 (1H, m)
6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
実施例15パートa)の方法により、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルおよび4−フルオロベンズアルデヒドを用いて製造した。
MS (ESI) 421 [M+H]+
実施例15パートb)の方法により、パートa)の生成物から製造した。
MS (ESI) 405 [M+H]+
1HDMSO 1.18 (3H, t), 1.45 (6H, d), 3.18 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.28 (2H, q), 4.43 (1H, s, br), 7.15-7.19 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m)
実施例20パートc)の方法により、パートb)の生成物から製造した。
MS (ESI) 377 [M+H]+
実施例10パートb)の方法により、パートc)の生成物から製造した。
MS (APCI) 462 [M+H]+
1HDMSO 1.23-1.26 (9H, m), 3.19-3.24 (3H, m), 3.56-4.10 (6H, m), 4.45 (1H, s, br), 5.43 (1H, s), 7.15 (2H, t), 7.30-7.37 (2H, m)
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
アセトニトリル(4ml)中、6−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.5g)の溶液にアセトニトリル(1ml)および水(0.5ml)中、アジ化ナトリウム(0.95g)の溶液を加え、得られた混合物を窒素下、室温で18時間攪拌した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(0.39g)。
MS (ESI) 338 [M+H]+
1HCDCl3 1.63 (6H, d), 3.38 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.68 (1H, s, br)
パートa)の生成物(0.39g)、フェニルビニルスルホキシド(1.0 g)およびクロロベンゼン(10ml)の混合物を130℃で8時間加熱した。これを冷却し、真空濃縮した。残渣を、i−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)、次いでi−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(0.39g)。
MS (ESI) 364 [M+H]+
1HDMSO 1.48 (6H, d), 3.18 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.51 (1H, s, br), 5.82 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.13 (1H, s)
実施例20パートc)の方法により、パートb)の生成物から製造した。
MS (ESI) 350 [M+H]+
実施例10パートb)の方法により、パートc)の生成物から製造した。
MS (APCI) 435 [M+H]+
1HDMSO 1.23-1.49 (9H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.37-3.99 (4H, m), 4.49 (1H, s, br), 5.43-5.52 (1H, m), 5.70-5.81 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.07-8.18 (1H, m)
6−[(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
実施例15パートa)の方法により、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸,エチルエステルおよび6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒドから製造した。
MS (ESI) 477および479 [M+H]+
1HDMSO 1.02 (3H, t), 1.52 (6H, dd), 3.91-3.99 (2H, m), 4.58 (1H, s, br), 6.49 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.48 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.55 (1H, s)
実施例15パートb)の方法により、パートa)の生成物から製造した。
MS (ESI) 461および463 [M+H]+
1HDMSO 1.18 (3H, t), 1.44 (6H, d), 3.18 (3H, s), 4.26 (2H, q), 4.43 (1H, s, br), 4.54 (3H, s), 7.32 (1H, dd), 7.56 (1H, s), 7.65 (1H, d), 8.57 (1H, s)
実施例20パートc)の方法により、パートb)の生成物から製造した。
MS (ESI) 433および435 [M+H]+
実施例10パートb)の方法により、パートc)の生成物から製造した。
MS (APCI) 518および520 [M+H]+
1HDMSO 1.32-1.44 (9H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.64-3.83 (4H, m), 4.35-4.53 (3H, m), 5.45-5.46 (1H, m), 7.30 (1H, dd), 7.59-7.65 (2H, m), 8.64-8.71 (1H, m)
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[4−(2−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
窒素下、0℃で、乾燥テトラヒドロフラン中、ジイソプロピルアミン(0.46ml)の溶液にn−ブチルリチウム(1.1ml, ヘキサン中2.5M)を加え、20分間攪拌することによって新しく作製したリチウムジイソプロピルアミドを、窒素下、−78℃にて、乾燥テトラヒドロフラン中、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸,エチルエステル(0.7g)、4−(2−ピリジル)ベンズアルデヒド(0.52g)およびDMPU(057ml)の溶液に加えた。この反応混合物を−78℃で4時間攪拌した後、氷酢酸(10ml)でクエンチし、室温とした。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して褐色の油状物を得、これをイソヘキサン/酢酸エチル(1/1)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を淡黄色泡沫とした(0.47g)。
MS (ES) 480 [M+H]+
1HDMSO 1.15-1.23 (3H, t), 1.47-1.53 (6H, d), 3.17 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, q), 4.55 (1H, bs), 5.97-5.98 (1H, d), 6.82-6.84 (1H, d), 7.32-7.37 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, d), 7.84-7.96 (2H, m), 8.05-8.08 (2H, d), 8.64-8.66 (1H,d)
ジクロロメタン(2ml)に溶解したパートa)の生成物(0.47g)をトリフルオロ酢酸(2ml)およびトリエチルシラン(1ml)で処理し、周囲温度で18時間攪拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を蒸発させた。水を加え、反応混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した(2回)。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して白色固体を得、これをイソヘキサン/酢酸エチル(3/2)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色の油状物として得たところ、これは固化した(0.39g)。
MS (ES) 464 [M+H]+
1HDMSO 1.23-1.28 (3H, t), 1.44-1.46 (6H, d), 3.18 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.27-4.31 (2H, q), 4.33 (1H, bs), 7.32-7.36 (1H, m), 7.36-7.38 (2H, d), 7.85-7.89 (1H, t), 7.93-7.95 (1H, d), 8.04-8.06 (2H, d), 8.64-8.66 (1H, d)
アセトニトリル(15ml)中、パートb)の生成物(0.39g)の溶液から、これを2M塩酸(4ml)で処理し、15時間加熱還流して製造した。この混合物を濃縮乾固した。残渣を水でトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄した後、真空炉にて55℃で乾燥させ、副題化合物を白色固体として得た(0.22g)。
MS (ES) 436 [M+H]+
ジクロロメタン中、パートc)の生成物(0.22g)の溶液に窒素下で塩化オキサリル(0.132ml)、次いで、2滴のジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解した後、ジクロロメタン中、(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン塩酸塩(0.14g)およびトリエチルアミン(0.3ml)の溶液に加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を加えた。この反応混合物を分液し、有機層をMgSO4で乾燥させた後、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中4%のメタノール、その後、再び酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。最後に、アセトニトリル/水中0.2%のNH3で溶出する逆相HPLCによりさらなる精製を行い、標題化合物を白色固体として得た(0.1g)。
MS (APCI) 521.1860 [M+H]+
δ1HCDCl3 1.52-1.56 (9H, m), 3.35 (3H, s), 3.42-3.46 (1H, d), 3.86-4.01 (2H, ABq), 4.18 ( 2H, s), 4.52-4.56 (2H, d+bs), 5.42 (1H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, d), 7.69-7.78 (2H. m), 7.78-7.94 (2H, d), 8.67-8.69 (1H, d)
(4S)−4−メチル−2−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[5−メチル−1−(2−ピリミジニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−イソオキサゾリジノール
MS (APCI+ve) 494 [M+H]+
δ1HDMSO,120℃ 1.40 (3H, s), 1.47 (6H, d), 2.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.64-3.72 (3H, m), 3.80 (1H, d), 4.07 (2H, s), 4.46 (sep, 1H), 7.59 (1H, t), 8.94 (2H, d)
(4S)−2−[[6−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−エチル−4−イソオキサゾリジノール
2−エチルプロプ−2−エン−1−オール(1.5g)、粉末3Åモレキュラーシーブス(620mg)および酒石酸(−)−D−ジエチル(177μl)の混合物を窒素下、ジクロロメタン(35ml)中で24時間攪拌した。この混合物を−20℃まで冷却し、チタンテトライソプロポキシド(265μl)を加えた。−20℃で2時間攪拌した後、クメンヒドロペルオキシド(6.4ml)を加え、さらに2時間後、この反応物を−5℃まで温めた後、亜リン酸トリメチル(3.4ml)をゆっくり加えることでクエンチした。次に、トリエチルアミン(3.7ml)、DMAP(265mg)およびジクロロメタン(25ml)中、塩化3−ニトロベンゼンスルホニル(3.95g)の溶液を連続的に加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物をシリカへ注ぎ、ジクロロメタンで溶出し、副題化合物を黄色油状物として得た(4.8g)。
δ1HCDCl3 0.91 (3H, t), 1.61 (1H, sex), 1.81 (1H, sex), 2.68 (1H, d), 2.70 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.31 (1H, d), 7.81 (1H, t), 8.25 (1H, ddd), 8.53 (1H, ddd), 8.77 (1H, t)
副題化合物は実施例1パートa)の方法を用い、パートa)の生成物を用いて製造した。
1HCDCl3 1.04 (3H, t), 1.89 (1H, dq), 2.11 (1H, dq), 2.72 (1H, d), 2.75 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.25 (1H, d), 7.72-7.77 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m)
副題化合物は実施例1パートb)の方法を用い、パートb)の生成物を用いて製造した。
1HCDCl3 1.01 (3H, t), 1.71 (1H, dq), 1.75 (1H, dq), 3.70 (1H, d), 3.75 (1H, d), 4.08 (1H, d), 4.50 (1H, d), 7.75-7.80 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m)
副題化合物は、実施例1パートc)の方法を用い、パートc)の生成物を用いて製造した。
1HCDCl3 1.09 (3H, t), 1.82 (2H, q), 2.01 (1H, s), 3.59 (1H, d), 3.84 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.94 (1H, d), 4.32 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d)
HPLC: (9010IHIP.M) 4.6x250mm kromasil DMBカラム, ee >99%
副題化合物は実施例1パートd)の方法を用い、パートd)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 0.94 (3H, t), 1.66-1.79 (2H, M), 3.28 (1H, d), 3.38 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.05 (1H, d)
標題化合物は実施例15パートd)の方法を用い、実施例11パートb)の生成物から製造した。
MS (APCI+ve) 554 [M+H]+
δ 1HDMSO,120℃ 0.94 (3H, t), 1.47 (6H, d), 1.71 (2H, q), 2.18 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.74-3.8 (3H, m), 3.89 (2H, s), 4.46 (sep, 1H), 7.38 (1H, t), 8.81 (2H, d)
(4S)−2−[[6−[[1−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−ピリミジニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−D]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール
アセトニトリル(50ml)中、実施例2パートb)の生成物(400mg)、2,4−ジクロロピリミジン(160mg)およびトリエチルアミン(310μl)の混合物を2時間加熱還流した。この混合物を水で洗浄し、有機層を濃縮乾固し、副題化合物を褐色油状物とした(150mg)。
δ1HDMSO, 1.45 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.22 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.35 (s, 1H), 5.44 (1H, d), 7.34-7.41 (1H, m)
標題化合物は実施例15パートd)の方法を用い、パートa)の生成物から製造した。
MS (APCI+ve) 556 [M+H]+
δ1HDMSO,120℃ 1.40 (3H, s), 1.47 (6H, d), 2.17 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.66-3.80 (4H, m), 3.88 (2H, s), 4.46 (sep, 1H), 6.13 (1H, d), 7.87 (2H, d)
5−[[(4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
無水THF(6ml)中、実施例10パートa)の生成物(0.130mg)および(4R)−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(42mg、[(2R)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネートを用いて実施例1ステップa)〜d)の方法により作製)の懸濁液にトリエチルアミン(120mg)を加え、この混合物を氷浴で冷却した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg)を加え、この混合物を温めるため3時間攪拌した。全ての揮発成分を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2/1:1 CH2Cl2−EtOAc)に付して一次精製を行った。RPHPLCによりさらに精製し、標題化合物を固体として得た(35mg)。
MS (ESI) 516 [M+H]+
1HDMSO (120℃) 1.40 (3H, s), 1.46 (6H, d), 2.18 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.6-3.75 (3H, br s + d), 3.81 (1H, d), 3.94 (2H, s), 4.5 (1H, m), 4.955.05 (1H, br s)
CHN 測定値 C 47.98%, H 4.69%, N 13.48%, S 5.98%
C21H24F3N5O5・0.5H2Oの理論値 C 48.09%, H 4.8%, N 13.35%, S 6.11%
PMA/イオノマイシンにより刺激される末梢血単核細胞増殖の阻害
PMA/イオノマイシンにより刺激されるPBMC増殖に関するアッセイは96ウェル平底マイクロタイタープレートで行った。化合物はジメチルスルホキシド中10mMの原液として調製した。この50倍希釈液をRPMIで調製し、この溶液から連続希釈液を作製した。50倍希釈原液またはその希釈液10μlをウェルに加え、アッセイにおいて濃度が9.5μMで始まりだんだん低くなるようにした。各ウェルに、10%ヒト血清、2mMグルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地にて、単一のドナーに由来するヒト末梢血から調製した1×105PBMCを入れた。添加RPMI1640培地(上記の通り)中のこれらの細胞にミリスチン酸酢酸ホルボール(PMA)(終濃度0.5ng/ml)およびイオノマイシン(終濃度500ng/ml)を加え、アッセイの最終量を0.2mlとした。これらの細胞を37℃、加湿雰囲気、5%二酸化炭素下で72時間インキュベートした。インキュベーションの最終の6時間に3H−チミジン(0.5μCi)を添加した。次に、細胞に組み込まれた放射活性のレベルを測定し、これを増殖の指標とする。
Claims (16)
- 式(I):
R1およびR2は各々独立にC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−5シクロアルキルC1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し;各々所望により1〜3個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
R3は基CO−GまたはSO2−Gであり、ここでGは、窒素原子と、窒素に隣接する酸素および硫黄から選択される第2のヘテロ原子を含む5員または6員環であり;この環はハロゲンまたはC1−4アルキル(所望により5個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基により置換されており、かつ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−4アルキル(所望により5個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から独立に選択される、さらに4個までの基により置換されていてもよく;
QはCR4R5であり、ここでR4は水素、フッ素またはC1−6アルキルであり、R5は水素、フッ素またはヒドロキシであり;
Arは5員〜10員の芳香環系であり、ここで、4個までの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であってよく、この環系は所望により、C1−4アルキル(所望により、1、2または3個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、SO2N(R6)R7から独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、さらにArは所望により、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環により置換されていてもよく、かつ、この5員または6員の芳香環は所望により、C1−4アルキル(所望により、1、2または3個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、SO2N(R6)R7から独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
pは1、2、3または4であり;
R6およびR7は各々独立に水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和複素環式環を形成しており;そして
R8およびR9は各々独立に水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和複素環式環を形成している]
の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。 - R1がエチル、プロピル、ブチルまたはシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が基CO−Gである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- QがCH2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが所望により請求項1で定義したように置換されていてもよい2個のヘテロ原子を含む5員の芳香環であるか、あるいは1、2もしくは3個のヘテロ原子を含み、所望により請求項1で定義したように置換されていてもよい9員もしくは10員の二環式環、または所望により請求項1で定義したように置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、各々、2または3個のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル置換基により置換され、かつ/または2−ピリミジニルまたは2−ピリジル基によっても置換されているチエニル、ピラゾールまたはチアゾール環である、請求項6に記載の化合物。
- Arが部分式(i):
- R10およびR11がメチルである、請求項9に記載の化合物。
- R12がH、C1−3アルキル(メチルなど)、または3個までの環原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択されるヘテロ原子であってもよく、所望によりオキソにより置換されていてもよい5員もしくは6員の芳香環系から選択される、請求項9または請求項10に記載の化合物。
- (S)−2−[[6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
(S)−2−[[6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
1−シクロプロピル−6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−2−[[6−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
(S)−2−[[6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−エチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
(4S)−4−メチル−2−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−イソオキサゾリジノール;
(4S)−2−[[6−[(2,4−ジクロロ−5−チアゾリル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
(4S)−2−[[6−[(3−ブロモ−2−チエニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(4S)−2−[[6−[[3,5−ジメチル−1−(4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
(4S)−2−[[6−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(8−フルオロキノリン−4−イル)メチル]−5−{[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−1−イソプロピル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−{[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−1−イソプロピル−3−メチル−6−(4−ピリミジン−2−イルベンジル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[(5−(2−ピリジニル)−2−チエニル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(1,3−ジメチル−1H−5−ピラゾリル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(3,5−ジメチル−4−イソチアゾリル(isothiozolyl))メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[1−(2−チアゾリル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
6−[(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン;
5−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[4−(2−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(4S)−4−メチル−2−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[5−メチル−1−(2−ピリミジニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−イソオキサゾリジノール;
(4S)−2−[[6−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−エチル−4−イソオキサゾリジノール;
(4s)−2−[[6−[[1−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−ピリミジニル)−3,5−ジメチル−1h−ピラゾール−4−イル]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル]−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール;
5−[[(4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−[[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
から選択される式(I)の化合物、およびその医薬上許容される塩。 - 治療に用いるための請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項で定義された式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬担体とともに含む、医薬組成物。
- 免疫抑制を行う方法であって(例えば、同種移植片拒絶の処置において)、治療上有効な量の、請求項1〜11のいずれか一項で定義した式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
- 気道疾患(例えば、喘息またはCOPD)に罹患している患者において該疾患を処置する、または該疾患のリスクを軽減する方法であって、治療上有効な量の、請求項1〜11のいずれか一項で定義した式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
- 式(I)の化合物の製造方法であって、以下の反応:
a)R3が基COGである場合、式(10):
b)Qがメチレンである場合、式(11):
c)Qがメチレンである場合、式(12):
e)式(11)または(13):
e)式(14):
f)R3がSO2Gである場合、式(15):
と反応させることのうちの1つと、さらに所望によりa)、b)、c)、d)、e)またはf)の後に式(1)の化合物をさらなる式(1)の化合物に変換すること、および/またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
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