JP2006515880A - 自己免疫疾患の調節におけるチエノピリダジノンとその使用 - Google Patents

自己免疫疾患の調節におけるチエノピリダジノンとその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
Figure 2006515880

[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑは本明細書中で定義した通りであり、そしてＡｒとＡｒ２は本明細書中で定義した通りに所望により置換されている芳香環系から選択される]のチエノピリダジノンに関する。
式(Ｉ)の化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用もまた記載されており、そして請求されている。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、チエノピリダジノン、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。本発明はまた、自己免疫疾患の調節におけるその使用に関する。
Ｔ細胞は免疫応答において重要な役割を果たすが、自己免疫疾患において、Ｔ細胞は、特定の組織において不適切に活性化され、増殖し、例えばリウマチ性関節炎に関する炎症を起こす。Ｔ細胞の増殖の阻害は、自己免疫疾患の調節に有益である。本発明は、自己免疫疾患の調節に有益である化合物に関する。
本発明に従って、式(Ｉ)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、それぞれは、所望により、１から３個のハロゲン原子によって置換されており；
Ｑは、ＣＲ４Ｒ５{ここで、Ｒ４は、水素、フッ素、またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ５は、水素、フッ素、またはヒドロキシである}であり；
Ａｒは、５員環から１０員環の芳香環系であって、ここで、４個までの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、該環系は、所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１個、２個、もしくは３個のヒドロキシによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキル(ここで、アルキル基は、適切には１から４個の炭素原子を含む)、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ８)Ｒ９から独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されており；
Ａｒ２は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環であって、ここで、所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１個、２個、もしくは３個のヒドロキシ基によって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキル(ここで、アルキル基は、適切には、１から４個の炭素原子を含む)、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ８)Ｒ９から独立して選択される、１個以上の基によって置換されていてもよく；
ｐは、１から４であり；
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルカノイル、またはＣ１−４アルキルを表し、またはそれらが結合している窒素原子と共に、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルを含む５員環から７員環の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮアルキルを含む５員環から７員環の飽和複素環式環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
ただし、該化合物は、
５−[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イルカルボニル]−１−(イソブチル)−３−メチル−６−[５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−５−[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イルカルボニル]−１−イソブチル−３−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；または
６−[３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−５−[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イルカルボニル]−３−メチル−１−プロピルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
適切には、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、特にＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルである。最も好ましくは、Ｒ１は、エチル、イソブチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、例えばイソブチルまたはイソプロピルである。
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、例えばエチルまたはメチルであり、より好ましくはメチルである。
適切には、Ｑは、ＣＲ５Ｒ６{ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ６は水素である}である。好ましくは、ＱはＣＲ４Ｒ５{ここでＲ４とＲ５は共に水素である}である。
Ａｒにおける単環式もしくは二環式芳香環系の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピロロピリジノ、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびキノリルを含む。
Ｒ６とＲ７およびＲ８とＲ９によって形成される５員環から７員環の飽和複素環式環の例は、モルホリン、ピペリジン、Ｎ−アルキルピペリジン、ピペラジン(pierazine)、ピロリジンなどを含む。好ましくは、Ａｒは、５員環もしくは６員環の芳香環系であり、ここで、２個までの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、該環系は、所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ジハロＣ１−４アルキル、トリハロＣ１−４アルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、またはＣ１−４アルキルスルホニルから独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されている。
より好ましくは、Ａｒは、２個の窒素原子を含み、かつ上記のように置換されている５員環の芳香環である。
Ａｒの特定の例は、所望により置換されているピラゾール環である。好ましくはＡｒは置換されているピラゾール環である。
最も好ましくは、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、特にメチルによって二置換されているピラゾール環である。
例えば、Ａｒは、適切には、式(ｉ)
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１０とＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ジハロＣ１−４アルキル、またはトリハロＣ１−４アルキルから独立して選択され、そしてＡｒ２は、上記で定義した通りである]の基である。
Ｒ１０とＲ１１は、ＨまたはＣ１−３アルキルから選択され、例えばメチルである。特に、Ｒ１０およびＲ１１の両方は、Ｃ１−３アルキル、例えばメチルである。
Ａｒ２は、適切には、５員環もしくは６員環の芳香環系であり、ここで、３個までの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、該環系は、所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ジハロアルキル、トリハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基によって、置換されている。
好ましくはＡｒ２はフェニル以外である。特に、Ａｒ２は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
ハロアルキルの例は、ハロメチル、例えばフルオロエチルを含むハロＣ１−４アルキルである。ジハロアルキルの例は、ジフルオロメチルおよびジクロロメチルを含むジハロＣ１−４アルキルである。トリハロアルキルの例は、トリハロＣ１−４アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
望ましい具体的態様において、Ａｒ２は、窒素および硫黄原子を含み、かつ上記のように置換されている５員環の芳香環である。最も好ましくは、Ａｒ２は、ハロゲン、特にフルオロによって置換されているチアゾール環である。
本発明の別の具体的態様において、Ａｒ２は、ピリジンまたはピリミジンである。該環は、少なくとも１個の置換基を有するが、好ましくは非置換である。
好ましくは、Ａｒ２は、ピリジニルまたはピリミジニルである。
望ましい式(Ｉ)の化合物は、
６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；および
６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
別の望ましい式(Ｉ)の化合物は、(Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
アルキル基は、単独でまたは他の基の一部として、直鎖または分枝鎖であり得る。別記しない限り、それらは１から６個の炭素原子を、好ましくは１から４個の炭素原子を含んでもよい。
式(Ｉ)の化合物またはその塩は互変異性体の現象を示してもよく、本明細書中の図は、可能性のある互変異性体の形態の１つのみを示すと解される。本発明は何れの互変異性体の形態も含むと解されるべきである。
式(Ｉ)の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物を含むと理解される。これらはまた、本発明の態様を形成する。
医薬組成物に使用するための塩は、薬学的に許容される塩であるが、他の塩は、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩を形成するのに十分な程塩基性である、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物の酸付加塩を含む。該酸付加塩は、例えば、薬学的に許容されるアニオンを与える無機もしくは有機酸(例えばハロゲン化水素(特に塩酸もしくは臭化水素酸、ここで塩酸が特に望ましい)、または硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、もしくはマレイン酸)との塩を含む。適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩を含む。さらに、式(Ｉ)の化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを与える無機もしくは有機塩基と形成されてもよい。無機塩基もしくは有機塩基とのこのような塩は、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウムもしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩)、アンモニウム塩、または例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、もしくはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩を含む。
望ましい塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩、またはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)を含む。
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１とＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＸとＹは、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２、もしくは３個のヒドロキシ基によって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９から選択される]の化合物を、式(III)：
Figure 2006515880
 [式中、Ａｒ２は式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＧ１はＮＨであり、Ｇ２はＮＨ２、ＳＨ、またはＯＨである]の化合物と反応させること；または
(ｂ) 式(IV)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、およびＡｒ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である]の化合物を、式(Ｖ)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｐは保護基である]の化合物と反応させること；または
(ｄ) ＡｒがＮＨ基を有する式(Ｉ)の化合物において、式(VI)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１とＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＡｒは式(Ｉ)で定義した通りであり、ただしＡｒはＮＨ基またはその保護された誘導体を有する]の化合物を、式(VII)：
Figure 2006515880
 [式中、Ａｒ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＬは脱離基である]の化合物と反応させること；
および方法(ａ)、(ｂ)、または(ｃ)の後に、何れかの順序で、
・保護基を除去すること；
・薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法を提供する。
式(II)および式(III)の化合物の反応は、不活性溶媒中、例えばエタノール中で、０℃から１００℃の温度で、好ましくは１０℃から５０℃で、所望により触媒量の酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、適切に行われる。
式(IV)および式(Ｖ)の化合物の反応は、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、塩基、好ましくはトリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンの存在下で、０℃から１００℃の、好ましくは１０℃から５０℃の温度で、式(Ｖ)の化合物の存在下で、カップリング剤(例えばＥＤＣＩ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応によって活性化されたカルボン酸官能基の変換によって行われる。
式(VI)および式(VII)の化合物の反応は、不活性溶媒中、例えばＮＭＰ中で、塩基の、例えば炭酸金属塩の存在下で、マイクロ波照射下で、加熱することによって；または溶媒(例えばジオキサン)中で、約１００℃の温度で、銅(I)塩を用いた触媒的(もしくは立体化学的) Buchwald 条件下で、ジアミン・リガンドと共に用いることによって行われる。Ｌは何れかの適切な脱離基であり、好ましくはＬはハロゲンである。
式(II)の化合物は、式(VIII)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰは、上記で定義した通りであり；そして
Ｌは脱離基である]の化合物を、Ａｒの基の求核フラグメントと、例えばβ−ジケトンの亜鉛塩と反応させることによって製造され得る。Ｌは、好ましくは、ハロゲン、例えばブロモである。
式(VIII)の化合物は、式(IX)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰは、上記で定義した通りである]の化合物から、例えば不活性溶媒(例えばクロロホルム)中、光源下で、１５℃から８０℃の温度で、好ましくは５０℃から７０℃で、Ｎ−ブロモスクシンアミドを用いる臭素化によって製造され得る。
式(IX)の化合物は、式(Ｘ)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰは、上記で定義した通りである]の対応するアルコールを、不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中、０℃から６０℃の、好ましくは１０℃から３０℃の温度で、塩基、例えばイミダゾールの存在下で、ハロゲン化トリアルキルシリルと反応させることによって保護することによって製造され得る。
式(Ｘ)の化合物は、式(XI)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＰは、上記で定義した通りである]の酸から、不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中で、０℃から６０℃の、好ましくは１０℃から３０℃の温度で、試薬(例えば塩化オキサリル)で処理することによって酸塩化物を形成し、次に得られた酸塩化物を、ヒドロキシイソオキサゾリジンで、溶媒(例えばジクロロメタン)中で、０℃から６０℃の、好ましくは１０℃から３０℃の温度で、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で処理することによって製造され得る。
式(XI)の化合物は、対応するエステルから、標準的な条件を用いて製造される。
式(IV)の化合物は、式(XII)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡｒは上記で定義した通りであり、ただし、ＡｒはＮＨを含み、そしてＲ２０はエステル形成基である]の化合物から、例えば、式(XIII)：
Figure 2006515880
 [式中、Ａｒ２は上記で定義した通りである]の化合物との反応、またはＡｒ２ [式中、Ａｒは上記で定義した通りであり、ただし、Ａｒは窒素中心を含む]の化合物との反応によって、製造され得る。
式(XII)および式(XIII)の化合物の反応は、不活性溶媒(例えばジオキサン)中で、１０℃から１２０℃の温度で、銅(I)塩、およびアルキレン ジアミンの存在下で行われ得る。Ｒ２０は、エステル形成基、例えばアルキル、特にメチルである。
式(XII)の化合物およびＡｒ２の反応は、溶媒(例えばジメチル アセトアミド)中で、１０℃から２００℃の温度で、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で、所望によりマイクロ波照射を伴って行われ得る。
式(XII)の化合物は、式(XV)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２０は上記で定義した通りである]の化合物から、溶媒(例えばＴＨＦ)中で、−７８℃から０℃で、強塩基(例えばリチウム ジイソプロピルアミド)と反応させ、次に式(XVI)：
Figure 2006515880
 の化合物を付加することによって製造され得る。
式(IV)の化合物は、式(XVII)：
Figure 2006515880
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ａｒ、およびＡｒ２は、上記で定義した通りである]の化合物から、ヒドリド・ソース(例えばトリエチルシラン)の存在下で、所望により溶媒(例えばジクロロメタン)中で、１０℃から４０℃の温度で、強酸(例えばＴＦＡ)を用いて、脱酸素化することによって、またはヒドロキシル基の活性化によって、活性化されたカルボン酸(例えばトリフルオロ酢酸無水物または塩化メタンスルホニル)で、エステル化することによって、不活性溶媒(例えば酢酸エチル)中で、次に、例えばパラジウム／炭素を用いて、１から５barで、１０℃から８０℃で、加水素分解することによって製造される。
式(XVII)の化合物は、上記で定義した通りの式(XV)の化合物から、式(XVIII)：
Figure 2006515880
 [式中、ＡｒおよびＡｒ２は上記で定義した通りである]の化合物と反応させることによって、式(XV)および(XVI)の化合物の反応における上記の条件と類似の条件を用いて製造される。
式(VI)の化合物を、水を含む溶媒(例えば水性エタノールもしくは水性メタノール)中で、０℃から１００℃の温度で、式(XII)の化合物から、エステル官能基を加水分解する(水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属を用いて)ことによって、または不活性溶媒中で、２０℃から１００℃の温度で、水性鉱酸を用いて、次に酸性の基を、縮合剤(例えばＰｙＢｒＯＰ)の存在下で、不活性溶媒(例えばＴＨＦ)中で、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、０℃から３０℃の温度で、式(Ｖ)の化合物とカップリングすることによって製造され得る。
上記で定義した通りの出発物質は、市販されているか、または当業者に既知のルーチンの化学を用いて製造し得る。
本発明の化合物がヒトおよび非ヒト動物に薬理学的活性を有することから、本発明の化合物は有用である。それらは、自己免疫性、炎症性、増殖性、および過剰増殖性疾患、および移植された臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置(予防)に使用するための、医薬として適応される。
これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)および特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹；
(５)[その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑；
(６)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；および
(７)癌；
である。
それゆえに、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、それに従って解釈されるべきである。
予防は、対象の疾患もしくは状態の病歴がある、またはそうでなくともそのリスクが増大すると考えられるヒトの処置に特に関連していると期待される。特定の疾患もしくは状態にかかっているリスクのあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族病歴を有するヒト、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによって該疾患もしくは状態に特にかかりやすいことが特定されているヒトを含む。
本発明は、さらに、免疫抑制(例えば同種移植片拒絶反応の処置における)を起こす方法であって、治療有効量の上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、気道疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、治療有効量の上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用において、投与される用量は、用いられた化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。しかし、一般的に、免疫抑制を起こすために、式(Ｉ)の化合物の１日用量は、０.１mg/kgから、好ましくは０.３mg/kgから、より好ましくは０.５mg/kgから、いっそうより好ましくは１mg/kgから３０mg/kg以下の範囲である。気道疾患の処置において、式(Ｉ)の化合物の１日用量は、典型的に、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲である。
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自身で用いてもよいが、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは８０％ｗ未満、例えば０.１０から７０％ｗ、いっそうより好ましくは５０％ｗ未満の活性成分を含み、全ての重量％は全組成物に基づいている。
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／または気道へ、または皮膚へ)；または、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、もしくは顆粒の形態で、経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
化合物の、ＰＭＡ／イオノマイシン刺激末梢血単核細胞増殖を阻害し得る能力は、例えば下記に示す手順を用いて評価し得る。
本発明は、下記の実施例で説明し、別記しない限り、
(i) 蒸発は、真空でロータリーエバポレーターによって行い、後処理は乾燥剤などの残留固体を濾過によって除去後に行った；
(ii) 操作は、環境温度、すなわち１８〜２５℃で、不活性ガス(例えばアルゴンもしくは窒素)雰囲気下で行った；
(iii) 収量は例示のためにのみ示し、必ずしも達成し得る最大値ではない；
(iv) 式Ｉの最終生成物の構造を、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(ＮＭＲ)、および質量スペクトル法によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値をδスケールで測定し、ピーク多重度を下記のように示す：s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; br, broad; q, quartet, quin, quintet；
(v) 中間体は、一般的に、完全には同定せず、純度は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、質量スペクトル(ＭＳ)、赤外吸収(ＩＲ)、またはＮＭＲ分析によって評価した。
略号
２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン ＤＤＱ
ジメチルホルムアミド ＤＭＦ
テトラヒドロフラン ＴＨＦ
下記の実施例は本発明を説明する。
実施例１
６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 2006515880
 ａ) ２−メチル−５−(Ｎ,Ｎ−メチルエチルアミノ)−チオフェン−３,４−ジカルボン酸エチルメチル
乾燥ＴＨＦ(２００ml)中のエトキシカルボニルメチレン トリフェニルホスホラン(３３.８ｇ)を、イソプロピル イソチオシアネート(１０.１ｇ)で、６５℃で１６時間窒素下で処理した。混合物を−７８℃まで冷却し、３−ブロモ−２−オキソ−酪酸メチルを加えた。反応物をゆっくりと室温に至らしめた。２４時間後、室温で、より多くの３−ブロモ−２−オキソ−酪酸メチル(２.８ｇ)を加え、混合物を６０℃で１６時間温めた。冷却した反応物を水(１.５Ｌ)に注ぎ、エーテルに抽出した。乾燥し、蒸発し、油状物を得た。それをクロマトグラフィー(ＳｉＯ２／１０：１ イソヘキサン−酢酸エチル、次に５：１ イソヘキサン−酢酸エチル)にかけ、副題化合物を得た(２３.５ｇ)。
1HCDCl3 1.23-1.35(9H, m), 2.26(3H,s), 3.46(1H, m), 3.82(3H, s), 4.2(2H, q), 7.42(1H, br.s).
ｂ) １,２,３,４−テトラヒドロ−３,６−ジメチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチル
窒素下で、無水トルエン(９０ml)に懸濁したシアン化銀(１３.５ｇ)を、塩化アセチル(５.３４ml)を滴下して処理し、３０分間勢いよく撹拌した。無水トルエン(１５ml)に溶解した段階ａ)の生成物(２３ｇ)を加え、混合物を７２時間撹拌した。エーテル(３６０ml)を加え、不溶性物質を濾過して取り、少量のエーテルで洗浄した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をメタノール中のナトリウム メトキシドの溶液(２５ｗｔ％, ６４ml)で処理し、室温で７２時間処理した。反応物を氷で冷却し、塩化トリメチルシリル(５０.８ml)で処理し、室温で終夜撹拌した。全ての揮発成分を真空で除去し、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配した。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣を得た。それをクロマトグラフィー(ＳｉＯ２／２：１ イソヘキサン−酢酸エチル、次に３：２ イソヘキサン−酢酸エチル)にかけ、主要な成分を単離した(１２.２ｇ)。これを乾燥ＤＭＦ(１５０ml)に加え、炭酸カリウム(６.９５ｇ)およびヨウ化メチル(７.１ｇ)と共に７２時間室温で反応させた。混合物を水(２Ｌ)に注ぎ、酸性にし、エーテルで抽出した。塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、固体を得た。それを酢酸エチル(３ml)を含むイソヘキサン(２００ml)中で沸騰させた。冷却後、沈殿した薄黄色の固体を集め、乾燥し、副題化合物を得た(１０.５ｇ)。
MS (APCI) [M+H]+ 297
1HCDCl3 1.6(6H, d), 2.44(3H,s), 3.37(3H, s), 3.95(3H, s), 4.66(1H, br).
ｃ) １,２,３,４−テトラヒドロ−３,６−ジメチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ(５０ml)およびメタノール(５ml)中の段階ｂ)の生成物(３.８１ｇ)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(２５.７ml)を加え、混合物を窒素下で１８時間撹拌した。それを２.５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(３.４０ｇ)。
MS (ESI) 283 [M+H]+
ｄ) ５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３,６−ジメチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ＤＣＭ(５０ml)中のパートｃ)の生成物(３.４０ｇ)の懸濁液に、塩化オキサリル(１.１６ml)およびＤＭＦ(１０μｌ)を加え、混合物を窒素下で２時間撹拌した。酸塩化物の溶液を、ＤＣＭ(２０ml)中の(Ｓ)−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩(１.５１ｇ)およびトリエチルアミン(３.５２ml)の懸濁液に、０℃で、窒素下で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。それを水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、副題化合物を固体として得た(２.５２ｇ)。
MS (ESI) 354 [M+H]+
1HDMSO 1.50-1.52 (6H, m), 2.30-2.34 (3H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.42-4.08 (4H, m), 4.59-4.74 (2H, m), 5.49-5.50 (1H, m).
ｅ) ５−[[(４Ｓ)−４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３,６−ジメチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ＤＣＭ(３０ml)中のパートｄ)の生成物(２.５２ｇ)の溶液に、イミダゾール(０.５３ｇ)および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(１.１８ｇ)を加え、混合物を窒素下で２４時間撹拌した。それを１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(３：１)で、次にｉ−ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出し、副題化合物を得た(２.４２ｇ)。
1HDMSO 0.09 (6H, d), 0.86 (9H, s), 1.50 (6H, d), 2.31-2.34 (3H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.44-4.15 (4H, m), 4.50-4.97 (2H, m).
ｆ) ６−ブロモメチル−５−[[(４Ｓ)−４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
クロロホルム(１００ml)中のパートｅ)の生成物(２.４２ｇ)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.０１ｇ)を加え、３００Ｗのタングステン・ランプで２時間照射しながら還流させた。それを冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た(２.８３ｇ)。
MS (ESI) 546 and 548 [M+H]+
ｇ) ６−(２−アセチル−３−オキソブチル)−５−[[(４Ｓ)−４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
クロロホルム(５０ml)中のパートｆ)の生成物(２.８３ｇ)および亜鉛−アセチルアセトナト水和物(１.４７ｇ)の溶液を、１時間還流した。それを冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、セライトで濾過し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た(２.９３ｇ)。
MS (ESI) 566 [M+H]+
ｈ) ５−[[(４Ｓ)−４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
クロロホルム(２５ml)中のパートｇ)の生成物(０.７３ｇ)の溶液に、ピリミジン−２−イルヒドラジン(０.２７ｇ)を加え、混合物を４８時間撹拌した。それを水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で、次にｉ−ヘキサン／酢酸エチル(１：４)で溶出し、副題化合物を得た(０.４３ｇ)。
MS (ESI) 640 [M+H]+
ｉ) ６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ＤＣＭ(１０ml)中のパートｈ)の生成物(０.４３ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.５ml)の溶液を、７２時間撹拌した。それを真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで、次に酢酸エチル／メタノール(９：１)で溶出し、表題化合物を得た(３０mg)。
MS (APCI) 526 [M+H]+
1HDMSO 1.44-1.46 (6H, m), 2.16-2.19 (3H, m), 2.53-2.55 (3H, m), 3.17-3.19 (3H, m), 3.48-4.14 (6H, m), 4.38 (1H, s, br), 4.60-4.80 (1H, m), 5.48-5.52 (1H, m), 7.46 (1H, dt), 8.87 (2H, t).
実施例２
６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 2006515880
ａ) ５−[[(４Ｓ)−４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
クロロホルム(２５ml)中の実施例１のパートｇ)の生成物(０.７３ｇ)の溶液に、ピリジン−２−イルヒドラジン(０.２８ｇ)を加え、混合物を４８時間撹拌した。それを水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｉ−ヘキサンで、次にｉ−ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出し、副題化合物を得た(０.２８ｇ)。
MS (ESI) 639 [M+H]+
ｂ) ６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ＤＣＭ(１０ml)中のパートａ)の生成物(０.２８ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.５ml)の溶液を、７２時間撹拌した。それを真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで、次に酢酸エチル／メタノール(４９：１)で溶出し、表題化合物を得た(８８mg)。
MS (APCI) 525 [M+H]+
1HDMSO 1.44-1.47 (6H, m), 2.17-2.19 (3H, m), 2.56-2.58 (3H, m), 3.47-4.14 (6H, m), 4.38 (1H, s, br), 4.60-4.80 (1H, m), 5.51-5.52 (1H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.95 (1H, dt), 8.45-8.47 (1H, m)
実施例３
(Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール
Figure 2006515880
(Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール(２３７mg)、２−ブロモチアゾール(２３７mg)、ヨウ化銅(I)(２０mg)、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(１５mg)、および炭酸カリウム(１４５mg)の混合物を、１００℃で、１,４−ジオキサン(１ml)中で、２４時間加熱した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー(Biotage cartridge)(ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出)によって、次に逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１１０mg)。
MS (APCI +ve) M+H = 531.1
1HDMSO,120℃ 1.47 (6H, d), 2.17 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.46 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.89-3.95 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.46 (1H, sep), 4.70 (1H, s), 5.08 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.56 (1H, d).
薬理学的データ
ＰＭＡ／イオノマイシン刺激末梢血単核細胞増殖の阻害
ＰＭＡ／イオノマイシン刺激末梢血ＰＢＭＣ増殖のためのアッセイを、９６ウェル平底マイクロタイター・プレートにおいて行った。化合物は、ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ ストック溶液として調製した。これをＲＰＭＩで５０倍希釈し、この溶液から連続希釈液を調製した。１０μｌの５０倍希釈ストック溶液、またはその希釈液を、ウェルに加え、アッセイにおいて、９.５μＭから開始して濃度を下げた。それぞれのウェル中に、１０％ ヒト血清、２ｍＭ グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ １６４０培地中の、１人のドナー由来のヒトの末梢血から得た１×１０５個のＰＭＢＣを置いた。ホルボール ミリスチン酸酢酸エステル(ＰＭＡ)(０.５ng/ml 最終濃度)と、イオノマイシン(５００ng/ml 最終濃度)を、加えられたＲＰＭＩ １６４０培地(上記)中のこれらの細胞に加え、アッセイの最終体積を０.２mlとした。細胞を、３７℃で、５％ 二酸化炭素での加湿雰囲気中で、７２時間インキュベートした。３Ｈ−チミジン(０.５μＣｉ)をインキュベーションの最後の６時間に加えた。次に、細胞に取り込まれた放射活性のレベルを決定し、これを増殖の測定とする。
実施例の化合物は、上記の試験で、１×１０−６Ｍ未満のＩＡ５０値を示すことが見出された。特定の実施例のうちでは、上記の試験で、実施例１は８.３のｐＩＡ５０を有し、実施例３は９.０７のｐＩＡ５０を有する。

Claims (17)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2006515880
     [式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、それぞれは、所望により、１から３個のハロゲン原子によって置換されており；
    Ｑは、ＣＲ４Ｒ５{ここで、Ｒ４は、水素、フッ素、またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ５は、水素、フッ素、またはヒドロキシである}であり；
    Ａｒは、５員環から１０員環の芳香環系であって、ここで、４個までの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、該環系は、所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１個、２個、もしくは３個のヒドロキシによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキル(ここで、アルキル基は、適切には１から４個の炭素原子を含む)、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ８)Ｒ９から独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されており；
    Ａｒ２は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環であって、ここで、所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１個、２個、もしくは３個のヒドロキシ基によって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキル(ここで、アルキル基は、適切には、１から４個の炭素原子を含む)、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ８)Ｒ９から独立して選択される、１個以上の基によって置換されていてもよく；
    ｐは、１から４であり；
    Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルカノイル、またはＣ１−４アルキルを表し、またはそれらが結合している窒素原子と共に、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルを含む５員環から７員環の飽和複素環式環を形成し；
    Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮアルキルを含む５員環から７員環の飽和複素環式環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
    ただし、該化合物は、
    ５−[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イルカルボニル]−１−(イソブチル)−３−メチル−６−[５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
    ６−[３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−５−[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イルカルボニル]−１−イソブチル−３−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；または
    ６−[３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−５−[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イルカルボニル]−３−メチル−１−プロピルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
    以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＱがＣＨ２である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ａｒが、５員環もしくは６員環の芳香環系であって、２個までの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、該環系は、所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ジハロアルキル、トリハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、およびＣ１−４アルキルスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
  6. Ａｒが式(ｉ)：
    Figure 2006515880
     [式中、Ｒ１０とＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルから独立して選択され；そして
    Ａｒ２が上記で定義した通りである]の基である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ａｒ２がフェニル以外である、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
  8. Ａｒ２が少なくとも１個のヘテロ原子を含む請求項７に記載の化合物。
  9. Ａｒ２が５員環もしくは６員環の芳香環系であって、３個までの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、該環系は、所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ジハロアルキル、トリハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、およびＣ１−４アルキルスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
  10. Ａｒ２がピリジニルまたはピリミジニルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ａｒ２がチアゾリルである、請求項９に記載の化合物。
  12. (Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール；
    およびその薬学的に許容される塩から選択される式(Ｉ)の化合物。
  13. 治療で使用するための、請求項１から１２の何れか１項で定義した化合物。
  14. 医薬担体と組み合わせた、請求項１から１２の何れか１項で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  15. 免疫抑制(例えば同種移植片拒絶反応の処置における)を起こす方法であって、治療有効量の請求項１から１２の何れか１項で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む方法。
  16. 気道疾患に罹患している もしくはそのリスクがある患者において、気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)を処置するもしくはそのリスクを減少させる方法であって、治療有効量の請求項１から１２の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む方法。
  17. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
    (ａ) 式(II)：
    Figure 2006515880
     [式中、Ｒ１とＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＸとＹは、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２、もしくは３個のヒドロキシ基によって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９から選択される]の化合物を、式(III)：
    Figure 2006515880
     [式中、Ａｒ２は式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＧ１はＮＨであり、Ｇ２はＮＨ２、ＳＨ、またはＯＨである]の化合物と反応させること；または
    (ｂ) 式(IV)：
    Figure 2006515880
     [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、およびＡｒ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である]の化合物を、式(Ｖ)：
    Figure 2006515880
     [式中、Ｐは保護基である]の化合物と反応させること；または
    (ｄ) ＡｒがＮＨ基を有する式(Ｉ)の化合物において、式(VI)：
    Figure 2006515880
     [式中、Ｒ１とＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＡｒは式(Ｉ)で定義した通りであり、ただしＡｒはＮＨ基またはその保護された誘導体を有する]の化合物を、式(VII)：
    Figure 2006515880
     [式中、Ａｒ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＬは脱離基である]の化合物と反応させること；
    および方法(ａ)、(ｂ)、または(ｃ)の後に、何れかの順序で、
    ・保護基を除去すること；
    ・薬学的に許容される塩を形成すること；
    を含む方法。
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