DE60222671T2

DE60222671T2 - Thienopyrimidinedione und deren verwendung in der behandlung von autoimmunerkrankungen

Info

Publication number: DE60222671T2
Application number: DE60222671T
Authority: DE
Inventors: Rachel Heulwen Loughborough REYNOLDS; Anthony Howard Loughborough INGALL; Rukhsana Tasneem Loughborough RASUL; Simon David Loughborough GUILE; Martin Edward Loughborough COOPER
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-07-28
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2008-06-26
Anticipated expiration: 2022-07-25
Also published as: GB0118479D0; AU2002319469B2; EP1414825B9; MXPA04000677A; KR20040017355A; IS2598B; NZ530495A; NO20040364L; HK1065785A1; HUP0402336A3; HUP0402336A2; CN1538970A; ATE374204T1; IL159785A0; BR0211262A; MY138145A; CA2453274A1; US20080207642A1; DE60222671D1; EP1414825A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thieno[2,3-d]pyrimidindione, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere ihre Verwendung bei der Modulation von Autoimmunerkrankungen.
T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort; bei Autoimmunkrankheiten werden T-Zellen jedoch in unangemessener Weise gegen bestimmte Gewebe aktiviert und proliferieren – beispielsweise verursachen sie die mit rheumatoider Arthritis assoziiert Entzündung. Eine Inhibierung der Proliferation von T-Zellen ist bei der Modulation von Autoimmunkrankheiten von Nutzen. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die bei der Modulation von Autoimmunkrankheiten von Nutzen sind.
Von den Verbindungen aus WO 2000/12514 und WO2001/038489 ist bekannt, daß sie sich für die Modulation der Immunantwort eignen. Diese Anwendungen umfassen Verbindungen mit einem amidischen C-N- in der 5-Stellung des Thienopyrimidin-Ringsystems. Diese Verbindungen liegen als Rotamere vor, die sich aufgrund der Kombination von langsamen Drehungen um die amidische C-N-Bindung und um die Bindung vom amidischen Carbonyl zum Thienopyrimidin-Kern langsam ineinander umwandeln; die Umwandlungsgeschwindigkeit ist so langsam, daß sich die Isomere durch HPLC trennen lassen. Eine solche gehinderte Rotation bringt bei der Entwicklung einer pharmazeutischen Verbindung beträchtliche Probleme mit sich: Lange Zeitspannen bis zur Einstellung eines Gleichgewichts deuten darauf hin, daß es zur Entstehung von verschiedenen rotameren Ausgangsmischungen kommen kann, wenn die Bedingungen beim abschließenden Schritt der Synthese variiert werden, was zu Problemen bei der Prüfung auf Reinheit und der Reproduktion der festen Form des rohen Arzneimittels führen kann. Darüber hinaus steht zu erwarten, daß rotamere Formen, die eine Lebenserwartung vergleichbar biologischen Halbwertszeiten haben, von metabolischen Prozessen unterschiedlich gehandhabt werden, was potentiell zur Bildung von strukturell verschiedenen Metaboliten führen könnte, deren biologische Wirkung und Anwendungssicherheit jeweils vollständig zu untersuchen und zu dokumentieren ist. Es wurde nun eine Klasse von Verbindungen mit einer amidischen -C-N-Gruppe in der 5-Stellung des Thienopyrimidin-Ringsystems gefunden, die eine interessante Wirksamkeit aufweisen und dennoch nicht die Probleme mit sich bringen, die mit den Verbindungen assoziiert werden, die bei Normalbedingungen als separate Rotamere vorliegen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (1)
wobei:
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können;
R³ für Isoxazolidin-2-ylcarbonyl oder Tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht, wobei jeder Ring gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist;
Q für -CO- oder -C(R⁴)(R⁵)- steht (wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl steht und R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht);
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei bis zu vier Ringatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Thioxo, Nitro, Cyano, -N(R⁶)R⁷ und -(CH₂)pN(R⁸)R⁹, Hydroxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Carboxy oder einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring mit bis zu 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel substituiert ist;
p für 1 bis 4 steht;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkanoyl oder C_1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkanoyl oder C_1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und hydrolysierbare Ester und Prodrugs bereitgestellt.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung wie oben definierte Verbindungen der Formel (1) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung versteht sich, daß Verbindungen der Formel (1) und deren Salze das Phänomen des Tautomerismus zeigen können, und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung nur eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen einschließt und nicht auf eine der in den Formelzeichungen verwendeten tautomeren Formen beschränkt ist. Die Formelzeichungen in der vorliegenden Beschreibung können nur eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben, und es versteht sich, daß die Beschreibung alle möglichen tautomeren Formen der gezeichneten Verbindungen umfaßt und nicht nur die Formen, von denen hier eine graphische Darstellung möglich war.
Die vorliegende Erfindung betrifft wie oben definierte Verbindungen der Formel (1) sowie deren Salze. Bei den für eine Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen geeigneten Salzen wird es sich um pharmazeutisch annehmbare Salze handeln, es können jedoch auch andere Salze für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Frage kommen. Erfindungsgemäße pharmazeutisch annehmbare Salze können beispielsweise Säureadditionssalze der wie oben definierten Verbindungen der Formel (1), die ausreichend basisch zur Bildung solcher Salze sind, einschließen. Zu diesen Säureadditionssalzen zählen zum Beispiel Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen lieferen, wie Salze mit Wasserstoffhalogeniden (insbesondere Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, von denen Salzsäure besonders bevorzugt ist) oder mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Geeignete Salze schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate, Acetate, Benzoate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate, Lactate und Tartrate ein. Darüber hinaus lassen sich, wenn die Verbindungen der Formel (1) ausreichend sauer sind, pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen oder organischen Base bilden, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert. Solche Salze mit anorganischen oder organischen Basen schließen beispielsweise Alkalisalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und beispielsweise Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin ein.
Bevorzugte Salze schließen Säureadditionssalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Methansulfonate und p-Toluolsulfonate, sowie Alkalisalze wie Natrium- und Kaliumsalze ein.
Im Stand der Technik sind verschiedene Prodrugs bekannt. Beispiele für solche Prodrug-Derivate finden sich in:

a) Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, herausgegeben von K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, herausgegeben von Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 "Design und Application of Prodrugs", von H. Bundgaard S. 113–191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

Beispiele solcher Prodrugs können eingesetzt werden, um in vivo spaltbare Ester einer Verbindung der Formel I zu bilden. Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxylgruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im Körper des Menschen oder eines Tieres zur Alkoholstammverbindung hydrolysiert wird. Der Ausdruck schließt anorganische Ester wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen ein, bei denen der Ester in vivo unter Freigabe der Hydroxyl-Ausgangsgruppe hydrolysiert wird. α-Acyloxyalkylether schließen beispielsweise Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy ein. Eine Auswahl von Gruppen, die mit Hydroxyl in vivo hydrolysierbare Ester bilden, schließt Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl, sowie Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (was Alkylcarbonsäureester ergibt), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (was Carbamate ergibt), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl ein.
Weiterhin versteht sich, daß bestimmte Verbindungen der Formel (1) in solvatisierten Formen sowie nicht solvatisierten Formen vorliegen können, zum Beispiel hydratisierten Formen. Es versteht sich, daß die Erfindung alle diese solvatisierten Formen, die sich für die Therapie eignen, insbesondere für die bestimmten, im folgenden erwähnten therapeutischen Zwecke, umfaßt.
In der vorliegenden Beschreibung kann, wenn nicht anders angegeben, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bzw. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyleinheit in einer Substituentengruppe jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Ar kann über ein Ring-Kohlenstoffatom oder ein Ring-Stickstoffatom (vorausgesetzt dies führt nicht zu einer Quaternisierung) an die -C(R⁴)(R⁵)-Gruppe gebunden sein.
Man wird einsehen, daß in einer -C(R⁴)(R⁵)Ar-Gruppe R⁵ nur dann für eine Hydroxylgruppe stehen kann, wenn Ar über ein Kohlenstoffatom und nicht über ein Heteroatom an -C(R⁴)(R⁵) gebunden ist. Weiterhin versteht sich, daß in -C(O)Ar das Ar über ein Kohlenstoffatom und nicht über ein Heteroatom an die -C(O)-Einheit gebunden ist. Ein Hydroxyalkylrest kann mehr als eine Hydroxylgruppe enthalten, eine einzelne Hydroxylgruppe ist jedoch bevorzugt.
Zur Vermeidung von Zweifeln: Ist Ar durch eine Oxo- oder Thioxogruppe substituiert, so soll Ar hierbei die Dihydroversionen aromatischer Ringsysteme einschließen. So umfaßt es beispielsweise Thiazolyl und 2,3-Dihydrothiazolyl (wenn letzteres durch eine Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist). In ähnlicher Weise schließt Ar beispielsweise 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl, 2,3-Dihydropyrazinyl und 2,3-Dihydrobenzimidazolyl ein (wenn diese durch eine Oxo- oder Thioxogruppe substituiert sind).
Ar steht für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem, wobei bis zu 4 Ringatome Heteroatome sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen) (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl), C_1-4-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Halogenalkyl, (zum Beispiel Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, 2-Fluorethyl, 2-Fluorpropyl oder 3-Fluorpropyl), Dihalogenalkyl, (zum Beispiel Difluormethyl, Dichlormethyl, Chlorfluormethyl, Dibrommethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2-Difluorpropyl oder 2,3-Difluorpropyl), Trihalogenalkyl, (zum Beispiel Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorpropyl oder 2,2,3-Trifluorpropyl), C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, (zum Beispiel Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxypropyl oder 3-Methoxypropyl), C_1-4-Alkylthio (zum Bei spiel Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio oder n-Butylthio), C_1-4-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl), C_2-4-Alkanoyl (zum Beispiel Acetyl oder Propionyl), Oxo, Thioxo, Nitro, Cyano, -N(R⁶)R⁷ (zum Beispiel Amino, N-Methylamino, N-Ethylamino, Di-N,N-methylamino oder N-Ethyl-N-methylamino), -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹ [zum Beispiel -CH₂N(R⁸)R⁹, -CH₂CH₂N(R⁸)R⁹ oder CH₂CH₂CH₂N(R⁸)R⁹], Hydroxy, C_1-4-Alkylsulfonyl (zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl), C_1-4-Alkylsulfinyl (Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl), Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl (zum Beispiel Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl und Propylcarbamoyl) Di-C_1-4-alkylcarbamoyl (zum Beispiel Di-N,N-methylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl oder Di-N,N-ethylcarbamoyl), Carboxyl und/oder einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring, der bis zu 4 Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel (zum Beispiel Phenyl, Pyrimidyl, Thienyl und Furanyl).
Das aromatische Ringsystem kann monocyclisch oder polycyclisch (zum Beispiel bicyclisch) sein; Beispiele hierfür sind Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzimidazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Thiazolo[5,4-b]pyridyl und Benzotriazolyl.
Weitere Werte von R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, p, Q und Ar und Substituenten an Ar sind im folgenden näher definiert. Solche Werte können gegebenenfalls zusammen mit einer der im folgenden oder oben definierten Definitionen, Ansprüche oder Ausführungsformen verwendet werden.
Gemäß einem Aspekt steht Ar für einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring.
Gemäß einem anderen Aspekt steht Ar für einen 8-, 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht Ar für einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel 1, in denen Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem mit bis zu 4 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, mit der Maßgabe, daß wenigstens 1 Ringstickstoff vorhanden ist, wobei der Ring gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen vorteilhaft sind.
Gemäß einem anderen Aspekt steht Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem mit 1 oder 2 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem Ringschwefelatom oder Ringsauerstoffatom oder mit 3 Ringstickstoffatomen, wobei der Ring gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist.
Gemäß einem anderen Aspekt steht Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem mit 1 oder 2 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem Ringschwefelatom, wobei der Ring gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist.
Gemäß einem anderen Aspekt steht Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem mit 2 Ringstickstoffatomen, wobei der Ring gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist.
Gemäß noch einem anderen Aspekt ist Ar ausgewählt aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Phenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzo triazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-Dihydrothiazolo[5,4-b]pyridyl, 2,3-Dihydropyrazinyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl und 2,3-Dihydrobenzimidazolyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt ist Ar ausgewählt aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Chinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Pyrrolo[2,3-b]bipyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-Dihydrothiazolo[5,4-b]pyridyl, 2,3-Dihydropyrazinyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl und 2,3-Dihydrobenzimidazolyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt ist Ar ausgewählt aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-Dihydrothiazolo[5,4-b]pyridyl, 2,3-Dihydropyrazinyl und 2,3-Dihydrobenzimidazolyl.
Ganz insbesondere ist Ar ausgewählt aus Imidazolyl, Chinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrazolyl, Benzotriazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, Thiazolo[5,4-b]pyridyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl und 2,3-Dihydrobenzimidazolyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt ist Ar ausgewählt aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Phenyl und 2,3-Dihydropyrazinyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt ist Ar ausgewählt aus Chinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-Dihydrothiazolo[5,4-b]pyridyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl und 2,3-Dihydrobenzimidazolyl.
Gemäß einem anderen Apsekt enthält, wenn es sich bei dem Substituenten an Ar um einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring handelt, dieser Substituent an Ar bis zu 2 Heteratome unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Gemäß einem Aspekt ist er ausgewählt aus Furanyl, Thienyl, Phenyl und Pyrimidinyl. Gemäß einem anderen Aspekt ist er ausgewählt aus Pyrimidyl und Phenyl. Gemäß noch einem anderen Aspekt handelt es sich um Phenyl.
Beispiele für diese Art von von R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildetem Ring schließen Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Azepano, 1,4-Oxepano und 1,4-Diazepano ein. Gemäß einem anderen Aspekt ist der Ring ausgewählt aus Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino.
Beispiele für diese Art von von R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildetem Ring schließen Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Azepano, 1,4-Oxepano und 1,4-Diazepano ein. Gemäß einem anderen Aspekt ist der Ring ausgewählt aus Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino.
R¹ und R² stehen jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, wie C_1-5-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C_3-6-Alkenyl, insbesondere C_3-4-Alkenyl (zum Beispiel 1-Propenyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl oder 1-Hexenyl), C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl (Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-(Cyclopropyl)ethyl, 2-(Cyclobutyl)ethyl oder 2-(Cyclopentyl)ethyl) oder C_3-6-Cycloalkyl, insbesondere C_5-6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können (zum Beispiel Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl).
Gemäß einem anderen Aspekt stehen R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für C_1-5-Alkyl oder C_3-5-Cycloalkylmethyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Halogenatome.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R¹ für Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclopropylmethyl, Trifluormethyl 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R¹ für Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder 2-Methylpropyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R¹ für 2-Methylpropyl.
Gemäß einem Aspekt steht R² für Methyl oder Trifluormethyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R² für Methyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R³ für Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl, Tetrahydroisoxazin-2-yl oder Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R³ für Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl oder Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R³ für Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R³ für 4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R³ für 4S-Hydroxyisoxazolidin-2-yl.
Gemäß einem anderen Aspekt stehen R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl.
Gemäß noch einem anderen Aspekt steht Q für -CO- oder -CH₂-.
Gemäß einem Aspekt steht Q für -CO-.
Gemäß einem anderen Aspekt steht Q für -CH₂-.
Gemäß einem anderen Aspekt ist Ar unsubstituiert oder substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten.
Gemäß noch einem anderen Aspekt ist Ar unsubstituiert oder substituiert durch 1 oder 2 Substituenten.
Gemäß noch einem anderen Aspekt schließen die Substituenten für Ar C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkylthio, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Thioxo, Cyano und -(CH₂)pN(R⁸)R⁹ (wobei p für 1 oder 2 steht), Hydroxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Carboxyl oder einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit bis zu 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ein.
Gemäß einem besonderen Aspekt sind die Substituenten für Ar ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, C_2-4-Alkanoyl, Trifluormethyl, Oxo, Thioxo, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino und C_1-4-Alkylthio.
Gemäß noch einem anderen Aspekt schließen die Substituenten für Ar Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, 1-Methylethyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Brom, Hydroxymethyl, Acetyl, Methylthio, Amino, Methylamino, Furanyl, Thienyl, Pyrimidyl, Phenyl, Cyano, Thioxo und Oxo ein.
Gemäß noch einem anderen Aspekt schließen die Substituenten für Ar Methyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, 1-Methylethyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Brom, Methylthio, Amino, Methylamino, Phenyl, Pyrimidyl, Cyano, Thioxo und Oxo ein.
Noch weitere besondere Substituenten für Ar sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, 1-Methylethyl, Chlor, Fluor, Brom, Hydroxymethyl, Acetyl, Methylthio, Amino, Methylamino, Thioxo und Oxo.
Noch weitere besondere Substituenten für Ar sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Fluor, Chlor, Oxo, Thioxo, Hydroxymethyl, Amino, Methylamino und Methylthio.
Noch weitere besondere Substituenten für Ar sind ausgewählt aus Methyl, Propyl, tert.-Butyl, 1-Methylethyl, Chlor, Fluor, Methylthio, Amino, Methylamino, Thioxo und Oxo.
Zu den besonderen Werten für Ar zählen 4,5-Dichlor-2-methylimidazol-1-yl, 4,5-Dichlor-2-hydroxymethylimidazol-1-yl, 2,4,5-Trichlor-2-methylimidazol-1-yl, 4,5-Dichlorimidazol-2-yl, 2-Brom-4,5-dichlorimidazol-2-yl, 2-Methylthioimidazoly-1-yl, 3,5-Dimethylpyrazol-4-yl, 1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl, 3,5-Dimethylpyrazol-4-yl, 3-tert.-Butyl-5-methylpyrazol-4-yl, 3,5-Dimethylpyrazol-1-yl, 5-Methyl-3-phenylpyrazol-4-yl, 5-Methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-4-yl, 5-Methyl-3-(prop-2-yl)pyrazol-4-yl, 3,5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl, 5-Dichlor-2,3-dihydro-2-oxothiazol-3-yl, 4-Chlor-2,3-dihydro-2-oxothiazol-3-yl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl, 2,4-Dimethyl-1-(prop-2-yl)pyrrol-3-yl, 2-Trifluorphenyl, 2,3-Dihydro-6-methyl-3-oxopyrazinyl, Chinol-4-yl, Chinol-5-yl, 6-Fluorchinol-4-yl, 8-Fluorchinol-4-yl, 2- Methylchinol-4-yl, 2-Methylindol-3-yl, 7-Methylindol-3-yl, 5-Cyanoindol-1-yl, 2-Methylbenzimidazol-1-yl, 2-Ethylbenzimidazol-1-yl, 2-Propylbenzimidazol-1-yl, 2-Methylthiobenzimidazol-1-yl, 2-Hydroxymethylbenzimidazol-1-yl, 2-Methylaminobenzimidazol-1-yl, 2-Aminobenzimidazol-1-yl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl, 2-Methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl, 2-Methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyrid-3-yl, 2-(Methylthio)imidazo[4,5-b]pyrid-1-yl, 2-(Methylthio)imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl, 1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-3-yl, 2-Thioxo-2,3-dihydrobenzothiazol-3-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-3-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl, 5,6-Difluor-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl und 2-Oxo-1,3-thiazolo[5,4-b]pyridin-3-yl.
Weitere besondere Werte für Ar schließen 4,5-Dichlor-2-methylimidazol-1-yl, 2,4,5-Trichlor-2-methylimidazol-1-yl, 4,5-Dichlorimidazol-2-yl, 3,5-Dimethylpyrazol-4-yl, 1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl, 3,5-Dimethylpyrazol-4-yl, 3-tert.-Butyl-5-methylpyrazol-4-yl, 5-Dichlor-2,3-dihydro-2-oxothiazol-3-yl, 4-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-thiazol-3-yl, Chinol-4-yl, Chinol-5-yl, 6-Fluorchinol-4-yl, 8-Fluorchinol-4-yl, 2-Methylchinol-4-yl, 2-Methylindol-3-yl, 7-Methylindol-3-yl, 5-Cyanoindol-1-yl, 2-Methylbenzimidazol-1-yl, 2-Ethylbenzimidazol-1-yl, 2-Propylbenzimidazol-1-yl, 2-Methylthiobenzimidazol-1-yl, 2-Hydroxymethylbenzimidazol-1-yl, 2-Methylaminobenzimidazol-1-yl, 2-Aminobenzimidazol-1-yl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl, 2-Methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl, 2-Methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl, 1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-3-yl, 2-Thioxo-2,3-dihydrobenzothiazol-3-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-1-yl, 6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyrazin-2-yl und 2-Oxo-1,3-thiazolo[5,4-b]pyridin-3-yl ein.
Gemäß einem Aspekt stehen R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkanoyl (zum Beispiel Formyl, Acetyl oder Propionyl) oder C_1-4-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl), oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring.
Gemäß noch einem anderen Aspekt stehen R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl.
Gemäß einem Aspekt stehen R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkanoyl (zum Beispiel Formyl, Acetyl oder Propionyl) oder C_1-4-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl), oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring.
Gemäß noch einem anderen Aspekt stehen R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl.
Eine besondere Klasse von Verbindungen sind die der Formel (1), in denen:
R¹ für C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkylmethyl steht;
R² für C_1-5-Alkyl steht;
R³ für Isoxazolidin-2-ylcarbonyl oder Tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht, wobei jeder Ring gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist;
Q für -CO- oder -CH₂- steht (wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl steht und R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht);
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei bis zu vier Ringatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ substituiert ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkylmethyl steht;
R² für C_1-5-Alkyl steht;
R³ für Hydroxyisoxazin-2-ylcarbonyl, Tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl oder Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CO- oder -CH₂- steht;
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem mit bis zu 4 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, mit der Maßgabe, daß wenigstens 1 Ringstickstoff vorhanden ist, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Thioxo, Nitro, Cyano, -N(R⁶)R⁷ und (CH₂)pN(R⁸)R⁹, Hydroxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Carboxy und einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring mit bis zu 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel substituiert ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclopropylmethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl steht;
R² für Methyl steht;
R³ für Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl, Tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl oder Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CO- oder -CH₂- steht;
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem mit bis zu 4 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, mit der Maßgabe, daß wenigstens 1 Ringstickstoff vorhanden ist, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Thioxo, Nitro, Cyano, -N(R⁶)R⁷ und (CH₂)pN(R⁸)R⁹, Hydroxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Carboxy und einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring mit bis zu 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel substituiert ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl oder Cyclopropylmethyl steht;
R² für Methyl steht;
R³ für Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl, Tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl oder Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CH₂- steht;
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem mit bis zu 4 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, mit der Maßgabe, daß wenigstens 1 Ringstickstoff vorhanden ist, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkylthio, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Thioxo, Cyano und -(CH₂)pN(R⁸)R⁹ (wobei p für 1 oder 2 steht), Hydroxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Carboxy und einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring mit bis zu 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel substituiert ist;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl oder Cyclopropylmethyl steht;
R² für Methyl steht;
R³ für 4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl oder Tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CH₂- steht;
Ar ausgewählt ist aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Phenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benztriazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-Dihydrothiazolo[5,4-b]pyridyl, 2,3-Dihydropyrazinyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl und 2,3-Dihydrobenzimidazolyl, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, 1-Methylethyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Brom, Hydroxymethyl, Acetyl, Methylthio, Amino, Methylamino, Furanyl, Thienyl, Pyrimidyl, Phenyl, Cyano, Thioxo und Oxo substituiert ist;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
wobei:
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-5-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen; die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können;
R³ für Isoxazolidin-2-ylcarbonyl oder Tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht, wobei jeder Ring gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist;
Q für -CO- oder -C(R⁴)(R⁵)- steht (wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl steht und R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht);
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei bis zu vier Ringatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Thioxo, Nitro, Cyano, -N(R⁶)R⁷ und -(CH₂)pN(R⁸)R⁹, Hydroxy, C_1-4- Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Carboxy substituiert ist;
p für 1 bis 4 steht;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkanoyl oder C_1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkanoyl oder C_1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und deren hydrolysierbare Ester-Prodrugs.
Eine besondere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkylmethyl steht;
R² für C_1-5-Alkyl steht;
R³ für Isoxazolidin-2-ylcarbonyl oder Tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht, wobei jeder Ring gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist;
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei bis zu vier Ringatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ substituiert ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkylmethyl steht;
R² für C_1-5-Alkyl steht;
R³ für Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl oder Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CO- oder -CH₂- steht;
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei bis zu vier Ringatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ substituiert ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkylmethyl steht;
R² für Methyl steht;
R³ für Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl oder Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CO- oder -CH₂- steht;
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei bis zu vier Ringatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ substituiert ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl oder Cyclopropylmethyl steht;
R² für Methyl steht;
R³ für Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl oder Hydroxytetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CO- oder -CH₂- steht;
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei bis zu vier Ringatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ substituiert ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere bestimmte Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl oder Cyclopropylmethyl steht;
R² für Methyl steht;
R³ für Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CO- oder -CH₂- steht;
Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei bis zu vier Ringatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ substituiert ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl oder Cyclopropylmethyl steht;
R² für Methyl steht;
R³ für Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CO- oder -CH₂- steht;
Ar ausgewählt ist aus Imidazolyl, Pyrazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, Chinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 1H-1,2,3-Benzotriazolyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzimidazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl und 1,3-Thiazolo[5,4-b]pyridinyl, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ substituiert ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere Klasse von Verbindung weist die Formel (1) auf, wobei:
R¹ für n-Propyl, 1-Methylethyl oder 2-Methylpropyl steht;
R² für Methyl steht;
R³ für 4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl steht;
Q für -CO- oder -CH₂- steht;
Ar ausgewählt ist aus Imidazolyl, Pyrazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, Chinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 1H-1,2,3-Benzotri azolyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl und 1,3-Thiazolo[5,4-b]pyridinyl, wobei das Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Chlor, Fluor, Thioxo, Hydroxymethyl, Methylthio, Amino, Methylamino und Oxo;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Zu den besonderen erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3,d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-indoi-3-yl)methyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)carbonyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[4,5-Dichlor-2-oxo-3(2H)-thiazolylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-1-isobutyl-3-methyl-6-[1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(R)-6-[(4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(methylthio)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3- methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2,4,5-trichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-thioxo-3(2H)-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[4-chlor-2-oxo-3(2H)-thiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-oxo[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-1-(2H)-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-1-[1,2,3,4-Tetrahydro-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-1H-indol-5-carbonsäurenitril;
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[7-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureamid;
(S)-6-[3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl}-3-methyl-1-(2- methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[3-(1,1-Dimethylethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-methyl-4-chinolinylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[6-Fluor-4-chinolinylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[8-Fluor-4-chinolinylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(5-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-propyl-6-(chinolin-4-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(1-methylethyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2,3-dihydro-6-methyl-3-oxo-pyrazin-2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[4,5-Dichlor-2-(hydroxymethyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isopropyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
(S)-6-[3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1-ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-(1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-propyl-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-oxo-3(2H)-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[5-cyano-1H-indol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-6-[1-isopropyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-3-methyl-6-[5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-3-methyl-6-[5-methyl-3-(trifluormethyl)- 1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-6-[3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-[3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-[3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ylmethyl)-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4H)-4-Hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[(2-oxothiazolo[5,4-b]pyridin-1(2H)-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[(S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-[5,6-Difluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-Methyl-6-[2-methylindol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)-5-(tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-[2-Brom-4,5-dichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-ylmethyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
5-[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; oder
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Synthese von Verbindungen der Formel (1)
Die Verbindungen der Formel (1) lassen sich nach einer Reihe von Verfahren darstellen, wie unten allgemein und ausführlicher in den Beispielen beschrieben. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel (1) werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und sind im folgenden beschrieben. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien lassen sich nach Standardvorschriften der organischen Chemie erhalten. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien ist in den beigefügten nicht-einschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ dazu lassen sich die erforderlichen Ausgangsmate rialien durch Vorschriften analog den erläuterten, die dem Durchschnittsfachmann geläufig sind, erhalten.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung läßt sich somit eine Verbindung der Formel (1) bilden, indem man eine Verbindung der Formel (1) entschützt, in welcher wenigstens 1 funktionelle Gruppe geschützt ist. So kann man beispielsweise Amino- oder Hydroxylgruppen während der zur Darstellung einer Verbindung der Formel (1) angewendeten Reaktionssequenz schützen.
Schutzgruppen können allgemein unter den in der Literatur beschriebenen bzw. dem Fachmann als für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet bekannten Gruppen ausgewählt werden und lassen sich durch herkömmliche Methoden einführen.
Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren abgespalten werden, das sich gemäß Literaturangaben oder den Kenntnissen des Chemikers zur Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe eignet, wobei derartige Verfahren so gewählt werden, dass die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
Eine für eine Hydroxylgruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Arylmethylgruppe (insbesondere Benzyl), eine Tri-(1-4C)-alkylsilylgruppe (insbesondere Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl), eine Aryldi-(1-4C)-alkylsilylgruppe (insbesondere Dimethylphenylsilyl), eine Diaryl-(1-4C)-alkylsilylgruppe (insbesondere tert.-Butyldiphenylsilyl), eine (1-4C)-Alkylgruppe (insbesondere Methyl), eine (2-4C)-Alkenylgruppe (insbesondere Allyl), eine (1-4C)-Alkoxymethylgruppe (insbesondere Methoxymethyl) oder eine Tetrahydropyranylgruppe (insbesondere Tetrahydroyran-2-yl). Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der ausgewählten Schutzgruppe ab. So kann man zum Beispiel eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle entfernen. Alternativ dazu kann man eine Trialkylsilyl- oder eine Aryldialkylsilylgruppe wie eine tert.-Butyldimethylsilyl- oder eine Dimethylphenylsilylgruppe beispielsweise durch Behandeln mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, oder mit einem Alkali- oder Ammoniumfluorid wie Natriumfluorid oder insbesondere Tetrabutylammoniumfluorid entfernen. Alternativ dazu läßt sich eine Alkylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit einem Alkali-(1-4C)alkylsulfid wie Natriumthioethoxid oder beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkalidiarylphosphid wie Lithiumdiphenylphosphid oder beispielsweise durch Behandeln mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid wie Bortribromid entfernen. Alternativ dazu kann man eine (1-4C)-Alkoxymethylgruppe oder Tetrahydropyranylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure entfernen.
Eine alternative, für eine Hydroxygruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine (2-4C)-Alkanoylgruppe (insbesondere Acetyl) oder eine Aroylgruppe (insbesondere Benzoyl). Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der ausgewählten Schutzgruppe ab. So läßt sich beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino-, Imino- oder Alkylaminogruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine (2-4C)-Alkanoylgruppe (insbesondere Acetyl), eine (1-4C)-Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonylgruppe (insbe sondere Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroylgruppe (insbesondere Benzoyl). Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der ausgewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu läßt sich eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrieren über einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle entfernt werden.
Das Schützen und Entschützen funktioneller Gruppen ist in 'Protective Groups in Organic Chemistry', herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) und 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2. Auflage; T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) umfassend beschrieben.
Eine Verbindung der Formel (1), oder eine Verbindung der Formel (1), in der wenigstens eine funktionelle Gruppe geschützt ist, läßt sich unter Anwendung eines der folgenden Verfahren darstellen:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (10):
mit Isoxazolidin oder Tetrahydroisoxazin (jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe);
b) wenn Q für Methylen steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel (11):
mit einer Verbindung der Formel Ar;
c) wenn Q für Methylen steht, Reduktion einer Verbindung der Formel (12):
d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (11) oder (13) zur Bildung von Ar durch Primärringsynthese:
e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (14) mit R¹-L² :
wobei L und L² für Abgangsgruppen stehen und R¹, R², R³, Q und Ar wie oben definiert sind, und gegebenenfalls nach a), b), c) oder d), Umwandlung der Verbindung der Formel (1) in eine weitere Verbindung der Formel (1) und/oder Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (10) und Isoxazolidin oder Tetrahydroisoxazin (gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe) wird zweckmäßigerweise unter Reaktionsbedingungen, bei denen eine Amidbindung gebildet wird, durchgeführt, zum Beispiel in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)ethylcarbodiimid. Gegebenenfalls kann man eine Base verwenden, insbesondere eine organische Base wie Triethylamin. Als Lösungsmittel eignen sich gewöhnlich aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, oder chlorierte Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan oder Trichlormethan. Zusätzlich kann eine Verbindung, die diese Art von Amidbindungsbildungsreaktion katalysiert, wie z.B. 1-Hydroxybenzotriazol, vorhanden sein. Die Temperatur liegt gewöhnlich im Bereich von etwa –30°C bis etwa 60°C, insbesondere bei oder um Raumtemperatur.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (11) und Ar wird normalerweise in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid durchgeführt. Als Abgangsgruppen eignen sich zum Beispiel Halogen, insbesondere Brom. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt, insbe sondere bei oder um Raumtemperatur. In einigen Fällen, zum Beispiel wenn Ar Ringstickstoffatome enthält, die nicht deprotoniert werden müssen, kann man eine mildere Base wie Natriumhydrogencarbonat verwenden. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise angewandt, um Verbindungen darzustellen, in denen Ar über ein Ringstickstoffatom gebunden ist. Es ist jedoch auch möglich, dieses Verfahren zur Darstellung einer Verbindung, in welcher Ar über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, anzuwenden. Dies läßt sich erreichen, indem man eine starke Base und ein Zinksalz wie Zinkchlorid und gegebenenfalls Natriumiodid als Katalysator verwendet.
Eine Verbindung der Formel (12) läßt sich unter Einsatz von im Stand der Technik bekannten Standardreduktionsbedingungen für Hydroxylgruppen zur entsprechenden Methylenverbindung reduzieren. Zum Beispiel kann mit einer Säure wie Trifluoressigsäure protoniert und mit einem Trialkylsilan reduziert werden. Alternativ dazu könnte man die Hydroxylgruppe in eine bessere Abgangsgruppe wie Mesylat oder Tosylat umwandeln und die auf diese Weise erhaltene Verbindung in einem nichthydroxylischen Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran, mit einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 50°C, insbesondere bei Raumtemperatur, und einem Druck von 1 bis 5 bar hydrieren.
Die Gruppe -Q-Ar wird zweckmäßigerweise durch Primärringsynthese mit einer Verbindung der Formel (11) oder (13) gebildet. Hier sei auf die Nachschlagewerke 'The Chemistry of Heterocyclic Compounds' E. C. Taylor und A. Weissberger (herausgegeben von John Wiley and Sons) und 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry', A. R Katritzky und C. W Rees (herausgegeben von Pergamon Press (Elsevier)) verwiesen. Für Beispiele zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), in welcher Ar für 3,5-Dimethylpyrazol-4-yl oder 1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl steht, siehe die Beispiele 11 und 12 bei den speziellen Beispielen.
Eine Verbindung der Formel (14) läßt sich in Gegenwart einer milden Base wie Kaliumcarbonat in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 170°C mit einer Verbindung der Formel R¹-L² umsetzen.
Eine Verbindung der Formel (1) läßt sich durch chemische Modifikation aus einer anderen Verbindung der Formel (1) darstellen. So kann man zum Beispiel eine Verbindung der Formel (1), in welcher Q für Methylen steht, zu einer Verbindung der Formel (1) oxidieren, in welcher Q für Carbonyl steht. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. In einigen Fällen kann die Oxidation erfolgen, indem man die Methylenverbindung der Luft aussetzt.
Zwischenprodukte der Formel (10) lassen sich aus einer Verbindung der Formel (15) bilden:
in welcher R²⁰ für C_1-6-Alkyl, zum Beispiel Methyl oder Ethyl, steht und R²¹ entweder für -CH₂L (wobei L wie oben definiert ist) oder für -CH(OH)Ar steht.
Eine Verbindung der Formel (15), in welcher R²¹ für -CH₂L steht, läßt sich unter Bedingungen ähnlich denen oben für Verfahren b) beschriebenen mit Ar umsetzen.
Ist Ar über ein Ringkohlenstoffatom gebunden, so läßt sich eine Verbindung der Formel (15), in welcher R für -CH(OH)Ar steht, unter Anwendung von Bedingungen ähnlich den oben für Verfahren c) beschriebenen reduzieren.
Eine Verbindung der Formel (12) oder (15), in welcher R²¹ für -CH(OH)Ar steht, läßt sich bilden, indem man eine Verbindung der Formel (16):
(in welcher R²² für R³ beziehungsweise -CO₂R²⁰ steht) in Gegenwart einer starken Base wie eines Lithiumdialkylamids, zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und zunächst bei einer niedrigen Temperatur wie –78°C und unter anschließendem Erwärmen auf Raumtemperatur mit einer Verbindung der Formel Ar-CHO umsetzt.
Die Zwischenprodukte werden im allgemeinen aus einer Verbindung der Formel (17):
in welcher R²³ für Wasserstoff oder Methyl steht, dargestellt.
Steht R²¹ für -CH(OH)Ar, so steht R²³ für Wasserstoff und die Verbindung der Formel (16) kann wie oben für die Verbindung der Formel (15) beschrieben mit Ar-CHO umgesetzt werden.
Steht R²¹ für -CH₂L, so steht R²³ für Methyl, das zum Beispiel durch Halogenierung in -CH₂L umgewandelt wird. Steht L für Brom, so kann man die Methylgruppe mit einem Standardbromierungsmittel wie N-Bromsuccinimid unter Standardbedingungen bromieren.
Eine Verbindung der Formel (17), in welcher R²³ für Wasserstoff steht, läßt sich bilden, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (18):
in Gegenwart einer milden Base wie einem Alkalicarbo nat, zum Beispiel Kaliumcarbonat, in einem polaren Lösungsmittel, zum Beispiel DMF, bei einer Temperatur zwischen 5°C und 50°C mit einem Brombrenztraubensäurealkylester wie Brombrenztraubensäureethylester umsetzt und dann zweitens das auf diese Weise erhaltene Addukt in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –20°C und 50°C, insbesondere zwischen 0°C und 25°C, mit einer Lewis-Säure, insbesondere Titantetrachlorid, umsetzt.
Eine Verbindung der Formel (17), in welcher R²³ für Methyl steht, läßt sich bilden, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (18) in Gegenwart einer milden Base wie einem Alkalicarboxylat, zum Beispiel Natriumacetat, in einem polaren Lösungsmittel wie DMF oder insbesondere Wasser bei einer Temperatur zwischen 5°C und 50°C mit einem 3-Brom-2-oxobutansäurealkylester wie 3-Brom-2-oxobutansäuremethylester umsetzt und dann zweitens das auf diese Weise erhaltene Addukt in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –20°C und 50°C, insbesondere zwischen 0°C und 25°C, mit einer Lewis-Säure, insbesondere Titantetrachlorid, umsetzt.
Eine Verbindung der Formel (17) läßt sich bilden, indem man eine Verbindung der Formel (19):
(in welcher R²⁴ für C_1-4-Alkyl, zum Beispiel Ethyl steht) in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C mit Acetylcyanat umsetzt und dann das Produkt dieser Umwandlung bei einer Temperatur von 0°C bis 30°C in Gegenwart einer Verbindung der Formel R²-L¹ (wobei L¹ für eine Abgangsgruppe, zum Beispiel Iodid, steht) mit einer Lösung eines Metallalkanolats in dem Alkanol (zum Beispiel Natriummethanolat in Methanol) behandelt. Eine Verbindung der Formel (19) läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (20): R¹-N=S in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel THF, bei einer Temperatur von 20°C bis 80°C mit einer Wittig-Verbindung, zum Beispiel einer Verbindung der Formel (21):
(wobei R' für Phenyl oder substituiertes Phenyl wie Tolyl steht) umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Addukt bei einer Temperatur von –78°C bis 60°C in situ mit einer Verbindung der Formel (22):
behandelt.
Eine Verbindung der Formel (18) läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (23):
in einem polaren Lösungsmittel wie einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 50°C mit einem Alkalithiol wie Natriumthiol umsetzt.
Eine Verbindung der Formel (23) läßt sich bilden, indem man eine Verbindung der Formel (24):
unter den oben für Verfahren e) beschriebenen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel R¹-L² umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (1) oben können in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate umgewandelt werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel (1) können in stereoisomeren Formen existieren. Es versteht sich, daß die Erfindung sich auf alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (1) und Gemische davon einschließlich Racematen erstreckt. Tautomere und Gemische davon bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Isomere können nach herkömmlichen Methoden, z.B. Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch Trennung eines racemischen oder anderen Gemischs der Verbindungen nach herkömmlichen Methoden (z.B. chirale Hochleistungsflüssigchromatographie (High Performance Liquid Chromatography, HPLC)) isoliert werden. Alternativ dazu kann man die gewünschten optischen Isomere durch Umsetzung der entsprechenden optisch aktiven Edukte unter racemisierungsfreien Bedingungen oder durch Derivatisierung, beispielsweise mit einer homochiralen Säure und anschließende Trennung der diastereomeren Derivate mit üblichen Mitteln (z.B. HPLC, Chromatographie an Siliciumoxid) oder mit achiralen Edukten und chiralen Reagentien herstellen. Alle Stereoisomere fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Methoden aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll, da sie bei Menschen und Tieren pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika zur Verwendung bei der (prophylaktischen) Behandlung von Autoimmunkrankheiten, entzündlichen, proliferativen und hyperproliferativen Krankheiten und immunologisch vermittelten Krankheiten einschließlich Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) indiziert.
Beispiele für diese Beschwerden sind:

(1) (Atemwege) obstruktive Erkrankungen der Atemwege einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Asthma, wie z.B. Bronchial asthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z.B. Spätasthma und Überempfindlichkeit der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophische Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarcoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
(2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjogren-Syndrom und systemische Sklerose;
(3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Coeliacie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
(5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Artherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ I Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sezary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
(6) (Allotransplantat-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut- und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion; und
(7) Krebs.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel (1) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (1) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Inhibierung der Proliferation von T-Zellen bereit.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (1) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung der Proliferation von T-Zellen bereit.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt, der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
Es wird erwartet, daß die Prophylaxe für die Behandlung von Personen, bei denen die entsprechende Krankheit bzw. das entsprechende Leiden bereits einmal aufgetreten ist oder bei denen sonst ein erhöhtes Risiko der entsprechenden Krankheit bzw. des entsprechenden Leidens angenommen wird, besonders relevant ist. Zu den Personen, bei denen das Risiko des Auftretens einer bestimmten Krankheit bzw. eines bestimmten Leidens besteht, gehören im allgemeinen diejenigen, bei denen die Krankheit bzw. das Leiden bereits in der Familie aufgetreten ist, oder diejenigen, die gemäß genetischen Tests oder genetischem Screening für die Krankheit bzw. das Leiden besonders anfällig sind.
Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Krankheit. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis der Verbindung der Formel (1) zur Erzielung von Immunsuppression jedoch im Bereich von 0,1 mg/kg, vorzugsweise 0,3 mg/kg, besonders bevorzugt 0,5 mg/kg und noch weiter bevorzugt 1 mg/kg bis einschließlich 30 mg/kg. Zur Behandlung von obstruktiven Erkrankungen der Atemwege liegt die Tagesdosis der Verbindung der Formel (1) üblicherweise im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel (1) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon können für sich alleine angewandt werden, werden jedoch im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (1) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach Verabreichungsweg enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt weniger als 80 Gew.-%, z.B. von 0,10 bis 70 Gew.-%, und noch weiter bevorzugt weniger als 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Prozentangaben auf die Gesamtzusammensetzung beziehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann topisch (z.B. über die Lunge und/oder die Atemwege oder über die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z.B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen, oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
Die Fähigkeit von Verbindungen zur Inhibierung der Proliferation von PMA/Ionomycin-stimulierten periphären mononuklearen Blutzellen läßt sich zum Beispiel unter Anwendung der unten beschriebenen Vorschrift bestimmen:
Inhibierung der Proliferation von PMA/Ionomycinstimulierten periphären mononuklearen Blutzellen
Der Assay auf Proliferation von durch PMA/Ionomycin stimulierte periphäre mononukleare Blutzellen (PBMC) wurde in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden durchgeführt. Die Verbindungen wurden als 10-mM-Stammlösungen in Dimethylsulfoxid zubereitet. Eine 50fache Verdünnung hiervon wurde in RPMI-Kulturmedium zubereitet, und von dieser Lösung wurden Reihenverdünnungen angefertigt. 10 μl der 50fach verdünnten Stammlösung wurden in die Vertiefung gegeben, wodurch man Assaykonzentrationen erhielt, die bei 9,5 μM begannen und niedriger wurden. In jede Vertiefung wurde 1 × 10⁵ PBMC, gewonnen aus humanem periphären Blut eines einzelnen Spenders, in RPMI1640-Medium ergänzt mit 10% Humanserum, 2 mM Glutamin und Penicillin/Streptomycin gegeben. PMA (0,5 ng/ml Endkonzentration) und Ionomycin (500 ng/ml Endkonzentration) wurden zu diesen Zellen in ergänztem RPMI1640-Medium (wie oben) gegeben, so daß das Endvolumen des Assays 0,2 ml betrug. Die Zellen wurden bei 72 Stunden lang bei 37°C in einer angefeuchteten Atmosphäre von 5% Kohlendioxid inkubiert. Die letzten 6 Stunden der Inkubation wurde ³H-Thymidin (0,5 μCi) zugesetzt. Dann wurde die von den Zellen aufgenommene Radioaktivität bestimmt und dies als Maß der Proliferation genommen.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele in dem obigen Test einen IA₅₀-Wert von unter 1 × 10^–6 M zeigen. In den folgenden spezifischen Beispielen hatte Beispiel 1 einen IA₅₀ von 1,7 × 10^–10 M, und Beispiel 20 hatte einen IA₅₀ von 5 × 10^–9 M in dem obigen Test.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders angegeben, folgendes gilt:

(i) Verdampfungen wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum durchgeführt und die Aufarbeitung erfolgte nach Entfernung von verbliebenen Feststoffen wie Trockenmitteln durch Filtration;
(ii) Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, das heißt im Bereich von 18–25°C und in einer Atmosphäre eines inerten Gases wie Argon oder Stickstoff;
(iii) Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und entsprechen nicht zwingend dem maximal Erreichbaren;
(iv) Die Strukturen der Endprodukte der Formel (1) wurden durch Kernmagnetresonanz (in der Regel durch Protonenmagnetresonanz) (NMR) und Massenspektraltechniken bestätigt; Werte der chemischen Verschiebung in der Protonenmagnetresonanz wurden auf der Delta-Skala gemessen und die Peak-Multiplizitäten sind wie folgt angegeben: s, Singulett, d, Duplett, t, Triplett, m, Multiplett, br, Breit; q, Quartett, Quin, Quintett;
(v) Zwischenstufen wurden nicht generell vollständig charakterisiert und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie (Thin Layer Chromatography, TLC), High-Performance Liquid Chromatography (HPLC), Massenspektrometrie (MS), Infrarot- (IR) oder NMR-Analyse untersucht;

2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon	DDQ
Dimethylformamid	DMF
m-Chlorperoxybenzoesäure	mCPBA
Tetrahydrofuran	THF

Beispiel 1
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1- (isobutyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimi din-2,4(1H,3H)-dion
a) (S)-2-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonylbenzoesäuremethylester
Triethylamin (0,28 ml) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von N-Hydroxyphthalimid (5,00 g) und (R)-(+)-Epichlorhydrin (2,40 ml) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden lang bei 50°C gerührt, weiteres (R)-(+)-Epichlorhydrin (0,24 ml) und Triethylamin (0,28 ml) wurden zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden lang bei 50°C gerührt. Methanol (10 ml) und weiteres Triethylamin (4,27 ml) wurden zugefügt, und es wurde noch 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gelöst und mit Essigsäureethylester (6 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,4 g) erhielt. MS (ESI) 252 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 3,66 (1H, d, br), 3,79 (1H, d, br), 3,89–3,99 (1H, m), 3,99–4,10 (1H, m), 4,74–4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d).
b) (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid
Salzsäure (4 M, 15 ml) wurde zu dem Produkt von Schritt a) (1,87 g) gegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Propan-2-ol umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als weiße Nadeln (0,78 g) erhielt. δ ¹H_DMSO 3,35 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (1H, d), 4,78–4,81 (1H, m).
c) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
6-Mercapto-3-methyl-1-(isobutyl)pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (49,5 g) wurde in trockenem DMF (900 ml) gelöst und mit Brombrenztraubensäureethylester (30 ml) versetzt, und dann wurde unter Rühren wasserfreies Kaliumcarbonat (15,95 g) zugesetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser (5 l) gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann gründlich mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und im Hochvakuum eingedampft, worauf ein halbfestes Material zurückblieb. Ein Teil dieses halbfesten Materials (24 g) wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt. Titantetrachlorid (13,5 ml) wurde unter kräftigem Rühren langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang im Eisbad und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam in kräftig gerührtes Eiswasser (1,5 l) gegossen, und die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde chromatographiert (SiO₂/1:1 Essigsäureethylester-Isohexan), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen hellgelben Feststoff erhielt 15 g. δ ¹H_CDCl3 1,0 (6H, d), 1,4 (3H, t), 2,31–2,45 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,8 (2H, d), 4,4 (2H, q), 7,28 (1H, s).
d) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[hydroxy(4-chinolinyl)methyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (5,52 g) in wasserfreiem THF (80 ml) wurde bei –78°C und unter Stickstoff im Verlauf von 1 Stunde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt c) (8,02 g) und 4-Chinolincarboxaldehyd (8,12 g) in wasserfreiem THF (80 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 weitere Stunde lang bei –78°C gerührt und dann mit Eisessig (10 ml) gequencht, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 3:2 Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (7,35 g) erhielt. MS (ESI) 468 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,43 (3H, t), 2,10–2,16 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,49 (1H, dd), 3,61 (1H, s, br), 3,71 (1H, dd), 4,48 (2H, Quartett), 6,78 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,72 (1H, t), 7,83 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,17 (1H, d), 9,02 (1H, d)
e) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Trifluoressigsäureanhydrid (3,33 ml) wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff zu einer Lösung des Produkts von Schritt d) (7,34 g) und Triethylamin (6,56 ml) in wasserfreiem THF (150 ml) gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. 10% Palladium auf Aktivkohle (500 mg) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 1 bar hydriert. Es wurde über Celite filtriert, wobei mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) und dann mit Essigsäureethylester (300 ml) gewaschen wurde. Das organische Material wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 1:1 Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff (5,90 g) erhielt. MS (ESI) 452 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,90 (6H, d), 1,37 (3H, t), 2,10–2,16 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,45 (2H, q), 4,61 (2H, s), 7,29 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,75 (1H, t), 8,11 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,89 (1H, d)
f) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Eine Lösung des Produkts von Schritt e) (5,89 g) in THF (150 ml) und Methanol (23 ml) wurde unter Stickstoff durch wiederholtes Evakuieren und Spülen mit Stickstoff entgast. 1 M Natriumydroxid (18 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Der auf diese Weise erhaltene feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff (5,06 g) erhielt. MS (ESI) 424 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,81 (6H, d), 2,10–2,15 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,56 (2H, d), 4,56 (2H, s), 7,52 (1H, dd), 7,57 (1H, td), 7,74 (1H, td), 8,00 (1H, dd), 8,83 (1H, d)
g) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine Suspension des Produkts von Schritt f) (157 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (108 mg) versetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (135 mg) wurde zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde lang gerührt. (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid (Beispiel 1, Teil b)) (69 mg) und Triethylamin (147 μl) wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (10–100% Gradient) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff (136 mg) erhielt. MS (APCI) 495 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,80–0,90 (6H, m), 2,03–2,17 (1H, m), 3,21 (1,8H, s), 3,22 (1,2H, s), 3,55–3,68 (3H, m), 3,70–4,13 (3H, m), 4,52–4,68 (2,4H, m), 4,78–4,81 (0,6H, m), 5,50 (0,4H, d), 5,54 (0,6H, d), 7,42 (0,4H, d), 7,46 (0,6H, d), 7,63 (1H, t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,24 (0,4H, d), 8,28 (0,6H, d), 8,86 (1H, d).
Beispiel 2
(R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) (R)-2-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]benzosäuremethylester
Dargestellt aus N-Hydroxyphthalimid und (S)-(+)-Epichlorhydrin nach der Methode von Beispiel 1 Teil a). MS (ESI) 252 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 3,66 (1H, d, br), 3,79 (1 H, d, br), 3,89–3,99 (1H, m), 3,99–4,10 (1H, m), 4,74–4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d).
b) (R)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt a) nach der Vorschrift von Beispiel 1b). δ ¹H_DMSO 3,35 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (1H, d), 4,78-4,81 (1H, m).
c) (R)-5-[[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine gerührte Suspension des Produkts aus Beispiel 1 Teil f), (200 mg) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Hydroxybenzotriazol (90 mg) und anschließend mit 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (128 mg) versetzt. Nach 15 Minuten wurden (R)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid (84 mg) und Triethylamin (0,093 ml) zugesetzt, und es wurde weitere 18 Stunden lang gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (19:1) als Laufmittel aufgereinigt, und das Produkt wurde mit Ether verrieben, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als ein weißes Pulver (92 mg) erhielt. MS (APCI) 495 [M + H]⁺. δ m), 2,03–2,17 (1H, m), 3,21 (1,8 H, s), 3,22 (1,2H, s), 3,55–3,68 (3H, m), 3,70–4,13 (3H, m), 4,52–4,68 (2,4H, m), 4,78–4,81 (0,6H, m), 5,50 (0,4H, d), 5,54 (0,6H, d), 7,42 (0,4H, d), 7,46 (0,6H, d), 7,63 (1H, t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,24 (0,4H, d), 8,28 (0,6H, d), 8,86 (1H, d).
Beispiel 3
(S)-6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5- [4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3,6-dimethyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
6-Mercapto-3-methyl-1-(isobutyl)pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (50 g) wurde in einer Lösung von Natriumacetat (95,6 g) in Wasser (1,5 l) gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 3-Brom-2-oxo-butansäuremethylester (44,6 g) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingedampft. Das Öl (75,1 g) wurde in Methylenchlorid (800 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf einem Eisbad abgekühlt. Unter kräftigem Rühren wurde langsam tropfenweise mit Titantetrachlorid (43,3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang in dem Eisbad und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam in kräftig gerührtes Eiswasser (2 l) gegossen, und die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde chromatographiert (SiO₂/1:1 Essigsäureethylester-Isohexan), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt 42 g. Durch Verreiben mit Isohexan erhielt man ein weißes Pulver. δ ¹H_CDCl3 0,98 (6 H, d), 2,23–2,41 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,75 (2H, d), 3,96 (3H, s).
b) 6-(Brommethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-thieno[2,3d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung des Produkts von Schritt a) (10 g) und N-Bromsuccinimid (5,74 g) in Chloroform (350 ml) wurde unter Bestrahlen mit einer Wolframlampe 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Isohexan:Ether (1:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein weißes Pulver (8,29 g) erhielt. MS (APCI) 390/391 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 1,00 (6H, d), 2,31 (1H, Septett), 3,39 (3H, s), 3,76 (2H, dd), 3,99 (3H, s), 4,66 (2H, s).
c) 6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
4,5-Dichlor-2-methylimidazol (1,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,34 g, 60%) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung des Produkts von Schritt b) (3,35 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise zugesetzt, und der Ansatz wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 50–100% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (2,28 g) erhielt. MS (APCI) 459/460 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,97 (6H, d), 2,26 (1H, Septett), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,73 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,26 (2H, s).
d) 6-[(4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Natriumhydroxid (7,3 ml einer 1 M wäßrigen Lösung) und dann Methanol (4 ml) wurden zu einer Lösung des Produkts von Schritt c) (2,28 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben, und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2–5% Ethanol in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (1,68 g) erhielt. MS (APCI) 445/447 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,96 (6H, d), 2,22 (1H, Septett), 2, 37 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,78 (2H, d), 5,78 (2H, s), 15,51 (1H, br. s).
e) 6-[(4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-5-[4-(S)-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 Teil g) dargestellt. MS (APCI) 516/518 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,98 (6H, dd); 2,29 (1H, Septett); 2,39 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,54 (1H, dd); 3,66–3,70 (1H, m); 3,80–3,87 (1H, m); 4,04–4,10 (2H, m); 4,56 (1H, d); 4,70–4,75 (1H, m); 4,92 (1H, d); 5,13–5,30 (2H, m).
Beispiel 4
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1- (isobutyl)-6-(chinolinylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimi din-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 1 Teil b) (115 mg) und dem Produkt von Beispiel 1 Teil f) (342 mg) nach der Methode von Beispiel 1g), worauf das Produkt 18 Stunden lang der Luft ausgesetzt wurde. Das Rohmaterial wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung eines Gradienten von wäßriger Ammoniumacetatlösung/Acetonitril als Laufmittel und anschließendes Verreiben mit Ether aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als ein weißes Pulver (22 mg) erhielt. MS (APCI) 509 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO (130°C*) 0,97 (6H, d), 2,23–2,33 (1H, m), 2,68–2,95 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,60 (1H, dd), 3,65–3,75 (1H, m), 3,81 (2H, d), 4,50 (1H, s, br), 7,56 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,73–7,82 (2H, m), 8,10 (1H, d), 8,97 (1H, d).(*Anm.: Die Substanz liegt als eine Mischung von Rotameren vor, daher ist das NMR-Spektrum bei Raumtemperatur kompliziert, jedoch bei erhöhter Temperatur einfacher)
Beispiel 5
(S)-5- [4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-indolyl)methyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl]-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 3, Teil a), (7 g) und N-Bromsuccinimid (4,42 g) in Chloroform (140 ml) wurde unter Bestrahlen mit einer Wolframlampe 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (140 ml) und 2-Methylindol (5,92 g) versetzt, und die Mischung wurde 48 Stunden lang schnell gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1:3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen hellbraunen Feststoff (6,68 g) erhielt. MS (ESI) 440 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,87 (6H, d), 2,11–2,21 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,91 (1H, s, br).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl]-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Natriumhydroxidlösung (1 M, 13,6 ml) und Methanol (25 ml) wurden zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt a) (4 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Nach 28 Stunden wurde die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Essigsäureethylester/Methanol (19:1, 2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (4 g) erhielt. MS (ESI) 426 [M + H]⁺ δ ¹H_DMSO 0,80 (6H, d), 1,99–2,09 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,32 (2H, s), 6,91 (1H, t), 7,00 (1H, t), 7,26 (1H, d), 10,96 (1H, s), 14,05 (1H, s, br).
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-ethyl-6-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil b) und (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 1, Teil b)] nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil g), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (APCI) 497 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,80–0,83 (6H, m), 1,98–2,08 (1H, m), 2,37 (1H, s), 3,19 (1,5H, s), 3,21 (1,5H, s), 3,50–3,65 (3H, m), 3,70–3,93 (2H, m), 4,00–4,18 (3H, m), 4,62–4,83 (1H, m), 5,50 (0,5H, d, br), 5,54 (0,5H, d), 6,90 (1H, t), 6,98 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,39 (0,5H, d), 7,43 (0,5H, d), 10,91 (1H, s).
Beispiel 6
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]- thieno[2,3,d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von 7-Azaindol (0,78 g) in trockenem THF (30 ml) wurde bei 10°C und unter Stickstoff tropfenweise mit 2,5M n-Butyllithium (2,6 ml) versetzt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. 1,0 M etherisches Zinkchlorid (6,61 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit trockenem Toluol (20 ml) verdünnt. Eine Lösung von Beispiel 3 Teil b) (3,14 g) in trockenem Toluol (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von einer katalytischen Menge an Natriumiodid, und die Mischung wurde 72 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und der feste Rückstand wurde zwischen 2 N Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt; die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (20–75% Gradient) als Lauf mittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (1,37 g) erhielt. MS (APCI) 427 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,83 (6H, d), 2,09 (1H, Heptett), 3,20 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,02–7,05 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,20 (1H, d), 11,56 (1H, s, br)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3,d]- pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Schritt a nach der Methode von Beispiel 3, Schritt d) dargestellt. MS (ESI) 413 [M + H]⁺
c) (S)-5-[[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(1H-pyrrolo[2,3,b]pyridin-3-yl)-methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung (55 mg) wurde aus dem Produkt von Schritt b, (150 mg) nach der Methode von Beispiel 1, Schritt g), und (S)-4-Hydroxyisoxazolidin, Beispiel 1 Teil b) dargestellt. MS (APCI) 484 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,82–0,85 (6H, m), 2,03–2,13 (1H, m), 3,20–3,21 (3H, m), 3,53–3,68 (3H, m), 3,75–3,90 (2H, m), 4,00–4,18 (3H, m), 4,60–4,80 (1H, m), 5,50–5,55 (1H, m), 6,99–7,02 (1H, m), 7,41–7,44 (1H, m), 7,90–7,97 (1H, m), 8,18–8,20 (1H, m), 11,53 (1H, s, br)
Beispiel 7
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)carbonyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (48 mg) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 5 Teil c), 48 mg in Tetrahydrofuran/Wasser (9:1, 1 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC mit einem Gradienten aus wäßriger Ammoniumacetatlösung/Acetonitril als Laufmittel mit anschließendem Umkristallisieren aus Ether aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff (20 mg) erhielt. MS (APCI) 511 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,90 (6H, d), 2,13–2,23 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,23 (0,4H, s), 3,24 (0,6H, s), 3,18–3,25 (0,6H, m), 3,63,–3,93 (5H, m), 4,05–4,12 (0,4H, m), 4,56–4,62 (0,6H, m), 4,704,76 (0,4H, m), 5,46 (1H, s, br), 7,07 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,46–7,53 (1H, m), 12,01 (1H, s).
Beispiel 8
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-1-methylethyl)-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 2-Methyl-5-(N,N-methylethylamino)thiophen-3,4-dicarbonsäureethylestermethylester
Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (33,8 g) in trockenem THF (200 ml) wurde bei 65°C und unter Stickstoff 16 Stunden lang mit Isopropylisothiocyanat (10,1 g) behandelt. Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt und mit 3-Brom-2-oxobutansäuremethylester versetzt. Der Ansatz wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde weiterer 3-Brom-2-oxobutansäuremethylester (2,8 g) zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Der angekühlte Ansatz wurde in Wasser (1,5 l) gegossen und mit Ether extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen erhielt man ein Öl, das chromatographiert wurde (SiO₂/10:1 Isohexan-Essigsäureethylester, dann 5:1 Isohexan-Essigsäureethylester), wodurch man die im Unteltitel genannte Verbindung (23,5 g) erhielt. δ ¹H_CDCl3 1,23–1,35 (9H, m), 2,26 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,2 (2H, q), 7,42 (1H, br. s)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3,6-dimethyl-1-(1-methylethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
In wasserfreiem Toluol (90 ml) suspendiertes Silbercyanat (13,5 g) wurde unter Stickstoff tropfenweise mit Acetylchlorid (5,34 ml) versetzt und 30 Minuten lang kräftig gerührt. Das in wasserfreiem Toluol (15 ml) gelöste Produkt von Schritt 1) (23 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang gerührt. Ether (360 ml) wurde zugegeben, und das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit einem kleinen Volumen an Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang mit einer Lösung von Natriummethanolat in Methanol (25 Gew.-%, 64 ml) behandelt. Der Ansatz wurde mit Eis gekühlt und mit Trimethylsilylchlorid (50,8 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Lösung verblieb ein Rückstand, der chromatographiert wurde (SiO₂/2:1 Isohexan-Essigsäureethylester, dann 3:2 Iso hexan-Essigsäureethylester), um die Hauptkomponente (12,2 g) zu isolieren. Diese wurde in trockenem DMF (150 ml) aufgenommen, mit Kaliumcarbonat (6,95 g) und Methyliodid (7,1 g) versetzt und 72 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Die Mischung wurde in Wasser (2 l) gegossen, angesäuert und mit Ether extrahiert. Durch Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen und Eindampfen erhielt man einen Feststoff, der in Isohexan (200 ml), das Essigsäureethylester (3 ml) enthielt, gekocht wurde. Beim Abkühlen wurde der ausgefallene hellgelbe feste Feststoff gesammelt und getrocknet, wodurch man die im Titel genannte Verbindung (10,5 g) erhielt. δ ¹H_CDCl3 1,6 (6H, d), 2,44 (3H, s), 3,37 (3 H, s), 3,95 (3H, s), 4,66 (1H, br) MS (APCI) (M⁺ + H) 297
c) 6-(Brommethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(1-methylethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil b) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt, δ ¹H_CDCl3 1,62–1,64 (6H, m), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,60–4,70 (3H, m)
d) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(1-methylethyl)-2,4-dioxo-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 6 Teil a) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil c), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 413 [M + H]⁺
e) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(1-methylethyl)-2,4-dioxo-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil d), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 399 [M + H]⁺
f) (S)-5-[[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil e), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 470 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 1,36–1,42 (6H, m), 3,17–3,19 (3H, m), 3,32–3,42 (7H, m), 4,60–4,75 (0,5H, m), 4,78–4,82 (0,5H, m), 5,50–5,55 (1H, m), 7,00–7,03 (1H, m), 7,43–7,44 (1H, m), 7,95–7,99 (1H, m), 8,19–8,21 (1H, m), 11,54 (1H, s, br)
Beispiel 9
(S)-5-(4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-Mercapto-3-methyl-1-propylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine Mischung von 6-Chlor-3-methyl-1-propylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (3,76 g), Natriumhydrosulfid-hydrat (6 g) und Ethanol (100 ml) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (500 ml) gelöst und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, worauf ein hellgelber Feststoff zurückblieb, der direkt in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3,6-dimethyl-2,4-dioxo-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt a) nach der Vorschrift von Beispiel 3, Schritt a). δ ¹H_CDCl3 1,00 (3H, t), 1,81 (2H, Sextett), 2,46 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,87-3,90 (2H, m), 3,96 (3H, s).
c) 6-(Brommethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-di-oxo-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil b) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. δ ¹H_CDCl3 1,02 (3H, t), 1,82 (2H, Sextett), 3,39 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,68 (2H, s)
d) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-1-propyl-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 6 Teil a) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil c), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 413 [M + H]⁺
e) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-1-propyl-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil d), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 399 [M + H]⁺
f) (S)-5-[[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-(1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-3-ylmethyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil e), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 470 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,81–0,85 (3H, m), 1,55–1,63 (2H, m), 3,20–3,21 (3H, m), 3,54–4,23 (8H, m), 4,60–4,70 (0,42H, m), 4,77–4,83 (0,58H, m), 6,99–7,03 (1H, m), 7,41–7,44 (1H, m), 7,93–7,97 (1H, m), 8,19–8,20 (1H, m), 11,53 (1H, s, br)
Beispiel 10
(S)-6-[4,5-Dichlor-2-oxo-(2H)-thiazol-3-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3,6-dimethyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Schritt d) unter Verwendung des Produkts von Beispiel 3 Schritt a) dargestellt. MS (ESI) 297 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,93 (6H, d), 2,21 (1H, non), 2,53 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,75 (2H, d), 14,04 (1H, s).
b) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3,6-dimethyl-1-(isobutyl)thieno[2,3d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) dargestellt. MS (APCI) 368 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 1,00 (6H, m), 2,25–2,37 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,53–4,09 (5H, m), 4,61 (1H, d), 4,71 (1H, dt), 5,05 (1H, d).
c) (S)-5-[4-[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyloxy]isoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3,6-dimethyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine Lösung des Produkts von Schritt b) (1,2 g) und Imidazol (0,24 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid (0,54 g) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde auf eine Biotage-Säule gegossen. Durch Gradientenelution mit 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung als einen farblosen Feststoff (1,55 g), δ ¹H_CDCl3 0,09 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,99 (6H, d), 2,30 (1H, non), 2,44 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,54 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 3,75 (1H, d), 3,84 (1H, dd), 3,98 (1H, dd), 4,47 (1H, dd), 4,89 (1H, dd).
d) (S)-6-(Brommethyl)-5-[4-[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]isoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Schritt b) unter Verwendung des Produkts aus Schritt c) dargestellt. δ ¹H_CDCl3 0,09 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,98 (9H, s), 1,00 (6H, d), 2,31 (1H, non), 3,36 (3H, s), 3,63 (1H, dd), 3,68 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,87 (1H, dd), 4,00 (1H, dd), 4,37 (1H, dd), 4,64 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,87–4,92 (1H, m).
e) (S)-6-[(4,5-Dichlor-2-oxo-3(2H)-thiazolyl)methyl]-5-[4-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]isoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Schritt d) und 4,5-Dichlor-2-oxo-3(2H)-thiazolon dargestellt, δ ¹H_CDCl3 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,91 (9H, s), 0,98 (6H, d), 2,28 (1H, non), 3,36 (3H, s), 3,57 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,79 (1H, d), 3,85 (1H, dd), 3,99 (1H, dd), 4,40 (1H, dd), 4,88 (1H, dd), 5,11 (1H, d), 5,20 (1H, d).
f) (S)-6-[(4,5-Dichlor-2-oxo-3(2H)-thiazolyl)methyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine Lösung des Produkts von Schritt e) (180 mg) in THF (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit Eisessig (0,10 ml) und dann mit einer 1 N Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF (0,5 ml) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen im Vakuum erhielt man einen weißen Feststoff, der durch Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt wurde, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (100 mg) erhielt, δ ¹H_DMSO 0,92 (6H, d), 2,18 (1H, non), 3,20 (3H, s), 3,43–4,11 (6H, m), 4,60–4,76 (1H, m), 5,04–5,11 (2H, m), 5,51 (1H, s).
Beispiel 11
(S)-6-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-isobutyl-3-methyl thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Kaliumcarbonat (3,55 g) und Dichlorbis(triphenylphosphin)kobalt(II) (0,1 g) wurden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 3, Teil a) (1 g) und 2,4-Pentandion (2,64 ml) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Nach 48 Stunden wurde mit wäßrigem Hydrazin (35%, 2,33 ml) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang kräftig gerührt, mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 60 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (3 ml) gelöst und dann mit Natriumhydroxidlösung (1 M, 2,57 ml) versetzt. Nach 3 Tagen wurde die Mischung im Vakuum auf etwa 5 ml eingedampft, mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (25 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff (0,23 g) erhielt. MS (ESI) 391 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,85 (6H, d), 2,05–2,18 (1H, m), 2,08 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,71 (2H, s).
b) (S)-6-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-{[4-hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl}-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil g) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a) (225 mg) und (S)-4-Hydroxyisoxazolidinhydrochlorid {Beispiel 1 Teil b)}, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff (98 mg) erhielt. MS (ESI) 462 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,87 (6H, d), 2,05–2,20 (1H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,48 (0,67H, d), 3,47–3,85 (6H, m), 3,90–4,05 (0,67H, m), 4,10 (0,67 H, dd), 4,57–4,78 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,08 (1H, s, br).
Beispiel 12
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-1-(isobutyl)-3-methyl-6-[1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) (S)6-(Brommethyl)-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcar bonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 10 Teil b) nach der Methode von Beispiel 3 Teil b). δ ¹H_CDCl3 1,01 (6H, d), 2,27–2,36 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,58 (1H, dd), 3,69–3,76 (2H, m), 3,88 (1H, dd), 4,01 (1H, d), 4,13 (1H, dd), 4,59 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,72 (1H, d), 4,89 (1H, d).
b) (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Kalium-tert.-butanolatlösung (1 M in Tetrahydrofuran, 2,99 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Teil a) (1,00 g) und 2,4-Pentandion (0,31 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Nach 18 Stunden wurden 8 ml dieser Lösung mit Methylhydrazin (64 μl) versetzt, und nach weiteren 24 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC mit Gradientenelution mit wäßriger Ammoniumacetatlösung/Acetonitril und dann durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (24:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff (24 mg) erhielt. MS (ESI) 476 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,88 (6H, d), 2,02 (3H, s), 2,08–2,18 (4H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,47 (0,67H, d), 3,62 (3H, s), 3,55–4,03 (6,67H, m), 4,10 (0,67H, dd), 4,58–4,78 (1H, m), 5,52 (1H, d).
Beispiel 13 i)
(R)-6-[(4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 Teil g) aus den Produkten von Beispiel 3 Teil d) und Beispiel 2 Teil b) dargestellt. MS (APCI) 516/518 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,98 (6H, dd); 2,29 (1H, Septett); 2,39 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,54 (1H, dd); 3,66–3,70 (1H, m); 3,80–3,87 (1H, m); 4,04–4,10 (2H, m); 4,56 (1H, d); 4,70–4,75 (1H, m); 4,92 (1H, d); 5,13–5,30 (2H, m).
Beispiel 13 ii)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) und 2-Methylbenzimidazol. MS (API) 440 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,9 (6H, d), 209–2,12 (1H, m), 2,63 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,01 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,23–7,35 (3H, m), 7,7–7,75 (1H, m)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyll-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
sDargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 426 [M + H]⁺
c) (S)-5-[[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 498 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,87–0,93 (6H, m), 2,02–2,17 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,52–3,58 (2H, m), 3,71–3,8 (1H, m), 4,01–4,07 (2H, m), 4,59 (1H, d), 4,71–4,75 (1H, m), 4,94 (1H, d), 5,3–5,54 (2H, m), 7,22–7,28 (2H, m), 7,39–7,42 (1H, m), 7,69–7,71 (1H, m)
Beispiel 13 iii)
(S)-6-[(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) und 2-Ethylbenzimidazol, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt, die durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 30% bis 70% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt wurde. MS (ESI) 455 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,86–0,88 (6H, d), 1,44–1,50 (3H, t), 2–2,1 (1H, m), 2,89–3 (2H, q), 3,39 (3H, s), 3,59–3,62 (2H, d), 4 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,2–7,34 (3H, m), 7,60–7,78 (1H, m)
b) 6-[(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 441 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,79–0,81 (6H, d), 1,30–1,35 (3H, t), 2–2,1 (1H, m), 2,88–2,95 (2H, q), 3,25 (3H, s), 3,58–3,61 (2H, d), 5,80 (2H, s), 7,2–7,23 (2H, m), 7,57–7,63 (2H, m)
c) (S)-6-[(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1- (isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man nach Aufreinigung durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Essigsäureethylester als Laufmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS(APCI) 512 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,80–0,83 (6H, m), 1,29–1,34 (3H, t), 2–2,1 (1H, m), 2,88–2,96 (2H, q), 3,20 (3H, s), 3,55–3,71 (3H, m), 3,81–3,91 (2H, m), 4–4,1 (1H, m), 4,55–4,81 (1H, 2m), 5,51–5,57 (3H, m), 7,15–7,20 (2H, m), 7,55–7,58 (1H, m), 7,62–7,65 (1H, m)
Beispiel 13 iv)
(S)5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl)-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl] thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[(2-propyl-1H-benzimidazol-yl)methyl]thieno[2,3-d]-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) und 2-n-Propylbenzimidazol, wodurch man nach Aufreinigung durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Isohexan:Essigsäureethylester (1:1) als Laufmittel die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 469 [M + H], δ ¹H_DMSO 0,81–0,83 (6H, d), 0,94–0,99 (3H, t), 1,72–1,82 (2H, Sextett), 2,01–2,08 (1H, m), 2,80–2,85 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,59–3,61 (2H, d), 3,78 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,15–7,23 (2H, m), 7,53–7,59 (2H, m)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[(2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]thieno[2,3-d]-pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil f) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Schritt a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 455 [M + H], δ ¹H_DMSO 0,78–0,85 (6H, d), 0,94–1 (3H, t), 1,74–1,86 (2H, Sextett), 2–2,07 (1H, m), 2,87–2,92 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,58–3,6 (2H, d), 5,82 (2H, s), 7,21–7,27 (2H, m), 7,58–7,65 (2H, m)
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(2-propyl-1H-benzyimidazol-1-yl)methyl]- thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Schritt b) und (S)-4-Hydroxyisoxalidinhydrochlorid [Beispiel 1 Teil b)], wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 526,2 [M + H], δ ¹H_DMSO 0,80–0,84 (6H, m), 0,95–1 (3H, t), 1,76–1,83 (2H, Sextett), 2–2,1 (1H, m), 2,86–2,90 (2H, m), 3,2 (3H, s), 3,5–3,61 (3H, m), 3,7–3,92 (2,5H, m), 4,4–4,15 (0,5H, m), 4,5–4,6 (0,4H, m), 4,8 (0,6H, m), 5,52–5,57 (3H, m), 7,16–7,19 (2H, m), 7,55–7,65 (2H, 2m)
Beispiel 13 v)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) und 2-Methylthiobenzimidazol, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 474 [M + H]⁺
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-benzimidazol-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil f) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Schritt a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff erhielt. MS (APCI) 459 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b) und (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCl+) 530 [M + H]⁺ δ ¹H_CDCl3 0,87 (3H, s), 0,81 (3H, s), 1,98–2,19 (2H, m), 2,8 (3H, s), 3,21 (3H, m), 3,58–4,17 (6H, m), 4,6–4,8 (1H, m), 5,43–5,58 (2H, m), 7,15–7,19 (2H, m), 7,54–7,6 (2H, m).
Beispiel 13 vi)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Das Produkt von Beispiel 3 Teil b) (0,6 g) wurde in DMF (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 2-Hydroxymethylbenzimidazol (0,28 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,6 g) versetzt und 16 Stunden lang gerührt. Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach Filtrieren der Reaktionsmischung und Eindampfen als ein weißer Feststoff (0,18 g) erhalten. MS (APCI) 457 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,87 (3H, s), 0,9 (3H, s), 2,1–2,2 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,57–3,64 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,26–7,38 (m, 2H), 7,22–7,3 (m, 1H) und 7,74–7,8 (m, 1H)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a) dargestellt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 443 [M + H]⁺
c) (S)-5-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel Teil b) dargestellt. MS (APCI) 474/475 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,83 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,06–2,18 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,42–3,98 (6H, m), 4,7–4,8 (1H, s (br)), 4,82 (2H, s), 5,25 (1H, s), 5,49 (1H, s), 5,62 (2H, s), 7,16–7,19 (2H, m) und 7,57–7,6 (2H, m).
Beispiel 13 vii)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno [2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Natriumhydrid (0,24 g, 60% in Mineralöl) wurde bei 0°C und unter Stickstoff portionsweise zu einer gerührten Lösung von 2-(Methylamino)benzimidazol (0,93 g) in DMF (50 ml) gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde tropfenweise mit einer Lösung des Produkts von Beispiel 3 Teil b) (2,16 g) in DMF (10 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff erhielt, 1,5 g. MS (ESI) 456 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,83–0,85 (6H, d), 2,05 (1H, m), 2,94–2,95 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,60–3,63 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,83–6,87 (2H, m), 6,90–6,99 (1H, t), 7,08–7,11 (1H, d), 7,20–7,22 (1H, d).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 3 Teil d) unter Verwendung des Produkts von Teil a) dargestellt. MS (APCI) 442 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
(S)-4-Hydroxyisoxalidinhydrochlorid (Beispiel 1, Teil b)) (0,08 g) und Triethylamin (0,09 ml) wurden zu einer Lösung des Produkts von Teil b) (0,13 g) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. 1-Hydroxybenzotriazol (0,09 g) sowie 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,12 g) wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 0–3% Methanol in Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das erhaltene Produkt wurde aus Essigsäureethylester/Isohexan/Methanol umkristallisiert, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (0,07 g) erhielt. MS (APCI) 513,2 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,82–0,86 (6H, m), 2–2,1 (1H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (3H, s), 3,6–3,68 (3H, m), 3,78–3,84 (1H, m), 3,9–3,94 (1H, m), 4–4,12 (1H, m), 4,6–4,8 (1H, 2 m), 5,2–5,61 (3H, m), 6,86–6,99 (3H, m), 7,19–7,27 (2H, m)
Beispiel 13 viii)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[(2-Amino-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 13 vii, Teil a) aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) (0,4 g) und 2-Aminobenzimidazol (0,16 g) dargestellt. MS (ESI) 442 [M + H]⁺
b) 6-[(2-Amino-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Anwendung der Methode von Beispiel 3 Teil d) aus dem Produkt von Teil a) dargestellt. MS (ESI) 428 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(isobutyl) thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 13 vii) Teil c) aus dem Produkt von Teil b) dargestellt. MS (ESI) 499 [M + H]⁺ δ ¹H_CDCl3 0,93 (6H, d), 2,16–2,28 (1H, m), 3,36–3,4 (5H, m), 3,62–4,37 (6H, m), 4,59 (1H, d), 4,78 und 4,9 (1H, t, Rotamere), 2,25 (2H, AB q) und 7,16–7,4 (4H, m).
Beispiel 13 ix)
(S)-5-[4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1- (isobutyl)-6-[(2,4,5-trichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl] thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[2,4,5-trichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Teil c) unter Verwendung von 2,4,5-Trichlorimidazol und des Produkts von Beispiel 3 Teil b) dargestellt und durch Chromatographie (SiO₂/20%–50% Essigsäureethylester-Isohexan) aufgereinigt. MS (APCI) 479/481/483 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,97 (6H, d), 2,25 (1H, Septett), 3,39 (3H, s), 3,74 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,37 (2H, s).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-{2,4,5-trichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d] pyrimidin-5-carbonsäure
Das Produkt von Teil a) (170 mg) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang mit Lithiumhydroxid-monohydrat (31 mg) in Wasser (0,75 ml), Methanol (0,75 ml) und THF (2,25 ml) behandelt. Der Ansatz wurde mit Eisessig angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (110 mg). MS (APCI) 465/467/469 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2,4,5-trichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) dargestellt. MS(APCI) 536/538/540 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,98 (6H, dd); 2,26 (1H, Septett); 3,40 (3H, s); 3,47 (1H, dd); 3,66–3,70 (1H, m); 3,80–3,87 (1H, m); 4,04–4,20 (2H, m); 4,55 (1H, d); 4,70–4,75 (1H, m); 4,90 (1H, d); 5,25 (1H, d); 5,40 (1H, d).
Beispiel 13 x)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-thioxo-3-(2H)-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[2-thioxo-3(2H)-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 3 Schritt b) (300 mg) und 2-Methylthiobenzothiazol (300 mg) in 2-Methoxyethylether (3 ml) wurde durch Bestrahlen mit Mikrowellen (600 W) auf 160°C erhitzt. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand wurde durch Gradientenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan bis 5% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (150 mg) erhielt. δ ¹H_CDCl3 0,93 (6H, d), 2,22 (1H, non), 3,38 (3H, s), 3,71 (2H, d), 4,00 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,33 (1H, dt), 7,45 (1H, dt), 7,77 (1H, dd), 7,92 (1H, d)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo)-6-[(2-thioxo-3-(2H)benzothiazolyl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3, Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) dargestellt. MS (APCI) 461 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,86 (6H, d), 2,10 (1H, non), 3,25 (3H, s), 3,70 (2H, d), 5,00 (2H, s), 7,39 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,02 (1H, d).
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(2-thioxo-3(2H)-benzothiazolyl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde unter Anwendung der Methode von Beispiel 3 Schritt e) und unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) dargestellt. MS (APCI) 533 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,81–0,88 (6H, m), 2,10 (1H, non), 3,19 (3H, s), 4,14–4,45 (6H, m), 4,65 (1H, s), 4,77 (2H, m), 5,65–5,89 (1H, m), 7,40 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,95 (1H, d), 8,04 (1H, d).
Beispiel 13 xi)
(S)-5-(4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[4-chlor-2-oxo-3(2H)-thiazolylmethyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 4-Chlor-2-fluorthiazol
Eine Suspension von 2,4-Dichlorthiazol (5 g) und Kaliumfluorid (5 g) in Tetramethylensulfon (20 ml) wurde 6 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Weiteres Kaliumfluorid (5 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 175°C erhitzt. Vakuumdestillation der Reaktionsmischung lieferte die im Untertitel genannte Verbindung als ein farbloses Öl (1,7 g). δ ¹H_CDCl3 6,71 (1H, d).
b) 4-Chlor-2(3H)-thiazolon
Eine Mischung des Produkts von Schritt a) (1,7 g) und Kaliumhydroxid (1,22 g) in Wasser (25 ml) und Acetonitril (5 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wäßrige Phase wurde abgenommen, mit Eisessig angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Phase filtriert und zur Trockne eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein farbloses Öl (0,35 g) erhielt. δ ¹H_CDCl3 5,97 (1H, s), 9,47 (1H, s). MS (ESI) 135/137 [M + H]⁺
c) 6-[4-Chlor-2-oxo-3(2H)-thiazolylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Teil c) unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) dargestellt. δ ¹H_CDCl3 0,97 (6H, d), 2,29 (1H, non), 3,39 (3H, s), 3,76 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,08 (1H, s)
d) 6-[4-Chlor-2-oxo-3(2H)-thiazolylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Teil d) unter Verwendung des Produkts aus Schritt c) dargestellt. MS (ESI) 430/432 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,90 (6H, d), 2,15 (1H, non), 3,25 (3H, s), 3,73 (2H, d), 5,25 (2H, s), 6,79 (1H, s).
e) (S)-6-[4-Chlor-2-oxo-3(2H)-thiazolylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Teil e) unter Verwendung des Produkts aus Schritt d) dargestellt. MS (APCI) 501/503 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,82–0,92 (6H, m), 2,15–2,20 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,40–3,60 (6H, m), 4,60–4,80 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,50 (1H, s), 6,72 (1H, s).
Beispiel 13 xii)
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[(2-oxo-1,3-benzoxazol3(2H)-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Teil c) unter Verwendung des Produkts von Beispiel 3 Teil b) und 1,3-Benzoxazol-2(3H)-on dargestellt. δ ¹H_CDCl3 0,95 (6H, d), 2,25 (1H, Septett), 3,39 (3H, d), 3,73 (2H, d), 4,04 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,18 (4H, m).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[2-oxo-1,3-benaoxazol-3(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Teil d) unter Verwendung des Produkts von Teil a) dargestellt. MS (ESI) 430,1 (M⁺ + H)
c) (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ylmethyl] thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Teil e) unter Verwendung des Produkts von Teil b) dargestellt. δ ¹H_CDCl3 0,89 (6H, d), 2,15 (1H, m), 3,20 (3H, d), 3,81 (6H, m), 4,68 (1H, m), 5,13 (2H, m), 5,50 (1H, m), 7,18 (2H, dd), 7,38 (2H, m). MS (APCI) 501,1 (M⁺ + H)
Beispiel 13 xiii)
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(2-oxo[1,3-thiazolo[5,4-b]pyridin-1(2H)yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 3-Nitropyridin-2-thiol
Eine Lösung von 3-Nitro-2-chlorpyridin (9,07 g) in Ethanol (120 ml) wurde mit NaSH (6,41 g) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang rühren gelassen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit verdünnter HCl angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (× 5) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen orangefarbenen Feststoff (9,08 g) erhielt. δ ¹H_CDCl3 7,19 (dd, J = 2,7, 4,2 Hz, 1H); 8,44 (m, 2H). MS (ESI) 154,9
b) 3-Aminopyridin-2-thiol
Eine im Wasserbad gekühlte Lösung des Produkts von Teil a) (0,50 g) in Eisessig (5 ml) wurde mit reduziertem Eisenpulver (0,50 g) versetzt und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Essigsäure (5 ml) wurde zugegeben, und es wurde weitere 20 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat getropft und mit Essigsäureethylester extrahiert (× 3). Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein dunkelgrünes Öl (0,29 g) erhielt. δ ¹H_CDCl3 4,95 (s, 2H); 6,68 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 12,75 (s, 1H).
c) [1,3]Thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1H)-on
Eine Lösung des Produkts von Teil b) (280 mg) in Toluol (300 ml) wurde mit 1,1-Carbonyldiimidazol (392 mg) versetzt und 16 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Normalphasen-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Isohexan:Essigsäure ethylester (3:2) als Laufmittel aufgereinigt. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (214 mg) erhielt. δ ¹H_CDCl3 7,23 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H); 7,38 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H); 8,31 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H); 9,50 (s, 1H). MS (ESI) 150,9 [M + H]⁺
d) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[(2-oxo[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-1(2H)-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der Methode von Beispiel 3 Teil c) unter Verwendung des Produkts von Beispiel 3 Teil b) und des Produkts von Teil c). δ ¹H_CDCl3 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 2,25 (Septett, J = 6,9 Hz, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 4,04 (s, 3H) 5,30 (dd, J = 0,3, 2,6 Hz, 2H); 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 7,74 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H); 8,31 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H). MS (ESI) 460,9 [M + H]⁺
e) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[2-oxo[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-1(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der Methode von Beispiel 3 Teil d) unter Verwendung des Produkts von Teil d). δ ¹H_CDCl3 0,96 (q, J = 3,3 Hz, 6H); 2,26 (Septett, J = 7,7 Hz, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,81 (d, J = 21,1 Hz, 2H); 6,06 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,62 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H); 8,32 (m, 1H). MS (ESI) 447 [M + H]⁺
f) (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-oxo[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-1(2H)ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der Methode von Beispiel 3 Teil e) unter Verwendung des Produkts von Teil e). δ ¹H_DMSO 0,89 (q, J = 6,5 Hz, 6H); 2,15 (Septett, J = 7,8 Hz, 1H); 3,20 (d, J = 4,0 Hz, 3H); 3,76 (m, 6H); 4,68 (m, 1H) 5,26 (m, 1H); 7,41 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (APCI) 518,0
Beispiel 13 xiv)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) und Benzotriazol, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 309 [M-Benzotriazol]⁺ δ ¹H_CDCl3 0,9 (3H, s)‚ 0,98 (3H, s), 2,18–2,24 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,11 (3H, s), 6,03 (2H, s), 7,41 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,71 (1H, d) und 8,09 (1H, d).
b) 6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 414 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 2,01–2,19 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,7 (2H, d), 6,3 (2H, s), 7,46 (1H, t), 7,6 (1H, t)
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-methyl-1-(isobutyl)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ylmethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil g) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b) dargestellt. MS (ESI) 486 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,87 (3H, s), 0,89 (3H, s), 2,01–2,19 (1H, m), 3,08–3,22 (3H, m), 3,62–4,17 (6H, m), 4,62–4,82 (1H, m), 5,6–5,8 (1H, m), 6,076,12 (2H, m), 7,42 (1H, t), 7,6 (1H, q), 7,93 (1H, m) und 8,04 (1H, d).
Beispiel 13 xv)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) und 7-Azaindol. MS (APCI) 427 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,85 (3H, s), 0,92 (3H, s), 2,15–2,25 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,66 (3H, d), 4,03 (3H, s), 4,97 (s, 2H), 5,61 (2H, s), 6,49–6,91 (1H, d), 7,06–7,14 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,91–7,95 (1H, m) und 8,31–8,37 (1H, m).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a). MS (APCI) 412 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-(1H-pyrrolo-[2,3b]pyridin-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b). MS (ESI) 484 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 1,82–1,93 (6H, m), 1,16–1,22 (1H, m), 2,02–2,09 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,42–3,98 (4H, m), 4,03–4,18 (1H, m), 4,9–4,81 (1H, m), 5,39–5,61 (3H, m), 6,52 (1H, d), 7,06–7,18 (1H, m), 7,43–7,57 (1H, m), 7,99 (1H, d) und 8,28–8,33 (1H, m).
Beispiel 13 xvi)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2- methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) und 2-Methyl-7-azaindol. MS (ESI) 441 [M + H]⁺ δ ¹H_CDCl3 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 2,04–2,21 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,9 (s, 3 H), 4,21 (2H, s), 7,01–7,06 (1H, m), 7,76 (1H, d), 8,22 (1H, d) und 8,8 (1H, (br) s).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a). MS (ESI) 427 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b). MS (ESI) 498 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,2–1,4 (3H, m), 2,13–2,22 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,41–3,59 (2H, m), 3,64–3,8 (1H, m), 4,28–4,4 (4H, m), 4,62–4,8 (2H, m), 5,07–5,18 (1H, m), 6,91–7,04 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,22 (1H, m) und 9,41 (1H, m).
Beispiel 13 xvii)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[5-cyano-(1H)-indol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[5-Cyano-1H-indol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) und 5-Cyanoindol, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt, die durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt wurde. MS (ESI) 451 [M + H]⁺ δ ¹H_DMSO 0,84–0,86 (6H, d), 2–2,1 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,6–3,63 (2H, d), 4,85 (3H, s), 5,68 (2H, s), 6,67–6,68 (1H, d), 7,53–7,56 (1H, dd), 7,62–7,63 (1H, d), 7,71–7,74 (1H, d), 8,12 (1H, s)
b) 6-[5-Cyano-1H-indol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 437 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,81–0,83 (6H, d), 2–2,1 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,57–3,59 (2H, d), 5,52 (2H, s), 5,59–5,6 (1H, d), 7,42–7,45 (1H, d), 7,81–7,82 (1H), 8 (1H, s), 8,15–8,18 (1H, d)
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[5-cyano-(1H)-indol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man nach Aufreinigung durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–2% Methanol in Essigsäureethylester als Laufmittel die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 508 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,82–0,86 (6H, m), 2–2,1 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,58–3,7 (3H, m), 3,8–3,9 (2H, m), 4–4,1 (1H, m), 4,6–4,8 (1H, 2m), 5,5–5,6 (3H, m), 6,66–6,67 (1H, d), 7,49–7,53 (1H, m), 7,62–7,65 (1H, m), 7,81–7,84 (1H, d), 8,11 (1H, s)
Beispiel 13 xviii)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H)-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Schritt c) unter Verwendung des Produkts von Beispiel 3 Schritt b) und Benzothiazolon dargestellt. MS (APCI) 460 [M + H]⁺. δ ¹H_D6-DMSO 0,88 (6H, d), 2,13 (1H, non), 3,19 (3H, s), 3,67 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,32 (2H, s), 7,23–7,70 (4H, m).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H)-benzthiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) dargestellt. MS (APCI) 468 [M + H]⁺. δ ¹H_D6-DMSO 0,86 (6H, d), 2,13 (1H, non), 3,19 (3H, s), 3,64 (2H, d), 5,20 (2H, s), 7,18 (1H, dt), 7,28 (1H, dt), 7,63 (1H, dt), 8,18 (1H, d).
c) (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) dargestellt. MS (ES+) 517 [M + H]⁺. δ ¹H_D6- _DMSO (90°C) 0,88 (6H, d), 2,11 (1H, non), 3,20 (3H, s), 3,70 (5H, m), 4,09 (1H, dt), 4,58–4,82 (1H, m), 5,21 (2H, m), 5,54 (1H, dd), 7,22 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,69 (1H, d).
Beispiel 13 xix)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2,3-dihydro-6-methyl-3-oxo-pyrazin-2-yl-methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2,3-dihydro-6-methyl-3-oxo-pyrazin-2-ylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil b) und 2,3-Dihydro-6-methyl-3-oxo-pyrazin unter Anwendung der Methode von Beispiel 3 Teil c) dargestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (SiO₂/EtOAc) aufgereinigt. MS (APCI) 419 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,97 (6H, d), 2,23–2,33 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,75 (2H, d), 4,03 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,07 (1H, d).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2,3-dihydro-6-methyl-3-oxo-pyrazin-2-ylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]-pyrimidin-5-carbonsäure
Das Produkt aus Schritt a) wurde nach der Methode von Beispiel 1 Teil f) hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde im Vakuum getrocknet und ohne weitere Charakterisierung verwendet.
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2,3-dihydro-6-methyl-3-oxopyrazin-2-yl-methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Das Rohprodukt von Schritt b) wurde mit (S)-4-Hydroxyisoxazolidinhydrochlorid unter Anwendung der Methode von Beispiel 1 Teil g) umgesetzt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung eines Elutionsgradienten (75% wäßrige Ammoniumacetatlösung/25% Acetonitril bis 100% Acetonitril) aufgereinigt. MS (APCI) 476 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 (Spektrum komplex aufgrund des Vorliegens von Rotameren) 1,0 (6H, d), 2,3 (3H, s), 2,5 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,5–3,7 (~2H, m), 3,8–4,0 (~2 H, m), 4,0–4,2 (~2H, m), 4,6–5,0 (~2H, m), 5,3–5,6 (~2H, dd), 6,9 (1H, m), 7,1 (1H, m).
Beispiel 14 i)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[7-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[7-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)-2,4-dioxthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 5 Teil a) unter Verwendung des Produkts von Beispiel 3 Teil b) und 7-Methylindol dargestellt. MS (APCI) 440 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,85–0,89 (6H, d), 2,1–2,2 (1H, m), 2,5 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,62–3,65 (2H, d), 3,98 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,01–7,07 (2H, m), 7,13–7,14 (1H, d), 7,41–7,43 (1H, d), 8 (1H, (br) s)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[7-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)-2,dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Schritt a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 426 [M + H]. δ ¹H_DMSO 0,80–0,83 (6H, d), 2–2,1 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,6–3,62 (2H, d), 4,37 (2H, s), 6,84–6,89 (2H, m), 7,27–7,31 (2H, m), 11 (1H, bs), 14 (1H, (br), s)
c) (S)-5-[[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[7-methyl-1H-indol-3ylmethyl]-1-(isobutyl)thieno [2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil g) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Schritt b) und (S)-4-Hydroxyisoxazolidinhydrochlorid [Beispiel 1 Teil b], wodurch man nach Aufreinigung durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–3% Methanol in Essigsäureethylester als Laufmittel und Umkristallisieren aus Essigsäureethylester:Isohexan (9:1) die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 497,1 [M + H] δ ¹H_DMSO 0,81–0,84 (6H, m), 2–2,1 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,5–3,9 (6H, 3m), 4,1–4,2 (2H, m), 4,7–4,8 (1H, 2m), 5,5 (1H, d), 6,82–6,87 (2H, m), 7,28–7,38 (2H, m), 10,95 (1H, bs)
Beispiel 14 ii)
(R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt nach der Methode von Beispiel 5 Teil a) aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil a) und 2-Methylindol. MS (ESI) 440 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,87 (6H, d), 2,11–2,21 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,91 (1H, s, br).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt nach der Methode von Beispiel 3 Teil d) aus dem Produkt von Teil a). MS (ESI) 426 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,80 (6H, d), 1,99–2,09 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,32 (2H, s), 6,91 (1H, t), 7,00 (1H, t), 7,26 (1H, d), 10,96 (1H, s), 14,05 (1H, s, br)
c) (R) 5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(iso butyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt nach der Methode von Beispiel 3 Teil d) aus dem Produkt von Teil a) und (R)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 2b)]. MS (APCI) 497 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,80–0,83 (6H, m), 1,98–2,08 (1H, m), 2,37 (1H, s), 3,19 (1,5H, s), 3,21 (1,5H, s), 3,50–3,65 (3H, m), 3,70–3,93 (2H, m), 4,00–4,18 (3H, m), 4,62–4,83 (1H, m), 5,50 (0,5H, d, br), 5,54 (0,5H, d), 6,90 (1H, t), 6,98 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,39 (0,5H, d), 7,43 (0,5H, d), 10,91 (1H, s).
Beispiel 14 iii)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6- [(2-methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-1- propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 3-Methyl-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]2,4-dioxo-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 9 Teil c und 2-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin unter Anwendung der Methode von Beispiel 6 Teil b dargestellt. MS (ESI) 427 [M + H]⁺ δ ¹H_D6-DMSO 0,82 (6H, t), 1,59 (2H, Sextett), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,72 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 11,48 (1H, s).
b) 3-Methyl-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Schritt a unter Anwendung der Methode von Beispiel 1 Teil f dargestellt. MS (ESI) 413 [M + H]⁺. δ ¹H_D2O 0,77 (3H, t), 1,55 (1H, Sextett), 2,43 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,16 (2H, s), 7,08 (1H, dd), 7,89 (1H, d), 8,06 (1H, d).
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridin-3-yl)methyl]-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil b) und (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 1, Teil b)] nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil g), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (APCI) 484 [M + H]⁺. δ ¹H_D6-DMSO 0,84 (3H, d), 1,64 (2H, d), 2,38 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,41 (1H, d), 3,75 (3H, m), 3,93 (2H, s), 4,10 (2H, m), 4,70 (1H, s), 5,00 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,76 (1H, d), 8,06 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Beispiel 15 i)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]2,4-dioxo-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 13 xii) Teil a) unter Verwendung des Produkts von Beispiel 9 Teil c) dargestellt. MS (ESI) 456 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,83 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,04–2,11 (1H, m), 2,94 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,6 (2H, d), 3,85 (3H, s), 5,4 (2H, s), 6,83–6,9 (2H, m), 6,97 (1H, t), 7,22 (1H, d).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]-2,4-dioxo-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt nach der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 428 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 499 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,81 (3H, m), 0,86 (2H, m), 1,58–1,61 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,64–4,2 (6H, m), 5,18–5,62 (3H, m), 6,88–6,99 (3H, m), 7,2–7,3 (2H, m).
Beispiel 15 ii)
(S)-5-[4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-[4,5-dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl] thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl] 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 9 Teil c), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 445/447 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,99 (3H, t), 1,76 (2H, Sextett), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,85 (2H, td), 3,99 (3H, s), 5,26 (2H, s). Schmp. 155–156°C
b) 6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl] 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-1-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 431/433 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO-d6 0,87 (3H, t), 1,67 (2H, Sextett), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,78 (2H, t), 5,23 (2H, s).
c) (S)-5-[4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-[4,5-dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel Teil b), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 502/504 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 1,01 (3H, t), 1,79 (2H, Sextett), 2,39 (3H, s), 3,35 + 3,38 (3H, 2 × s Verhältnis 1:4), 3,47–3,57 (1H, m), 3,81–3,96 (2H, m), 4,01–4,10 (2H, m), 4,57 (1H, d), 4,58–4,75 (1H, m), 4,93 (1H, d), 5,19–5,27 (2H, m).
Beispiel 15 iii)
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2- (hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1- propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-2,4-dioxo-1-propylthieno [2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Natriumhydrid (60 mg, 60%ige Suspension) wurde unter Stickstoff bei 0°C zu 2-Benzimidazolmethanol (210 mg) in wasserfreiem DMF gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Produkt von Beispiel 9c (500 mg) in DMF tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Essigsäureethylester und dann Ether gewaschen wurde, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (230 mg) erhielt. Das Filtrat wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen braunen Feststoff erhielt, der mit dem zuvor erhaltenen Produkt vereinigt wurde, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen blaßbraunen Feststoff (480 mg) erhielt. MS (ES) 443 [M + H]⁺ ^*δ ¹H_DMSO 0,79–0,84 (3H, t), 1,52–1,62 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,69–3,74 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,77–4,79 (2H, d), 5,71 (2H, s), 5,84–5,88 (1H, t), 7,17–7,26 (2H, m), 7,51–7,54 (1H, d), 7,61–7,63 (1H, d).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-2,4-dioxo-1-propylthieno [2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 15 iii) Teil a) (420 mg) unter Anwendung der Methode von Beispiel 1 Teil f), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (260 mg) erhielt. MS (ES) 429 [M + H]⁺
c) 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzmidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 15 iii) Teil b) unter Anwendung der Methode von Beispiel 13 vii) Teil c). Das Rohmaterial wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 25% bis 95% Acetonitril in einer wäßrigen 0,1%igen Ammoniumacetatlösung aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung (75 mg) erhielt. MS (ES) 500, 1583 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,79–0,84 (3H, t), 1,54–1,59 (2H, m), 3,2 (3H, s), 3,6–4,2 (6H, mehrere m), 4,6–4,8 (3H, 2m), 5,4–5,9 (4H, m), 7,18–7,20 (2H, m), 7,6–7,66 (2H, m).
Beispiel 15 iv)
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[2-Amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Natriumhydrid (60 mg, 60%ige Suspension) wurde unter Stickstoff zu 2-Aminobenzimidazol (200 mg) in wasserfreiem DMF gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Produkt von Beispiel 9c (500 mg) in trockenem DMF tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Essigsäureethylester und dann mit Ether gewaschen wurde, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als braun-orangefarbene Kristalle (220 mg) erhielt. MS (ES) 428 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,81–0,86 (3H, t), 1,54–1,66 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,72–3,76 (2H, t), 3,88 (3H, s), 5,4 (2H, s), 6,6 (2H, s), 6,84–6,89 (1H, t), 6,93–6,98 (1H, t), 7–7,15 (2H, m).
b) 6-[2-Amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 15 iv) Teil a) (220 mg) nach der Methode von Beispiel 1 Teil f), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen hellgelben Feststoff (190 mg) erhielt. MS (ES) 414 [M + H]⁺
c) 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl] thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 15 iv) Teil b) (190 mg) nach der Methode von Beispiel 13 vii) Teil c). Das Rohmaterial wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 5% bis 95% Aceotnitril in 0,1%iger wäßriger Ammoniumacetatlösung und anschließendes Verreiben mit Methanol und Filtrieren aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (19 mg) erhielt. MS (ES) 485,1631 [M + H]⁺ δ ¹H_DMSO 0,82–0,86 (3H, t), 1,57–1,62 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,65–4,15 (6H, mehrere m), 4,65–4,80 (1 H, m), 5,26–5,60 (3H, m), 6,63–6,69 (2H, bm), 6,84–6,87 (1H, t), 6,93–6,97 (1H, t), 7,12–7,14 (1H, d), 7,20–7,27 (1H, 2d).
Beispiel 16 i)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H- benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno [2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 13 vii) Teil a) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 8 Teil c) und 2-Methylaminobenzimidazol, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung nach Verreiben mit Essigsäureethylester und anschließendes Filtrieren erhielt. MS (ESI) 442 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 1,40–1,42 (6H, d), 2,94–2,96 (3H, d), 3,16 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,3 (1H, bs), 5,39 (2H, s), 6,84–6,99 (3H, m), 7,11–7,14 (1H, d), 7,20–7,22 (1H, d)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 428 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 13 vii) Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung nach Aufreinigung durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–3% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel und anschließendes Verreiben mit Ether erhielt. MS (APCI) 499 [M + H]⁺ δ ¹H_DMSO 1,41–1,42 (6H, m), 2,94–2,95 (3H, d), 3,17 (3H, s), 3,55–3,66 (1H, 2 d), 3,31–3,84 (1H, m), 3,89–4 (1H, m), 4–4,1 (1H, m), 4,1–4,2 (1H, m), 4,6–4,75 (1H, 2 m), 5,17–5,26 (1H, m), 5,37–5,44 (1H, 2 m), 5,52–5,61 (1H, 2 m), 6,89–6,99 (3H, m), 7,19–7,30 (2H, m)
Beispiel 16 ii)
(S)-5-[4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-6-[4,5-dichlor-2-methyl-1H-imidazol-ylmethyl-3-methyl-1-(isopro pyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureamid
a) 6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl] 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 8 Teil c), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 445/446 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 1,56–1,61 (6H, m), 2,37–2,38 (3H, m), 3,37 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,40–4,50 (1H, br. s), 5,25 (2H, s).
b) 6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl] 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 431/433 [M + H]⁺. δ ¹H_D2O 1,53 (6H, d), 2,39 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,54–3,69 (1H, m), 5,32 (2H, s).
c) (S)-5-[4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-6-[4,5-dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureamid
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 502/504 [M + H]. δ ¹H_CDCl3 1,55–1,61 (6H, m), 2,39 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,51 (1H, dd), 4,01–4,09 (2H, m), 4,40–4,55 (1H, br. s), 4,57 (1H, d); 4,68–4,75 (1H, m); 4,95 (1H, d); 5,15–5,28 (2H, m).
Beispiel 16 iii)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Natriumhydrid (79 mg, 60%ige Suspension) wurde unter Stickstoff bei 0°C zu 2-Benzimidazolmethanol (280 mg) in wasserfreiem DMF gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Produkt von Beispiel 8b (660 mg) in DMF tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Essigsäureethylester dann Ether gewaschen wurde, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (350 mg) erhielt. MS (ES) 443 [M + H]⁺ δ ¹H_DMSO 1,39–1,41 (6H, d), 3,18 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,32 (1H, bs), 4,78–4,80 (2H, s), 5,71 (2H, s), 5,86 (1H, bs), 7,23 (2H, m), 7,55–7,57 (1H, d), 7,61–7,64 (1H, d).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 16 iii) Teil a) (350 mg) unter Anwendung der Methode von Beispiel 1 Teil f), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (340 mg) erhielt. MS (ES) 429 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 16 iii) Teil b) unter Anwendung der Methode von Beispiel 13 vii) Teil c). Das Rohmaterial wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 25% bis 95% Acetonitril in 0,1% wäßriger Ammoniumacetatlösung als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung (110 mg) erhielt. MS (ES) 500,1610 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 1,37–1,40 (6H, m), 3,18 (3H, s), 3,5–4,4 (5H, mehrere m), 4,6–4,8 (3H, 2 m), 5,5–6,9 (4H, m), 7,17–7,21 (2H, m), 7,59–7,68 (2H, m).
Beispiel 16 iv)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl] thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[2-Amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 8b) (660 mg) und 2-Aminobenzimidazol (250 mg) nach der Methode von Beispiel 13 vii) Teil a). Das Rohmaterial wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan und dann 4% Methanol in Dichlormethan mit 0,1% Triethylamin als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen gelben Schaum (360 mg) erhielt. MS (ES) 428 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 1,40–1,42 (6H, d), 3,17 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,3 (1H, bs), 5,42 (2H, s), 6,62 (2H, s), 6,87–6,90 (1H, t), 6,93–6,98 (1H, t), 7,11–7,15 (2H, m).
b) 6-[2-Amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 16 iv) Teil a) (360 mg) nach der Methode von Beispiel 1 Teil f), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (190 mg) erhielt. MS (ES) 414 [M + H]⁺
c) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 16 iv) Teil b) (190 mg) nach der Methode von Beispiel 13 vii) Teil c). Das Rohmaterial wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 25% bis 95% Acetonitril in 0,1%iger wäßriger Ammoniumacetatlösung als Laufmittel und anschließendes Verreiben mit Methanol und Filtrieren aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (20 mg) erhielt. MS (ES) 485,1623 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 1,35–1,42 (6H, m), 3,18 (3H, m), 3,6–4,4 (5H, mehrere m), 4,6–4,8 (1H, m), 5,2–5,6 (3H, m), 6,7–6,8 (2H, bs), 6,86–6,90 (1H, t), 6,95–6,98 (1H, t), 7,13–7,15 (1H, d), 7,2–7,3 (1H, 2d).
Beispiel 16 v)
(S)-5-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Eine gerührte Suspension von 60% Natriumhydrid (0,15 g) in THF (5 ml) wurde unter Stickstoff und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 2-Methylazaindol (0,25 g) in THF (5 ml) versetzt. Nach 5 Minuten Rühren wurde auf 0°C abgekühlt, eine Lösung des Pro dukts von Beispiel 22, Teil a) (0,60 g) in THF (10 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht, mit 2,5 M HCl angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1:1) und anschließend Essigsäureethylester/Methanol (9:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff (0,06 g) erhielt. MS (ESI) 413 [M + H]⁺ δ ¹H_DMSO 1,36 (6H, d), 3,17 (3H, s), 4,20 (1H, s, br), 5,73 (2H, s), 6,32 (1H, s), 7,09–7,12 (1H, s), 7,88–7,90 (1H, m), 8,20–8,21 (1H, m)
b) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil a) und (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 1, Teil b)] nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil g), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (APCI) 484 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 1,38–1,40 (6H, m), 2,41 (3H, m), 3,16–3,19 (3H, m), 3,54–4,25 (5H, m), 4,60–4,73 (1H, m), 5,42–5,58 (3H, m), 6,29 (1H, s), 7,09–7,13 (1H, m), 7,88 (1H, dd), 8,22–8,26 (1H, m)
Beispiel 17 i)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 12 Teil a) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 3 Teil c) (1 g) und 3,5-Heptandion, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff (0,37 g) erhielt. MS (ESI) 419 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,86 (6H, d), 1,10 (6H, t), 2,05–2,15 (1H, m), 2,49 (4H, q), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,06 (2H, s).
b) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel Beispiel 3 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a) und (S)-4-Hydroxyisoxazolidinhydrochlorid {Beispiel 1, Teil b)}, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff (145 mg) erhielt. MS (ESI) 490 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,86 (6H, d), 1,09 (6H, t), 2,03–2,19 (1H, m), 2,49–2,52 (4H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,50 (0,67H, d), 3,35–3,63 (1H, m), 3,70 (1H, dd), 3,75–3,80 (3H, m), 3,84 (0,67H, dd), 3,90–4,05 (1H, m), 4,09 (0,67H, dd), 4,58–4,80 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,18 (1H, s, br).
Beispiel 17 ii)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1- (isobutyl)-6-[3-(1,1-dimethylethyl)-5-methyl-1H-pyra zol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 12 Teil b) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 12 Teil a), 5,5-Dimethylhexan-2,4-dion und 35%iger wäßriger Hydrazinlösung, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (ESI) 504 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,85 (6H, d), 1,23 (9H, s), 1,99–2,06 (4H, m), 3,19 (2,25H, s), 3,21 (0,7525H, s), 3,50–3,60 (2H, m), 3,64–3,72 (1H, m) 3,79 (1H, m), 3,83–3,96 (3H, m), 3,98–4,05 (0,25H, m), 4,07 (0,75H, dd), 4,58–4,78 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,08 (1H, s, br).
Beispiel 18 i)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-methyl-4-chinolinylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) N-Methoxy-N,2-dimethyl-4-chinolincarbonsäureamid
Eine Lösung von 2-Methyl-4-chinolincarbonsäure (8,2 g) in Dichlormethan (100 ml) mit DMF (1 Tropfen) wurde mit Oxalsäurechlorid (4,5 ml) versetzt. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Nachdem im Vakuum zur Trockne eingeengt worden war, wurde der Rückstand wieder in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen und mit Triethylamin (17 ml) und anschließend mit N,O-Dimethylhydroxylamin (8,2 g) versetzt, und der Ansatz wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, die organische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein braunes Öl (10 g) erhielt. MS (ESI) 231 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 2,77 (3H, s), 3,24/3,40 (3H, s), 3,47/3,74 (3H, s), 7,26 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,71 (1H, t), 7,80 (1H, d), 8,06 (1H, d).
b) 2-Methyl-4-chinolincarboxaldehyd
Eine Lösung von 2,5 N Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (5,6 ml) wurde bei –78°C zu einer Lösung des Produkts von Schritt a) (1,6 g) in wasserfreiem Toluol (40 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz durch Zugabe von Natriumkaliumtartrat (5 g) in Wasser (25 ml) gequencht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die organische Phase wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,82 g) erhielt. δ ¹H_CDCl3 2,87 (3H, s), 7,26 (1H, s), 7,67 (1H, ddd), 7,69 (1H, s), 7,78 (1H, ddd), 8,12 (1H, d), 8,96 (1H, d), 10,49 (1H, s).
c) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3d]pyrimidin-5-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1 Teil c) (2,0 g) in Dichlormethan (12 ml) mit DMF (1 Tropfen) wurde mit Oxalsäurechlorid (1,0 ml) versetzt. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem im Vakuum zur Trockne eingeengt worden war, wurde der Rückstand wieder in Dichlormethan (8 ml) aufgenommen und mit Triethylamin (4 ml) und anschließend mit 2-Methylpropan-2-ol (8,0 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (5:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein orangefarbenes Öl (1,6 g) erhielt. δ ¹H_CDCl3 0,99 (6H, d), 1,61 (9H, s), 2,31 (1H, non), 3,42 (3H, s), 3,80 (2H, d), 7,26 (1H, s).
d) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[hydroxy(2-methyl-4-chinolinyl)methyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 Schritt d) unter Verwendung der Produkte von Schritt c) und Schritt b) dargestellt. MS (ESI) 510 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,85 (6H, d), 1,66 (9H, s), 2,11 (1H, m), 2,82 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,48 (1H, dd), 3,53 (1H, d), 3,71 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,67 (1H, t), 7,72 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8,07 (1H, d)
e) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(2-methylchinolinyl)methyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
Methansulfonylchlorid (0,46 ml) wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff zu einer Lösung des Produkts von Schritt d) (1,42 g) und Triethylamin (1,54 ml) in wasserfreiem THF (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde 40 Minuten lang gerührt. 10% Palladium auf Aktivkohle (320 mg) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 5 bar hydriert. Die Suspension wurde über Celite filtriert, wobei mit Methanol (100 ml) nachgewaschen wurde. Das organische Material wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 1:3 Essigsäureethylester/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff (1,0 g) erhielt. MS (ESI) 495 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,91 (6H, d), 1,61 (9H, t), 2,18 (1H, non), 2,74 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,55 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,71 (1H, t), 8,05–8,07 (2H, m).
f) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-methyl-4-chinolinylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Eine Lösung des Produkts von Schritt e) (0,82 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde unter Stickstoff mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen roten Feststoff (0,72 g) erhielt. δ ¹H_DMSO 0,87 (6H, d), 2,13 (1H, non), 2,76 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,65 (2H, d), 5,21 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,70 (1H, t), 7,89 (1H, d), 8,06 (1H, d)
g) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-methyl-4-chinolinylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung der Produkte aus Teil f) und Beispiel 1 Teil b) dargestellt. MS (APCI) 509 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,85 (6H, m), 2,00–2,12 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,55–4,12 (6H, m), 4,47–4,63 (2H, m), 4,79 (1H, s, br), 5,54 (1H, s, br), 7,31/7,36 (1H, s), 7,54–7,56 (1H, m), 7,71 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,16–8,23 (1H, m).
Beispiel 18 ii)
(S)-6-(6-Fluor-4-chinolinylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[6-Fluor-4-chinolinyl(hydroxy)methyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 1 Teil c) und 6-Fluor-4-chinolincarbaldehyd, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 486 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,87 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,42 (3H, t), 2,07–2,21 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,51 (1H, dd), 3, 63 (1H, d), 3,75 (1H, dd), 4,49 (2H, q), 6,65 (1H, d), 7,48 (1H, td), 7,57 (1H, dd), 7,84 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 8,98 (1H, d).
b) 6-[6-Fluor-4-chinolinylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 470 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,91 (6H, d), 1,38 (3H, t), 2,13–2,26 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,46 (2H, q), 4,53 (2H, s), 7,31 (1H, d), 7,51 (1H, td), 7,75 (1H, dd), 8,16 (1H, dd), 8,85 (1H, d).
c) 6-[6-Fluor-4-chinolinylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil f) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ES)⁺ 442 [M + 2H – Na]⁺. δ ¹H_DMSO 0,81 (6H, d), 2,02–2,16 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,56 (2H, d), 4,51 (2H, s), 7,59 (1H, d), 7,63 (1H, td), 8,06 (1H, dd), 8,61 (1H, dd), 8,82 (1H, d).
d) (S)-6-[6-Fluor-4-chinolinylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil g) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil c) und (S)-4-Hydroxyisoxazolidinhydrochlorid {Beispiel 1 Teil b)}, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 513 [M + H]⁺. δ^* ¹H_DMSO 0,82–0,85 (6H, m), 2,04–2,17 (1H, m), 3,21 (2H, s), 3,22 (1H, s), 3,55–3,68 (3H, m), 3,75–4,13 (3H, m), 4,50–4,71 (2,33 H, m), 4,78–4,81 (0,67H, m), 5,50–5,56 (1H, m), 7,42–7,53 (1H, m), 7,69 (1H, td), 8,02–8,16 (2H, m), 8,86 (1H, d). (*Anm.: Mischung von Rotameren, die Peaks für das Nebenrotamer sind nicht angegeben; bei höheren Temperaturen vereinfacht sich das Spektrum)
Beispiel 18 iii)
(S)-6-[8-Fluor-4-chinolinylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[8-Fluor-4-chinolinyl(hydroxy)methyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 1 Teil c) und 8-Fluor-4-chinolincarbaldehyd, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 486 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,43 (3H, t), 2,05–2,19 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,47 (1H, dd), 3,65 (1H, d), 3,74 (1H, dd), 4,49 (2H, q), 6,74 (1H, d), 7,38–7,50 (2H, m), 7,69 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 9,07 (1H, d).
b) 6-[8-Fluor-4-chinolinylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 470 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,91 (6H, d), 1,37 (3H, t), 2,13–2,23 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,45 (2H, q), 4,60 (2H, s), 7,31 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,44 (1H, td), 7,51–7,57 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,94 (1H, d).
c) 6-[8-Fluor-4-chinolinylmethyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil f) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 442 [M + 2H – Na]⁺. δ ¹H_DMSO 0,81 (6H, d), 2,03–2,13 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,57 (2H, d), 4,55 (2H, s), 7,53–7,58 (2H, m), 7,63 (1H, d), 8,45–8,50 (1H, m), 8,88 (1H, d).
d) (S)-6-[8-Fluor-4-chinolinylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil c) und (S)-4-Hydroxyisoxazolidinhydrochlorid {Beispiel 1 Teil b)}, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 513 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,83–0,85 (6H, m), 2,04–2,15 (1H, m), 3,21 (2H, s), 3,22 (1H, s), 3,52–3,72 (3H, m), 3,76–4,12 (3H, m), 4,55–4,70 (2,33H, m), 4,78–4,81 (0,67H, m), 5,50–5,57 (1H, m), 7,52 (0,33H, d), 7,56 (0,67H, d), 7,58–7,63 (2H, m), 8,05–8,13 (1H, m), 8,92 (1H, d). (* Anm.: 2:1 Mischung von Rotameren)
Beispiel 18 iv)
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)-6-(5-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimi din-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[Hydroxy(5-chinolinyl)methyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 1 Teil c) und 5-Chinolincarbaldehyd, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 468 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,87 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (3H, t), 2,10–2,22 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,52 (1H, s, br), 3,55 (1H, dd), 3,71 (1H, dd), 4,33–4,41 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,39 (1H, dd), 7,77 (1H, t), 7,90 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,91 (1H, d).
b) 3-Methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(5-chinolinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil e) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 452 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,87 (6H, d), 1,42 (3H, t), 2,09–2,19 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,60 (2H, d), 4,49 (2H, q), 4,59 (2H, s), 7,43 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,70 (1H, t), 8,11 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,93 (1H, dd).
c) 3-Methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(5-chinolinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil f) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 424 [M + 2H – Na]⁺. δ ¹H_DMSO 0,79 (6H, d), 2,00–2,10 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,53 (2H, d), 4,52 (2H, s), 7,46 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,85 (1H, dd), 9,14 (1H, d).
d) (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isobutyl)-6-(5-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil g) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil c) und Beispiel 1 Teil b), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 495 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,80–0,83 (6H, m), 1,99–2,06 (1H, m), 3,20 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,50–3,63 (3H, m), 3,77–4,14 (3H, m), 4,548–4,70 (2,33H, m), 4,79–4,82 (0,67H, m), 5,50 (0,33H, d), 5,56 (0,67H, d), 7,54 (1H, dd), 7,59 (0,33H, d), 7,63 (0,67H, d), 7,75 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,60 (0,33H, d), 8,64 (0,67H, d), 8,91 (1H, d).
Beispiel 19
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-ropyl-6-(chinolin-4-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-Chlor-3-methyl-1-propylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
6-Chlor-3-methyluracil (10 g) und Kaliumcarbonat (10,34 g) in DMF (70 ml) wurden unter Stickstoff mit n-Propyliodid (25,4 g) versetzt und 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde abgekühlt und dann in Wasser (700 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein orangefarbenes Öl erhielt, 17,52 g. δ ¹H_CDCl3 0,98 (3H, t), 1,74 (2H, Sextett), 3,33 (3H, s), 4,02 (2H, t), 8,02 (1H, s).
b) 3-Methyl-1-propyl-6-mercaptopyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Das Produkt von Schritt a) (11,43 g) in Ethanol (400 ml) wurde unter Stickstoff mit NaSH (6,31 g) versetzt. Nach 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und dann mit 2 M HCl angesäuert. Diese Mischung wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein orangefarbenes Öl erhielt, 7 g. δ ¹H_CDCl3 0,97 (3H, t), 1,72 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,29 (2H, s).
c) 3-Methyl-2,4-dioxo-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Das Produkt von Schritt b) (6,95 g) in trockenem Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,4 g) versetzt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Brombrenztraubensäureethylester (5 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser (1 l) gegossen, angesäuert (2 M HCl) und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Durch Trocknen und Eindampfen erhielt man ein Öl. Das Öl wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und unter Rühren in Eis gekühlt. Titantetrachlorid (7,58 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 2 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser (1 l) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO₂/Essigsäureethylester-Dichlormethan 0–8%) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein orangefarbenes Öl erhielt, 4,64 g. δ ¹H_CDCl3 1,02 (3H, t), 1,83 (2H, Sextett), 3,42 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,41 (2H, q), 7,30 (1H, s). MS (APCI) 297,1 (M⁺+ H)
d) 6-[Hydroxy(chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-2,4-dioxo-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Anwendung der Methode von Beispiel 1, Teil d) unter Verwendung des Produkts aus Schritt c) dargestellt. δ ¹H_CDCl3 0,89 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,65 (2H, Sextett), 3,38 (3H, s), 3,75 (1H, d), 3,64 (1H, m) 3,80 (1H, m), 4,48 (2H, q), 6,78 (1H, d), 7,52 (1H, m), 7,72 (1H, m) 7,84 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m), 9,02 (1H, d).
e) 3-Methyl-2,4-dioxo-1-propyl-6-(chinolin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Anwendung der Methode von Beispiel 1 e) unter Verwendung des Produkts aus Schritt d) dargestellt. MS (ESI) 437,9 (M⁺+ H)
f) 3-Methyl-2,4-dioxo-1-propyl-6-(chinolin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 Teil f) unter Verwendung des Produkts aus Schritt e) dargestellt. δ ¹H_DMSO 0,80 (3H, t), 1,57 (2H, Sextett), 3,68 (2H, t), 4,55 (2H, s), 3,19 (3H, s), 7,53 (2H, d), 7,57 (1H, m) 7,74 (1H, m), 8,01 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,83 (1H, d).
g) (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-propyl-6-(chinolin-4-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt nach der Methode von Beispiel 1, Teil g) unter Verwendung des Produkts von Schritt f) und (S)-Isoxazolidin-4-olhydrochlorid. δ ¹H_DMSO 0,84 (3H, td), 1,60 (2H, Septett), 3,21 (3H, d), 3,56 (1H, d), 3,73 (3H, m), 3,81 (1H, d), 3,90 (1H, m), 4,61 (2H, dd), 4,79 (1H, s), 5,52 (1H, m), 7,46 (1H, dd), 7,63 (1H, m) 7,79 (1H, m), 8,05 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,87 (1H, d). MS (APCI) 481,1 (M⁺ + H)
Beispiel 20
(S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isopropyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 2-((Isopropyl)amino)thiophen-3,4-dicarbonsäurediethylester
Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (33,8 g) in trockenem THF (200 ml) wurde unter Stickstoff bei 65°C 16 Stunden lang mit Isopropylisothiocyanat (10,1 g) behandelt. Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt und mit Brombrenztraubensäureethylester (19,5 g) versetzt. Der Ansatz wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde mehr Brombrenztraubensäureethylester (3,17 g) zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser (1,5 l) gegossen und mit Ether extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen erhielt man ein Öl, das chromatographiert wurde (SiO₂/5:1 Isohexan-Essigsäureethylester), was die im Untertitel genannte Verbindung (21,2 g) lieferte. δ ¹H_CDCl3 1,23–1,43 (12H, m), 3,46 (1H, m), 4,2–4,35 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,52 (1H, br. d)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
In wasserfreiem Toluol (30 ml) suspendiertes Silbercyanat (4,5 g) wurde unter Stickstoff tropfenweise mit Acetylchlorid (1,78 ml) versetzt und 30 Minuten lang kräftig gerührt. Das in wasserfreiem Toluol (5 ml) gelöste Produkt von Schritt a) (7,12 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Ether (120 ml) wurde zugesetzt, und das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit einem kleinen Volumen an Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang mit einer Lösung von Natriumethanolat in Ethanol (dargestellt aus 1,95 g Natrium und 35 ml Ethanol) behandelt. Der Ansatz wurde auf Eis gekühlt und mit Trimethylsilylchlorid (20 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Lösung verblieb ein Rückstand. Dieser wurde in trockenem DMF (50 ml) aufgenommen und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur mit Kaliumcarbonat (6,95 g) und Methyliodid (8,5 g) behandelt. Die Mischung wurde in Wasser (1 l) gegossen, angesäuert und mit Ether extrahiert. Durch Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen und Eindampfen erhielt man ein Öl. Chromatographie (SiO₂/3:1 Isohexan-Essigsäureethylester) lieferte die im Untertitel genannte Verbindung (3,1 g). δ ¹H_CDCl3 1,39 (3H, t), 1,6 (6H, d), 3,39 (3H, s), 4,4 (2H, q), 7,25 (1H, s). MS (APCI) (M⁺+ H) 297
c) 6-[Hydroxy(4-chinolinyl)methyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil d) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil b) und 4-Chinolincarbaldehyd, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 454 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 1,41 (3H, t), 1,43 (3H, d), 1,46 (3H, d), 3,35 (3H, s), 3,66 (1H, d), 4,25–4,45 (1H, m), 4,45–4,51 (2H, m), 6,78 (1H, d), 7,53 (1H, td), 7,72 (1H, td), 7,83 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 9,02 (1H, d).
d) 3-Methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxo-6-(4-chinolinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil c), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 438 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 1,37 (3H, t), 1,49 (6H, d), 3,36 (3H, s), 4,44 (2H, q), 4,60 (2H, s), 4,30–4,60 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,61 (1H, td), 7,76 (1H, td), 8,13 (1H, dd), 8,16 (1H, dd), 8,81 (1H, d).
e) 3-Methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxo-6-(4-chinolinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil f) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil d), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 410 [M + 2H – Na]⁺. δ ¹H_DMSO 1,36 (6H, d), 3,16 (3H, s), 4,10–4,35 (1H, m), 4,52 (2H, s), 7,53 (1H, d), 7,58 (1H, t), 7,74 (1H, t), 8,00 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,82 (1H, d).
f) (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(isopropyl)-6-(chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil g) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Teil e), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (ESI) 481 [M + H]⁺. ^*δ ¹H_DMSO 1,40–1,44 (6H, m), 3,18 (2H, s), 3,19 (1H, s), 3,54 (1H, d), 3,75 (0,33H, d), 3,81 (0,67H, d), 3,89 (0,67H, dd), 3,89–3,98 (0,33H, m), 3,99–4,05 (0,33H, m), 4,10 (0,67H, dd), 4,22–4,40 (1H, m), 4,50–4,68 (2,33H, m), 4,79 (0,67H, d), 5,50 (0,33H, d), 5,54 (0,67H, d), 7,44 (0,33H, d), 7,48 (0,67H, d), 7,64 (1H, t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,26 (0,33H, d), 8,30 (0,67H, d), 8,87 (1H, d). (* Anm.: 2:1 Mischung von Hauptrotameren, die Peaks der Nebenrotameren sind nicht angeführt)
Beispiel 21 i)
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3,b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3,d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt nach der Methode von Beispiel 6 Teil a) unter Verwendung des Produkts von Beispiel 3 Teil b) und 2-Methyl-7-azaindol. MS (APCI) 427 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,83 (6H, d), 2,09 (1H, Heptett), 3,20 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,02–7,05 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,20 (1H, d), 11,56 (1H, s, br)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-(1H-pyrrolo[2,3,b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3,d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung (1,22 g) wurde aus dem Produkt von Teil a) nach der Methode von Beispiel von Beispiel 3, Schritt d) dargestellt. MS (ESI) 413 [M + H]⁺
c) (S)-5-[[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3,b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3,d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde dargestellt aus dem Produkt von Schritt b) nach der Methode von Beispiel 1, Schritt g). MS (APCI) 498 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,87–0,90 (6H, m), 2,09–2,15 (1H, m), 2,46 (3H, m), 3,25–3,27 (3H, m), 3,58–3,72 (3H, m), 3,81–3,93 (2H, m), 4,03–4,22 (3H, m), 4,72–4,86 (1H, m), 5,57–5,82 (1H, m), 7,00–7,03 (1H, m), 7,84–7,89 (1H, m), 8,14–8,15 (1H, m), 11,51 (1H, s)
Beispiel 21 ii)
(R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4 (1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 21 i), Schritt b) nach der Methode von
Beispiel 1, Schritt g) unter Verwendung von (R)-4-Hydroxyisoxazolidin, Beispiel 2 Teil b). MS (APCI) 498 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,81–0,84 (6H, m), 2,03–2,09 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,16–3,19 (3H, m), 3,52–3,66 (3H, m), 3,75–3,89 (2H, m), 3,97–4,16 (3H, m), 4,63–4,80 (1H, m), 5,53–5,55 (1H, m), 6,94–6,98 (1H, m), 7,76–7,83 (1H, m), 8,08–8,09 (1H, m), 11,45 (1H, s).
Beispiel 22
(S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl-3-methyl-1- (isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-(Brommethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 8, Teil b), (1,6 g), N-Bromsuccinimid (1 g) und Azolsobutyronitril (10 mg) in Essigsäureethylester (25 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, und die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Diethylether/Isohexan (1:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff (1,5 g) erhielt. δ ¹H_CDCl3 1,62 (6H, d), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,60–3,70 (3H, m)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine gerührte Suspension von 60% Natriumhydrid (0,23 g) in THF (10 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 2-Methylazaindol (0,37 g) in THF (10 ml) versetzt, und nach 5 Minuten wurde 1 M Zinkchlorid in Ether (5,6 ml) zugegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurde eine Lösung des Produkts von Teil a) (0,88 g) in THF (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert, und die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff (0,4 g) erhielt. MS (ESI) 427 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 1,48 (6H, d), 2,49 (3H, s), 3,36 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,20 (1H, s, br), 7,03–7,06 (1H, m), 7,79 (1H, d), 8,23 (1H, d), 9,10 (1H, s)
c) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt aus dem Produkt von Teil b) nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil f), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (ESI) 413 [M + H]⁺
d) (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil c) und (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 1, Teil b)] nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil g), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (APCI) 484 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 1,37–1,40 (6H, m), 2,40 (3H, s), 3,17–3,18 (3H, m), 3,52–4,28 (7H, m), 4,66–4,79 (1H, m), 5,50–5,55 (1H, m), 6,95–6,99 (1H, m), 7,80–7,86 (1H, m), 8,08–8,10 (1H, m), 11,45 (1H, s).
Beispiel 23
(S)-6-[4,5-Dichlor-2-(hydroxymethyl)-1H-imidazol-1-yl methyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3- methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion
a) 4,5-Dichlor-1H-imidazol-2-methanol
Kaliumhydroxid (0,12 g, 2,14 mmol) in Wasser (4 ml) wurde zu 4,5-Dichlormethan gegeben, und die Suspension wurde 35 Minuten lang gerührt. Paraformaldehyd (0,11 g, 3,66 mmol) wurde portionsweise zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit verdünnter HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und dann im Vakuum eingeengt, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt, 0,6 g (98%). δ ¹H_CDCl3 4,36 (2H, s)
b) 6-[4,5-Dichlor-2-(hydroxymethyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Kaliumcarbonat (0,14 g, 3,1 mmol) und das Produkt von Teil a) (0,51 g, 3,09 mmol) wurden zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 3 Teil b) in DMF gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Der feste Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem orangefarbenen Feststoff eingeengt 0,6 g, enthält DMF. δ ¹H_CDCl3 0,99 (6H, m), 2,19–2,31 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,72 (2H, d), 4,0 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,45 (2H, s).
c) 6-[4,5-Dichlor-2-(hydroxmethyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt b) nach der Vorschrift von Beispiel 3, Schritt d). MS (ESI) 484 [M + H]⁺
d) 6-[4,5-Dichlor-2-(hydroxymethyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt c) unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel 3 Teil e). Das Produkt wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Ammoniumacetat:Acetonitril (70:30) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff erhielt. δ ¹H_CDCl3 0,89 (6H, m), 2,06–2,21 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,62–4,18 (6H, m), 4,44–4,78 (2H, m), 5,41 (2H, m), 5,53 (1H, m) und 5,72–5,75 (1H, m).
Beispiel 24
(S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Das Produkt von Beispiel 3 Teil b) (0,4 g, 1,03 mmol), 2,4-Dimethylpyrazol (0,2 g, 2,06 mmol) und Dimethylacetamid (etwa 0,5 ml) wurden in einem Mikrowellenofen 5 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und dann verrieben, 0,34 g (84%). MS (ESI) 405 [M + H]⁺
b) 6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt a) nach der Vorschrift von Beispiel 3, Schritt d). MS (ESI) 391 [M + H]⁺
c) 6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-yloarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt b) unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel 3 Teil e). Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Ammoniumacetat:Acetonitril (70:30) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff erhielt. MS (ESI) 462 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,9 (6H, m), 2,09–2,19 (1H, m), 2,2 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,52–4,1 (6H, m), 4,81–4,77 (1H, m), 5,16–5,23 (2H, m), 5,49–5,57 (1H, m) und 5,82 (1H, s).
Beispiel 25
(S)-6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(iso butyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl] 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Das Produkt von Beispiel 3 Teil b) (0,5 g, 1,28 mmol), 2-Chlorbenzimidazol (0,21 g, 1,37 mmol), Kaliumcarbonat (0,36 g, 2,6 mmol) und DMF (10 ml) wurden 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt. Die beiden Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Biotage unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen hellgelben Feststoff erhielt, 0,36 g (61%). δ ¹H_D6-DMSO 0,83 und 0,91 (6H, d), 2,1–2,22 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,1 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,26–7,38 (2H, m), 7,41–7,48 (1H, m) und 7,7–7,8 (1H, m).
b) 6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Das Produkt von Schritt a) (0,36 g, 0,65 mmol) wurde zu einer Lösung von THF (10 ml), Wasser (1 ml) und Triethylamin (0,05 ml) in einem verschlossenen Röhrchen gegeben, das 3 Tage lang auf 180°C erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (0,3 g Rohausbeute). MS (ESI) 440 [M + H]⁺
c) 6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt b) unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel 3 Teil e). Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Ammoniumacetat:Acetonitril (80:20) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung nach Verreiben mit Diethylether als einen gelben Schaum erhielt. δ ¹H_D6-DMSO 0,93 (6H, m), 2,1–2,24 (1H, m), 3, (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,52–4,18 (5H, m), 4,62–4,82 (1H, s), 5,02–5,2 (2H, s), 6,96–7,03 (2H, m), 7,17–7,19 (1H, m).
Beispiel 26
(S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methyl-2,4-dioxo-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Zinkbis(acetylacetonat) (0,405 g) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 9, Teil c), (0,56 g) in Chloroform (15 ml) gegeben, und die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 5 Minuten lang kräftig gerührt, filtriert und dann mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wäßriger Hydrazinlösung (35%, 0,26 ml) versetzt, 16 Stunden lang gerührt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) und Methanol (3,1 ml) gelöst und dann mit Natronlauge (1 M, 2,16 ml) versetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum getrocknet wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,42 g) erhielt. MS (ESI) 377 [M + 2H – Na]⁺. δ ¹H_DMSO 0,85 (3H, t), 1,63 (2H, Sextett), 2,08 (6H, s), 3,19 (3H, s), 3,74 (4H, m).
b) (S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonylmethyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil a) und (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 1, Teil b)] nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil g), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (APCI) 440 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO (90°C*) 0,88 (3H, t), 1,68 (1H, sex), 2,08 (6H, s), 3,21 (3H, s), 3,46 (1H, d), 3,67–4,14 (7H, m), 4,63–4,77 (1H, m), 5,23 (1H, s, br), 11,86 (1H, s, br).
(*Anm.: Die Substanz liegt als eine Mischung von Rotameren vor, daher ist das NMR-Spektrum kompliziert bei Raumtemperatur, jedoch bei erhöhter Temperatur einfacher)
Beispiel 26 i)
(S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isopropyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1-isopropyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimi din-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 8, Teil b) nach der Vorschrift von Beispiel 26, Teil a), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (ESI) 377 [M + 2H – Na]⁺. δ ¹H_DMSO 1,44 (6H, d), 2,10 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,74 (2H, s), 4,34 (1H, s, br), 12,01 (1H, s, br).
b) (S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isopropyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil a) und (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 1, Teil b)] nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil g), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (APCI) 448 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 1,43–1,46 (6H, m), 2,09 (6H, s, br), (1,87H, s), 3,18 (1,13H, s), 3,47 (0,62H, d), 3,58 (0,38H, d), 3,70–3,79 (3H, m), 3,80–3,86 (1H, m), 3,88–4,04 (0,38H, m), 4,10 (0,62H, dd), 4,37 (1H, s, br), 4,58–4,78 (1H, s, br), 5,50 (1H, d), 12,11 (1H, s).
Beispiel 27
(S)-6-3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethyl]-1-(isobutyl)-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Zinkbis(acetylacetonat) (0,724 g) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 3, Teil b), (1,0 g) in Chloroform (20 ml) gegeben, und die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 5 Minuten lang kräftig gerührt, filtriert dann mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, Hydroxylaminhydrochlorid (0,54 g) und Pyridin (0,62 ml) wurden zugesetzt und die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Salzsäure (2 M, 5 ml) wurde zugegegeben, und es wurde weitere 24 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und dann zu gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) gegeben und mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (2:1) als Laufmittel aufgereinigt und das Produkt wurde mit Ether verrieben, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,55 g) erhielt. MS (ESI) 406 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,95 (6H, d), 2,18 (3H, s), 2,18–2,30 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,70 (2H, d), 3,85 (2H, s), 3,95 (3H, s).
b) 6-[3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethyl]-1-(isobutyl)-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt aus dem Produkt von Teil a) nach der Vorschrift von Beispiel 3, Teil d), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (ESI) 392 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,89 (6H, d), 2,09 (3H, s), 2,09–2,20 (1H, m), 2,34 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,70 (2H, d), 4,04 (2H, s).
c) 6-[3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil b) und (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 1, Teil b)] nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil g), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Schaum erhielt. MS (APCI) 463 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,89 (6H, d), 2,10 (3H, s), 2,13–2,24 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,44 (1H, d, br), 3,65–3,78 (3H, m), 3,82 (2H, s), 3,85–4,10 (2H, m), 4,70 (1H, s, br), 5,18 (1H, d).
Beispiel 28
6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1-ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1-Ethyl-3,6-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
Eine Suspension von 3,6-Dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (2,0 g) in DMF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Kaliumcarbonat (2,1 g) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt, und dann wurde Ethyliodid (1,2 ml) zugesetzt und die Mischung wurde 3 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser (500 ml) und Essigsäureethylester (3 × 100 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein farbloses Öl (2,0 g) (enthält gemäß NMR ~30 Mol-% DMF) erhielt. δ ¹H_CDCl3 1,32 (3H, t), 3,33 (3H, s), 4, 15 (2H, q), 5,92 (1H, s)
b) 1-Ethyl-6-mercapto-3-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt a) nach der Vorschrift von Beispiel 5, Schritt a). δ ¹H_CDCl3 1,28 (3H, t), 3,32 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,48 (2H, q).
c) 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,6-dimethyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt b) nach der Vorschrift von Beispiel 3, Schritt a). MS (ESI) 283 [M + H]⁺
d) 6-(Brommethyl)-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt c) nach der Vorschrift von Beispiel 22, Schritt a).
e) 6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydromethyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbons&uremethylester
Eine Mischung des Produkts von Schritt d) (0,25 g), Natriumhydrogencarbonat (0,29 g) und 4,5-Dichlormethyl-1H-imidazol (0,115 g) in Acetonitril (10 ml) wurde 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die angekühlte Mischung wurde zwischen Wasser (50 ml) und Dichlormethan (3 × 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl erhielt, das direkt in den nächsten Schritt eingesetzt wurde. MS (ESI) 429/431/433 [M – H⁺]
f) 6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt e) nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt f). MS (ESI) 417/419/421 [M + H]⁺
g) 6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1-ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt f) unter Verwendung des Amins von Beispiel 1, Schritt b) nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt g). MS (ESI) 488/490/492 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO (90°C*) 1,25 (3H, t), 2,33 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,99 (1H, s), 3,34–3,55 (1H, m), 3,70–4,14 (5H, m), 4,63–4,87 (1H, m), 5,27 (2H, m). (*Anm.: Die Substanz liegt als eine Mischung von Rotameren vor, daher ist das NMR-Spektrum kompliziert bei Raumtemperatur, jedoch bei erhöhter Temperatur einfacher)
Beispiel 28 i)
1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-(1H)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-6-(1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimi din-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 22 Teil b, aus dem Produkt von Beispiel 28 Teil d) dargestellt. δ ¹H_CDCl3 1,26 (3H, t), 3,49 (3H, s), 3,87 (2H, q), 4,03 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,058 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,32 (1H, d) und 8,89 (1H, s).
b) 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 3 Teil d) dargestellt. MS (ESI) 386 [M + H]⁺
c) 1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-(1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt b) unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel 3 Teil e). Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Ammoniumacetat:Acetonitril (70:30) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt. δ ¹H_D6- _DMSO 1,12 (3H, m), 3,31 (3H, s), 3,58–4,22 (6H, m), 4,62–4,75 (1H, s), 4,8 (1H, s), 5,5 (1H, s), 6,9–7,03 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,95–8 (1H, m), 8,19 (1H, d), 11,53 (1H, s).
Beispiel 28 ii)
1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-propyl-1-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion
a) 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-6-[2-propyl-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 28 Schritt d) nach der Vorschrift von Beispiel 13 iv), Schritt a). MS (ESI) 441 [M + H]⁺
b) 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-6-[2-propyl-1H-benzimidazol-1-ylmethylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt a) nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt f). MS (ESI) 427 [M + H]⁺ (freie Säure)
c) 1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-propyl-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4 (1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt b) unter Anwendung des Amins von Beispiel 1, Schritt b) nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt g). MS (ESI) 498 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,99 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,80 (2H, Sextett), 2,88 (2H, t), 3,20 und 3,21 (3H, s), 3,58 (1H, d), 3,70–4,15 (5H, m), 4,63 und 4,81 (1H, t), 5,46–5,70 (3H, m), 7,15–7,22 (2H, m), 7,54–7,69 (2H, m).
Beispiel 28 iii)
1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3- methyl-6-[2-oxo-3(2H)-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 28 Schritt d) nach der Vorschrift von Beispiel 13 xviii), Schritt a). MS (ESI) 432 [M + H]⁺
b) 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H)-benzothiazolylmethylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt a) nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt f). MS (ESI) 418 [M + H]⁺ (freie Säure)
c) 1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-oxo-3-(2H-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt b) unter Anwendung des Amins von Beispiel 1, Schritt b) nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt g). MS (ESI) 489 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 1,19 (3H, t), 3,19 und 3,20 (3H, s), 3,52–4,00 (6H, m), 4,56–4,82 (1H, m), 5,09–5,40 (3H, m), 7,19–7,25 (1H, m), 7,33–7,48 (2H, m), 7,67–7,72 (1H, m).
Beispiel 28 iv)
1-Ethyl-5-(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 28 Schritt d) nach der Vorschrift von Beispiel 14 iii), Schritt a). MS (ESI) 399 [M + H]⁺
b) 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt a) nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt f). Wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.
c) 1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Schritt b) unter Anwendung des Amins von Beispiel 1, Schritt b) nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt g). MS (ESI) 470 [M + H]⁺. δ 1H_DMSO 1,10–1,16 (3H, m), 2,40 (3H, s), 3,19–3,20 (3H, m), 3,50–4,83 (10H, m), 6,94–6,99 (1H, m), 7,78–7,86 (1H, m), 8,09 (1H, dd), 11,46 (1H, s).
Beispiel 28 v)
1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3- methyl-6-[5-cyano-1H-indol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]py rimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[5-Cyano-1H-indol-1-ylmethyl]-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Verwendung des Produkts von Beispiel 28 Teil d) nach der Methode von Beispiel 13 xvii) Teil a). MS (ESI) 421 [M + H]
b) 1-[1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1H-indol-5-carbonitril
Dargestellt unter Verwendung des Produkts von Teil a) nach den Methoden von Beispiel 13 xvii) Teil b) und Teil c), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. δ ¹H_DMSO 1,10–1,23 (3H, m), 3,2 (3H, s), 3,8–4,12 (6H, m), 4,62–4,81 (1H, m), 5,5–5,64 (3H, m), 6,68 (1H, d), 7,5–7,9 (1H, m), 7,6–7,65 (1H, m), 7,77–7,84 (1H, m) und 8,1 (1H, s).
Beispiel 29 i)
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-6-[1-isopropyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl methyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
2-Iodpropan (0,1 ml) und Kaliumcarbonat (100 mg) wurden zu einer Lösung von 6-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-3-methyLthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (Beispiel 11, 100 mg) in Dimethylformamid (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 100°C gerührt. Nach 2 Stunden wurden weiteres 2-Iodpropan (0,2 ml) und Kaliumcarbonat (200 mg) zugesetzt. Nach weiteren 16 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Pyrrolidin (0,1 ml) versetzt und nach 1 Stunde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC mit einem Gradienten von 0,1%iger wäßriger Ammoniumacetatlösung/Acetonitril als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung (58 mg) als einen Schaum erhielt. MS (APCI) 504 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,87 (6H, d), 1,31 (6H, d), 1,99–2,14 (7H, m), 3,19–3,21 (3H, m), 3,45–4,13 (8H, m), 4,40 (1H, Sept), 4,56–4,79 (1H, m), 5,48–5,55 (1H, m).
Beispiel 29 ii)
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-3-methyl-6-[5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1-Isobutyl-3-methyl-6-[5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Zink(II)-acetat (88 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-(Brommethyl)-1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester (185 mg) und 1-Benzoylaceton (154 mg) in Chloroform (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Hydrazin-hydrat (0,046 ml) und Methanol versetzt. Nach 20 Stunden wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (300 mg) erhielt, die mit 5-Methyl-3-phenyl-1H-pyrazol verunreinigt war. MS (ESI) 467 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,90 (6H, d), 2,17 (1H, non), 2,27 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,65 (2H, d), 3,94 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,35 (1H, t), 7,40 (2H, t), 7,46 (2H, d).
b) 1-Isobutyl-3-methyl-6-[5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Natriumhydroxidlösung (1 M, 0,58 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Teil a) (300 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (1 ml) gegeben. Nach 48 Stunden wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ether (20 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von Salzsäure (2 M) auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (205 mg) als einen Feststoff erhielt. MS (ESI) 453 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,81 (6H, d), 2,03 (1H, non), 2,20 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,23 (2H, s), 7,32 (1H, t), 7,39 (2H, t), 7,49 (2H, d).
c) 5-[(45)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-3-methyl-6-[5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diethylchloridphosphat (0,076 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Teil b) (200 mg), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (81 mg) und Triethylamin (0,215 ml) in Acetonitril (2 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 1, Teil b), 61 mg] zugesetzt. Nach weiteren 24 Stunden wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (25:1) als Laufmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung (138 mg) erhielt. MS (APCI) 524 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,82 (6H, d), 2,04 (1H, non), 2,20 (3H, s, br), 3,30 (3H, s), 3,45–4,15 (8H, m), 4,57–4,80 (1H, m), 5,35–5,55 (1H, m), 7,33 (1H, s, br), 7,40 (2H, s, br), 7,54 (2H, s, br), 12,73 (0,5H, s, br) 12,86 (0,5H, s, br).
Beispiel 29 iii)
5-[(4,S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-iso butyl-3-methyl-6-[5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion
a) 1-Isobutyl-3-methyl-6-(5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus 6-(Brommethyl)-1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester (300 mg) und 1,1,1-Trifluoracetylacetonat nach der Vorschrift von Beispiel 29 (ii), Teil a). Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (2:3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (130 mg) erhielt. MS (ESI) 459 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,94 (6H, d), 2,22 (1H, non), 2,26 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,69 (2H, d), 3,96 (3H, s), 4,08 (2H, s), 10,29 (1H, s, br).
b) 1-Isobutyl-3-methyl-6-[5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt aus dem Produkt von Teil a) nach der Vorschrift von Beispiel 29 (ii), Teil b), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (ESI) 445 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,86 (6H, d), 2,09 (1H, non), 2,21 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,20 (2H, s), 13,43 (1H, s), 14,20 (1H, s, br).
c) 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-3-methyl-6-[5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil b) nach der Vorschrift von Beispiel 29 (ii), Teil c), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (APCI) 516 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,87 (6H, d), 2,11 (1H, non), 2,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,50–4,10 (8H, m), 4,55–4,78 (1H, m).
Beispiel 29 iv)
5-(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-6-[3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1-Isobutyl-6-[3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt aus 6-(Brommethyl)-1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester (450 mg) und 5-Methylhexan-2,4-dion nach der Vorschrift von Beispiel 29 (iii), Teil a), und anschließende Esterhydrolyse nach der Vorschrift von Beispiel 29 (ii) Teil b), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (285 mg) als einen Feststoff erhielt. MS (ESI) 419 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,85 (6H, d), 1,13 (6H, d), 2,07 (3H, s), 2,09 (1H, non.), 2,88 (1H, Sept.), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,04 (2H, s).
b) 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-6-[3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil a) (281 mg) nach der Vorschrift von Beispiel 29 (ii), Teil c). Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC mit einem Gradienten von 0,1% wäßriger Ammoniumacetatlösung/Acetonitril als Laufmittel und anschließendes Verreiben mit Ether aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung (170 mg) als einen Feststoff erhielt. MS (APCI) 490 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,86 (6H, d), 1,08–1,18 (6H, m), 2,02–2,17 (4H, m), 2,80–2,98 (1H, m), 3,19–3,21 (3H, m), 3,48–4,12 (8H, m), 4,58–4,78 (1H, m), 5,51 (1H, d) 12,15 (1H, s, br).
Beispiel 29 v)
6-[3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-3- methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus 6-(Brommethyl)-1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester (500 mg), Zinkacetylacetonat-hydrat und Phenylhydrazin nach der Vorschrift von Beispiel 26, Teil a). Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (2:3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (555 mg) als einen Feststoff erhielt. MS (ESI) 481 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,95 (6H, d), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,20–2,30 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,71 (2H, d), 3,95 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,36–7,50 (5H, m).
b) 6-[3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Dargestellt aus dem Produkt von Teil a) nach der Vorschrift von Beispiel 1 Teil f), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (ESI) 467 [M + H – Na]⁺. δ ¹H_DMSO 0,87 (6H, d), 2,17 (3H, s), 2,10–2,22 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,65 (2H, d), 3,84 (2H, s), 7,34–7,39 (1H, m), 7,46–7,51 (4H, m).
c) 6-[3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Teil b) nach der Vorschrift von Beispiel 29 (ii), Teil c), wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff erhielt. MS (APCI) 538 [M + H]⁺ δ ¹H_DMSO 0,89 (6H, d), 0,31–0,22 (4H, m), 2,25 (3H, s), 3,10–3,22 (3H, m), 3,45–4,15 (8H, m), 4,55–4,80 (1H, m), 5,35–5,55 (1H, m), 7,37–7,40 (1H, m), 7,44–7,54 (4H, m).
Beispiel 29 vi)
6-[3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2ylcarbonyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine Lösung von 6-(Brommethyl)-3-methyl-1-propyl-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure (500 mg) und Zinkacetylacetonat-hydrat (389 mg) in Chloroform (10 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (10 ml) und Phenylhydrazin (0,27 ml) wurden zugesetzt, die Mischung wurde 3 Tage lang gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril (5 ml) gelöst und mit 1-Hydroxybenzotriazol (173 mg), Triethylamin (0,63 ml) und Diethylchloridophosphat (0,22 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid [Beispiel 1, Teil b), 173 mg] versetzt. Nach weiteren 24 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC mit einem Gradienten von 0,1% wäßriger Ammoniumacetatlösung/Acetonitril als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wurde weiter durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (49:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung (150 mg) als einen Schaum erhielt. MS (APCI) 524 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,89 (3H, t), 1,67 (2H, Sex), 2,16 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,20–3,22 (3H, m), 3,45–3,60 (1H, m), 3,71–4,15 (7H, m), 4,57–4,80 (1H, m), 5,46–5,57 (1H, m), 7,37–7,40 (1H, m), 7,44–7,54 (4H, m).
Beispiel 30
6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ylmethyl)-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno [2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von Benzotriazol (0,19 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff mit Natriumhydrid (0,06 g, 60%ige Suspension) versetzt. Nach 10 Minuten wurde das Produkt aus Beispiel 8 Teil c) (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 30% und dann 40% Isohexan in Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Schaum (0,32 g) erhielt. δ ¹H_CDCl3 1,50–1,52 (6H, d), 3,35 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,6 (1H, bs), 6,01 (2H, s), 7,4 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,75 (1H, m), 8,07 (1H, m)
b) 6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ylmethyl)1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Natriumhydroxid (1,5 ml, 1 M) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 30 a) in Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde etwa 1 ml Methanol zuge setzt, um die Reaktionsmischung zu solubilisieren. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Salzsäure (0,7 ml, 2 M) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt.
c) 6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ylmethyl)-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Hydroxybenzotriazol (0,23 g), (4S)-4-Hydroxyisoxazolidinhydrochlorid (beschrieben in Beispiel 1 Teil b)) (0,16 g) und Triethylamin (0,22 ml) wurden unter Stickstoff zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 30 b) in Dichlormethan gegeben. Nach 10 Minuten wurde EDCI (0,29 g) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel und dann durch Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Schaum erhielt. MS (APCI) (M⁺+ H) 471, 1450, δ ¹H_DMSO 1,41–1,45 (6H, m), 3,17 (3H, s), 3,36–4,13 (4H, mehrere m), 4,4 (1H, bs), 4,8 (1H, 2m), 5,5 (1H, m), 6,02–6,15 (2H, m), 7,4–7,44 (1H, m), 7,54–7,59 (1H, m), 7,91–7,95 (1H, m), 8,05–8,07 (1H, d).
Beispiel 31
5-((4S)-4-Hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[(2-oxothiazolo[5,4-b]pyridin-1(2H)-yl)-methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxo-6-[2-oxothiazolo[5,4-b]pyridin-1(2H)ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 30 a) beschriebenen Vorschrift aus [1,3]Thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1H)-on (0,24 g) (beschrieben in Beispiel 13 xiii) Teil c)) und dem Produkt aus Beispiel 8 Teil c) (0,6 g). Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und dann filtriert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. δ ¹H_CDCl3 1,57–1,59 (6H, d), 3,36 (3H, s), 4 (3H, s), 4,5 (1H, bs), 5,3 (2H, s), 7,24–7,28 (1H, m), 7,73–7,76 (1H, d), 8,30–8,32 (1H, d).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxo-6-[2-oxothiazolo[5,4-b]pyridin-1-(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylic
Natriumhydroxid (0,78 ml, 1 M) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 31 Teil a) (0,35 g) in Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde 1 ml Methanol zugesetzt, um die Mischung zu solubilisieren, und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran und dann mit Ether gewaschen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,18 g) erhielt. MS (ES)(M⁺+ H) 433
c) 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-oxothiazolo[5,4b]pyridin-1(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Hydroxybenzotriazol (0,12 g) wurde unter Stickstoff zu einer Suspension des Produkts von Beispiel 31 b) in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 10 Minuten wurde EDCI (0,15 g) zugesetzt, und nach weiteren 40 Minuten wurden (4S)-4-Hydroxyisoxazolidinhydrochlorid (0,06 g) und Triethylamin (0,07 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen weißen Schaum erhielt. MS (APCI) (M⁺+ H) 504, 0914. δ ¹H_D6- _DMSO 1,45–1,48 (6H, m), 3,16 (3H, s), 3,52–4,1 (4H, mehrere m), 4,4 (1H, bs), 4,6–4,8 (1H, mehrere m), 5,11–5,57 (3H, m), 7,4–7,47 (1H, m), 7,79–7,81 (1H, d), 8,30–8,31 (1H, d).
Beispiel 32
6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2- (methylthio)-1H-benzimidazolyl-1-methyl]-2,4- dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 3 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 8 Teil c) und 2-Methylmercaptobenzimidazol, wodurch man nach Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (1/1) als Laufmittel die im Titel genannte Verbindung als einen hellgelben Feststoff erhielt. MS (ES) (M⁺+ H) 459. δ ¹H_D6- _DMSO 1,40–1,42 (6H, d), 2,73 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,3 (1H, bs), 5,56 (2H, s), 7,15–7,23 (2H, m), 7,54–7,58 (2H, m).
b) 1,2,3, 4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
mCPBA (1,2 g) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 31 Teil a) (0,64 g) in Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Natriummetabisulfitlösung (40 ml), Natriumhydrogencarbonat und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (ES) (M⁺+ H) 490,8
c) 6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Natriumhydrogencarbonat (0,55 g) wurde zu einer Suspension des Produkts aus Beispiel 32 Teil b) (0,54 g) in Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und die wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,7 g) erhielt. MS (ES) (M⁺+ H) 415
d) 6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 31 Teil c) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Beispiel 32 Teil c), wodurch man nach Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0% und dann 1% Methanol in Essigsäureethylester als Laufmittel und anschließende Aufreinigung durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 0,1%iger wäßriger Ammoniumacetatlösung:Acetonitril (95:5 bis 5:95) als Laufmittel die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) (M⁺+ H) (486, 1469) δ ¹H_D6-DMSO 300 MHz) 1,44–1,45 (6H, m), 3,16 (3H, s), 3,5–4,5 (5H, mehrere m), 4,6–5,2 (3H, mehrere m), 5,5–5,57 (1H, 2 m), 6,99 (3H, s), 7,2 (1H, m).
Beispiel 33
6-[5,6-Difluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl-methyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 5,6-Difluor-2-mercaptobenzimidazol
Eine gerührte Suspension von 3,4-Difluor-6-nitroanilin (2 g) und 5% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) in Ethanol (30 ml) wurde 24 Stunden lang bei 5 bar hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, was einen Feststoff lieferte, der in DMF (20 ml) gelöst und mit Schwefelkohlenstoff (10 ml) versetzt wurde. Die Lösung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (× 3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen dunkelroten Feststoff (2,45 g) erhielt. δ ¹H_D6-DMSO 7,6–7,62 (2H, m), 8,3 (1H, s, br), 13 (s, 1H).
b) 5,6-Difluor-2-(methylthio)benzimidazol
Eine gerührte Suspension von 5,6-Difluor-2-mercaptobenzimiazol (2,4 g) und Kaliumcarbonat (1,78 g) in Aceton wurde mit Methyliodid (0,8 ml) versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (300 ml) suspendiert. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (× 3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO₂/2:8 Essigsäureethylester-Isohexan), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,95 g) erhielt. MS (APCI) 215 [M + H]⁺
c) 6-[5,6-Difluor-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
m-CPBA wurde zu Dichlormethan gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine 10%ige Natriummetabisulfitlösung (160 ml) gegossen. Die beiden Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, was einen gelben Schaum lieferte. Der Schaum wurde mit Wasser (5 ml), THF (5 ml) und Natriumhydrogencarbonat (0,37 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde mit THF (7 ml), HOBT (0,2 g) und EDCI (0,28 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 35 Minuten lang unter Rückfluß gerührt und dann mit Triethylamin (0,24 ml) und (S)-Hydroxyisoxizolidin·HCl (0,18 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage lang unter Rückfluß gerührt. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO₂/98:2 Essigsäureethylester-Methanol), was einen gelben Feststoff lieferte. Dieser wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff (0,18 g) erhielt. δ ¹H_D6-DMSO 0,84 (6H, m), 2,02–2,19 (1H, m), 3,19 (1H, s), 3,74–4,17 (5H, m), 4,6–4,81 (1H, m), 4,97–5,18 (2H, m), 5,7–5,61 (1H, m), 7,02–7,17 (m, 1H) und 7,35–7,41 (m, 1H).
Beispiel 34
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)-1-isobutyl-3- methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimi din-5-carbonsäuremethylester
Das Produkt von Beispiel 3 Teil b) (1 g), Imidazolo[1,2-a]pyridin (0,4 ml), Kaliumcarbonat (0,35 g) und THF (20 ml) wurden 1 Stunde lang unter Stickstoff gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert (× 2). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO₂/9:1 Essigsäureethylester-Hexan und Essigsäureethylester), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein farbloses Öl erhielt. LCMS (ESI) 4275 [M + H]⁺
b) 6-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)-1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,tetrahedrothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Das Produkt von Teil a wurde mit Natriumhydroxid (0,75 ml), THF (5 ml) und Methanol (0,05 ml) behandelt, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,13 g) erhielt.
c) 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Das Produkt von Schritt b (0,13 g) wurde in THF (3 ml) gelöst. HOBT (0,09 g) wurde zugesetzt, gefolgt von EDCI (0,12 g). Nach 10 Minuten Rühren wurden Triethylamin (0,05 ml) und (S)-Hydroxyisoxizolidin·HCl (0,08 g) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Wasser (10 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) wurden zugegeben. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum einge engt. Die Verbindung wurde durch RP-HPLC unter Verwendung von Ammoniumacetat:Acetonitril (80:20) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt. LCMS (APCI) 485 [M + H]⁺
Beispiel 35
3-Methyl-6-[2-methylindol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)-5-(tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
3-Methyl-6-[2-methylindol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)-5-(tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1 Teil g) unter Verwendung des Produkts von Beispiel 5 Teil b) und Tetrahydro-1,2-oxazinhydrochlorid dargestellt. MS (APCI) 495 [M + H]⁺ δ ¹H_DMSO, 130°C 0,82 (6H, d); 1,72 (4H, br s); 2,11 (1H, Septett); 2,35 (3H, s); 3,25 (3H, s); 3,6 (2H, br d); 3,70 (2H, br s); 3,85 (2H, br s); 4,1 (2H, s); 6,9 (1H, t); 6,95 (1H, t); 7,25 (1H, d); 7,35 (1H, d); 10,4 (1H, br s).
Beispiel 36
6-[2-Brom-4,5-dichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[2-Brom-4,5-dichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl(isobutyl)-2,4-dioxothieno [2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Das Produkt aus Beispiel 3 Teil b) (1 g) wurde zu einer Lösung von 2-Brom-4,5-dichlorimidazol (0,73 g) und Kaliumcarbonat (1 g) in wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Der Ansatz wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (zweimal). Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,84 g) erhielt. MS (APCI) 524,9 [M + H]. δ ¹H_CDCl3 0,96–0,98 (6H, d), 2,2–2,3 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,73–3,75 (2H, d), 4 (3H, s), 5,36 (2H, s)
b) 6-[2-Brom-4,5-dichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Natriumhydroxid (2 ml einer wäßrigen 1 M Lösung) gefolgt von Methanol (0,5 ml) wurden zu einer Lösung des Produkts von Schritt a) (0,85 g) in Tetrahydrofuran (7 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (0,81 g) erhielt. MS (APCI) 510,8 [M + H]
c) 6-[2-Brom-4,5-dichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt unter Anwendung der in Beispiel 1 Teil g) beschriebenen Vorschrift aus dem Produkt von Schritt b) in Beispiel 10 und (4S)-4-Hydroxyisoxalidinhydrochlorid (Produkt aus Beispiel 1b), wodurch man nach Aufreinigung durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. MS (APCI) 581,8 [M + H]. δ ¹H_DMSO 0,89–0,91 (6H, d), 2,1–2,2 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,6–4 (5H, m), 4–4,1 (1H, m), 4,6–4,8 (1H, 2 m), 5,34 (2H, s), 5,51–5,53 (1H, d)
Beispiel 37
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 2-(Methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin
Kaliumethylxanthat (4,51 g) wurde zu 2,3-Diaminipyridin (3,51 g) in Ethanol (25 ml) und Wasser (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Ethanol und dann Ether gewaschen wurde, was einen hellrosa Feststoff (3,16 g) lieferte. Dieser Feststoff wurde mit Kaliumhydroxid (23 ml, 1 M) versetzt, und nach 5 Minuten wurde Iodmethan (1,3 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben und der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde dann mit Dichlormethan verrieben und abfiltriert, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen beigefarbenen Feststoff (440 mg) erhielt. MS (ES) 166 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 2,56 (3H, s), 6,68–6,73 (1H, m), 7,44–7,47 (1H, d), 7,84–7,86 (1H, d)
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 3b (815 mg) und 2-(Methylthio)-1H-imidazo[4,b]pyridin (Beispiel 37 Teil a)) (342 mg) nach der Methode von Beispiel 13 vii) Teil a). Das Rohmaterial wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan und dann 3% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung (190 mg) sowie das Produkt von Beispiel 22 i) Teil a) (40 mg) erhielt. MS (ES) 474 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,89–0,90 (6H, d), 2,1–2,2 (1H, m), 2,8 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,6 (2H, d), 4,1 (3H, s), 5,82 (2H, s), 6,95–7 (1H, t), 7,85–7,91 (2H, m).
c) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-Natriumsalz
Natriumhydroxid (0,8 ml, 1M) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 37 Teil b) (190 mg) in Tetrahydrofuran gegeben. Methanol wurde zugesetzt, um die Lösung zu solubilisieren, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zum Neutralisieren der Lösung wurde mit HCl (0,4 ml, 2 M) versetzt und die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. MS (ES) 460 [M + H]⁺
d) 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazo [4,5-b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 37 Teil c) nach der Methode von Beispiel 1 Teil g). Das Rohmaterial wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Acetonitril in 0,1%iger wäßriger Ammoniumacetatlösung 25% bis 95% als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als ein farbloses Öl (47 mg) erhielt. MS (ES) 531,1494 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,88–0,90 (6H, m), 2,1–2,2 (1H, m), 2,70 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,6–3,9 (5H, 3 m), 4–4,1 (1H, m), 4,6–4,8 (1H, 3 m), 5,5–5,9 (3H, m), 7,1 (1H, m), 7,9 (2H, m).
Beispiel 37 i)
5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Erhalten aus der Umsetzung von Beispiel 37 Teil b). MS (ES) 474 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,88–0,90 (6H, d), 2,1–2,2 (1H, m), 2,8 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,66–3,68 (2H, d), 4 (3H, s), 5,6 (2H, s), 7,19–7,23 (1H, m), 7,90–7,93 (1H, d), 8,28–8,29 (1H, d).
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 37 i) Teil a) (40 mg) nach der Methode von Beispiel 22 Teil c), wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt. MS (ES) 460 [M + H]⁺
c) 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt aus dem Produkt von Beispiel 37 i) Teil b) nach der Methode von Beispiel 1 Teil g). Das Rohmaterial wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel und anschließendes Verreiben mit Isohexan aufge reinigt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als einen hellgelben Feststoff (10 mg) erhielt. MS (ES) 531, 1583 [M + H]⁺. δ ¹H_CDCl3 0,91–0,93 (6H, d), 2,17–2,26 (1H, m), 2,78–2,8 (3H, d), 3,36 (3H, s), 3,5–4,2 (6H, 3 m), 4,6–5 (2H, 3d), 5,43–5,74 (2H, m), 7,19–7,26 (1H, m), 7,9–7,93 (1H, d), 8,26–8,28 (1H, d).
Beispiel 38
6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethyl-5-[(4S)4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-1-(isopropyl)-thieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
In wasserfreiem Toluol (90 ml) suspendiertes Silbercyanat (13,5 g) wurde unter Stickstoff tropfenweise mit Acetylchlorid (5,34 ml) versetzt und 30 Minuten lang kräftig gerührt. Das in wasserfreiem Toluol (15 ml) gelöste Produkt von Beispiel 8 Schritt a) (23 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang gerührt. Ether (360 ml) wurde zugegeben, und das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit einem kleinen Volumnen an Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang mit einer Lösung von Natriummethanolat in Methanol (25 Gew.-%, 64 ml) behandelt. Der Ansatz wurde auf Eis gekühlt und mit Trimethylsilylchlorid (50,8 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Lösung verblieb ein Rückstand, der chromatographiert (SiO₂/2:1 Isohexan-Essigsäureethylester dann 3:2 Isohexan-Essigsäureethylester) wurde, um die im Untertitel genannte Verbindung (12,2 g) zu isolieren. MS (ES) 283 [M + H]⁺
b) 3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Das Produkt von Teil a) (0,5 g), Kaliumcarbonat (0,34 g), Ethyliodid (0,17 ml), DMF (5 ml) und Aceton (5 ml) wurden 16 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) gequencht und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO₂/8:1:1 Isohexan-Essigsäureethylester-Dichlormethan), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein hellgelbes Öl erhielt. δ ¹H_CDCl3 1,23 (3H, t), 1,59 (6H, m), 2,4 (3H, s), 3,95 (3H, t), 4,01–4,06 (2H, q), 4,6–4,8 (1H, m).
c) 6-(Brommethyl)-3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(isopropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 22 Teil a) unter Verwendung des Produkts von Teil b) dargestellt. MS (ES) 327 [M + OH – Br]⁺
d) 6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(isopropyl)-2,dioxothieno[2,3-d]-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 26 Teil a) unter Verwendung des Produkts von Teil c) dargestellt. MS (ES) 334 [M + H]⁺
e) 6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-1-(isopropyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Das Produkt von Teil d) (0,6 mmol), Diethylchlorphosphat (0,09 ml), 1-Hydroxybenzotriazol (0,08 g), Triethylamin (0,1 ml) und Acetonitril (6 ml) wurden 30 Minuten lang gerührt. Das Produkt von Beispiel 1 Teil b) (0,08 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Kaliumcarbonat gequencht. Die Reaktionsmischung wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Verwendung von THF:Methanol (98:2) als Laufmittel aufgereinigt, was einen gelben Schaum lieferte, der weiter durch Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt wurde, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (30 mg) erhielt. δ ¹H_DMSO 1,06–1,18 (3H, m), 1,41–1,53 (6H, m), 2,1 (6H, s), 3,42–4,18 (7H, m), 4,3–4,47 (1H, s), 4,63–4,8 (1H, m) und 5,5 (1H, m).
Beispiel 39
5-[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-2,4-dioxo-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl-1-thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Eine Lösung von 5-Brom-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion ( WO 0183489 ) in THF (60 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C tropfenweise mit Isopropylmagnesiumchlorid (2 M Lösung in THF, 3,35 ml) versetzt. Nach 5 Minuten wurde die Mischung 10 Minuten lang mit einem Kohlendioxidstrom behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequencht, mit 2 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert (× 3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit verdünnter HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (2,48 g) erhielt. MS (ES) 441 [M + H]⁺
b) 5-[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl] thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4 (1H,3H)-dion
Dargestellt nach der Methode von Beispiel 1 Teil g) unter Verwendung des Produkts von Teil a). MS (APCI) 512 [M + H]⁺. δ ¹H_DMSO 0,8 (6H, m), 2,1 (1H, Pentett), 3,2 (3H, m), 3,5–3,8 (4H, m), 4,2 (2H, m), 4,6–4,7 (1H, m), 5,5 (1H, m), 7,5 (2H, m), 7,6 (1H, t) und 7,8 (1H, d).
Beispiel 40
5-[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1- (isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 13 vi) Teil a) unter Verwendung des Produkts von Beispiel 3 Teil b) und 2-Methylthioimidazol dargestellt. MS (ESI) 423 [M + H]⁺
b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
Dargestellt nach der Methode von Beispiel 3 Teil d) unter Verwendung des Produkts von Teil a). MS (ESI) 409 [M + H]⁺
c) 5-[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl-methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Dargestellt nach der Methode von Beispiel 3 Teil e) unter Verwendung des Produkts von Teil b). MS (APCI) 480 δ ¹H_DMSO 0,89–0,91 (6H, m), 2,11–2,18 (1H, m), 2,49–2,52 (3H, m), 3,2–3,21 (3H, m), 3,52–4,1 (6H, m), 4,62–4,78 (1H, m), 5,23–5,25 (2H, m), 5,5–5,58 (1H, m), 6,97 (1H, d) und 7,21–7,23 (1H, m).

Claims

Verbindungen der Formel (1)
wobei: R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; R³ für Isoxazolidin-2-ylcarbonyl oder Tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl steht, wobei jeder Ring gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist; Q für -CO- oder -C(R⁴)(R⁵)- steht (wobei R⁴ für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl steht und R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht); Ar für ein 5- bis 10gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei bis zu vier Ringatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Thioxo, Nitro, Cyano, -N(R⁶)R⁷ und -(CH₂)pN(R⁸)R⁹, Hydroxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Carboxy oder einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring mit bis zu 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel substituiert ist; p für 1 bis 4 steht; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkanoyl oder C_1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden; R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkanoyl oder C_1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und hydrolysierbare Ester und Prodrugs.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R² für Methyl oder Ethyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ für Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclopropylmethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q für -CO- oder -CH₂- steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Ar wenigstens einen Ringstickstoff enthält.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Ar wenigstens zwei Ringstickstoffe enthält.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Ar ausgewählt ist aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Phenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benztriazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-Dihydrothiazolo[5,4-b]pyridyl, 2,3-Dihydropyrazinyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl und 2,3-Dihydrobenzimidazolyl, wobei jedes Ringsystem gegebenenfalls gemäß Anspruch 1 substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Ar substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), C_1-4-Alkoxy, Halogen, Trihalogenalkyl, C_1-4-Alkylthio, C_2-4-Alkanoyl, Oxo, Thioxo, Cyano und -(CH₂)pN(R⁸)R⁹ (wobei p für 1 oder 2 steht), Hydroxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Carboxy und einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring mit bis zu vier Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]- 3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3,d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)carbonyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[4,5-Dichlor-2-oxo-3(2H)-thiazolylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-1-isobutyl-3-methyl-6-[1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (R)-6-[(4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(methylthio)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2,4,5-trichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (9)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-thioxo-3(2H)-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[4-chlor-2-oxo-3(2H)- thiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-oxo[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-1-(2H)-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ylmethyl)thieno [2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylprppyl)-6-(1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4 (1H,3H)-dion; (S)-1-[1,2,3,4-Tetrahydro-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-1H-indol-5-carbonsäurenitril; (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[7-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-(methylamino)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureamid; (S)-6-[3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[3-(1,1-Dimethylethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-methyl-4-chinolinylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[6-Fluor-4-chinolinylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[8-Fluor-4-chinolinylmethyl]-5-{4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(5-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-propyl-6-(chinolin-4-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-{4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl}-3-methyl-1-(1-methylethyl)-6-(4-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (R)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2,3-dihydro-6-methyl-3-oxo-pyrazin-2-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-6-[(2-methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-[2-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[4,5-Dichlor-2-(hydroxymethyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isopropyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; (S)-6-[3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethyl]-5-[4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 6-[4,5-Dichlor-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1-ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-(1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-propyl-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-oxo-3(2H)-benzothiazolylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 1-Ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-6-[5-cyano-1H-indol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-6-[1-isopropyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-(isobutyl)-3-methyl-6-[5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-3-methyl-6-[5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-6-[3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 6-[3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 6-[3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-propylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ylmethyl)-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4H)-4-Hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[(2-oxothiazolo[5,4-b]pyridin-1(2H)-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 6-[2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[(S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 6-[5,6-Difluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 3-Methyl-6-[2-methylindol-3-ylmethyl]-1-(isobutyl)-5-(tetrahydroisoxazin-2-ylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 6-[2-Brom-4,5-dichlor-1H-imidazol-1-ylmethyl]-5-[(4S)-4-hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-ylmethyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 6-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethyl-5-[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-1-(isopropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 5-[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-3-methyl-1-(isobutyl)-6-[2-(methylthio)-1H-imidazol-1-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; oder (S)-5-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl]-3-methyl-1-(isopropyl)-6-[2-methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-ylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze handelt.
Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (1) oder einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (1), in welcher wenigstens eine funktionelle Gruppe geschützt ist, unter Anwendung eines der folgenden Verfahren: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (10):
mit Isoxazolidin oder Tetrahydroisoxazin (jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe); b) wenn Q für Methylen steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel (11):
mit einer Verbindung der Formel Ar; c) wenn Q für Methylen steht, Reduktion einer Verbindung der Formel (12):
d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (11) oder (13) zur Bildung von Ar durch Primärringsynthese:
e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (14) mit R¹-L²:
wobei L und L² für Abgangsgruppen stehen und R¹, R², R³, Q und Ar wie oben definiert sind, und gegebenenfalls nach a), b), c) oder d), Umwandlung der Verbindung der Formel (1) in eine weitere Verbindung der Formel (1) und/oder Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvanz, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung der Proliferation von T-Zellen.