RU2294937C9

RU2294937C9 - Тиенопиримидиндионы, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Info

Publication number: RU2294937C9
Application number: RU2004102392/04A
Authority: RU
Inventors: Рейчел Хьюлуэн РЕЙНОЛДС (GB); Рейчел Хьюлуэн РЕЙНОЛДС; Этони Хауард ИНГОЛЛ (GB); Этони Хауард ИНГОЛЛ; Рахсэйна Тэсним РЭЙСУЛ (GB); Рахсэйна Тэсним РЭЙСУЛ; Саймон Дейвид ГИЛ (GB); Саймон Дейвид Гил; Мартин Эдвард КУПЕР (GB); Мартин Эдвард КУПЕР
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2001-07-28
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2007-07-20
Also published as: ATE374204T1; WO2003011868A1; PL369232A1; AU2002319469B2; CN1538970A; CA2453274A1; HK1065785A1; EP1414825A1; EP1414825B1; GB0118479D0; AR038000A1; KR100897469B1; PL211351B1; BR0211262A; NZ530495A; IL159785A; IL159785A0; AU2002319469B8; DE60222671T2; RU2004102392A

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой R¹ и R² каждый независимо представляет собой С_1-6алкил, С_3-6алкенил, С_3-6циклоалкилС_1-3алкил или С_3-6циклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3; R³ представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой; Q представляет собой СО- или C(R⁴)(R⁵)- (где R⁴ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил и R⁵ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу); Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем. Соединения могут быть использованы в модулировании аутоиммунного заболевания. Описаны также способы получения соединений I и фармацевтическая композиция на основе соединений I. 5 н. и 9 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к тиено[2,3-d]пиримидиндионам, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии, в частности к их применению в модулировании аутоиммунного заболевания.

Т-клетки играют важную роль в иммунном ответе, однако при аутоиммунном заболевании Т-клетки несоответственным образом активированы против конкретных тканей и пролиферируют, например, вызывая воспаление, связанное с ревматоидным артритом. Ингибирование пролиферации Т-клеток полезно при модулировании аутоиммунного заболевания. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в модулировании аутоиммунного заболевания.

Известно, что соединения, описанные в WO 2000/12514 и WO 2001/038489, полезны в модулировании иммунного ответа. Эти применения охватывают соединения, имеющие амидную связь -C-N- в положении 5 тиенопиримидиновой кольцевой системы. Эти соединения существуют в виде медленно взаимно превращающихся ротамеров в результате сочетания медленных вращений вокруг амидной связи C-N и вокруг связи от амидного карбонила к тиенопиримидиновому ядру; скорость взаимного превращения такова, что эти изомеры можно разделить с помощью ВЭЖХ. Такое затрудненное вращение создает значительные проблемы для разработки фармацевтического соединения: длительные периоды равновесия предполагают, что можно ожидать образования различных исходных ротамерных смесей, если варьировать условия конечной стадии синтеза, что приводит к проблемам при анализе чистоты и при воспроизведении твердой формы сырого лекарства. Кроме того, можно ожидать, что ротамерные формы, имеющие периоды полураспада, сравнимые с биологическими периодами полураспада, будут подвержены различным путям регуляции посредством метаболических процессов, при которых возможно образование структурно несходных метаболитов, причем биологическая активность и безопасность их всех должна быть полностью исследована и подтверждена документально. Теперь авторы изобретения открыли новый класс соединений, которые включают амидную -C-N- группу в положении 5 тиенопиримидиновой кольцевой системы, обладают интересующей эффективностью и, кроме того, не создают проблем, связанных с соединениями, существующими в виде отдельных ротамеров в условиях окружающей среды.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (1)

где R¹ и R² каждый независимо представляет собой С_1-6алкил, С_3-6алкенил, С_3-6циклоалкилС_1-3алкил или С_3-6циклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3;

R³ представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой;

Q представляет собой -СО- или -C(R⁴)(R⁵)- (где R⁴ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил и R⁵ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу);

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R⁶)R⁷ и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹, гидрокси, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкилсульфинила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, ди(С_1-4алкил)карбамоила, карбокси, либо 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

p равно от 1 до 4;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (1), как определено здесь выше, или к его фармацевтически приемлемой соли.

В пределах настоящего изобретения должно быть понятно, что соединение формулы (1) или его соль может проявлять явление таутомерии и что на изображениях формул в пределах данного описания может быть представлена только одна из возможных таутомерных форм. Должно быть понятно, что в изобретение включена любая таутомерная форма, и его не следует ограничивать только одной таутомерной формой, используемой в изображениях формул. На изображениях формул в пределах данного описания может быть представлена только одна из возможных таутомерных форм, и должно быть понятно, что в изобретение включены все возможные таутомерные формы изображенных соединений, а не только те формы, которые можно было показать здесь графически.

Настоящее изобретение относится как к соединениям формулы (1), как определено здесь выше, так и к их солям. Соли для применения в фармацевтических композициях должны представлять собой фармацевтически приемлемые соли, но другие соли могут быть полезны при получении соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут включать, например, соли присоединения кислот соединений формулы (1), как определено здесь выше, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие соли присоединения кислот включают, например, соли с неорганическими или органическими кислотами, образующими фармацевтически приемлемые анионы, например с галогеноводородами (особенно с соляной или бромистоводородной кислотой, из которых особенно предпочтительна соляная кислота), либо с серной или фосфорной кислотой, либо с трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Подходящие соли включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, лактаты и тартраты. Кроме того, когда соединения формулы (1) являются достаточно кислыми, фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с неорганическим или органическим основанием, которое образует фармацевтически приемлемый катион. Такие соли с неорганическими или органическими основаниями включают, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или магния, или, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

Предпочтительные соли включают соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат, или соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия.

Различные формы пролекарств известны в данной области техники. Примеры таких пролекарственных производных см. в

a) Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K.Widder et al. (Academic Press, 1985);

б) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H.Bundgaard, p.113-191 (1991);

в) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

г) H.Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) и

д) N.Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

Примеры таких пролекарств можно использовать в форме расщепляемых in vivo сложных эфиров соединения формулы 1. Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (1), содержащий гидроксигруппу, является, например, фармацевтически приемлемым эфиром, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходного спирта. Этот термин включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры, а также родственные соединения, которые в результате гидролиза эфира in vivo расщепляются с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролиземый in vivo эфир, для гидрокси включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с образованием алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с образованием карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.

Должно быть также понятно, что некоторые соединения формулы (1) могут существовать как в сольватированных формах, так и в несольватированных формах, например в гидратированных формах. Должно быть понятно, что в изобретение включены все такие сольватированные формы, которые полезны в терапии, в частности, для конкретных терапевтических целей, упомянутых здесь выше.

В настоящем описании алкильная, алкенильная или алкинильная группа или алкильная, алкенильная или алкинильная группировка в замещенной группе может быть нормальной или разветвленной, если не указано иначе.

Ar может быть связан с группой -C(R⁴)(R⁵)- через кольцевой атом углерода или через кольцевой атом азота при условии, что это не приводит к кватернизации.

Должно быть понятно, что в группе -C(R⁴)(R⁵)Ar R⁵ может представлять собой гидроксигруппу только тогда, когда Ar связан с группой -C(R⁴)(R⁵)- через атом углерода, а не через гетероатом. Кроме того, должно быть понятно, что в группе -С(O)Ar Ar связан с группировкой -С(O) через атом углерода, а не через гетероатом. Гидроксиалкил может содержать более чем одну гидроксигруппу, но предпочтительна единственная гидроксигруппа.

Во избежание сомнений, когда Ar замещен группой оксо или тиоксо, в Ar следует включать дигидроварианты ароматических кольцевых систем. Например, в него включают тиазолил и 2,3-дигидротиазолил (когда последний замещен группой оксо или тиоксо). Подобным образом в Ar включают 2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензотиазолил, 2,3-дигидропиразинил и 2,3-дигидробензимидазолил (когда они замещены группой оксо или тиоксо).

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами) (например, метила, этила, н-пропила, н-бутила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксиэтила или 3-гидроксипропила), С_1-4алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), галогеноалкила (например, фторметила, хлорметила, бромметила, 2-фторэтила, 2-фторпропила или 3-фторпропила), дигалогеноалкила (например, дифторметила, дихлорметила, хлорфторметила, дибромметила, 2,2-дифторэтила, 2,2-дифторпропила или 2,3-дифторпропила), тригалогеноалкила (например, трифторметила, трихлорметила, 2,2,2-трифторэтила, 2,2,2-трифторпропила или 2,2,3-трифторпропила), С_1-4алкоксиС_1-4алкила (например, метоксиметила, этоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-метоксипропила или 3-метоксипропила), С_1-4алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио или н-бутилтио), С_1-4алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, н-пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила или н-бутоксикарбонила), С_2-4алканоила (например, ацетила или пропионила), оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R⁶)R⁷ (например, амино, N-метиламино, N-этиламино, ди-N,N-метиламино или N-этил-N-метиламино), -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹ [например, -CH₂N(R⁸)R⁹, -CH₂CH₂N(R⁸)R⁹ или CH₂CH₂CH₂N(R⁸)R⁹], гидрокси, С_1-4алкилсульфонила (например, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила), С_1-4алкилсульфинила (метилсульфинила, этилсульфинила или пропилсульфинила), карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила, этилкарбамоила и пропилкарбамоила), ди-(С_1-4алкил)карбамоила (например, ди-N,N-метилкарбамоила, N-этил-N-метилкарбамоила или ди-N,N-этилкарбамоила), карбокси и либо 5-, либо 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы (например, фенила, пиримидила, тиенила и фуранила).

Ароматическая кольцевая система может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической), и ее примеры включают фенил, нафтил, хинолил, пиразолил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, 2,3-дигидробензотиазолил, бензоксазолил, тиазолил, 2,3-дигидротиазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, тиазоло[5,4-b]пиридил и бензотриазолил.

Другие значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, p, Q и Ar и заместителей на Ar дополнительно определены здесь ниже. Такие значения можно использовать, когда это целесообразно, с любым из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений, определенных здесь ниже или выше.

В одном аспекте Ar представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо.

В другом аспекте Ar представляет собой 8-, 9- или 10-членное бициклическое кольцо.

Еще в одном аспекте Ar представляет собой 9- или 10-членное бициклическое кольцо.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 1, где Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, и это кольцо возможно замещено, как определено выше. Это соединение является предпочтительным.

В другом аспекте Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 1 или 2 кольцевых атома азота и возможно один кольцевой атом серы или кислорода, либо содержащую 3 кольцевых атома азота, причем это кольцо возможно замещено, как определено выше.

В другом аспекте Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 1 или 2 кольцевых атома азота и возможно один кольцевой атом серы, причем это кольцо возможно замещено, как определено выше.

В другом аспекте Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 кольцевых атома азота, причем это кольцо возможно замещено, как определено выше.

Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.

Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.

Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила и 2,3-дигидробензимидазолила.

Более конкретно Ar выбран из имидазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, пиразолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, тиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.

Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила и 2,3-дигидропиразинила.

Еще в одном аспекте Ar выбран из хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.

В другом аспекте, когда заместитель на Ar представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, этот заместитель на Ar содержит вплоть до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В одном аспекте он выбран из фуранила, тиенила, фенила и пиримидинила. В другом аспекте он выбран из пиримидила и фенила. Еще в одном аспекте он представляет собой фенил.

Примеры типа кольца, образованного R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включают пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, азепано, 1,4-оксепано и 1,4-диазепано. В другом аспекте это кольцо выбрано из пирролидино, пиперидино или морфолино.

Примеры типа кольца, образованного R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включают пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, азепано, 1,4-оксепано и 1,4-диазепано. В другом аспекте это кольцо выбрано из пирролидино, пиперидино или морфолино.

R¹ и R² каждый независимо представляет собой C_1-6алкил, такой как C_1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил или н-гексил), С_3-6алкенил, такой как С_3-4алкенил (например, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил или 1-гексенил), С_3-6циклоалкилС_1-3алкил (циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-(циклопропил)этил, 2-(циклобутил)этил или 2-(циклопентил)этил) или С_3-6циклоалкил, такой как С_5-6циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3 (например, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил).

В другом аспекте R¹ и R² каждый независимо представляет собой С_1-5алкил или С_3-6циклоалкилметил, каждый из которых возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3.

Еще в одном аспекте R¹ представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, циклопропилметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил.

Еще в одном аспекте R¹ представляет собой этил, н-пропил, изопропил или 2-метилпропил.

Еще в одном аспекте R¹ представляет собой 2-метилпропил.

В одном аспекте R² представляет собой метил или трифторметил.

Еще в одном аспекте R² представляет собой метил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил, тетрагидролзоксазин-2-ил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой 4-гидроксиизоксазолидин-2-ил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой 4S-гидроксиизоксазолидин-2-ил.

В другом аспекте R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или метил.

В другом аспекте Q представляет собой -СО- или -СН₂-.

В одном аспекте Q представляет собой -СО-.

В другом аспекте Q представляет собой -CH₂-.

В другом аспекте Ar является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями.

Еще в одном аспекте Ar является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями.

Еще в одном аспекте заместители для Ar включают С_1-4алкил (возможно замещенный 1 или 2 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галоген, тригалогеноалкил, С_1-4алкилтио, С_2-4алканоил, оксо, тиоксо, циано и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹ (где p равно 1 или 2), гидрокси, С_1-4алкилсульфонил, карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, ди-(С_1-4алкил)карбамоил, карбокси, либо 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

В конкретном аспекте заместители для Ar выбраны из С_1-4алкила, галогена, С_2-4алканоила, трифторметила, оксо, тиоксо, гидроксиС_1-4алкила, амино, С_1-4алкиламино и С_1-4алкилтио.

Еще в одном аспекте заместители для Ar включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 1-метилэтил, трифторметил, хлоро, фторо, бромо, гидроксиметил, ацетил, метилтио, амино, метиламино, фуранил, тиенил, пиримидил, фенил, циано, тиоксо и оксо.

Еще в одном аспекте заместители для Ar включают метил, пропил, изопропил, трет-бутил, 1-метилэтил, трифторметил, хлоро, фторо, бромо, метилтио, амино, метиламино, фенил, пиримидил, циано, тиоксо и оксо.

Еще одни конкретные заместители для Ar выбраны из метила, этила, пропила, трет-бутила, 1-метилэтила, хлоро, фторо, бромо, гидроксиметила, ацетила, метилтио, амино, метиламино, тиоксо и оксо.

Еще одни конкретные заместители для Ar выбраны из метила, этила, пропила, трет-бутила, фторо, хлоро, оксо, тиоксо, гидроксиметила, амино, метиламино и метилтио.

Еще одни конкретные заместители для Ar выбраны из метила, пропила, трет-бутила, 1-метилэтила, хлоро, фторо, метилтио, амино, метиламино, тиоксо и оксо.

Конкретные значения для Ar включают 4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил, 4,5-дихлор-2-гидроксиметилимидазол-1-ил, 2,4,5-трихлор-2-метилимидазол-1-ил, 4,5-дихлоримидазол-2-ил, 2-бром-4,5-дихлоримидазол-2-ил, 2-метилтиоимидазол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 3-трет-бутил-5-метилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 5-метил-3-фенилпиразол-4-ил, 5-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил, 5-метил-3-(проп-2-ил)пиразол-4-ил, 3,5-метил-1-фенилпиразол-4-ил, 5-дихлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, 4-хлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 2,4-диметил-1-(проп-2-ил)пиррол-3-ил, 2-трифторфенил, 2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразинил, хинол-4-ил, хинол-5-ил, 6-фторхинол-4-ил, 8-фторхинол-4-ил, 2-метилхинол-4-ил, 2-метилиндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-1-ил, 2-метилбензимидазол-1-ил, 2-этилбензимидазол-1-ил, 2-пропилбензимидазол-1-ил, 2-метилтиобензимидазол-1-ил, 2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил, 2-метиламинобензимидазол-1-ил, 2-аминобензимидазол-1-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пирид-3-ил, 2-(метилтио)имидазо[4,5-b]пирид-1-ил, 2-(метилтио)имидазо[4,5-b]пирид-3-ил, 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-тиоксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил, 5,6-дифтор-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил и 2-оксо-1,3-тиазоло[5,4-b]пиридин-3-ил.

Следующие конкретные значения для Ar включают 4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил, 2,4,5-трихлор-2-метилимидазол-1-ил, 4,5-дихлоримидазол-2-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 3-трет-бутил-5-метилпиразол-4-ил, 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, 4-хлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, хинол-4-ил, хинол-5-ил, 6-фторхинол-4-ил, 8-фторхинол-4-ил, 2-метилхинол-4-ил, 2-метилиндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-1-ил, 2-метилбензимидазол-1-ил, 2-этилбензимидазол-1-ил, 2-пропилбензимидазол-1-ил, 2-метилтиобензимидазол-1-ил, 2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил, 2-метиламинобензимидазол-1-ил, 2-аминобензимидазол-1-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-тиоксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-1-ил, 6-метил-3-оксо-2,3-дигидропиразин-2-ил и 2-оксо-1,3-тиазоло[5,4-b]пиридин-3-ил.

В одном аспекте R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил (например, формил, ацетил или пропионил) или С_1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил или н-бутил), либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.

Еще в одном аспекте R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил.

В одном аспекте R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил (например, формил, ацетил или пропионил) или С_1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил или н-бутил), либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.

Еще в одном аспекте R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил.

Конкретный класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R¹ представляет собой С_1-5алкил или С_3-6циклоалкилметил;

R² представляет собой С_1-5алкил;

Q представляет собой -СО- или -СН₂- (где R⁴ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил и R⁵ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу);

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR⁶R⁷ и -CH₂NR⁸R⁹;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R² представляет собой C_1-5алкил;

R³ представляет собой гидроксиизоксазин-2-илкарбонил, тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СО- или -СН₂-;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R⁶)R⁷ и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹, гидрокси, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкилсульфинила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, ди(С_1-4алкил)карбамоила, карбокси и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

или его фармацевтически приемлемую соль.

R¹ представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, циклопропилметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил;

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СО- или -CH₂-;

или его фармацевтически приемлемую соль.

R¹ представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил или циклопропилметил;

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил, тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СН₂-;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, причем эта кольцевая система возможно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, тригалогеноалкила, С_1-4алкилтио, С_2-4алканоила, оксо, тиоксо, циано и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹ (где p равно 1 или 2), гидрокси, С_1-4алкилсульфонила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, ди(С_1-4алкил)карбамоила, карбокси и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой 4-гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -CH₂-;

Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-а]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила, причем эта кольцевая система возможно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, 1-метилэтила, трифторметила, хлоро, фторо, бромо, гидроксиметила, ацетила, метилтио, амино, метиламино, фуранила, тиенила, пиримидила, фенила, циано, тиоксо и оксо,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (1)

где R¹ и R² каждый независимо представляет собой С_1-6алкил, С_3-6алкенил, С_3-5циклоалкилС_1-3алкил или С_3-6циклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R⁶)R⁷ и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹, гидрокси, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкилсульфинила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, ди(С_1-4алкил)карбамоила, карбокси;

p равно от 1 до 4;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.

R² представляет собой С_1-5алкил;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемой соли.

R² представляет собой С_1-5алкил;

R³ представляет собой гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СО- или -СН₂-;

или его фармацевтически приемлемую соль.

R¹ представляет собой C_1-5алкил или С_3-6циклоалкилметил;

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СО- или -СН₂-;

или его фармацевтически приемлемую соль.

R² представляет собой метил;

Q представляет собой -СО- или -СН₂-;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой конкретный класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СО- или -CH₂-;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

или его фармацевтически приемлемую соль.

R² представляет собой метил;

Q представляет собой -СО- или -CH₂-;

Ar выбран из имидазолила, пиразолила, 2,3-дигидротиазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, пирроло[2,3-b]пиридинила, 1H-1,2,3-бензотриазолила, 2,3-дигидробензотиазолила, 2,3-дигидробензимидазолила, 2,3-дигидробензоксазолила и 1,3-тиазоло[5,4-b]пиридинила, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR⁶R⁷ и -CH₂NR⁸R⁹;

или его фармацевтически приемлемую соль.

R¹ представляет собой н-пропил, 1-метилэтил или 2-метилпропил;

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой 4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СО- или -СН₂-;

Ar выбран из имидазолила, пиразолила, 2,3-дигидротиазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, пирроло[2,3-b]пиридинила, 1Н-1,2,3-бензотриазолила, 2,3-дигидробензотиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила и 1,3-тиазоло[5,4-b]пиридинила, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, пропила, трет-бутила, хлоро, фторо, тиоксо, гидроксиметила, метилтио, амино, метиламино и оксо,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Конкретные соединения по настоящему изобретению включают в себя следующие:

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

(R)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(4-хинолинилкарбонил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1H-индол-3-ил)карбонил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[4,5-дихлор-2-оксо-3(2H)-тиазолилметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

(S)-6-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-1-изобутил-3-метил-6-[1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(R)-6-[(4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-пропил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]тиено[2,3-d)]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1H-бензимидазол-1-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2,4,5-трихлор-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-тиоксо-3(2H)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[4-хлор-2-оксо-3(2Н)-тиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-оксо[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-1-(2Н)-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-1-[1,2,3,4-тетрагидро-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)-1Н-индол-5-карбонитрил;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2H)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(R)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(R)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[4,5-дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

(S)-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

(S)-6-[3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[3-(1,1-диметилэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-метил-4-хинолинилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[6-фтор-4-хинолинилметил]-5-{4-гидроксизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(S)-6-[8-фтор-4-хинолинилметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(5-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-пропил-6-(хинолин-4-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(R)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразин-2-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксмизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-[2-амино-1H-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-амино-1H-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[4,5-дихлор-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(S)-6-[3,5-диметил-1Н-пиразол-1-илметил]-5-[4-ги дроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

(S)-6-[3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изопропил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[3,5-диметилизоксазол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[4,5-дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-пропил-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-оксо-3(2Н)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[5-циано-1Н-индол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-6-[1-изопропил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метил-6-[5-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метил-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-6-[3-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[(2-оксотиазоло[5,4-b]пиридин-1(2Н)-ил)метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[5,6-дифтор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-илметил)-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

3-метил-6-[2-метилиндол-3-илметил]-1-(изобутил)-5-(тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[2-бром-4,5-дихлор-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

6-[3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;

5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(трифторметил)фенилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3)-дион и

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразин-2-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Синтез соединений формулы (1)

Соединения формулы (1) можно получить с помощью ряда способов, как в целом описано здесь ниже и более конкретно в приведенных здесь далее примерах. Способы получения новых соединений формулы (1) предложены в качестве следующего изобретения и являются такими, как описано здесь далее. Необходимые исходные вещества могут быть получены с помощью стандартных методик органической химии. Получение таких исходных веществ описано в прилагаемых не ограничивающих примерах. Альтернативно необходимые исходные вещества могут быть получены с помощью методик, аналогичных проиллюстрированным, которые находятся в пределах компетенции обычного специалиста в области органической химии.

Таким образом, согласно другому аспекту изобретения соединение формулы (1) может быть образовано путем удаления защиты соединения формулы (1), где по меньшей мере одна функциональная группа защищена. Например, амино- или гидроксигруппы могут быть защищены в процессе последовательности реакций, используемой для получения соединения формулы (1).

Защитные группы, как правило, могут быть выбраны из любых групп, описанных в литературе или известных специалисту в области химии как подходящие для защиты целевой группы, и могут быть введены общепринятыми способами.

Защитные группы могут быть удалены любым удобным способом, описанным в литературе или известным специалисту в области химии как способ, подходящий для удаления целевой защитной группы, причем такие способы выбраны таким образом, чтобы осуществить удаление защитной группы при минимальном повреждении групп в других местах молекулы.

Подходящей защитной группой для гидроксигруппы является, например, арилметильная группа (в частности, бензил), три-(1-4С)алкилсилильная группа (в частности, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил), арилди(1-4С)алкилсилильная группа (в частности, диметилфенилсилил), диарил(1-4С)алкилсилильная группа (в частности, трет-бутилдифенилсилил), (1-4С)алкильная группа (в частности, метил), (2-4С)алкенильная группа (в частности аллил), (1-4С)алкоксиметильная группа (в частности, метоксиметил) или тетрагидропиранильная группа (в частности тетрагидропиран-2-ил). Условия удаления защиты для вышеуказанных защитных групп будут неизбежно варьировать в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, путем гидрогенизации над катализатором, таким как палладий на угле. Альтернативно триалкилсилильная или арилдиалкилсилильная группа, такая как трет-бутилдиметилсилильная или диметилфенилсилильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная, фосфорная или трифторуксусная кислоты, или фторидом щелочного металла или аммония, таким как фторид натрия или, в частности, фторид тетрабутиламмония. Альтернативно алкильная группа может быть удалена, например, путем обработки (1-4С)алкилсульфидом щелочного металла, таким как тиоэтилат натрия, или, например, путем обработки диарилфосфидом щелочного металла, таким как дифенилфосфид лития, или, например, путем обработки тригалогенидом бора или алюминия, таким как трибромид бора. Альтернативно (1-4С)алкоксиметильная группа или тетрагидропиранильная группа могут быть удалены, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная или трифторуксусная кислота.

Альтернативно подходящей защитной группой для гидроксигруппы является, например, ацильная группа, например (2-4С)алканоильная группа (в частности ацетил) или ароильная группа (в частности бензоил). Условия удаления защиты для вышеуказанных защитных групп будут неизбежно варьировать в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия.

Подходящей защитной группой для амино-, имино- или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например (2-4С)алканоильная группа (в частности, ацетил), (1-4С)алкоксикарбонильная группа (в частности, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил), арилметоксикарбонильная группа (в частности, бензилоксикарбонил) или ароильная группа (в частности, бензоил). Условия удаления защиты для вышеуказанных защитных групп будут неизбежно варьировать в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная, алкоксикарбонильная или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно ацильная группа, такая как группа трет-бутоксикарбонил, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как группа бензилоксикарбонил, может быть удалена, например, путем гидрогенизации над катализатором, таким как палладий на угле.

Защита и удаление защиты функциональных групп полностью описаны в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F.McOmie, Plenum Press (1973), и в "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd edition; T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Соединение формулы (1) или соединение формулы (1), где по меньшей мере одна функциональная группа защищена, можно получить, используя один из приведенных ниже способов, при которых

а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (10)

с изоксазолидином или тетрагидроизоксазином (каждый из которых возможно замещен гидроксигруппой);

б) когда Q представляет собой метилен, осуществляют взаимодействие соединения формулы (11)

с соединением формулы Ar;

в) когда Q представляет собой метилен, восстанавливают соединение формулы (12)

г) осуществляют взаимодействие соединения формулы (11) или (13) с образованием Ar путем первичного синтеза кольца

д) осуществляют взаимодействие соединения формулы (14) с R¹-L²

где L и L² представляют собой уходящие группы, a R¹, R², R³, Q и Ar являются такими, как определено здесь выше, и, возможно, после (а), (б), (в) или (г) превращают соединения формулы (1) в другое соединение формулы (1) и/или осуществляют образование его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

Взаимодействие между соединением формулы (10) и изоксазолидином или тетрагидроизоксазином (возможно замещенными гидроксигруппой) обычно проводят в условиях реакции образования амидной связи, например в присутствии агента сочетания, такого как дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)этилкарбодиимид. Возможно использование основания, в частности органического основания, такого как триэтиламин. Подходящими растворителями обычно являются апротонные растворители, например диметилформамид, или хлорированные растворители, например, дихлорметан или трихлорметан. Дополнительно может присутствовать соединение, которое катализирует этот тип реакции образования амидной связи, такое как 1-гидроксибензотриазол. Температура обычно находится в интервале от примерно -30°С до примерно 60°С, в частности равна температуре окружающей среды или близка к ней.

Взаимодействие между соединением формулы (11) и Ar обычно проводят в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия. Подходящие уходящие группы включают галогено, в частности бромо. Эту реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в частности при температуре окружающей среды или близкой к ней. При некоторых обстоятельствах, например, когда Ar содержит кольцевые атомы азота, которые не нуждаются в депротонизации, можно использовать более слабое основание, такое как бикарбонат натрия. Эту реакцию удобно использовать для получения соединений, в которых Ar присоединен через кольцевой атом азота. Однако возможно использовать данный способ для получения соединения, в котором Ar присоединен через кольцевой атом углерода. Это может быть достигнуто путем использования сильного основания или соли цинка, такой как хлорид цинка, и, возможно, йодида натрия в качестве катализатора.

Соединение формулы (12) может быть восстановлено до соответствующего метиленового соединения с использованием стандартных условий реакции для гидроксигрупп, известных в данной области техники. Например, его можно протонировать кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и восстановить триалкилсиланом. Альтернативно гидроксигруппу можно превратить в более сильную уходящую группу, такую как мезилат или тозилат, и полученное в результате соединение гидрогенизировать в негидроксильном растворителе, в частности в тетрагидрофуране, с катализатором, таким как палладий на угле, в температурном интервале от 0 до 50°С, в частности при температуре окружающей среды и давлении от 1 до 5 бар (от 100 до 500 кПа).

Группу -Q-Ar удобно образовать на соединении формулы (11) или (13) путем первичного синтеза кольца. Здесь сделана ссылка на учебники "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" E.C.Taylor and A.Weissberger (published by John Wiley and Sons) и "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R.Katritzky and C.W.Rees (published by Pergamon Press (Elsevier)). В качестве примеров получения соединения формулы (1), где Ar представляет собой 3,5-диметилпиразол-4-ил или 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, см. примеры 11 и 12 в конкретных примерах.

Соединение формулы (14) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы R¹-L² в присутствии слабого основания, такого как карбонат калия, в биполярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, в температурном интервале от температуры окружающей среды до 170°С.

Соединение формулы (1) можно получить из другого соединения формулы (1) путем химической модификации. Например, соединение формулы (1), где Q представляет собой метилен, можно окислить до соединения формулы (1), где Q представляет собой карбонил. Предпочтительным окисляющим агентом является 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран. При некоторых обстоятельствах окисление можно осуществить, подвергая метиленовое соединение воздействию воздуха.

Промежуточные соединения формулы (10) могут быть образованы из соединения формулы (15)

где R²⁰ представляет собой С_1-6алкил, например метил или этил, a R²¹представляет собой либо -CH₂L (где L является таким, как определено здесь выше), либо -СН(ОН)Ar.

Соединение формулы (15), где R²¹ представляет собой -CH₂L, можно подвергнуть взаимодействию с Ar в условиях, подобных описанным выше для способа (б).

Когда Ar присоединен через кольцевой атом углерода, соединение формулы (15), где R²¹ представляет собой -СН(ОН)Ar, может быть восстановлено с использованием условий, подобных описанным выше для способа (в).

Соединение формулы (12) или (15), где R²¹ представляет собой -СН(ОН)Ar, может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (16)

(где R²² представляет собой R³ или -CO₂R²⁰, как целесообразно) с соединением формулы Ar-СНО в присутствии сильного основания, такого как диалкиламид лития, например диизопропиламид лития, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, первоначально при низкой температуре, такой как -78°С, и затем давая ему нагреться до температуры окружающей среды.

Промежуточные соединения, как правило, получают из соединения формулы (17)

где R²³ представляет собой водород или метил.

Когда R²¹ представляет собой -CH(OH)Ar, R²³ представляет собой водород, соединение формулы (16) можно подвергнуть взаимодействию с Ar-СНО, как описано выше для соединения формулы (15).

Когда R²¹ представляет собой -CH₂L, R²³ представляет собой метил, который превращают в -CH₂L, например, путем галогенирования. Когда L представляет собой бромо, метильную группу можно бромировать, используя стандартный бромирующий агент, такой как N-бромсукцинимид, в стандартных условиях.

Соединение формулы (17), где R²³ представляет собой водород, может быть образовано сначала путем взаимодействия соединения формулы (18)

с алкилбромпируватом, таким как этилбромпируват, в присутствии слабого основания, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат калия, в полярном растворителе, например ДМФ, при температуре между 5 и 50°С, а затем путем обработки полученного в результате аддукта кислотой Льюиса, в частности тетрахлоридом титана, в инертном растворителе, например в дихлорметане, при температуре между -20 и 50°С, в частности между 0 и 25°С.

Соединение формулы (17), где R²³ представляет собой метил, может быть образовано сначала путем взаимодействия соединения формулы (18) с алкил-3-бром-2-оксобутаноатом, таким как метил-3-бром-2-оксобутаноат, в присутствии слабого основания, такого как карбоксилат щелочного металла, например ацетат натрия, в полярном растворителе, таком как ДМФ или особенно вода, при температуре между 5 и 50°С, и затем путем последующей обработки полученного в результате аддукта кислотой Льюиса, в частности тетрахлоридом титана, в инертном растворителе, например в дихлорметане, при температуре между -20 и 50°С, в частности между 0 и 25°С.

Соединение формулы (17) может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (19)

(где R²⁴ представляет собой С_1-4алкил, например этил), с ацетилцианатом в инертном растворителе, например толуоле, при температуре от 0 до 50°С с последующей обработкой продукта этого превращения раствором алкоголята металла в алканоле (например, метилата натрия в метаноле) при температуре от 0 до 30°С в присутствии соединения формулы R²-L¹ (где L¹ представляет собой уходящую группу, например йодид).

Соединение формулы (19) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (20)

R¹-N=S,

с соединением Виттига, например с соединением формулы (21)

(где R' представляет собой фенил или замещенный фенил, такой как толил), в инертном растворителе, например ТГФ, при температуре от 20 до 80°С, и обработки полученного в результате аддукта in situ соединением формулы (22)

при температуре от -78 до 60°С.

Соединение формулы (18) может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (23)

с тиолом щелочного металла, таким как тиол натрия, в полярном растворителе, таком как спирт, например этанол, в температурном интервале от 10 до 50°С.

Соединение формулы (23) может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (24)

с соединением формулы R¹-L² в условиях, описанных выше для способа (д).

Вышеуказанные соединения формулы (1) можно превратить в их фармацевтически приемлемые соль или сольват.

Некоторые соединения формулы (1) способны существовать в стереоизомерных формах. Должно быть понятно, что в изобретение включены все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (1) и их смеси, включая рацематы. Они также составляют аспект настоящего изобретения.

Изомеры можно разделить или отделить друг от друга с помощью общепринятых методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры можно выделить путем разделения рацемической или другой смеси соединений, используя общепринятые методики (например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ)). Альтернативно желаемые оптические изомеры могут быть получены путем взаимодействия соответствующих оптически активных исходных веществ в условиях, которые не вызывают рацемизации, или путем получения производных, например, с гомохиральной кислотой с последующим разделением диастереомерных производных общепринятыми способами (например, ВЭЖХ, хроматографией на диоксиде кремния), либо они могут быть получены с нехиральными исходными веществами и хиральными реагентами. Все стереоизомеры включены в объем изобретения.

Соединения по изобретению можно выделить из их реакционных смесей, используя общепринятые методики.

Соединения по изобретению полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью у людей и животных, не представляющих собой людей. Они показаны в качестве фармацевтических агентов для применения в (профилактическом) лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Примерами таких состояний являются следующие:

(1) (респираторный тракт) заболевания дыхательных путей, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ); астму, такую как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная астма и астма, вызванная вдыханием пыли, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперреактивность дыхательных путей); бронхит; острый, аллергический, атонический ринит и хронический ринит, включая хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит; пленчатый ринит, включая крупозный, фибринозный и псевдопленчатый ринит и скрофулезный ринит; сезонный ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка) и вазомоторный ринит; саркоидоз, легкое «фермера» и родственные заболевания, пневмосклероз и идиопатическую интерстициальную пневмонию;

(2) (кости и суставы) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и болезнь Рейтера (Reiter)), болезнь Бехчета (Behcet), синдром Шегрена (Sjogren) и системный склероз;

(3) (кожа) псориаз, атонический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, воспаление кожных сосудов, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, гнездная алопеция и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечный тракт) целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые обладают удаленными от кишечника эффектами, например мигрень, ринит и экзема;

(5) (другие ткани и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), системная красная волчанка, эритематоз, тиреоидит Хашимото, тяжелая миастения, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром повышенного IgE, лепроматозная лепра, синдром Сезари и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

(6) (отторжение аллотрансплантата) острое и хроническое, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы, и хроническая болезнь трансплантат против хозяина и

(7) рак.

Соответственно, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, для применения в терапии.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, для применения в ингибировании пролиферации Т-клеток.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, в производстве лекарства для использования в ингибировании пролиферации Т-клеток.

В контексте настоящего описания в термин «терапия» также включена "профилактика", если нет противоречащих конкретных указаний. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует понимать соответственно.

Ожидается, что профилактика, в частности, относится к лечению людей, ранее страдавших эпизодом целевого заболевания или состояния или по другой причине считающихся в группе повышенного риска этого заболевания или состояния. Люди в группе риска развития конкретного заболевания или состояния, как правило, включают тех, кто имеет семейную историю этого заболевания или состояния, или тех, у кого с помощью генетического тестирования или скрининга идентифицирована особая склонность к развитию этого заболевания или состояния.

Далее в изобретении предложен способ осуществления иммуносупрессии (например, при лечении отторжения аллотрансплантата), при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше.

Далее в изобретении предложен способ лечения или снижения риска заболевания дыхательных путей (например, астмы или ХОБЛ) у пациента, страдающего указанным заболеванием или находящегося в группе риска указанного заболевания, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, конечно, варьировать в зависимости от применяемого соединения, режима введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Однако, как правило, для воздействия на иммуносупрессию суточная дозировка соединения формулы (1) будет находиться в интервале от 0,1 мг/кг, в частности от 0,3 мг/кг, более конкретно от 0,5 мг/кг и еще более конкретно от 1 мг/кг, до 30 мг/кг включительно. Для лечения заболеваний дыхательных путей суточная дозировка соединения формулы (1) типично будет находиться в интервале от 0,001 до 30 мг/кг.

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать сами по себе, но, как правило, их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (1)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет конкретно содержать от 0,05 до 99 мас.%, более конкретно менее чем 80 мас.%, например от 0,10 до 70 мас.%, и даже более конкретно менее чем 50 мас.% активного ингредиента, все массовые проценты указаны на основании суммарной композиции.

Таким образом, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь выше, в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.

Далее в изобретении предложен способ изготовления фармацевтической композиции по изобретению, при котором смешивают соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь выше, с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтическую, композицию по изобретению можно вводить местно (например, в легкое и/или дыхательные пути либо на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошкообразных препаратов, или системно, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, либо путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, либо путем подкожного введения или ректального введения в форме суппозиториев или трансдермально.

Способность соединений, которые могут ингибировать стимулированную РМА/иономицином пролиферацию мононуклеаров периферической крови (РВМС, peripheral blood mononuclear cells), можно оценить, например, используя методику, изложенную ниже.

Ингибирование стимулированной РМА/иономицином пролиферации мононуклеаров периферической крови

Анализ на стимулированную РМА/иономицином пролиферацию РВМС проводили в 96-луночных титрационных микропланшетах с плоским дном. Соединения готовили в виде 10 мМ основных растворов в диметилсульфоксиде. Готовили 50-кратное разведение этих растворов в RPMI и из этого раствора получали серийные разведения. 10 мкл 50-кратного разбавленного основного раствора или его разведений добавляли в лунку до получения концентраций в анализе, начиная с 9,5 мкМ и снижая их. В каждую лунку помещали 1×10⁵ РВМС, полученных из человеческой периферической крови от одного донора, в среде RPMI1640, в которую были добавлены 10% человеческой сыворотки, 2 мМ глутамина и пенициллин/стрептомицин. К этим клеткам в среде RPMI1640 с добавками (см. выше) добавляли форболмиристататацетат (РМА) (конечная концентрация 0,5 нг/мл) и иономицин (конечная концентрация 500 нг/мл) так, чтобы конечный объем в анализе составлял 0,2 мл. Клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере при 5% двуокиси углерода в течение 72 часов. На последние 6 часов инкубации добавляли ³Н-тимидин (0,5 мкКи). Определяли уровень радиоактивности, включенной в клетки, и этот уровень являлся мерой пролиферации.

Было обнаружено, что соединения из примеров проявляли значение IA₅₀менее чем 1×10^-6 М в вышеуказанном тесте. В приведенных ниже конкретных примерах соединение из примера 1 имело значение IA₅₀, равное 1×10^-10 М, а соединение из примера 20 имело значение IA₅₀, равное 5×10^-9 М в вышеуказанном тесте.

Теперь изобретение будет проиллюстрировано приведенными ниже примерами, в которых, если не указано иное

(1) выпаривания осуществляли путем роторного выпаривания в вакууме, и процедуры обработки проводили после удаления остаточных твердых веществ, таких как высушивающие агенты, путем фильтрования;

(2) операции проводили при температуре окружающей среды, то есть в интервале 18-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот;

(3) значения выхода даны только для иллюстрации, и не обязательно являются максимально достижимыми;

(4) структуры конечных продуктов формулы (1) подтверждали с помощью ядерного (как правило, протонного) магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектральных методик; значения химического сдвига протонного магнитного резонанса измеряли на дельта-шкале, и множественность пиков показана следующим образом: s - синглет; d - дублет; t - триплет; m - мультиплет; br - широкий; q - квартет; quin - квинтет;

(5) промежуточные соединения, как правило, охарактеризованы не полностью, и их чистоту оценивали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), масс-спектрометрии (МС), инфракрасного (ИК) или ЯМР анализа.

Сокращения

2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон	ДДХ
Диметилформамид	ДМФ
мета-Хлорпероксибензойная кислота	МХПБК
Тетрагидрофуран	ТГФ

Пример 1

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) (S)-Метил-2-[4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонилбензоат

Триэтиламин (0,28 мл) добавляли к раствору N-гидроксифталимида (5,00 г) и (R)-(+)-эпихлоргидрина (2,40 мл) в безводном диоксане (10 мл) в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч, добавляли дополнительное количество (R)-(+)-эпихлоргидрина (0,24 мл) и триэтиламина (0,28 мл) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 24 ч. Добавляли метанол (10 мл) и дополнительное количество триэтиламина (4,27 мл) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 2 ч. Эту смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (6×100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из этилацетата с получением соединения, указанного в подзаголовке (3,4 г). МС (ЭРИ, электрораспылительная ионизация) 252 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 3.66 (1Н, d, br), 3.79 (1H, d, br), 3.89-3.99 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d).

б) Гидрохлорид (S)-4-изоксазолидинола

Соляную кислоту (4 М, 15 мл) добавляли к продукту стадии (а) (1,87 г) и этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из пропан-2-ола с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белых игл (0,78 г). δ ¹Н_ДМСО 3.35 (1Н, d), 3.47 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.78-4.81 (1H, m).

в) Этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

6-Меркапто-3-метил-1-(изобутил)пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион (49,5 г) растворяли в сухом ДМФ (900 мл) и добавляли этилбромпируват (30 мл), а затем при перемешивании добавляли также безводный карбонат калия (15,95 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем наливали в воду (5 л). Этот водный раствор подкисляли разбавленной соляной кислотой, а затем тщательно экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт высушивали (MgSO₄) и выпаривали в высоком вакууме, оставляя полутвердую массу. Порцию этой полутвердой массы (24 г) растворяли в метиленхлориде (500 мл) и охлаждали в ледяной бане в атмосфере азота. При эффективном перемешивании медленно добавляли тетрахлорид титана (13,5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в ледяной бане, а затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь медленно наливали в энергично перемешиваемую смесь лед-вода (1,5 л), а затем полученную в результате суспензию экстрагировали метиленхлоридом. После высушивания органический растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали хроматографии (SiO₂/1:1, этилацетат-изогексан) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (15 г). δ ¹Н_CDCl3 1.0 (6Н, d), 1.4 (3Н, t), 2.31-2.45 (1Н, m), 3.4 (3Н, s), 3.8 (2Н, d), 4.4 (2H, q), 7.28 (1H, s).

г) Этил-1,2,3,4-тетрагидро-6-[гидрокси-(4-хинолинил)метил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Раствор диизопропиламида лития (5,52 г) в безводном ТГФ (80 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч к перемешанному раствору продукта стадии (в) (8,02 г) и 4-хинолинкарбоксальдегида (8,12 г) в безводном ТГФ (80 мл) при -78°С в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа при -78°С, затем гасили ледяной уксусной кислотой (10 мл), давали нагреться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали в этилацетат (2×100 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью (3:2) этилацетат/изогексан, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (7,35 г). МС (ЭРИ) 468 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.85 (3Н, d), 0.88 (3H, d), 1.43 (3H, t), 2.10-2.16 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.49 (1H, dd), 3.61 (1H, s, br), 3.71 (1H, dd), 4.48 (2H, quartet), 6.78 (1H, s), 7.52 (1H, t), 7.72 (1H, t), 7.83 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.17 (1H, d), 9.02 (1H, d).

д) Этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Трифторуксусный ангидрид (3,33 мл) добавляли к раствору продукта стадии (г) (7,34 г) и триэтиламина (6,56 мл) в безводном ТГФ (150 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и эту смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 10% палладий на угле (500 мг) и смесь гидрогенизировали при 1 бар (100 кПа) в течение 20 ч. Эту смесь фильтровали через целит, промывая насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл), затем этилацетатом (300 мл). Органическое вещество экстрагировали в этилацетат (150 мл), объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью (1:1) этилацетат/изогексан, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (5,90 г). МС (ЭРИ) 452 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.90 (6Н, d), 1.37 (3Н, t), 2.10-2.16 (1H, m), 3.39 (3Н, s), 3.64 (2H, d), 4.45 (2H, q), 4.61 (2H, s). 7.29 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.75 (1H, t), 8.11 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.89 (1H, d).

e) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат натрия

Раствор продукта стадии (д) (5,89 г) в ТГФ (150 мл) и метаноле (23 мл) в атмосфере азота дегазировали путем повторной откачки и продувания азотом. Добавляли 1 М гидроксид натрия (18 мл) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Полученное в результате осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ТГФ и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (5,06 г). МС (ЭРИ) 424 [M+H]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.81 (6Н, d), 2.10-2.15 (1Н, m), 3.20 (3Н, s), 3.56 (2H, d), 4.56 (2H, s), 7.52 (1Н, dd), 7.57 (1Н, td), 7.74 (1Н, td), 8.00 (1Н, dd), 8.83 (1Н, d).

ж) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

К суспензии продукта стадии (е) (157 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидрат 1-гидроксибензотриазола (108 мг) и эту смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (135 мг) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Добавляли гидрохлорид (S)-4-изоксазолидинола (пример 1, стадия (б)) (69 мг) и триэтиламин (147 мкл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью изогексан/этилацетат (градиент 10-100%), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (136 мг). МС (ХИАД, химическая ионизация при атмосферном давлении) 495 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.80-0.90 (6Н, m), 2.03-2.17 (1Н, m), 3.21 (1.8H, s), 3.22 (1.2H, s), 3.55-3.68 (3Н, m), 3.70-4.13 (3Н, m), 4.52-4.68 (2.4H, m), 4.78-4.81 (0.6H, m), 5.50 (0.4H, d), 5.54 (0.6H, d), 7.42 (0.4H, d), 7.46 (0.6H, d), 7.63 (1Н, t), 7.78 (1Н, t), 8.05 (1Н, d), 8.24 (0.4H, d), 8.28 (0.6H, d), 8.86 (1H, d).

Пример 2

(R)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

а) (R)-Метил-2-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]бензоат

Получали из N-гидроксифталимида и (S)-(+)-эпихлоргидрина способом примера 1, стадия (а). МС (ЭРИ) 252 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 3.66 (1Н, d, br), 3.79 (1Н, d, br), 3.89-3.99 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d).

б) Гидрохлорид (R)-4-изоксазолидинола

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 1 (б). δ ¹Н_ДМСО 3.35 (1H, d), 3.47 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.78-4.81 (1H, m).

в) (R)-5-[[4-Гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

К перемешанной суспензии продукта из примера 1, стадия (е), (200 мг) в дихлорметане (8 мл) добавляли гидроксибензотриазол (90 мг) с последующим добавлением гидрохлорида 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (128 мг). Через 15 мин добавляли гидрохлорид (R)-4-изоксазолидинола (84 мг) и триэтиламин (0,093 мл) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Полученную в результате смесь очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/метанол (19:1), и продукт растирали с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (92 мг). МС (ХИАД) 495 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО m), 2.03-2.17 (1H, m), 3.21 (1.8Н, s), 3.22 (1.2H, s), 3.55-3.68 (3H, m), 3.70-4.13 (3Н, m), 4.52-4.68 (2.4H, m), 4.78-4.81 (0.6H, m), 5.50 (0.4H, d), 5.54 (0.6H, d), 7.42 (0.4H, d), 7.46 (0.6H, d), 7.63 (1H, t), 7.78 (1H, t), 8.05 (1H, d), 8.24 (0.4H, d), 8.28 (0.6H, d), 8.86 (1H,d).

Пример 3

(S)-6-[4,5-Дихлор-2-метип-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

6-Меркапто-3-метил-1-(изобутил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (50 г) растворяли в растворе ацетата натрия (95,6 г) в воде (1,5 л) и добавляли по каплям при перемешивании метил-3-бром-2-оксобутаноат (44,6 г). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре эту смесь экстрагировали в этилацетат. Органический раствор промывали рассолом, высушивали (MgSO₄) и выпаривали, оставляя масло. Это масло (75,1 г) растворяли в метиленхлориде (800 мл) и охлаждали в ледяной бане в атмосфере азота. При эффективном перемешивании медленно добавляли по каплям тетрахлорид титана (43,3 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в ледяной бане, а затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь медленно наливали в энергично перемешиваемую смесь лед-вода (2 л), а затем полученную в результате суспензию экстрагировали в метиленхлорид. После высушивания органический растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали хроматографии (SiO₂/1:1, этилацетат-изогексан) с получением соединения, указанного в подзаголовке (42 г). Растиранием с изогексаном получили белый порошок. δ ¹Н_CDCl3 0.98 (6Н, d), 2.23-2.41 (1Н, m), 2.46 (3Н, s), 3.4 (3H, s), 3.75 (2H, d), 3.96 (3H, s).

б) Метил-6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Раствор продукта стадии (а) (10 г) и N-бромсукцинимида (5,74 г) в хлороформе (350 мл) кипятили с обратным холодильником при освещении вольфрамовой лампой в течение 4 ч. Этот раствор промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью изогексан:диэтиловый эфир (1:1), с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого порошка (8,29 г). МС (ХИАД) 390/391 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 1.00 (6Н, d), 2.31 (1Н, septet), 3.39 (3H, s), 3.76 (2H, dd), 3.99 (3H, s), 4.66 (2H, s).

в) Метил-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

4,5-Дихлор-2-метилимидазол (1,3 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (0,34 г, 60%) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 мин добавляли по каплям раствор продукта стадии (б) (3,35 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Этот раствор наливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 50-100% этилацетат в изогексане, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (2,28 г). МС (ХИАД) 459/460 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl30.97 (6Н, d), 2.26 (1Н, septet), 2.38 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.73 (2H, d), 3.99 (3H, s), 5.26 (2H, s).

г) 6-[4,5-Дихлоо-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Гидроксид натрия (7,3 мл 1 М водного раствора), а затем метанол (4 мл) добавляли к раствору продукта стадии (в) (2,28 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 2-5% этанол в дихлорметане, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (1,68 г). МС (ХИАД) 445/447 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.96 (6Н, d), 2.22 (1Н, septet), 2.37 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.78 (2H, d), 5.78 (2H, s), 15.51 (1H, br s).

д) 6-[4,5-Дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-(S)-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 1, стадия (ж). МС (ХИАД) 516/518 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.98 (6Н, dd), 2.29 (1Н, septet), 2.39 (3Н, s), 3.38 (3H, s), 3.54 (1Н, dd), 3.66-3.70 (1Н, m), 3.80-3.87 (1Н, m), 4.04-4.10 (2H, m), 4.56 (1Н, d), 4.70-4.75 (1Н, m), 4.92 (1Н, d), 5.13-5.30 (2H, m).

Пример 4

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилкарбонил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали из продукта примера 1, стадия (б), (115 мг) и продукта примера 1, стадия (е), (342 мг) способом примера 1(ж) с последующей экспозицией продукта на воздухе в течение 18 ч. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой градиентом элюции водный ацетат аммония/ацетонитрил с последующим растиранием с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (22 г). МС (ХИАД) 509 [М+Н]⁺. *δ ¹Н_ДМСО (130°С*) 0.97 (6Н, d), 2.23-2.33 (1Н, m), 2.68-2.95 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.60 (1Н, dd), 3.65-3.75 (1Н, m), 3.81 (2H, d), 4.50 (1Н, s, br), 7.56 (1Н, d), 7.61 (1Н, d), 7.73-7.82 (2H, m), 8.10 (1Н, d), 8.97 (1Н, d). (Вещество существует в виде смеси ротамеров, поэтому ЯМР усложнен при комнатной температуре, но упрощен при повышенной температуре).

Пример 5

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Раствор продукта примера 3, стадия (а), (7 г) и N-бромсукцинимида (4,42 г) в хлороформе (140 мл) кипятили с обратным холодильником при освещении вольфрамовой лампой в течение 2 ч. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (140 мл) и 2-метилиндол (5,92 г), и эту смесь быстро перемешивали в течение 48 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/изогексан (1:3), с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества (6,68 г). МС (ЭРИ) 440 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.87 (6Н, d), 2.11-2.21 (1Н, m), 2.42 (3Н, s), 3.38 (3H, s), 3.61 (2H, d), 3.99 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.08 (1Н, t), 7.15 (1Н, t), 7.31 (1Н, d), 7.46 (1Н, d), 7.91 (1H, s, br).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Раствор гидроксида натрия (1 M, 13,6 мл) и метанол (25 мл) добавляли к перемешанному раствору продукта стадии (а) (4 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Через 28 ч этот раствор концентрировали при пониженном давлении до объема 20 мл, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Водную фазу подкисляли до рН 2 добавлением концентрированной соляной кислоты и экстрагировали смесью этилацетат/метанол (19:1, 2×200 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (4 г). МС (ЭРИ) 426 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.80 (6Н, d), 1.99-2.09 (1Н, m), 2.37 (3Н, s), 3.18 (3H, s), 3.59 (2H, d), 4.32 (2H, s), 6.91 (1H, t), 7.00 (1H, t), 7.26 (1H, t), 10.96 (1H, s), 14.05 (1H, s, br).

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

Получили из продукта стадии (б) и гидрохлорида (S)-4-изоксазолидинола [пример 1, стадия (б)], следуя методике примера 1, стадия (ж), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 497 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.80-0.83 (6Н, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.37 (1H, s), 3.19 (1.5H, s), 3.21 (1.5H, s), 3.50-3.65 (3H, m), 3.70-3.93 (2H, m), 4.00-4.18 (3Н, m), 4.62-4.83 (1H, m), 5.50 (0.5H, d, br), 5.54 (0.5H, d), 6.90 (1H, t), 6.98 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.39 (0.5H, d), 7.43 (0.5H, d), 10.91 (1H, s).

Пример 6

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

К раствору 7-азаиндола (0,78 г) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли 2,5 М н-бутиллития (2,6 мл) по каплям при 10°С в атмосфере азота и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 1,0 М эфирный хлорид цинка (6,61 мл), этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли сухим толуолом (20 мл). Добавляли раствор примера 3, стадия (б), (3,14 г) в сухом толуоле (10 мл) с последующим добавлением каталитического количества йодида натрия и эту смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 72 ч. Растворитель декантировали и твердый остаток распределяли между 2 н. соляной кислотой и этилацетатом, органическую фазу подщелачивали бикарбонатом натрия и экстрагировали в этилацетат (2×100 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью изогексан/этилацетат (градиент 20-75%), с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого твердого вещества (1,37 г). МС (ХИАД) 427 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.83 (6Н, d), 2.09 (1Н, septet), 3.20 (3Н, s), 3.61 (2H, d), 3.86 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.02-7.05 (1Н, m), 7.43 (1Н, m), 7.88 (1Н, d), 8.20 (1Н, d), 11.56 (1Н, s, br).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали из продукта стадии (а) способом примера 3, стадия (г). МС (ЭРИ) 413 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Соединение, указанное в заголовке (55 мг), получали из продукта стадии (б) (150 мг) способом примера 1, стадия (ж), и (S)-4-гидроксиизоксазолидина, пример 1, стадия (б). МС (ХИАД) 484 [M+H]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.82-0.85 (6Н, m), 2.03-2.13 (1Н, m), 3.20-3.21 (3H, m), 3.53-3.68 (3H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.00-4.18 (3H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 5.50-5.55 (1H, m), 6.99-7.02 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.90-7.97 (1Н, m), 8.18-8.20 (1Н, m), 11.53 (1Н, s, br).

Пример 7

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)карбонил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (48 мг) добавляли к перемешанному раствору продукта примера 5, стадия (в), 48 мг в смеси тетрагидрофуран/вода (9:1, 1 мл). Через 1 ч этот раствор выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с элюцией градиентом водный ацетат аммония/ацетонитрил с последующей перекристаллизацией из диэтилового эфира с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (20 мг). МС (ХИАД) 511 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.90 (6Н, d), 2.13-2.23 (1Н, m), 2.46 (3Н, s), 3.23 (0.4H, s), 3.24 (0.6H, s), 3.18-3.25 (0.6H, m), 3.63-3.93 (5H, m), 4.05-4.12 (0.4H, m), 4.56-4.62 (0.6H, m), 4.70-4.76 (0.4H, m), 5.46 (1Н, s, br), 7.07 (1Н, t), 7.15 (1Н, t), 7.39 (1Н, d), 7.46-7.53 (1Н, m), 12.01 (1Н, s).

Пример 8

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Этилметил-2-метил-5-(N,N-метилэтиламино)тиофен-3,4-дикарбоксилат

Этоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (33,8 г) в сухом ТГФ (200 мл) обрабатывали изопропилизотиоцианатом (10,1 г) при 65°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Эту смесь охлаждали до -78°С и добавляли метил-3-бром-2-оксобутаноат. Этой реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. После 24 ч при комнатной температуре добавляли дополнительное количество метил-3-бром-2-оксобутаноата (2,8 г) и эту смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь наливали в воду (1,5 л) и экстрагировали в диэтиловый эфир. В результате высушивания и выпаривания получили масло, которое подвергали хроматографии (SiO₂/10:1, изогексан-этилацетат, затем 5:1, изогексан-этилацетат) с получением соединения, указанного в подзаголовке (23,5 г). δ ¹Н_CDCl3 1.23-1.35 (9Н, m), 2.26 (3Н, s), 3.46 (1Н, m), 3.82 (3Н, s), 4.2 (2Н, q), 7.42 (1H, br s).

б) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Цианат серебра (13,5 г), суспендированный в безводном толуоле (90 мл), в атмосфере азота обрабатывали по каплям ацетилхлоридом (5,34 мл) и энергично перемешивали в течение 30 мин. Добавляли продукт стадии (а) (23 г), растворенный в безводном толуоле (15 мл), и эту смесь перемешивали в течение 72 ч. Добавляли диэтивый эфир (360 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали небольшим объемом эфира. Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали и выпаривали. Остаток обрабатывали раствором метилата натрия в метаноле (25 мас.%, 64 мл) при комнатной температуре в течение 72 ч. Эту реакционную смесь охлаждали во льду и обрабатывали триметилсилилхлоридом (50,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. В результате высушивания и выпаривания органического раствора получили остаток, который подвергали хроматографии (SiO₂/2:1 изогексан-этилацетат, затем 3:2, изогексан-этилацетат) с выделением основного компонента (12,2 г). Этот компонент переносили в сухой ДМФ (150 мл) с карбонатом калия (6,95 г) и метилйодидом (7,1 г) в течение 72 ч при комнатной температуре. Эту смесь наливали в воду (2 л), подкисляли и экстрагировали в диэтиловый эфир. В результате промывания рассолом, высушивания и выпаривания получили твердое вещество, которое кипятили в изогексане (200 мл), содержащем этилацетат (3 мл). После охлаждения осажденное бледно-желтое твердое вещество собирали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке (10,5 г). δ ¹Н_CDCl31.6 (6Н, d), 2.44 (3Н, s), 3.37 (3Н, s), 3.95 (3H, s), 4.66 (1H, br). MC (ХИАД) (М⁺+Н) 297.

в) Метиловый эфир 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (б), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. δ ¹Н_CDCl3 1.62-1.64 (6Н, m), 3.37 (3Н, s), 3.99 (3Н, s), 4.60-4.70 (3Н, m).

г) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 6, стадия (а), из продукта стадии (в) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 413 [М+Н]⁺.

д) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (г) с образованием соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 399 [М+Н]⁺.

е) (S)-5-[[4-Гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (д) с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 470 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 1.36-1.42 (6Н, m), 3.17-3.19 (3Н, m), 3.32-3.42 (7Н, m), 4.60-4.75 (0.5Н, m), 4.78-4.82 (0.5Н, m), 5.50-5.55 (1Н, m), 7.00-7.03 (1Н, m), 7.43-7.44 (1Н, m), 7.95-7.99 (1Н, m), 8.19-8.21 (1Н, m), 11.54 (1Н, s, br).

Пример 9

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

а) 6-Меркапто-3-метил-1-пропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Смесь 6-хлор-3-метил-1-пропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (3,76 г), гидрата гидросульфида натрия (6 г) и этанола (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (500 мл) и промывали этилацетатом (2×100 мл). Водную фазу подкисляли разбавленной соляной кислотой, затем экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органическую фазу высушивали (MgSO₄) и выпаривали, оставляя бледно-желтое твердое вещество, которое использовали непосредственно в следующей стадии.

б) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 3, стадия (а). δ ¹Н_CDCl3 1.00 (3Н, t), 1.81 (2H, sextet), 2.46 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.87-3.90 (2H, m), 3.96 (3H, s).

в) Метиловый эфир 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (б), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. δ ¹H_CDCl3 1.02 (3Н, t), 1.82 (2H, sextet), 3.39 (3H, s), 3.91 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.68 (2H, s).

г) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

д) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (г) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 399 [М+Н]⁺.

е) (S)-5-[[4-Гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-1-пропил-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (д) с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 470 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.81-0.85 (3Н, m), 1.55-1.63 (2H, m), 3.20-3.21 (3Н, m), 3.54-4.23 (8Н, m), 4.60-4.70 (0.42Н, m), 4.77-4.83 (0.58H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.19-8.20 (1H, m), 11.53 (1H, s, br).

Пример 10

(S)-6-[4,5-Дихлор-2-оксо-(2Н)-тиазол-3-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) 1,2,3,4-Тетрагидро-3,6-диметил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя способ примера 3, стадия (г), используя продукт примера 3, стадия (а). МС (ЭРИ) 297 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.93 (6Н, d), 2.21 (1Н, non), 2.53 (3Н, s), 3.27 (3Н, s), 3.75 (2Н, d), 14.04 (1H, s).

б) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3,6-диметил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 1, стадия (ж), используя продукт стадии (а). МС (ХИАД) 368 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 1.00 (6Н, m), 2.25-2.37 (1Н, m), 2.46 (3Н, s), 3.39 (3Н, s), 3.53-4.09 (5H, m), 4.61 (1Н, d), 4.71 (1H, dt), 5.05 (1H, d).

в) (S)-5-[4-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилилокси]изоксазолидин-2-илкарбонил]-3,6-диметил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

К раствору продукта стадии (б) (1,2 г) и имидазола (0,24 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,54 г). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 ч эту смесь промывали водой и органические вещества наносили на колонку Biotage. При градиенте элюции от 0 до 5% метанола в дихлорметане получили соединение, указанное в подзаголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,55 г). δ ¹Н_CDCl3 0.09 (3Н, s), 0.11 (3Н, s), 0.90 (9H, s), 0.99 (6Н, d), 2.30 (1 H, non), 2.44 (3Н, s), 3.36 (3Н, s), 3.54 (1Н, dd), 3.64 (1Н, dd), 3.75 (1Н, d), 3.84 (1Н, dd), 3.98 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 4.89 (1H, dd).

г) (S)-6-(Бромметил)-5-[4-[(1,1-диметилэтил)диметилсилилокси]изоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (б), используя продукт стадии (в). δ ¹Н_CDCl3 0.09 (3Н, s), 0.12 (3Н, s), 0.98 (9Н, s), 1.00 (6H, d), 2.31 (1Н, non), 3.36 (3Н, s), 3.63 (1Н, dd), 3.68 (1Н, dd), 3.81 (1H, d), 3.87 (1Н, dd), 4.00 (1Н, dd), 4.37 (1Н, dd), 4.64 (1Н, d), 4.69 (1Н, d), 4.87-4.92 (1H, m).

д) (S)-6-[(4,5-Дихлор-2-оксо-3(2Н)-тиазолил)метил]-5-[4-(1,1-диметилэтил)диметилсилилокси]изоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (в), используя продукт стадии (г) и 4,5-дихлор-2-оксо-3(2H)-тиазолон. δ ¹Н_CDCl3 0.11 (3Н, s), 0.12 (3Н, s), 0.91 (9Н, s), 0.98 (6H, d), 2.28 (1Н, non), 3.36 (3Н, s), 3.57 (1Н, dd), 3.66 (1Н, dd), 3.79 (1Н, d), 3.85 (1Н, dd), 3.99 (1Н, dd), 4.40 (1Н, dd), 4.88 (1Н, dd), 5.11 (1Н, d), 5.20 (1Н, d).

e) (S)-6-[(4,5-Дихлор-2-оксо-3(2Н)-тиазолил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

К раствору продукта стадии (д) (180 мг) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота добавляли ледяную уксусную кислоту (0,10 мл) с последующим добавлением 1 н. раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0,5 мл). После 16 ч при температуре окружающей среды эту смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в этилацетат. Органические вещества промывали водой и высушивали над сульфатом магния. В результате концентрирования в вакууме получили белое твердое вещество, которое очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (100 мг). δ ¹Н_ДМСО 0.92 (6H, d), 2.18 (1Н, non), 3.20 (3Н, s), 3.43-4.11 (6H, m), 4.60-4.76 (1Н, m), 5.04-5.11 (2H, m), 5.51 (1H, s).

Пример 11

(S)-6-[3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) 6-[(3,5-Диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Карбонат калия (3,55 г) и дихлорбис(трифенилфосфин)кобальт (II) (0,1 г) добавляли к перемешанному раствору продукта примера 3, стадия (а), (1 г) и 2,4-пентандиона (2,64 мл) в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота. Через 48 ч добавляли водный гидразин (35%, 2,33 мл) и эту смесь энергично перемешивали в течение 1 ч, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×60 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом. Продукт растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (3 мл), затем обрабатывали раствором гидроксида натрия (1 М, 2,57 мл). Через 3 суток эту смесь выпаривали при пониженном давлении примерно до 5 мл, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Водную фазу подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (0,23 г). МС (ЭРИ) 391 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.85 (6Н, d), 2.05-2.18 (1Н, m), 2.08 (6Н, s), 3.17 (3Н, s), 3.62 (2H, d), 3.71 (2H, s).

б) (S)-6-[(3,5-Диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-5-{[4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил}-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (ж), из продукта стадии (а) (225 мг) и гидрохлорида (3)-4-гидроксиизоксазолидина {пример 1, стадия (б)} с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (98 мг). МС (ЭРИ) 462 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.87 (6Н, d), 2.05-2.20 (1Н, m), 3.19 (2Н, s), 3.21 (1Н, s), 3.48 (0.67Н, d), 3.47-3.85 (6Н, m), 3.90-4.05 (0.67Н, m), 4.10 (0.67Н, dd), 4.57-4.78 (1Н, m), 5.51 (1Н, d), 12.08 (1Н, s, br).

Пример 12

(S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-1-(изобутил)-3-метил-6-[1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) (S)-6-(Бромметил)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта примера 10, стадия (б), способом примера 3, стадия (б). δ ¹Н_CDCl3 1.01 (6Н, d), 2.27-2.36 (1Н, m), 3.39 (3H, s), 3.58 (1Н, dd), 3.69-3.76 (2Н, m), 3.88 (1Н, dd), 4.01 (1Н, d), 4.13 (1Н, dd), 4.59 (1Н, d), 4.60 (1Н, d), 4.72 (1H, d), 4.89 (1H, d).

б) (S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)-6-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Раствор трет-бутилата калия (1 М в тетрагидрофуране, 2,99 мл) добавляли к перемешанному раствору продукта стадии (а) (1,00 г) и 2,4-пентандиона (0.31 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 18 ч 8 мл этого раствора обрабатывали метилгидразином (64 мкл) и после следующих 24 ч эту смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с градиентом элюции водный ацетат аммония/ацетонитрил, затем колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/метанол (24:1), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (24 мг). МС (ЭРИ) 476 [M+H]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.88 (6Н, d), 2.02 (3Н, s), 2.08-2.18 (4Н, m), 3.19 (2H, s), 3.21 (1H, s), 3.47 (0.67H, d), 3.62 (3Н, s), 3.55-4.03 (6.67H, m), 4.10 (0.67H, dd), 4.58-4.78 (1H, m), 5.52 (1H, d).

Пример 13(i)

(R)-6-[(4,5-Дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 1, стадия (ж), из продуктов примера 3, стадия (г), и примера 2, стадия (б). МС (ХИАД) 516/518 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.98 (6Н, dd), 2.29 (1H, septet), 2.39 (3Н, s), 3.38 (3Н, s), 3.54 (1H, dd), 3.66-3.70 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 4.56 (1H, d), 4.70-4.75 (1H, m), 4.92 (1H, d), 5.13-5.30 (2H, m).

Пример 13(ii)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и 2-метилбензимидазола. МС (API) 440 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.9 (6Н, d), 2.09-2.12 (1H, m), 2.63 (3Н, s), 3.39 (3Н, s), 3.62 (2H, d), 4.01 (3Н, s), 5.49 (2H, s), 7.23-7.35 (3Н, m), 7.7-7.75 (1H, m).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 426 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 498 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.87-0.93 (6Н, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.52-3.58 (2H, m), 3.71-3.8 (1H, m), 4.01-4.07 (2H, m), 4.59 (1H, d), 4.71-4.75 (1H, m), 4.94 (1H, d), 5.3-5.54 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.69-7.71 (1H, m).

Пример 13(iii)

(S)-6-[(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 6-[(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и 2-этилбензимидазола с выделением соединения, указанного в подзаголовке, которое очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 30%-70% этилацетата в изогексане. МС (ЭРИ) 455 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.86-0.88 (6Н, d), 1.44-1.50 (3H, t), 2-2.1 (1H, m), 2.89-3 (2H, q), 3.39 (3H, s), 3.59-3.62 (2H, d), 4 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.2-7.34 (3H, m), 7.60-7.78 (1H, m).

б) 6-[(2-Этил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 441 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.79-0.81 (6Н, d), 1.30-1.35 (3Н, t), 2-2.1 (1Н, m), 2.88-2.95 (2H, q), 3.25 (3Н, s), 3.58-3.61 (2H, d), 5.80 (2H, s), 7.2-7.23 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m).

в) (S)-6-[(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в заголовке, после очистки флэш-хроматографией на диоксиде кремния с элюцией 5%-ным метанолом в этилацетате с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/изогексан. МС (ХИАД) 512 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.80-0.83 (6Н, m), 1.29-1.34 (3Н, t), 2-2.1 (1Н, m), 2.88-2.96 (2H, q), 3.20 (3Н, s), 3.55-3.71 (3Н, m), 3.81-3.91 (2H, m), 4-4.1 (1Н, m), 4.55-4.81 (1Н, 2m), 5.51-5.57 (3Н, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.55-7.58 (1Н, m), 7.62-7.65 (1Н, m).

Пример 13(iv)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2-пропил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[(2-пропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и 2-н-пропилбензимидазола с выделением соединения, указанного в подзаголовке, после очистки флэш-хроматографией на диоксиде кремния с элюцией смесью изогексан:этилацетат (1:1). МС (ХИАД) 469 [М+Н]. δ ¹Н_ДМСО 0.81-0.83 (6Н, d), 0.94-0.99 (3Н, t), 1.72-1.82 (2H, sextet), 2.01-2.08 (1Н, m), 2.80-2.85 (2H, t), 3.19 (3Н, s), 3.59-3.61 (2H, d), 3.78 (3Н, s), 5.65 (2H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[(2-пропил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (е), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ХИАД) 455 [М+Н]. δ ¹Н_ДМСО 0.78-0.85 (6Н, d), 0.94-1 (3Н, t), 1.74-1.86 (2Н, sextet), 2-2.07 (1H, m), 2.87-2.92 (2Н, t), 3.25 (3Н, s), 3.58-3.6 (2Н, d), 5.82 (2Н, s), 7.21-7.27 (2Н, m), 7.58-7.65 (2Н, m).

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2-пропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б) и гидрохлорида (S)-4-гидроксиизоксалидина [пример 1, стадия (б)] с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 526.2 [М+Н]. δ ¹Н_ДМСО 0.80-0.84 (6Н, m), 0.95-1 (3Н, t), 1.76-1.83 (2Н, sextet), 2-2.1 (1H, m), 2.86-2.90 (2Н, m), 3.2 (3Н, s), 3.5-3.61 (3Н, m), 3.7-3.92 (2.5H, m), 4.4-4.15 (0.5H, m), 4.5-4.6 (0.4H, m), 4.8 (0.6H, m), 5.52-5.57 (3Н, m), 7.16-7.19 (2Н, m), 7.55-7.65 (2Н, 2m).

Пример 13(v)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1H-бензимидазол-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и 2-метилтиобензимидазола с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ХИАД) 474 [М+Н]⁺.

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (е), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД) 459 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1H-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б) и гидрохлорида (S)-4-изоксазолидинола с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 530 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.87 (3Н, s), 0.81 (3Н, s), 1.98-2.19 (2Н, m), 2.8 (3Н, s), 3.21 (3Н, m), 3.58-4.17 (6Н, m), 4.6-4.8 (1Н, m), 5.43-5.58 (2Н, m), 7.15-7.19 (2Н, m), 7.54-7.6 (2Н, m).

Пример 13(vi)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H]-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-[2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Продукт примера 3, стадия (б), (0,6 г) растворяли в ДМФ (5 мл). К этому раствору добавляли 2-гидроксиметилбензимидазол (0,28 г) и безводный карбонат калия (0,6 г) и перемешивали его в течение 16 ч. Соединение, указанное в подзаголовке, получали в виде белого твердого вещества после фильтрования реакционной смеси и ее выпаривания (0,18 г). МС (ХИАД) 457 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.87 (3Н, s), 0.9 (3Н, s), 2.1-2.2 (m, 1Н), 3.38 (s, 3Н), 3.57-3.64 (m, 3Н), 3.96 (s, 3Н), 4.97 (s, 2Н), 5.64 (s, 2Н), 7.26-7.38 (m, 2Н), 7.22-7.3 (m, 1Н) и 7.74-7.8 (m, 1Н).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (г), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ХИАД) 443 [М+Н]⁺.

в) (S3)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б). МС (ХИАД) 474/475 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.83 (3Н, s), 0.85 (3Н, s), 2.06-2.18 (1Н, m), 3.22 (3H, s), 3.42-3.98 (6H, m), 4.7-4.8 (1Н, s(br)), 4.82 (2H, s), 5.25 (1Н, s), 5.49 (1Н, s), 5.62 (2H, s), 7.16-7.19 (2H, m) и 7.57-7.6 (2H, m).

Пример 13(vii)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Гидрид натрия (0,24 г, 60% в минеральном масле) добавляли порциями к перемешанному раствору 2-(метиламино)бензимидазола (0,93 г) в ДМФ (50 мл) при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли по каплям раствор продукта примера 3, стадия (б), (2,16 г) в ДМФ (10 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Раствор наливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из этилацетата с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества, 1,5 г. МС (ЭРИ) 456 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.83-0.85 (6Н, d), 2.05 (1Н, m), 2.94-2.95 (3Н, d), 3.19 (3H, s), 3.60-3.63 (2H, d), 3.84 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 6.90-6.99 (1Н, t), 7.08-7.11 (1Н, d), 7.20-7.22 (1H, d).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, следуя методике примера 3, стадия (г), используя продукт стадии (а). МС (ХИАД) 442 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Гидрохлорид (S)-4-гидроксиизоксалидина (пример 1, стадия (б)) (0,08 г) и триэтиламин (0,09 мл) добавляли к раствору продукта стадии (б) (0,13 г) в дихлорметане (5 мл). Добавляли 1-гидроксибензотриазол (0,09 г), а также гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (0,12 г). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-3% метанол в этилацетате. Полученный продукт перекристаллизовали из смеси этилацетат/изогексан/метанол с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,07 г). МС (ХИАД) 513,2 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.82-0.86 (6Н, m), 2-2.1 (1Н, m), 2.9 (3H, m), 3.2 (3H, s), 3.6-3.68 (3Н, m), 3.78-3.84 (1Н, m), 3.9-3.94 (1Н, m), 4-4.12 (1Н, m), 4.6-4.8 (1Н, 2m), 5.2-5.61 (3Н, m), 6.86-6.99 (3Н, m), 7.19-7.27 (2H, m).

Пример 13(viii)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метиловый эфир 6-[(2-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 13(vii), стадия (а), из продукта примера 3, стадия (б), (0,4 г) и 2-аминобензимидазола (0,16 г). МС (ЭРИ) 442 [М+Н]⁺.

б) 6-[(2-Амино-1H-бензимидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя способ примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а). МС (ЭРИ) 428 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 13(vii), стадия (в), из продукта стадии (б). МС (ЭРИ) 499 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.93 (6Н, d), 2.16-2.28 (1Н, m), 3.36-3.4 (5Н, m), 3.62-4.37 (6Н, m), 4.59 (1H, d), 4.78 и 4.9 (1Н, t, ротамеры), 2.25 (2Н, АВ q) и 7.16-7.4 (4Н, m).

Пример 13(ix)

(S)-5-[4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2,4,5-трихлор-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[2,4,5-трихлор-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (в), используя 2,4,5-трихлоримидазол и продукт примера 3, стадия (б), и очищали хроматографией (SiO₂/20%-50% этилацетат-изогексан). МС (ХИАД) 479/481/483 [M+H]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.97 (6Н, d), 2.25 (1Н, septet), 3.39 (3Н, s), 3.74 (2H, d), 3.99 (3Н, s), 5.37 (2H, s).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[2,4,5-трихлор-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Продукт стадии (а) (170 мг) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (31 мг) в воде (0,75 мл), метаноле (0,75 мл) и ТГФ (2,25 мл) в течение 4 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь подкисляли ледяной уксусной кислотой и выпаривали до сухости. Остаток растворяли в воде и экстрагировали в дихлорметан. В результате высушивания и выпаривания получали соединение, указанное в подзаголовке (110 мг). МС (ХИАД) 465/467/469 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2,4,5-трихлор-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 1, стадия (ж), используя продукт стадии (б). МС (ХИАД) 536/538/540 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.98 (6Н, dd), 2.26 (1Н, septet), 3.40 (3Н, s), 3.47 (1Н, dd), 3.66-3.70 (1Н, m), 3.80-3.87 (1Н, m), 4.04-4.20 (2H, m), 4.55 (1Н, d), 4.70-4.75 (1Н, m), 4.90 (1Н, d), 5.25 (1H, d), 5.40 (1H, d).

Пример 13(х)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-тиоксо-3(2Н)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[2-тиоксо-3(2Н)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Раствор продукта примера 3, стадия (б), (300 мг) и 2-метилтиобензотиазола (300 мг) в диглиме (3 мл) нагревали микроволновым излучением (600 Вт) до 160°С. Через 30 мин растворитель удаляли вакуумной дистилляцией и остаток очищали градиентной хроматографией, элюируя градиентом дихлорметана до 5% метанола в дихлорметане, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (150 мг). δ ¹Н_CDCl3 0.93 (6Н, d), 2.22 (1Н, non), 3.38 (3Н, s), 3.71 (2Н, d), 4.00 (3Н, s), 4.80 (2Н, s), 7.33 (1Н, dt), 7.45 (1Н, dt), 7.77 (1Н, dd), 7.92 (1Н, d).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[(2-тиоксо-3(2H)-бензотиазолил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (г), используя продукт стадии (а). МС (ХИАД) 461 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.86 (6Н, d), 2.10 (1Н, non), 3.25 (3Н, s), 3.70 (2Н, d), 5.00 (2Н, s), 7.39 (1Н, t), 7.52 (1Н, t), 7.93 (1H, d), 8.02 (1H, d).

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2-тиоксо-3(2H)-бензотиазолил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали, используя способ примера 3, стадия (д), и продукт стадии (б). МС (ХИАД) 533 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.81-0.88 (6Н, m), 2.10 (1Н, non), 3.19 (3Н, s), 4.14-4.45 (6Н, m), 4.65 (1Н, s), 4.77 (2Н, m), 5.65-5.89 (1Н, m), 7.40 (1Н, t), 7.51 (1Н, t), 7.95 (1Н, d), 8.04 (1Н, d).

Пример 13(xi)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[4-хлор-2-оксо-3(2H)-тиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) 4-Хлор-2-фтортиазол

Суспензию 2,4-дихлортиазола (5 г) и фторида калия (5 г) в тетраметиленсульфоне (20 мл) нагревали при 130°С в течение 6 ч. Добавляли дополнительное количество фторида калия (5 г) и смесь нагревали при 175°С в течение 16 ч. Вакуумной дистилляцией реакционной смеси получили соединение, указанное в подзаголовке, в виде бесцветного масла (1,7 г). δ ¹Н_CDCl3 6.71 (1H, d).

б) 4-Хлор-2(3H)-тиазолон

Смесь продукта стадии (а) (1,7 г) и гидроксида калия (1,22 г) в воде (25 мл) и ацетонитриле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Эту смесь распределяли между водой и дихлорметаном, водный слой собирали, подкисляли ледяной уксусной кислотой и экстрагировали в дихлорметан. После высушивания над сульфатом магния органическую фазу фильтровали и концентрировали до сухости с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (0,35 г). δ ¹Н_CDCl3 5.97 (1Н, s), 9.47 (1H, s). MC (ЭРИ) 135/137 [М+Н]⁺.

в) Метил-6-[4-хлор-2-оксо-3(2H)-тиазолилметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (в), используя продукт стадии (б). δ ¹Н_CDCl3 0.97 (6Н, а), 2.29 (1H, non), 3.39 (3Н, s), 3.76 (2Н, d), 3.99 (3Н, s), 5.17 (2Н, s), 6.08 (1H, s).

г) 6-[4-Хлор-2-оксо-3(2H)-тиазолилметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (г), используя продукт стадии (в). МС (ЭРИ) 430/432 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.90 (6Н, d), 2.15 (1Н, non), 3.25 (3Н, s), 3.73 (2Н, d), 5.25 (2Н, s), 6.79 (1H, s).

д) (S)-6-[4-Хлор-2-оксо-3(2H)-тиазолилметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 3, стадия (д), используя продукт стадии (г). МС (ХИАД) 501/503 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО0.82-0.92 (6Н, m), 2.15-2.20 (1H, m), 3.20 (3Н, s), 3.40-3.60 (6Н, m), 4.60-4.80 (1H, m), 5.04 (2Н, s), 5.50 (1H, s), 6.72 (1H, s).

Пример 13(xii)

(S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[(2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)метил]тиено[2,3-d]]пиримидин-5-карбоксилат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (в), используя продукт примера 3, стадия (б), и 1,3-бензоксазол-2(3H)-он. δ ¹Н_CDCl3 0.95 (6Н, d), 2.25 (1H, septet), 3.39 (3Н, d), 3.73 (2Н, d), 4.04 (3Н, s), 5.18 (2H, s), 7.18 (4H, m).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат натрия

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (г), используя продукт стадии (а). МС (ЭРИ) 430,1 (М⁺+Н).

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (д), используя продукт стадии (б). δ ¹Н_CDCl3 0.89 (6Н, d), 2.15 (1H, m), 3.20 (3Н, d), 3.81 (6Н, m), 4.68 (1H, m), 5.13 (2Н, m), 5.50 (1H, m), 7.18 (2Н, dd), 7.38 (2Н, m). MC (ХИАД) 501.1 (M⁺+H).

Пример 13(xiii)

(S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил)-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2-оксо[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-1(2H)-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) 3-Нитропиридин-2-тиол

К раствору 3-нитро-2-хлорпиридина (9,07 г) в этаноле (120 мл) добавляли NaSH (6,41 г) и этой смеси давали перемешиваться в течение 30 мин, а затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду и подкисляли разбавленной HCl, а затем экстрагировали этилацетатом (х5). Органическую фазу промывали водой, высушивали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде оранжевого твердого вещества (9,08 г). δ ацетат (х3). Органическую фазу высушивали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде темно-зеленого масла (0,29 г). δ ¹Н_CDCl3 4.95 (s, 2H), 6.68 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 6.80 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 12.75 (s, 1Н).

в) [1,3]Тиазоло[5,4-b]пиридин-2(1Н)-он

К раствору продукта стадии (б) (280 мг) в толуоле (300 мл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (392 мг) и нагревали до образования флегмы в течение 16 ч. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией с нормальной фазой, элюируя смесью изогексан:этилацетат (3:2). Объединенные органические фракции концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде беловатого твердого вещества (214 мг). δ ¹Н_CDCl3 7.23 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1Н), 8.31 (dd, J=4.9, 1.5 Гц, 1Н), 9.50 (s, 1Н). МС (ЭРИ) 150,9 [М+Н]⁺.

г) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[(2-оксо[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-1-(2H)-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали, используя способ примера 3, стадия (в), используя продукт примера 3, стадия (б), и продукт стадии (в). δ ¹Н_CDCl3 0.95 (d, J=6.5 Гц, 6Н); 2.25 (septet, J=6.9 Гц, 1Н); 3.38 (s, 3H), 3.73 (d, J=7.9 Гц, 2Н); 4.04 (s, 3H); 5.30 (dd, J=0.3, 2.6 Гц, 2Н); 7.26 (t, J=8.8 Гц, 1Н); 7.74 (dd, J=8,4, 1.2 Гц, 1Н); 8.31 (dd, J=5.0, 1.3 Гц, 1Н). МС (ЭРИ) 460,9 [М+Н]⁺.

д) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[2-оксо[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-1-(2Н)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя способ примера 3, стадия (г), используя продукт стадии (г). δ ¹Н_CDCl3 0.96 (q, J=3.3 Гц, 6Н); 2.26 (septet, J=7.7 Гц, 1Н); 3.51 (s, 3H), 3.81 (d, J=21.1 Гц, 2Н); 6.06 (s, 2Н); 7.25 (m, 1Н); 7.62 (dd, J=8.1, 1.3 Гц, 1Н); 8.32 (m, 1 H). МС (ЭРИ) 447 [М+Н]⁺.

е) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-оксо[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-1(2H)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали, используя способ примера 3, стадия (д), используя продукт стадии (д). δ ¹Н_ДМСО 0.89 (q, J=6.5 Гц, 6Н); 2.15 (septet, J=7.8 Гц, 1Н); 3.20 (d, J=4.0 Гц, 3H); 3.76 (m, 6Н); 4.68 (m, 1Н); 5.26 (m, 1Н); 7.41 (dd, J=8.2, 4.9 Гц. 1Н); 7.80 (d, J=8.3 Гц, 1Н); 8.31 (d, J=4.8 Гц, 1Н). MC (ХИАД) 518,0.

Пример 13(xiv)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(1H-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метиловый эфир 6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и бензотриазола с выделением соединения, указанного в подзаголовке. MC (ЭРМ) 309 [М-бензотриазол]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.9 (3H, s), 0.98 (3H, s), 2.18-2.24 (1H, m), 2.48 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.62 (2H, d), 4.11 (3Н, s), 6.03 (2H, s), 7.41 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.71 (1H, d) и 8.09 (1H, d).

б) 6-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 414 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.87 (3Н, s), 0.91 (3Н, s), 2.01-2.19 (1H, m), 3.2 (3Н, s), 3.7 (2H, d), 6.3 (2H, s), 7.46 (1H, t), 7.6 (1H, t).

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (ж), из продукта стадии (б). МС (ЭРИ) 486 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.87 (3Н, s), 0.89 (3Н, s), 2.01-2.19 (1H, m). 3.08-3.22 (3Н, m), 3.62-4.17 (6Н, m), 4.62-4.82 (1H, m), 5.6-5.8 (1H, m), 6.07-6.12 (2H, m), 7.42 (1H, t), 7.6 (1H, q), 7.93 (1H, m) и 8.04 (1H, d).

Пример 13(xv)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и 7-азаиндола. МС (ХИАД) 427 [M+H]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.85 (3Н, s), 0.92 (3Н, s), 2.15-2.25 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.66 (3H, d), 4.03 (3H, s), 4.97 (s, 2H), 5.61 (2H, s), 6.49-6.91 (1H, d), 7.06-7.14 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.91-7.95 (1H, m) и 8.31-8.37 (1H, m).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а). МС (ХИАД) 412 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б). МС (ЭРИ) 484 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.82-1.93 (6Н, m), 1.16-1.22 (1Н, m), 2.02-2.09 (1Н, m), 3.20 (3Н, s), 3.42-3.98 (4Н, m), 4.03-4.18 (1Н, m), 4.9-4.81 (1Н, m), 5.39-5.61 (3Н, m), 6.52 (1Н, d), 7.06-7.18 (1Н, m), 7.43-7.57 (1Н, m), 7.99 (1Н, d) и 8.28-8.33 (1Н, m).

Пример 13(xvi)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и 2-метил-7-азаиндола. МС (ЭРИ) 441 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.87 (3Н, s), 0.90 (3Н, s), 2.04-2.21 (1Н, m), 2.48 (3Н, s), 3.38 (Н, s), 3.62 (2H, d), 3.9 (s, 3Н), 4.21 (2Н, s), 7.01-7.06 (1Н, m), 7.76 (1Н, d), 8.22 (1Н, d) и 8.8 (1Н, (br)s).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а). МС (ЭРИ) 427 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б). МС (ЭРИ) 498 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.88 (3Н, s), 0.91 (3H, s), 1.2-1.4 (3H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.41-3.59 (2H, m), 3.64-3.8 (1H, m), 4.28-4.4 (4H, m), 4.62-4.8 (2H, m), 5.07-5.18 (1H, m), 6.91-7.04 (1H, m), 7.84 (1H, d), 8.22 (1H, m) и 9.41 (1H, m).

Пример 13(xvii)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[5-циано-(1Н)-индол-1-илметип]тиено[2,3-]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 6-[5-циано-(1H)-индол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и 5-цианоиндола с выделением соединения, указанного в подзаголовке, которое очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 40%-ным этилацетатом в изогексане. МС (ЭРИ) 451 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.84-0.86 (6Н, d), 2-2.1 (1H, m), 3.2 (3Н, s), 3.6-3.63 (2H, d), 4.85 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.67-6.68 (1H, d), 7.53-7.56 (1H, dd), 7.62-7.63 (1H, d), 7.71-7.74 (1H, d), 8.12 (1H, s).

б) 6-[5-Циано-(1H)-индол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 437 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.81-0.83 (6Н, d), 2-2.1 (1Н, m), 3.19 (3Н, s), 3.57-3.59 (2H, d), 5.52 (2H, s), 5.59-5.6 (1Н, d), 7.42-7.45 (1Н, d), 7.81-7.82 (1Н), 8 (1Н, s), 8.15-8.18 (1H, d).

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[5-циано-(1Н)-индол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в заголовке, после очистки флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-2%-ным метанолом в этилацетате. МС (ХИАД) 508 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.82-0.86 (6Н, m), 2-2.1 (1Н, m), 3.2 (3Н, s), 3.58-3.7 (3Н, m), 3.8-3.9 (2H, m), 4-4.1 (1Н, m), 4.6-4.8 (1Н, 2m),5.5-5.6 (3Н, m), 6.66-6.67 (1Н, d), 7.49-7.53 (1Н, m), 7.62-7.65 (1Н, m), 7.81-7.84 (1H, d), 8.11 (1H, s).

Пример 13(xviii)

(S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[2-оксо-3(2Н)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (в), используя продукт примера 3, стадия (б), и бензотиазолон. МС (ХИАД) 460 [М+Н]⁺. δ ¹Н_D6-ДМСО 0.88 (6Н, d), 2.13 (1Н, non), 3.19 (3Н, s), 3.67 (2H, d), 3.84 (3Н, s), 5.32 (2H, s), 7.23-7.70 (4H, m).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[2-оксо-3(2H)-бензтиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (г), используя продукт стадии (а). МС (ХИАД) 468 [М+Н]⁺. δ ¹Н_D6-ДМСО 0.86 (6Н, d), 2.13 (1Н, non), 3.19 (3Н, s), 3.64 (2Н, d), 5.20 (2Н, s), 7.18 (1Н, dt), 7.28 (1H, dt), 7.63 (1H, dt), 8.18 (1H, d).

в) (S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2H)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 1, стадия (ж), используя продукт стадии (б). МС (ЭР⁺) 517 [М+Н]⁺. δ ¹Н_D6-ДМСО(90°С) 0.88 (6Н, d), 2.11 (1Н, non), 3.20 (3Н, s), 3.70 (5Н, m), 4.09 (1Н, dt), 4.58-4.82 (1Н, m), 5.21 (2Н, m), 5.54 (1Н, dd), 7.22 (1Н, m), 7.40 (2Н, m), 7.69 (1Н, d).

Пример 13(xix)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил}-6-[2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразин-2-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

a) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-[2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразин-2-илметил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали из продукта примера 3, стадия (б), и 2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразина, используя способ примера 3, стадия (в). Сырой продукт очищали хроматографией (SiO₂/EtAc). МС (ХИАД) 419 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.97 (6Н, d), 2.23-2.33 (1Н, m), 2.29 (3Н, s), 3.38 (3Н, s), 3.75 (2Н, d), 4.03 (3Н, s), 5.39 (2Н, s), 6.85 (1Н, d), 7.07 (1Н, d).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-6-[2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразин-2-илметил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Продукт стадии (а) подвергали гидролизу способом примера 1, стадия (е). Сырой продукт высушивали в вакууме и использовали без дальнейшей характеристики.

в) (S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)-6-[2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразин-2-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Сырой продукт стадии (б) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом (S)-4-гидроксиизоксалидина, используя способ примера 1, стадия (ж), с получением соединения, указанного в заголовке. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент элюции (75% водный ацетат аммония/25% ацетонитрил - 100% ацетонитрил). МС (ХИАД) 476 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 (спектр получился сложным из-за существования ротамеров) 1.0 (6Н, d), 2.3 (3Н, s), 2.5 (1Н, m), 3.4 (3H, s), 3.5-3.7 (~2H, m), 4.0-4.2 (~2H, m), 4.6-5.0 (~2H, dd), 5.3-5.6 (~2H, dd), 6.9 (1H, m), 7.1 (1H, m).

Пример 14(i)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[7-метил-1H-индол-3-илметил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[7-метил-1H-индол-3-илметил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 5, стадия (а), используя продукт примера 3, стадия (б), и 7-метилиндол. МС (ХИАД) 440 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.85-0.89 (6Н, d), 2.1-2.2 (1Н, m), 2.5 (3Н, s), 3.39 (3H, s), 3.62-3.65 (2H, d), 3.98 (3Н, s), 4.28 (2H, s), 7.01-7.07 (2H, m), 7.13-7.14 (1H, d), 7.41-7.43 (1H, d), 8 (1H, (br)s).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-6-[7-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (в), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ХИАД) 426 [М+Н]. δ ¹Н_ДМСО 0.80-0.83 (6Н, d), 2-2.1 (1Н, m), 2.44 (3Н, s), 3.25 (3Н, s), 3.6-3.62 (2H, d), 4.37 (2H, s), 6.84-6.89 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 11 (1Н, bs), 14 (1H, (br)s).

в) (S)-5-[[4-Гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-6-[7-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (ж), из продукта стадии (б) и гидрохлорида (S)-4-гидроксиизоксалидина [пример 1, стадия (б)] с выделением соединения, указанного в заголовке, после очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-3% метанолом в этилацетате, и перекристаллизации из смеси этилацетат:изогексан (9:1). МС (ХИАД) 497,1 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.81-0.84 (6Н, m), 2-2.1 (1Н, m), 2.44 (3Н, s), 3.2 (3Н, s), 3.5-3.9 (6Н, 3m), 4.1-4.2 (2Н, m), 4.7-4.8 (1Н, 2m), 5.5 (1Н, d), 6.82-6.87 (2Н, m), 7.28-7.38 (2Н, m), 10.95 (1H, bs).

Пример 14(ii)

(R)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[2-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали способом примера 5, стадия (а), используя продукт примера 3, стадия (а), и 2-метилиндол. МС (ЭРИ) 440 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.87 (6Н, d), 2.11-2.21 (1Н, m), 2.42 (3Н, s), 3.38 (3Н, s), 3.61 (2Н, d), 3.99 (3Н, s), 4.22 (2Н, s), 7.08 (1Н, t), 7.15 (1Н, t), 7.31 (1Н, d), 7.46 (1Н, d), 7.91 (1Н, s, br).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-6-[2-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали способом примера 3, стадия (г), из продукта стадии (а). МС (ЭРИ) 426 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.80 (6Н, d), 1.99-2.09 (1Н, m), 2.37 (3Н, s), 3.18 (3Н, s), 3.59 (2Н, d), 4.32 (2Н, s), 6.91 (1Н, t), 7.00 (1Н, t), 7.26 (1Н, d), 10.96 (1Н, s), 14.05 (1H, s, br).

в) (R)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1H-индол-3-илметил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

Получали способом примера 3, стадия (г), из продукта стадии (а) и гидрохлорида (R)-4-изоксалидинола [пример 2б)]. МС (ХИАД) 497 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.80-0.83 (6Н, m), 1.98-2.08 (1Н, m), 2.37 (1Н, s), 3.19 (1.5H, s), 3.21 (1.5H, s), 3.50-3.65 (3Н, m), 3.70-3.93 (2Н, m), 4.00-4.18 (3Н, m), 4.62-4.83 (1Н, m), 5.50 (0.5H, d, br), 5.54 (0.5H, d), 6.90 (1Н, t), 6.98 (1Н, t), 7.25 (1Н, d), 7.39 (0.5H, d), 7.43 (0.5 H, d), 10.91 (1H, s).

Пример 14(iii)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

а) Метил-3-метил-6-[(2-метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]-2,4-диоксо-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали из продукта примера 9, стадия (в), и 2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, используя способ примера 6, стадия (б). МС (ЭРИ) 427 [M+H]⁺. δ ¹Н_D6-ДМСО 0.82 (6Н, t), 1.59 (2Н, sextet), 2.38 (3Н, s), 3.19 (3H, s), 3.72 (2Н, t), 3.83 (3H, s), 4.17 (2Н, s), 6.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 11.48 (1H, s).

б) 3-Метил-6-[(2-метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]-2,4-диоксо-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат натрия

Соединение, указанное в подзаголовке, получали из продукта стадии (а), используя способ примера 1, стадия (е). МС (ЭРИ) 413 [М+Н]⁺. δ ¹Н_D2O 0.77 (3Н, t), 1.55 (1H, sextet), 2.43 (3Н, s), 3.34 (3H, s), 3.63 (2Н, t), 4.16 (2Н, s), 7.08 (1H, dd), 7.89 (1H, d), 8.06 (1H, d).

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали из продукта стадии (б) и гидрохлорида (S)-4-изоксалидинола [пример 1, стадия (б)], следуя методике примера 1, стадия (ж), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 484 [М+Н]⁺. δ ¹Н_D6-ДМСО 0.84 (3Н, d), 1.64 (2Н, d), 2.38 (3Н, s), 3.22 (3Н, s), 3.41 (1H, d), 3.75 (3Н, m), 3.93 (2H, s), 4.10 (2H, m), 4.70 (1H, s), 5.00 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.76 (1H, d), 8.06 (1H, s), 10.92 (1H, s).

Пример 15(i)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметип]-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 13(xii), стадия (а), используя продукт примера 9, стадия (в). МС (ЭРИ) 456 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.83 (3Н, s), 0.85 (3Н, s), 2.04-2.11 (1H, m), 2.94 (2H, d), 3.19 (3Н, s), 3.6 (2H, d), 3.85 (3Н, s), 5.4 (2H, s), 6.83-6.9 (2H, m), 6.97 (1H, t), 7.22 (1H, d).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-6-[2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ХИАД) 428 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 499 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.81 (3Н, m), 0.86 (2H, m), 1.58-1.61 (3Н, s), 2.9 (3Н, s), 3.2 (3Н, s), 3.64-4.2 (6Н, m), 5.18-5.62 (3Н, m), 6.88-6.99 (3Н, m), 7.2-7.3 (2H, m).

Пример 15(ii)

(S)-5-[4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-[4,5-дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метиловый эфир 6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 9, стадия (в), с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ХИАД) 445/447 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.99 (3Н, t), 1.76 (2Н, sextet), 2.38 (3Н, s), 3.39 (3Н, s), 3.85 (2Н, td), 3.99 (3Н, s), 5.26 (2Н, s). T.пл. 155-156°С.

б) Натриевая соль 6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ХИАД) 431/433 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО-d6 0.87 (3Н, t), 1.67 (2Н, sextet), 2.38 (3Н, s), 3.19 (3Н, s), 3.78 (2Н, t), 5.23 (2Н, s).

в) (S)-5-[4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б) примера с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 502/504 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 1.01 (3Н, t), 1.79 (2Н, sextet), 2.39 (3Н, s), 3.35+3.38 (3Н, 2xs, соотношение 1:4), 3.47-3.57 (1Н, m), 3.81-3.96 (2Н, m), 4.01-4.10 (2Н, m), 4.57 (1Н, d), 4.58-4.75 (1Н, m), 4.93 (1Н, d), 5.19-5.27 (2Н, m).

Пример 15(iii)

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Гидрид натрия (60 мг, 60%-ная суспензия) добавляли к 2-бензимидазолметанолу (210 мг) в безводном ДМФ в атмосфере азота при 0°С. Через 10 мин добавляли по каплям продукт примера 9(в) (500 мг) в ДМФ и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом, затем диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (230 мг). Фильтрат дважды экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое объединяли с продуктом, полученным ранее, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества (480 мг). МС (ЭР) 443 [М+Н]⁺. *δ ¹Н_ДМСО 0.79-0.84 (3Н, t), 1.52-1.62 (2Н, q), 3.19 (3Н, s), 3.69-3.74 (2H, t), 3.85 (3Н, s), 4.77-4.79 (2H, d), 5.71 (2H, s), 5.84-5.88 (1H, t), 7.17-7.26 (2H, m), 7.51-7.54 (1H, d), 7.61-7.63 (1H, d).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат натрия

Получали из продукта примера 15(iii), стадия (а), (420 мг), используя способ примера 1 стадия (е), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (260 мг). МС (ЭР) 429 [М+Н]⁺.

в) 5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта примера 15(iii), стадия (б), используя способ примера 13(vii), стадия (в). Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя 25%-95% ацетонитрила в 0,1%-ном водном растворе ацетата аммония, с выделением соединения, указанного в заголовке (75 мг). МС (ЭР) 500,1583 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.79-0.84 (3Н, t), 1.54-1.59 (2Н, m), 3.2 (3Н, s), 3.6-4.2 (6H, ряд m), 4.6-4.8 (3Н, 2m), 5.4-5.9 (4H, m), 7.18-7.20 (2Н, m), 7.6-7.66 (2Н, m).

Пример 15(iv)

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 6-[2-амино-1H-бензимидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Гидрид натрия (60 мг, 60%-ная суспензия) добавляли к 2-аминобензимидазолу (200 мг) в безводном ДМФ в атмосфере азота. Через 10 мин добавляли по каплям продукт примера 9(в) (500 мг) в сухом ДМФ и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом, затем диэтиловым эфиром с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде коричнево-оранжевых кристаллов (220 мг). МС (ЭР) 428 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.81-0.86 (3Н, t), 1.54-1.66 (2Н, q), 3.19 (3Н, s), 3.72-3.76 (2Н, t), 3.88 (3H, s), 5.4 (2H, s), 6.6 (2H, s), 6.84-6.89 (1H, t), 6.93-6.98 (1H, t), 7-7.15 (2H, m).

б) 6-[2-Амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали из продукта примера 15(iv), стадия (а), (220 мг) способом примера 1, стадия (е), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (190 мг). МС (ЭР) 414 [М+Н]⁺.

в) 5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-[2-амино-1H-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали из продукта примера 15(iv), стадия (б), (190 мг) способом примера 13(vii), стадия (в). Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя 5%-95% ацетонитрила в 0,1%-ном водном растворе ацетата аммония, с последующим растиранием и фильтрованием с метанолом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (19 мг). МС (ЭР, электрораспыление) 485, 1631 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.82-0.86 (3H, t), 1.57-1.62 (2H, q), 3.19 (3H, s), 3.65-4.15 (6H, ряд m), 4.65-4.80 (1H, m), 5.26-5.60 (3H, m), 6.63-6.69 (2H, bm), 6.84-6.87 (1H, t), 6.93-6.97 (1H, t), 7.12-7.14 (1H, d), 7.20-7.27 (1H, 2d).

Пример 16(i)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[2-(метиламино)-1H-бензимидазол-1-илметил]-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 13(vii), стадия (а), из продукта примера 8, стадия (в), и 2-метиламинобензимидазола, с выделением соединения, указанного в подзаголовке, после растирания с этилацетатом с последующим фильтрованием. МС (ЭРИ) 442 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО1.40-1.42 (6H, d), 2.94-2.96 (3H, d), 3.16 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.3 (1H, bs), 5.39 (2Н, s), 6.84-6.99 (3H, m), 7.11-7.14 (1H, d), 7.20-7.22 (1H, d).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-6-[2-(метиламино)-1H-бензимидазол-1-илметил]-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а), с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 428 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 13(vii), стадия (в), из продукта стадии (б), с выделением соединения, указанного в подзаголовке, после очистки флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-3% метанола в дихлорметане, с последующим растиранием с диэтиловым эфиром. МС (ХИАД) 499 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.41-1.42 (6Н, m), 2.94-2.95 (3H, d), 3.17 (3H, s), 3.55-3.66 (1H, 2d), 3.81-3.84 (1H, m), 3.89-4 (1H, m), 4-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.6-4.75 (1H, 2m), 5.17-5.26 (1H, m), 5.37-5.44 (1H, 2m), 5.52-5.61 (1H, 2m), 6.89-6.99 (3H, m), 7.19-7.30 (2Н, m).

Пример 16(ii)

(S)-5-[4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид

а) Метиловый эфир 6-[4,5-дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 8, стадия (в), с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ХИАД) 445/446 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 1.56-1.61 (6Н, m), 2.37-2.38 (3Н, m), 3.37 (3Н, s), 3.98 (3Н, s), 4.40-4.50 (1Н, br.s), 5.25 (2H, s).

б) Натриевая соль 6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а) примера с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ХНАД) 431/433 [M+H]⁺. δ ¹Н_D2O 1.53 (6Н, d), 2.39 (3Н, s), 3.31 (3Н, s), 3.54-3.69 (1Н, m), 5.32 (2H, s).

в) (S)-5-[4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б), с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 502/504 [M+H]⁺. δ ¹Н_CDCl3 1.55-1.61 (6Н, m), 2.39 (3Н, s), 3.33 (3Н, s), 3.51 (1Н, dd), 4.01-4.09 (2H, m), 4.40-4.55 (1Н, br.s), 4.57 (1Н, d), 4.68-4.75 (1Н, m), 4.95 (1H, d), 5.15-5.28 (2H, m).

Пример 16(iii)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Гидрид натрия (79 мг, 60%-ная суспензия) добавляли к 2-бензимидазолметанолу (280 мг) в безводном ДМФ в атмосфере азота при 0°С. Через 10 мин добавляли по каплям продукт примера 8(б) (660 мг) в ДМФ и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом, затем диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (350 мг). МС (ЭР) 443 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.39-1.41 (6Н, d), 3.18 (3Н, s), 3.85 (3Н, s), 4.32 (1H, bs), 4.78-4.80 (2H, s), 5.71 (2H, s), 5.86 (1H, bs), 7.23 (2H, m), 7.55-7.57 (1H, d), 7.61-7.64 (1H, d).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-6-[2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат натрия

Получали из продукта примера 16(iii), стадия (а), (350 мг), используя способ примера 1, стадия (е), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (340 мг). МС (ЭР) 429 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта примера 16(iii), стадия (б), используя способ примера 13(vii), стадия (в). Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя 25%-95% ацетонитрила в 0,1%-ном водном растворе ацетата аммония, с образованием соединения, указанного в заголовке (110 мг). МС (ЭР) 500, 1610 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.37-1.40 (6Н, m), 3.18 (3Н, s), 3.5-4.4 (5Н, ряд m), 4.6-4.8 (3Н, 2m), 5.5-6,9 (4Н, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.59-7.68 (2H, m).

Пример 16(iv)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-амино-1H-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали из продукта примера 8(б) (660 мг) и 2-аминобензимидазола (250 мг) способом примера 13(vii), стадия (а). Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 50%-ным этилацетатом в изогексане, затем 4%-ным метанолом в дихлорметане, содержащем 0,1% триэтиламина, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой пены (360 мг). МС (ЭР) 428 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.40-1.42 (6Н, d), 3.17 (3Н, s), 3.88 (3Н, s), 4.3 (1H, bs), 5.42 (2H, s), 6.62 (2H, s), 6.87-6.90 (1H, t), 6.93-6.98 (1H, t), 7.11-7.15 (2H, m).

б) 6-[2-Амино-1H-бензимидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат натрия

Получали из продукта примера 16(iv), стадия (а), (360 мг) способом примера 1, стадия (е), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (190 мг). МС (ЭР) 414 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали из продукта примера 16(iv), стадия (б), (190 мг) способом примера 13(vii), стадия (в). Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя 25%-95% ацетонитрила в 0,1%-ном водном растворе ацетата аммония, с последующим растиранием с метанолом и фильтрованием с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (20 мг). МС (ЭР) 485, 1623 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.35-1.42 (6Н, m), 3.18 (3Н, m), 3.6-4.4 (5Н, ряд m), 4.6-4.8 (1Н, m), 5.2-5.6 (3Н, m), 6.7-6.8 (2Н, bs), 6.86-6.90 (1Н, t), 6.95-6.98 (1Н, t), 7.13-7.15 (1Н, d). 7.2-7.3 (1Н, 2d).

Пример 16(v)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

а) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

К перемешанной суспензии 60% гидрида натрия (0,15 г) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор 2-метилазаиндола (0,25 г) в ТГФ (5 мл) по каплям в атмосфере азота при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 5 мин этот раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор продукта примера 22, стадия (а), (0,60 г) в ТГФ (10 мл) и эту смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Эту смесь гасили водой, подкисляли 2,5 М HCl и экстрагировали дихлорметаном, органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/изогексан (1:1), а затем смесью этилацетат/метанол (9:1) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (0,06 г). МС (ЭРИ) 413 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.36 (6Н, d), 3.17 (3Н, s), 4.20 (1Н, s, br), 5.73 (2Н, s), 6.32 (1Н, s), 7.09-7.12 (1Н, s), 7.88-7.90 (1Н, m), 8.20-8.21 (1Н, m).

б) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илмети]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта стадии (а) и гидрохлорида (S)-4-изоксазолидинола [пример 1, стадия (б)], следуя методике примера 1, стадия (ж), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 484 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.38-1.40 (6Н, m), 2.41 (3Н, m), 3.16-3.19 (3Н, m), 3.54-4.25 (5Н, m), 4.60-4.73 (1Н, m), 5.42-5.58 (3Н, m), 6.29 (1Н, s), 7.09-7.13 (1Н, m), 7.88 (1Н, dd), 8.22-8.26 (1Н, m).

Пример 17(i)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) 6-[3,5-Диэтил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали, используя методику, описанную в примере 12, стадия (а), из продукта примера 3, стадия (в), (1 г) и 3,5-гептандиона с выделением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (0.37 г). МС (ЭРИ) 419 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.86 (6Н, d), 1.10 (6Н, t), 2.05-2.15 (1Н, m), 2.49 (4H, q), 3.26 (3Н, s), 3.66 (2H, d), 4.06 (2H, s).

б) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (а) и гидрохлорида (S)-4-гидроксиизоксазолидина [пример 1, стадия (б)] с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (145 мг). МС (ЭРИ) 490 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.86 (6Н, d), 1.09 (6Н, t), 2.03-2.19 (1Н, m), 2.49-2.52 (4H, m), 3.19 (2H, s), 3.21 (1H, s), 3.50 (0.67H, d), 3.35-3.63 (1H, m), 3.70 (1H, dd), 3.75-3.80 (3H, m), 3.84 (0.67H, dd), 3.90-4.05 (1H, m), 4.09 (0,67H, dd), 4.58-4.80 (1H, m), 5.51 (1H, d), 12.18 (1H, s, br).

Пример 17(ii)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[3-(1,1-диметилэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 12, стадия (б), из продукта примера 12, стадия (а), 5,5-диметилгексан-2,4-диона и 35%-ного водного раствора гидразина с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ЭРИ) 504 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.85 (6Н, d), 1.23 (9Н, s), 1.99-2.06 (4H, m), 3.19 (2.25Н, s), 3.21 (0.7525H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.83-3.96 (3H, m), 3.98-4.05 (0,25H, m), 4.07 (0.75H, dd), 4.58-4.78 (1H, m), 5.51 (1H, d), 12.08 (1H, s, br).

Пример 18(i)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-метил-4-хинолинилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

а) N-Метокси-N,2-диметил-4-хинолинкарбоксамид

К раствору 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты (8,2 г) в дихлорметане (100 мл), содержащем ДМФ (1 капля), добавляли оксалилхлорид (4,5 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После концентрирования до сухости в вакууме остаток повторно растворяли в дихлорметане (50 мл), добавляли триэтиламин (17 мл) с последующим добавлением N,O-диметилгидроксиламина (8,2 г) и эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Эту реакционную смесь промывали водой (2×100 мл), органический раствор выпаривали и остаток очищали хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде коричневого масла (10 г). МС (ЭРИ) 231 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 2.77 (3Н, s), 3.24/3.40 (3Н, s), 3.47/3.74 (3Н, s), 7.26 (1H, s), 7.52 (1H, t), 7.71 (1H, t), 7.80 (1H, d), 8.06 (1H, d).

б) 2-Метил-4-хинолинкарбоксальдегид

Раствор 2,5 н. гидрида диизобутилалюминия в толуоле (5,6 мл) добавляли к раствору продукта стадии (а) (1,6 г) в безводном толуоле (40 мл) при -78°С. Через 2 ч эту реакционную смесь гасили добавлением тартрата натрия калия (5 г) в воде (25 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. Органическую фазу собирали, промывали водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали до сухости в вакууме. Остаток очищали хроматографией, элюируя 30%-ным этилацетатом в изогексане, с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,82 г). δ ¹Н_CDCl3 2.87 (3Н, s), 7.26 (1Н, s), 7.67 (1Н, ddd), 7.69 (1H, s), 7.78 (1Н, ddd), 8.12 (1H, d), 8.96 (1H, d), 10.49 (1H, s).

в) 1,1-Диметилэтил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

К раствору продукта примера 1, стадия (в), (2,0 г) в дихлорметане (12 мл), содержащем ДМФ (1 капля), добавляли оксалилхлорид (1,0 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования до сухости в вакууме остаток повторно растворяли в дихлорметане (8 мл), добавляли триэтиламин (4 мл) с последующим добавлением 2-метилпропан-2-ола (8,0 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Эту реакционную смесь промывали водой (2×100 мл), органическую фазу высушивали и выпаривали, и остаток очищали хроматографией, элюируя смесью изогексан/этилацетат (5:1), с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде оранжевого масла (1,6 г). δ ¹Н_CDCl3 0.99 (6Н, d), 1.61 (9Н, s), 2.31 (1Н, non), 3.42 (3H, s), 3.80 (2H, d), 7.26 (1H, s).

г) 1,1-Диметилэтил-1,2,3,4-тетрагидро-6-[гидрокси(2-метил-4-хинолинил)метил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 1, стадия (г), используя продукты стадии (в) и стадии (б). МС (ЭРИ) 510 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.85 (6Н, d), 1.66 (9Н, s), 2.11 (1Н, m), 2.82 (3Н, s), 3.39 (3Н, s), 3.48 (1Н, dd), 3.53 (1Н, d), 3.71 (1Н, dd), 6.72 (1Н, d), 7.44 (1Н, t), 7.67 (1Н, t), 7.72 (1Н, s), 7.82 (1H, d), 8.07 (1H, d).

д) 1,1-Диметилэтил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2-метил-4-хинолинил)метил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Метансульфонилхлорид (0,46 мл) добавляли к раствору продукта стадии (г) (1,42 г) и триэтиламина (1,54 мл) в безводном ТГФ (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и эту смесь перемешивали в течение 40 мин. Добавляли 10% палладий на угле (320 мг) и эту смесь гидрогенизировали при 5 бар (500 кПа) в течение 2 ч. Суспензию фильтровали через целит, промывая метанолом (100 мл). Органическое вещество концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 1:3 этилацетат/изогексан, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (1,0 г). МС (ЭРИ) 495 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.91 (6Н, d), 1.61 (9Н, t), 2.18 (1Н, non), 2.74 (3Н, s), 3.40 (3Н, s), 3.64 (2H, d), 4.55 (2H, s), 7.18 (1Н, s), 7.52 (1Н, t), 7.71 (1Н, t), 8.05-8.07 (2H, m).

e) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-метил-4-хинолинилметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

К раствору продукта стадии (д) (0,82 г) в дихлорметане (15 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагировали в дихлорметан, органическую фазу промывали водой (200 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до сухости с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде красного твердого вещества (0,72 г). δ ¹Н_ДМСО 0.87 (6Н, d), 2.13 (1Н, non), 2.76 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.65 (2H, d), 5.21 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.48 (1Н, t), 7.70 (1Н, t), 7.89 (1Н, d), 8.06 (1Н, d).

ж) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-метил-4-хинолинилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 1, стадия (ж), используя продукты стадии (е) и примера 1, стадия (б). МС (ХИАД) 509 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.85 (6Н, m), 2.00-2.12 (1Н, m), 2.62 (3Н, s), 3.21 (3Н, s), 3.55-4.12 (6Н, m), 4.47-4.63 (2Н, m), 4.79 (1Н, s, br), 5.54 (1Н, s, br), 7.31/7.36 (1Н, s), 7.54-7.56 (1Н, m), 7.71 (1Н, t), 7.93 (1Н, d), 8.16-8.23 (1Н, m).

Пример 18(ii)

(S)-6-[6-Фтор-4-хинолинилметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

а) Этиловый эфир 6-[6-фтор-4-хинолинил(гидрокси)метил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (г), из продукта примера 1, стадия (в), и 6-фтор-4-хинолинкарбальдегида с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 486 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.87 (3Н, d), 0.90 (3Н, d), 1.42 (3Н, t), 2.07-2.21 (1Н, m), 3.38 (3Н, s), 3.51 (1Н, dd), 3.63 (1Н, d), 3.75 (1Н, dd), 4.49 (2Н, q), 6.65 (1Н, d), 7.48 (1Н, td), 7.57 (1Н, dd), 7.84 (1Н, d), 8.17 (1Н, dd), 8.98 (1Н, d).

б) Этиловый эфир 6-[6-фтор-4-хинолинилметил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (д), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 470 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.91 (6Н, d), 1.38 (3Н, t), 2.13-2.26 (1Н, m), 3.40 (3Н, s), 3.65 (2H, d), 4.46 (2H, q), 4.53 (2H, s), 7.31 (1H, d), 7.51 (1H, td), 7.75 (1H, dd), 8.16 (1H, dd), 8.85 (1H, d).

в) Натриевая соль 6-[6-фтор-4-хинолинилметил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (е), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭР)⁺ 442 [M+2H-Na]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.81 (6Н, d), 2.02-2.16 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.56 (2H, d), 4.51 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.63 (1H, td), 8.06 (1H, dd), 8.61 (1H, dd), 8.82 (1H, d).

г) (S)-6-[6-Фтор-4-хинолинилметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (ж), из продукта стадии (в) и гидрохлорида (S)-4-гидроксиизоксалидина [пример 1, стадия (б)] с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ЭРИ) 513 [М+Н]⁺. δ* ¹Н_ДМСО 0.82-0.85 (6Н, m), 2.04-2.17 (1H, m), 3.21 (2H, s), 3.22 (1H, s), 3.55-3.68 (3H, m), 3.75-4.13 (3H, m), 4.50-4.71 (2.33H, m), 4.78-4.81 (0,67H, m), 5.50-5.56 (1H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 7.69 (1H, td), 8.02-8.16 (2H, m), 8.86 (1H, d).

(Смесь ротамеров, пики минорного ротамера не оценивали; спектр упрощен при более высоких температурах).

Пример 18(iii)

(S)-6-[8-Фтор-4-хинолинилметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Этиловый эфир 6-[8-фтор-4-хинолинил(гидрокси)метил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (г), из продукта примера 1, стадия (в), и 8-фтор-4-хинолинкарбальдегида с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 486 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.85 (3Н, d), 0.88 (3Н, d), 1.43 (3Н, t), 2.05-2.19 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.47 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.74 (1H, dd), 4.49 (2H, q), 6.74 (1H, d), 7.38-7.50 (2H, m), 7.69 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 9.07 (1H, d).

б) Этиловый эфир 6-[8-фтор-4-хинолинилметил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (д), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 470 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.91 (6Н, d), 1.37 (3Н, t), 2.13-2.23 (1H, m), 3.39 (3Н, s), 3.65 (2H, d), 4.45 (2H, q), 4.60 (2H, s), 7.31 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.44 (1H, td), 7.51-7.57 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.94 (1H, d).

в) Натриевая соль 6-[8-фтор-4-хинолинилметил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (е), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 442 [N+2H-Na]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.81 (6Н, d), 2.03-2.13 (1H, m), 3.20 (3Н, s), 3.57 (2H, d), 4.55 (2H, s), 7.53-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.45-8.50 (1H, m), 8.88 (1H, d).

г) (S)-6-[8-Фтор-4-хинолинилметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (д), из продукта стадии (в) и гидрохлорида (S)-4-гидроксиизоксалидина [пример 1, стадия (б)] с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ЭРИ) 513 [М+Н]⁺. δ* ¹Н_ДМСО 0.83-0.85 (6Н, m), 2.04-2.15 (1H, m), 3.21 (2H, s), 3.22 (1H, s), 3.52-3.72 (3Н, m), 3.76-4.12 (3Н, m), 4.55-4.70 (2,33H, m), 4.78-4.81 (0.67H, m), 5.50-5.57 (1H, m), 7.52 (0,33H, d), 7.56 (0,67H, d), 7.58-7.63 (2H, m), 8.05-8.13 (1H, m), 8.92 (1H, d). (Смесь ротамеров 2:1).

Пример 18(iv)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(5-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Этиловый эфир 6-[гидрокси(5-хинолинил)метил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (г), из продукта примера 1, стадия (в), и 5-хинолинкарбальдегида с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 468 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.87 (3Н, d), 0.89 (3Н, d), 1.33 (3Н, t), 2.10-2.22 (1H, m), 3.38 (3Н, s), 3.52 (1H, s, br), 3.55 (1H, dd), 3.71 (1H, dd), 4.33-4.41 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.39 (1H, dd), 7.77 (1H, t), 7.90 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.91 (1H, d).

б) Этиловый эфир 3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(5-хинолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (д), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 452 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.87 (6Н, d), 1.42 (3Н, t), 2.09-2.19 (1H, m), 3.38 (3Н, s), 3.60 (2H, d), 4.49 (2H, q), 4.59 (2H, s), 7.43 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 7.70 (1H, t), 8.11 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.93 (1H, dd).

в) Натриевая соль 3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(5-хинолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (е), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 424 [M+2H-Na]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.79 (6Н, d), 2.00-2.10 (1H, m), 3.19 (3Н, s), 3.53 (2H, d), 4.52 (2H, s), 7.46 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.71 (1H, t), 7.93 (1H, d), 8.85 (1H, dd), 9.14 (1H, d).

г) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(5-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (ж), из продукта стадии (в) и примера 1, стадия (б), с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ЭРИ) 495 [М+Н]⁺. δ* ¹Н_ДМСО 0.80-0.83 (6Н, m), 1.99-2.06 (1Н, m), 3.20 (2Н, s), 3.21 (1Н, s), 3.50-3.63 (3Н, m), 3.77-4.14 (3Н, m), 4.548-4.70 (2,33Н, m), 4.79-4.82 (0,67Н, m), 5.50 (0,33Н, d), 5.56 (0,67Н, d), 7.54 (1Н, dd), 7.59 (0,33H, d), 7.63 (0,67H, d), 7.75 (1Н, t), 7.98 (1Н, d), 8.60 (0,33H, d), 8.64 (0,67H, d), 8.91 (1H, d).

Пример 19

(S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-пропил-6-(хинолин-4-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) 6-Хлор-3-метил-1-пропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

6-Хлор-3-метилурацил (10 г) и карбонат калия (10,34 г) в ДМФ (70 мл) в атмосфере азота обрабатывали н-пропилйодидом (25,4 г) и нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Эту реакционную смесь охлаждали, а затем наливали в воду (700 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу высушивали и выпаривали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде оранжевого масла, 17,52 г. δ ¹Н_CDCl3 0.98 (3Н, t), 1.74 (2Н, sextet), 3.33 (3Н, s), 4.02 (2Н, t), 8.02 (1Н, s).

б) 3-Метил-1-пропил-6-меркаптопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Продукт стадии (а) (11,43 г) в этаноле (400 мл) обрабатывали NaSH (6,31 г) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре растворитель выпаривали в вакууме и остаток разбавляли водой. Водную фазу промывали этилацетатом, затем подкисляли 2 М HCl. Затем ее экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу высушивали и выпаривали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде оранжевого масла, 7 г. δ ¹Н_CDCl3 0.97 (3Н, t), 1.72 (2Н, m), 3.31 (3Н, s), 4.29 (2Н, s).

в) Этил-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

К продукту стадии (б) (6,95 г) в сухом диметилформамиде (100 мл) добавляли карбонат калия (2,4 г) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли этилбромпируват (5 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь наливали в воду (1 л), подкисляли (2 М HCl) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали рассолом (100 мл). В результате высушивания и выпаривания получили масло. Это масло растворяли в дихлорметане (100 мл) и охлаждали во льду при перемешивании. Добавляли тетрахлорид титана (7,58 мл) и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 2 ч. Эту реакционную смесь наливали в воду (1 л) и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (SiO₂/этилацетат-дихлорметан 0-8%) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде оранжевого масла, 4,64 г. δ ¹Н_CDCl3 1.02 (3Н, t), 1.83 (2H, sextet), 3.42 (3H, s), 3.95 (2H, t), 4.41 (2H, q), 7.30 (1H, s). MC (ХИАД) 297,1 (М⁺+Н).

г) Этил-6-[гидрокси(хинолин-4-ил)метил]-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя способ примера 1, стадия (г), используя продукт стадии (в). δ ¹Н_CDCl3 0.89 (3Н, t), 1.41 (3Н, t), 1.65 (2H, sextet), 3.38 (3Н, s), 3.75 (1H, d), 3.64 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.48 (2H, q), 6.78 (1H, d), 7.52 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.90 (1H, d), 8.16 (1H, m), 9.02 (1H, d).

д) Этил-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-6-(хинолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя способ примера 1(д), используя продукт стадии (г). МС (ЭРИ) 437,9 (М⁺+Н).

е) 3-Метил-2,4-диоксо-1-пропил-6-(хинолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат натрия

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 1, стадия (е), используя продукт стадии (д). δ ¹Н_ДМСО 0.80 (3Н, t), 1.57 (2H, sextet), 3.68 (2H, t), 4.55 (2H, s), 3.19 (3Н, s), 7.53 (2H, d), 7.57 (1H, m), 7.74 (1H, m), 8.01 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.83 (1H, d).

ж) (S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-пропил-6-(хинолин-4-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали способом примера 1, стадия (ж), используя продукт стадии (е) и гидрохлорид (S)-изоксазолидин-4-ола. δ ¹Н_ДМСО 0.84 (3Н, td), 1.60 (2Н, septet), 3.21 (3Н, d), 3.56 (1H, d), 3.73 (3Н, m), 3.81 (1H, d), 3.90 (1H, m), 4.61 (2Н, dd), 4.79 (1H, s), 5.52 (1H, m), 7.46 (1H, dd), 7.63 (1H, m), 7.79 (1H, m), 8.05 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.87 (1H, d). MC (ХИАД) 481,1 (M⁺+H).

Пример 20

(S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изопропил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Диэтил-2-((изопропил)амино)тиофен-3,4-дикарбоксилат

Этоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (33,8 г) в сухом ТГФ (200 мл) обрабатывали изопропилизотиоцианатом (10,1 г) при 65°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Эту смесь охлаждали до -78°С и добавляли этилбромпируват (19,5 г). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. После 24 ч при комнатной температуре добавляли дополнительное количество этилбромпирувата (3,17 г) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту реакционную смесь наливали в воду (1,5 л) и экстрагировали в диэтиловый эфир. В результате высушивания и выпаривания получили масло, которое подвергали хроматографии (SiO₂/5:1, изогексан-этилацетат) с получением соединения, указанного в подзаголовке (21,2 г). δ ¹Н_CDCl3 1.23-1.43 (12Н, m), 3.46 (1H, m), 4.2-4.35 (4H, m), 6.50 (1H, s), 7.52 (1H, br d).

б) Этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Цианат серебра (4,5 г), суспендированный в безводном толуоле (30 мл) в атмосфере азота, обрабатывали по каплям ацетилхлоридом (1,78 мл) и энергично перемешивали в течение 30 мин. Добавляли продукт стадии (а) (7,12 г), растворенный в безводном толуоле (5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли диэтиловый эфир (120 мл), нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали небольшим объемом эфира. Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали и выпаривали. Остаток обрабатывали раствором этилата натрия в этаноле (получен из натрия 1,95 г и этанола 35 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. Эту реакционную смесь охлаждали во льду и обрабатывали триметилсилилхлоридом (20 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие вещества удаляли в вакууме, а остаток распределяли между водой и этилацетатом. В результате высушивания и выпаривания органического раствора получили остаток. Этот остаток переносили в сухой ДМФ (50 мл) с карбонатом калия (6,95 г) и метилйодидом (8,5 г) на 24 ч при комнатной температуре. Эту смесь наливали в воду (1 л), подкисляли и экстрагировали в диэтиловый эфир. В результате промывания рассолом, высушивания и выпаривания получили масло. В результате хроматографии (SiO₂/3:1, этилацетат-дихлорметан) получили соединение, указанное в подзаголовке (3,1 г). δ ¹Н_CDCl3 1.39 (3Н, t), 1.6 (6Н, а), 3.39 (3Н, s), 4.4 (2Н, q), 7.25 (1Н, s). МС (ХИАД) 297 (М⁺+Н).

в) Этиловый эфир 6-[гидрокси(4-хинолинил)метил]-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (г), из продукта стадии (б) и 4-хинолинкарбальдегида с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 454 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 1.41 (3Н, t), 1.43 (3Н, d), 1.46 (3Н, d), 3.35 (3Н, s), 3.66 (1Н, d), 4.25-4.45 (1Н, m), 4.45-4.51 (2Н, m), 6.78 (1Н, d), 7.53 (1Н, td), 7.72 (1Н, td), 7.83 (1Н, d), 7.92 (1Н, d), 8.17 (1Н, dd), 9.02 (1H, d).

г) Этиловый эфир 3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксо-6-(4-хинолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (в), из продукта стадии (в) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 438 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 1.37 (3Н, t), 1.49 (6H, d), 3.36 (3H, s), 4.44 (2H, q), 4.60 (2H, s), 4.30-4.60 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.61 (1H, td), 7.76 (1H, td), 8.13 (1H, dd), 8.16 (1H, dd), 8.81 (1H, d).

д) Натриевая соль 3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксо-6-(4-хинолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (е), из продукта стадии (г) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 410 [M+2H-Na]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.36 (6H, d), 3.16 (3H, s), 4.10-4.35 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.53 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.74 (1H, t), 8.00 (1H, dd), 8.62 (1H, d), 8.82 (1H, d).

е) (S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-(4-хинолинилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (ж), из продукта стадии (д) с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ЭРИ) 481 [М+Н]⁺. *δ ¹Н_ДМСО 1.40-1.44 (6H, m), 3.18 (2H, s), 3.19 (1H, s), 3.54 (1H, d), 3.75 (0,33H, d), 3.81 (0,67H, d), 3.89 (0,67H, dd), 3.89-3.98 (0,33H, m), 3.99-4.05 (0,33H, m), 4.10 (0,67H, dd), 4.22-4.40 (1H, m), 4.50-4.68 (2,33H, m), 4.79 (0,67H, d), 5.50 (0,33H, d), 5.54 (0,67H, d), 7.44 (0,33H, dd), 7.48 (0,67H, d), 7.64 (1H, t), 7.78 (1H, t), 8.05 (1H, d), 8.26 (0,33H, d), 8.30 (067H, d), 8.87 (1H, d). (*2:1, смесь основных ротамеров, пики минорных ротамеров не оценивали).

Пример 21(i)

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метип-1-(изобутил)-6-[(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали способом примера 6, стадия (а), используя продукт примера 3, стадия (б), и 2-метил-7-азаиндол. МС (ХИАД) 427 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.83 (6Н, d), 2.09 (1Н, septet), 3.20 (3Н, s), 3.61 (2H, d), 3.86 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.88 (1H, d), 8.20 (1H, d), 11.56 (1H, s, br).

Соединение, указанное в подзаголовке (1,22 г), получали из продукта стадии (а) способом примера 3, стадия (г). МС (ЭРИ) 413 [М+Н]⁺.

в) (S)-5-[[4-Гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали из продукта стадии (б) способом примера 1, стадия (ж). МС (ХИАД) 498 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.87-0.90 (6Н, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.46 (3H, m), 3.25-3.27 (3H, m), 3.58-3.72 (3Н, m), 3.81-3.93 (2H, m), 4.03-4.22 (3H, m), 4.72-4.86 (1H, m), 5.57-5.82 (1H, m), 7.00-7.03 (1H, m), 7.84-7.89 (1H, m), 8.14-8.15 (1H, m), 11.51 (1H, s).

Пример 21(ii)

(R)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали из продукта примера 21(i), стадия (б), способом примера 1, стадия (ж), используя (R)-4-гидроксиизоксазолидин, пример 2, стадия (б). МС (ХИАД) 498 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО0.81-0.84 (6Н, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.16-3.19 (3H, m), 3.52-3.66 (3Н, m), 3.75-3.89 (2H, m), 3.97-4.16 (3H, m), 4.63-4.80 (1H, m), 5.53-5.55 (1H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 11.45 (1H, s).

Пример 22

(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метил-6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Раствор продукта примера 8, стадия (б), (1,6 г), N-бромсукцинимида (1 г) и азоизобутиронитрила (10 мг) в этилацетате (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры, последовательно промывали разбавленным раствором гидроксида натрия и водой, органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью диэтиловый эфир/изогексан (1:1), с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (1,5 г). δ ¹Н_CDCl3 1.62 (6Н, d), 3.37 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.60-3.70 (3H, m).

б) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

К перемешанной суспензии 60% гидрида натрия (0,23 г) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор 2-метилазаиндола (0,37 г) в ТГФ (10 мл) по каплям в атмосфере азота при температуре окружающей среды и через 5 мин добавляли 1 М хлорид цинка в диэтиловом эфире (5,6 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляли раствор продукта стадии (а) (0,88 г) в ТГФ (10 мл) и эту смесь перемешивали в течение 3 ч. Эту смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом, органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/изогексан (1:1) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (0,4 г). МС (ЭРИ) 427 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 1.48 (6Н, d), 2.49 (3Н, s), 3.36 (3Н, s), 4.11 (2H, s), 4.20 (1H, s, br), 7.03-7.06 (1H, m), 7.79 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.10 (1H, s).

в) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали из продукта стадии (б), следуя методике примера 1, стадия (е), с выделением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества. МС (ЭРИ) 413 [М+Н]⁺.

г) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта стадии (в) и гидрохлорида (S)-4-изоксазолидинола [пример 1, стадия (б)], следуя методике примера 1, стадия (ж), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 484 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.37-1.40 (6Н, m), 2.40 (3Н, s), 3.17-3.18 (3Н, m), 3.52-4.28 (7Н, m), 4.66-4.79 (1H, m), 5.50-5.55 (1H, m), 6.95-6.99 (1H, m), 7.80-7.86 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 11.45 (1H, s).

Пример 23

(S)-6-[4,5-Дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) 4,5-Дихлор-1H-имидазол-2-метанол

Гидроксид калия (0,12 г, 2,14 ммоль) в воде (4 мл) добавляли к 4,5-дихлорметану и эту суспензию перемешивали в течение 35 мин. Добавляли порциями параформальдегид (0,11 г, 3,66 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем подкисляли разбавленной HCl до рН 1, а затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, 0,6 г (98%). δ ¹Н_CDCl34.36 (2Н, s).

б) Метиловый эфир 6-[4,5-дихлор-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Карбонат калия (0,14 г, 3,1 ммоль) и продукт стадии (а) (0,51 г, 3,09 ммоль) добавляли к раствору продукта примера 3, стадия (б), в ДМФ и эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Образовавшийся твердый осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества, 0,6 г, содержит ДМФ. δ ¹Н_CDCl3 0.99 (6Н, m), 2.19-2.31 (1Н, m), 3.4 (3Н, s), 3.72 (2Н, d), 4.0 (3Н, s), 4.68 (2H, s), 5.45 (2H, s).

в) 6-[4,5-Дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали из продукта стадии (б), следуя методике примера 3, стадия (г). МС (ЭРИ) 484 [М+Н]⁺.

г) 6-[4,5-Дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта стадии (в), используя методику примера 3, стадия (д). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя смесью ацетат аммония:ацетонитрил (70:30), с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. δ ¹Н_CDCl3 0.89 (6Н, m), 2.06-2.21 (1Н, m), 3.21 (3Н, s), 3.62-4.18 (6Н, m), 4.44-4.78 (2H, m), 5.41 (2H, m), 5.53 (1Н, m) и 5.72-5.75 (1Н, m).

Пример 24

(S)-6-[3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метиловый эфир 6-[3,5-диметил-1H-пиразол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Продукт примера 3, стадия (б), (0,4 г, 1,03 ммоль), 2,4-диметилпиразол (0,2 г, 2,06 ммоль) и диметилацетамид (примерно 0,5 мл) нагревали в микроволновой печи в течение 5 мин при 100°С. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем растирали, 0,34 г (84%). МС (ЭРИ) 405 [М+Н]⁺.

б) 6-[3,5-Диметил-1H-пиразол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидоо-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 3, стадия (г). МС (ЭРИ) 391 [М+Н]⁺.

в) 6-[3,5-Диметил-1H-пиразол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали из продукта стадии (б), используя методику примера 3, стадия (д). Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя смесью ацетат аммония:ацетонитрил (70:30), с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. МС (ЭРИ) 462 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.9 (6Н, m), 2.09-2.19 (1Н, m), 2.2 (3Н, s), 3.2 (3Н, s), 3.52-4.1 (6Н, m), 4.81-4.77 (1Н, m), 5.16-5.23 (2Н, m), 5.49-5.57 (1Н, m) и 5.82 (1Н, s).

Пример 25

(S)-6-[2,3-Дигидро-1-оксо-1H-бензимидазол-1-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 6-[2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Продукт примера 3, стадия (б), (0,5 г, 1,28 ммоль), 2-хлорбензимидазол (0,21 г, 1,37 ммоль), карбонат калия (0,36 г, 2,6 ммоль) и ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 1,5 ч. К этой реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Две фазы разделяли, органический слой высушивали (MgSO₄), а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали Biotage, элюируя дихлорметаном, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,36 г (61%). δ ¹Н_D6-ДМСО 0.83 и 0.91 (6Н, d), 2.1-2.22 (1Н, m), 3.38 (3H, s), 3.67 (2H, d), 4.1 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.26-7.38 (2H, m), 7.41-7.48 (1Н, m) и 7.7-7.8 (1Н, m).

б) 6-[2,3-Дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Продукт стадии (а) (0,36 г, 0,65 ммоль) добавляли к раствору ТГФ (10 мл), воды (1 мл) и триэтиламина (0,05 мл) в запаянном флаконе, который нагревали при 180°С в течение 3 суток. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,3 г выход сырого продукта). МС (ЭРИ) 440 [М+Н]⁺.

в) 6-[2,3-Дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали из продукта стадии (б), используя методику примера 3, стадия (д). Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя смесью ацетат аммония:ацетонитрил (80:20), с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтой пены после растирания с диэтиловым эфиром. δ ¹Н_D6-ДМСО 0.93 (6Н, m), 2.1-2.24 (1Н, m), 3 (2Н, s), 3.26 (3Н, s), 3.52-4.18 (5H, m), 4.62-4.82 (1Н, s), 5.02-5.2 (2Н, s), 6.96-7.03 (2Н, m), 7.17-7.19 (1Н, m).

Пример 26

(S)-6-[3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Натриевая соль 6-[3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Бис(ацетилацетонат) цинка (0,405 г) добавляли к раствору продукта примера 9, стадия (в), (0,56 г) в хлороформе (15 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 минут, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и эту смесь энергично перемешивали в течение 5 минут, фильтровали и экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывали водным раствором гидразина (35%, 0,26 мл), перемешивали в течение 16 часов, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (3,1 мл), затем обрабатывали раствором гидроксида натрия (1 М, 2,16 мл) и эту смесь перемешивали в течение 18 часов. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали тетрагидрофураном и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,42 г). МС (ЭРИ) 377 [M+2H-Na]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.85 (3Н, t), 1.63 (2H, sextet), 2.08 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.74 (4H, m).

б) (S)-6-[3,5-Диметил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта стадии (а) и гидрохлорида (S)-4-изоксазолидинола [пример 1, стадия (б)], следуя методике примера 1, стадия (ж), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 440 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО (90°С*) 0.88 (3Н, t), 1.68 (1Н, sex), 2.08 (6H, s), 3.21 (3Н, s), 3.46 (1H, d), 3.67-4.14 (7H, m), 4.63-4.77 (1Н, m), 5.23 (1Н, s, br), 11.86 (1Н, s, br). (*Вещество существует в виде смеси ротамеров, поэтому ЯМР усложнен при комнатной температуре, но упрощен при повышенной температуре).

Пример 26(i)

(S)-6-[3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изопропил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Натриевая соль 6-[3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-1-изопропил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали из продукта примера 8, стадия (б), следуя методике примера 26, стадия (а), с выделением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества. МС (ЭРИ) 377 [M+2H-Na]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.44 (6H, d), 2.10 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.34 (1H, s, br), 12.01 (1H, s, br).

б) (S)-6-[3,5-Диметил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изопропил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали из продукта стадии (а) и гидрохлорида (S)-4-изоксазолидинола [пример 1, стадия (б)], следуя методике примера 1, стадия (ж), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 448 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.43-1.46 (6H, m), 2.09 (6H, s, br), (1.87H, s), 3.18 (1,13H, s), 3.47 (0.62H, d), 3.58 (0.38H, d), 3.70-3.79 (3H, m), 3.80-3.86 (1H, m), 3.88-4.04 (0,38H, m), 4.10 (0.62H, dd), 4.37 (1H, s, br), 4.58-4.78 (1H, s, br), 5.50 (1H, d), 12.11 (1H, s).

Пример 27

(S)-6-[3,5-Диметилизоксазол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метил-6-[3,5-диметилизоксазол-4-илметил]-1-(изобутил)-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Бис(ацетилацетонат) цинка (0,724 г) добавляли к раствору продукта примера 3, стадия (б), (1,0 г) в хлороформе (20 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и эту смесь энергично перемешивали в течение 5 минут, фильтровали, затем экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (10 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,54 г) и пиридин (0,62 мл) и эту смесь перемешивали в течение 16 часов. Добавляли соляную кислоту (2 М, 5 мл) и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Эту смесь выпаривали до малого объема, затем добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/изогексан (2:1), и продукт растирали с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,55 г). МС (ЭРИ) 406 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.95 (6Н, d), 2.18 (3Н, s), 2.18-2.30 (1Н, m), 3.39 (3H, s), 3.70 (2H, d), 3.85 (2H, s), 3.95 (3Н, s).

б) 6-[3,5-Диметилизоксазол-4-илметил]-1-(изобутил)-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 3, стадия (г), с выделением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества. МС (ЭРИ) 392 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.89 (6Н, d), 2.09 (3Н, s), 2.09-2.20 (1Н, m), 2.34 (3Н, s), 3.22 (3Н, s), 3.70 (2H, d), 4.04 (2H, s).

в) 6-[3,5-Диметилизоксазол-4-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта стадии (б) и гидрохлорида (S)-4-изоксазолидинола [пример 1, стадия (б)], следуя методике примера 1, стадия (ж), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде пены. МС (ХИАД) 463 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.89 (6Н, d), 2.10 (3Н, s), 2.13-2.24 (1Н, m), 2.30 (3Н, s), 3.22 (3Н, s), 3.44 (1Н, d, br), 3.65-3.78 (3Н, m), 3.82 (2H, s), 3.85-4.10 (2H, m), 4.70 (1Н, s, br), 5.18 (1H, d).

Пример 28

6-[4,5-Дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) 1-Этил-3,6-диметил-2,4(1H,3H)-пиримидиндион

К суспензии 3,6-диметил-2,4(1H,3Н)-пиримидиндиона (2,0 г) в ДМФ (15 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (2,1 г). Эту смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли этилйодид (1,2 мл) и эту смесь перемешивали в течение 3 суток. Эту реакционную смесь распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органическую фазу высушивали (MgSO₄) и выпаривали с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (2,0 г) (содержит 30 мол.% ДМФ на основании ЯМР). δ ¹Н_CDCl3 1.32 (3Н, t), 3.33 (3Н, s), 4.15 (2Н, q), 5.92 (1H, s).

б) 1-Этил-6-меркапто-3-метил-2,4(1Н,3H)-пиримидиндион

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 5, стадия (а). δ ¹Н_CDCl3 1.28 (3Н, t), 3.32 (3Н, s), 4.14 (2Н, s), 4.48 (2Н, q).

в) Метил-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали из продукта стадии (б), следуя методике примера 3, стадия (а). МС (ЭРИ) 283 [М+Н]⁺.

г) Метил-6-(бромметил)-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали из продукта стадии (в), следуя методике примера 22, стадия (а).

д) Метил-6-[4,5-дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Смесь продукта стадии (г) (0,25 г), бикарбоната натрия (0,29 г) и 4,5-дихлор-2-метил-1H-имидазола (0,115 г) в ацетонитриле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Охлажденную смесь распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (3×50 мл). Объединенную органическую фазу высушивали (MgSO₄) и выпаривали с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии. МС (ЭРИ) 429/431/433 [М-Н⁺].

е) Натриевая соль 6-[4,5-дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали из продукта стадии (д), следуя методике примера 1, стадия (е). МС (ЭРИ) 417/419/421 [М+Н]⁺.

ж) 6-[4,5-Дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали из продукта стадии (е), используя амин примера 1, стадия (б), следуя методике примера 1, стадия (ж). МС (ЭРИ) 488/490/492 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО(90°С*) 1.25 (3Н, t), 2.33 (3Н, s), 3.22 (3Н, s), 2.99 (1H, s), 3.34-3.55 (1H, m), 3.70-4.14 (5H, m), 4.63-4.87 (1H, m), 5.27 (2H, m). (*Вещество существует в виде смеси ротамеров, поэтому ЯМР усложнен при комнатной температуре, но упрощен при повышенной температуре).

Пример 28(i)

1-Этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метиловый эфир 1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 22, стадия (б), из продукта примера 28, стадия (г). δ ¹Н_CDCl3 1.26 (3Н, t), 3.49 (3Н, s), 3.87 (2Н, q), 4.03 (3Н, s), 4.28 (2H, s), 7.058 (1H, t), 7.93 (1H, d), 8.32 (1H, d) и 8.89 (1H, s).

б) 1-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-6-(1Н-пирроло[2,3-d]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (г). МС (ЭРИ) 386 [М+Н]⁺.

в) 1-Этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали из продукта стадии (б), используя методику примера 3, стадия (д). Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя смесью ацетат аммония:ацетонитрил (70:30), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества. δ ¹Н_D6-ДМСО 1.12 (3Н, m), 3.31 (3Н, s), 3.58-4.22 (6Н, m), 4.62-4.75 (1H, s), 4.8 (1H, s), 5.5 (1H, s), 6.9-7.03 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.95-8 (1H, m), 8.19 (1H, d), 11.53 (1H, s).

Пример 28(ii)

1-Этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-пропил-1H-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метил-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-6-[2-пропил-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали из продукта примера 28, стадия (г), следуя методике примера 13(iv), стадия (а). МС (ЭРИ) 441 [М+Н]⁺.

б) Натриевая соль 1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-6-[2-пропил-1H-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 1, стадия (е). МС (ЭРИ) 427 [М+Н]⁺ (свободная кислота).

в) 1-Этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-пропил-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта стадии (б), используя амин примера 1, стадия (б), следуя методике примера 1, стадия (ж). МС (ЭРИ) 498 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.99 (3Н, t), 1.12 (3Н, t), 1.80 (2H, sextet), 2.88 (2H, t), 3.20 и 3.21 (3Н, s), 3.58 (1H, d), 3.70-4.15 (5H, m), 4.63 и 4.81 (1H, t), 5.46-5.70 (3Н, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.54-7.69 (2H, m).

Пример 28(iii)

1-Этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-оксо-3(2Н)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

а) Метил-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-6-[2-оксо-3(2H)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали из продукта примера 28, стадия (г), следуя методике примера 13(xviii), стадия (а). МС (ЭРИ) 432 [М+Н]⁺.

б) Натриевая соль 1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-6-[2-оксо-3(2H)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 1, стадия (е). МС (ЭРИ) 418 [М+Н]⁺ (свободная кислота).

в) 1-Этил-5-[(4S-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-оксо-3(2H)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта стадии (б), используя амин примера 1, стадия (б), следуя методике примера 1, стадия (ж). МС (ЭРИ) 489 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.19 (3Н, t), 3.19 и 3.20 (3Н, s), 3.52-4.00 (6Н, m), 4.56-4.82 (1Н, m), 5.09-5.40 (3H, m), 7.19-7.25 (1Н, m), 7.33-7.48 (2H, m), 7.67-7.72 (1Н, m).

Пример 28(iv)

1-Этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метил-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали из продукта примера 28, стадия (г), следуя методике примера 14(iii), стадия (а). МС (ЭРИ) 399 [М+Н]⁺.

б) Натриевая соль 1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 1, стадия (е). Использовали непосредственно в следующей стадии.

в) 1-Этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали из продукта стадии (б), используя амин примера 1, стадия (б), следуя методике примера 1, стадия (ж). МС (ЭРИ) 470 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 1.10-1.16 (3Н, m), 2.40 (3Н, s), 3.19-3.20 (3Н, m), 3.50-4.83 (10Н, m), 6.94-6.99 (1Н, m), 7.78-7.86 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 11.46 (1H, s).

Пример 28(v)

1-Этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[5-циано-1H-индол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 6-[5-циано-1Н-индол-1-илметил]-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя продукт примера 28, стадия (г), способом примера 13(xvii), стадия (а). МС (ЭРИ) 421 [М+Н].

б) 1-[1-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил]-1H-индол-5-карбонитрил

Получали, используя продукт стадии (а), способами примера 13(xvii), стадия (б) и стадия (в), с выделением соединения, указанного в заголовке. δ ¹Н_ДМСО 1.10-1.23 (3Н, m), 3.2 (3Н, s), 3.8-4.12 (6Н, m), 4.62-4.81 (1Н, m), 5.5-5.64 (3Н, m), 6.68 (1Н, d), 7.5-7.9 (1Н, m), 7.6-7.65 (1Н, m), 7.77-7.84 (1Н, m) и 8.1 (1Н, s).

Пример 29(i)

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазопидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-6-[1-изопропил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

2-Йодпропан (0,1 мл) и карбонат калия (100 мг) добавляли к раствору 6-[3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (пример 11, 100 мг) в диметилформамиде (1 мл) и эту смесь перемешивали при 100°С. Через 2 часа добавляли дополнительное количество 2-йодпропана (0,2 мл) и карбоната калия (200 мг). Еще через 16 часов эту смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывали пирролидином (0,1 мл) и через 1 час высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой градиентом элюции 0,1%-ный водный ацетат аммония/ацетонитрил с получением соединения, указанного в заголовке (58 мг), в виде пены. МС (ХИАД) 504 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.87 (6Н, d), 1.31 (6Н, d), 1.99-2.14 (7Н, m), 3.19-3.21 (3H, m), 3.45-4.13 (8H, m), 4.40 (1H, sept), 4.56-4.79 (1H, m), 5.48-5.55 (1H, m).

Пример 29(ii)

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метил-6-[5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метил-1-изобутил-3-метил-6-[5-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-илметил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Ацетат цинка (II) (88 мг) добавляли к перемешанному раствору метил-6-(бромметил)-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилата (185 мг) и 1-бензоилацетона (154 мг) в хлороформе (10 мл) и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и эту смесь перемешивали в течение 30 минут, затем фильтровали и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывали гидратом гидразина (0,046 мл) и метанолом. Через 20 часов этот раствор высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в подзаголовке (300 мг), загрязненного 5-метил-3-фенил-1Н-пиразолом. МС (ЭРИ) 467 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.90 (6Н, d), 2.17 (1H, non), 2.27 (3Н, s), 3.38 (3H, s), 3.65 (2H, d), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, s), 7.35 (1H, t), 7.40 (2H, t), 7.46 (2H, d).

б) 1-Изобутил-3-метил-6-[5-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-илметил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Раствор гидроксида натрия (1 М, 0,58 мл) добавляли к перемешанному раствору продукта стадии (а) (300 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (1 мл). Через 48 часов добавляли воду (20 мл) и эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл). Водную фазу подкисляли до рН 5 добавлением соляной кислоты (2 М) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в подзаголовке (205 мг), в виде твердого вещества. МС (ЭРИ) 453 [M+H]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.81 (6Н, d), 2.03 (1H, non), 2.20 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.62 (2H, d), 4.23 (2H, s), 7.32 (1H, t), 7.39 (2H, t), 7.49 (2H, d).

в) 5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метил-6-[5-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Диэтилхлоридофосфат (0,076 мл) добавляли к перемешанному раствору продукта стадии (б) (200 мг), гидрата 1-гидроксибензотриазола (81 мг) и триэтиламина (0,215 мл) в ацетонитриле (2 мл). Через 15 минут добавляли гидрохлорид (S)-4-изоксазолидинола [пример 1, стадия (б), 61 мг]. Еще через 24 часа эту смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/метанол (25:1), с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/изогексан с получением соединения, указанного в заголовке (138 мг). МС (ХИАД) 524 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.82 (6Н, d), 2.04 (1Н, non), 2.20 (3Н, s, br), 3.30 (2Н, s), 3.45-4.15 (8H, m), 4.57-4.80 (1Н, m), 5.35-5.55 (1Н, m), 7.33 (1Н, s, br), 7.40 (2H, s, br), 7.54 (2H, s, br), 12.73 (0,5H, s, br), 12.86 (0,5H, s, br).

Пример 29(iii)

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метил-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метил-1-изобутил-3-метил-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали из метил-6-(бромметил)-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилата (300 мг) и 1,1,1-трифторацетилацетоната, следуя методике примера 29(ii), стадия (а). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/изогексан (2:3), с получением соединения, указанного в подзаголовке (130 мг). МС (ЭРИ) 459 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.94 (6Н, d), 2.22 (1Н, non), 2.26 (3Н, s), 3.39 (3Н, s), 3.69 (2H, d), 3.96 (3Н, s), 4.08 (2H, s), 10.29 (1Н, s, br).

б) 1-Изобутил-3-метил-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 29(ii), стадия (б), с выделением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества. МС (ЭРИ) 445 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.86 (6Н, d), 2.09 (1Н, non), 2.21 (3Н, s), 3.26 (3Н, s), 3.67 (2H, d), 4.20 (2H, s), 13.43 (1Н, s), 14.20 (1Н, s, br).

в) 5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метил-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали из продукта стадии (б), следуя методике примера 29(ii), стадия (в), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 516 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.87 (6Н, d), 2.11 (1Н, non), 2.18 (3Н, s), 3.20 (3Н, s), 3.50-4.10 (8Н, m), 4.55-4.78 (1Н, m).

Пример 29(iv)

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-6-[3-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) 1-Изобутил-6-[3-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали из метил-6-(бромметил)-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилата (450 мг) и 5-метилгексан-2,4-диона, следуя методике примера 29(iii), стадия (а), с последующим гидролизом эфира, следуя методике примера 29(ii), стадия (б), с выделением соединения, указанного в подзаголовке (285 мг), в виде твердого вещества. МС (ЭРИ) 419 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.85 (6Н, d), 1.13 (6Н, d), 2.07 (3Н, s), 2.09 (1Н, non), 2.88 (1Н, sept), 3.26 (3Н, s), 3.66 (2H, d), 4.04 (2H, s).

б) 5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-6-[3-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали из продукта стадии (а) (281 мг), следуя методике примера 29(ii), стадия (в). Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой градиентом элюции 0,1%-ный водный ацетат аммония/ацетонитрил, затем растиранием с диэтиловым эфиром с выделением соединения, указанного в заголовке (170 мг), в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 490 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО0.86 (6Н, d), 1.08-1.18 (6Н, m), 2.02-2.17 (4Н, m), 2.80-2.98 (1H, m), 3.19-3.21 (3Н, m), 3.48-4.12 (8H, m), 4.58-4.78 (1H, m), 5.51 (1H, d), 12.15 (1H, s, br).

Пример 29(v)

6-[3,5-Диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метил-6-[3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил]-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Получали из метил-6-(бромметил)-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилата (500 мг), гидрата ацетилацетоната цинка и фенилгидразина, следуя методике примера 26, стадия (а). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/изогексан (2:3), с выделением соединения, указанного в подзаголовке (555 мг), в виде твердого вещества. МС (ЭРИ) 481 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.95 (6Н, d), 2.24 (3Н, s), 2.27 (3Н, s), 2.20-2.30 (1Н, m), 3.39 (3Н, s), 3.71 (2H, d), 3.95 (3Н, s), 3.96 (2H, s), 7.36-7.50 (5H, m).

б) Натриевая соль 6-[3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил]-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 1, стадия (е), с выделением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества. МС (ЭРИ) 467 [M+H-Na]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.87 (6Н, d), 2.17 (3Н, s), 2.10-2.22 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.65 (2H, d), 3.84 (2H, s), 7.34-7.39 (1H, m), 7.46-7.51 (4H, m).

в) 6-[3,5-Диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали из продукта стадии (б), следуя методике примера 29(ii), стадия (в), с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 538 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.89 (6Н, d), 0.21-0.22 (4H, m), 2.25 (3H, s), 3.20-3.22 (3H, m), 3.45-4.15 (8H, m), 4.55-4.80 (1H, m), 5.35-5.55 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.44-7.54 (4H, m).

Пример 29(vi)

6-[3,5-Диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Раствор 6-(бромметил)-3-метил-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты (500 мг) и гидрата ацетилацетоната цинка (389 мг) в хлороформе (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и фенилгидразин (0,27 мл), эту смесь перемешивали в течение 3 суток и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл) и обрабатывали 1-гидроксибензотриазолом (173 мг), триэтиламином (0,63 мл) и диэтилхлоридофосфатом (0,22 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли гидрохлорид (S)-4-изоксазолидинола [пример 1, стадия (б), 173 мг]. Еще через 24 часа эту смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой градиентом элюции 0,1%-ный водный ацетат аммония/ацетонитрил. Продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/метанол (49:1), с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг), в виде пены. МС (ХМАД) 524 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.89 (3Н, t), 1.67 (2Н, sex), 2.16 (3Н, s), 2.26 (3Н, s), 3.20-3.22 (3Н, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.71-4.15 (7H. m), 4.57-4.80 (1H, m), 5.46-5.57 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.44-7.54 (4H, m).

Пример 30

6-(1H-1,2,3-Бензотриазол-1-илметил)-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 6-(1H-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору бензотриазола (0,19 г) в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (0,06 г, 60%-ная суспензия). Через 10 минут добавляли по каплям продукт из примера 8, стадия (в), (0,6 г) в сухом тетрагидрофуране. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические вещества промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 30%-ным, затем 40%-ным изогексаном в этилацетате, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (0,32 г). δ ¹Н_CDCl3 1.50-1.52 (6H, d), 3.35 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.6 (1H, bs), 6.01 (2H, s), 7.4 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.75 (1H, m), 8.07 (1H, m).

б) 6-(1H-1,2,3-Бензотриазол-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Гидроксид натрия (1,5 мл, 1 M) добавляли к раствору продукта примера 30 (а) в тетрагидрофуране в атмосфере азота. Затем добавляли примерно 1 мл метанола для солюбилизации реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли соляную кислоту (0,7 мл, 2 M) и реакционную смесь высушивали в вакууме до сухости с получением соединения, указанного в заголовке.

в) 6-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-илметил)-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Гидроксибензотриазол (0,23 г), гидрохлорид (4S)-4-гидроксиизоксазолидина (описан в примере 1, стадия (б)) (0,16 г) и триэтиламин (0,22 мл) добавляли к раствору продукта примера 30 (б) в дихлорметане в атмосфере азота. Через 10 мин добавляли EDCl (N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид) (0,29 г). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали сначала хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом, затем ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены. МС (ХИАД) (М⁺+Н) 471,1450. δ ¹Н_ДМСО 1.41-1.45 (6Н, m), 3.17 (3Н, s), 3.36-4.13 (4Н, ряд m), 4.4 (1H, bs), 4.8 (1H, 2m), 5.5 (1H, m), 6.02-6.15 (2H, m), 7.4-7.44 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.05-8.07 (1H, d).

Пример 31

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[(2-оксотиазоло[5,4-b]пиридин-1(2H)-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксо-6-[2-оксотиазоло[5,4-b]пиридин-1(2Н)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 30 (а), из [1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она (0,24 г) (описан в примере 13(xiii), стадия (в)) и продукта примера 8, стадия (в), (0,6 г). Остаток растирали с диэтиловым эфиром, затем фильтровали с получением соединения, указанного в подзаголовке. δ ¹Н_CDCl3 1.57-1.59 (6Н, d), 3.36 (3Н, s), 4 (3Н, s), 4.5 (1H, bs), 5.3 (2H, s), 7.24-7.28 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, d), 8.30-8.32 (1H, d).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксо-6-[2-оксотиазоло[5,4-b]пиридин-1(2H)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Гидроксид натрия (0,78 мл, 1 M) добавляли к раствору продукта примера 31, стадия (а), (0,35 г) в тетрагидрофуране в атмосфере азота. Затем добавляли 1 мл метанола для солюбилизации смеси и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном, затем диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,18 г). МС (ЭР) (М⁺+Н) 433.

в) 5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-оксотиазоло[5,4-b]пиридин-1(2H)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Гидроксибензотриазол (0,12 г) добавляли к суспензии продукта примера 31 (б) в тетрагидрофуране в атмосфере азота. Через 10 мин добавляли EDCl (0,15 г) и еще через 40 мин добавляли гидрохлорид (4S)-4-гидроксиизоксазолидина (0,06 г) и триэтиламин (0,07 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5%-ным метанолом в дихлорметане, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены. МС (ХИАД) (М⁺+Н) 504, 0914. δ ¹Н_D6-ДМСО 1.45-1.48 (6Н, m), 3.16 (3Н, s), 3.52-4.1 (4H, ряд m), 4.4 (1H, bs), 4.6-4.8 (1H, ряд m), 5.11-5.57 (3Н, m), 7.4-7.47 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, d), 8.30-8.31 (1H, d).

Пример 32

6-[2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-(метилтио)-1H-бензимидазол-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 8, стадия (в), и 2-метилмеркаптобензимидазола с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества после очистки хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью изогексан/этилацетат (1/1). МС (ЭР) (М⁺+Н) 459. δ ¹Н_D6-ДМСО1.40-1.42 (6Н, d), 2.73 (3Н, s), 3.16 (3Н, s), 3.80 (3Н, s). 4.3 (1H, bs), 5.56 (2H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m).

б) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d])пиримидин-5-карбоновой кислоты

МХПБК (1,2 г) добавляли к раствору продукта примера 31, стадия (а), (0,64 г) в дихлорметане. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 10%-ным раствором метабисульфита натрия (40 мл), гидрокарбонатом натрия, затем рассолом. Органические вещества высушивали над сульфатом магния, затем концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭР) (М⁺+Н) 490,8.

в) 6-[2,3-Дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Гидрокарбонат натрия (0,55 г) добавляли к суспензии продукта из примера 32, стадия (б), (0,54 г) в воде. Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Эту реакционную смесь промывали этилацетатом и водный слой лиофилизировали с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,7 г). МС (ЭР) (М⁺+Н) 415.

г) 6-[2,3-Дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 31, стадия (в), из продукта примера 32, стадия (в), с получением соединения, указанного в заголовке, после очистки хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0%, затем 1% метанола в этилацетате, с последующей очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя смесью 0,1% водный ацетат аммония:ацетонитрил (от 95:5 до 5:95). МС (ХИАД) (М⁺+Н) 486,1469. δ ¹Н_D6-ДМСО 300 МГц 1.44-1.45 (6Н, m), 3.16 (3Н, s), 3.5-4.5 (5H, ряд m), 4.6-5.2 (3Н, ряд m), 5.5-5.57 (1H, 2m), 6.99 (3H, s), 7.2 (1H, m).

Пример 33

6-[5,6-Дифтор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) 5,6-Дифтор-2-меркаптобензимидазол

Перемешанную суспензию 3,4-дифтор-6-нитроанилина (2 г) и 5% палладия на угле (100 мг) в этаноле (30 мл) гидрогенизировали при 5 бар (500 кПа) в течение 24 ч. Эту смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества, которое растворяли в ДМФ (20 мл) и обрабатывали дисульфидом углерода (10 мл). Этот раствор перемешивали в течение 5 ч при температуре окружающей среды. Раствор наливали на воду и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением темно-красного твердого вещества (2,45 г). δ ¹Н_D6-ДМСО 7.6-7.62 (2Н, m), 8.3 (1Н, s, br), 13 (s, 1H).

б) 5,6-Дифтор-2-(метилтио)бензимидазол

Перемешанную суспензию 5,6-дифтор-2-меркаптобензимидазола (2,4 г) и карбоната калия (1,78 г) в ацетоне обрабатывали метилйодидом (0,8 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Эту реакционную смесь выпаривали до сухости и остаток суспендировали в воде (300 мл). Эту смесь экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Остаток подвергали хроматографии (SiO₂/2:8 этилацетат-изогексан) с получением соединения, указанного в подзаголовке (1,95 г). МС (ХИАД) 215 [M+H]⁺.

в) 6-[5,6-Дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

МХПБК добавляли к дихлорметану и эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Эту реакционную смесь наливали на 10%-ный раствор метабисульфита натрия (160 мл). Две фазы разделяли, органическую фазу промывали гидрокарбонатом натрия, рассолом, затем высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением желтой пены. Эту пену обрабатывали водой (5 мл), ТГФ (5 мл) и гидрокарбонатом натрия (0,37 г). Эту реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Образовался осадок, который отфильтровывали и промывали водой с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество обрабатывали ТГФ (7 мл), ГОБТ (1-гидроксибензотриазол) (0,2 г) и EDCl (0,28 г). Эту реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 35 мин, а затем добавляли триэтиламин (0,24 мл) и (S)-гидроксиизоксазолидин-HCl (0,18 г). Эту реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 суток. Остаток подвергали хроматографии (SiO₂/98:2, этилацетат-метанол) с получением желтого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовали из метанола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристаллического твердого вещества (0,18 г). δ ¹Н_D6-ДМСО 0.84 (6Н, m), 2.02-2.19 (1Н, m), 3.19 (1Н, s), 3.74-4.17 (5Н, m), 4.6-4.81 (1Н, m), 4.97-5.18 (2Н, m), 5.7-5.61 (1Н, m), 7.02-7.17 (m, 1Н) и 7.35-7.41 (m, 1Н).

Пример 34

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-илметил)-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метил-6-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-илметил)-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат

Продукт примера 3, стадия (б), (1 г), имидазоло[1,2-а]пиридин (0,4 мл), карбонат калия (0,35 г) и ТГФ (20 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. К этой реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х2). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (SiO₂/9:1, этилацетат-гексан и этилацетат) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) (ЭРИ) 4275 [М+Н]⁺.

б) 6-(Имидазо[1,2-а]пиридин-3-илметил)-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Продукт стадии (а) обрабатывали гидроксидом натрия (0,75 мл), ТГФ (5 мл) и метанолом (0,05 мл) и полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч в атмосфере азота. Эту реакционную смесь промывали этилацетатом. Водную фазу концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,13 г).

в) 5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-илметил)-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Продукт стадии (б) растворяли в ТГФ (3 мл). Добавляли ГОБТ (0,09 г) с последующим добавлением EDCl (0,12 г). После перемешивания в течение 10 мин добавляли триэтиламин (0,05 мл) и (S)-гидроксиизоксазолидин-HCl (0,08 г) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду (10 мл) и этилацетат (10 мл). Две фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Соединение очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя смесью ацетат аммония:ацетонитрил (80:20), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ХИАД) 485 [M+H]⁺.

Пример 35

3-Метил-6-[2-метилиндол-3-илметил]-1-(изобутил)-5-(тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

3-Метил-6-[2-метилиндол-3-илметил]-1-(изобутил)-5-(тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Соединение, указанное в заголовке, получили способом примера 1, стадия (ж), используя продукт примера 5, стадия (б), и гидрохлорид тетрагидро-1,2-оксазина. МС (ХИАД) 495 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО _130oС 0.82 (6Н, d), 1.72 (4Н, br s), 2.11 (1H, septet), 2.35 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.6 (2H, br d), 3.70 (2H, br s), 3.85 (2H, br s), 4.1 (2H, s), 6.9 (1H, t), 6.95 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.35 (1H, d), 10.4 (1H, br s).

Пример 36

6-[2-Бром-4,5-дихлор-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изо6утил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) Метиловый эфир 6-[2-бром-4,5-дихлор-1H-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Продукт из примера 3, стадия (б), (1 г) добавляли к раствору 2-бром-4,5-дихлоримидазола (0,73 г) и карбоната калия (1 г) в безводном диметилформамиде. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (дважды). Органические вещества высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 20%-ным этилацетатом в изогексане, с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,84 г). МС (ХИАД) 524,9 [М+Н]. δ ¹Н_CDCl3 0.96-0.98 (6Н, d), 2.2-2.3 (1Н, m), 3.39 (3Н, s), 3.73-3.75 (2H, d), 4 (3H, s), 5.36 (2H, s).

б) 6-[2-Бром-4,5-дихлор-1H-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Гидроксид натрия (2 мл 1 М водного раствора), а затем метанол (0,5 мл) добавляли к раствору продукта стадии (а) (0,85 г) в тетрагидрофуране (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (0,81 г). МС (ХИАД) 510,8 [М+Н].

в) 6-[2-Бром-4,5-дихлор-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (ж), из продукта стадии (б) в примере 10 и гидрохлорида (4S)-4-гидроксиизоксазолидина (продукт примера 1(б)) с выделением соединения, указанного в подзаголовке, после очистки флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2%-ным метанолом в дихлорметане. МС (ХИАД) 581,8 [М+Н]. δ ¹Н_ДМСО 0.89-0.91 (6Н, d), 2.1-2.2 (1Н, m), 3.2 (3H, s), 3.6-4 (5H, m), 4-4.1 (1Н, m), 4.6-4.8 (1Н, 2m), 5.34 (2H, s), 5.51-5.53 (1Н, d).

Пример 37

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) 2-(Метилтио)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин

Этилксантат калия (4,51 г) добавляли к 2,3-диаминопиридину (2,51 г) в этаноле (25 мл) и воде (5 мл). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, затем охлаждали. Образовался осадок, который отфильтровывали, промывали этанолом, затем диэтиловым эфиром с получением бледно-розового твердого вещества (3,16 г). К этому твердому веществу добавляли гидроксид калия (23 мл, 1 М) и через 5 мин добавляли йодметан (1,3 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем экстрагировали этилацетатом. Водный слой концентрировали в вакууме. Остаток растирали с метанолом и нерастворимое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, затем остаток растирали с дихлорметаном и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого твердого вещества (440 мг). МС (ЭР) 166 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 2.56 (3Н, s), 6.68-6.73 (1Н, m), 7.44-7.47 (1Н, d), 7.84-7.86 (1H, d).

б) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали из продукта примера 3(б) (815 мг) и 2-(метилтио)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 37, стадия (а)) (342 мг) способом примера 13(vii), стадия (а). Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 50%-ным этилацетатом в изогексане, затем 3%-ным метанолом в дихлорметане, с получением соединения, указанного в заголовке (190 мг), а также продукта примера 22(i), стадия (а), (40 мг). МС (ЭР) 474 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.89-0.90 (6Н, d), 2.1-2.2 (1Н, m), 2.8 (3H, s), 3.4 (3H, s), 3.6 (2H, d), 4.1 (3H, s), 5.82 (2H, s), 6.95-7 (1Н, t), 7.85-7.91 (2H, m).

в) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат натрия

Гидроксид натрия (0,8 мл, 1 M) добавляли к раствору продукта примера 37, стадия (б), (190 мг) в тетрагидрофуране в атмосфере азота. Добавляли метанол для солюбилизации этого раствора и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли HCl (0,4 мл, 2 M) для нейтрализации раствора и эту смесь концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке. МС (ЭР) 460 [М+Н]⁺.

г) 5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

Получали из продукта примера 37, стадия (в), способом примера 1, стадия (ж). Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя ацетонитрилом в 0,1%-ном водном ацетате аммония от 25% до 95%, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (47 мг). МС (ЭР) 531,1494 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.88-0.90 (6Н, m), 2.1-2.2 (1Н, m), 2.70 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.6-3.9 (5H, 3m), 4-4.1 (1Н, m), 4.6-4.8 (1Н, 3m), 5.5-5.9 (3H, m), 7.1 (1Н, m), 7.9 (2H, m).

Пример 37(i)

5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Получали в результате реакции примера 37, стадия (б). МС (ЭР) 474 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.88-0.90 (6Н, d), 2.1-2.2 (1H, m), 2.8 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.66-3.68 (2H, d), 4 (3H, s), 5.6 (2H, s), 7.19-7.23 (1H, m), 7.90-7.93 (1H, d), 8.28-8.29 (1H, d).

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали из продукта примера 37(i), стадия (а), (40 мг) способом примера 22, стадия (в), с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ЭР) 460 [М+Н]⁺.

в) 5-[(4S)-4-Гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали из продукта примера 37(i), стадия (б), способом примера 1, стадия (ж). Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3%-ным метанолом в дихлорметане, с последующим растиранием с изогексаном с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (10 мг). МС (ЭР) 531,1583 [М+Н]⁺. δ ¹Н_CDCl3 0.91-0.93 (6Н, d), 2.17-2.26 (1H, m), 2.78-2.8 (3H, d), 3.36 (3H, s), 3.5-4.2 (6Н, 3m), 4.6-5 (2H, 3d), 5.43-5.74 (2Н, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.9-7.93 (1H, d), 8.26-8.28 (1H, d).

Пример 38

6-[3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Цианат серебра (13,5 г), суспендированный в безводном толуоле (90 мл), в атмосфере азота обрабатывали по каплям ацетилхлоридом (5,34 мл) и энергично перемешивали в течение 30 мин. Добавляли продукт примера 8, стадия (а), (23 г), растворенный в безводном толуоле (15 мл), и эту смесь перемешивали в течение 72 ч. Добавляли диэтиловый эфир (360 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали небольшим объемом эфира. Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали и выпаривали. Остаток обрабатывали раствором метилата натрия в метаноле (25 мас.%, 64 мл) при комнатной температуре в течение 72 ч. Эту реакционную смесь охлаждали во льду, обрабатывали триметилсилилхлоридом (50,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. В результате высушивания и выпаривания органического раствора получили остаток, который подвергали хроматографии (SiO₂/2:1, изогексан-этилацетат, затем 3:2 изогексан-этилацетат) с выделением соединения, указанного в подзаголовке (12,2 г). МС (ЭР) 283 [М+Н]⁺.

б) Метиловый эфир 3-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-1-(изопоопил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Продукт стадии (а) (0,5 г), карбонат калия (0,34 г), этилйодид (0,17 мл), ДМФ (5 мл) и ацетон (5 мл) нагревали при 50°С в течение 16 ч. Эту реакционную смесь гасили водой (5 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (SiO₂/8:1:1, изогексан-этилацетат-дихлорметан) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бледно-желтого масла. δ ¹Н_CDCl3 1.23 (3Н, t), 1.59 (6Н, m), 2.4 (3Н, s), 3.95 (3H, t), 4.01-4.06 (2H, q), 4.6-4.8 (1H, m).

в) Метиловый эфир 6-(бромметил)-3-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 22, стадия (а), используя продукт стадии (б). МС (ЭР) 327 [М+ОН-Br]⁺.

г) Метиловый эфир 6-[3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-3-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1-(изопропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 26, стадия (а), используя продукт стадии (в). МС (ЭР) 334 [М+Н]⁺.

д) 6-[3,5-Диметил-1H-пиразол-4-илметил]-3-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Продукт стадии (г) (0,6 ммоль), диэтилхлорфосфат (0,09 мл), 1-гидроксибензотриазол (0,08 г), триэтиламин (0,1 мл) и ацетонитрил (6 мл) перемешивали в течение 30 мин. Добавляли продукт примера 1, стадия (б), (0,08 г) и эту смесь перемешивали в течение 16 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением карбоната калия. Реакционную смесь очищали хроматографией на SiO₂, элюируя смесью ТГФ:метанол (98:2), с получением желтой пены, которую далее очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (30 мг). δ ¹Н_ДМСО 1.06-1.18 (3Н, m), 1.41-1.53 (6Н, m), 2.1 (6Н, s), 3.42-4.18 (7H, m), 4.3-4.47 (1H, s), 4.63-4.8 (1H, m) и 5.5 (1H, m).

Пример 39

5-[(4S)-4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(трифторметил)фенилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

а) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-[2-(трифторметил)фенилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

К раствору 5-бром-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(трифторметил)фенилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (WO 0183489) в ТГФ (60 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (2 М раствор в ТГФ, 3,35 мл) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Через 5 мин эту смесь обрабатывали потоком диоксида углерода в течение 10 мин. Эту реакционную смесь гасили водой, подкисляли 2 н. HCl и экстрагировали в этилацетат (х3). Объединенные органические экстракты промывали разбавленной HCl, рассолом, высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого твердого вещества (2,48 г). МС (ЭР) 441 [М+Н]⁺.

б) 5-[(4S)-4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(трифторметил)фенилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Получили способом примера 1, стадия (ж), используя продукт стадии (а). МС (ХИАД, химическая ионизация при атмосферном давлении) 512 [М+Н]⁺. δ ¹Н_ДМСО 0.8 (6Н, m), 2.1 (1Н, pentet), 3.2 (3Н, m), 3.5-3.8 (4Н, m), 4.2 (2Н, m), 4.6-4.7 (1Н, m), 5.5 (1Н, m), 7.5 (2Н, m), 7.6 (1Н, t) и 7.8 (1Н, d).

Пример 40

5-[(4S)-4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион

а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1H-имидазол-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 13(vi), стадия (а), используя продукт примера 3, стадия (б), и 2-метилтиоимидазол. МС (ЭРИ) 423 [М+Н]⁺.

б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1H-имидазол-1-илметил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

Получали способом примера 3, стадия (г), используя продукт стадии (а). МС (ЭРИ) 409 [M+H]⁺.

в) 5-[(4S)-4-Гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Получали способом примера 3, стадия (д), используя продукт стадии (б). МС (ХИАД) 480. δ ¹Н_ДМСО 0.89-0.91 (6Н, m), 2.11-2.18 (1Н, m), 2.49-2.52 (3H, m), 3.2-3.21 (3H, m), 3.52-4.1 (6Н, m), 4.62-4.78 (1H, m), 5.23-5.25 (2H, m), 5.5-5.58 (1H, m), 6.97 (1H, d) и 7.21-7.23 (1H, m).

Пример 41

6-[[3,5-Диметил-1-(2-пиримидинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Этоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (33,8 г) в сухом ТГФ (200 мл) обрабатывали изопропилизотиоцианатом (10,1 г) при 65°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждали до -78°С и добавляли метил-3-бром-2-оксобутаноат. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 24 часа при комнатной температуре дополнительно добавляли метил-3-бром-2-оксобутаноат (2,8 г) и смесь нагревали до 60°С в течение 16 часов. Охлажденную реакционную смесь вливали в воду (1,5 л) и экстрагировали в эфир. В результате сушки и выпаривания получали масло, которое хроматографировали (SiO₂/10:1, изогексан-этилацетат, затем 5:1, изогексан-этилацетат) с получением указанного в подзаголовке соединения (23,5 г).

δ ¹H_CDCl3 1.23-1.35 (9Н, m), 2.26 (3Н, s), 3.46 (1Н, m), 3.82 (3Н, s), 4.2 (2Н, q), 7.42(1H, brs).

Цианат серебра (13,5 г), суспендированный в безводном толуоле (90 мл), в атмосфере азота обрабатывали по каплям ацетилхлоридом (5,34 мл) и интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Добавляли продукт стадии (а) (23 г), растворенный в безводном толуоле (15 мл), и смесь перемешивали в течение 72 часов. Добавляли эфир (360 мл), нерастворенное вещество отфильтровывали и промывали небольшим объемом эфира. Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили и упаривали. Остаток обрабатывали раствором метилата натрия в метаноле (25 мас.%, 64 мл) при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь охлаждали на льду и обрабатывали триметилсилилхлоридом (50,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток распределяли между водой и этилацетатом. После сушки и выпаривания органического раствора оставался остаток, который хроматографировали (SiO₂/2:1, изогексан-этилацетат, затем 3:2, изогексан-этилацетат) с выделением основного компонента (12,2 г). Его переносили в сухой ДМФА (150 мл) с карбонатом калия (6,95 г) и метилйодидом (7,1 г) в течение 72 часов при комнатной температуре. Смесь вливали в воду (2 л), подкисляли и экстрагировали в эфир. После промывания рассолом, сушки и выпаривания получали твердое вещество, которое кипятили в изогексане (200 мл), содержащем этилацетат (3 мл). Осаждающееся при охлаждении бледно-желтое твердое вещество собирали и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (10,5 г). МС (ХИАД) [M+H]⁺297. δ ¹H_CDCl3 1.6 (6Н, d), 2.44 (3Н, s), 3.37 (3Н, s), 3.95 (3H, s), 4.66 (1H, br).

в) 1,2,3,4-Тетрагидро-3,6-диметил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота

К раствору продукта стадии (б) (3,81 г) в ТГФ (50 мл) и метаноле (5 мл) добавляли 1 н. NaOH (25,7 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 18 часов. Ее подкисляли 2,5 н. HCl и экстрагировали ДХМ, органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества (3,40 г). МС (ИЭС) 283 [M+H]⁺.

г) 5-[[(4S)-4-Гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-3,6-диметил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

К суспензии продукта стадии (в) (3,40 г) в ДХМ (50 мл) добавляли оксалилхлорид (1,16 мл) и ДМФА (10 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 часов. Раствор хлорангидрида добавляли к суспензии (S)-4-изоксазолидинола гидрохлорида (1,51 г) и триэтиламина (3.52 мл) в ДХМ (20 мл) при 0°С в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Ее промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом с получением указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества (2,52 г). МС (ИЭС) 354 [M+H]⁺.

δ ¹H_DMSO 1.50-1.52 (6H, m), 2.30-2.34 (3H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.42-4.08 (4H, m), 4.59-4.74 (2H, m), 5.49-5.50 (1H, m).

д) 5-[[(4S)-4-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси-2-изоксазолидинил]карбонил]-3,6-диметил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

К раствору продукта стадии (г) (2,52 г) в ДХМ (30 мл) добавляли имидазол (0,53 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,18 г) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 24 часов. Ее подкисляли 1 н. HCl и экстрагировали ДХМ, органические экстракты промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/этилацетат (3:1), затем изогексан/этилацетат (1:1) с получением указанного в подзаголовке соединения (2,42 г).

δ ¹H_DMSO 0.09 (6H, d), 0.86 (9H, s), 1.50 (6H, d), 2.31-2.34 (3H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.44-4.15 (4H, m), 4.50-4.97 (2H, m).

e) 6-Бромметил-5-[[(4S)-4-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

К раствору продукта стадии (д) в хлороформе (100 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,01 г) и смесь нагревали с обратным холодильником, облучая 300 Вт лампой накаливания с вольфрамовой нитью в течение 2 часов. Смесь охлаждали, промывали 1 н. раствором NaOH, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (2,83 г). МС (ИЭС) 546 и 548 [M+H]⁺ _.

ж) 6-(2-Ацетил-3-оксобутил)-5-[[(4S)-4-[[1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

Раствор продукта стадии (е) (2,83 г) и цинка ацетилацетоната гидрата (1,47 г) в хлороформе (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали, промывали раствором бикарбоната натрия, фильтровали через целит, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (2,93 г).

МС (ИЭС) 566 [М+Н]⁺.

з) 5-[[(4S)-4-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-изоксазолидинил]карбонил]-6-[[3,5-диметил-1-(2-пиримидинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион

К раствору продукта стадии (ж) (0,73 г) в хлороформе (25 мл) добавляли пиримидин-2-илгидразин (0,27 г) и смесь перемешивали в течение 48 часов. Ее промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/этилацетат (1:1), затем изогексан/этилацетат (1:4) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,43 г). МС (ИЭС) 640 [M+H]⁺.

и) 6-[[3,5-Диметил-1-(2-пиримидинил)-1H-пиразол-4-ил]метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Раствор продукта стадии (з) (0,43 г) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 72 часов. Его концентрировали в вакууме, разбавляли раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органические экстракты промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетат/метанол (9:1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг). МС (ХИАД) 526 [M+H]⁺.

δ ¹H_DMSO 1.44-1.46 (6Н, m), 2.16-2.19 (3Н, m), 2.53-2.55 (3H, m), 3.17-3.19 (3H, m), 3.48-4.14 (6H, m), 4.38 (1H, s, br), 4.60-4.80 (1H, m), 5.48-5.52 (1H, m), 7.46 (1H, dt), 8.87 (2H,t).

Пример 42

6-[[3,5-Диметил-1-(2-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

а) 5-[[(4S)-4-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-изоксазолидинил]карбонил]-6-[[3,5-диметил-1-(2-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

К раствору продукта стадии (ж) примера 1 (0,73 г) в хлороформе (25 мл) добавляли пиридин-2-илгидразин (0,28 г) и смесь перемешивали в течение 48 часов. Ее промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/этилацетат (1:1) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,28 г).

МС (ИЭС) 639 [М+Н]⁺.

б) 6-[[3,5-Диметил-1-(2-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион

Раствор продукта стадии (а) (0,28 г) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 72 часов. Его концентрировали в вакууме, разбавляли раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органические экстракты промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетат/метанол (49:1) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг).

МС (ХИАД) 525 [M+H]⁺.

δ ¹H_DMSO 1.44-1.47 (6Н, m), 2.17-2.19 (3Н, m), 2.56-2.58 (3Н, m), 3.47-4.14 (6Н, m), 4.38 (1Н, s, br), 4.60-4.80 (1Н, m), 5.51-5.52 (1Н, m), 7.30-7.34 (1Н, m), 7.80 (1Н, d), 7.95 (1Н, dt), 8.45-8.47 (1Н, m).

Пример 43

(S)-2-[[6-[[3,5-Диметил-1-{2-тиазолил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-изоксазолидинол

Смесь (S)-2-[[6-[[3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-изоксазолидинола (237 мг), 2-бромтиазола (237 мг), йодида меди(I) (20 мг), транс-циклогексан-1,2-диамина (15 мг) и карбоната калия (145 мг) нагревали при 100°С в 1,4-диоксане (1 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией на SiO₂(картридж Biotage) (элюируя от EtOAc до 5%-ного МеОН в EtOAc) и затем хроматографией на обращенной фазе с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (110 мг). МС(ХИАД+ve)М+Н=531,1. δ ¹H_DMSO 120°С 1.47 (6Н, d), 2.17 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.20 (3H, d), 3.46 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.89-3.95 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.46 (1H, sep), 4.70 (1H, s), 5.08 (1H,s), 7.38 (1H,d), 7.56 (1H,d).

Биологическая активность

Соединения примеров 41-43 в описанном выше анализе ингибирования стимулированной РМА/иономицином пролиферации мононуклеаров периферической крови проявляли значение IA₅₀ менее 1×10^-6 M. Более конкретно, соединение примера 41 имело значение pIA₅₀ (десятичного логарифма IA₅₀), равное 8,3, а соединение примера 3 имело значение pIA₅₀ 9,07.

Пример 44

Пример таблеточного препарата из композиции по изобретению

Ингредиент	Количество (мг/табл)
Активное соединение	25,0
Целлюлоза микрокристаллическая	200,0
Кремния диоксид коллоидный	10,0
Стеариновая кислота	5,0

Указанные выше ингредиенты смешивали и прессовали с образованием таблеток массой 240 мг.

Claims

1. Тиенопиримидиндионы формулы (1):

где R¹ и R² каждый независимо представляет собой С_1-6алкил, С_3-6циклоалкилС_1-3алкил или С_3-6циклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3;

Q представляет собой -СО- или -C(R⁴)(R⁵)-, где R⁴ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, и R⁵ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, оксо, тиоксо, циано, -N(R⁶)R⁷ и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹или гидрокси, либо 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

р равно от 1 до 4;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил;

R⁸и R⁹каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R² представляет собой метил или этил.

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, циклопропилметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил.

4. Соединение по п.1, где Q представляет собой -СО- или -СН₂-.

5. Соединение по п.1, где Ar содержит по меньшей мере 1 кольцевой атом азота.

6. Соединение по п.1, где Ar содержит по меньшей мере 2 кольцевых атома азота.

7. Соединение по п.1, где Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила, причем каждая кольцевая система возможно замещена согласно п.1.

8. Соединение по п.1, где Ar замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила (возможно замещенного 1 или 2 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, тригалогеноалкила, С_1-4алкилтио, оксо, тиоксо, циано и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹, где р равно 1 или 2, гидрокси, С_1-4алкилсульфонила и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой:

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)карбонил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[4,5-дихлор-2-оксо-3(2Н)-тиазолилметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(R)-6-[(4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-пропил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2,4,5-трихлор-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[4-хлор-2-оксо-3(2Н)-тиазолилметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(R)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[7-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-1-пропил-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-(4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-пропил-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[3-(1,1-диметилэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-метил-4-хинолинилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(S)-6-[6-фтор-4-хинолинилметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[8-фтор-4-хинолинилметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(5-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-пропил-6-(хинолин-4-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2,3-дигидро-6-метил-3-оксо-пиразин-2-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]-1-пропил-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-пропил-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1пропил-6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[4,5-дихлор-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[3,5-диметил-1Н-пиразол-1-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(S)-6-[3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(S)-6-[3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изопропил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

(S)-6-[3,5-диметилизоксазол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-пропил-1Н-бензимидазол-1-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-оксо-3(2Н)-бензотиазолилметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[5-циано-1Н-индол-1-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-6-[1-изопропил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метил-6-[5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метил-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-6-[3-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4Н)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[(2-оксотиазоло[5,4-b]пиридин-1(2Н)-ил)метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[(S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[5,6-дифтор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-(имидазо[1,2-а]-пиридин-3-илметил)-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

6-[3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-1-(изопропил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(трифторметил)фенилметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-имидазол-1-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;

или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Способ получения соединения формулы (1), как определено в п.1, или соединения формулы (1), как определено в п.1, где по меньшей мере 1 функциональная группа защищена, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (10):

где R¹, R², Q и Ar являются такими, как определено здесь выше, с изоксазолидином или тетрагидроизоксазином (каждый из которых возможно замещен гидроксигруппой); и возможно затем превращают соединение формулы (1) в другое соединение формулы (1) и/или осуществляют образование его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

11. Способ получения соединения формулы (1), как определено в п.1, или соединения формулы (1), как определено в п.1, где по меньшей мере 1 функциональная группа защищена, когда Q представляет собой метилен, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (11):

с соединением формулы Ar;

где L представляет собой уходящую группу, a R¹, R², R³и Ar являются такими, как определено здесь выше, и возможно затем превращают соединение формулы (1) в другое соединение формулы (1) и/или осуществляют образование его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

12. Способ получения соединения формулы (1), как определено в п.1, или соединения формулы (1), как определено в п.1, где по меньшей мере 1 функциональная группа защищена, где Ar представляет собой моноциклическое кольцо, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (11) или (13):

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено здесь выше, с образованием моноциклического Ar путем первичного синтеза кольца:

и возможно затем превращают соединение формулы (1) в другое соединение формулы (1) и/или осуществляют образование его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

13. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать пролиферацию мононуклеарных клеток периферической крови, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

14. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в ингибировании пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови.