NO328713B1

NO328713B1 - Tienopyrimidindioner, fremgangsmate til fremstilling derav, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike, samt deres anvendelse ved terapi

Info

Publication number: NO328713B1
Application number: NO20040364A
Authority: NO
Inventors: Martin Edward Cooper; Anthony Howard Ingall; Rukhsana Tasneem Rasul; Simon David Guile; Rachel Heulwen Reynolds
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-07-28
Filing date: 2004-01-27
Publication date: 2010-05-03
Also published as: HK1065785A1; NZ530495A; CA2453274A1; JP4456364B2; JP2004538316A; KR20040017355A; US20080207642A1; US20040254198A1; HUP0402336A3; MXPA04000677A; EP1414825B9; US7384950B2; IS7118A; HUP0402336A2; RU2294937C2; DE60222671D1; IS2598B; ES2292784T3; EP1414825A1; GB0118479D0

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører tieno[2.3-d]pyirmidindioner, fremgangsmåter til deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike og deres anvendelse ved terapi. I særdeleshet ved deres anvendelse til fremstilling av et medikament for å bevirke immunsuppresjon, eller til fremstilling av et medikament ved behandling eller reduksjon, eller til fremstilling av et medikament ved behandling eller reduksjon av risiko for en reversibel obstruktiv luftveissykdom.

T-celler spiller en viktig rolle ved immunresponsen, imidlertid aktiveres T-celler uheldig mot spesielle vev og prolifererer, hvilket for eksempel forårsaker inflammasjon forbundet med reumatoid artritt ved autoimmun sykdom. Inhibisjon av prohferasjonen av T-celler er gunstig ved moduleringen av autoimmun sykdom. Den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser som er gunstige ved modulering av autoimmun sykdom.

Forbindelsene ifølge WO 2000/12514 og VVO 2001/038489 er kjent for å være nyttige ved modulering av immunresponsen. Disse søknadene omfatter forbindelser med en amid-C-N- ved 5-posisjonen i tienopyrimidin nngsystemet. Disse forbindelsene foreligger som langsomt imellomomdannende rotamerer, pga. av kombinasjon av lang-somme rotasjoner rundt amid C-N-bindingen og rundt bindingen fra amidkarbonylet til tienopynmidinkjernen: hastigheten for innimellom omdanning er slik at isomerene kan separeres ved HPLC. Slik hindret rotasjon gir betydelige problemer for utviklingen av-en farmasøytisk forbindelse: lange hkevektstider medfører at forskjellige initielle rotamere blandinger kan forventes å oppstå dersom betingelsene i det siste trinnet i syntesen varieres, hvilket fører til problemer ved å analysere renhet og å reprodusere den faste formen av rålegemiddelet. Imidlertid kan rotamere former med levetider sammenlignet med biologisk halveringstider forventes å kunne håndteres med metabolske prosesser på forskjellige måter, for potensielt å gi opphav til strukturelt ulike metabolitter, den biologiske aktiviteten og sikkerheten av alle forbindelsene må studeres fullstendig og dokumenteres. Vi har nå funnet en klasse forbindelser som innbefatter en amid-C-N-gruppe i 5-posisjon på tienopyrimidin ringsystemet, som har interessant innflytelse og som foreløpig ikke har problemene som er forbundet med forbindelsene som finnes som separate rotamerer ved romtemperaturbetingelser.

Ifølge den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (I)

der:

R<1> og R2 uavhengig av hverandre står for Ci^alkyl,

R3 er isoksazohdin-2-ylkarbonyl eller tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl der hver nng eventuelt er substituert med en hydroksygruppe;

Q er -CO- eller -C(R<4>)(R<5>)- (der R<4> er et hydrogenatom og R<5> er et hydrogenatom;

Ar er et- 5- til 10-leddet aromatisk ringsystem der opp til 4 ringatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, ringsystemet kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra Ci-ialkyl (som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper). Ci^alkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, tnhaloalkyl, C|_talkoksyCMalkyl, Ci^alkyltio, CMalkoksykarbonyl, C2_»alkanoyl, okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R<6>)R<7> og-(CH2)pN(R<8>)R<9>, hydroksy, C|_ialkylsulfonyl, CMalkylsulfinyl, karbamoyl, CMalkylkarbamoyl, di-(C|_jalkyl)karbamoyl, karboksy eller fenyl;

p er 1 til 4

R6 og R<7> står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, Ci^alkanoyl eller Ci. 4alkyl;

R<8> og R<9> står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, Ci-talkanoyl eller Ci. 4alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Ved et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) som definert over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Innenfor den foreliggende oppfinnelsen skal det forstås at en forbindelse med formelen (I) eller et salt derav kan fremvise fenomenet tautomerisme og at formeltegningene innenfor denne beskrivelsen kan representere kun en av de mulige tautomere formene. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter enhver tautomer form og det skal ikke begrenses kun til noen av de tautomere formene som er benyttet i formeltegningene. Formeltegningene i denne beskrivelsen kan representere kun en av de mulige tautomere formene og det skal forstås at beskrivelsen omfatter alle mulige tautomere former av forbindelsene som er tegnet, og ikke bare de formene som det har vært mulig å vise grafisk her.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel (I) som er definert tidligere så vel som saltene derav. Salter for anvendelse i terapeutiske sammensetninger vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være nyttige ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen kan for eksempel inkludere syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) som her er definert tidligere som er tilstrekkelig basisk til å danne slike salter. Slike syreaddisjonssalter inkluderer for eksempel salter med uorganiske eller organiske syrer som gir farmasøytisk akseptable anioner slik som med hydrogenhahder (spesielt saltsyre og hydrobromsyre og der saltsyre er særlig foretrukket) eller med svovelsyre eller fosforsyre, eller med trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. Egnede salter inkluderer hydroklorider. hydro-bromider, fosfater, sulfater, hydrogensulfater, alkylsulfonater, arylsulfonater, acetater, benzoater, titrater, maleater, fumarater, suksinater, laktater og tartrater. Når forbindelsene med formel (I) er tilstrekkelig sure, kan i tillegg farmasøytisk akseptable salter dannes med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser inkluderer for eksempel et alkalimetallsalt, slik som et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetallsalt slik som et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller for eksempel et salt med metyl-amin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.

Foretrukne salter inkluderer et syreaddisjonssalt slik som et hydroklorid, hydrobromid, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, citrat, oksalat, metansulfonat eller p-toluen-sulfonat, eller et alkalimetallsalt slik som et natrium- eller kaliumsalt.

Forskjellige prodrugformer er kjent innenfor fagområdet. For eksempler på slike prodrugderivater se: a) Design of Prodrugs, av H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, s. 309-396, av K. Widder et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Develeopment av Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, Kap. 5 "Design and Application of Prodrugs" av H. Bundgaard, s. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); og

e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984).

Eksempler på slike prodrugs kan benyttes for å danne in vivo-spaltbare estere av en

forbindelse med formelen 1. En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formelen (1) som inneholder en hydroksygruppe er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester, som hydrolyseres i menneske- eller dyrekroppen til å fremstille moralkoholen. Betegnelsen inkluderer uorganiske estere slik som fosfatestere og a-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser som et resultat av in vivo hydrolysen av esteren brytes ned til å gi morhydroksygruppen. Eksempler på a-acyloksyalkyletere inkluderer acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksymetoksy. Et utvalgt av in vivo hydrolyserbare esterdannende grupper for hydroksy inkluderer alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (til å gi alkylkarbonat-estere), dialkylkarbamoyl og N-(dialkylaminoetyl)-N-alkylkarbamoyl (til å gi karba-mater), dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl.

Det skal også forstås at visse forbindelser med formel (I) kan foreligge på solvatiserte former så vel som ikke-solvatiserte former, for eksempel hydratiserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvatiserte former, som er nyttige i terapi, i særdeleshet for bestemte terapeutiske formål som er nevnt nedenfor.

I foreliggende beskrivelse kan en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe eller en alkyl-, alkenyl- eller alkynyl enhet i en substituentgruppe være lineær eller forgrenet dersom ikke annet er angitt.

Ar kan være bundet til -C(R4)(R5)-gruppen med et ringkarbon eller et ringnitrogen forutsatt at dette ikke fører til kvarterinisering.

Det vil forstås at i -C(0)Ar er Ar bundet via et karbonatom og ikke et heteroatom til enheten -C(O).

For å unngå tvil er det, når Ar er substituert med en okso- eller tioksogruppe, ment at Ar inkluderer dehydroversjonene av aromatiske ringsystemer. For eksempel omfatter den tiazolyl og 2,3-dihydrotiazolyl (når den sistnevnte er substituert med en okso- eller tioksogruppe). På lignende måte omfatter Ar for eksempel 2,3-dihydrobenzoksazolyl, 2,3-dihydrobenzotiazolyl, 2,3-dihydropyrazinyl og 2,3-dihydrobenzimidazolyl (når disse er substituert med okso- eller tioksogruppe).

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem der opp til 4 ringatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og ringsystemet er eventuelt substituert med 1, 2 eller 4-substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra C^alkyl (som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper) (for eksempel metyl, etyl, n-propyl, n-butyl. hydroksymetyl. 2-hydroksyetyl, 1-hydroksyetyl eller 3-hydroksypropyl), C|.4alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, n-propoksy eller n-butoksy), halogen (for eksempel fluor, klor, brom eller jod), haloalkyl (for eksempel fluormetyl. klormetyl, brommetyl, 2-fluoretyl, 2-fluorpropyl eller 3-fluorpropyl), dihaloalkyl (for eksempel difluormetyl, diklormetyl, klorfluormetyl, dibrom-metyl, 2,2-difluoretyl, 2,2-difluorpropyl eller 2,3-difluorpropyl), trihaloalkyl (for eksempel tri fluormetyl, triklormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 222-trifluorpropyl eller 2,2,3-trifluorpropyl), CMalkoksyC[.4alkyl (for eksempel metoksymetyl. etoksymetyl, 2-metoksyetyl, 2-metoksypropyl eller 3-metoksypropyl), CMalkyltio (for eksempel metyltio, etyltio, n-propyltio eller n-butyltio), Ci^alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller n-butoksy-karbonyl), C2-ialkanoyl (for eksempel acetyl eller propionyl), okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R<6>)R<7> (for eksempel amino, N-metylamino, N-etylamino, di-N,N-metylamino eller N-etyl-N-metylamino), -(CH2)PN(R<8>)R<9> (for eksempel CH2N(R8)R<9>, -CH2CH2N(R<8>)R<9 >eller CH2CH2CH2N(R<8>)R<9>), hydroksy, CMalkylsulfonyl (for eksempel metylsulfonyl, etylsulfonyl eller propylsulfonyl), Ci^alkylsulfinyl (metylsulfinyl, etylsulfinyl eller propylsulfinyl), karbamoyl, CMalkylkarbamoyl (for eksempel metylkarbamoyl, etyl-karbamoyl og propylkarbamoyl), di-CMalkylkarbamoyl (for eksempel di-N,N-metylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl eller di-N,N-etylkarbamoyl), karboksy og/eller fenyl.

Ytterligere verdier for R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, p, Q og Ar og substituenter på Ar er videre definert nedenfor. Slike verdier kan når det er passende benyttes med en hvilken som helst av definisjonene, kravene eller utførelsesformene som er definert nedenfor og ovenfor.

Ved et aspekt er Ar en 5- eller 6-medlems monosyklisk ring.

Ved et annet aspekt er Ar en 8, 9 eller 10 bisyklisk ring.

Ved ytterligere et annet aspekt er Ar en 9 eller 10 bisyklisk ring.

Ved et aspekt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel 1 der Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk nngsystem som inneholder opp til 4 ringatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, forutsatt at det er minst et ringnitrogen, og ringen er eventuelt substituert som definert over. Disse forbindelsene er funnet å være fordelaktige.

Ved et annet aspekt er Ar et 5- til 10-medlems aromatisk nngsystem som inneholder 1 eller 2 nngnitrogenatomer og eventuelt et ringsvovel- eller oksygenatom eller inneholder 3 ringnitrogenatomer, der nngen eventuelt er substituert som definert over.

Ved et annet aspekt er Ar et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem som inneholder 1 eller 2 ringnitrogenatomer og eventuelt et ringsvovelatom, der ringen eventuelt er substituert som definert over.

I et annet aspekt er Ar er 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem som inneholder 2 ringnitrogen, der ringen eventuelt er substituert som definert over.

I ytterligere et annet aspekt er Ar valgt fra imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, fenyl, kinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benztriazolyl, 2,3-dihydrotiazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl, pyrrol[2,3-d]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-dihydrotiazol[5,4-b]pyridyl, 2,3-dihydropyrazinyl, 2,3-dihydrobenzotriazolyl og 2,3-dihydrobenzimidazolyl.

I ytterligere et annet aspekt er Ar valgt fra imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, kinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benztriazolyl, 2,3-dihydrotiazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl, pyrrol[2,3-d]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-dihydrotiazol[5,4-b]pyridyl, 2,3-dihydropyrazinyl, 2,3-dihydrobenzo-triazolyl og 2,3-dihydrobenzimidazolyl.

I ytterligere et annet aspekt er Ar valgt fra imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benztriazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl, pyrrol[2,3-d]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-dihydrotiazol[5,4-b]pyridyl, 2,3-dihydropyrazinyl og 2,3-dihydrobenzimidazolyl.

Mer spesielt er Ar valgt fra imidazolyl, kinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, pyrazolyl, benztriazolyl, 2,3-dihydrotiazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl, pyrrol[2,3-djpyridyl, imidazo[l,2-a]pyndyl. tiazol[5,4-b]pyridyl, 2,3-dihydrobenzotnazolyl og 2,3-dihydrobenzimidazolyl.

I ytterligere et annet aspekt er Ar valgt fra imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, fenyl og 2,3-dihydropyrazinyl.

Ved ytterligere et aspekt er Ar valgt fra kinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benztriazolyl, 2,3-dihydrotiazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl, pyrrol[2,3-b]pyndyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-dihydrotiazol[5,4-b]pyridyl, 2,3-dihydrobenzotiazolyl og 2.3-dihydrobenzimidazolyl.

R<1> og R<2> står uavhengig av hverandre for Ci^alkyl, slik som Ci-salkyl (for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl. n-butyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, n-pentyl eller n-heksyl)

Ved ytterligere et annet aspekt er R<1> etyl, n-propyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl eller 2,2-dimetylpropyl.

I ytterligere et annet aspekt er R<1> etyl, n-propyl, isopropyl eller 2-metylpropyl.

I et ytterligere annet aspekt er R<1> 2-metylpropyl.

I et ytterligere annet aspekt er R2 metyl.

I ytterligere et annet aspekt er R3 hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl, tetrahydroisoksazin-2-yl eller hydroksytetrahydroisokdazin-2-ylkarbonyl.

I ytterligere et annet aspekt er R<3> hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl eller hydroksytetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl.

I ytterligere et annet aspekt er R3 hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl.

I ytterligere et annet aspekt er R3 4-hydroksyisoksazolidin-2-yl.

I ytterligere et annet aspekt er R3 4S-hydroksyisoksazolidin-2-yl.

Ved et annet aspekt er R4 og R3 uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl.

Ved en annet aksept er Q -CO- eller -CHi-.

Ved et aspekt er Q -CO-.

Ved et annet aspekt er Q -CH2-.

Ved et annet aspekt er Ar usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter.

Ved ytterligere et annet aspekt er Ar usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter.

Ved ytterligere et annet aspekt inkluderer substituenter for Ar C|.4alkyl (som eventuelt er substituert med 1 eller 2 hydroksygrupper), C|.4alkoksy, halogen, trihaloalkyl, C\. 4alkyltio, C2-4alkanoyl, okso, tiokso, cyano og -(CH2)pN(R<8>)R<9> (hvori p er l eller 2), hydroksy, CMalkylsulfonyl, karbamoyl, Ci_ialkylkarbamoyl, di-(C|_ialkyl)karbamoyl, karboksy eller fenyl.

Ved spesielt aspekt er substituenter for Ar valgt fra CMatkyl, halogen, C2-talkanoyl, trifluormetyl, okso, tiokso, hydroksyCMalkyl, amino, CMalkylamino og CMalkyltio.

Ved ytterligere et annet aspekt inkluderer substituenter for Ar metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, 1-metyletyl, trifluormetyl, klor, fluor, brom, hydroksymetyl, acetyl, metyltio, amino, metylamino, fenyl, cyano, tiokso og okso.

Ved ytterligere et annet aspekt inkluderer substituenter for Ar metyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, 1-metyletyl, trifluormetyl, klor, fluor, brom, metyltio, amino, metylamino, fenyl, cyano, tiokso og okso.

Enda ytterligere særlige substituenter for Ar er valgt fra metyl, etyl, propyl, tert-butyl, 1- metyletyl, klor, fluor, brom, hydroksymetyl, acetyl, metyltio, amino, metylamino, tiokso og okso.

Enda ytterligere særlige substituenter for Ar er valgt fra metyl, etyl, propyl, tert-butyl, fluor, klor, okso, tiokso, hydroksymetyl, amino, metylamino og metyltio.

Enda ytterligere særlig substituenter for Ar er valgt fra metyl, propyl, tert-butyl, 1 - metyletyl, klor, fluor, metyltio, amino, metylamino, tiokso og okso.

Særlige verdier for Ar inkluderer 4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl, 4,5-diklor-2-hydroksymetylimidazol-1 -yl, 2,4,5-tirklo-2-metylimidazol-1 -yl, 4,5-dikloirmidazol-2-yl, 2-brom-4,5-diklorimidazol-2-yl, 2-metyltioimidazoly-l-yl. 3,5-dimetylpyrazol-4-yl, l,3,5-trimetylpyrazol-4-yl, 3,5-dimetylpyrazol-4-yl, 3-tert-butyl-5-metylpyrazol-4-yl, 3,5-dimetylpyrazol-l-yl, 5-metyl-3-fenylpyrazol-4-yl, 5-metyl-3-(trifluormetyl)pyrazol-4-yl, 5-metyl-2-(prop-2-yl)pyrazol-4-yl, 3,5-metyl-l-fenylpyrazol-4-yl, 5-diklor-2,3-dihydro-2-oksotiazol-3-yl. 4-klor-2,3-dihydro-2-oksotiazol-3-yl, 3,5-dimetylisoksazol-4-yl, 2,4,-dimetyl-l-(prop-2-yl)pyrrol-3-yl, 2-trifluorfenyl, 2,3-dihydro-6-metyl-3-oksopyraiznyl, kinol-4-yl, kinol-5-yl, 6-fluorkinol-4-yl, 8-fluorkinol-4-yl, 2-metylkinol-4-yl, 2-metylindol-3-yl, 7-metylindol-3-yl, 5-cyanoindol-l-yl, 2-metylbenzimidazol-l-yl, 2-etylbenzimidazol-l-yl, 2-propylbenzimidazol-l-yl, 2-metyltiobenzimidazol-l-yl, 2- hydroksymetylbenzimidazol-1 -yl, 2-metylaminobenzimidazol-1 -yl, 2-aminobenzimidazol-l-yl, pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl, 2-metylpyrrolo[2,3-d]pyridin-l-yl, 2-metyl-pyrrolo[2,3-d]pyridin-3-yl, imidazo[ 1,2-a]pyird-3-yl, 2-(metyltio)imidazo[4,5-b]pyrid-1-yl, 2-(metyltio)imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl, lH-l,2,3-benzotnazol-l-yl, 2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-3-yl, 2-tiolso-2,3-dihydrobenzotiazol-3-yl, 2-okso-2,3-dihydrobenz-oksazol-1 -yl, 2-okso-2,3-dihydrobenzimidazol-3-yl, 2-okso-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl, 5,6-difluor-2-okso-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl og 2-okso-l,3-tiazol[5,4-b]pyridin-3- yl.

Ytterligere særlige verdier for Ar inkluderer 4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl, 2,4,5-triklor-2-metylimidazol-l-yl, 4,5-diklorimidazol-2-yl, 3,5-dimetylpyrazol-4-yl, 1,3,5-trimetylpyrazol-4-yl, 3,5-dimetylpyrazol-4-yl, 3-tert-butyl-5-metylpyrazol-4-yl, 5-diklor-2,3-dihydro-2-oksotiazol-3-yl, 4-klor-2,3-dihydro-2-oksotiazol-3-yl, kinol-4-yl, kinol-5-yl, 6-fluorkinol-4-yl, 8-fluorkinol-4-yl, 2-metylkinol-4-yl, 2-metylindol-3-yl, 7-metylindol-3-yl, 5-cyanoindol-l-yl, 2-metylbenzimidazol-l-yl, 2-etylbenzimidazol-l-yl, 3-propylbenzimidazol-1 -yl, 2-metyltiobenzimidazol-1 -yl, 2-hydroksymetylbenzimidazol-l-yl, 2-metylaminobenzimidazol-l-yl, 2-aminobenzimidazol-l-yl, pyrrol[2,3-b]-pyridin-3-yl, 2-metylpyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl, 2-metylpyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl, 1H-1,2,3-benzotirazol-1 -yl, 2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-3-yl, 2-tiokso-2,3-dihydro-benzotriazol-3-yl, 2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-l-yl, 6-metyl-3-okso-2,3-dihydro-pyrazin-2-yl og 2-okso-l,3-tiazol[5,4-b]pyirdin-3-yl.

Ved et aspekt står R<6> og R7 uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, Cualkanoyl (for eksempel formyl. acetyl eller propionyl) eller CMalkyl (for eksempel metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl).

Ved ytterligere et annet aspekt står R6 og R7 uavhengig av hverandre for et hydrogen-tom eller Ci_»alkyl.

Ved et aspekt står R og R uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, CMalkanoyl (for eksempel formyl, acetyl eller propionyl) eller C|.4alkyl (for eksempel metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl).

Ved ytterligere et annet aspekt står R<8> og R<9> uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller C|.4alkyl.

En særlig klasse av forbindelser er de med formel (1) der:

R1 er Ci.5alkyl;

R2 er C|.5alkyl;

R3 er isoksazohdin-2-ylkarbonyl eller tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl der hver ring eventuelt er substituert med en hydroksygruppe;

Q er -CO- eller-CH2- (der R<4> er et hydrogenatom og R<5> er et hydrogenatom);

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem der opp til 4 ringatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, der ringsystemet eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra CMalkyl (eventuelt substituert med 1,2 eller 3 hydroksygrupper), Ci^alkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, tnhaloalkyl, Ci.4alkoksyCi4alkyl, Ci^alkyltio, C|_ialkoksykarbonyl, C2-talkanoyl, okso, nitro, cyano, NR<6>R7 og -CH2NR<8>R<9>;

R6 og R7 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller Ci_»alkyl;

R 8 og R 9 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller CMalkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen klasse av forbindelser er de med formel (1) der:

R<1> erCi-salkyl;

R2 er C|.salkyl;

R3 er hydroksyisoksazin-2-ylkarbonyl, tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl eller hydroksytetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl;

Qer-CO- eller-CH2-;

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk nngsystem som inneholder opp til 4 nngheteroatomer som er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel som gjør at det er minst et ringnitrogen, og ringsystemet er eventuelt substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra C|.4alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), CMalkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, C[.4alkoksyCMalkyl, CMalkyltio, Ci-ialkoksykarbonyl, C2_ialkanoyl, okso- tiokso, nitro, cyano, -N(R<6>)R<7> og-(CH2)pN(R<8>)R<9>, hydroksy, Ci^alkylsulfonyl, CMalkylsulfinyl, karbamoyl, CMalkylkarbamoyl, di-(C|-4alkyl)karbamoyl, karboksy og fenyl;

R<6> og R7 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller CMalkyl;

R 8 og R 9 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller Ci^alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen klasse av forbindelser er de med formel (1) der:

R<1> er etyl, n-propyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl eller 2,2-dimetylpropyl;

R2 er metyl;

R<3> er hydroksytetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl, tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl eller hydroksytetrahydroisokdazin-2-ylkarbonyl;

Qer-CO- eller -CH2-;

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem som inneholder opp til 4 ring-heteroatomer som er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel som gjør at det er minst et ringatom, og der ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra CMalkyl (som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), CMalkoksy, halogen, haloalkyl. dihaloalkyl, trihaloalkyl, Ci.4alkoksyC|.4alkyl, Ci^alkyltio. Ci^alkoksykarbonyl, C2-4alkanoyl. okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R6)R7 og-(CH2)pN(R8)R9, hydroksy, C|.4alkylsulfonyl, CMalkylsulfinyl, karbamoyl, CMalkylkarbamoyl, di-(Ci.4alkyl)karbamoyl, karboksy og fenyl;

R6 og R7 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller Ci.4alkyl;

R 8 og R 9 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller CMalkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen klasse av forbindelser er de med formel (1) der:

R<1> er etyl, n-propyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl eller 2,2-dimetylpropyl;

R2 er metyl;

R3 er hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl, tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl eller hydroksytetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl;

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem som inneholder opp til 4 ring-heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel som gjør at det er minst et ringnitrogen, og ringsystemet er eventuelt er substituert med en eller to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra C|.4alkyl (som eventuelt er substituert med l, 2 eller 3 hydroksygrupper), Ci^alkoksy, halogen, trihaloalkyl, Cmalkyltio, C2-4alkanoyl, okso, tiokso, cyano og -(CHi)pN(R<8>)R<9> (der p er 1 eller 2), hydroksy, C|.4alkylsulfonyl, karbamoyl, CMalkylkarbamoyl, di-(CMalkyl)-karbamoyl, karboksy og fenyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen klasse av forbindelser er de med formel (1) der:

R<1> er etyl, n-propyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl eller 2,2-dimetylpropyl;

R2 er metyl;

R3 er 4-hydroksytetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl eller tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl;

Qer-CH2-;

Ar er valgt fra imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, fenyl, kinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benztriazolyl, 2,3-dihydrotiazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl, pyrrol[2,3-b]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[4,5-b]-pyridyl, 2,3-dihydrotiazolo[5,4-b]pyridyl, 2,3-dihydropyrazinyl, 2,3,-dihydrobenzotiazolyl og 2,3-dihydrobenzimidazolyl, og ringsystemet er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, l-metyletyl, trifluormetyl, klor, fluor, brom, hydroksymetyl, acetyl, metyltio, amino, metylamino, fenyl, cyano, tiokso og okso;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Ved et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en forbindelse med generell formel (l)

der:

R<1> og R<2> uavhengig av hverandre står for en Ci-ealkyl;

R<3> er isoksazolidin-2-ylkarbonyl eller tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl der hver ring eventuelt er substituert med en hydroksygruppe;

Q er-CO- eller-C(R4)(R<5>)- (der R<4> er et hydrogenatom og R<5> er et hydrogen);

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk nngsystem der opp til 4 nngatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, der ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra Ci^alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), C|.4alkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, Ci^alkoksyCi-ialkyl, Ci-4alkyltio, Ci_»alkoksykarbonyl, C?-ialkanoyl, okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R6)R7 og-(CH2)pN(R8)R9, hydroksy, C|.4. alkylsulfonyl, Ci^alkylsulfinyl, karbamoyl, Ci.4alkylkarbamoyl, di-(C|-4alkyl)-karbamoyl, karboksyl

p er 1 til 4

R<6> og R<7> står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, Ci^alkanoyl eller CMalkyl;

R og R står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, Ci^alkanoyl eller CMalkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En særskilt klasse av forbindelser er de med formel (l) der:

R<1> erCi.5alkyl;

R2 er Ci-salkyl;

R3 er isoksazolidin-2-ylkarbonyl eller tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl der hver ring eventuelt er substituert med en hydroksygruppe;

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem der opp til 4 ringatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, der ringsystemet eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra CMalkyl (eventuelt substituert med l, 2 eller 3 hydroksygrupper), Ci.4alkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, C|.4alkoksyCi.4alkyl, Ci^alkyltio, C|.4alkoksykarbonyl, C^alkanoyl, okso, nitro, cyano, NR<6>R7 og -CH2NR8R9;

R6 og R<7> står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller CMalkyl;

R<8> og R<q> står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller Ci.4alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen klasse av forbindelser er de med formel (1) der:

R<1> er C(.5alkyl;

R2 erCi.5alkyl;

R3 er hydroksytetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl eller hydroksytetrahydro-i soksazin-2 -ylkarbonyl;

Qer-CO- eller-CH2-;

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem der opp til 4 ringatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, der ringsystemet eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra CMalkyl (eventuelt substituert med 1,2 eller 3 hydroksygrupper), Ci.4alkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, Ci-4alkoksyC|-4alkyl, CMalkyltio, Ci_talkoksykarbonyl, C24alkanoyl, okso, nitro, cyano, NR<6>R7 og -CH2NR<8>R<9>;

R6 og R7 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller CMalkyl;

R og R står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller Ci^alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen klasse med forbindelser er de med formel (1) der:

R<1> erCi-salkyl;

R2 er metyl;

R3 er hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl eller hydroksytetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl;

Qer-CO- eller -CH2-;

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem der opp til 4 ringatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, der ringsystemet eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra CMalkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), d^alkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, Ci.4alkoksyC[-talkyl, CMalkyltio, CMalkoksykarbonyl, C2-+alkanoyl, okso, nitro, cyano, NR<6>R7 og -CH2NR<8>R<9>;

R6 og R7 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller CMalkyl;

R 8 og R 9 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller Ci^alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen klasse med forbindelser er de med formel (1) der:

R<1> er etyl, n-propyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl eller 2,2-dimetylpropyl;

R2 er metyl;

R3 er hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl eller hydroksytetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl;

Q er -CO- eller -CH2-;

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem der opp til 4 ringatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, der ringsystemet eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra CMalkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), Ci^alkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, Ci-4alkoksyCi-4alkyl, Ci.4alkyltio, Ci^alkoksykarbonyl, C2_talkanoyl, okso, nitro, cyano, NR<6>R<7> og -CH2NR<8>R<9>;

R6 og R7 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller Ci^alkyl;

R U og R Q står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller C|.4alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen særskilt klasse av forbindelser er de med formel (1) der:

R<1> er etyl, n-propyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl eller 2,2-dimétylpropyl;

R<2> er metyl;

R3 er hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl;

Q er -CO- eller -CH2-;

Ar er et 5- til 10-medlems aromatisk ringsystem der opp til 4 ringatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, der ringsystemet eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra C^alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), Ci_talkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, Ci4alkoksyCi-4alkyl, CMalkyltio, Ci^alkoksykarbonyl, C2_talkanoyl, okso, nitro, cyano, NR<6>R7 og -CH2NR<8>R<9>;

R<6> og R7 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller Ci^alkyl;

R<8> og R<9> står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller CMalkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen klasse av forbindelser er de med formelen (1) der:

R<1> er etyl, n-propyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl eller 2,2-dimetylpropyl;

R<2> er metyl;

RJ er hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl;

Qer-CO- eller -CH2-;

Ar er valgt fra imidazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrotiazolyl, kinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolo[2,3-d]pyndinyl, lH-l,2,3-benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzotiazolyl, 2,3-dihydrobenzimidazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl og l,3-tiazolo[5,4-b]pyndtnyl, der ringsystemet eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra Ci^alkyl (som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), CMalkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, tnhaloalkyl, CMalkoksyCi^alkyl, CMalkyltio, Cm-alkoksykarbonyl, C2_ialkanoyl, okso, nitro, cyano, NR6R7 og -CH2NR8R9;

R6 og R<7> står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller CMalkyl;

R 8 og R 9 ståor uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller CMalkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen klasse av forbindelser er de med formelen (1) der:

R<1> er n-propyl, 1-metyletyl eller 2-metylpropyl;

R" er metyl;

R<3> er 4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl;

Qer-CO- eller -CH2-;

Ar er valgt fra imidazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrotiazolyl, kinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolo[2,3-d]pyridinyl, lH-l,2,3-benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzotiazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl og l,3-tiazolo[5,4-b]pyndinyl, der ringsystemet eventuelt er substituert med l, 2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra metyl, etyl, propyl, tert-butyl, klor, fluor, tiokso, hydroksymetyl, metyltio, amino, metylamino og okso;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Særlige forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer: (S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion; (R) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkabonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(4-kinohn<y>lmet<y>l)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( l H,3H)-dion; (S) 6-[4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol-l-ylmetyl]-5-[4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(4-kinolinylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[(2-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metyl]tieno[2,3,d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]0-metyl-6-[(2-metyl-1 H-indol-3-yl)karbonyl]-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-3-ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion^ (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -propyl-6-( 1H-pyn-olo[2,3-b]pyirdin-3-ylmetyl)tieno[23-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[4,5-diklor-2-okso-3(2H)-ttazolylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl )-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[(3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]-5-{4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl}-1 -isobutyl-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-l-isobutyl-3-metyl-6-[l,3,5-trimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (R) 6-[(4,5-diklor-2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2.4( 1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[(2-metyl-1H-benzimidazol-1 -yl)metylj-1 -(2metylpropyl)tieno[2,3 -d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 6-[(2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)metyl]5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(2-propyl-lH-benzimidazol-l-yl)metyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[2-(metyltio)-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-6-[2-(hydroksymetyl)-1H-benzimidazol-1 -ylmetyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-rnetyl-6-[2-(metylamino)-lH-benzimidazol-1 -ylmetyl]-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4( l H,3 H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1 -ylmetyl]-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; (S)-5-[4-hydroksy-2-isoksazolidinkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[(2,4,5-tnklor-lH-imidazol-l-ylmetyl]tieno[2,3-d]p>Timidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksoisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[2-tiokso-3(2H)-benzotiazolylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksoisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[4-klor-2-okso-3(2H)-triazolylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[(2-okso[ 1,3]tiazol[5,4-b]pyridin-1 -(2H)-yl)metyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(lH-1,2,3-benzotriazol-1 -ylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-1 -ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(2-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-1 -ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 1 -[ 1,2,3,4-tetrahydro-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 - (2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno[23-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-lH-indol-5-karbonitril; (S) 5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (R) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-metyl-1 H-indol-3-ylmetyl]-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[7-metyl-lH-indol-3-ylmetyl]-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-(metylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyrimidin-3-ylmetyl]-l-propyltieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol-l-ylmetyl]-5-[4-hydroksy-2-isoksa-zolidinylkarbonyl]-3-metyl-1 -propyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-met>l-6-[2-(metylamino)-1H-benzimidazol-1 -ylmetyl]-1 -(l -metyletyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 6-[4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol-l-ylmetyl]-5-[4-hydroksy-2-isoksazoli-dinylkarbonyl]-3-metyl-1 -(l -metyletyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid; (S) 6-[3,5-dietyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-yl]-karbonyl}-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[3-( 1, l,-dimetyletyl)-5-metyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]-5- {4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[2-metyl-4-kinolinylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[6-fluor-4-kinolinylmetyl]-5- {4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl} -3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(l H,3H)-dion; (S) 6-[8-fluor-4-kinolinylmetyl]-5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 5- {4-hydroksyisoksazolidm-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(5-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidm-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 5- {4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1 -propyl-6-(kinolin-4-ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 5- {4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( l H,3 H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(2-metyl-lH-pyrrolo[2,3.b]pyridin-3-yl)metyl]tieno[2,3,d]pyirmidin-2.4(lH,3H)-dion; (R) 5-[4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(2-metyl-lH-pyirolo[23,b]pyridin-3-yl)metyl]tieno[2,3,d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; (S)-5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2,3-dihydro-6-metyl-3-oksopyrazin-2-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[(2-metyl)-1 H-pyrrolo-[2,3-b]pyirdin-3-yl)metyl]-l-propyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-6-[2-(hydroksymetyl)-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-3-metyl-l-propyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-propyl-6-[2-amino-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-6-[2-(hydro^ benzimidazol-1 -ylmetyl]-3-metyl-1 -(isopropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion; (S)-5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-amino-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l -ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrirnidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S)-6-[4,5-diklor-2-(hydroksymetyl)-1 H-imidazol-1 -ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(tsobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S)-6-[3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-1 -yImetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S)-6-[2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-propyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-l-isopropyl-3-metyltieno[2,3-d]pyrirnidin-2,4(lH,3H)-dion; (S)-6-[3,5-dimetylisoksazol-4-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyI]-l-(isobutyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion; 6-[4,5-diklor-2-metyl-1 H-imidazol-1 -ylmetyl]-1 -etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isokdazolidinylkarbonyl]-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 1 -etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-( l H-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-3-ylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 1 -etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-propyl-1H-benzimidazol-l-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 1- etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-okso-3(2H)-benzotiazolylmetyl]-tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4( 1 H,3H)-dion; 1 -etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazohdinylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyTidin-3-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 1 -etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-[5-cyano-1H-indol-l-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-l-(isobutyl)-6-[l-isopropyl-3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]-3-metyltieno[2,3-d]pyirrnidin-2,4( 1 H.3 H)-dion: 5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-(isobutyl)-3-metyl-6-[5-metyl-3-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-l-isobutyl-3-metyl-6-[5-metyl-3-(trifluormetyl)-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion;

5- [(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-isobutyl-6-[3-isopropyl-5-metyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

6- [3,5-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2- ylkarbonyl]-l-isobutyl-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion;

6-[3,5-dimetyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -propyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion,

6-( 1H-1,2,3-benzotriazol-1 -ylmetyl)-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(isopropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( l H,3H)-dion;

5- [(4S)-4-h<y>droks<y>isoksazolidm-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[(2-oksotiazolo[5,4-b]pyridin-l(2H)-yl)metyl]-tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion;

6- [2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidinkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion;

6-[5,6-difluor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion;

5- [(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-6-(imidazo[l,2-a]pyndin-3-ylmetyl)-l-isobutyl-3-metyltieno[2.3-d]pynmidin-2,4(lH,3H)-dion;

3-metyl-6-[2-metylindol-3-ylmetyl]-l-(isobutyl)-5-(tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion;

6- [2-brom-4,5-diklor-1 H-imidazol-1 -ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyltio)-lH-imidazol[4,5-b]pyridin-l-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-

2,4(1 H,3H)-dion;

5- [(4S)-4-hydroksyisoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyltio)-3H-imidazo[4,5-b]pyndin-3-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion;

6- [3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-3-etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-1 -(isopropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(trifluormetyl)fenylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyltio)-l H-imidazol-l-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; og

(S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-metyl-lH-pyrrolo-[2,3-6]pyirdin-3-ylmetyl]-tieno^

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Syntese av forbindelser med formelen (1)

Forbindelsene med formel (1) kan fremstilles ved et antall fremgangsmåter som er beskrevet generelt nedenfor og mer spesifikt i eksemplene deretter. Fremgangsmåtene til fremstilling av nye forbindelser med formel (l) er tilveiebrakt som et ytterligere trekk ifølge oppfinnelsen og er som beskrevet nedenfor. Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved standard prosedyrer innenfor organisk kjemi. Fremstillingen av slike utgangsmaterialer er beskrevet i de medfølgende ikke-begrensende eksemplene. Alternativt oppnås nødvendige utgangsmaterialer ved analoge prosedyrer til de som er illustrert, hvilket er innenfor kunnskapsområdet til en organisk kjemiker.

Således kan ifølge et annet aspekt ifølge oppfinnelsen en forbindelse med formel (1) dannes ved å avbeskytte en forbindelse med formel (1) der minst 1 funksjonell gruppe er beskyttet. For eksempel kan amino- eller hydroksygrupper beskyttes under reaksjonssekvensen som benyttes for å fremstille en forbindelse med formelen (1). Beskyttelsesgruppene kan generelt velges fra en hvilken som helst av gruppene som er beskrevet i litteraturen eller kjent for en dyktig kjemiker som passende for beskyttelse av den aktuelle gruppen, og kan innføres ved konvensjonelle metoder.

Beskyttelsesgrupper kan fjernes ved enhver passende metode som beskrevet i litteraturen eller som er kjent for en dyktig kjemiker som passende for å fjerne den aktuelle beskyttelsesgruppen, og slike metoder velges for å bevirke fjerning av beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrelse av grupper andre steder i molekylet.

En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en arylmetylgruppe (spesielt benzyl), en tri-( 1 -4C)alkylsilylgruppe (spesielt trimetylsilyl eller tert-butyldimetylsilyl), an aryldi-(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt dimetylfenylsilyl), en diaryl-(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt tert-butyldifenylsilyl), en (l-4C)alkylgruppe (spesielt metyl), en (2-4C)alkenylgruppe(spesielt allyl), en (l-4C)alkoksymetylgruppe (spesielt metoksymetyl) eller en tetrahydropyranylgruppe (spesielt tetrahydropyran-2-yl). Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppen over vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en arylmetylgruppe slik som en benzylgruppe fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator slik som palladium-på-kull. Alternativt kan en trialkylsilyl- eller en aryldialkylsilylgruppe slik som en tert-butyldimetylsilyl- eller en dimetylfenylsilylgruppe fjernes ved for eksempel behandling med en egnet syre slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, eller med et alkalimetall eller ammoniumfluorid slik som natriumfiuorid eller i særdeleshet tetrabutylammoniumfluorid. Alternativt kan en alkylgruppe fjernes for eksempel ved behandling med et alkalimetall (1-4C) alkylsulfid slik som natriumtio-etoksid eller, for eksempel ved behandling med et alkalimetalldiarylfosfid slik som litiumdifenylfosfid eller for eksempel ved behandling med et bor- eller aluminium-trihalid slik som bortribromid. Alternativt kan en (l-4C)alkoksymetylgruppe eller tetrahydropyranylgruppe fjernes for eksempel ved behandling med en egnet syre slik som saltsyre eller trifluoreddiksyre.

Alternativt er en egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe for eksempel en

acylgruppe, for eksempel en (2-4C)alkanoylgruppe (spesielt acetyl) eller en aroylgruppe (spesielt benzoyl). Avbeskyttelsesbetingelsene for de ovennevnte beskyttelsesgruppene vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe slik som en alkanoyl- eller en aroylgruppe fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base slik som et alkalimetallhydroksid, for eksempel litium-eller natriumhydroksid.

En egnet beskyttelsesgruppe for en amino-, imino- eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en (2-4C)alkanoylgruppe (spesielt acetyl), en (1-4C)alkoksykarbonylgruppe (spesielt metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl), en arylmetoksykarbonylgruppe (spesielt benzoyloksykarbonyl) eller en aroylgruppe (spesielt benzoyl). Avbeskyttelsesbetingelsene for de ovennevnte beskyttelsesgruppene vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe slik som en alkanoyl-, alkoksykarbonyl- eller aroylgruppe fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base slik som et alkalimetallhydroksid, for eksempel litium- eller natriumhydroksid. Alternativt kan en acylgruppe slik som en tert-butoksykarbonylgruppe fjernes for eksempel ved behandling med en egnet syre slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller trifluoreddiksyre og en arylmetoksykarbonylgruppe slik som en benzyloksykarbonylgruppe kan fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator slik som palladium-på-kull.

Beskyttelsen og avbeskyttelsen av funksjonelle grupper er fullstendig beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", utgitt av J.W.F. McOmie, Plenum Press

(1973) og "Protective Grups in Organic Synthesis", 2. utgave; T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1991).

En forbindelse med formelen (1) eller en forbindelse med formelen (l) der minst l funksjonell gruppe er beskyttet, kan fremstilles ved å benytte en av de følgende fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen:

a) å reagere en forbindelse med formelen (10):

med isoksazolidin eller tetrahydroisoksazin (der hver eventuelt er substituert

med en hydroksygruppe);

b) når Q er metylen, å reagere en forbindelse med formelen (11):

med en forbindelse med formelen Ar; c) når Q er metylen, å redusere en forbindelse med formelen (12): d) å reagere en forbindelse med formelen (11) eller (13) for å danne Ar ved primære ringsynteser: e) å reagere en forbindelse med formelen (14) med R<l->L<2>:

der L og L<2> er utgående grupper og R<1>, R<2>, R<3>, Q og Ar er som definert foran og

eventuelt etter a), b), c) eller d), å omdanne forbindelsen med formelen (l) til en ytterligere forbindelse med formel (l) og/eller å danne et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formelen (10) og isoksazolidin eller tetrahydroisoksazin (eventuelt substituert med en hydroksygruppe) utføres passende under amid-bindingsdannende reaksjonsbetingelser. For eksempel i nærvær av et bindemiddel slik som disykloheksylkarbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)etylkarbodiimid. Eventuelt kan en base benyttes, spesielt en organisk base slik som trietylamin. Egnede løsningsmidler er vanlige aprotiske løsningsmidler, for eksempel dimetylformamid eller klorerte løsningsmidler, for eksempel diklormetan eller triklormetan. I tillegg kan en forbindelse som katalyserer denne type amidbindingsdannelsesreaksjon, slik som 1-hydroksybenzotriazol, være tilstede. Temperaturen er vanligvis i området fra omtrent

-30°C til omtrent 60°C, særlig ved eller nær romtemperatur.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formelen (11) og Ar utføres normalt i nærvær av en sterk base slik som natriumhydrid. Egnede utgående grupper inkluderer halo, i

særdeleshet brom. Reaksjonen utføres passende i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, i særdeleshet ved eller rundt romtemperatur. Ved noen omstendigheter, for eksempel når Ar inneholder ringnitrogenatomer som ikke trenger å deprotoneres kan en mildere base, slik som natriumbikarbonat benyttes. Denne reaksjonen benyttes passende for å fremstille forbindelser der Ar er bundet via et ringnitrogenatom. Imidlertid er det

mulig å anvende denne fremgangsmåten til å fremstille en forbindelse der Ar bindes via et ringkarbonatom. Dette kan oppnås ved å benytte en sterk base og et sinksalt slik som sinkklorid og eventuelt natnumjodid som en katalysator.

En forbindelse med formel (12) kan reduseres til en tilsvarende metylenforbindelse ved å benytte standard reduksjonsbetingelser for hydroksygrupper som er kjente innenfor fagområdet. For eksempel kan den protoneres med en syre slik som trifluoreddiksyre og reduserer med et trialkylsilan. Alternativt kunne hydroksygruppen omdannes til en sterkere utgående gruppe, slik som mesylat eller tosylat og den oppnådde forbindelsen hydrogeneres i et ikke-hydroksylisk løsningsmiddel, særlig tetrahydrofuran, med en katalysator slik som palladium-på-kull, i et temperaturområde på fra 0°C til 50°C, i særdeleshet ved romtemperatur og ved trykk på 1 -5 bar.

Gruppen -Q-Ar dannes passende på en forbindelse med formel (11) eller (13) ved primær ringsyntese. Her henvises det til kompendiene "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" E.C. Taylor og A. Weissberger (utgitt av John Wiley og sønner) og "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Som kan ha en eller flere substituenterR. Katrizky og C.W. Rees (utgitt av Pergamon Press (Elsevier)). For eksempler på fremstilling av en forbindelse med formelen (1) der Ar er 3,5-dimetylpyrazol-4-yl eller l,3,5-trimetylpyrazol-4-yl, se eksempel 11 og 12 i de spesifikke eksemplene.

En forbindelse med formelen (14) kan reageres med en forbindelse med formel R'-L<2> i nærvær av en mild base, slik som kaliumkarbonat, i et dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, i et temperaturområde på fra romtemperatur til 170°C.

En forbindelse med formelen (1) kan fremstilles fra en annen forbindelse med formel (1) ved kjemisk modifikasjon. For eksempel kan en forbindelse med formelen (1) der Q er metylen oksideres til en forbindelse med formelen (1) der Q er karbonyl. Et foretrukket oksideringsmiddel er 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (DDQ) i et inert organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Ved noen omstendigheter kan oksidasjon bevirkes ved eksponering av metylenforbindelsen for luft.

Mellomprodukter med formelen (10) kan dannes fra en forbindelse med formelen (15):

der R<20> er CMalkyl, for eksempel metyl eller etyl, og R<21> er enten -CHiL (der L er som ovenfor definert) eller -CH(OH)Ar.

En forbindelse med formel (15) der R<21> er-CH:L kan reageres med Ar under lignende betingelser som de som er beskrevet for fremgangsmåte b) over.

Når Ar bindes via et ringkarbonatom kan en forbindelse med formel (15) der R<21> er - CH(OH)Ar reduseres ved å benytte lignende betingelser med de som er beskrevet i fremgangsmåte c) over.

En forbindelse med formelen (12) eller (15) der R<21> er-CH(OH)Ar kan dannes ved å reagere en forbindelse med formelen (16):

(der R" er R eller -CO2R , etter hva som er passende) med en forbindelse med formel Ar-CHO i nærvær av en sterk base slik som et litiumdialkylamid, for eksempel litiumdiisopropylamid, i et inert organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran og initielt ved en lav temperatur slik som -78°C og deretter å varme det til romtemperatur.

Mellomproduktene fremstilles generelt fra en forbindelse med formel (17):

der R<23> er hydrogen eller metyl.

Når R<21> er-CH(OH)AR, er R<23> hydrogen og forbindelsen med formel (16) kan reageres med Ar-CHO som beskrevet over for forbindelsen med formel (15).

Når R<21> er-CH:L. er R<23> metyl som omdannes til -CH2L ved for eksempel halogener-ing. Når L er brom, kan metylgruppen bromeres ved å benytte et standard bromerings-middel slik som N-bromsuksinimid under standard betingelser.

En forbindelse med formel (17) der R<23> er hydrogen kan dannes ved først å reagere en forbindelse med formel (18):

med et alkylbrompyruvat, slik som etylbrompyruvat, in nærvær av en mild base slik som et alkalikarbonat, for eksempel kahumkarbonat i et polart løsningsmiddel, for eksempel DMF ved en temperatur på mellom 5°C og 50°C og deretter å behandle det oppnådde adduktet med en Lewis syre, særlig

titantetraklorid i et inert løsningsmiddel som for eksempel diklormetan ved en temperatur på mellom 20°C og 50°C, særlig mellom 0°C og 25°C.

En forbindelse med formel (17) der R<23> er metyl kan dannes ved først å reagere en forbindelse med formel (18) med et alkyl-3-brom-2-oksobutanonat slik som metyl-3-brom-2-oksobutanoat i nærvær av en base slik som et alkalikarboksylat, for eksempel natriumacetat i et polart løsningsmiddel slik som DMF, eller i særdeleshet vann, ved en temperatur på mellom 5°C og 50°C og deretter å behandle det oppnådde adduktet med en Lewis syre, spesielt titantetraklorid i et inert løsningsmiddel, for eksempel diklormetan ved en temperatur på mellom -20°C og 50°C, i særdeleshet mellom 0°C og 25°C.

En forbindelse med formel (17) kan dannes ved å reagere en forbindelse med formel (19):

(der R<24> er Ci-ialkyl, for eksempel etyl)

med acetylcyanat i et inert løsningsmiddel, for eksempel toluen, ved en temperatur på fra 0°C til 50"C, og deretter behandle produktet fra den omdanningen med en løsning av et metallalkoksid i alkanolen (for eksempel natnummetoksid i metanol) ved en temperatur på fra 0°C til 30°C, i nærvær av en forbindelse med formel R<2->L! (der L<1> er en utgående gruppe, for eksempel jodid). En forbindelse med formel (19) kan fremstilles ved en reaksjon av en forbindelse med formel (20): R'-N=S med en Wittig-forbindelse, for eksempel en forbindelse med formel (21):

(der R' er fenyl eller substituert fenyl slik som tolyl)

i et inert løsningsmiddel, for eksempel THF, ved en temperatur på fra 20°C til 80°C, og behandling av det oppnådde adduktet in situ med en forbindelse med formel (22):

ved en temperatur på fra -78°C til 60°C.

En forbindelse med formel (18) kan dannes ved å reagere en forbindelse med formel (23):

med en alkalisk metalltiol slik som natriumtiol, i et polart løsningsmiddel slik som en alkohol, for eksempel etanol, i et temperaturområde på fra 10 til 50°C.

En forbindelse med formel (23) kan dannes ved å reagere en forbindelse med formel (24):

med en forbindelse med formel Rl-L2 under betingelser som er beskrevet for fremgangsmåte e) over.

Forbindelsene med formel (1) over kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Visse forbindelser med formel (1) kan foreligge på stereoisomere former. Det vil forstås at oppfinnelsen dekker alle geometriske optiske isomerer av forbindelsene med formel (l) og blandinger derav inkludert racemater. Dette danner også et aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen.

Isomerer kan løses opp og separeres ved konvensjonelle teknikker, for eksempel kromatografi eller fraksjonell krystallisasjon. Enantiomerer kan isoleres ved separasjon av en racemisk eller andre blandinger av forbindelsene ved å benytte konvensjonelle teknikker (for eksempel kiral høy-ytelses væskekromatografi (HPLC)). Alternativt kan de ønskede optiske isomerene fremstilles ved reaksjon av de passende optisk aktive utgangsmaterialene under betingelser som ikke vil forårsake racemisering, eller ved derivatisering for eksempel med en homokiral syre etterfulgt av separering av de diastereomere derivatene ved konvensjonelle midler (for eksempel HPLC, kromatografi over sihka) eller kan fremstilles med akirale utgangsmaterialer og kirale reagenser. Alle stereoisomerer er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved å benytte konvensjonelle teknikker.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige fordi de innehar farmakologisk aktivitet hos mennesker og ikke-humane dyr. De angis som legemidler for anvendelse ved (profylaktisk) behandling av autoimmune, inflammatoriske, proliferative og hyper-proliferative sykdommer og immunologisk medierte sykdommer inkludert avstøtning av transplanterte organer eller vev og ervervet immunsvikt syndrom (AIDS).

Eksempler på disse tilstandene er:

(1) (luftveiene) luftveissykdommer inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD); astma, slik som bronikal, allergisk, intrinsik, ekstrinsik og støvastma, særlig kronisk eller astma som er vanskelig å helbrede (for eksempel senastma og luftveis overfølsomhet); bronkitt; akutt, allergisk, atrofisk rhinitt og kronisk rhinitt inkludert rhinitt caseosa, hypertrofisk rhinitt, rhinitt purulenta, rhinitt sikka og rhinitt medikamentosa; membranøs rhinitt inkludert krups, fibrinøs og psudomembranøs rhinitt og skrofoloøs rhinitt; sesongpreget rhinitt inkludert rhinitt nervosa (høysnue) og vasomotorisk rhinitt; sarkoidose, "farmer's lung" og beslektede sykdommer, fibroid lunge og ideopatisk interstitiel penumoni; (2) (ben og ledd) reumatoid artritt, seronegativ spondyloartropartier (inkludert ankyloserende spondylitt, psoriasis artritt og Reiter's sykdom), Behcefs sykldom, Sjøgrens syndrom og systemisk sklerose; (3) (hud) psoriasis, atopisk dermatitt, kontakt dermatitt og andre eksematøse dermititter, seborrheisk dermatitt, Lichen planus, Pemfigus, bulløs Pemfigus, epidermolyse bullose, urtikaria, angiodermas, vaskulitider. erytmer, kutanøs øsinofili, uveititt, alopeci areata og conjunktivitis vernalis; (4) (mage-tarm kanalen) cøliaki sykdom, proktitt, øsinofihsk gastro-enteritt, mastocytose, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, næringsmiddelrelaterte allergier som har effekter fjernt fra tarmen, for eksempel migrene, rhinitt og eksem; (5) (andre vev- og systemiske sykdommer) multipel sklerose, arterosklerose, ervervet immunsvikt syndrom (AIDS), lupus erytematosus, systemisk lupus, erytematosus, Hashimoto's thyroititt, myasteni gravis, type I diabetes, nefrotisk syndrom, øsinofili fascitt, hyper IgE syndrom, lepromatøs leprosi, sezary syndrom og ideopatisk trombocytopeni purpura; (6) (allograft avstøtning) akutt og kronisk etterfulgt av for eksempel transplantasjon av nyre, hjerte, lever, lunge, benmarg, hud og hornhinne; og kronisk graft versus vertsykdom; og

(7) kreft.

Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert foran for anvendelse ved terapi.

Ved et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert foran til fremstilling av et medikament for å bevirke immunsuppresjon.

Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert foran til fremstilling av et medikament ved behandling eller reduksjon av nsiko for reversibel obstruktiv luftveissykdom (for eksempel astma eller KOLS).

I sammenhengen i den foreliggende beskrivelsen inkluderer betegnelsen "terapi" også "profylakse" dersom det ikke er spesifikke indikasjoner på det motsatte. Betegnelsen "terapeutisk" bør fortolkes lignende.

Profylakse forventes å være særdeles relevant ved behandling av personer som har lidd av en tidligere hendelse av, eller på annen måte anses å ha økt risiko for den aktuelle sykdommen eller tilstanden. Personer som har risiko for å utvikle en spesiell sykdom eller tilstand inkluderer generelt de med en familiehistorie for sykdommen eller tilstanden, eller de som er identifisert ved genetisk testing eller screening til å være særlig mottagelig for å utvikle sykdommen eller tilstanden.

For de ovennevnte terapeutiske anvendelsene vil doseringen som administreres naturlig-vis variere med forbindelsen som benyttes, administreirngsmåten, behandlingen som er ønsket og forstyrrelsen som er angitt. Imidlertid vil generelt den daglige doseringen av forbindelsen med formel (1), for å bevirke immunsuppresjon være innenfor området fra 0,1 mg/kg, spesielt fra 0,3 mg/kg, mer spesielt fra 0.5 mg/kg og enda mer spesielt fra 1 mg/kg opp til og med 30 mg/kg. For behandling av luftveissykdommer vil den daglige doseringen av forbindelsen med formel (1) typisk være i området fra 0,001 mg/kg til 30 mg/kg.

Forbindelsene med formel (1) og farmasøytisk akseptable salter derav kan benyttes

alene, men vil generelt administreres i formen av en farmasøytisk sammensetning hvori formel (l)-forbindelsen/saltet/solvatet (aktiv ingrediens) er i tilknytning til en farmasøy-tisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administrerings-måten, vil den farmasøytiske sammensetningen særlig omfatte fra 0,05 til 99% (vekt%), mer spesielt mindre enn 80 vekt%, for eksempel fra 0,10 til 70 vekt%, og enda mer spesielt mindre enn 50 vekt% av aktiv ingrediens, der alle vekt% er basert på total sammensetning.

Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen også en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert foran, i tilknytning til en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen som omfatter å blande en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert foran, med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan administreres topisk (for eksempel til lungen og/eller luftveiene eller på huden) i form av løsninger, suspensjoner, heptafluoralkanaerosoler og tørr pulverformuleringer; eller systemisk for eksempel ved oral administrering i fonn av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral administrering i form av løsninger eller suspensjoner eller ved subkutan administrering eller ved rektal administrering i form av stikkpiller eller transdermalt.

Forbindelsenes evne til å hemme PMA/ionomycinstimulert perifer blodmononukleær celleproliferasjon kan vurderes for eksempel ved å benytte prosedyren som er angitt nedenfor: Inhibisjon av PMA/ionomycin-stimulert perifer blodmononukleær celleproliferasjon

Analysen for PMA/ionomycin-stimulert PBMC-proliferasjon ble utført i 96-brønns flatbunnede mikrotiterplater. Forbindelser ble tilberedt som 10 mM løsninger i dimetylsulfoksid. En 50 gangers fortynning av dette ble tilberedt i RPMI og seriefor-tynninger ble tilberedt fra denne løsningen. 10 ul av den 50-ganger fortynnede beholdingen eller fortynninger av denne ble tilsatt til brønnen for å gi konsentrasjoner i analysen ved å starte fra 9,5 uM og gå ned. I hver brønn ble 1 x 10<3> PBMC plassert, tilberedt fra humant perifert blod fra en enkelt donor, i RPMI1640 medium supplementert med 10% humant serum, 2 mM glutamin og penicillin/streptomycin. Forbol-myristacetat (PMA) (0,5 ng/ml sluttkonsentrasjon) og ionomycin (500 ng/ml sluttkonsentrasjon) ble tilsatt til disse cellene i supplementert RPMI1640-medium (som over) slik at sluttvolumet i analysen var 0,2 ml. Cellene ble innkubert ved 37°C i en fuktet atmosfære ved 5% karbondioksid i 72 timer. <3>H-tymidin (0,5 \ x Ci) ble tilsatt i de siste 6 timene av inkubasjonen. Nivået av radioaktivitet innarbeidet av cellene ble deretter bestemt og dette er et mål på proliferasjon.

Forbindelsene ifølge eksemplene ble funnet å fremvise en IAso-verdi på mindre enn 1 x 10"<6>M i testen over. I de følgende spesifikke eksemplene hadde Eksempel 1 en IA50 på 1,7 x 10"<10>M og Eksempel 20 hadde en IA50 på 5 x 10"<9>M i testen over.

Oppfinnelsen vil nå illustreres i de følgende eksemplene der, dersom ikke annet er angitt: (i) fordampninger ble utført ved roterende fordampning under vakuum og opparbeidelsesprosedyrer ble utført etter fjerning av rester av faste stoffer slik som tørkemidler ved filtrering; (ii) operasjoner ble utført ved romtemperatur, dvs. i området 18-25°C og under en atmosfære av en inert gass slik som argon eller nitrogen; (iii) utbytter er gitt kun for illustrasjon og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige; (iv) strukturene av sluttproduktene med formel (1) ble bekreftet med kjerne (generelt proton) magnetisk resonans (NMR) og massespekter teknikker; protonmagnetisk resonans kjemisk skiftverdier ble målt på delta skalaen og topp multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred; q. kvartett; quin, kvintett; (v) mellomprodukter ble ikke generelt fullstendig karakterisert og renhet ble vurdert ved tynnsjikts kromatografi (TLC), høy-ytelses væskekromatografi (HPLC), massespektrometri (MS), infra-rød (IR)- eller NMR-analyse.

Forkortelser

Eksempel 1 (S)-5-[4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-(4-kinolinylmeryl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion a) ( S) Metyl 2- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vl] karbonvllbenzoat Trietylamin (0,28 ml) ble tilsatt til en løsning av N-hydroksyftalimid (5,00 g) og (R)-(+)-epiklorhydrin (2,40 ml) i vannfri dioksan (10 ml) under nitrogen. Blandingen ble rørt ved 50°C i 48 t, ytterligere (R)-(+)-epiklorhydrin (0,24 ml) og trietylamin (0,28 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte ved 50°C i 24 t. Metanol (10 ml) og ytterligere trietylamin (4,27 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte ved 50°C i 2 t. Blandingen ble fordampet under redusert trykk, resten ble oppløst i mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (6 x 100 ml). Forenede organiske ekstrakter ble tørket over vannfn magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat til å gi undertittel forbindelsen (3,4 g).

MS(ESI) 252 [M+H]"\ 8'Hcdcd 3.66 (1H, d, br), 3,79 (1H, d, br), 3,89-3,99 (1H, m), 3,99-4,10 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99 (1H,

d).

b) ( S)- 4- isoksazolidinolhvdroklorid

Saltsyre (4M, 15 ml) ble tilsatt til produktet fra trinn a) (1,87 ) og løsningen ble varmet

med tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra propan-2-og lignende til å gi undertittel forbindelsen som hvite nåler (0,78 g).

5'dmso 3,35 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (IH, d), 4,78-4,81 (1H, m).

c) Etyl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvl')- 2. 4- dioksotienor2. 3- d1pvirmidin- 5-karboksvlat

6-Merkapto-3-metyl-l-(isobutyl)-pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (49,5 g) ble oppløst i tørr DMF (900 ml) og etylbrompyruvat (30 ml) ble tilsatt, og deretter ble vannfri kaliumkarbonat (15,95 g) også tilsatt med røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 t, og deretter helt over i vann (5 1). Den vandige løsningen ble surgjort med litt saltsyre, og deretter ekstrahert grundig med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgSCU) og fordampet ved høyvakuum for å etterlate en halvfast masse. I en porsjon av

den halvfaste massen (24 g) ble oppløst i metylenklorid (500 ml) og avkjølt i et isbad under en atmosfære av nitrogen. Med effektiv røring ble titantetrahklorid (13,5 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 t i isbadet og deretter i 3 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble langsomt helt over i kraftig rørt isvann (1,5 1) og deretter ble den oppnådde suspensjonen ekstrahert over i metylenklorid. Etter tørking ble det organiske løsningsmiddelet fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert (Si(Vl:l etylacetat-isoheksan) til å gi undertittel forbindelsen som et blekt gult fast stoff 15 g.

5'Hcdcb 1,0 (6H, d), 1,4 (3H, t), 2,31-2,45 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,8 (2H, d), 4,4 (2H, q), 7,28 (1H, s).

d) Etvl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- rhvdroksv( 4- kinolinvl) metvl1- 3- metvl- l-( isobutyl')- 2, 4-dioksotienor2. 3- dlpvirmidin- 5- karboksvlat

En løsning av litiumdiisopropylamid (5,52 g) i vannfri THF (80 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 t til en rørt løsning av produktet fra trinn c) (8,02 g) og 4-kinohnkarboks-aldehyd (8.12 g) i vannfri THF (80 ml) ved -78°C under nitrogen. Blandingen ble rørt i ytterligere 1 t ved -78°C og deretter kvensjet med iseddiksyre (10 ml), varmet til romtemperatur, fortynnet med mettet natriumbikarbonatløsning (100 ml) og ekstrahert over i etylacetat (2 x 100 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, eluert med 3:2 etylacetat/i-heksan, til å gi undertittel forbindelsen som et hvitt fast stoff (7,356 g<>->

MS(ES 1)468 [M+Hf.

5'Hcdci3 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,43 (3H, t), 2,10-2,16 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,49 (IH, dd), 3,61 (1H, s, br), 3,71 (IH, dd), 4,48 (2H, kvartett), 6,78 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,72 (IH, t), 7,83 (IH, d), 7,90 (IH, d), 8,17 (IH, d), 9,02 (IH, d).

e) Etvl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvl)- 2, 4- diokso- 6-( 4- kinolinvlmetyl)-tienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksylat

Trifluoreddiksyreanhydrid (3,33 ml) ble tilsatt til en løsning av produktet fra trinn d)

(7,34 g) og trietylamin (6,56 ml) i vannfri THF (150 ml) ved romtemperatur under

nitrogen, og blandingen ble rørt i 15 min. 10% palladium på kull (500 mg) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved 1 bar i 201. Den ble filtrert gjennom celite ved å vaske med mettet natriumbikarbonatløsning (150 ml) og deretter med etylacetat (300 ml). Det

organiske materialet ble ekstrahert over i etylacetat (150 ml), de forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, eluert med 1:1 etylacetat/i-heksan, til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff (5,90 g).

MS(ESI) 452 [M+H]<+>.

8'Hcdcu 0,90 (6H, d). 1,37 (3H, t), 2,10-2,16 (IH, m), 3,39 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,45 (2H, q), 4,61 (2H, s), 7,29 (IH, d), 7,60 (IH, t), 7,75 (IH, t), 8,11 (IH, d), 8,16 (IH, d), 8,89 (IH, d).

f) Natrium 1. 2, 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 2. 4- diokso- 6-( 4-kinolinvlmetyl)- tieno[ 2, 3- d] pvrimidin- 5- karboksylat

En løsning av produktet fra trinn e) (5,89 g) i THF (150 ml) og metanol (123 ml) under nitrogen ble avgasset ved gjentatt evakuering og spyling med nitrogen. IM natriumhydroksid (18 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 18 t. Det oppnådde utfelte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med THF og tørket under vakuum til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff (5,06 g).

MS(ESI) 424 [M+rf<f>.

5'Hdmso 0,81 (6H, d), 2,10-2,15 (IH, m), 3,20 (3H, s), 3,56 (2H, d), 4,56 (2H, s), 7,52 (IH, dd), 7.57 (IH, td), 7,74 (IH, td), 8,00 (IH, dd), 8,83 (IH, d).

g") ( S) 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl")- 3- metyl- l-( isobutvl')- 6-( 4-kinolinvlmetvl) tienor2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( 1 H. 3HVdion

Til en løsning av produktet fra trinn f) (157 mg) i diklormetan (5 ml) ble 1-hydroksybenzotriazolhydrat (108 mg) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 min. l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (135 mg) ble tilsatt og røringen fortsatte i 1 t. (S)-4-isoksazolidinolhydroklorid (Eksempel 1, del b)) (69 mg) og trietylamin (147 ul) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 18 t og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, eluert med i-heksan/- etylacetat (10-100% gradient) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (136 mg).

MS(APCI) 495 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,80-0,90 (6H, m), 2,03-2,17 (IH, m), 3,21 (1,8H, s), 3,22 (1,2H, s), 3,55-3,68 (3H, m), 3,70-4,13 (3H, m), 4,52-4,68 (2,4H, m), 4,78-4,81 (0,6H, m), 5,50 (0,4H, d), 5,54 (0,6H, d), 7,42 (0,4H, d), 7,46 (0,6H, d), 7,63 (IH, t), 7,78 (IH, t), 8,05 (IH, d), 8,24 (0,4 H, d), 8,28 (0,6H, d), 8,86 (IH, d).

Eksempel 2

(R) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH3H)-dion

a) ( R) Met<y>l 2- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonyl1benzoat Fremstilt fra N-hydroksyftalimid og (S)-(+)-epiklorhydrin ved fremgangsmåten ifølge

eksempel 1 del a).

MS(ESl) 252 [M+H]<T>.

S^cdcis 3,66 (IH, d, br), 3,79 (IH, d, br), 3,89-3,99 (IH, m), 3,99-4,10 (IH, m), 4,74-4,81 (IH, m), 7,46 (IH, d), 7,49 (IH, t), 7,62 (IH, t), 7,99 (IH, d).

b) ( R)- 4- isoksazolidinolhvdroklorid

Fremstilt fra produktet i trinn a) ved å følge prosedyren i eksempel 1 b).

5'Hdmso 3,35 (IH, d), 3,47 (IH, dd), 4,03 (IH, dd), 4,07 (IH, d), 4,78-4,81 (IH, m).

c) f R) 5- rr4- hvdroksyisoksazolidin- 2- vllkarbonvl1- 3- metvl- l- fisobutvl)- 6-( 4-kinolinvlmetvntienor2, 3- dlpvrimidin- 2, 4( lH. 3H)- dion

Til en rørt suspensjon av produktet fra eksempel 1 del f) (200 mg) i diklormetan (8 ml) ble hydroksybenzotriazol (90 mg) tilsatt etterfulgt av l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid (128 mg). Etter 15 min ble (R)-4-isoksazolidinolhydroklorid (84 mg) og trietylamin (0,093 ml) tilsatt og røringen fortsatte i 18 t. Den oppnådde blandingen ble renset ved kolonnekromatografi over silika ved å eluere med etylacetat/- metanol (19:1) og produktet ble finfordelt med eter til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (92 mg).

MS (APCI) 495 [M+H]<+>.

5 2,03-2,17 (IH, m), 3,21 (1,8H, s), 3,22 (1,2H, s), 3,55-3,68 (3H, m), 3,70-4,13 (2H, m), 4,52-4,68 (2,4H, m), 4,78-4,81 (0,6H, m), 5,50 (0,4H, d), 5,54 (0,6H, d), 7,42 (0,4H, d), 7,46 (0,6H, d), 7,63 (IH, t), 7,78 (IH, t), 8,05 (IH, d). 8,24 (0,4H, d), 8,28 (0,6H, d), 8,86 (IH, d).

Eksempel 3

(S) 6-[4,5-diklor-2-met>l-lH-imidazol-l-ylmetyl]-5-[4-hydroksy-2-isoksazoli-dinylkarbonyl]-3-meryl-l-(isobutyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metyl 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3, 6- dimetvl- l-( isobutyl)- 2. 4- dioksotienor2. 3-dlpyrimidin- 5- karboksylat 6-merkapto-3-metyl-l-(isobutyl)-pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (50 mg) ble oppløst i en løsning av natriumacetat (95,6 g) i vann (1,5 1) og metyl 3-brom-2-oksobutanoat (44,6 g) ble tilsatt dråpevis med røring. Etter røring i 1 t ved romtemperatur ble blandingen ekstrahert over i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med saltoppløsning,

tørket (MgSCu) og fordampet til å etterlate en olje. Oljen (75,1 g) ble oppløst i metylenklorid (800 ml) og avkjølt i et isbad under en nitrogenatmosfære. Med effektiv røring ble titantetraklorid (43,3 ml) langsomt tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 t i isbadet og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble langsomt helt over i kraftig rørt isvann (2 1) og deretter ble den oppnådde suspensjonen ekstrahert over i metylenklorid. Etter tørking ble det organiske løsningsmiddelet fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert (SKVl: 1 etylacetat-isoheksan) til å gi undertittel forbindelsen 42 g. Finfordeling med isoheksan ga et hvitt pulver.

5'Hcdci3 0,98 (6H, d), 2,23-2,41 (IH, m), 2,46 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,75 (2H, d), 3,96 (3H, s).

b) Metyl 6-( bromometv0- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( isobutvl)- 2. 4-dioksotienor2, 3- dlpyirmidin- 5- karboksvlat

En løsning av produktet fra trinn a) (10 g) og N-bromsuksinimid (5,74 g) i kloroform (350 ml) ble kjølt med tilbakeløp under belysning fra en wolframlampe i 4 t. Løsningen ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og deretter saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved silikakromatografi ved å eluere med isoheksan:eter (1:1) til å gi undertittel forbindelsen som et hvitt pulver (8,29 g). MS (APCI) 390/391 [M+H]<+.>

8'Hcdci3 1,00 (6H, d), 2,31 (IH, septet), 3,39 (3H, s), 3,76 (2H, dd), 3,99 (3H, s), 4,66 (2H, s).

c) Metvl 6-[ 4. 5- diklor- 2- metyl- 1 H- imidazol- 1 - ylmetvll- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvll-( isobutyl)- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksylat

4,5-diklor-2-metylimidazol (1,3 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid (0,34, 60%) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Etter 15 min ble en løsning av produktet fra trinn b) (3,35 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonen ble rørt i 3 t ved romtemperatur. Løsningen ble helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. De forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash silikakromatografi ved å eluere med en gradient 50 - 100% etylacetat i isoheksan til å gi undertittel forbindelsen som et hvitt fast stoff (2,28 g).

MS (APCI) 459/460 [M+Hf.

5'Hcdci3 0,97 (6H, d), 2,26 (IH, septet), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,73 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,26 (2H, s).

d) 6- r( 4, 5- diklor- 2- metvl- lH- imidazol- l- vl) metvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvl)- 2. 4- dioksotienor2, 3- dlpyrimidin- 5- karboksylsyre

Natriumhydroksid (7,3 ml av IM vandig løsning) etterfulgt av metanol (4 ml) ble tilsatt til en løsning av produktet fra trinn c) (2,28 g) i tetrahydrofuran (50 ml) og rørt ved romtemperatur i 3 t. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash silikakromatografi ved å eluere med en gradient av 2-5% etanol i diklormetan til å gi undertittel forbindelsen som et hvitt fast stoff (1,68 g).

MS (APCI) 445/447 [M+Hf.

d'HCDCi3 0,96 (6H, d), 2,22 (IH, septet), 2,37 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,78 (2H, d), 5,78 (2H, s), 15,51 (IH, br.s).

e) 6- r( 4. 5- diklor- 2- metvl- 1 H- imidazol- 1 - vl) metvll- 5- r4-( S)- hvdroksv- 2-isoksazolidinvlkarbonvn- 3- metvl- l-( isobutyl) tienor2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( lH, 3H')- dion

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del g).

MS (APCI) 516/518 [M+H]<+>.

5'Hcdcb 0,98 (6H, dd), 2,29 (IH, septet), 2,39 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,54 (IH, dd), 3,66-3,70 (IH, m), 3,80-3,87 (IH, m), 4,04-4,10 (2H, m), 4.56 (IH, d), 4,70-4,75 (IH, m), 4,92 (IH, d), 5,13-5,30 (2H, m).

Eksempel 4

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobur>l)-6-(4-kinolinylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Fremstilt fra produktet i eksempel 1 del b) (115 mg) og produktet i eksempel 1 del f)

(342 mg) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 g), etterfulgt av eksponering av produktet for luft i 18 t. Råmaterialet ble renset ved omvent fasepreparativ HPLC med gradient vandig ammoniumacetat/acetonitrileluering etterfulgt av finfordeling med eter til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (22 mg).

MS (APCI) 509 [M+H]<+>.

<*>5'Hdmso (130°C<*>) 0,97 (6H, d), 2,23-2,33 (IH, m), 2,68-2,95 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,60 (IH, dd), 3,65-3,75 (IH, m), 3,81 (2H, d), 4,50 (IH, s, br), 7,56 (IH, d), 7,61 (IH,

d), 7,73-7,82 (2H, m), 8,10 (IH, d), 8,97 (IH, d). (<*> N.B. Substans foreligger som en blanding av rotamerer derav, NMR komplisert ved romtemperatur, men forenklet ved

forhøyet temperatur).

Eksempel 5

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[(2-metyl-lH-indol-3-yI)metyl]-l-(isobutyl)tieno[2,3-dJpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metyl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 6- r( 2- metvl- lH- indol- 3- vnmetvll- l-( isobutvl)-2. 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylat

En løsning av produktet fra eksempel 3. del a) (7 g) og N-bromsuksinimid (4,42 g) i kloroform (140 ml) ble kjølt med tilbakeløp under belysning fra en wolframlampe i 2 t. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, mettet vandig natriumbikarbonatløsning (140 ml) og 2-metylindol (5,92 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt hurtig i 48 t. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (100 ml). De forenede organiske ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset med kolonnekromatografi over silika, ved å eluere med etylacetat/i-heksan (1:3) til å gi undertittel forbindelsen som et lysebrunt fast sto ff (6,68 g).

MS(ESI) 440 [M+H]<+>.

8'Hcdci3 0,87 (6H, d), 2,11-2,21 (IH, m), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,08 (IH, t), 7,15 (IH, t), 7,31 (IH, d), 7,46 (IH, d), 7,91 (IH, s, br).

i

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 6- r( 2- metvl- 1 H- indolO- vnmetvlI- 1 - f isobutvn- 2, 4-dioksotienor2, 3- dlpvnmidin- 5- karboksvlsvre

Natriumhydroksid løsning (IM, 13,6 ml) og metanol (25 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av produktet fra trinn a) (4 g) i tetrahydrofuran (100 ml). Etter 28 t ble løsningen konsentrert under redusert trykk til 20 ml volum, fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Den vandige fasen ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat/metanol (19:1,2 x 200 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk til å gi undertittel forbindelsen som et hvitt fast stoff (4 g).

MS(ESI) 426 [M+H]<*>.

8'Hdmso °>80 (6H, d), 1,99-2,09 (IH, m), 2,37 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,32 (2H, s), 6,91 (IH, t), 7,00 (IH, t), 7,26 (IH, d), 10,96 (IH, s), 14,05 (IH, s, br).

c) ( S) 5-[ 4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl1- 3- metvl- 6-[( 2- metvl- 1 H- indol- 3-vnmetvl1- l-( isobutvl) tienor2. 3- d1pvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt fra produktet i del b) og (S)-4-isoksazolidmolhydroklorid (eksempel l, del b)] etterfulgt av prosedyren fra eksempel 1 del g) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (APCI) 497 [M+Hf.

5'Hdmso 0,80-0,83 (6H, m). 1,98-2,08 (IH, m), 2,37 (IH, s), 3,19 (1,5H, s), 3.21 (l,5H, s), 3,50-3,65 (3H, m), 3,70-3,93 (2H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62-4,83 (IH, m), 5,50 (0,5H, d, br), 5,54 (0.5H, d), 6,90 (IH, t), 6,98 (IH, t), 7,25 (IH, d), 7,39 (0,5H, d), 7,43 (0,5H, d), 10,91 (IH, s).

Eksempel 6

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-yIkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)metyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metyl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- Uisobutv0- 2. 4- diokso- 6-( 1H-pvTrolo[ 2J, blpvTidin- 3- vlmetvl) tienor2J. dlpvTimidin- 5- karboksvlat

Til en løsning av 7-azaindol (0,78 g) i tørr THF (30 ml) ble 2,5M n-butyllitium (2,6 ml) tilsatt dråpevis ved 10°C under nitrogen, og den oppnådde blandingen ble rørt i 15 min. 1,0 M eterisk sinkklorid (6,61 ml) ble tilsatt, blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 21. Løsningen ble fjernet under redusert trykk og resten ble fortynnet med tørr toluen (20 ml). En løsning fra Eksempel 3 del b) (3,14 g) i tørr toluen (10 ml) ble tilsatt etterfulgt av en katalytisk mengde av natriumjodid og blandingen ble rørt under nitrogen i 72 t. Løsningsmiddelet ble dekantert og det faste resten ble fordelt mellom 2N saltsyre og etylacetat; den organiske fasen ble gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert over i etylacetat (2 x 100 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset med kolonnekromatografi, eluert med i-heksan/etylacetat (20-75% gradient) til å gi undertittel forbindelsen som et gult fast stoff (1,37 g).

MS (APCI) 427 [M+H]"\

5'Hdmso 0,83 (6H, d), 2.09 (|H, heptet), 3,20 (3H, s), 3,61 (2h. D), 3,86 (3h, S). 4,22 (2H, s), 7,02-7,05 (IH, m). 7,43 (IH, m), 7,88 (IH. d), 8,20 (IH, d), 11,56 (IH, s, br).

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 2. 4- diokso- 6-( 1 H- pyrrolor2. 3. blpvridin-3- vlmetvl) tienor2. 3. d1pvrimidin- 5- karboksvlsvre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn a) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, trinn d).

MS(ESI)413 [M+H]<+>.

c) ( S) 5- rr4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vllkarbonvll- 3- metvl- l-( isobutvn- 6- r( lH-pvrrolo|" 2. 3. blpvirdin- 3- vl) metvlltieno[ 2. 3. dlpvrimidin- 2. 4( lH, 3HVdion

Tittelforbindelsen (55 mg) ble fremstilt fra produktet i trinn b), (150 mg) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn g) og (S)-4-hydroksyisoksazolidin, eksempel 1 del

b).

MS (APCI) 484 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,82-0,85 (2H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,60-4,80 (IH, m), 5,50-5,55 (IH, m), 6,99-7,02 (IH, m), 7,41-7,44 (IH, m), 7,90-7,97 (IH, m), 8,28-8,20 (IH, m), 11,53 (IH, s, br).

Eksempel 7

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonylJ-3-metyl-6-[(2-metyl-lH-indol-3-yl)karbonyl]-l-(isobutyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (48 mg) ble tilsatt til en rørt løsning av produktet fra eksempel 5 del c), 48 mg i tetrahydrofuran/vann (9:1, 1 ml). Etter 1 t ble løsningen fordampet under redusert trykk og resten ble renset ved omvendt fase preparativ HPLC med gradient-vandig ammoniumacetat/acetonitril eluering etterfulgt av omkrystallisasjon fra eter til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (20 mg).

MS (APCI) 511 [M+H]<+>.

8'Hdmso 0.90 (6H, d), 2,13-2,23 (IH, m). 2,46 (3H, s), 3,23 (0,4H, s), 3,24 (0,6H. s), 3,18-3,25 (0,6H, m), 3,63-3,93 (5H, m), 4,05-4,12 (0,4H, m), 4,56-4,62 (0,6H, m), 4,70-4,76 (0,4H, m), 5,46 (IH, s, br), 7,07 (IH, t), 7,15 (IH, t), 7,39 (IH, d), 7,46-7,53 (IH, m), 12,01 (IH, s).

Eksempel 8

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-yIkarbonyll-3-metyl-l-(l-meryletyl)-6-(lH-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-ylmetyl)tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

al Etvlmetvl- 2- metvl- 5- rN. N- metvletvlamino)- tiofen- 3. 4- dikarboksvlat

Etoksykarbonylmetylentrifenylfosforan (33,8 g) i tørr THF (200 ml) ble behandlet med isopropylisotiocyanat (10,1 g) ved 65°C i 161 under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til

-78°C og metyl 3-brom-2-okso-butanoat ble tilsatt. Reaksjonen ble varmet langsomt til romtemperatur. Etter 24 timer ved romtemperatur ble mer metyl 3-brom-2-okso-butanoat (2,8 g) tilsatt og blandingen ble varmet til 60°C i 16 t. Den avkjølte reaksjonen ble helt over i vann (1,5 1) og ekstrahert over i eter. Tørking og fordamping ga en olje

som ble kromatografert (SiCVlO: 1 isoheksan-etylacetat, deretter 5:1 isoheksan-etylacetat) til å gi undertittel forbindelsen (23,5 g).

5'HCdci3 1,23-1,35 (9H, m), 2,26 (3H, s), 3,46 (IH, m), 3,82 (3H, s), 4,2 (2H, q), 7,42 (IH, br.s).

b) Metvl 1, 2, 3. 4- tetrahvdro- 3. 6- dimetvl- 1 -( 1 - metvletvl )- 2, 4- dioksotienor2. 3 - dlpyrimidin- 5- karboksylat

Sølvcyanat (13,5 g) suspendert i vannfri toluen (90 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med acetylklond (5,34 ml) og rørt kraftig i 30 min. Produktet fra trinn 1 (23 g) oppløst i vannfri toluen (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 72 t. Eter (360 ml) ble tilsatt og det uoppløselige materialet ble filtrert fra og vasket med et lite etervolum. De forenede organiske løsningene ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, tørket og fordampet. Resten ble behandlet med en løsning av natriummetoksid i metanol (25 vekt%, 64 ml) ved romtemperatur i 72 t. Reaksjonen ble avkjølt i is og behandlet med trimetylsilylfluorid (50,8 ml) og rørt ved romtemperatur over natten. Alle flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Tørking og fordamping av den organiske løsningen etterlot en rest, som ble kromatografert (SiOiÆil isoheksan-etylacetat, deretter 3:2 isoheksan/etylacetat) til å isolere hovedkomponenten (12,2 g). Denne ble tatt over i tørr DMF (150 ml) med kaliumkarbonat (6,95 g) og metyljodid (7,1 g) i 72 t ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann (2 1), surgjort og ekstrahert over i eter. Vasking med saltoppløsning, tørking og fordamping ga et fast stoff som ble kokt i isoheksan (200 ml) som inneholdt etylacetat (3 ml). Ved avkjøling ble det utfelte bleke gule faste stoffet samlet opp og tørket, til å gi tittelforbindelsen (10,5 g).

5'Hcdcu 1,6(6H, d), 2,44 (3H, s), 3,37(3H, s), 3,95(3H, s), 4,66(1 H, br).

MS (APCI) (M<+> + H) 297.

c) 6-( bromometvl)- 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletyl)- 2. 4- dioksotieno[ 2. 3-dlpvrimidin- 5- karboksvlsyremetvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3 del b) fra produktet i del b) til å gi undertittelforbindelse 1.

o^HcDcu 1,62-1,64 (6H, m), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,60-4,70 (3H, m).

d) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l- f l- metvletvn- 2. 4- diokso- 6-( 1 H- pvrrolor2. 3-blpyridin- 3- ylmetyl) tienof2. 3- d1pyrimidin- 5- karboksylswemetvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 6, del a) fra produktet fra del c) til å gi undertittel forbindelsen.

MS(ESI)413 [M+H]+.

e) 1. 2, 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( 1 - metvletvn- 2. 4- diokso- 6-( 1 H- pyrrolor2. 3-b] pyndin- 3- vlmetvl) tieno[ 2, 3- dlpyrimidin- 5- karboksylsyre

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3 del d) fra produktet fra del d) til å gi undertittel forbindelsen.

MS(ESI) 399 [M+H]<+>.

f) ( S) 5- rr4- hvdroksvisoksazolidin- 2- yl] karbonvll- 3- metvl- 1 -( 1 - metvletvl)- 6-( 1H-pmolo[ 2. 3- b1pvridin- 3- vlmetvl) tienor2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3 del e) fra produktet fra del e) til å gi tittelforbindelsen.

MS (APCI) 470 [M+H]<+>.

8'Hcdcu 1,36-1,42 (6H, m), 3,17-3,19 (3H, m), 3,32-3,42 (7H, m), 4,60-4,75 (0m5H, m), 4,78-4,82 (0,5H, m), 5,50-5,55 (IH, m), 7,00-7,03 (IH, m), 7,43-7,44 (IH, m), 7,95-7,99 (IH, m), 8,19-8,21 (IH, m), 11,54 (IH, s, br).

Eksempel 9

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-yIkarbonyl]-3-metyl-l-propyl-6-(lH-pyrrolo[2,3-b|pyridin-3-ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- merkapto- 3 - metyl- 1 - propvlpvrimidin- 2. 4( 1 H. 3 HVdion En blanding av 6-klor-3-metyl-l-propylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (3,76 ), natnum-hydrosulfidhydrat (6 g) og etanol (100 ml) ble rørt ved romtemperatur i 48 t og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i vann (500 ml) og vasket med etylacetat (2 x 100 ml). Den vandige fasen ble surgjort med fortynnet saltsyre, deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den forenede organiske fasen ble tørket (MgSO.0 og

fordampet til å etterlate et blekt gult fast stoff som ble direkte benyttet i neste trinn.

b) Met<y>l 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3. 6- dimetvl- 2. 4- diokso- l- propyltienor23- d1pvTimidin-5- karboksylat

Fremstilt fra produktet i trinn a) etterfulgt av prosedyren ifølge eksempel 3, trinn a).

8<1>Hcdci3 1,00 (3H, t), 1,81 (2H, sekstet), 2,46 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,87-3,90 (2H, m), 3,96 (3H, s).

c) 6-( bromometyl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2. 4- diokso- 1 - propvltienor2. 3-d) pvrimidin- 5- karboksylsvremetvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3, del b) fra produktet i del b)

til å gi undertittel forbindelsen.

8'Hcdcu 1,02 (3H, t), 1,82 (2H, sekstet), 3,39 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,68 (2H, s).

d) 1. 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2. 4- diokso- l- propvl- 6-( lH- pvrrolo[ 2. 3- blpvridin- 3-vlmetvl) tieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsvremetvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 6, del a) fra produktet i del c) til å gi undertittel forbindelsen.

MS(ESI)413 [M+Hf.

e) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2. 4- diokso- l- propvl- 6-( lH- pyrrolo[ 2, 3- blpyridin- 3-vlmetvDtienor2. 3- d1pyirrnidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del d) fra produktet i del d) til å gi undertittel forbindelsen.

MS(ESI) 399 [M+H]<+>.

f) ( S) 5-[[ 4- hvdroksyisoksazolidin- 2- vllkarbonvIl- 3- metyl- 1 - propvl- 6-( 1H-pvrrolor2. 3- blpvirdin- 3- vlmetvl) tienor2, 3- dlpyrimidin- 2, 4( lH, 3H)- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del e) fra produktet i del e) til å gi tittelforbindelsen.

MS (APCI) 470 [M+H]<+>.

5'Hcdci3 0,81-0,85 (3H, m), 1,55-1,63 (2H, m), 3,20-3,21 (2H, m), 3,54-4,23 (8H, m), 4,60-4,70 (0,42H, m), 4,77-4,83 (0.58H, m), 6,99-7,03 (IH, m), 7,41-7,44 (IH, m), 7,93-7,97 (IH, m), 8,19-8,20 (IH, m), 11,53 (IH, s, br).

Eksempel 10

(S) 6-[4,5-diklor-2-okso-(2H)-tiazol-3-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonylJ-3-met>l-l-(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 12. 3. 4- tetrahvdro- 3. 6- dimetvl- l-( isobutvl)- 2. 4- dioksotienof2, 3- d] pvrirnidin- 5-karboksylsyre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del d) ved å benytte produktet fra eksempel 3 del a).

MS(ESI) 297 [ M+ H]\

5'Hdmso 0,93 (6H, d), 2,21 (IH, non), 2,53 (3H, s), 3,27 (3H, s). 3,75 (2H, d), 14,04 (IH, s).

b) ( S) 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3. 6- dimetyl- l-( isobutvl) tieno[ 2. 3-dlpyrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn g) ved å benytte produktet fra trinn a).

MS (APCI) 368 [M+Hf.

5'Hcdci3 1,00 (6H, m), 2,25-2,37 (IH, m), 2,46 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,53-4,09 (5H, m), 4,61 (IH, d), 4,71 (IH, dt), 5,05 (IH, d).

c) ( S ) 5- r4- fn J- dimetvletvl) dirnetvlsilvloksvlisoksazolidin- 2- ylkarbonvll- 3, 6-dimetvl- l-( isobutvDtienor2, 3- dlpyrimidin- 2. 4nH, 3H)- dion

Til en løsning av produktet fra trinn b) (1,2 g) og imidazol (0,24 g) i diklormetan (20 ml) ble tert-butyldimetylsilylklorid (0,54 g) tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 161 ble blandingen vasket med vann og de organiske stoffene ble helt over på en biotage kolonne. Gradienteluering med 0-5% metanol i diklormetan ga undertittel forbindelsen som et fargeløst fast stoff (1,55 g).

5'Hcdci3 0,09 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,99 (6H, d), 2,30 (IH, non), 2,44 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,54 (IH, dd), 3,64 (IH, dd), 3,75 (IH, d), 3,84 (IH, dd), 3,98 (IH, dd), 4,47 (IH, dd), 4,89 (IH, dd).

d) ( S) 6-( brometvl)- 5- r4- r( l. l- dimetvletvl) dimetvlsilyloksvlisoksazolidin- 2-vlkarbonvll- 3 - metvl- 1 - f isobutvD- tienor2. 3- d] pyrimidin- 2. 4( 1 H. 3 H)- dion

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3 trinn b) ved å benytte produktet fra trinn c).

5'HCdci3 0,09 (3H, s). 0,12 (3H, s), 0,98 (9H, s), 1,00 (6H, d), 2,31 (IH, non), 3,36 (3H, s), 3,63 (IH, dd), 3,68 (IH, dd), 3,81 (IH, d), 3,87 (IH, dd), 4,00 (IH, dd), 4,37 (IH, dd), 4,64 (IH, d), 4,69 (IH, d). 4,87-4.92 (IH, m).

e) ( S) 6- r( 4. 5- diklor- 2- okso- 3f2HVtiazolvnmetvll- 5- r4-(\ r( l. l-dimetyletvl) dimetvlsilvloksvlisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metvl- l-( isobutyl)-tieno[ 2. 3- d] pvrimidin- 2. 4( 1 H. 3 HVdion

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3 trinn c) ved å benytte produktet fra trinn d) og 4,5-diklor-2-okso-3(2H)-tiazolon.

5'HCdci3 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,91 (9H, s), 0,98 (6H, d), 2,28 (IH, non), 3,36 (3H, s), 3,57 (IH, dd), 3,66 (IH, dd), 3,79 (IH, d), 3,85 (IH, dd), 3,99 (IH, dd), 4,40 (IH, dd), 4,88 (IH, dd), 5,11 (IH, d), 5,20 (IH, d).

f) ( S') 6- r( 4. 5- diklor- 2- okso- 3( 2HVtiazolvnmetvll- 5- r4- hydroksvisoksazolidin- 2-vlkarbonvll- 3- metvl- 1 -( isobutvl) tienor2, 3- d1pvrimidin- 2, 4( 1 H. 3H)- dion

Til en løsning av produktet fra trinn e) (180 mg) i THF (5 ml) under en nitrogenatmosfære ble iseddiksyre (0,10 ml) tilsatt etterfulgt av IN tetrabutylammoniumfluoridløsning i THF (0,5 ml). Etter 16 t ved romtemperatur ble blandingen nøytralisert med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert over i etylacetat. De organiske stoffene ble vasket med vann, og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrasjon under vakuum ga et hvitt fast stoff som ble renset ved omvendt fase HPLC til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (100 mg).

6'Hdmso 0,92 (6H, d), 2,18 (IH, non), 3,20 (3H, s), 3,43-4,11 (6H, m), 4,60-4,76 (IH, m), 5,04-5,11 (2H, m), 5,51 (IH, s).

Eksempel 11

(S) 6-[(3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl|-5-{4-hydroksyisokazolidin-2-ylkarbonyI]-l-isobutyl-3-mervltieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- l"( 3. 5- dimetvl- 1 H- pvrazol- 4- vl) metvll- 1 - isobutyl- 3- metvl- 2. 4- diokso- 1. 2, 3. 4-tetrahvdrotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Kalmmkarbonat (3,55 g) og diklorbis(trifenylfosfin)kobolt(II) (0,1 g) ble tilsatt til en rørt løsning av produktet fra eksempel 3, del a) (1 g) og 2,4-pentandion (2,64 ml) i diklormetan (30 ml) under nitrogen. Etter 48 t ble vandig hydrazin (35%, 2,33 ml) tilsatt og blandingen ble rørt kraftig i 1 t, fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 60 ml). De organiske stoffene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved å eluere med etylacetat. Produktet ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og metanol (3 ml) og deretter behandlet med natriumhydroksidløsning (IM, 2,57 ml). Etter 3 dager ble blandingen fordampet under redusert trykk til ca. 5 ml, fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (25 ml). Den vandige fasen ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,23 g).

MS (ESI) 391 [M+H]<+>.

5<1>Hdmso 0,85 (6H, d), 2,05-2,18 (IH, m), 2,08 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,71 (2H, s).

bl ( S) 6-| T( 3, 5- dimetvl- 1 H- pvrazol- 4- yl) metvl" l- 5- (|" 4- hydroksyisoksazolidin- 2-vllkarbon<y>l \ - 1 - isobutvl- 3 - metvltienote . 3 - dlpyirmidin- 2. 4( 1 H, 3 HVdion Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i Eksempel l, del g) fra produktet i del a) (225 mg) og (S)-4-hydroksyisoksazolidinhydroklorid (eksempel 1 del b)) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (98 mg).

MS(ESI) 462 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,87 (6H, d), 2,05-2,20 (IH, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (IH, s), 3,48 (0,67H, d), 3.47-3,85 (6H, m), 3,90-4,05 (0,67H, m), 4,10 (0,67H, dd), 4,57-4,78 (IH, m), 5,51 (IH, d), 12,08 (IH, s, br).

Eksempel 12

(S) 5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-l-(isoburyi)-3-met\i-6-[l,3»5-trimetyl-lH-pyrazol-4-ylmetylltieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) ( S) 6-( bromometvl)- 5-{ 4- hvdroksyisoksazolidin- 2- vlkarbonvU- 3- metyl- l-( isobutvl) tieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( 1 H. 3HVdion

Fremstilt fra produktet ifølge eksempel 10 del b) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del b).

S^cdcis 1,01 (6H, d), 2,27-2,36 (IH, m), 3,39 (3H, s), 3,58 (IH, dd), 3,69-3,76 (2H, m), 3,88 (IH, dd), 4,01 (IH, d), 4,13 (IH, dd), 4,59 (IH, d), 4,60 (IH, d), 4,72 (IH, d), 4,89 (IH, d).

b) ( S) 5- ( 4- hvdroksyisoksazolidin- 2- vlkarbonvl}- 3- metvl- 1 -( isobutvll- 6-[( 1. 3, 5-trimetvl- lH- pvrazol- 4- vl) metvlltieno|" 2, 3- dlpyrimidin- 2. 4( lH, 3HVdion

Kaliumtert-butoksidløsning (IM i tetrahydrofuran, 2,99 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av produktet fra del a) (1,00 g) og 2,4-pentandion (0,31 ml) i tetrahydrofuran (20 ml) j — U ru i o i li_ o i j_ i : i 1 med metylhydrazin (64 ul) og etter ytterligere 241 ble blandingen fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved omvendt fase preparativ HPLC med gradient-vandig ammoniumacetat/acetonitril-eluering og deretter ved kolonnekromatografi over silika ved å eluere med etyl acetat/metanol (24:1) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (24 mg).

MS(ESI) 476 [M+Hf.

8'HdmsoO,88 (6H, d), 2,02 (3H, s), 2,08-2,18 (4H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (IH, s), 3,47 (0.67H, d), 3,62 (3H, s), 3,55-4,03 (6,67H, m), 4,10 (0.67H, dd), 4,58-4,78 (IH, m), 5,52 (IH, d).

Eksempel 13i)

(R) 6-[(4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del g), fra produktene i eksempel 3, del d) og eksempel 2 del b).

MS (APCI) 516/518 [M+H]<+>.

5'Hcdci3 0,98 (6H, dd), 2,29 (IH, septet), 2,39 (3H. s), 3,38 (3H, s), 3,54 (IH, dd), 3,66-3,70 (IH, m), 3,80-3,87 (IH, m), 4,04-4,10 (2H, m), 4,56 (IH, d), 4,70-4,75 (IH, m), 4,92 (IH, d), 5,13-5,30 (2H, m).

Eksempel 13ii)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-yIkarbonyll-3-metyl-6-[(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)meryI|-l-(isobutyl)tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1. 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metvl- 6- r( 2- metvl- 1 H- benzimidazol- 1 - vDmetyll - 1 -

( isobutvl)- 2, 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsyremetvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 3, del b) og 2-metylbenzimidazol.

MS (API) 440 [M+H]\

8<1>Hcdci3 0,9 (6H, d), 2,09-2,12 (IH, m), 2,63 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,01 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,23-7,35 (2H, m), 7,7-7,75 (IH, m).

b) 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3 - metvl- 6- l"( 2- metvl- 1 H- benzimidazol- 1 - vDmetvlI - 1 -

( isobutvl)- 2. 4- dioksotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3 del d) fra produktet ifølge del a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS(ESI) 426 [M+Hf.

c) ( S ) 5- rr4- hvdroksyisoksazolidin- 2- yllkarbonvll- 3- metyl- 6- r( 2- metvl-

1H benzimidazol- l- vnmetvll- l-( isobutvntieno[ 2. 3- dlpvTimidin- 2. 4( lH. 3H)- dton

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del e) fra produktet ifølge del b) til å gi tittelforbindelsen.

MS (APCI) 498 [M+H]<+>.

8'Hcdci3 0,87-0,93 (6H, m). 2,02-2,17 (IH, m), 2,66 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,51-3,58 (2H, m), 3,71-3,8 (IH, m), 4m01-4,07 (2H, m). 4,59 (IH, d), 4,71-4,75 (IH, m), 4,94 (IH, d), 5.3-5,54 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,39-7,42 (IH, m), 7,69-7,71 (IH, m).

Eksempel 13iii)

(S) 6-[(2-eryl-lH-benzimidazol-l-yI)metyl]-5-l4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- IY2- etvl- 1 H- benzimidazol- 1 - vDmetyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -( isobutyl)-2. 4- dioksotienor2, 3- dlpyirmidin- 5- karboksvlsyre. metylester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 3, del b) og 2-etylbenzimidazol til å gi undertittel forbindelsen, som ble renset ved flash silikakromatografi ved å eluere med 30-70% etylacetat i isoheksan.

MS(ESI) 455 [M+H]<+>.

5'HCdci3 0,86-0,88 (6H, d), 1,44-1,50 (3H, t), 2-2,1 (IH, m), 2,89-3 (2H, q), 3,39 (3H, s), 3,59-3,62 (2H, d), 4 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,2-7,34 (3H, m), 7,60-7,78 (IH, m).

b) 6- r(" 2- etvl- lH- benzimidazol- l- yl) metvll- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metvl- l-( isobutvU-2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3, del d) fra produktet i del a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS(ESI) 441 [M+H]+.

5'Hdmso 0,79-0,81 (6H, d), 1,30-1,35 (3H, t), 2-2,1 (IH, m), 2,88-2,95 (2H, q), 3,25 (3H, s), 3,58-3,61 (2H, d), 5,80 (2H, s), 7,2-7,23 (2H. m), 7,57-7,63 (2H, m).

c) ( S) 6- rf2- etyl- l H- benzimidazol- 1- vl) metyll- 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2-vlkarbonvll- 3- metyl- 1 -( isobutyl) tieno[ 2. 3- dlpyrimidin- 2. 4( 1 H. 3HVdion

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3, del e) fra produktet i del b) til å gi tittelforbindelsen etter rensing ved flash sihka kromatografi ved å eluere med 5% metanol i etylacetat etterfulgt av omkrystallisasjon fra etylacetat/isoheksan.

MS (APCI) 512 [M+H]+.

8'Hdmso 0,80-0,83 (6H, m), 1,29-1,34 (3H, t), 2-2,1 (IH, m), 2,88-2,96 (2H, q), 3,20 (3H, s), 3,55-3,71 (3H, m), 3,81-3,91 (2H, m), 4-4,1 (IH, m), 4,55-4,81 (IH, 2m), 5,51-5,57 (3H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,55-7,58 (IH, m), 7,62-7,65 (IH, m).

Eksempel 13iv)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[(2-propyl-lH-benzimidazol-l-yl)metyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1, 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metvl- 1 -( isobutvl')- 2. 4- diokso- 6-[ f 2- propyl- 1H-benzimidazol- 1 - vl) metvl1tienor2, 3- d1pvrimidin- 5- karboksvlsyre, metylester

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 3, del b) og 2-n-propylbenzimidazol til å gi undertittel forbindelsen etter rensing med flash silika kromatografi ved å eluere med isoheksametylacetat (1:1).

MS (APCI) 469 [M+Hf.

5'Hdmso 0,81-0,83 (6H, d), 0,94-0,99 (3H, t), 1,72-1,82 (2H, sekstet), 2,01-2,08 (IH, m), 2,80-2,85 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,59-3,61 (2H, d), 3,78 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,15-7,23 (2H, m), 7,53-7,59 (2H, m).

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 2. 4- diokso- 6- r( 2- propyl- 1H-benzimidazol- l- vl) metvl1tienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 1, del f) fra produktet ifølge trinn a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (APCI) 455 [M+H]<+>.

5'Hdmso OJ8-+.85 (6H, d), 0,94-1 (3H, t), 1,74-1,86 (2H, sekstet), 2-2,07 (IH, m), 2,87-2,92 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,58-3,6 (2H, d), 5,82 (2H, s), 7,21-7,27 (2H, m), 7,58-7,65 (2H, m).

c) ( S) 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl1- 3- metyl- l-( isobutvl)- 6- r( 2- propvl-1 H- benzimidazol- 1 - vl) metvlltieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( 1 H. 3H1- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3, del e) fra produktet ifølge trinn b) og (S)-4-hydroksyisoksalidinhydroklorid (eksempel 1, del b)) til å gi tittelforbindelsen.

MS (APCI) 526,2 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,80-0,84 (6H, m), 0,95-1 (3H, t), 1,76-1,83 (2H, sekstet), 2-2,1 (IH, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,2 (3H, s), 3,5-3,61 (3H, m), 3,7-3,92 (2,5H, m), 4,4-4,15 (0,5H, m), 4,5-4,6 (0,4H, m), 4,8 (0,6H, m), 5,52-5,57 (3H, m), 7,16-7,19 (2H, m), 7,55-7,65 (2H, 2m).

Eksempel 13v)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyltio)-lH-benzimidazol-l-yImeryl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metyl 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutyl)- 6- r2-( metvltio')- lH- benzimidazol-l- vlmetyl]- 2, 4- dioksotieno|" 2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlat

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i Eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 3, del b) og 2-metyltiobenzimidazol til å gi undertittel forbindelsen.

MS (APCI) 474 [M+H]<+>.

b) 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 6- r2-( metvltio)- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetvll - 2. 4- dioksor2. 3 - d] pvrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 1, del f) fra produktet i trinn a) til å gi undertittel forbindelsen som et hvitt fast stoff.

MS (APCI) 474 [M+H]~.

c) ( S ) 5- r4- hydroksyisoksazolidin- 2- vlkarbonyl"|- 3- metyl- 1 -( isobutyl)- 6-[ 2-( metvltio)- 1 H- benzimidazol- l- vlmetvl1tienor2, 3- d] pyrimidin- 2, 4 ( 1 H, 3H)- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del e) fra produktet ifølge del b) og (S)-4-isokdazolidinolhydroklorid til å gi tittelforbindelsen.

MS (APCI<+>) 530 [M+H]<x>.

S^cdcis 0,87 (3H, s), 0,81 (3H, s), 1,98-2,19 (2H, m), 2,8 (3H, s), 3,21 (3H, m), 3,58-4,17 (6H, m), 4,6-4,8 (IH, m), 5,43-5,58 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,54-7,6 (2H, m).

Eksempel 13 vi)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-6-[2-(hydroksymetyl)-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-3-meryl-l-(isobutyl)tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- r2-( hydroksvmetvl)- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetyll- 3- metvll-( isobutvl)- 2. 4- dioksotieno[ 23- d] pyrimidin- 5- karbok:svlsvre. metylester

Produktet ifølge eksempel 3, del b) (0,6 g) ble oppløst i DMF (5 ml). 2-hydroksymetylbenzimidazol (0,28 g) og vannfritt kaliumkarbonat (0,6 g) ble tilsatt til løsningen, som ble rørt i 16 t. Undertittel forbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff etter filtrering av reaksjonsblandingen og fordampning (0,18 g).

MS (APCI) 457 [M+H]<T>.

8'Hcdci3 0,87 (3H, s). 0,9 (3H, s), 2,1-2,2 (m. IH), 3,38 (s, 3H), 3,57-3,64 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,22-7,3 (m, IH) og 7,74-7,8 (m,

IH).

b) 1. 2, 3, 4- tetrahydro- 6- r2-( hydroksymetvl)- l H- benzimidazol- l- ylmetvn- 3- metyll-( isobutvl)- 2, 4- dioksotienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsyre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3, del d) fra produktet i del a) til å gi underittelforbindelsen.

MS (APCI) 443 [M+H]<+>.

c) ( S) 5- r4- hvdroksyisoksazolidin- 2- vlkarbonyll- 6-[ 2- fhvdroksvmetvl)- 1H-benzimidazol- l-' vlmetvll- 3- metvl- l-( isobutvl) tienor2. 3- dlpvrimidin- 2, 4( lH, 3H)- dion

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3, del e) fra produktet ifølge eksempel del b).

MS (APCI) 474/475 [M+H]<+>.

6'Hdmso 0,83 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,06-2,18 (IH, m), 3,22 (3H, s), 3,42-3,98 (6H, m), 4,7-4,8 (IH, s(br)), 4,82 (2H, s), 5,25 (IH, s), 5,49 (IH, s), 5,62 (2H, s), 7,16-7,19 (2H, m) og 7,57-7,6 (2H, m).

Eksempel 13 vii)

(S) 5-[4-hydroksyisokaszolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-(metylamino)-lH-benzimidazol-l-ylmervl]-l-(isobutyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1, 2. 3, 4- tetrahydro- 3- metvl- 6-[ 2-( metvlamino)- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetyll- 1 -

( isobutvl)- 2. 4- dioksotienor2, 3- d1pvnmidin- 5- karboksvlsvre. met<y>lester

Natriumhydrid (0,24 g, 60% i mineralolje) ble tilsatt porsjonsvis til en rørt løsning av 2-(metylamino)benzimidazol (0,93 g) i DMF (50 ml) ved 0°C under nitrogen. Etter røring i 30 min ved romtemperatur ble en løsning av produktet fra eksempel 3, del b) (2,16 g) i DMF (10 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Løsningen ble helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. De forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi undertittel forbindelsen som et hvitt fast stoff, 1,5 g.

MS (ESI) 456 [M+H]f.

5'Hdmso 0,83-0,85 (6H, d), 2,05 (IH, m), 2,94-2,95 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,60-3,63 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,83-6,87 (2H, m), 6,90-6,99 (IH, t), 7,08-7,11 (IH, d), 7,20-7,22 (IH, d). b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 6-[ 2-( metylaminoM H- benzimidazol- 1 - ylmetyll- 1 -

( isobutyl1- 2. 4- dioksotienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 3, del d) ved å benytte produktet fra del a).

MS (APCI) 442 [M+H]<+>.

c) ( S) 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvn- 3- metvI- 6- r2-(' metvlamino)- lH-benzimidazol- 1 - ylmetyll- 1 -( isobutv0tienor2. 3- d1pyrimidin- 2. 4( 1 H. 3H)- dion

(S)-4-hydroksyisoksalidinhydroklorid (Eksempel 1, del b)) (0,08 g) og trietylamin (0,09 ml) ble tilsatt til en løsning av produktet fra del b) (0,13 g) i diklormetan (5 ml). I-hydroksybenzotriazol (0,09 g) ble tilsatt så vel som l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid (0,12 g). Reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flash silika kromatografi ved å eluere med en gradient av 0-3% metanol i etylacetat. Produktet som var oppnådd ble omkrystallisert fra etylacetat/isoheksan/metanol til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,07 g).

MS (APCI) 513,2 [M+Hf.

5'Hdmso 0,82-0,86 (6H, m), 2-2,1 (IH, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (3H, s), 3,6-3,68 (3H, m), 3,78-3,84 (IH, m), 3,9-3,94 (IH, m), 4-4,12 (IH, m), 4,6-4,8 (IH, 2m), 5,2-5,61 (3H, m), 6,86-6,99 (3H, m), 7,19-7,27 (2H, m).

Eksempel 13 viii)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-yIkarbonyl]-3-metyl-6-[2-amino-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-l-(isobutyl)tieno[2,3-djpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- r( 2- amino- 1 H- benzimidazol- 1 - vDmetvll- 1 ^ J^- tetrahvdro- S- metvl- 1 -

( isobutvl)- 2. 4- dioksotienor2, 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlsvre. metvlester

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 vii, del a) fra produktet ifølge eksempel 3, del b) (0,4 g) og 2-aminobenzimidazol (0,16 g).

MS (ESI) 442 [M+H]<+>.

b) 6- r( 2- amino- 1 H- benzimidazol- 1 - vUmetyll- 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -

( isobutyl)- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlsvre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del d) fra produktet i del a).

MS (ESI) 428 [M+H]<+>.

c) ( S) 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metyl- 6- f2- amino- l H-benzimidazol- l- vlmetvll- l-( isobutvl) tieno[ 2, 3- d1pvrimidin- 2<4( lH, 3H)- dion

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 vii), del c) fra produktet ifølge del b).

MS (ESI) 499 [M+H]<+>.

8'Hcdcb 0,93 (6H, d), 2,16-2,28 (IH, m), 3,36-3,4 (5H, m), 3,62-4,37 (6H, m), 4,59 (IH, d), 4,78 og 4,9 (IH, t, rotamerer), 2,25 (2H, AB q) og 7,16-7,4 (4H, m).

Eksempel 13 ix)

(S)-5-[4-hydroksy-2-isoksazolidin<y>lkarbonyll-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[(2,4,5-triklor-lH-imidazol-l-ylmetylJtieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion"

a) Metvl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l- fisobutvl)- 2. 4- diokso- 6- r2. 4. 5- triklor- l H-imidazol- l- vlmetvl1tieno[ 2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del c) ved å benytte 2,4,5-triklor-imidazol og produktet fra eksempel 3, del b), og renset ved kromatografi (SiC»2/20-50% etylacetat-isoheksan).

MS (APCI) 479/481/483 [M+H]<+>.

8'Hcdci3 0,97 (6H, d), 2,25 (IH, septet), 3,39 (3H, s), 3,74 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,37 (2H, s).

b) 1. 23. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvn- 2, 4- diokso- 6- r2. 4. 5- triklor- lH- imidazol-1 - ylmetyll tieno\ 2 . 3 - d"| p vrimidin- 5 - karboksyls yre

Produktet fra del a) (170 mg) ble behandlet med litiumhydroksidmonohydrat (31 mg) i vann (0,75 ml), metanol (0,75 ml) og THF (2,25 ml) i 4 t ved romtemperatur. Reaksjonen ble surgjort med iseddiksyre og fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann og ekstrahert over i diklormetan. Tørking og fordamping ga undertittel forbindelsen (110 mg).

MS (APCI) 465/467/469 [M+H]<+>.

c) ( S)- 5- r4- hvdroksv- 2- isoksazolidinvlkarbonyll- 3- metvl- l-( isobutyl)- 6-(" 4, 5-triklor- 1 H- imidazol- 1 - ylmetylltienor2. 3- dlpyirmidin- 2. 4( 1 H, 3H)- dion

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn g) ved å benytte produktet fra trinn b).

MS (APCI) 536/538/540 [M+H]<+>.

5'Hcdci3 0,98 (6H, dd), 2,26 (IH, septet), 3,40 (3H, s), 3,47 (IH, dd), 3,66-3,70 (IH, m), 3,80-3,87 (IH, m), 4,04-4,20 (2H, m), 4,55 (IH, d), 4,70-4,75 (IH; m), 4,90 (IH, d), 5,25 (IH, d),5,40(lH, d).

Eksempel 13 x)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-meryl-l-(isobutyl)-6-[2-tiokso-3(2H)-benzotriazoIylmetyl]tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metyl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 - f isobutvn- 2. 4- diokso- 6- r2- tiokso- 3( 2HV benzotiazolylmetvl1tieno[ 2, 3- dlpyrimidin- 5- karboksylat

En løsning av produktet ifølge eksempel 3, trinn b) (300 mg) og 2-metyltiobenzotiazol (300 mg) i diglyme (3 ml) ble varmet med mikrobølge stråling (600 W) til 160°C. Etter 30 min ble løsningsmiddelet fjernet ved vakuumdestillasjon og resten ble renset ved gradientkromatografi ved å eluere med en gradient av diklormetan til 5% metanol i diklormetan til å gi undertittel forbindelsen som et hvitt fast stoff (150 mg).

S^uco 0,93 (6H, d), 2,22 (IH, non), 3,38 (3H, s), 3,71 (2H, d), 4,00 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,33 (IH, dt), 7,45 (IH, dt), 7,77 (IH, dd), 7,92 (IH, d).

b) L2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvn- 2. 4- diokso)- 6- r( 2- tiokso- 3( 2H)-benzotiazolyl) metvl] tienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, tnnn d) ved å benytte produktet fra trinn a).

MS (APCI) 461 [M+Hf.

6'Hdmso 0,86 (6H, d), 2,10 (IH, non), 3,25 (3H, s), 3,70 (2H, d), 5,00 (2H, s), 7,39 (IH, t), 7,52 (IH, t), 7,93 (IH, d), 8,02 (IH, d).

c) ( S) 5- r4- hydroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvH- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 6- r( 2- tiokso-3 ( 2H)- benzotiazolyl) metvl] tieno[ 2. 3- dlpynmidin- 2. 4( 1 H. 3H)- dion

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 3, trinn

e) og produktet fra trinn b).

MS (APCI) 533 [M+rrf.

5'Hdmso 0,81-0,88 (6H, m), 2,10 (IH. non), 3,19 (3H, s), 4,14-4,45 (6H, m), 4,65 (IH, s), 4,77 (2H, m), 5,65-5,89 (1H, m), 7,40 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,95 (1H, d), 8,04 (1H,

d) .

Eksempel 13 xi)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[4-klor-2-okso-3(2H)-tiazolylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 4- klor- 2- fluortiazol

En suspensjon av 2,4-diklortiazol (5 g) og kahumfluorid (5 g) i tetrametylensulfon (20

ml) ble varmet ved 130°C i 61. Ytterligere kaliumfluorid (5 g) ble tilsatt og blandingen ble varmet ved 175°C i 16 t. Vakuumdestillasjon av reaksjonsblandingen ga undertittel forbindelsen som en fargeløs olje (1,7 g).

8'Hcdci3 6,71 (IH, d).

b) 4- klor- 2( 3HVtiazolon

En blanding av produktet fra trinn a) (1,7 g) og kahumhydroksid (l ,22 g) i vann (25 ml)

og acetonitril (5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann og diklormetan, det vandige laget ble samlet opp, surgjort med iseddiksyre og ekstrahert over i diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat ble de organiske stoffene filtrert og konsentrert til tørrhet til å gi undertittel forbindelsen som en fargeløs olje (0,35 g).

S^cDcu 5,97 (IH, s), 9,47 (IH, s).

MS (ESI) 135/137 [M+H]<+>.

c) Metvl 6- r4- klor- 2- okso- 3( 2HVtiazolvlmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvO- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 3, del c) ved å benytte produktet fra trinn b).

5'Hcdci3 0,97 (6H, d), 2,29 (IH, non), 3,39 (3H, s9, 3,76 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,08 (IH, s).

d) 6- r4- klor- 2- okso- 3-( 2H)- tiazolvlmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvlV 2, 4- dioksotieno[ 2. 3- d1pvnmidin- 5- karboksylsvre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del d) ved å benytte produktet fra trinn c).

MS (ESI) 430/432 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,90 (6H, d), 2,15 (IH, non), 3,25 (3H, s), 3,73 (2H, d), 5,25 (2H, s), 6,79 (IH, s).

e) ( S) 6- r4- klor- 2- okso- 3( 2H)- tiazolylmetvl]- 5-[ 4- hvdroksvisoksazolidin- 2-ylkarbonvn- 3- metyl- 1 -( isobutylHienor2. 3- d1pwimidin- 2. 4( 1 H. 3 HVdion

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del e) ved å benytte produktet fra trinn d).

MS (APCI) 501/503 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,82-0,92 (6H, d), 2,15-2,20 (IH, m), 3,20 (3H, s), 3,40-3,60 (6H, m), 4,60-4,80 (IH, m), 5,04 (2H, s), 5,50 (IH, s), 6,72 (IH, s).

Eksempel 13 xii)

(S)-5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-okso-l,3-benzoksazol-3(2H)-ylmetylltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metyl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- met\ l- l-( isobutvn- 2. 4- diokso- 6- r( 2- okso- 1. 3-benzoksazol- 3( 2HVyl) metvlltienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksylat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del c) ved å benytte produktet fra eksempel 3, del b) og l,3-benzoksazol-2(3H)-on.

8<1>Hcdci3 0,95 (6H, d), 2,25 (IH, septet), 3,39 (3H, d), 3,73 (2H, d), 4,04 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,18(4H, m).

b) Natrium 1. 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -( isobutyl)- 2. 4- diokso- 6-[ 2- okso- 1, 3-benaoksazol- 3( 2H')- vlmetvll- tienor2. 3- d1pvrimidin- 5- karboksvlat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del d) ved å benytte produktet fra trinn a).

MS (ESI) 430,1 (M<+>+H).

c) ( S) 5-( 4- hvdroksyisoksazolidin- 2- ylkarbonvU- 3- metyl- l-( isobutvn- 6- r2- okso-1, 3- benzoksazol- 3( 2H)- vlmetvntienor2, 3- dlpyrimidin- 2, 4( 1 H, 3H)- dion

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del e) ved å benytte produktet fra del b).

5'HcDcrj 0,89 (6H, d), 2,15 (IH, m), 3,20 (3H, d), 3,81 (6H, m), 4,68 (IH, m), 5,13 (2H, m), 5,50 (IH, m), 7,18 (2H, dd), 7,38 (2H, m).

MS (APCI) 501,1 (M<+>+H).

Eksempel 13 xiii)

(S)-5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[(2-okso[l,31tiazoIo[5,4-b]pyridin-l(2H)-yl)metyl|tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 3- nitropyirdin- 2- tiol

Til en løsning av 3-nitro-2-klorpyridin (9,07 g) i etanol (120 ml) ble NaSH (6,41 g)

tilsatt og blandingen ble rørt i 30 min, deretter og konsentrert under vakuum. Vann ble tilsatt til resten og surgjort med fortynnet HCl og deretter ekstrahert med etylacetat (x5). Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket og konsentrert under vakuum til å gi undertittel forbindelsen som et oransje fast stoff (9,08 g).

S^cdcu 7,19 (dd, J = 2,7, 4,2 Hz, IH); 8,44 (m, 2H).

MS (ESI) 154,9.

fr) 3- aminopvridin- 2- tiol

Til en løsning av produktet fra del a) (0,50 g) i iseddiksyre (5 ml) avkjølt i et vannbad ble redusert jernpulver (0,50 g) tilsatt og rørt ved romtemperatur i 45 minutter. Ytterligere eddiksyre (5 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte i ytterligere 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt til en løsning av natriumbikarbonat og ekstrahert inn i etylacetat (x 3). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert under vakuum til å gi undertittel forbindelsen som en mørkegrønn olje (0,29 g).

5'Hcdcd 4,95 (s, 2H), 6,68 (t, J=6,8 Hz, IH), 6,80 (d, J=7,7 Hz, IH), 7,14 (d, J=5,6 Hz, IH), 12,75 (s, IH).

c) r 1. 31Tiazolor5. 4- blpvridin- 2f 1 HVon

Til en løsning av produktet fra del b) (280 mg) i toluen (300 ml) ble 1,1-karbonyldiimidazol (392 mg) tilsatt og varmet til tilbakeløp i 161. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble renset ved normalfase kromatografi ved å eluere med en blanding av iso-heksan:etylacetat (3:2). De forenede organiske fraksjonene ble konsentrert under vakuum til å gi undertittel forbindelsen som et offwhite fast stoff (214 mg).

5'Hcdci3 7,23 (dd, J=7,9,4,9 Hz, IH), 7,38 (dd, J=8,l, 1,4 Hz, IH), 8,31 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, IH), 9,50 (s, IH).

MS (ESI) 150,9 [M+H]<+>.

d) Metyl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvn- 2. 4- diokso- 6- r( 2-okson, 31tiazoIo[ 5, 4- blpvridin- l( 2H')- vl) metylltieno|" 2. 3- d] pyrimidin- 5- karboksylat

Fremstilt ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del c) ved å benytte produktet fra eksempel 3, del b) og produktet fra del c).

S^cocis 0,95 (d, J=6,5 Hz, 6H), 2,25 (septet, J=6,9 Hz, IH), 3,38 (s, 3H), 3,73 (d, J=7,9 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H). 5,30 (dd, J=0,3, 2,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J=8,8 Hz, IH), 7,74 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, IH), 8,31 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, IH).

MS (ESI) 460,9 [M+H]\

e) 1. 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvn- 2. 4- diokso- 6-[ 2- okson, 31tiazoir5, 4-blpvridin- 1 ( 2H)- vlmetvl1- tienor2. 3- d] pvrimidin- 5- karboksvlsyre

Fremstilt ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del d) ved å benytte produktet fra del d).

5'HCdc!3 0,96 (q, J=3,3 Hz, 6H), 2,26 (septet, J=7,7 Hz, IH), 3,51 (s, 3H), 3,81 d, J=21,l Hz, 2H), 6,06 (s, 2H), 7,25 (m, IH), 7,62 (dd, J=8,l, 1,3 Hz, IH), 8,32 (m, IH).

MS (ESI) 447 [M+H]<+>.

f) ( S ) 5- { 4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonyl)- 3- metyl- 1 -( isobutvU- 6- r2-oksor 1, 31tiazoir5. 4- b1pvridin- 1 ( 2HVvlmetvl1tienor2, 3- dlpvrimidin- 2. 4f 1 H. 3 HVdion

Fremstilt ved å benytte fremgangsmåte ifølge eksempel 3, del e) ved å benytte produktet fra del e).

8'Hdmso 0,89 (q, J=6,5 Hz, 6H), 2,15 (septet, J=7,8 Hz, IH), 3,20 (d, J=4,0 Hz, 3H), 3,76 (m, 6H), 4,68 (m, IH), 5,26 (m, IH), 7,41 (dd, J=8,2,4,9 Hz, IH), 7,80 (d, J=8,3 Hz, IH), 8,31 (d, J=4,8 Hz, IH).

MS (APCI) 518,0.

Eksempel 13 xiv)

(S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-(lH, 1,2,3-benzotriazol-l-ylmetyl)-tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6-( 1H- 1. 2. 3- benzotirazol- 1 - ylmetyl)- 1, 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metvl- 1 - fisobutyl)-2. 4- dioksotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre. metvlester

Fremstilt ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 3, del b) og benzotriazol til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 309 [M-benzotriazol]<+>

b) 6-( 1H- 1. 2. 3- benzotriazol- 1 - vlmetvlV 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 - risobutvH-2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksylsvre

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3, del d) fra produktet ifølge del a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI)414[M+H]+.

5'Hdmso 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, s), 2,01-2,19 (IH, m), 3,2 (3H, s), 3,7 (2H, d), 6,3 (2H, s), 7,46 (IH, t), 7,6 (IH, t).

c) ( S)- 5- r4- hydroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 6-( 1H- 1, 2. 3-benzotriazol- l- ylmetvl') tienor2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 1, del g) fra produktet i del b).

MS (ESI) 486 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,87 (3H, s), 0,89 (3H, s), 2,01-2,19 (IH, m), 3,08-3,22 (3H, m), 3,62-4,17 (6H, m), 4,62-4,82 (IH, m), 5,6-5,8 (IH, m), 6,07-6,12 (2H, m), 7,42 (IH, t), 7,6 (IH, q), 7,93 (IH, m) og 8,04 (IH, d).

Eksempel 13 xv)

(S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl|-3-metyl-l-(isobutyl)-6-(lH-pyrrolo[2,3-blpyridin-l-ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l- fisobutyl')- 2. 4- diokso- 6-( lH pvrrolo|" 2, 3- b] pyridin-l- vlmetvl) tienor2. 3- d1pvTimidin- 5- karboksvlsvre, metvlester

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 3, del b) og 7-azaindol.

MS (APCI) 427 [M+Hf.

5'Hcdcu 0,85 (3H, s), 0,92 (3H, s), 2,15-2,25 (IH, m), 3,38 (3H. s), 3,66 (3H, d), 4,03 (3H, s), 4,97 (s, 2H), 5,61 (2H, s), 6,49-6,91 (IH, d), 7,06-7,14 (IH, m), 7,38 (IH, d), 7,91-7,95 (IH, m) og 8,31-8,37 (IH, m).

b) 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvl)- 2. 4- diokso- 6-( lH- pyrrolo[ 2. 3- b1pvridin-l- vlmetvl) tienor2, 3- d1pvrimidin- 5- karboksvlsvre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del d) fra produktet i del a).

MS (APCI) 412 [M+H]<+>.

c) ( S)- 5-[ 4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metvl- l-( isobutyl)- 6-( lH-pvrrolor2, 3- b1pvridin- l- vlmetvl) tienor2, 3- dlpvrimidin- 2, 4( lH, 3H)- dion

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del e) fra produktet i del b).

MS (ESI) 484 [M+H]<+>.

8'Hdmso 1,82-1,93 (6H, m), 1,16-1,22 (IH, m), 2,02-2,09 (IH, m), 3,20 (3H, s), 3,42-3,98 (4H, m), 4,03-4,18 (IH, m), 4,9.4,81 (IH, m), 5,39-5,61 (3H, m), 6,52 (IH, d), 7,06-7,18 (IH, m), 7,43-7,57 (IH, m), 7,99 (IH, d) og 8,28-8,33 (IH, m).

Eksempel 13 xvi)

(S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[(2-metyl-lH-pyrrolo[2,3-bJpyridin-l-yImet>i]tieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 6- r2- metvl- 1 H- pvrrolor2. 3- blpyridin- 1 - vlmetvll- 2, 4- dioksotieno[ 2. 3- dlpvTimidin- 5- karboksvlsvre. metvlester

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 3, del b) og 2-metyl-7-azaindol.

MS (ESI) 441 [M+H]<+>.

5'Hcdcb 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 2,04-2,21 (IH, m), 2,48 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,9 (s, 3H), 4,21 (2H, s), 7,01-7,06 (IH, m), 7,76 (IH, d), 8,22 (IH, d) og 8,8 lH,(br)s).

b) 1, 2. 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutv0- 6- r2- metvl- 1 H- pvrroloF2. 3- blpvridin- 1 - vlmetvn- 2. 4- dioksotieno[ 2, 3- d] pyrimidin- 5- karboksylsyre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del d) fra produktet ifølge del a).

MS (ESI) 427 [M+H]<+>.

c) ( S ) 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl1- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 6- r2- metvl-1 H- pvrrolor2. 3- blpvridin- 1 - ylmetyl1tienor2. 3- dlpvrimidin- 2, 4( 1 H, 3 HVdion

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i Eksempel 3, del e) fra produktet ifølge del b).

MS (ESI) 498 [M+H]<+>.

5'HCdci3 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,2-1,4 (3H, m), 2,13-2,22 (IH, m), 3,38 (3H, s), 3,41-3,59 (2H, m), 3,64-3,8 (IH, m), 4,28-4,4 (4H, m), 4,62-4,8 (2H, m), 5,07-5,18 (IH, m), 6,91-7,04 (IH, m), 7,84 (IH, d). 8,22 (IH, m) og 9,41 (IH, m).

Eksempel 13 xvii)

(S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-meryl-l-(isoburyl)-6-[5-cyano-(lH)-indol-l-ylmet>l]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6-[ 5- cvano- 1 H- indol- 1 - ylmetyll- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 2. 4-dioksotieno[ 2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksylsvre. metylester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 3, del b) og 5-cyanoindol til å gi undertittel forbindelsen som ble renset ved flash silika kromatografi ved å eluere med 40% etylacetat i isoheksan.

MS (ESI) 451 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,84-0,86 (6H, d), 2,-2,1 (IH, m), 3,2 (3H, s), 3,6-3,63 (2H, d), 4,85 (3H, s), 5,68 (2H, s), 6,67-6,68 (IH, d), 7,53-7,56 (IH, dd), 7,62-7,63 (IH, d), 7,71-7,74 (IH, d), 8,12 (IH, s).

b) 6- f5- cvano- 1 H- indol- 1 - ylmetyll- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( isobutvl')- 2, 4-dioksotienor2. 3- d1pyirmidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del d) fra produktet i del a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 437 [M+H]<+>.

8'Hdmso 0,81-0,83 (6H, d), 2-2,1 (IH, m), 3,19 (3H, s), 3,57-3,59 (2H, d), 5,52 (2H, s), 5,59-5,6 (IH, d), 7,42-7,45 (IH, d), 7,81-7,82 (IH), 8 (IH, s), 8,15-8,18 (IH, d).

c) ( S)- 5-[ 4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metyl- 1 -( isobutyl)- 6-[ 5- cyano-( lHVindol- l- vImetvlltienor2. 3- dlpyrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del e) fra produktet ifølge del b) til å gi tittelforbindelsen etter rensing ved flash silikakromatografi ved å eluere med 0-2% metanol i etylacetat.

MS (APCI) 508 [M+Hf.

8'Hdmso 0,82-0,86 (6H, m), 2-2,1 (IH, m), 3,2 (3H, s), 3,58-3,7 (3H, m), 3,8-3,9 (2H, m), 4-4,1 (IH, m), 4,6-4,8 (IH, 2m), 5,5-5,6 (3H, m), 6,66-6,67 (IH, d), 7,49-7,53 (IH, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,81 -7,84 (1H, d), 8,11 (1H, s).

Eksempel 13 xviii)

(S) 5-{4-hydroksyisoksazoIidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-ylmetyl]tieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metyl 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 3 - metyl- 1 -( isobutvl)- 2. 4- diokso- 6- r2- okso- 3 ( 2 H)-benzotriazolvlmetvl1tienor2, 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, trinn c) ved å benytte produktet fra eksempel 3, trinn b) og benzotiazolon.

MS (APCI) 460 [M+H]<+>.

8'Hd6-dmso 0,88 (6H, d), 2,13 (IH, non), 3,19 (3H, s), 3,67 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,32 (2H, s), 7,23-7,70 (4H, m).

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l- fisobutvlV2. 4- diokso- 6- r2- okso- 3f2H)-benztiazolvlmetvlltienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, trinn d) ved å benytte produktet fra trinn a).

MS (APCI) 468 [M+H]<4>".

5'HD6-dmso 0,86 (6H, d), 2,13 (IH, non), 3,19 (3H, s), 3,64 (2H, d), 5,20 (2H, s), 7,18 (IH, dt), 7,28 (IH, dt), 7,63 (IH, dt), 8,18 (IH, d).

c) ( S) 5-( 4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvlll- 3- metvl- l-( isobutvU- 6-[ 2- okso-1. 3- benzotiazol- 3( 2H)- vlmetvntienol2. 3- dlpyrimidin- 2. 4( lH. 3HVdion

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel l, trinn g) ved å benytte produktet fra tnnn b).

MS(ES+)517 [M+H]+.

5'HD6-dmso (90°C) 0,88 (6H, d), 2,11 (IH, non), 3,20 (3H, s), 3,70 (5H, m), 4,09 (IH, dt), 4,58-4,82 (IH, m), 5,21 (2H, m), 5,54 (IH, dd), 7,22 (IH, m), 7,40 (2H, m), 7,69 (IH, d).

Eksempel 13 xix)

(S9-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyll-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2,3-dihydro-6-metyl-3-oksopyrazin-2-ylmetylj-tieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Met<y>l 1. 23. 4- tetrahvdro- 6-[ 2. 3- dihvdro- 6- metyl- 3- oksopwazin- 2- vlmetvll- 3-metvl- l-( isobutyl)- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksylat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt fra produktet ifølge eksempel 3, del b) og 2,3-dihydro-6-metyl-3-oksopyrazin ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del

c). Råproduktet ble renset ved kromatografi (SiOyEtOAc).

MS (APCI) 419 [M+H]+.

5'Hcdci3 0,97 (6H, d), 2,23-2,33 (IH, m), 2,29 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,75 (2H, d), 4,03 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,85 (IH, d), 7,07 (IH, t).

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- r2. 3- dihvdro- 6- metvl- 3- oksopyrazin- 2- vlmetvll- 3- metyl- 1 -

( isobutvl)- 2. 4- dioksotieno[ 2. 3- d1pvrimidin- 5- karboksvlsyre

Produktet ifølge trinn a) ble hydrolysert ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del f). Råproduktet ble tørket under vakuum og benyttet uten videre karakterisering.

c) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- r2. 3- dihvdro- 6- metvl- 3- oksopvrazin- 2- vlmetyll- 3- metyl- l-( isobutvl)- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpvnmidin- 5- karboksvlsvre

Råproduktet fra trinn b) ble reagert med (S)-4-hydroksyisoksazolidinhydroklorid ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del g) til å gi tittelforbindelsen. Råproduktet ble renset ved omvendt fase HPLC ved å benytte en eluenngsgradient (75% vandig ammoniumacetat/25% acetonitril til 100% acetonitril).

MS (APCI) 476 [M+H]\

S'Hcdci3 (spekter er komplekst på grunn av eksistens av rotamerer) 1,0 (6H, d), 2.3 (3H, s), 2,5 (IH, m), 3,4 (3H, s), 3,5-3,7 (~2H, m), 3,8-4,0 (~2H, m), 4,0-4,2 (~2H, m), 4,6-5,0 (~2H, m), 5,3-5,6 (~2H, dd), 6,9 (IH, m), 7,1 (IH, m).

Eksempel 14 i)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[7-metyl-lH-indol-3-ylmetyl]-l-(iobutyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 6- r7- metvl- 1 H- indol- 3- vlmetyll- l - fisobutvl)- 2. 4-dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre. metvlester

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5, del a) ved å benytte produktet fra eksempel 3, del b) og 7-metylindol.

MS (APCI) 440 [M+H]<+>.

5'Hcdci3 0,85-0,89 (6H, d), 2,1-2,2 (IH, m), 2,5 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,62-3,65 (2H, d), 3,98 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,01-7,07 (2H, m), 7,13-7,14 (IH, d), 7,41-7,43 (IH, d), 8 (lH,(br)s).

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 6- r7- metvl- 1 H- indol- 3- ylmetyll- 1 -( isobutvn- 2. 4-dioksotienor2. 3- dlpyirmidin- 5- karboksvlsyre

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del c) fra produktet ifølge trinn a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (APCI) 426 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,80-0,83 (6H, d), 2,-2,1 (IH, m), 2,44 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,6-3,62 (2H, d), 4,37 (2H, s), 6,84-6,89 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 11 (IH, bs), 14 (IH, (br), s).

c) ( S) 5-[[ 4- hvdroksyisokaszolidin- 2vl] karbonvll- 3- metvl- 6-[ 7- metyl- 1 H- indol- 3-vlmetvl1- l-( isobutvl) tienor2. 3- dlpvrimidin- 2, 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del g) fra produktet i trinn b) og (S)-4-hydroksyisoksazohdinhydorklorid (Eksempel 1, del b)) til å gi tittelforbindelsen etter rensing ved flash silika kromatografi ved å eluere med 0-3% metanol i etylacetat og omkrystallisasjon fra etylacetat:isoheksan (9:1).

MS (APCI) 497,1 [M+H]"\

5'Hdmso 0,81-0,84 (6H, m), 2,-2,1 (IH, m), 2,44 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,5-3,9 (6H, 3m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,7-4,8 (IH, 2m), 5,5 (IH, d), 6,82-6,87 (2H, m), 7,28-7,38 (2H, m), 10,95 (IH, bs).

Eksempel 14 ii)

(R) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyI]-3-mervl-6-[2-mety l-lH-indol-3-ylmetylJ-l-(isoburvl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metyl 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metvl- 6- r2- metvl- lH- indol- 3- vlmetvll- l-( isobutvl)-2, 4- dioksotienor2, 3- dlpvirmidin- 5- karboksvlsvre, metylester

Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5, del a) fra produktet ifølge eksempel 3„ del a) og 2-metylindol.

MS (ESI) 440 [M+H]<+>.

8'Hcdcu 0,87 (6H, d), 2,11-2,21 (IH, m), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,08 (IH, t), 7,15 (IH, t), 7,31 (IH, d), 7,46 (lH, d), 7,91 (IH, s, br).

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 6- r2- metvl- lH- indol- 3- vlmetvl1- l-(' isobutvn- 2. 4-dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del d) fra produktet i del a).

MS (ESI) 426 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,80 (6H, d), 1,99-2,09 (IH, m), 2,37 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,32 (2H, s), 6,91 (IH, t), 7,00 (IH, t), 7,26 (IH, d), 10,96 (IH, s), 14,05 (IH, s, br).

c) ( R) 5-[ 4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl1- 3- metyl- 6- r2- metvl- lH indol- 3-vlmetvll- 1 -( isobutyl) tieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( 1 H. 3HVdion

Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del b) fra produktet i del a) og (R)-4-isoksazolidinolhydroklorid (eksempel 2b)).

MS (APCI) 497 [M+H]~.

5'Hdmso 0,80-0,83 (6H, m), 1,98-2,08 (IH, m), 2,37 (IH, s), 3,19 (1,5H, s), 3,21 (1,5H, s), 3,50-3,65 (3H, m), 3,70-3,93 (2H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62-4,83 (IH, m), 5,50 (0,5H, d, br), 5,54 (0,5H, d), 6,90 (IH, t), 6,98 (IH, t), 7,25 (IH, d), 7,39 (0,5H, d), 7,43 (0,5H, d), 10,91 (IH, s).

Eksempel 14 iii)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyIJ-3-metyl-6-[(2-metyl)-lH-pyrrolo[2,3-bjpyridin-3-yl)metyl]-l-propyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metyl 3- metvl- 6- r( 2- metvl- lH- pvTrolo^ propyl- 1, 2, 3. 4- tetrahvdrotieno[ 2, 3- d1pvrimidin- 5- karboksvlat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt fra produktet ifølge eksempel 9, del c) og 2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 6, del b).

MS (ESI) 427 [M+H]<+>.

8'Hd6-dmso 0,82 (6H, t), 1,59 (2H, sekstet), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,72 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,98 (IH, dd), 7,75 (IH, d), 8,10 (IH, d), 8,06 (IH, d).

b) Natrium 3- metvl- 6-| Y2- metvl- l H- pvrrolor2. 3- blpvridin- 3- vl) metvl]- 2. 4- diokso-l- propvl- l, 2, 3. 4- tetrahvdrotienor2. 3- d1pvrimidin- 5- karboksylat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn a) ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del f).

MS (ESI) 413 [M+Hf.

5'HD20 0,77 (3H, t), 1,55 (IH, sekstet), 2,43 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,16 (2H, s), 7,08 (IH, dd), 7,89 (IH, d), 8,06 (IH, d).

c) ( S) 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonyl1- 3- metvl- 6-[( 2- metvl)- 1H-pvrrolor2, 3- dlpvridin- 3- vl) metvll- l- propvltienor2, 3- dlpvrimidin- 2. 4( lH, 3H)- dion

Fremstilt fra produktet ifølge del b) og (S)-4-isoksazolidinolhydroklorid (eksempel l, del b)) etterfulgt av prosedyren i eksempel 1, del g) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (APCI) 484 [M+H]<+>.

SWdmso 0,84 (3H, d), 1,64 (2H, d), 2,38 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,41 (IH, d), 3,75 (3H, m), 3,93 (2H, s), 4,10 (2H, m), 4,70 (IH, s), 5,00 (IH, s), 6,91 (IH, s), 7,76 (IH, d), 8,06 (IH, s), 10,92 (IH, s).

Eksempel 15 i)

(S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyIl-3-metyl-6-[2-(metylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmetyl]-l-propyltien[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) l, 2J. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 6- r2-( metvlamino)- 3H- imidazoir4. 5- blpvridin- 3-vlmetvll- 2. 4- diokso- l- Dropvltieno[ 23- dlpvTimidin- 5- karboksvlsvre. metylester

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 xii), del

a) ved å benytte produktet fra eksempel 9, del c).

MS (ESI) 456 [M+Hf.

5'Hdmso 0,83 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,04-2.11 (IH, m), 2,94 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,6 (2H, d), 3,85 (3H, s), 5,4 (2H, s), 6,83-6,9 (2H, m), 6,97 (IH, t). 7,22 (IH, d).

b ) 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3 - metyl- 6- r2-( metylaminoV 3 H- imidazor4. 5- blpvndin- 3 - ylinetvll- 2. 4- diokso- l- propyltienof2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del d) fra produktet ifølge trinn a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (APCI) 428 [M+Hf.

c) ( S)- 5- r4- hvdroksyisoksazolidin- 2- vlkarbonvl]- 3- metvl- 6-[ 2-( metylamino)- 3H-imidazoir4. 5- blpyridin- 3- vlmetyll- l- propyltienor2. 3- dlpyrimidin- 2. 4( lH. 3HVdion

MS (APCI) 499 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,81 (3H, m), 0,86 (2H, m), 1,58-1,61 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,64-4,2 (6H, m), 5,18-5,62 (3H, m), 6,88-6,99 (3H, m), 7,2-7,3 (2H, m).

v

Eksempel 15 ii)

(S)-5-[4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyll-3-meryl-l-propyl-6-[4,5-dikIor-2-metyl-lH-imidazol-l-ylmeryI]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- r4. 5- diklor- 2- metvl- lH- imidaz diokso- 1 - propvltienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre, metylester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 9, del c) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (APCI) 445/447 [M+H]<+>.

6'Hcdcu 0,99 (3H, t), 1,76 (2H, sekstet), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,85 (2H, td), 3,99 (3H, s), 5,26 (2H, s). Smp. 155-156°C.

b) 6- r4. 5- diklor- 2- metvl- lH- imidazol- l- vlmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2. 4-diokso- l- propvltienor2. 3- d] pvrimidin- 5- karboksvlsvre. natriumsalt

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del d) fra produktet ifølge eksempel, del a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (APCI) 431/433 [M+H]<+>.

8'Hd6-dmso 0,87 (3H, t), 1,67 (2H, sekstet), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,78 (2H, t), 5,23 (2H, s).

c) ( S)- 5- r4- hvdroksv- 2- isoksazolidinvlkarbonvll- 3- metvl- l- propvl- 6- f4, 5- diklor- 2-metvl- 1 H- imidazol- 1 - vlmetvll - tienoR , 3 - dl pvrimidin- 2, 4( 1 H, 3 HVdion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del e) fra produktet ifølge eksempel, del b) til å gi tittelforbindelsen.

MS (APCI) 502/504 [M+H]<+>.

8'Hcdcd 1,01 (3H, t), 1,79 (2H, sekstet), 2,39 (3H, s), 3,35+3,38 (3H, 2xs forhold 1:4), 3,47-3,57 (IH, m), 3,81-3,96 (2H, m), 4,01-4,10 (2H, m), 4,57 (IH, d), 4,58-4,75 (IH, m), 4,93 (IH, d), 5,19-5,27 (2H, m).

Eksempel 15 iii)

5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-yIkarbonyl]-6-[2-(hydroksymetyl)-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-3-met>I-l-propyltieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- r2-( hvdroksvmetvlVl H- benzimidazol- 1- vlrnetvll- 3- metvl-2. 4- diokso- l- propvltienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre, metylester

Natriumhydrid (60 mg, 60% suspensjon) ble tilsatt til 2-benzimidazolmetanol (210 mg)

i vannfri DMF under nitrogen ved 0°C. Etter 10 min ble produktet ifølge eksempel 9c (500 mg) i DMF tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 t. Vann ble tilsatt og et bunnfall fremkom som ble filtrert, vasket med etylacetat og deretter eter til å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (230 mg). Filtratet ble ekstrahert 2 ganger med diklormetan. De organiske stoffene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum til å gi et brunt fast stoff som ble forenet med produktet oppnådd tidligere til å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff (480 mg).

MS (ES) 443 [M+Hf.

•8'Hdmso 0,79-0,84 (3H, t), 1,52-1,62 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,69-3,74 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,77-4,79 (2H, d), 5,71 (2H, s), 5,84-5,88 (IH, t), 7,17-7,26 (2H, m), 7,51-7,54 (IH, d), 7,61-7,63 (lH,d). b) Natrium 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- r2-( hvdroksvmetvl)- 1 H- benzimidazol- 1 - vlmetvl')-3- metvl- 2. 4- diokso- l- propvltienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlat

Fremstilt fra produkt ifølge eksempel 15 iii) del a) (420 mg) ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del f) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (260 mg).

MS (ES) 429 [M+H]<+>.

c) 5- r( 4S)- 4- hvdroksvisoksazolidin- 2- ylkarbonvl]- 6- r2- rhvdroksvmetvl)- lH-benzimidazol- l- vlmetvllO- metvl- l- propyltienor23- d] pvTimidin- 2. 4( lH3H)- dion

Fremstilt fra produktet ifølge eksempel 15 iii, del b) ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 13 vii), del c). Råmaterialet ble renset med omvendt fase preparativ HPLC ved å eluere med 25% til 95% acetonitril i 0,1% ammoniumacetat vandig løsning til å gi tittelforbindelsen (75 mg).

MS (ES) 500,1583 [M+H]<+>.

5<1>Hdmso 0,79-0,84 (3H, t), 1,54-1,59 (2H, m), 3,2 (3H, s), 3,6-4,2 (6H, område av m), 4,6-4,8 (3H, 2m), 5,4-5,9 (4H, m), 7,18-7,20 (2H, m). 7,6-7,66 (2H, m).

Eksempel 15 iv)

5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonylj-3-metyl-l-propyl-6-[2-amino-lH-benzimidazol-l-ylmet>'l]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6-[ 2- amino- l H- benzimidazol- 1 - ylmetyll- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metyl- 2. 4- diokso-l- propvltienor2, 3- d1pvirmidin- 5- karboksvlsyre. metvlester

Natriumhydrid (60 mg, 60% suspensjon) ble tilsatt til 2-aminobenzimidazol (200 mg) i vannfri DMF under nitrogen. Etter 10 min ble produktet ifølge eksempel 9 c) (500 mg) i tørr DMF tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 t. Vann ble tilsatt og en utfelling fremkom som ble filtrert, vasket med etylacetat og deretter eter til å gi tittelforbindelsen som brunoransje krystaller (220 mg).

MS (ES) 428 [M+H]<+>.

5<1>Hdmso 0,81-0,86 (3H, t), 1,54-1,66 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,72-3,76 (2H, t), 3,88 (3H, s), 5,4 (2H, s), 6,6 (2H, s), 6,84-6,89 (IH, t), 6,93-6,98 (IH, t), 7-7,15 (2H, m).

b) 6- r2- amino- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetyll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2. 4- diokso-l- propyltienor2. 3- dlpvirmidin- 5- karboksvlsyre

Fremstilt fra produktet ifølge eksempel 15 iv), del a) (220 mg) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del f) til å gi tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff (190 mg).

MS (ES)414[M+H]+.

c) 5- r( 4S)- 4- hvdroksyisoksazolidin- 2vlkarbonvH- 3- metvl- 1 - propyl- 6-[ 2- amino-

1 H- benzimidazol- l- ylmetvll- tienor2, 3- dlpvrimidin- 2. 4( lH, 3H)- dion

Fremstilt fra produktet ifølge eksempel 15 iv), del b) (190 mg) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 vii), del c). Råmaterialet ble renset ved omvendt fase preparativ HPLC ved å eluere fra 5% til 95% acetonitril i 0,1% vandig ammoniumacetat, etterfulgt MS (ES) 485,1631 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,82-0,86 (3H, t), 1,57-1,62 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,65-4,15 (6H, område av m), 4,65-4,80 (IH, m), 5,26-5,60 (3H, m), 6,63-6,69 (2H, bm), 6,84-6,87 (IH, t), 6,93-6,97 (IH, t). 7,12-7,14 (IH, d), 7,20-7,27 (IH, 2d).

Eksempel 16 i)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyIl-3-meryI-6-[2-(metylamino)-lH-benzimidazol-l-ylmeryl|-l-(isopropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 6- r2-( metylamino)- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetyll - 1 -

(" isopropvl)- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlsyre. metvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 13 vii), del a) fra produktet ifølge eksempel 8, del c) og 2-metylaminobenzimidazol til å gi undertittel forbindelsen etter finfordeling med etylacetat etterfulgt av filtrering.

MS (ESI) 442 [M+H]<+>.

6'Hdmso 1,40-1,42 (6H, d), 2,94-2,96 (3H, d), 3,16 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,3 (IH, bs), 5,39 (2H, s), 6,84-6,99 (3H, m), 7,11-7,14 (IH, d), 7,20-7,22 (IH, d).

b) 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metvl- 6-[ 2-( metvlamino)- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetvll- 1 -

( isopropyl)- 2. 4- dioksotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre

MS (ESI) 428 [M+H]<+>.

c) ( S)- 5- f4- hvdroksvisoksazolidin- 2- ylkarbonyll- 3- metyl- 6-[ 2-( metylamino)- lH-benzimidazol- 1 - ylmetyll- 1 -( isopropvl) tienor2. 3- dlpyrimidin- 2, 4( 1 H. 3 H)- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 13 vii), del c) fra produktet ifølge del b) til å gi undertittel forbindelsen etter rensing med flash silika kromatografi ved å eluere med 0-3% metanol i diklormetan etterfulgt av finfordeling med eter.

MS (APCI) 499 [M+H]<+>.

5'Hdmso 1,41-1,42 (6H, m), 2,94-2,95 (3H, d), 3,17 (3H, s), 3,55-3,66 (lH,2d), 3,81-3,84 (IH, m), 3,89-4 (IH, m), 4-4,1 (IH, m), 4,1-4,2 (IH, m), 4,6-4,75 (IH, 2m), 5,17-5,26 (IH, m), 5,37-5,44 (IH, 2m), 5,52-5,61 (IH, 2m), 6,89-6,99 (3H, m), 7,19-7,30 (2H, m).

Eksempel 16 ii)

(S)-5-[4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-6-[4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol-l-ylmeryl-3-met>l-l-(isopropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid

a) 6- r4. 5- diklor- 2- metvl- 1 H- imidazol- 1 - vlmetyll- 1, 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -

( isopropvl)- 2. 4- dioksotienor2, 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlsyre. metylester

Fremstilt ved å benytte prosedyren beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet ifølge eksempel 8, del c) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (APCI) 445/446 [M+Hf.

5<l>HCDci3 1,56-1,61 (6H, m), 2,37-2,38 (3H, m), 3,37 (3H, s), 3,98 (3H, s). 4,40-4,50 (IH, br.s), 5,25 (2H, s).

b) 6- r4. 5- diklor- 2- metyl- 1 H- imidazol- 1 - ylmetvl]- 1, 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -

( isopropvl)- 2. 4- dioksotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsvre. natriumsalt

MS (APCI) 431/433 [M+Hf.

8'Hmo 1,53 (6H, d), 2,39 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,54-3,69 (IH, m), 5,32 (2H, s).

c) ( S)- 5- r4- hvdroksv- 2- isoksazolidinylkarbonvn- 6-[ 4, 5- diklor- 2- metvl- 1H-imidazol- l- ylmetvl- 3- metvl- l-( isopropvl) tienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksamid

MS (APCI) 502/504 [M+Hf.

5'Hcdci3 1,55-1,61 (6H, m), 2,39 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,51 (IH, dd), 4,01-4,09 (2H, m), 4,40-4,55 (IH, br.s), 4,57 (IH, d), 4,68-4,75 (IH, m), 4,95 (IH, d), 5,15-5,28 (2H, m).

Eksempel 16 iii)

(S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-6-[2-(hydroksymetyl)-lH-benzimidazol-l-ylmetylj-3-metyl-l-(isopropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- r2-( hvdroksvmetyl)- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetyll- 3- metvll- fisopropvl)- 2. 4- dioksotienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre, metylester

Natriumhydrid (79 mg, 60% suspensjon) ble tilsatt 2-benzimidazolmetanol (280 mg) i vannfri DMF under nitrogen ved 0°C. Etter 10 min ble produkt ifølge eksempel 8b (660 mg) i DMF tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 t. Vann ble tilsatt og en utfelling fremkom som ble filtrert, vasket med etylacetat og deretter eter til å gi tittelforbindelsen som et offwhite fast stoff (350 mg).

MS (ES) 443 [M+Hf.

6'Hdmso 1,39-1,41 (6H, d), 3,18 (3H, s), 3,85 (3H, s). 4,32 (IH, bs), 4,78-4,80 (2H, s), 5,71 (2H, s), 5,86 (IH, bs), 7,23 (2H, m), 7,55-7,57 (H, d), 7,61-7,64 (IH, d).

b) Natrium l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 6- r2-( hydroksvmetvl)- lH- benzimisazol- l- ylmetyll-3- metvl- l-( isopropvl)- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksylat

Fremstilt fra produkt ifølge eksempel 16 iii), del a) (350 mg) ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del f) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (340 mg).

MS (ES) 429 [M+H]<+>.

c) ( S)- 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvn- 6- r2-( hvdroksvmetvl)- lH-benzimidazol- l- vlmtvll- 3- metvl- l-( isopropvl)- tieno[ 2, 3- d1pvrimidin- 2, 4( lH. 3H)- dion x

Fremstilt fra produktet ifølge eksempel 16 iii), del b) ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 13 vii), del c). Råmaterialet ble renset ved omvendtfase preparativ

HPLC ved å eluere med 25% til 95% acetonitril i 0,1% ammoniumacetat vandig løsning til å gi tittelforbindelsen (110 mg).

MS (ES) 500,1610 [M+H]<+>.

5<1>Hdmso 1,37-1,40 (6H, m), 3,18 (3H, s), 3,5-4,4 (5H, område av m), 4,6-4,8 (3H, 2m), 5,5-6,9 (4H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,59-7,68 (2H, m).

Eksempel 16 iv)

(S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-amino-lH-benzimidazol-l-ylmeryl|tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- r2- amino- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetyll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -

( isopropvl)- 2. 4- dioksotienof2. 3- d1pvrimidin- 5- karboksvlsyre. metylester

Fremstilt fra produktet ifølge eksempel 8b (660 mg) og 2-aminobenzimidazol (250 mg) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 vii), del a). Råmaterialet ble renset ved flash silika kromatografi ved å eluere med 50% etylacetat i isoheksan, og deretter 4% i diklormetan som inneholdt 0,1% trietylamin til å gi tittelforbindelsen som et gult skum (360 mg).

MS (ES) 428 [M+H]<+>.

5'Hdmso 1,40-1,42 (6H, d), 3,17 (2H, s), 3,88 (3H, s), 4,3 (IH, bs), 5,42 (2H, s), 6,62 (2H, s), 6,87-6,90 (IH, t), 6,93-6,98 (IH, t), 7,11-7,15 (2H, m).

b) Natrium 6- r2- amino- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetyll- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1-( isopropyl)- 2, 4- dioksotieno[ 2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlat

Fremstilt fra produktet ifølge eksempel 16 iv), del a) (360 mg) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del f) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (190 mg).

MS (ES)414[M+H]+.

c) ( S)- 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metvl- l-( isopropvl)- 6- r2-amino- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetvll- tienor2, 3- dlpvrimidin- 2, 4( 1 H, 3 H)- dion

Fremstilt fra produktet ifølge eksempel 16 vi), del b) (190 mg) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 vii), del c). Råmaterialet ble renset ved omvendt fase preparativ HPLC ved å eluere fra 25% til 95% acetonitril i 0,1% vandig ammoniumacetat, etterfulgt av finfordeling av metanol og filtrering til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (20 mg).

MS (ES) 485,1623 [M+H]<+>.

5'Hdmso 1,35-1,42 (6H, m), 3,18 (3H, m), 3,6-4,4 (5H, område av m), 4,6-4,8 (IH, m), 5,2-5,6 (3H, m), 6,7-6,8 (2H, bs), 6,86-6,90 (IH, t), 6,95-6,98 (IH, t), 7,13-7,15 (IH, d), 7,2-7,3 (IH, 2d).

Eksempel 16 v)

(S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-met>l-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-l-ylmetyl]tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1, 2. 3. 4- Tetrahydro- 3- metvl- l -( isopropyl)- 6- r2- metvl- 1 H- pvrroir2. 3- blpvridin- 1 - vlmetvll- 2. 4- dioksotieno[ 2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Til en rørt suspensjon av 60% natriumhydrid (0,15 g) i THF (5 ml) ble en løsning av 2-metylazaindol (0,25 g) i THF (5 ml) tilsatt dråpevis under nitrogen ved romtemperatur. Etter røring i 5 minutter ble den avkjølt til 0°C og en løsning av produktet fra Eksempel 22, del a) (0,60 g) i THF (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 5 t. Den ble kvensjet med vann, surgjort med 2,5 M HC1 og ekstrahert med diklormetan, de organiske ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silika ved å eluere med etylacertat/i-heksan (1:1) etterfulgt av etylacetat/metanol (9:1) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,06 g).

MS (ESI) 413 [M+H]+.

8'Hdmso 1,36 (6H, d), 3,17 (3H, s), 4,20 (IH, s, br), 5,73 (2H, s), 6,32 (IH, s), 7,09-7,12 (IH, s), 7,88-7,90 (IH, m), 8,20-8,21 (IH, m).

b) ( S)- 5- r4- Hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metyl- l-( isopropyl)- 6- r2-metvl- lH- pvrroir2. 3- blpvridin- l- vlmetvlltieno[ 2, 3- d] pvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt fra produktet ifølge del a) og (S)-4-isoksazolidinolhydroklorid (Eksempel 1, del b)) ved å følge prosedyren ifølge Eksempel 1, del g) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (APCI) 484 [M+H]<x>.

8'Hdmso 1,38-1,40 (6H, m), 2,41 (3H, m), 3,16-3,19 (3H, m), 3,54-4,25 (5H, m), 4,60 4,73 (IH, m), 5,42-5,58 (3H, m), 6,29 (IH, s), 7,09-7,13 (IH, m), 7,88 (IH, dd), 8,22-8,26 (IH, m).

Eksempel 17 i)

(S)-5-[4-HydroksyisoksazoHdin-2-ylkarbonyl]-3-met)i-l-(isobutvl)-6-[3,5-diet>i-lH-pyrazol-4-ylmeryl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

al 6- r3. 5- dietvl- lH- pvrazol- 4- vlmetvn- 3- metvl- l-( isobutvn- 2. 4- diokso- 1. 2. 3. 4-tetrahvdrotieno[ 2. 3- d] pvrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i Eksempel 12, del a) fra produktet ifølge Eksempel 3, del c) (l g) og 3,5-heptandion til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff (0,37 g).

MS (ESI)419[M+H]+.

6'Hdmso 0,86 (6H, d), 1,10 (6H, t), 2,05-2,15 (IH, m), 2,49 (4H, q), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,06 (2H, s).

b) ( S) 5- r4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl]- 3- metyl- 1 -( isobutvl')- 6- r3. 5-dietyl- lH- pvTazol- 4- vlmetvntienor2. 3- d1pvTimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i Eksempel 3, del e) fra produktet ifølge del a) og (S)-4-hydroksyisoksazolidinhydroklorid (eksempel 1, del b)) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (145 mg).

MS (ESI) 490 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,86 (6H, d), 1,09 (6H, t), 2,03-2,19 (IH, m), 2,49-2,52 (4H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (IH, s), 3,50 (0,67H, d). 3,35-3,63 (IH, m), 3,70 (IH, dd), 3,75-3,80 (3H, m), 3,84 (0,67H, dd), 3,90-4,05 (IH, m), 4,09 (0,67H, dd), 4,58-4,80 (IH, m), 5,51 (IH, d), 12,18 IH, s, br).

Eksempel 17 ii)

(S) 5-[4-Hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobut>l)-6-[3-(l,l-dimeryleryi)-5-meryl-lH-pyrazol-4-ylmetyi]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i Eksempel 12, del b) fra produktet ifølge eksempel 12, del a), 5,5-dimetylheksan-2,4-dion og 35% vandig hydrazin løsning til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 504 [M+Hf.

51Hdmso 0,85 (6H, d), 1,23 (9H, s), 1,99-2,06 (4H, m), 3,19 (2.25H, s), 3,21 (0,7525H, s), 3,50-3,60 (2H, m), 3,64-3,72 (IH, m), 3,79 (IH, m), 3,83-3,96 (3H, m), 3,98-4,05 (0.25H, m), 4,07 (0,75H, dd), 4,58-4,78 (IH, m), 5,51 (IH, d), 12,08 (IH, s, br).

Eksempel 18 i)

(S) 5-[4-Hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-metyl-4-kinolinylmeryl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) N- Metoksv- N, 2- dimetvl- 4- kinolinkarboksamid

Til en løsning av 2-metyl-4-kinolinkarboksylsyre (8,2 g) i diklormetan (100 ml) som

inneholder DMF (l dråpe) ble oksalylklorid (4,5 ml) tilsatt. Blandingen ble varmet ved tilbakeløp i 1 time. Etter konsentrering til tørrhet under vakuum ble resten igjen oppløst i diklormetan (50 ml), trietylamin (17 ml) ble tilsatt etterfulgt av N,0-dimetylhydroksyl-amin (8,2 g) og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 16 t. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 100 ml), den organiske løsningen ble fordampet og resten ble renset ved kromatografi ved å eluere med etylacetat til å gi undertittel forbindelsen som en brun olje (10 g).

MS (ESI) 231 [M+Hf.

5'Hcdci3 2,77 (3H, s), 3,24/3,40 (3H, s), 3,47/3,74 (3H, s), 7,26 (IH, s), 7,52 (IH, t), 7,71 (IH, t), 7,80 (IH, d), 8,06 (IH, d).

b) 2- Metyl- 4- kinolinkarboksaldehvd

En løsning av 2,5N diisobutylaluminiumhydrid i toluen (5,6 ml) ble tilsatt til en løsning

av produktet ifølge trinn a) (1,6 g) i vannfri toluen (40 ml) ved -78°C. Etter 2 t ble reaksjonen kvensjet ved tilsetning av natriumkaliumtartrat (5 g) i vann (25 ml) og varmet til romtemperatur. Den organiske fasen ble samlet opp, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble renset ved kromatografi ved å eluere med 30% etylacetat i i-heksan til å gi undertittel forbindelsen (0,82 g).

5'HCdci3 2,87 (3H, s), 7,26 (IH, s), 7,67 (IH, ddd), 7,69 (IH, s), 7,78 (IH, ddd), 8,12 (IH, d), 8,96 (IH, d), 10,49 (IH, s).

c) 1. 1 - Dimetyletvl 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -( isobutyl)- 2, 4- dioksitienor2. 3-dlpyrimidin- 5- karboksvlat

Til en løsning av produktet ifølge eksempel 1, del c) (2,0 g) i diklormetan (12 ml) med DMF (1 dråpe) ble oksalylklorid (1,0 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 t. Etter konsentrering til tørrhet under vakuum ble resten igjen oppløst i diklormetan (8 ml), trietylamin (4 ml) ble tilsatt etterfulgt av 2-metylpropan-2-og lignende (8,0 ml) og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 100 ml), den organiske fasen ble tørket og fordampet og resten ble renset ved kromatografi ved å eluere med i-heksan/etylacetat (5:1) til å gi undertittel forbindelsen som en oransje olje (1,6 g).

5'Hcdci3 0,99 (6H, d), 1,61 (9H, s), 2,31 (IH, non), 3,42 (3H, s), 3,80 (2H, d), 7,26 (IH, s).

d) 1. 1- Dimetyletvl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- rhydroksv( 2- metyl- 4- kinolinvllmetyll- 3-metvl- l-( isobutvl)- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn d) ved å benytte produktene fra trinn c) og trinn b).

MS (ESI) 510 [M+Hf.

5'hCdci3 0,85 (6H, d), 1,66 (9H, s), 2,11 (IH, m), 2,82 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,48 (IH, dd), 3,53 (IH, d), 3,71 (IH, dd), 6,72 (IH, d), 7,44 (IH, t), 7,67 (IH, t), 7,72 (IH, s), 7,82 (IH, d), 8,07 (IH, d).

e) 1. 1 - Dimetyletvl 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metvl- 1 -( isobutyl)- 6-["( 2- metyl- 4-kinolinvl) metvll- 2. 4- dioksotienor2. 3- d1pvrimidin- 5- karboksvlat

Metansulfonylklorid (0,46 ml) ble tilsatt til en løsning av produktet ifølge trinn d) (1,42

g) og trietylamin (1,54 ml) i vannfri THF (30 ml) ved romtemperatur under nitrogen og blandingen ble rørt i 40 minutter. 10% palladium på kull (320 mg) ble tilsatt og

blandingen ble hydrogenert ved 5 bar i 2 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom celite, vasking med metanol (100 ml). Det organiske materialet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med 1:3 etylacetat/i-heksan til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff (1,0 g).

MS (ESI) 495 [M+Hf.

5'HCdci3 0,91 (6H, d), 1,61 (9H, t), 2,18 (IH, non), 2,74 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,55 (2H, s), 7,18 (IH, s), 7,52 (IH, t), 7,71 (IH, t), 8,05-8,07 (2H, m). f) l, 2. 3, 4- Tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvl)- 6- r2- metvl- 4- kinolinvlmetyl]- 2, 4-dioksotienor2. 3- dlpvirmidin- 5- karboksvlsvre

Til en løsning av produktet fra trinn e) (0,82 g) i diklormetan (15 ml) under nitrogen ble trifluroeddiksyre (3 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Mettet natriumbikarbonat løsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert over i diklormetan; den organiske fasen ble vasket med vann (200 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet til å gi undertittel forbindelsen som et rødt fast stoff (0,72 g).

5'Hdmso 0,87 (6H, d), 2,13 (IH, non), 2,76 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,65 (2H, d), 5,21 (2H, s), 7,21 (IH, s), 7,48 (IH, t), 7,70 (IH, t), 7,89 (IH, d), 8,06 (IH, d).

g) ( S) 5- r4- hydorksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metvl- l-( isobutyl)- 6- r2- metvl-4- kinolinvlmetvntienor2. 3- dlpvrimidin- 2. 4-( lH. 3H)- dion

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn g) ved å benytte produktene fra del f) og eksempel 1, del b).

MS (APCI) 509 [M+H]<+>.

5'HDmso0,85 (6H, m), 2,00-2,12 (IH, m), 2,62 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,55-4,12 (6H, m), 4,47-4,63 (2H, m), 4,79 (IH, s, br), 5,54 (IH, s, br), 7,31/7,36 (IH, s), 7,54-7,56 (IH, m), 7,71 (IH, t), 7,93 (IH, d), 8,16-8,23 (IH, m).

Eksempel 18 ii)

(S) 6-[6-FIuor-4-kinolinylmeryl]-5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(isobutyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6-[ 6- Fluor- 4- kinolinvl( hvdroksv) metvll- 3- metvl- 1 -( isobutyl)- 2, 4- diokso- 1. 2, 3, 4-tetrahvdrotieno[ 2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre. etylester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, trinn d) fra produktet ifølge eksempel 1, trinn c) og 6-fluor-4-kinolinkarbaldehyd til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 486 [M+H]<+>.

5'HCdci3 0,87 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,42 (3H, t), 2,07-2,21 (IH, m), 3,38 (3H, s), 3,51 (IH, dd), 3.63 (IH. d), 3,75 (IH, dd), 4,49 (2H, q). 6,65 (IH, d), 7,48 (IH, td), 7,57 (IH. dd), 7,84 (IH, d), 8,17 (IH, dd), 8,98 (IH, d).

bl 6- r6- Fluor- 4- kinolinvlmetvll- 3- metvl- l-( isobutvl)- 2. 4- diokso- 1. 2. 3. 4-tetrahvdrotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre, etylester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del e) fra produktet fra trinn a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 470 [M+Hf.

6'HCdci3 0,91 (6H, d), 1,38 (3H, t), 2,13-2.26 (IH, m), 3,40 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,46 (2H, q), 4,53 (2H, s), 7,31 (1H, d), 7,51 (1H, td), 7,75 (1H, dd), 8,16 (1H, dd), 8,85 (1H,

d).

c) 6- r6- Fluor- 4- kinolinylmetvll- 3- metvl- l-( isobutyl)- 2. 4- diokso- 1. 2, 3. 4-tetrahvdrotienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsyre, natriumsalt

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del f) fra produktet ifølge del b) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ES)<+> 442 [M+2H-Na]<+>.

8'Hdmso 0.81 (6H, d), 2,02-2,16 (IH, m), 3,20 (3H, s), 3,56 (2H, d), 4,51 (2H, s), 7,59 (IH, d), 7,63 (IH, td), 8,06 (IH, dd), 8,61 (IH, dd), 8,82 (IH, d).

d) ( S) 6-[ 6- Fluor- 4- kinolinvlmetvn- 5-{ 4- hydroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvU- 3-metvl- l-( isobutvl) tienor2. 3- d1pvrimidin- 2. 4nH. 3Hl- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del g) fra produktet ifølge del c) og (S)-4-hydroksyisoksazolidinhydroklorid (eksempel 1, del b)) til å gi tittelforbindelsen.

MS (ESI) 513 [M+H]<+>.

5<*>'Hdmso 0,82-0,85 (6H, m), 2,04-2,17 (IH, m), 3,21 (2H, s), 3,22 (IH, s), 3,55-3,68 (3H, m), 3,75-4,13 (3H, m), 4,50-4,71 (2,33H, m), 4,78-4,81 (0,67H, m), 5,50-5,56 (IH, m), 7,42-7,53 (IH, m), 7,69 (IH, td), 8,02-8,16 (2H, m), 8,86 (IH, d).

(<*>N.B. blandinger av rotamerer, små rotamertopper er ikke angitt; spekter forenklet ved høyere temperaturer).

Eksempel 18 iii)

(S) 6-[8-Fluor-4-kinolinylmetyl|-5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-yIkarbonyl}-3-metyI-l-(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- r8- Fluor- 4- kinolinvl( hvdroksv) metvl]- 3- metvl- l-( isobutyl)- 2. 4- diokso- 1, 2, 3, 4-tetrahvdrotienof2. 3- dlpvTimidin- 5- karboksvlsvre. etvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del e) fra produktet ifølge eksempel 1, del c) og 8-fluor-4-kinolinkarbaldehyd til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 486 [M+H]+.

5'Hcdci3 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,43 (3H, t), 2,05-2,19 (IH, m), 3,38 (3H, s), 3,47 (IH, dd), 3,65 (IH, d), 3,74 (IH, dd), 4,49 (2H, q), 6,74 (IH, d), 7,38-7,50 (2H, m), 7,69 (IH, d), 7,91 (IH, dd), 9,07 (IH, d).

b) 6- f8- Fluor- 4- kinoIinvlmetvn- 3- metyl- l-( isobutvl)- 2, 4- diokso- l, 2, 3, 4-tetrahvdrotieno[ 2, 3- d] pyirmidin- 5- karboksylsyre, etvlester

Fremsilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del e) fra produktet ifølge del a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 470 [M+Hf.

5'Hcdci3 0,91 (6H, d), 1,37 (3H, t), 2,13-2,23 (IH, m), 3,39 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,45 (2H, q), 4,60 (2H, s), 7,31 (IH, d), 7,73 (IH, d), 7,44 (IH, td), 7,51-7,57 (IH, m), 7,91 Ihd 8,94 (IH, d).

c) 6- r8- Fluor- 4- kinolinvlmetvll- 3- metvl- l-( isobutyl)- 2. 4- diokso- l, 2. 3. 4-tetrahvdrotienor2. 3- dlpvnmidin- 5- karboksvlsvre. natriumsalt

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel l, del f) fra produktet ifølge del b) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 442 [M+2H+Na]<+>.

8'Hdmso 0,81 (6H, d), 2,03-2,13 (IH, m), 3,20 (3H, s), 3,57 (2H, d), 4,55 (2H, s), 7,53-7,58 (2H, m), 7,63 (IH, d), 8,45-8,50 (IH, m), 8,88 (IH, d).

d ) ( S ) 6- r8- Fluor- 4- kinolinvlmetvll- 5-{ 4- hydroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvU- 3-metvl- 1 -( isobutvl)- tienor2, 3- dlpvirmidin- 2. 4( 1 H. 3 H)- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del e) fra produktet ifølge del c) og (S)-4-hydroksyisoksazolidinhydroklorid (eksempel 1, del b)) til å gi tittelforbindelsen.

MS (ESI) 513 [M+Hf.

♦8'Hdmso 0,83-0,85 (6H, m), 2,04-2,15 (IH, m), 3,21 (2H, s), 3,22 (IH, s), 3,52-3,72 (3H, m), 3,76-4,12 (3H, m), 4,55-4,70 (2,33H, m), 4,78-4,81 (0,67H, m), 5,50-5,57 (IH, m), 7,52 (0,33H, d), 7,56 (0,67H, d), 7,58-7,63 (2H, m), 8,05-8,13 (IH, m), 8,92 (IH,

d). (<*>NB 2:1 blandinger av rotamerer).

Eksempel 18 iv)

(S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(isobutyl)-6-(5-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- rHvdroksv( 5- kinolinvnmetvll- 3- metyl- l-( isobutvn- 2, 4- diokso- 1, 2, 3, 4-tetrahvdrotienor2, 3- dlpvirmidin- 5- karboksvlsvre, etvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del d) fra produktet ifølge eksempel 1, del c) og 5-kinolinkarbaldehyd til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 468 [M+H]<+>.

5'Hcdci3 0.87 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (3H, t), 2,10-2,22 (IH, m), 3,38 (3H, s), 3,52 (IH, s), br), 3,55 (IH, dd), 3,71 (IH, dd), 4,33-4,41 (2H, m), 6,75 (IH, s), 7,39 (IH, dd), 7,77 (IH, t), 7,90 (IH, d), 8,14 (IH, d), 8,39 (IH, d), 8,91 (IH, d).

b) 3- Metvl- 1 -( isobutvl)- 2. 4- diokso- 6-( 5- kinolinvlmetvl)- 1, 2. 3. 4-tetrahvdrotienor2. 3- d] pvrimidin- 5- karboksvlsvre. etvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del e) fra produktet ifølge del a) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 452 [M+H]<+>.

5'HCdci3 0,87 (6H, d), 1,42 (3H, t), 2,09-2,19 (IH, m), 3,38 (3H, s), 3,60 (2H, d), 4,49 (2H, q), 4,59 (2H, s), 7,43 (IH, dd), 7,50 (IH, dd), 7,70 (IH, t), 8,11 (IH, d), 8,49 (IH,

d), 8,93 (IH, dd).

cl 3- Metvl- l-( isobutvl)- 2. 4- diokso- 6-( 5- kinolinvlmetvn- 1. 2. 3. 4-tetrahvdrotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsvre. natriumsalt

MS (ESI) 424 [M+2H-Na]"\

5'Hdmso 0,79 (6H, d), 2,00-2,10 (IH, m), 3,19 (3H, s), 3,53 (2H, d), 4,52 (2H, s), 7,46 (IH, dd), 7,64 (IH, d), 7,71 (IH, t), 7,93 (IH, d), 8,85 (IH, dd), 9,14 (IH, d).

d) ( Sl 5-( 4- Hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl)- 3- metyl- l-( isobutvQ- 6-( 5-kinolinvlmetvl) tienoF2, 3- d1pvrimidin- 2. 4( 1 H. 3Hl- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del g) fra produktet ifølge del c) og eksempel 1, del b) til å gi tittelforbindelsen.

MS (ESI) 495 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,80-0,83 (6H,), 1,99-2,06 (IH, m), 3,20 (2H, s), 3,21 (IH, s), 3,50-3,63 (3H, m), 3,77-4,14 (3H, m), 4,548-4,70 (2,33H, m), 4,79-4,82 (9,67H, m), 5,50 (0,33H, d), 5,56 (0,67H, d), 7,54 (IH, dd), 7,59 (0,33H, d), 7,63 (0,67H, d), 7,75 (IH, t), 7,98 (IH, d), 8,60 (0,33H, d), 8,64 (0,67H, d), 8,91 (IH, d).

Eksempel 19

(S) 5-{4-Hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-propyl-6-(kinolin-4-ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- K. lor- 3- metvl- 1 - propvlpyrimidin- 2. 4( 1 H. 3 Hl- dion

6-klor-3-metyluracil (10 g) og kaliumkarbonat (10,34 g) i DMF (70 ml) under nitrogen

ble behandlet med n-propyljodid (25,4 g) og vannet ved tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonen ble avkjølt og deretter helt over isvann (700 ml) og ekstrahert med etylacetat. De forenede organiske stoffene ble tørket og fordampet under vakuum til å gi undertittel forbindelsen som en oransje olje, 17,52 g.

8'Hcdcd 0,98 (3H, t), 1,74 (2H, sekstet), 3,33 (3H, s), 4,02 (2H, t), 8,02 (IH, s).

b) 3- Metvl- 1 - propvl- 6- merkaotppyrimidin- 2. 4( 1 H. 3 Hl- dion Produktet ifølge trinn a) (11,43 g) i etanol (400 ml) ble behandlet med NaSH (6,31 g)

under nitrogen. Etter røring i 48 t ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fordampet under vakuum og resten ble fortynnet med vann. Den vandige fasen ble vasket med etylacetat og deretter surgjort med 2M HCl. Dette ble deretter ekstrahert med etyalcetat og de forenede organiske stoffene ble tørket og fordampet under vakuum til å gi undertittel forbindelsen som en oransje olje, 7 g.

8'Hcdci3 0,97 (3H, t), 1,72 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,29 (2H, s).

c) Etvl 3- metyl- 2, 4- diokso- l- propyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrotienor2, 3- d] pvrimdin- 5-karboksvlat

Produktet ifølge trinn b) (6,95 g) i tørr dimetylformamid (100 lm) ble tilsatt kaliumkarbonat (2,4 g) og rørt i 10 minutter. Etylbrompyruvat (5 ml) ble tilsatt og ble rørt under nitrogen ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble helt over i vann (l 1), surgjort (2M HCl) og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (100 ml). Tørking og fordamping ga en olje. Oljen ble oppløst i diklormetan (100 ml) og avkjølt i is med røring. Titantetraklorid (7,58 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte under nitrogen i 2 timer. Reaksjonen ble helt over i vann (1 1) og ekstrahert med diklormetan. De organiske stoffene ble tørket og fordampet under vakuum. Resten ble renset ved kromatografi (SiCVetylacetat-ciklormetan 0-8%) til å gi undertittel forbindelsen som en oransje olje, 4,64 g.

6'Hcdci3 1,02 (3H, t), 1,83 (2H, sekstet), 3,42 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,41 (2H, q), 7,30 (IH, s).

MS (APCI) 297,1 (M<+>+H).

d) Etvl 6- rhvdroksv( kinolin- 4- vnmetvll- 3- metyl- 2. 4- diokso- l- propvl- l. 2. 3. 4-tetrahvdrotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del d) ved å benytte produktet fra trinn c).

8'Hcdcd 0,89 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,65 (2H, sekstet), 3,38 (3H, s), 3,75 (IH, d), 3,64 (IH, m), 3,80 (IH, m), 4,48 (2H, q), 6,78 (IH, d), 7,52 (IH, m), 7,72 (IH, m), 7,84 (IH, m), 7,90 (IH, d), 8,16 (IH, m), 9,02 (IH, d).

e) Etvl 3- metvl- 2. 4- diokso- l- propvl- 6-( kinolin- 4- vlmetvl)- 1. 2. 3. 4-tetrahvdrotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel l

e) ved å benytte produktet fra trinn d).

MS (ESI) 437,9 [M<+>+H].

f) Natrium 3- metvl- 2, 4- diokso- 1 - propvl- 6-( kinolin- 4- vlmetvl)- 1. 2, 3, 4-tetrahvdrotienor2. 3- d] pvrimidin- 5- karboksylat

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del f) ved å benytte produktet fra trinn e).

8'Hdmso 0,80 (3H, t), 1,57 (2H, sekstet), 3,68 (2H, t), 4,55 (2H, s), 3,19 (3H, s), 7,53 (2H, d), 7,57 (IH, m), 7,74 (IH, m), 8,01 (IH, d), 8,61 (IH, d), 8,83 (IH, d).

g) ( Sl 5- l4- Hydrksvisoksazolidin- 2- ylkarbonyl} - 3- metyl- 1 - propyl- 6-( kinolin- 4-vlmetvntienor2, 3- dlpvirmidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, del g) ved å benytte produktet fra trinn f) og (S)-isoksazolidin-4-ol hydroklorid.

6'Hdmso 0,84 (3H, td), 1,60 (2H, septet), 3,21 (3H, d), 3,56 (IH, d), 3,73 (3H, m), 3,81 (IH, d), 3,90 (IH, m), 4,61 (2H, dd), 4,79 (IH, s), 5,52 (IH, m), 7,46 (IH, dd), 7,63 (IH, m), 7,79 (IH, m), 8,05 (IH, d), 8,27 (IH, dd), 8,87 (IH, d).

MS (APCI) 481,1 (M<+>+H).

Eksempel 20

(S) 5-{4-Hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(isopropyl)-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Dietyl 2-(( isopropyl) amino) tiofen- 3. 4- dikarboksvlat Etoksykarbonylmetylentrifenylfosforan (33,8 g) i tørr THF (200 ml) ble behandlet med isopropylisotiocyanat (10,1 g) ved 65°C i 16 t under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til -78°C og etylbrompyruvat (19,5 g) ble tilsatt. Reaksjonen ble varmet langsomt til romtemperatur. Etter 24 timer ved romtemperatur ble mer etylbrompyruvat (3,17 g) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble helt over i vann (1,5 1) og ekstrahert over i eter. Tørking og fordamping ga en olje som ble kromatografert (Si02/5:1 isoheksan-etylacetat) til å gi undertittel forbindelsen (21,2 g).

8'Hcdcu 1,23-1,43 (12H, m), 3,46 (IH, m), 4,2-4,35 (4H, m), 6,50 (IH, s), 7,52 (IH, br.d)

b) Etvl l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isopropyl')- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin-5- karboksvlat

Sølvcyanat suspendert i vannfri toluen (30 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med acetylklorid (1,78 ml og rørt kraftig i 30 minutter). Produktet fra trinn a) (7,12 g) oppløst i vannfri toluen (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 24 timer. Eter (120 ml) ble tilsatt og det uoppløselige materialet ble filtrert fra og vasket med et lite etervolum. De forenede organiske løsningene ble vasket med mettet natriumbikarbonat løsning, tørket og fordampet. Resten ble behandlet med en løsning av natriumetoksid i etanol (fremstilt fra natrium 1,95 g og etanol 35 ml) ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonen ble avkjølt i is og behandlet med tnmetylsilylklorid (20 ml) og rørt ved romtemperatur over natten. Alle flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Tørking og fordamping av den organiske løsningen etterlot en rest. Denne ble tatt over i tørr DMF (50 ml) med kaliumkarbonat (6,95 g) og metyljodid (8,5 g) i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann (11), surgjort og ekstrahert over i eter. Vasking med saltoppløsning, tørking og fordamping ga en olje.

Kromatografi (SiC>2/3:l isoheksan-etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (3,1 g).

6'Hcdcd U39 (3H, t), 1,6 (6H, d), 3,39 (3H, s), 4,4 (2H, q), 7,25 (IH, s).

MS (APCI) (M<+>+H).

c) 6- rHvdroksv( 4- kinolinvl) metyll- 3- metvl- l-( isopropvn- 2. 4- diokso- 1, 2, 3. 4-tetrahvdrotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsvre, etvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del d) fra produktet i del b) og 4-kinolinkarbaldehyd til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 454 [M+H]<+>.

5^0003 1,41 (3H, t), 1,43 (3H, d), 1,46 (3H, d), 3,35 (3H, s), 3,66 (IH, d), 4,25-4,45 (IH, m), 4,45-4,51 (2H, m), 6,78 (IH, d), 7,53 (IH, td), 7,72 (IH, td), 7,83 (IH, d), 7,92 (IH, d), 8,17 (IH, dd), 9,02 (IH, d).

d) 3- Metvl- 1 -( isopropvD- 2. 4- diokso- 6-( 4- kinolinylmetvl)- 1. 2. 3. 4-tetrahvdrotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsvre. etvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del c) fra produktet i del c) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI) 438 [M+H]<+>.

5'Hcdci3 1,37 (3H, t), 1,49 (6H, d), 3,36 (3H, s), 4,44 (2H, q), 4,60 (2H, s), 4,30-4,60 (IH, m), 7,31 (IH, d), 7,61 (IH, td), 7,76 (IH, td), 8,13 (IH, dd), 8,16 (IH, dd), 8,81 (lH,d).

é ) 3- Metvl- l-( isopropyl)- 2. 4- diokso- 6-( 4- kinolinvlmetvll- 1, 2. 3. 4-tetrahvdrotienor2, 3- d] pyirmidin- 5- karboksvlsyre. natriumsalt

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del f) fra produktet i del d) til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ESI)410[M+2H-Na]+.

8'Hdmso 1,36 (6H, d), 3,16 (3H, s), 4,10-4,35 (IH, m), 4,52 (2H, s), 7,53 (IH, d), 7,58 (IH, t), 7,74 (IH, t), 8,00 (IH, d), 8,62 (IH, d), 8,82 (IH, d).

f) ( Sl 5-{ 4- Hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl }- 3- metvl- l-( isopropvl)- 6-( 4-kinoUnvlmetvQtienof 23- d1pvrimidin- 2, 4( 1 H. 3HVdion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, del g) fra produktet i del e) til å gi tittelforbindelsen.

MS (ESI) 481 [M+H]<+>.

♦8'Hdmso 1,40-1,44 (6H, m), 3,18 (2H, s), 3,19 (IH, s), 3,54 (IH, d), 3,75 (0,33H, d), 3,81 (0,67H, d), 3,89 (0.67H, dd), 3,89-3,98 (0,33H, m), 3,99-4,05 (0,33H, m), 4,10 (0.67H, d), 3,89 (0.67H, dd), 3,89-3,98 (0.33H, m). 3,99-4,05 (0,33H, m), 4,10 (0.67H, dd), 4,22-4,40 (IH, m), 4,50-4,68 (2,33H, m), 4,79 (0„67H, d), 5,50 (0,33H, d), 5,54 (0.67H, d), 7,44 (0,33H, d), 7,48 (0,67H, d), 7,64 (IH, t), 7,78 (IH, t), 8,05 (IH, d), 8,26 (0,33H, d), 8,30 (0.67H, d), 8,87 (IH, d). (<*>NB 2:1 blanding av hovedrotamerer, små rotamertopper er ikke angitt)

Eksempel 21 i)

(S) 5-[4-Hydroksyisoksazolidin-2-yIkarbonyl]-3-metyl-l-(isoburyl)-6-[(2-metyl-lH-pyrrol[2,3ib]pyridin-3-yl)metyl]tieno[2,3-dJpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1. 2. 3, 4- Tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 2. 4- diokso- 6-( 1H-pvrrolo[ 2. 3. blpvirdin- 3- vlmetvl) tieno[ 2, 3- d1pvrimidin- 5- karboksvlsvre, metvlester

Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6, del a) ved å benytte produktet ifølge eksempel 3, del b) og 2-metyl-7-azaindol.

MS (APCI) 427 [M+H]<+>.

8'Hdmso 0,83 (6H, d), 2,09 (IH, heptet), 3,20 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,86 (2H, s), 4,22 (2H, s), 7,02-7,05 (IH, m), 7,43 (IH, m), 7,88 (IH, d), 8,20 (IH, d), 11,56 (IH, s, br).

bl 1. 2. 3, 4- Tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvn- 2. 4- diokso- 6-( 1H-pviTolor2, 3, blpvTidin- 3- vlmetvl) tienof2, 3, d] pvrimidin- 5- karboksvlsvre Undertittel forbindelsen (1,22 g) ble fremstilt fra produktet ifølge del a) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del d).

MS (ESI) 413 [M+H]+.

c) ( Sl 5- rr4- Hvdroksvisoksazolidin- 2- vllkarbonvll- 3- metvl- l-( isobutyl)- 6- r( 2-metvl- lH pvrrolo[ 2, 3, blpvridin- 3- vl) metvl1tieno[ 2. 3. d1pvrirnidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet ifølge trinn b) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn g).

MS (APCI) 498 [M+Hf.

5'Hdmso 0,87-0,90 (6H, m), 2,09-2,15 (IH, m), 2,46 (3H, m), 3,25-3,27 (3H, m), 3,589-3,72 (3H, m), 3,81-3,93 (2H, m), 4,03-4,22 (3H, m), 4,72-4,86 (IH, m), 5,57-5,82 (IH, m), 7,00-7,03 (IH, m), 7,84-7,89 (IH, m), 8,14-8,15 (IH, m), 11,51 (IH, s).

Eksempel 21 ii)

(R) 5-[4-Hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isoburyl)-6-[(2-metyl-lH-pyrrol[2,3,b]pyridin-3-yl)metylItieno[2,3»d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 21 i), trinn b) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn g) ved å benytte ®-4-hydroksyisoksazolidin, eksempel 2, del b).

MS (APCI) 498 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,81-0,84 (6H, m), 2,03-2,09 (IH, m), 2,39 (3H, s), 3,16-3,19 (3H, m), 3,52-3,66 (3H, m), 3,75-3,89 (2H, m), 3,97-4,16 (3H, m), 4,63-4,80 (IH, m), 5,53-5,55 (IH, m), 6,94-6,98 (IH, m), 7,76-7,83 (IH, m), 8,08-8,09 (IH, m), 11,45 (IH, s).

Eksempel 22

(S) 5-[4-Hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-metyl-lH-pyrrolo[2,3-blpyridin-3-ylmetylltieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

al Metvl 6-( brommetvl)- l. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isopropvl 1- 2. 4-dioksotieno2. 3 - dl p vnmidin- 5- karboks vlat

En løsning av produktet ifølge eksempel 8, trinn b) (1,6 g), N-bromsuksinimid (1 g) og azaoisobutyronitril (10 mg) i etylacetat (25 ml) ble kjølt med tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, vasket suksessivt med fortynnet natrium-hydroksidløsning og vann, de organiske ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved å eluere med dietyleter/i-heksan (1:1) til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff (1,5 g).

5'HCdci3 1,62 (6H, d), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,60-3,70 (3H, m).

b) Metvl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- l-( isopropvl)- 6- r2- metvl- lH- pvrrolo[ 2. 3-blpvridin- 3- vlmetvl1- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlat

Til en rørt suspensjon av 60% natriumhydnd (0,23 g) i THF (10 ml) ble en løsning av 2-metylazaindol (0,37 g) i THF (10 ml) tilsatt dråpevis under nitrogen ved romtemperatur, og etter 5 minutter ble 1M sinkklorid i eter (5,6 ml) tilsatt. Etter røring i 5 minutter ble en løsning av produktet fra del a) (0,88 g) i THF (10 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 3 timer. Den ble kvensjet med vann og ekstrahert med etylacetat, de organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silika ved å eluere med etylacetat/i-heksan (1:1) til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff (0,4 g).

MS (ESI) 427 fM+Hf.

8'Hcdcu 1,48 (6H, d), 2,49 (3H, s), 3,36 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,20 (IH, s, br), 7,03-7,06 (IH, m), 7,79 (IH, d), 8,23 (IH, d), 9,10 (IH, s).

c) 1. 2. 3. 4- Tetrahvdro- 3- metvl- l-( isopropvl)- 6-[ 2- metyl- lH- pviTolo|" 2, 3, blpvridin-3- vlrnetvl1- 2. 4- dioksotienor2, 3- dlpvTimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt fra produkter ifølge del b) ved å følge prosedyren ifølge eksempel l, del f) til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 413 [M+H]+.

d) ( S) 5-[ 4- Hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metvl- 1 -( isopropyl)- 6-[ 2-metyl- lH- pvTrolo[ 2. 3- blp\ ddiii- 3- vlmetvl" ltieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt fra et produkt ifølge del c) og (S)-4-isoksazolidinolhydroklorid (eksempel 1, del b)) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 1, del g) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (APCI) 484 [M+H]<+>.

8'Hdmso 1,37-1,40 (6H, m), 2,40 (3H, s), 3,17-3,18 (3H, m), 3,52-4,28 (7H, m), 4,66-4,79 (IH, m), 5,50-5,55 (IH, m), 6,95-6,99 (IH, m), 7,80-7,86 (IH, m), 8,08-8,10 (IH, m), 11,45 (IH, s).

Eksempel 23

(S)-6-[4,5-Diklor-2-(hydroksymeryl)-lH-imidazol-l-yImetyl|-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion

a) 4, 5- Diklor- 1 H- imidazol- 2 - metanol

Kaliumhydroksid (0,12 g, 2,14 mmol) i vann (4 ml) ble tilsatt til 4,5-diklormetan og

suspensjonen ble rørt i 35 minutter. Paraformaldehyd (0,11 g, 3,66 mmol) ble tilsatt

porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble rørt over natten, deretter surgjort med fortynnet HCl til pH 1 og deretter konsentrert under vakuum til å gi et hvitt fast stoff, 0,6 g (98%).

^Hcdcd 4,6 (2H, s).

bl 6- r4. 5- Diklor- 2-( hvdroksvmetvn- l H- imidazol- 1- vlmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3-metvl- 1 -( isobutvl)- 2. 4- diokso- tienor2. 3- d1pvrimidin- 5- karboksylsvre met<y>lester Kaliumkarbonat (0,14 g, 3,1 mmol) og produktet fra del a) (0,51 g, 3,09 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 3, del b) i DMF, og reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Det faste bunnfallet som ble dannet ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum til å gi et oransje fast stoff 0,6 g, som inneholder DMF.

5'Hcdcu 0,99 (6H, m), 2,19-2,31 (IH, m), 3,4 (3H, s), 3,72 (2H, d), 4,0 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,45 (2H, s).

cl 6- r4. 5- Diklor- 2-( hvdroksvmetvlVlH imidazol- l- vlmetyll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3-metyl- l-( isobutyl')- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpvnmidin- 5- karboksylsvre Fremstilt fra produktet i trinn b) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 3, trinn d).

MS (ESI) 484 [M+H]<+>.

dl 6- r4. 5- Diklor- 2-( hvdroksvmetvn- 1 H- imidazol- 1- vlmetvll- 5- r( 4S)- 4-hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metvl- l-( isobutvl)- tienor2. 3- dlpvrimidin-2. 4( TH. 3Hl- dion

Fremstilt fra produktet i trinn c) ved å benytte prosedyren ifølge eksempel 3, del e). Produktet ble renset ved omvent fasepreparativ HPLC ved å eluere med ammoniumacetaf.acetonitril (70:30) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

5<l>HCDci3 0,89 (6H, m), 2,06-2,21 (IH, m), 3,21 (3H, s), 3,62-4,18 (6H, m), 4,44-4,78 (2H, m), 5,41 (2H, m), 5,53 (IH, m) og 5,72-5,75 (IH, m).

Eksempel 24

(S)-6-[3,5-Dimetyl-lH-pyrazol-l-ylmetylj-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-tieno[2,3-djpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- r3. 5- Dimetvl- lH- pwazol- l- vlmetvll- K2. 3, 4- tetrahvdro- 3- rnetvl- l- fisobutyl')-2. 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre metvlester

Produktet ifølge eksempel 3, del b) (0,4 g, 1,03 mmol), 2,4-dimetylpyrazol (0,2 g, 2,06 mmol) og dimetylacetamid (ca. 0,5 ml) ble varmet i en mikrobølgeovn i 5 minutter ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og deretter finfordelt, 0,34 g (84%).

MS (ESI) 405 [M+H]+.

bl 6- f3. 5- Dimetvl- l H- pvrazol- 1 - ylmetyll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvO-2, 4- dioksotienor2, 3- dlpyrimidin- 5- karboksylsvre

Fremstilt fra produktet i trinn a) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 3, trinn d).

MS (ESI) 391 [M+H]<+>.

cl 6- r3, 5- Dimetvl- lH- pvrazol- l- ylmetvll- 5- r( 4S)- 4- hvdroksyisoksazolidin- 2-vlkarbonvll- 3- metvl- l-( isobutvl)- tienor2. 3- d1pyrimidin- 2, 4( lH, 3H')- dion Fremstilt fra produktet i trinn b) ved å benytte prosedyren ifølge eksempel 3, del e). Produktet ble renset ved omvendt fase HPLC ved å eluere med ammoniumacetat:acetonitril (70:30) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

MS (ESI) 462 [M+H]+.

8'Hcdcu 0,9 (6H, m), 2,09-2,19 (IH, m), 2,2 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,52-4,1 (6H, m), 4,81-4,77 (IH, m), 5,16-5,23 (2H, m), 5,49-5,57 (IH, m) og 5,82 (IH, s).

Eksempel 25

(S)-6-[2,3-Dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-5-[4-hydorksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyI-l-(isobutyl)-tieno[2,3-djpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

al 6- r2J- Dihvdro- 2- okso- lH- benzimidazol- l- vlmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyll-( isobutyO- 2. 4- dioksotieno[ 2, 3- d1pyrimidin- 5- karboksylsyre. metylester Produktet fra eksempel 3, del b) (0,5 g, 1,28 mmol), 2-klorbenzimidazol (0,21 g, 1,37 mmol), kaliumkarbonat (0,36 g, 2,6 mmol) og DMF (10 ml) ble rørt i 1,5 t. Etylacetat

og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. De to fasene ble separert, det organiske laget ble tørket (MgSCU) og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved biotage eluering med diklormetan til å gi undertittel forbindelsen som et lysegult fast stoff, 0,36 g(61%).

5'HD6Dmso 0,83 og 0,91 (6H, d), 2,1-2,22 (IH, m), 3,38 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,1 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,26-7,38 (2H, m), 7,41-7,48 (IH, m), og 7,7-7,8 (IH, m).

b) 6- r2, 3- Dihvdro- 2- okso- lH- benzimidazol- l- vlmetvn- 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 3- metvll-( isobutvl)- 2, 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Produktet fra trinn a) (0,36 g, 0,65 mmol) ble tilsatt til en løsning av THF (10 ml), vann (1 ml) og trietylamin (0,05 ml) i et forseglet rør som ble varmet ved 180°C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum til å gi undertittel forbindelsen (0,3 g rå utbytte).

MS (ESI) 440 [M+H]<+>.

cl 6- r2. 3- Dihvdro- 2- okso- l H- benzimidazol- l- vlmetvll- 5- r( 4S)- 4-hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metvl- 1 -( isobutvl) tienor2, 3- d1pvrimidin-

2. 4( 1 H. 3HVdion

Fremstilt fra produktet fra trinn b) ved å benytte prosedyren ifølge eksempel 3, del e). Produktet ble renset ved omvendt fase HPLC ved å eluere med ammoniumacetatiacetonitril (80:20) til å gi tittelforbindelsen som et lysegult skum etter finfordeling med dietyleter.

SWdmso 0,93 (6H, m), 2,1-2,24 (IH, m), 3. (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,52-4,18 (5H, m), 4,62-4,82 (IH, s), 5,02-5,2 (2H, s), 6,96-7,03 (2H, m), 7,17-7,19 (IH, m).

Eksempel 26

(S) 6-[3,5-DimetyI-lH-pyrazol-4-ylmetyI]-5-[4-hydroksyisoksazoIidin-2-ylkarbonyI]-3-metyl-l-propyltieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- r3. 5- Dimetvl- 1 H- pvrazol- 4- vlmetvn- 3- metvl- 2, 4- diokso- 1 - propyl- 1. 2. 3. 4-tetrahydrotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlsyre natriumsalt

Sink bis(acetylacetonat) (0,405 g) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 9, del c), (0,56 g) i kloroform (15 ml) og den oppnådde suspensjonen ble rørt under tilbakeløp i 15 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Mettet natriumbikarbonat løsning (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt kraftig i 5 minutter, filtrert og deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml). Forende organiske ekstrakter ble behandlet med vandig hydrazinløsning (35%, 0,26 ml), rørt i 16 timer, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (15 ml) og metanol (3,1 ml) og ble deretter behandlet med natriumhydroksid løsning (IM, 2,16 ml) og blandingen ble rørt i 18 timer. Det oppnådde bunnfallet ble samlet opp ved filtrering, vasket med tetrahydrofuran og tørket under vakuum til å gi undertittel forbindelsen (0,42 g).

MS (ESI) 377 [M+2H-Na]<+>.

5'Hdmso 0,85 (3H, t), 1,63 (2H, sekstet), 2,08 (6H, s), 3,19 (3H, s), 3,74 (4H, m).

b) ( S) 6- r3, 5- Dimetvl- 1 H- pvrazol- 4- vlmetyll- 5- r4- hvdroksyisokaszolidin- 2-vlkarbonvl- 3- metvl- l- propionvltienor2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt fra produktet i del a) og (S)-4-isoksazolidinolhydroklorid (eksempel 1, del b)) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 1, del g) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (APCI) 440 [M+Hf.

5'Hdmso (90°C<*>) 0,88 (3H, t), 1,68 (IH, seks), 2,08 (6H, s), 3,21 (3H, s), 3,46 (IH, d), 3,67-4,14 (7H, m), 4,63-4,77 (IH, m), 5,23 (IH, s, br), 11,86 (IH, s, br).

(<*>NB. Substanser foreligger som en blanding av rotamerer, og derfor er NMR komplisert ved romtemperatur, men forenkles ved forhøyet temperatur)

Eksempel 26 i)

(S) 6-[3,5-Dimetyl-lH-pyrazoI-4-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-isopropyI-3-metyltieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- r3. 5- dimetvl- lH- pvrazol- 4- vlmetvn- l- isopropvl- 3- metyl- 2. 4- diokso- l, 2, 3. 4-tetrahvdrotienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre natriumsalt

Fremstilt fra produktet i eksempel 8, del b) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 26, del a) til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 377 [M+2H-Na]<+>.

5'Hdmso 1,44 (6H, d), 2,10 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,74 (2H, s), 4,34 (IH, s, br), 12,01 (lH,s, br).

b) ( S) 6- r3, 5- Dimetvl- 1 H- pvrazol- 4- vlmetvl1- 5-[ 4- hvdroksvisoksazolidin- 2-ylkarbonyll- 1 - isopropvl- 3- metvltieno[ 2, 3- dlpvrimidin- 2. 4( 1 H, 3H)- dion

Fremstilt fra produktet i del a) og (S)-4-isoksazolidinolhydroklodi (eksempel 1, del b)) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 1, del g) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (APCI) 448 [M+H]<+>.

8'Hdmso 1,43-1,46 (6H, m), 2,09 (6H, s, br), 1,87H, s), 3,18 (1,13H, s), 3,47 (0,62H, d), 3,58 (0,38H, d), 3,70-3,79 (3H, m), 3,80-3,86 (IH, m), 3,88-4,04 (0,38H, m), 4,10 (0,62H, d), 3,58 (0,38H, d), 3,70-3,79 (3H, m), 3,80-3,86 (IH, m), 3,88-4,04 (0,38H, m), 4,10 (0,62H, dd), 4,37 (IH, s, br), 4,58-4,78 (IH, s, br), 5,50 (IH, d), 12,11 (IH, s).

Eksempel 27

(S9-6-[3,5-DimeryIisoksazol-4-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-(isobutyl)-3-metyltieno[2,3-djpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metvl 6- r3. 5- dimetvlisoksazol- 4- vlmetvll- l- fisobutvl)- 3- metyl- 2, 4- diokso-l, 2. 3. 4- tetrahvdrotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlat

Sink bis(acetylacetonat) (0,724 g) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 3, del b) (1,0 g) i kloroform (20 ml) og den oppnådde suspensjonen ble rørt med tilbakeløp i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Mettet natriumbikarbonat løsning (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt kraftig i 5 minutter, filtrert og deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). Organiske ekstrakter ble tørket over vandig magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etanol (10 ml), hydroksylaminhydroklorid (0,54 g) og pyridin (0,62 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 16 timer. Saltsyre (2M, 5 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte i 24 timer. Blandingen ble fordampet til lavt volum og deretter tilsatt til mettet natriumbikarbonat løsning (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Organiske ekstrakter ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved å eluere med etylacetat/isoheksan (2:1) og produktet ble finfordelt med eter til å gi undertittel forbindelsen (0,55 g).

MS (ESI) 406 [M+H]<+>.

5'HCdci3 0,95 (6H, d), 2,18 (3H, s), 2,18-2,30 (IH, m), 3,39 (3H, s), 3,70 (2H, d), 3,85 (2H, s), 3,95 (3H, s).

bl 6- r3, 5- dimetvlisoksazol- 4- vlmetvll- l - f isobutvl)- 3- metvl- 2, 4- diokso- 1. 2. 3, 4-tetrahvdrotieno[ 2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt fra produktet i del a) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 3, del d) til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 392 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,89 (6H, d), 2,09 (3H, s), 2,09-2,20 (IH, m), 2,34 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,70 (2H, d), 4,04 (2H, s).

cl 6- r3. 5- dimetvlisoksazol- 4- vlmetyll- 5- r( 4S)- 4- hvdroksvisoksazolidin- 2-vlkarbonvll- l-( isobutvl)- 3- metvltienor2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion Fremstilt fra produktet i del b) og (S)-4-isoksazolidinolhydroklorid (eksempel 1, del b)) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 1, del g) til å gi tittelforbindelsen som et skum.

MS (APCI) 463 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,89 (6H, d), 2,10 (3H, s), 2,13-2,24 (IH, m), 2,30 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,44 (IH, d, br), 3,65-3,78 (3H, m), 3,82 (2H, s), 3,85-4,10 (2H, m), 4,70 (IH, s, br), 5,18 (IH, d).

Eksempel 28

6-[4,5-Diklor-2-metyl-lH-imidazol-l-ylmetyll-l-etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyI]-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1 - Etvl- 3. 6- dimetvl- 2. 4( 1 H. 3H)- pvirmidindion

Til en suspensjon av 3,6-dimetyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (2,0 g) i DMF (15 ml) ved

romtemperatur ble tilsatt kaliumkarbonat (2,1 g). Blandingen ble rørt i 5 minutter og

deretter ble etyljodid (1,2 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann (500 ml) og etylacetat (3 x 100 ml). Den forenede organiske fasen ble tørket (MgSOCu) og fordampet til å gi undertittel forbindelsen som en fargeløs olje (2,0 g) (inneholder ~30 mol-% DMF ved NMR).

5'Hcdcb 1,32 (3H, t), 3,33 (3H, s), 4,15 (2H, q), 5,92 (IH, s).

b) l- Etvl- 6- merkapto- 3- metvl- 2. 4( lH. 3HVpvrimidindion

Fremstilt fra produktet i trinn a) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 5, trinn a).

S^cdcis 1,28 (3H, t), 3,32 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,48 (2H, q).

c) Metvl 1 - etyl- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 3. 6- dimetvl- 2. 4- dioksotienor2, 3- dlpvirmidin- 5-karboksvlat

Fremstilt fra produktet i trinn b) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 3, trinn a).

MS (ESI) 283 [M+Hf.

dl Metvl 6-( brommetyl)- 1- etyl- l . 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 2. 4- dioksotienor2. 3-dlpyrimidin- 5- karboksylat

Fremstilt fra produktet i trinn c) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 22, trinn a).

e) Metvl 6- r4, 5- diklor- 2- metyl- 1 H- imidazol- 1 - ylmetyll- 1 - etvl- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro-3- metvl- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksylat

En blanding av produktet i trinn d) (0,25 g), natriumbikarbonat (0,29 g) og 4,5-diklor-2-metyl-1 H-imidazol (0,115 g) i acetonitril (10 ml) ble varmet ved tilbakeløp i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom vann (50 ml) og diklormetan (3 x 50 ml). Den forenede organiske fasen ble tørket (MgSCU) og fordampet til å gi undertittel forbindelsen som en olje som ble benyttet direkte i det neste trinnet.

MS (ESI) 429/431/433 [M-H]<+>.

f) 6- r4. 5- diklor- 2- metvl- 1 H- imidazol- 1 - vlmetvll- 1 - etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3-metvl- 2, 4- dioksotienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre, natriumsalt

Fremstilt fra produktet i trinn e) ved å følge prosedyren til eksempel 1, trinn f).

MS (ESI) 417/419/421 [M+H]<+>.

gl 6- r4. 5- diklor- 2- metvl- 1 H- imidazol- 1 - ylmetyll- 1 - etvl- 5- IY4S V4- hvdroksv- 2-isoksazolidinvlkarbonvll- 3- metyltienor2. 3- dlpyrimidin- 2. 4( lH, 3HVdion Fremstilt fra produktet i trinn f) ved å benytte aminet ifølge eksempel 1, trinn b) ved å følge prosedyren i eksempel 1, trinn g).

MS (ESI 488/490/492 [M+H]<+>.

8'Hdmso (90°C) 1,25 (3H, t), 2,33 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,99 (IH, s), 3,34-3,55 (IH, m), 3,70-4,14 (5H, m), 4,63-4,87 (IH, m), 5,27 (2H, m). (<*>NB. Substans foreligger som en blanding av rotamerer og derfor er NMR komplisert ved romtemperatur, men enklere ved forhøyet temperatur).

Eksempel 28 i)

l-Etjl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-(lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-ylmetyI)-tieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

al l- Etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2, 4- diokso- 6-( lH- pyrroir2, 3- blpvridin- 3-ylmetvl)- tieno[ 2. 3- d] pyirmidin- 5- karboksvlsyre, metvlester

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 22, del b) fra produktet i eksempel 28, del d).

8'Hcdcu 1,26 (3H, t), 3,49 (3H, s), 3,87 (2H, q), 4,03 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,58 (1H, t), 7,93 (IH, d), 8,32 (IH, d) og 8,89 (IH, s).

b) l- Etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2. 4- diokso- 6- nH- pvrroir2. 3- blpvridin- 3-vlmetvll- tieno[ 2, 3- d1pvirmidin- 5- karboksvlsvre

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte ifølge eksempel 3, del d).

MS (ESI) 386 [M+H]<+>.

c) l- Etvl- 5-[ f4S)- 4- hydroksv- 2- isoksazolidinvlk:arbonvll- 3- metvl- 6- f 1H-Pvrroir23- blpvTidin- 3- ylmetvl)- tienor2J- d] pvTimidin- 2, 4( lH3H)- dion

Fremstilt fra produktet i trinn b) ved å benytte prosedyren ifølge eksempel 3, del e). Produktet ble renset ved omvendt fase HPLC ved å eluere med ammoniumacetat:acetonitril (70:30) til å gi tittelforbindelsen som et offwhite fast stoff.

6'Hdmso 1,12 (3H, m), 3,31 (3H, s), 3,58-4,22 (6H, m), 4,62-4,75 (IH, s), 4,8 (IH, s), 5,5 (IH, s), 6,9-7,03 (IH, m), 7,45 (IH, m), 7,95-8 (IH, m), 8,19 (IH, d), 11,53 (IH, s).

Eksempel 28 ii)

l-Etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyi-6-[2-propyl-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-ion

a) Metvl l- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2. 4- diokso- 6- r2- propyl- lH-benzimidazol- 1 - vlmetyl]- tienor2. 3- dlpvnmidin- 5- karboksylat

Fremstilt fra produktet i eksempel 28, trinn d) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 13 iv), trinn a).

MS (ESI) 441 [M+H]+-

b) 1- etyl- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metyl- 2, 4- diokso- 6-[ 2- propyl- l H- benzimidazol- 1-ylmetvH- tienor2, 3- d] pvirmidin- 5- karboksylsyre, natriumsalt

Fremstilt fra produktet i trinn a) ved å følge prosedyren i eksempel 1, trinn f).

MS (ESI) 427 [M+H]<+> (fri syre).

c) l- etvl- 5- r( 4S)- 4- hvdroksv- 2- isoksazolidinvlkarbonvl1- 3- metvl- 6- r2- propvl- lH-benzimidazol- l- vlmetvl1- tienor2, 3- dlpyrimidin- 2. 4nH, 3H)- dion

Fremstilt fra produktet i trinn b) ved å benytte aminer ifølge eksempel 1, trinn b) ved å følge prosedyren i eksempel 1, trinn g).

MS (ESI) 498 [M+H]<+.>

8'Hdmso 0,99 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,80 (2H, sekstet), 2,88 (2H, t), 3,20 og 3,21 (3H, s), 3,58 (IH, d), 3,70-4,15 (5H, m), 4,63 og 4,81 (IH, t), 5,46-5,70 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,54-7,69 (2H, m).

Eksempel 28 iii)

l-Etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-okso-3(2H)-bcnzitoazoylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

al Metvl l- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2. 4- diokso- 6- r2- okso- 3( 2Hl-benzotiazolvlmetvll- tienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylat

Fremstilt fra produktet i eksempel 28 trinn d) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 13 xvii), trinn a).

MS (ESI) 432 [M+H]<+>.

bl 1 - etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2. 4- diokso- 6- r2- okso- 3( 2H1-benzotiazolvlmetvll- tienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre, natriumsalt Fremstilt fra produktet i trinn a) ved å følge prosedyren i eksempel 1, trinn f).

MS (ESI) 418 [M+H]<+> (fri syre).

cl l- etvl- 5- rr4SV4- hvdorksv- 2- isoksazolidinv1karbonv11- 3- metvl- 6- r2- okso- 3( 2HV benzotiazolvlmetvlltienor2, 3- dlpvTimidin- 2, 4nH, 3H)- dion

Fremstilt fra produktet i trinn b) ved å anvende aminet i eksempel 1, trinn b) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 1, trinn g).

MS (ESI) 489 [M+H]<+>.

5'Hdmso 1,19 (3H, t), 3,19 og 3,20 (3H, s), 3,52-4,00 (6H, m), 4,56-4,82 (IH, m), 5,08-5,40 (3H, m), 7,19-7,25 (IH, m), 7,33-7,28 (2H, m), 7,67-7,72 (IH, m).

Eksempel 28 iv)

l-EtyI-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazoIidinylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-metyl-lH-pyrrol[2,3-bIpyridin-3-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metvl l- etvl- L2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 6- r2- metvl- lH- pyrroir2, 3- blpyridin- 3-vlmetvll- 2. 4- dioksotieno(" 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt fra produktet i eksempel 28, trinn d) ved å følge prosedyren til eksempel 14 iii), trinn a).

MS (ESI) 399 [M+H]<+>.

b ) 1 - etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 6- r2- metvl- 1 H- pyrroir2. 3- blpvridin- 3-vlmetvn- 2, 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre, natriumsalt Fremstilt fra produktet i trinn a) ved å følge prosedyren i eksempel 1, trinn f). Benyttes direkte i neste trinn.

cl l- etvl- 5- r( 4S)- 4- hvdroksv- 2- isoksazolidinvlkarbonvl]- 3- metvl- 6- r2- metyl- lH-pvrrol[ 2. 3- blpvridin- 3- vlmetvll- tienor2. 3- dlpvrimidin- 2, 4( lH. 3H)- dion Fremstilt fra produktet i trinn b) ved å benytte aminet ifølge eksempel l, trinn b) ved å følge prosedyren i eksempel 1, trinn g).

MS (ESI) 470 [M+H]<+>.

8'Hdmso 1,10-1,16 (3H, m), 2,40 (3H, s), 3,19-3,20 (3H, m), 3,50-4,83 (10H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,78-7,86 (1H, m), 8,09 (1H, dd), 11,46 (1H, s).

Eksempel 28 v)

l-Etyl-5-[(4S)-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyI-6-[5-cyano-lH-indol-l-ylmetyl]-tieno[2,3-dJpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- r5- cvano- 1 H- indol- 1 - ylmetyll- 1 - etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2, 4-dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre. metvlester

Fremstilt ved å benytte produktet i eksempel 28, del d) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 xvii), del a).

MS (ESI) 421 [M+H].

bl l- ri- Etyl- 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 5- r( 4S)- 4- hydorksy- 2- isoksazolidinylkrabonvll- 3-metvl- 2, 4- dioksotieno|" 2. 3- d1pvrimidin- 6- vlmetyll- lH- indol- 5- karbonitril Fremstilt ved å benytte produktet i del a) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 xvii), del b) og del c) til å gi tittelforbindelsen.

6'Hdmso 1,10-1,23 (3H, m), 3,2(3H, s), 3,8-4,12 (6H, m), 4,62-4,81 (IH, m), 5,5-5,64 (3H, m), 6,68 (IH, d), 7,5-7,9 (IH, m) 7,6-7,65 (IH, m), 7,77-7,84 (IH, m) og 8,1 (IH, s).

Eksempel 29 i)

5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbo dimeryl-lH-pyrazol-4-ylmeryl]-3-meryltieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

2-Jodpropan (0,1 ml) og kaliumkarbonat (100 mg) ble tilsatt til en løsning av 6-[(3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-(isobutyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (eksempel 11, 100 mg) i dimetylformamid (1 ml) og blandingen ble rørt ved 100°C. Etter 2 timer ble ytterligere 2-jodpropan (0,2 ml) og kaliumkarbonat (200 mg) tilsatt. Etter ytterligere 16 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med

etylacetat (2 x 20 ml). Forenede organiske ekstrakter ble behandlet med pyrrolidin (0,1 ml) og etter 1 time ble de tørket over vannfntt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved omvendt fase HPLC med gradient -0,1% vandig ammoniumacetat/acetonitril-eluering til å gi tittelforbindelsen (58 mg) som et skum.

MS (APCI) 504 [M+H]<+>.

5'Hdmso 0,87 (6H, d), 1,31 (6H, d), 1,99-2,14 (7H, m), 3,19-3,21 (3H, m), 3,45-4,13 (8H, m), 4,40 (IH, sept), 4,56-4,79 (IH, m), 5,48-5,55 (IH, m).

Eksempel 29 ii)

5-[(4S)-4-Hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-(isobutyl)-3-metyI-6-[5-metyl-3-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]tieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metvl l- isobutvl- 3- metvl- 6- r5- metyl- 3- fenvl- 1 H- pvrazol- 4- vlmetvll- 2. 4- diokso-1. 2. 3. 4- tetrahydrotienor2. 3- d1pvrimidin- 5- karboksvlat

Sink (II) acetat (88 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl 6-(brommetyl)-l-isobutyl-3-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylat (185 mg) og 1-benzoylaceton (154 mg) i kloroform (10 ml) og blandingen ble rørt ved tilbakeløp i 1 time og deretter av kjølt til romtemperatur. Mettet natriumbikarbonatløsning (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter filtrert og fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (10 ml). Forenede organiske ekstrakter ble behandlet med hydrazinhydrat (0,046 ml) og metanol. Etter 20 timer ble løsningen tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk til å gi undertittel forbindelsen (300 mg) forurenset med 5-metyl-3-fenyl-lH-pyrazol.

MS (ESI) 467 [M+H]<+>.

5'HCdci3 0,90 (6H, d), 2,17 (IH, non), 2,27 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,65 (2H, d), 3,94 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,35 (IH, t), 7,40 (2H, t), 7,46 (2H, d).

b) l- Isobutvl- 3- metyl- 6- r5- metvl- 3- fenvl- lH- pvrazol- 4- vlmetvll- 2. 4- diokso-1. 2. 3. 4- tetrahvdrotieno[ 2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Natriumhydroksid løsning (IM, 0,58 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av produktet i del

a) (300 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (1 ml). Etter 48 timer ble vann (20 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (20 ml). Den vandige fasen ble surgjort til

pH 5 ved tilsetning av saltsyre (2M) og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). Organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk til å gi undertittel forbindelsen (205 mg) som et fast stoff.

MS (ESI) 453 [M+H]<+>.

6'Hdmso 0,81 (6H, d), 2,03 (IH, non), 2,20 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,23 (2H, s), 7,32 (IH, t), 7,39 (2H, t), 7,49 (2H, d).

cl 5- r( 4S)- 4- Hvdroksyisoksazolidin- 2- vlkarbonvl" l- 1 - isobutvl- 3- metyl- 6- r5- metvl-3- fenyl- lH- pwazol- 4- vlmetvl1tienor2. 3- d1pyrimidin- 2. 4( lH, 3H)- dion Dietylkloirdfosfonat (0,076 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av produktet i del b) (200 mg), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (81 mg) og trietylamin (0,215 ml) i acetonitril (2 ml). Etter 15 minutter ble (S)-4-isoksazolidinolhydroklorid (eksempel 1, del b), 61 mg) tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ble blandingen fortynnet med mettet vandig natriumbikarbonat løsning (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). Organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved å eluere med etyl acetat/metanol (25:1) etterfulgt av omkrystallisasjon fra etylacetat/isoheksan til å gi tittelforbindelsen (138 mg).

MS (APCI) 524 [M+Hf.

8'Hdmso 0,82 (6H, d), 2,04 (IH, non), 2,20 (3H, s, br), 3,30 (3H, s), 3,45-4,15 (8H, m=, 4,57-4,80 (IH, m), 5,35-5,55 (IH, m), 7,33 (IH, s, br), 7,40 (2H, s, br), 7,54 (2H, s, br), 12,73 (0,5H, s, br), 12,86 (0,5H, s, br).

Eksempel 29 iii)

5-[(4S)-4-Hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-isobutyl-3-metyI-6-[5-metyl-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-4-ylmetyl]tieno[2,3-dJpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metvl l- isobutvl- 3- metvl- 6- r5- metvl- 3-( trilfuormetvl)- lH pvrazol- 4- vlmetvll-2, 4- diokso- l, 2. 3. 4- tetrahvdrotieno[ 2) 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlat

Fremstilt fra metyl 6-(brommetyl)-l-isobutyl-3-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylat (300 mg) og 1,1,1-trifiuoracetylacetonat ved å følge prosedyren ifølge eksempel 29 ii), del a). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silika ved å eluere med etylacetat/isoheksan (2:3) til å gi undertittel forbindelsen (130 mg).

MS (ESI) 459 [M+Hf.

6'Hdmso 0,94 (6H, d), 2,22 (IH, non), 2,26 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,69 (2H, d), 3,96 (3H, s), 4,08 (2H, s), 10,29 (IH, s, br).

b) l- Isobutvl- 3- metvl- 6-[ 5- metvl- 3-( trilfuormetvU- lH- pvrazol- 4- vlmetvll- 2. 4-diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt fra produktet i del a) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 29 ii), del b) til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 445 [M+Hf.

5'Hdmso 0,86 (6H, d), 2,09 (IH, non), 2,21 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,20 (2H, s), 13,43 (lH,s), 14,20 (lH,s, br).

c) 5- r( 4S)- 4- hvdroksyisoksazolidin- 2- vlkarbonvl"|- 1 - isobutvl- 3- metvl- 6-[ 5- metvl-3-( trifluormetyl)- 1 H- pyrazol- 4- vlmetvl1tienor2, 3- d1pvrimidin- 2, 4( 1 H, 3H)- dion

Fremstilt fra produktet i del b) ved å følge prosedyren i eksempel 29 ii), del c) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (APCI) 516 [M+Hf.

5'Hdmso 0,87 (6H, d), 2,11 (IH, non), 2,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,50-4,10 (8H, m), 4,55-4,78 (IH, m).

Eksempel 29 iv)

5-[(4S)-4-Hydroksyisoksazolidin-2-yIkarbonyl]-l-isobutyl-6-[3-isopropyl-5-metyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) l- Isobutvl- 6- r3- isopropvl- 5- metvl- lH- pvrazol- 4- vlmetvl1- 3- metvl- 2, 4- diokso-1. 2. 3. 4- tetrahydrotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt fra metyl 6-(brommetyl)-l-isobutyl-3-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-tieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylat (450 mg) og 5-metylheksan-2,4-dion ved å følge prosedyren i eksempel 29 iii), del a), etterfulgt av esterhydrolyse ved å følge prosedyren i eksempel 29 ii), del b) til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 419 [M+Hf.

6'Hdmso 0,85 (6H, d), 1,13 (6H, d), 2,07 (3H, s), 2,09 (IH, non), 2,88 (IH, sept.), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,04 (2H, s).

b) 5- r( 4S)- 4- hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- l- isobutyl- 6-[ 3- isopropvl- 5-metvl- lH- pvrazol- 4- vlmetyll- 3- metvltieno[ 2. 3- dlpyrimidin- 2, 4( lH. 3Hl- dion

Fremstilt fra produktet i del a) (281 mg) ved å følge prosedyren i eksempel 29 ii), del c). Råprodukt ble renset ved omvent fase HPLC med gradient -0,1% vandig ammoniumacetat/acetonitril-eluering, og deretter finfordeling med eter til å gi tittelforbindelsen (170 mg) som et fast stoff.

MS (APCI) 490 [M+H]<+>.

8'Hdmso 0,86 (6H, d), 1,08-1,18 (6H, m), 2,02-2,17 (4H, m), 2,80-2,98 (IH, m), 3,19-3,21 (3H,m), 3,48-4,12 (8H, m), 4,58-4,78 (IH, m), 5,51 (IH, d), 12,15 (IH, s, br).

Eksempel 29 (v)

6-[3,5-Dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazoliidn-2-ylkarbonyl]-l-isobutyl-3-metyItieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metvl 6- f 3. 5- dimetvl- 1 - fenyl- 1 H- pvrazol- 4- ylmetyll- 1 - isobutyl- 3- metyl- 2, 4-diokso- K2. 3. 4- tetrahvdrotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlat

Fremstilt fra metyl 6-(brommetyl)-l-isobutyl-3-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-tieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylat (500 mg), sinkacetylacetonathydrat og fenylhydrazin ved å følge prosedyren i eksempel 26, del a). Råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi over sihka ved å eluere med etylacetat/isoheksan (2:3) til å gi undertittel forbindelsen (555 mg) som et fast stoff.

MS (ESI) 481 [M+Hf.

8'Hdmso 0,95 (6H, d), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,20-2,30 (IH, m), 3,39 (3H, s), 3,71 (2H, d), 3,95 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,36-7,50 (5H, m).

bl 6-[ 3. 5- Dimetyl- 1 - fenyl- 1 H- pvrazol- 4- vlmetyll- 1 - isobutyl- 3- metvl- 2, 4- diokso-l, 2, 3, 4- tetrahvdrotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre, natriumsalt Fremstilt fra produktet i del a) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 1, del f) til å gi undertittel forbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 467 [M+H-Na]<+>.

6'Hdmso 0,87 (6H, d), 2,17 (3H, s), 2,10-2,22 (IH, m), 2,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,65 (2H, d), 3,84 (2H, s), 7,34-7,39 (IH, m), 7,46-7,51 (4H, m).

c) 6- r3, 5- Dimetvl- l - fenyl- lH- pvrazol- 4- ylmetyll- 5-[( 4S)- 4- hvdroksvisoksazolidin-2- vlkarbonvl]- 1 - isobutvl- 3- metvltieno|" 2. 3- dlpvrimidin- 2, 4( 1 H. 3 HVdion

Fremstilt fra produktet i del b) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 29 ii), del c) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (APCI) 538 [M+H]<+>.

6'Hdmso 0,89 (6H, d), 0,21-0,22 (4H, m), 2,25 (3H, s), 3,20-3,22 (3H, m), 3,45-4,15 (8H, m), 4,55-4,80 (IH, m), 5,35-5,55 (IH, m), 7,37-7,40 (IH, m), 7,44-7,54 (4H, m).

Eksempel 29 iv)

6-[3,5-DimeryI-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-merji-l-propyItieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

En løsning av 6-(brommetyl)-3-metyl-l-propyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre (500 mg) og sinkacetylacetonathydrat (389 mg) i kloroform (10 ml) ble rørt med tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Vann (10 ml) og fenylhydrazin (0,27 ml) ble tilsatt, blandingen ble rørt i 3 dager og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2x10 ml). Ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i acetonitril (5 ml) og behandlet med 1-hydroksybenzotriazol (173 mg), trietylamin (0,63 ml) og dietylkloirdfosfat (0,22 ml). Blandingen ble rørt i 1 time og deretter ble (S)-4-isoksazolidinolhydroklorid (eksempel 1, del b), 173 mg) tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ble blandingen fordampet under redusert trykk og resten ble renset ved omvendt fase HPLC med gradient -0,1% vandig ammoniumacetat/acetonitril-eluering. Produktet ble videre renset med kolonnekromatografi over silika ved å eluere med etyalcetat/metanol (49:1) til å gi tittelforbindelsen (150 mg) som et skum.

MS (APCI) 524 [M+H]<+>.

8'Hdmso 0,89 (3H, t), 1,67 (2H, seks), 2,16 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,20-3,22 (3H, m), 3,45-3,60 (IH, m), 3,71-4,15 (7H, m), 4,57-4,80 (IH, m), 5,46-5,57 (IH, m), 7,37-7,40 (IH, m), 7,44-7,54 (4H, m).

Eksempel 30

6-(lH-l,2,3-Benzotriazol-l-ylmetyl)-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-tieno[2,3-djpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6-( 1H- 1, 2. 3- benzotirazol- 1 - ylmetyll- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metvl- 1 -( isopropvl)-2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyirmidin- 5- karboksvlsvre. metvlester

Til en løsning av benzotriazol (0,19 g) i tørr tetrahydrofuran under nitrogen, ble natriumhydrid (0,06 g, 60% suspensjon) tilsatt. Etter 10 minutter ble produktet fra eksempel 8, del c) (0,6 g) i tørr tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten som var oppnådd ble renset ved silikakromatografi ved å eluere med 30% og deretter 40% isoheksan i etylacetat til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (0,32 g).

S'HCdci3 1.50-1,52 (6H, d), 3,35 (3H, s),4,05 (3H, s), 4,6 (IH, bs), 6,01 (2H, s), 7,4 (IH, m), 7,51 (IH, m), 7,75 (IH, m), 8,07 (IH, m).

b) 6-( 1 H- l . 2. 3- benzotriazol- 1 - ylmetyll- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metvl- 1 -( isopropyll-2. 4- dioksotienor2. 3- dlpyrimidin- 5- karboksylsvre

Natriumhydroksid (1,5 ml, IM) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 30 a) i tetrahydrofuran under nitrogen. Deretter ble omtrent 1 ml metanol tilsatt for å løse opp reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Saltsyre (0,7 ml, 2M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble vakuumbehandlet ned til tørrhet til å gi tittelforbindelsen.

c) 6-( 1H- 1. 2. 3- benzotriazol- 1 - vlmetvl)- 5- r( 4S)- 4-hvdroksvisoksazolidinvlkarbonvl1- 3- metyl- l-( isopropvlVtienor2, 3- dlpvrim

2. 4( 1 H. 3 HVdion

Hydroksybenzotriazol (0,23 g), (4S)-4-hydroksyisoksazolidinhydroklorid (beskrevet i eksempel l, del b)) (0,16 g) og trietylamin (0,22 ml) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 30 b) i diklormetan under nitrogen. Etter 10 min. ble EDCI (0,29

g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. De organiske stoffene ble

vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble først renset ved silikakromatografi ved å eluere med etylacetat og deretter ved omvendtfase HPLC til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.

MS (APCI) [M<+>+H] 471,1450.

8'Hdmso 1,41-1,45 (6H, m), 3,17 (3H, s), 3,36-4,13 (4H, område til m), 4,4 (IH, bs), 4,8 (1H, 2m), 5,5 (1H, m), 6,02-6,15 (2H, m), 7,4-7,44 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,91 - 7,95 (lH,m), 8,05-8,07 (IH, d).

Eksempel 31

5-[(4S)-4-HydroksyisoksazolidinyIkarbonylj-3-meryl-l-(isopropyl)-6-[(2-oksotiazol[5,4-b]pyridin-l(2H)-yl)meryl|-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isopropvl)- 2. 4- diokso- 6-|" 2- oksotiazoir5. 4-blpvridin- l( 2H)- vlmetvll- tienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre. metvlester

Fremstilt ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i eksempel 30 a) fra [l,3]tiazol[5,4-b] pyridin-l(2H)-on (0,24 g) (beskrevet i eksempel 13 xiii), del c)) og produktet fra eksempel 8, del c) (0,6 g). Resten ble finfordelt med eter og deretter filtrert til å gi undertittel forbindelsen.

5'Hcdci3 1,57-1,59 (6H, d), 3,36 (3H, s), 4(3H, s), 4,5 (IH, bs), 5,3 (2H, s), 7,24-7,28 (IH, m), 7,73-7,76 (IH, d), 8,30-8,32 (IH, d).

b) 1. 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metyl- l-( isopropvl)- 2. 4- diokso- 6- r2- oksotiazoir5, 4-blpvridin- l( 2H)- vlmetvll- tienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsvTe

Natriumhydroksid (0,78 ml, IM) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 31, del a) (0,35 g) i tetrahydrofuran under nitrogen. Deretter ble 1 ml etanol tilsatt for å oppløse blandingen og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Bunnfallet som var dannet ble filtrert, vasket med tetrahydrofuran og deretter eter til å gi undertittel forbindelsen (0,18 g).

MS (ES) (M<+>+H) 433.

c) 5- r( 4S)- 4- Hvdroksvisoksazolidinvlkarbonvll- 3- metyl- 1 -( isopropvl)- 6- r2-oksotiazoir5, 4- b1pvridin- 1 ( 2H)- vlmetvll- tienor2. 3- dlpvrimidin- 2, 4( 1 H, 3HVdion

Hydroksybenzotriazol (0,12 g) ble tilsatt til en suspensjon av produktet fra eksempel 31

b) i tetrahydrofuran under nitrogen. Etter 10 minutter ble EDCI (0,15 g) tilsatt og etter ytterligere 40 minutter ble (4S)-4-hydroksyisoksazolidinhydroklorid (0,06 g) og

trietylamin (0,07 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved silikakromatografi ved å eluere med 5% metanol i diklormetan til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.

MS (APCI) (M<+>+H) 504,0914.

5'Hdmso 1,45-1,48 (6H, m), 3,16 (3H, s), 3,52-4,1 (4H, område av m), 4,4 (IH, bs), 4,6-4,8 (IH, område av m), 5,11-5,57 (3H, m), 7,4-7,47 (IH, m), 7,79-7,81 (IH, d), 8,30-8,31 (IH, d).

Eksempel 32

6-[2,3-Dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-ylmetylj-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1, 2, 3, 4- Tetrahydro- 3- metvl- 1 -( isopropyl)- 6-[ 2-( metvltio)- 1 H- benzimidazol- 1 - vlmetvll- 2. 4- dioksotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre, metvlester

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 3, del c) fra produktet i eksempel 8, del c) og 2-metylmerkaptobenzimidazol til å gi tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff etter rensing ved silikakromatografi ved å eluere med isoheksan/etylacetat (1/1).

MS (ES) (M<+>+H) 459.

5'HD6dmso 1,40-1,42 (6H, d), 2,73 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,3 (IH, bs), 5,56 (2H, s), 7,15-7,23 (2H, m), 7,54-7,58 (2H, m).

b) 1. 2. 3. 4- Tetrahydro- 3- metvl- l-( isopropvn- 6-[ 2-( metvlsulfonvl)- lH-benzimidazol- 1 - vlmetvll- 2, 4- dioksotienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsvre. metvlester

mCPBA (1,2 g) ble tilsatt til løsningen av produktet ifølge eksempel 31, del a) (0,64 g) i diklormetan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 t. Reaksjonsblandingen ble vasket med 10% natriummetabisulfit løsning (40 ml), natriumhydrogenkarbonat og deretter saltoppløsning. De organiske stoffene ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum til å gi undertittel forbindelsen.

MS (ES) (M<+>+H) 490,8.

c) 6- r2. 3- dihvdro- 2- okso- 1 H- benzimidazol- 1 - ylmetyl]- 1, 2. 3, 4- tetrahydro- 3- metyll-( isopropyn- 2. 4- dioksotienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Natriumhydrogenkarbonat (0,55 g) ble tilsatt til en suspensjon av produktet fra eksempel 32, del b) (0,54 g) i vann. Reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbakeløp i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med etylacetat og det vandige laget ble frysetørket til å gi undertittel forbindelsen (0,7 g).

MS (ES) (M++H)415.

dl 6- r2, 3- Dihvdro- 2- okso- l H- benzimidazol- l- vlmetvll- 5- r( 4SV4-hvdroksvisoksazolidinvlkarbonvn- 3- metyl- l-( isopropvll- tienor2. 3- dlpvrimidin-2. 4( lH. 3H)- dion

Fremstilt ved å benytte prosedyren som er beskrevet i eksempel 31, del c) fra produktet

i eksempel 32, del c) til å gi tittelforbindelsen eller rensing med silikakromatografi ved å eluere med 0% og deretter 1% metanol i etylacetat etterfulgt av en omvendtfase HPLC rensing ved å eluere med 0,1% ammoniumacetat vandig: acetonitril (95:5 til 5:95).

MS (APCI) (M<+>+H) (486,1469).

5'HD6dmso 300 Mhz) 1,44-1,45 (6H, m), 3,16 (3H, s), 3,5-4,5 (5H, område av m), 4,6-5,2 (3H, område av m), 5,5-5,57 (IH, 2m), 6,99 (3H, s), 7,2 (IH, m).

Eksempel 33

6-[5,6-Difluor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-ylmet>l]-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazoliidnyIkarbonyl|-3-met\l-l-(isoburyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 5, 6- Difluor- 2- merkaptobenzimidazol

En rørt løsning av 3,4-difluor-6-nitroanilin (2 g) og 5% palladium på kull (100 mg) i

etanol (30 ml) ble hydrogenert ved 5 bar i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert under vakuum til å gi et fast stoff som ble oppløst i DMF (20 ml) og behandlet med karbondisulfid (10 ml). Løsningen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur. Løsningen ble helt over i vann og den oppnådde blandingen ble ekstrahert med etylacetat (x 3). De forenede organiske ekstraktene ble tørket (MgSCu) og konsentrert under vakuum til å gi et mørkerødt fast stoff (2,45 g).

8'HDéDMso 7,6-7,62 (2H, m), 8,3 (IH, s, br), 13 (s, IH).

bl 5. 6- Difluor- 2- fmetvltiolbenzimidazol

En rørt suspensjon av 5,6-Difluor-2-merkaptobenzimidazol (2,4 g) og kaliumkarbonat (1,78 g) i aceton ble behandlet med metyljodid (0,8 ml) og rørt i 2 timer. Reaksjonen ble fordampet til tørrhet og resten ble suspendert i vann (300 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x). De forenede organiske ekstraktene ble tørket (MgSO,») og fordampet. Resten ble kromatografert (SiC>2/2:8 etylacetat-isoheksan) til å gi undertittel forbindelsen (1,95 g).

MS (APCI) 215 [M+H]+.

cl 6- r5. 6- Difluor- 2- okso- 2. 3- dihvdro- 1 H- benzimidazol- 1 - vlmetvll- 5- r( 4Sl- 4-hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl]- l- isobutvl- 3- metvltienor2. 3- d1pvrimidin-2. 4( 1 H. 3HVdion

m-CPBA ble tilsatt til diklormetan og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i en løsning av 10% natriummetabisulfit (160 ml). De to fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, saltoppløsning og deretter tørket (MgSO-O og konsentrert under vakuum til å gi et gult skum. Skummet ble behandlet med vann (5 ml), THF (5 ml) og natriumhydrogenkarbonat (0,37 g). Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i 48 timer. Et bunnfall ble dannet, hvilket ble filtrert og vasket med vann til å gi et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble behandlet med THF (7 ml), HOBT (0,2 g) og EDCI (0,28 g). Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i 35 minutter og deretter ble trietylamin (0,24 ml) og (S)-hydroksyisoksazohdin.HCl (0,18 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i 2 dager. Resten ble kromatografert (Si02/98:2 etylacetat-metanol) til å gi et gult fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra metanol til å gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff (0,18 g). 5'HD6dmso 0,84 (6H, m), 2,02-2,19 (IH, m), 3,19 (IH, s), 3,74-4,17 (5H, m), 4,6-4,81 (IH, m), 4,97-5,18 (2H, m), 5,7-5,61 (IH, m), 7,02-7,17 (m, IH) og 7,35-7,41 (m, IH). Eksempel 34 5-[(4S)-4-Hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-6-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylmetyl)-l-isobutyl-3-metyltieno[2,3-dJpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) Metvl 6-( imidazo[ 1. 2- a1pvridin- 3- vlmetvlH - isobutyl- 3- metvl- 2. 4- diokso-1. 2. 3. 4- tetrahvdrotienor2, 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlat

Produktet fra eksempel 3, del b) (1 g), imidazol[l,2-a]pyridin (0.4 ml), kaliumkarbonat (0,35 g) og THF (20 ml) ble rørt under nitrogen i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonen og ekstrahert med etylacetat (x 2). De forenede organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU) og konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (SiC«2/9: l etylacetat-heksan og deretter etylacetat) til å gi undertittel forbindelsen som en fargeløs olje.

LCMS (ESI) 4275 [M+H]<+>.

bl 6-( Imidazo[ 1. 2- a] pvridin- 3- ylmetyll- l- isobutvl- 3- metvl- 2. 4- diokso- 1. 2. 3. 4-tetrahvdrotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre

Produktet fra den a) ble behandlet med natriumhydroksid (0,75 ml), THf (5 ml) og metanol (0,05 ml) og den oppnådde løsningen ble rørt i 2 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble vasket med etylacetat. Den vandige fasen ble konsentrert under vakuum til å gi undertittel forbindelsen (0,13 g).

c) 5- r( 4Sl- 4- Hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvl]- 6-( imidazon. 2- alpvridin- 3-vlmetvl)- l- isobutyl- 3- metvltienor2. 3- dlpyrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

Produktet fra trinn b) (0,13 g) ble oppløst i THF (3 ml). HOBT (0,09 g) ble tilsatt etterfulgt av EDCI (0,12 g). Etter røring i 10 minutter ble trietylamin (0,05 ml) og (S)-hydroksyisoksizolidin.HCl (0,08 g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Vann (10 ml) og etylacetat (10 ml) ble tilsatt. De to fasene ble separert og det vandige laget ble igjen ekstrahert med etylacetat. De forenede organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU) og konsentrert under vakuum. Forbindelsen ble renset med RPHPLC ved å eluere med ammoniumacetat:acetonitril (80:20) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

LCMS (APCI) 485 [M+H]<+>.

Eksempel 35

3-Meryl-6-[2-meryIindoI-3-ylmetyl]-l-(isobutyl)-5-(tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

3- Metvl- 6-[ 2- metvlindol- 3- vlmetvll- l-( isobutvn- 5-( tetrahvdroisoksazin- 2- vlkarbonyl)-tienor2. 3- d] pvrimidin- 2, 4( 1 H. 3H)- dion

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1, del g) ved å benytte produktet fra eksempel 5, del b) og tetrahydro-l,2-oksazinhydroklorid.

MS (APCI) 495 [ M+ Hf.

5'Hdmso. wc 0,82 (6H, d), 1,72 (4H, br s), 2,11 (IH, septet), 2,35 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,6 (2H, br d), 3,70 (2H, br s), 3,85 (2H, br s), 4,1 (2H, s), 6,9 (IH, t), 6,95 (IH, t), 7,25 (IH, d), 7,35 (IH, d), 10,4 (IH, brs).

Eksempel 36

6-[2-Brom-4,5-diklor-lH-imidazol-l-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 6- r2- brom- 4, 5- diklor- 1 H- imidazol- 1 - ylmetyll- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -

( isobutvl)- 2. 4- dioksotienor2. 3- d] pyrimidin- 5- karboksvlsyre. metvlester

Produktet fra eksempel 3, del b) (1 g) ble tilsatt til en løsning av 2-brom-4,5-diklor-imidazol (0,73 g) og kaliumkarbonat (1 g) i vannfritt dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager og deretter fortynnet i vann og ekstrahert med etyalcetat (2 ganger). De organiske stoffene ble ekstrahert over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flash silikakromatografi ved å eluere med 20% etylacetat i isoheksan til å gi undertittel forbindelsen.(0,84 g).

MS (APCI) 524,9 [M+H].

S'Hcdci3 0,96-0,98 (6H, d), 2,2-2,3 (IH, m), 3,39 (3H, s), 3,73-3,75 (2H, d), 4 (3H, s), 5,36 (2H, s).

bl 6- r2- brom- 4. 5- diklor- 1 H- imidazol- 1 - vlmetvl]- 1. 2, 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -

( isobutvl)- 2, 4- dioksotienor2. 3- d] pvrimidin- 5- karboksylsyre

Natriumhydroksid (2 ml i IM vandig løsning) etterfulgt av metanol (0,5 ml) ble tilsatt til en løsning av produktet fra trinn a) (0,85 g) i tetrahydrofuran (7 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet som ble dannet ble filtrert og vasket med tetrahydrofuran til å gi undertittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,81 g).

MS (APCI) 510,8 [M+H].

cl 6- r2- Brom- 4. 5- diklor- l H- imidazol- 1- vlmetvll- 5- r( 4S)- 4-hydroksvisoksazolidinvlkarbonvl1- 3- metvl- l-( isobutvl)- tienor2. 3- d] pvnmidin-2. 4( 1 H. 3 Hl- dion

Fremstilt ved å benytte fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1, del g) fra produktet i trinn b) i eksempel 10 og (4S)-4-hydroksyisoksazlidinhydroklorid (produkt fra eksempel lb) til å gi undertittelforbindelsen etter rensing ved flash silika kromatografi ved å eluere med 2% metanol i diklormetan.

MS (APCI) 581,8 [M+H].

5'Hdmso 0,89-0,91 (6H, d), 2,1-2,2 (IH, m), 3,2 (3H, s), 3,6-4 (5H, m), 4,4-1 (IH, m), 4,6-4,8 (IH, 2m), 5,34 (2H, s), 5,51-5,53 (IH, d).-

Eksempel 37

5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyltio)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-l-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 2-( metvltio)- 1 H- imidazor4, 5- blpyridin

Kahumetylxantat (4,51 g) ble tilsatt til 2,3-diaminpyridin (2,51 g) i etanol (25 ml) og

vann (5 ml). Reaksjonsblandingen ble kjølt med tilbakeløp i 24 timer og deretter avkjølt. Et bunnfall ble dannet som ble filtrert, vasket med etanol og deretter eter til å gi et blekt rosa fast stoff (3,16 g). Kahumhydroksid (23 ml, IM) ble tilsatt til dette faste stoffet og etter 5 minutter ble jodmetan (1,3 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter ekstrahert med etyalcetat. Det vandige laget ble konsentrert under vakuum. Resten ble finfordelt med metanol og det uoppløselige faste stoffet ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og deretter ble resten finfordelt med diklormetan og filtrert til å gi tittelforbindelsen som et beige fast stoff (440 mg).

MS (ES) 166 [M+H]+.

5'Hdmso 256 (3H, s), 6,68-6,73 (IH, m), 7,44,7,47 (IH, d), 7,84-7,86 (IH, d).

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvl)- 6- r2-( metvltio)- lH- imidazor4. 5-blpvridin- 1 - vlmetvll- 2, 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksylsvre, metvlester

Fremstilt fra produktet i eksempel 3b (815 mg) og 2-(metyltio)-lH_imidazo[4,5-b]pyridin (eksempel 37, del a)) (342 mg) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 vii), del a). Råmaterialet ble renset ved flash silika kromatografi ved å eluere med 50% etylacetat i isoheksan og deretter med 3% metanol i diklormetan til å gi tittelforbindelsen (190 mg) så vel som produktet fra eksempel 22 i), del a) (40 mg).

MS (ES) 474 [M+H]<+>.

5'Hcdci3 0,89-0,90 (6H, d), 2,1-2,2 (IH, m), 2,8 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,6 (2H, d), 4,1 (3H, s), 5,82 (2H, s), 6,95-7 (IH, t), 7,85-7,91 (2H, m).

cl Natrium 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( isobutvl)- 6- r2-( metvltiol- l H-imidazo|" 4, 5- blpvridin- l- vlmetvll- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpvirmidin- 5- karboksylat Natriumhydroksid (0,8 ml, IM) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 37, del b) (190 mg) i tetrahydrofuran under nitrogen. Metanol ble tilsatt for å oppløse løsningen og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. HCl (0,4 ml, 2M) ble tilsatt for å nøytralisere løsningen og blandingen ble konsentrert under vakuum til å gi tittelforbindelsen.

MS (ES) 460 [M+H].

dl 5- r( 4Sl- 4- Hvdroksvisoksazolidin- 2- vlkarbonvll- 3- metvl- l-( isobutvl)- 6- r2-( metvltio)- lH- imidazor4. 5- b1pvirdin- l- vlmetvl]- tieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion Fremstilt fra produktet i eksempel 37, del c) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del

g). Råmaterialet ble renset ved omvendt fase preparativ HPLC ved å eluere med acetonitril i 0,1% ammoniumacetat vandig fra 25% til 95% til å gi tittelforbindelsen

som en fargeløs olje (47 mg).

MS (ES) 531,1494 [M+H].

8'Hdmso 0,88-0,90 (6H, m), 2,1-2,2 (IH, m), 2,70 (3H, s), 3,18 (3,6-3,9 (5H, 3m), 4-4,1 (IH, m), 4,6-4,8 (IH, 3m), 5,5-5,9 (3H, m), 7,1 (IH, m), 7,9 (2H, m).

Eksempel 37 i)

5-[(4S)-4-Hydroksyisoksazolidinylkarbonyl]-3-meryl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyltio)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmetyl]-tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH3H)-dion

a) 1. 23. 4- Tetrahvdro- 3- metvl- l- asobiitvlV6- r2-( metvltioV3H- imidazor4. 5-blpvTidin- 3- vlmetvll- 2, 4- dioksotienof2. 3- d] pvrimidin- 5- karboksvlsyre, metvlester

Oppnådd fra reaksjonen ifølge eksempel 37, del b).

MS (ES) 474 [M+H]<+>.

5'Hcdci3 0,88-0,90 (6H, d), 2,1-2,2 (lH,m ), 2,8 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,66-3,68 (2H, d), 4(3H, s), 5,6 (2H, s), 7,19-7,23 (IH, m), 7,90-7,93 (IH, d), 8,28-8,29 (IH, d).

bl 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvll- 6- r2-( metyltioV3H- imidazor4. 5-blpvridin- 3- vlmetvll- 2. 4- dioksotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsvre Fremstilt fra produktet i eksempel 37 i), del a) (40 mg) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 22, del c) til å gi tittelforbindelsen.

MS (ES) 460 [M+H]<+>.

c) 5- r( 4S)- 4- hvdroksvisoksazolidinvlkarbonvn- 3- metyl- 1 -( isobutvl)- 6- f2-( metvltio)- 3H- imidazor4. 5- blpNaidin- 3- vlmetvll- tienor2. 3- dlpvrimidin- 2, 4( lH, 3H)- dion

Fremstilt fra produktet i eksempel 37 i), del b) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del g). Råmaterialet ble renset ved flash silika kromatografi ved å eluere med 3% metanol i diklormetan, etterfulgt av finfordeling med isoheksan til å gi tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff (10 mg).

MS (ES) 531,1583 [M+H]<+>.

©'Hcdcb 0,91-0,93 (6H, d), 2,17-2,26 (IH, m), 2,78-2,8 (3H, d), 3,36 (3H, s), 3,5-4,2 (6H, 3m), 4,6-5 (2H, 3d), 5,43-5,74 (2H, m), 7,19-7,26 (IH, m), 7,9-7,93 (IH, d), 8,26-8,28 (IH, d).

Eksempel 38

6-[3,5-Dimetyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-3-etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-l-(isopropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) l, 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- metyl- l-( isopropvl)- 2. 4- dioksotienor2J- dlpvirrnidin- 5-karboksylsvre. metvlester

Sølv cyanat (13,5 g) suspendert i vannfri toluen (90 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med acetylklorid (5,34 ml) og rørt kraftig i 30 minutter. Produktet fra eksempel 8, trinn a) (23 g) oppløst i vannfri toluen (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 72 timer. Eter (360 ml) ble tilsatt og det uoppløste materialet ble filtrert fra og vasket med et lite volum av eter. De forenede organiske løsningene ble vasket med mettet natriumbikarbonat løsning, tørket og fordampet. Resten ble behandlet med en løsning av natriummetoksid i metanol (25 vekt%, 64 ml) ved romtemperatur i 72 t. Reaksjonen ble avkjølt i is og behandlet med trimetylsilylklorid (50,8 ml) og rørt ved romtemperatur over natten. Alle flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Tørking og fordamping av den organiske løsningen etterlot en rest som ble kromatografert (SiC^Æ: 1 isoheksan-etylacetat og deretter 3:2 isoheksan-etylacetat) for å isolere undertittel forbindelsen (12,2 g).

MS (ES) 283 [M+H]<+>.

b) 3- Etvl- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 6- metvl- l-( isopropyl)- 2, 4- dioksotienor2, 3-dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre, metvlester

Produktet fra del a) (0,5 g), kaliumkarbonat (0,34 g), etyljodid (0,17 ml), DMF (5 ml) og aceton (5 ml) ble varmet ved 50°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble kvensjet med vann (5 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket (MgSCu) og konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (SiCh/S: 1:1 isoheksan-etylacetat-diklormetan) til å gi undertittel forbindelsen som en lysegul olje.

5'Hcdcu U23 (3H, t), 1,59 (6H, m), 2,4 (3H, s), 3,95 (3H, t), 4,01-4,06 (2H, q), 4,6-4,8 (IH, m).

c) 6-( Brornmetyl)- 3- etvl- 1, 2. 3, 4- tetrahvdro- l-( isopropvll- 2, 4- dioksotienor2, 3-d lpvrimidin- 5- karboksvlsyre, metvlester

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 22, del a) ved å benytte produktet fra del b).

MS (ES) 327 [M+OH-Br]<+>.

d) 6- r3. 5- Dimetvl- 1H pvrazol- 4- vlmetyl]- 3- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- l-( isopropvl)-2. 4- dioksotieno[ 2. 3- d] pvirmidin- 5- karboksylsyre, metvlester

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 26, del a) ved å benytte produktet i del c).

MS (ES) 334 [M+H].

el 6- r3, 5- Dimetvl- lH- pvrazol- 4- vlmetvll- 3- etvl- 5- rf4Sl- 4- hvdroksv- 2-isoksazolidinvlkarbonvl1- l-( isopropvl)- tienor2. 3- d] pvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion Produktet i del d) (0,6 mmol), dietylklorfosfat (0,09 ml), 1-hydroksybenzotriazol (0,08

g), trietylamin (0,1 ml) og acetonitril (6 ml) ble rørt i 30 minutter. Produktet fra eksempel l, del b) (0,08 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonen ble

kvensjet med tilsetning av kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble renset med SiOo kromatografi ved å eluere med THF:metanol (98:2) til å gi et gult skum, som ble ytterligere renset med omvendt fase HPLC til å gi undertittel forbindelsen som et hvitt fast stoff (30 mg).

5'Hdmso 1,06-1,18 (3H, m), 1,41-1,53 (6H, m), 2,1 (6H, s), 3,42-4,18 (7H, m), 4,3-4,47 (IH, s), 4,63-4,8 (IH, m) og 5,5 (IH, m).

Eksempel 39

5-[(4S)-4-Hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(trifluormetyl)fenylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

al 1. 2. 3. 4- Tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvl)- 2. 4- diokso- 6- r2-arifluormetvl) fenvlmetvll- tienor2, 3- dlpwimidin- 5- karboksvlsyre Til en løsning av 5-brom-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(trifluormetyl)fenylmetyl]-tieno-[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (WO 0183489) i THF (60 ml) ble isopropylmagne-siumklorid (2M løsning i THF, 3,35 ml) tilsatt dråpevis ved 0°C under nitrogen. Etter 5 minutter ble blandingen behandlet med en strøm av karbondioksid i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble kvensjet med vann, surgjort med 2N HCl og ekstrahert over i etylacetat (x 3). De forenede organiske ekstraktene ble vasket med fortynnet HCl, saltoppløsning, tørket (MgSCu) og konsentrert under vakuum for å gi undertittel forbindelsen som et gult fast stoff (2,48 g).

MS (ES) 441 [M+H]+.

bl 5- r( 4S)- 4- Hvdroksv- 2- isoksazolidinvlkarbonyl1- 3- metvl- l-( isobutvl)- 6- r2-ftrifluormetvllfenvlmetvn- tienof2. 3- d1pvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del g) ved å benytte produktet fra del

a).

MS (APCI) 512 [M+H]+.

5'Hdmso 0,8 (6H, m), 2,1 (IH, pentet), 3,2 (3H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,2 (2H,m), 4,6-4,7 (IH, m), 5,5 (IH, m), 7,5 (2H, m), 7,6 (IH, t) og 7,8 (IH, d).

Eksempel 40

5-[(4S)-4-Hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyll-3-meryl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyItio)-lH-imidazol-l-ylmet>l]-tieno[2,3-dlpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

a) 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 3- inetvl- l-( isobutvl)- 6- r2-( inetyltio)- l H- imidazol- 1- vi metyl!-2, 4- dioksotieno[ 2. 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre. metvlester

Undertittel forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 vi), del a) ved å benytte produktet fra eksempel 3, del b) og 2-metyltioimidazol.

MS (ESI) 423 [M+H]".

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( isobutvl)- 6-|" 2-( metvltio)- lH- imidazol- l- vlmetvl1-2. 4- dioksotienor2. 3- d1pyrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del d) ved å benytte produktet i del a).

MS (ESI) 409 [M+Hf.

c) 5- f ( 4S)- 4- hydroksv- 2- isoksazolidinvlkarbonyll- 3- metvl- 1 -( isobutyl)- 6-[ 2-( metvltio)- l H- imidazol- l- vlmetvll- tieno[ 2. 3- d] pvrimidin- 2. 4( l H. 3 H)- dion

Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del e) ved å benytte produktet i del b).

MS (APCI) 480.

5'Hdmso 0,89-0,91 (6H,m ), 2,11-2,18 (IH, m), 2,49-2,52 (3H, m), 3,2-3,21 (3H, m), 3,52-4,1 (6H, m), 4,62-4,78 (IH, m), 5,23-5,25 (2H, m), 5,5-5,58 (IH, m), 6,97 (IH, d) og 7,1-7,23 (IH, m).

Claims

1. Forbindelse med formel (I): der: R og R" uavhengig av hverandre står for CMalkyl, R3 er isoksazolidin-2-ylkarbonyl eller tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl der hver ring eventuelt er substituert med en hydroksygruppe; Q er -CO- eller -C(R<4>)(R<5>)- (der R4 er et hydrogenatom og R<5> er et hydrogenatom; Ar er et- 5- til 10-leddet aromatisk nngsystem der opp til 4 ringatomer kan være heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, ringsystemet kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra C|.4alkyl (som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), Ci^alkoksy, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, tnhaloalkyl, C1.4alkoksyC1.4alkyl. CMalkyltio, CMalkoksykarbonyl, C2-4alkanoyl, okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R6)R7 og-(CH2)pN(R8)R9, hydroksy, CMalkylsulfonyl, C|.4alkylsulfinyl, karbamoyl, CMalkylkarbamoyl, di-(Ci-4alkyl)karbamoyl, karboksy eller fenyl; p er 1 til 4 R<6> og R<7> står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, CMalkanoyl eller C|.4alkyl; R 8 og R 9 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, CMalkanoyl eller Ci.4alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, der R<2> er metyl eller etyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, der R<1> er etyl, n-propyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropoylmetyl, trifluormetyl 2,2,2-trifiuoretyl, 2-kloretyl, 2-klorpropyl eller 3,3,3-tnfluorpropyl.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, der Ar inneholder minst et ringnitrogen.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, der Ar inneholder minst 2 ringnitrogener.

6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -3, der Ar er valgt fra imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, fenyl, kinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benztriazolyl, 2,3-dihydrotiazolyl, 2,3-dihydrobenzoksazolyl, pyrrol[2,3-b]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyndyl, imidazo[4,5-b]pyridyl, 2,3-dihydrotiazol[5,4-b]pyridyl, 2,3-dihydropyrazinyl, 2,3-dihydrobenzotiazolyl og 2,3-dihydrobenzimidazolyl der hvert ringsystem eventuelt er substituert i henhold til krav 1.

7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, der Ar er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra CMalkyl (som eventuelt er substituert med l eller 2 hydroksygrupper), Ci^alkoksy, halogen, trihaloalkyl, Ci. 4alkyltio, C2-4alkanoyl, okso, tiokso, cyano og -(CH2)pN(R<8>)R<9> (hvori p er 1 eller 2), hydroksy, CMalkylsulfonyl, karbamoyl, C|.4alkylkarbamoyl, di-(CMalkyl)karbamoyl, karboksy eller fenyl.

8. Forbindelse ifølge krav 1, som er: (S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion; (R) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkabonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 6-[4,5-diklor-2-metyl-l H-imidazol-1 -ylmetyl]-5-[4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(4-kinolinylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[(2-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(lH-pyirolo[23-b]pyridin-3-yl)metyl]tieno[23,d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[(2-metyl-1 H-indol-3-yl)karbonyl]-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-6-( 1H-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-3-ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -propyl-6-( 1H-pyrrolo[2,3-b]pyirdin-3-ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[4,5-diklor-2-okso-3(2H)-tiazolylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[(3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]-5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-l-isobutyl-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-l-isobutyl-3-metyl-6-[ 1,3,5-trimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (R) 6-[(4,5-diklor-2-metyl-l H-imidazol- l-yl)metyl]-5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[(2-metyl-1H-benzimidazol-l-yl)metyl]-l-(2metylpropyl)tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[(2-etyl-1 H-benzimidazol- l-yl)metyl]5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(2-propyl-lH-benzimidazol-l-yl)metyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[2-(metyltio)-1 H-benzimidazol-1 -ylmetyl]tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-6-[2-(hydroksymetyl)-1H-benzimidazol-l-ylmetyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pynmidin-2,4(1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-(metylamino)-1H-benzimidazol-1 -ylmetyl]-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1 -ylmetyl]-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S)-5-[4-hydroksy-2-isoksazolidinkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[(2,4,5-triklor-1 H-imidazol-1 -ylmetyl]tieno[2,3-d]pynmidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksoisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[2-tiokso-3(2H)-benzotiazolylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksoisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[4-klor-2-tiokso-3(2H)-tiazolylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-{4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(2-okso[l,3]tiazolo[5,4-b]pyridin-l-(2H)-yl)metyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(lH-1,2,3-benzotriazol-1 -ylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-1 -ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(2-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-1 -ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( l H,3H)-dion; (S) 1 -[ 1,2,3,4-tetrahydro-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 - (2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-lH-indol-5-karbonitril; (S) 5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-[2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (R) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-metyl-1 H-indol-3-ylmetyl]-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[7-metyl-lH-indol-3-ylmetyl]-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-(metylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyrimidin-3-ylmetyl]-1 -propyltieno[2,3-d]pynmidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 6-[4,5-diklor-2-metyl-1 H-imidazol-1 -ylmetyl]-5-[4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-propyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-(metylamino)-lH-benzimidazol-1 -ylmetyl]-1 -(1 -metyletyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 6-[4,5-diklor-2-metyl-1 H-imidazol-1 -ylmetyl]-5-[4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l -(1-metyletyl )tieno[2,3-d]pyirmidin-5-karboksamid; (S) 6-[3,5-dietyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]-5- (4-hydroksyisoksazohdin-2-yl]karbonyl}-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[3-( 1,1 ,-dimetyletyl)-5-metyl-l H-pyrazol-4-ylmetyl]-5- {4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[2-metyl-4-kinolinylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[6-fluor-4-kinolinylmetyl]-5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2.4(lH.3H)-dion: (S) 6-[8-fluor-4-kinolinylmetyl]-5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyirmidin-2.4( 1 H,3H)-dion; (S) 5-|4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(5-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-{4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1 -propyl-6-(kinolin-4-ylmetyl)tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-{4-hydroksyisokdazohdin-2-ylkarbonyl}-3-metyl-1 -(l-metyletyl)-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-[(2-metyl-1 H-pyrrolo[2,3,b]pyridin-3-yl)metyl]tieno[2,3,d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (R) 5-[4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-[(2-metyl-lH-pyirolo[2,3,b]pyridin-3-yl)metyl]tieno[2,3,d]pyrimid^ dion; (S)-5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-yIkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2,3-dihydro-6-metyl-3-oksopyrazin-2-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-6-[(2-metyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-yl)metyl]-l-propyltieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisokdazolidin-2-ylkarbonyl]-6-[2-(hydroksymetyl)-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-3-metyl-l-propyltieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-propyl-6-[2-amino-1 H-benzimidazol-1 -ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-6-[2-(hydroksymetyl)-lH-benzimidazol-l-ylmetyl]-3-metyl-l-(isopropyl)tieno[2,3-d]pyirmidiri-2,4(lH,3H)-dion; (S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-amino-1 H-benzimidazol-1 -ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S) 5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; (S)-6-[4,5-diklor-2-(hydroksymetyl)-l H-imidazol-l-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S)-6-[3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-1 -ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S)-6-[2,3-dihydro-2-okso-l H-benzimidazol-l-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; (S) 6-[3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-propyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S) 6-[3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazohdin-2-ylkarbonyl]-l-isopropyl-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; (S)-6-[3,5-dimetyhsoksazol-4-ylmetyl]-5-[4-hydroksyisoksazolidtn-2-ylkarbonyl]-1 -(isobutyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-( l H,3H)-dion; 6-[4,5-diklor-2-metyl-1 H-imidazol-1 -ylmetyl]-1 -etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isokdazolidinylkarbonyl]-3-metyltieno[2,3-d]pynmidin-2,4(lH,3H)-dion; 1 -etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-( 1H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 1 -etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-propyl-1H-benzimidazol-1 -ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4( 1 H,3 H)-dion; l-etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-okso-3(2H)-benzotiazolylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; l-etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-[2-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-ylmetyl]tieno[2,3-d]pynmidin-2,4(lH,3H)-dion; 1 -etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-6-[5-cyano-1H-indol-l-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-(isobutyl)-6-[l-isopropyl-3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-(isobutyl)-3-metyl-6-[5-metyl-3-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-isobutyl-3-metyl-6-[5-metyl-3-(tri fluormetyl)-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5- [(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-isobutyl-6-[3-isopropyl-5-metyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 6- [3,5-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-l-isobutyl-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 6-[3,5-dimetyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2- ylkarbonyl]-3-metyl-1 -propyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion, 6-( 1H-1,2,3-benzotriazol-1 -ylmetyl)-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5- [(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[(2-oksotiazolo[5,4-b]pyridin-l(2H)-yl)metyl]-tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion; 6- [2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazol-1 -ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidinkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion; 6-[5,6-difluor-2,3-dihydro-2-okso-l H-benzimidazol-1-ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-6-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylmetyl)-l-isobutyl-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 3- metyl-6-[2-metylindol-3-ylmetyl]-l-(isobutyl )-5-(tetrahydroisoksazin-2-ylkarbonyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 6-[2-brom-4,5-diklor-1 H-imidazol-1 -ylmetyl]-5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyltio)-1 H-imidazol[4,5-b]pyridin-1 -ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion; 5- [(4S)-4-hydroksyisoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyltio)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion; 6- [3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl]-3-etyl-5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-l-(isopropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazohdinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(trifluormetyl)fenylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; 5-[(4S)-4-hydroksy-2-isoksazolidinylkarbonyl]-3-metyl-l-(isobutyl)-6-[2-(metyltio)-1 H-imidazol-1 -ylmetyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion; og (S)-5-[4-hydroksyisoksazolidin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-l-(isopropyl)-6-[2-metyl-lH-pyrrolo-[2,3-6]-pyndin-3-yl-metyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1 der minst en funksjonell gruppe er beskyttet ved å benytte en av de følgende fremgangsmåtene: a) å reagere en forbindelse med formel (10): med isoksazolidin eller tetrahydroisoksazin (der hver eventuelt er substituert med en hydroksygruppe); b) når Q er metylen, å reagere en forbindelse med formelen (11): med en forbindelse med formelen Ar; c) når Q er metylen, å redusere en forbindelse med formelen (12): d) å reagere en forbindelse med formelen (11) eller (13) for å danne Ar ved primære ringsynteser: e) å reagere en forbindelse med formelen (14) med R -L": der L og L2 er utgående grupper og R<1>, R<2>, R<3>, Q og Ar er som definert tidligere og eventuelt etter a), b), c) eller d), å omdanne forbindelsen med formel (l) til en ytterligere forbindelse med formel (1) og/eller å danne et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

10. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, og en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.

11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, for anvendelse ved terapi.

12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, til fremstilling av et medikament for å bevirke immunsuppresjon.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, til fremstilling av et medikament ved behandling eller reduksjon av risiko for en reversibel obstruktiv luftveissykdom.