NO333702B1

NO333702B1 - Tienopyrimidindioner, fremgangsmater for deres fremstilling, farmasoytiske preparater som inneholder dem og deres anvendelse i terapi.

Info

Publication number: NO333702B1
Application number: NO20053826A
Authority: NO
Inventors: Simon David Guile
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2003-01-17
Filing date: 2005-08-15
Publication date: 2013-08-26
Also published as: PL214682B1; PL378222A1; US7384951B2; IS7965A; DE602004001857D1; AU2004206012A1; CN100334093C; IL169370A; NO20053826D0; IL169370A0; US20080214579A1; CA2512441A1; SE0300119D0; WO2004065394A1; RU2005121494A; AU2004206012B2; JP4519121B2; KR20050092760A; BRPI0406801B8; JP2006516974A

Abstract

Oppfinnelsen angår tienopyrimidindioner med formel (1) hvor R1 og R2 uavhengig av hverandre representerer en C1-6-alkyl, C3-6-alkenyl, C3-5-sykloalkyl-C1-3-alkyl eller C3-6-sykloalkyl; hvor hver kan være eventuelt substituert med 1 to 3 halogenatomer. R3 er en gruppe CO-G eller SO2-G hvor G er en 5- eller 6-leddet ring som inneholder et nitrogenatom og et annet heteroatom valgt fra oksygen og svovel som er i nabostilling til nitrogenatomet; hvor ringen er substituert med minst en gruppe som definert i beskrivelsen, Q er CR4R5 hvor R4 er hydrogen, fluor eller C1-6-alkyl og R5 er hydrogen, fluor eller hydroksy; og Ar er et 5- til 10-leddet aromatisk ringsystem hvor opptil 4 ringatomer kan være heteroatomer som er uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere grupper som definert i beskrivelsen; sa vel som farmasæytisk akseptable salter og solvater derav. Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske preparater som inneholder dem og deres anvendelse i terapi, spesielt ved immunosuppresjonsterapi, er også beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår tienopyrimidindioner, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder dem og deres anvendelse i terapi. Oppfinnelsen angår også deres anvendelse ved modulernig av autoimmun sykdom.

T-celler spiller en viktig rolle i immunresponsen, ved autoimmun sykdom er imidlertid T-celler utilstrekkelig aktivert mot bestemte vev og proliferat, som f.eks forårsaker inflammasjonn som er relatert til reumatoid artritt. Inhibering av T-cellers proliferasjon er fordelaktig ved modulering av autoimmun sykdom. Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er fordelaktige ved modulering av autoimmun sykdom.

I samsvar med foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en forbindelse med formel (1):

hvor:

R<1>og R<2>uavhengig av hverandre representerer en Ci^alkyl, C3-6alkenyl, C3.5cykloalkylCi-3alkyl eller C3-6cykloalkyl; hvor hver kan være eventuelt substituert med 1 til 3 halogenatomer; R<3>er en gruppe CO-G hvor G er 4-hydroksy-4-metyl-isoksazolidin-2-yl; Q er CR<4>R<5>hvor R<4>er hydrogen, fluor eller Ci_6alkyl og R<5>er hydrogen, fluor eller hydroksy; Ar er et 5- til 10-leddet aromatisk ringsystem hvor opptil 4 ringatomer kan være heteroatomer som er uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som er uavhengig valgt fira C^alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), d^alkoksy, halogen, haloCi^alkyl, dihaloCi^alkyl, trihaloCi^alkyl, CMalkoksyCi^alkyl, Ci^alkyltio, Ci^alkoksykarbonyl, C2-4alkanoyl, okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R<6>)R<7>og -(CH2)pN(R<8>)R<9>, hydroksy, Ci^alkylsulfonyl, Ci^alkylsulfinyl, karbamoyl,

Ci^alkylkarbamoyl, di-(Ci^alkyl)karbamoyl, karboksy, S02N(R<6>)R<7>,

i tillegg kan Ar være eventuelt substituert med en 5- eller 6-leddet, aromatisk ring som inneholder opptil 4 heteroatomer som er uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og som er eventuelt substituert med en eller flere substituenter som er uavhengig valgt fra Ci^alkyl (eventuelt substituert med 1,2 eller 3 hydroksygrupper), Ci^alkoksy, halogen, haloQ^alkyl, dihaloCi^alkyl, trihaloCi-4alkyl, CMalkoksyCi^alkyl, Ci-4alkyltio, Ci^alkoksykarbonyl, C2-4alkanoyl, okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R<6>)R<7>og -(CH2)pN(R<8>)R<9>, hydroksy, Ci^alkylsulfonyl, Ci^alkylsulfinyl, karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl, di-(Ci^alkyl)karbamoyl, karboksy, S02N(R<6>)R<7>,

per 1,2, 3 eller 4;

R<6>og R<7>representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, Ci^alkanoyl eller Ci_4alkyl, eller danner sammen med nitrogenatomet de er bundet til en 5- til 7-leddet mettet heterocyklisk ring; og

R<8>og R<9>representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, Ci^alkanoyl eller Ci_4alkyl, eller danner sammen med nitrogenatomet de er bundet til en 5- til 7-leddet, mettet, heterocyklisk ring;

og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.

Alkylgrupper, enten alene eller som del av en annen gruppe, kan være rettkjedete eller forgrenede, Det vil vanligvis omfatte fra 1 til 6 og hensiktsmessig fra 1 til 4 karbon-atomer.

Eksempler på haloalkylgrupper er haloCi^alkylgrupper så som klor- eller fluormetyl. Eksempler på dihaloalkylgrupper er dihaloCi ^alkylgrupper så som difluor- eller diklor-metyl. Eksempler på trihaloalkylgrupper er trihaloCi^alkylgrupper så som trifluorometyl.

Det er underforstått at en forbindelse med formel (I) eller et salt derav kan fremvise fenomener tautomerisme og tegningene i denne beskrivelsen representerer bare en av de mulige tautomere former. Det er underforstått at oppfinnelsen omfatter enhver tautomer form.

Visse forbindelser med formel (1) er i stand til å foreligge i stereoisomere former. Det er underforstått at oppfinnelsen omfatter alle geometriske og optiske isomerer av forbindelsene med formel (1) og blandinger derav, inkludert racemater. Dette utgjør også et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

R<1>er fortrinnsvis Q-6 alkyl eller C3.6cykloalkyl. Det er mer foretrukket at R<1>er etyl, propyl, butyl eller cyklopropyl. Det er mest foretrukket at R<1>is etyl, isobutyl, isopropyl eller cyklopropyl.

R<2>er fortrinnsvis Ci^alkyl så som etyl eller metyl, mer foretrukket metyl.

Det er hensiktsmessig at Q er CR<5>R<6>hvor R<5>er hydrogen, Ci_6alkyl og R6 er hydrogen. Q er fortrinnsvis CH2.

Eksempler på 5-10 leddete mono- eller bi-cykliske, aromatiske ringsystemet for Ar, omfatter tienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrrolopyridino, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, triazinyl, oksazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl og kinolyl. Spesielle eksempler er tienyl, pyrazolyl, tiazolyl eller triazolyl ring, hvor hver kan være eventuelt substituert.

Et ytterligere eksempel på Ar er fenyl, som eventuelt kan være substituert som beskrevet ovenfor.

Når Ar et bicyklisk, aromatisk ringsystem, der spesielle eksempler er benzotriazol-, pyrrolo[2,3-b]pyridin-, kinolinring eller imidazopyridinylring, og spesielt en benzotriazol-, pyrrolo[2,3-b]pyridin- eller en kinolinring.

Det er hensiktsmessig at Ar er en 5-leddet, aromatisk ring som inneholder to heteroatomer som er eventuelt substituert som definert ovenfor, eller Ar er en 9- eller 10-leddet, bicyklisk ring som inneholder et, to eller tre heteroatomer og er eventuelt substituert som definert ovenfor. Ar er fortrinnsvis en 5-leddet, aromatisk ring som inneholder to heteroatomer som er eventuelt substituert som definert ovenfor.

Spesielle substituenter for Ar gruppen er en eller flere substituenter som er uavhengig valgt fra C^alkyl, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, eller en 5 eller 6 leddet aromatisk ring som inneholder opptil 4 heteroatomer som er uavhengig valg fra nitrogen, oksygen og svovel, som selv eventuelt er substituert som beskrevet ovenfor, men som spesielt er substituert med okso.

Ar kan f.eks være eventuelt substituert med en eller flere substituenter som er valgt fra metyl, klor, brom, fluor, trifluormetyl, pyrimidinyl (så som 2-pyrimidinyl), pyridyl (aå aom 2-pyridyl eller 4-pyridyl) eller fenyl.

I en spesiell utførelsesform er Ar en tienyl-, pyrazol- eller tiazolring som hver er substituert med to eller tre alkyl-, halogen-, trifiuorometyl-substituenter og/eller også er substituert med en 2-pyrimidinyl eller 2-pyridylgruppe.

Et spesielt eksempel på Ar er en eventuelt substituert pyrazolring. Ar er fortrinnsvis en substituert pyrazolring.

Det er hensiktsmessig at Ar f.eks er en gruppe med underformel (i)

hvor R<10>og R<11>er uavhengig valgt fra H, Ci^alkyl, eller haloCi-6alkyl og R<12>er valgt fra H, Ci^alkyl, eller haloCi_6alkyl eller en 5- til 6-leddet aromatisk ring system hvor opptil 3 ringatomer kan være heteroatomer som er uavhengig valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, hvor ringen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter som er uavhengig valgt fra Ci^alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 hydroksygrupper), Ci-4alkoksy, halogen, haloCi^alkyl, dihaloCi^alkyl, trihaloCi-4alkyl, CMalkoksyCi^alkyl, Ci^alkyltio, Ci^alkoksykarbonyl, C2-4alkanoyl, okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R6)R7 og -(CH2)pN(R<8>)R<9>, hydroksy, C^alkylsulfonyl, Ci-4alkylsulfinyl, karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl, di-(Ci^alkyl)karbamoyl, karboksy, eller S02N(R<6>)R<7>, hvor R<6>, R<7>, R<8>, R<9>og p er som definert ovenfor.

I R<1>0ogR1<1>er valgt fra H eller Ci^alkyl, så som metyl.

Spesielt er både R<10>og R<11>Ci^alkyl så som metyl.

Det er hensiktsmessig at R er valgt fra H, Ci-3alkyl (så som metyl) eller et 5- til 6-leddet aromatisk ring system hvor opptil 3 ringatomer kan være heteroatomer som er uavhengig valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, eventuelt substituert med okso. Når R<12>er et 5- to 6- leddet aromatisk ringsystem, er spesielle eksempler på slike systemer fenyl, pyridyl (så som 2-pyridyl eller 4-pyridyl), pyrimidinyl (så som 2-pyrimidinyl) eller tiazolyl (så som 2-tiazolyl).

R<12>er fortrinnsvis H, pyridyl eller pyrimidinyl, og mest foretrukket pyridyl eller pyrimidinyl.

I en utførelsesform av oppfinnelsen er Ar en pyrazolring, substituert med alkyl så som Ci^alkyl, eller haloCi_6alkyl så som eller trifluorometyl substituenter og/eller også substituert med 2-pyrimidinyl- eller 2-pyridylgruppe.

Når R<6>og R7 og R<8>og R<9>danner en 5- til 7-leddet mettet, heterocyklisk ring, omfatter eksempler på egnede ringer morfolin, piperidin, piperazin og pyrrolidin.

Foretrukne forbindelser med formel (I) omfatter: (5')-2-[[6-[(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-4-yl)metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-£/]pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol, (5')-2-[[6-[(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-4-yl)metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyletyl)-2,4-diokso-tieno [2,3 -c/]pyrimidin-5 -yl]karbonyl] -4-metyl-4-isoksazolidinol, l-cyklopropyl-6-[(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-4-yl)metyl]-5-[[(45')-4-hydroksy-4-metyl-2-isolcsazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-tieno[2,3-^pyrimidin-2,4(l//,3//)-dion, ( S)- 2-[[ 6-[( 1H-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(1 - metyletyl)-2,4-diokso-tieno [2,3 -c/]pyrimidin-5 -yl]karbonyl] -4-metyl-4-isoksazolidinol, (5>2-[[6-[(4,5-diklor-2-metyl- lH-imidazol- l-yl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro- l-etyl-3-metyl-2,4-diokso-tieno[2,3-^pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol, 5-[[(45)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(1 //-pyrrolo [2,3 -6]pyridin-3 -ylmetyl)tieno [2,3-c^pyrimidin-2,4-( 1 H, 3H) -dion, (45)-4-metyl-2-[[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-2,4-diokso-l-propyl-6-(4-kmolmylmetyl)tieno[2,3-^pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-isoksazolidinol, (45)-2-[[6-[(2,4-diklor-5-tiazolyl)metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-diokso-tieno [2,3 -c/]pyrimidin-5 -y l]karbonyl] -4-metyl-4-isoksazolidinol, (45)-2-[[6-[(3-brom-2-tienyl)metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-</]pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol, 5- [[(45)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-m [[5-metyl-3-(trifluorometyl)-l/f-pyra^ dion, 6- [[3,5-dimetyl-l-(2-pyridinyl)-l//-pyrø^ isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)tieno[2,3-^pyrimidin-2,4-(l^ dion, 5-[[(45)-4-hydroksy-4-me1yl-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(l//- pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-ylmetyl)-tieno[2,3-£/]pyrimidin-2,4(l/f,3/f)-dion, (45>2-[[6-[[3,5-dimetyl-l-(4-pyridinylH metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-£/]pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol, (45)-2-[[6-[[3,5-dimetyl-l-(2-pyrimidinyl)-l//-pyrazol-4-yl]metyl]-l,2,3,4-tetra^ 3-metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-(/]pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol,

5- [[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-[(l-fenyl-l/f-pyrazol-4-yl)metyl]-tieno[2,3-£^pyrimidin-2,4-(l//,3//)-dion 6- [(8-fiuorkinolin-4-yl)metyl]-5-{[(45')-4-hydroksy-4-ttietylisoksazolidin-2-yl]karbonyl}-l-isopropyl-3-metyltieno[2,3-£^pyrimidin-2,4(l/f,3/f)-(iion, 5- {[(45)-4-hydroksy-4-metylisoksazolidin-2-yl]karbonyl} -1 -isopropyl-3 -metyl-6-(4-pyrimidin-2 -ylbenzyl)tieno [2,3 -c/]pyrimidin-2,4(1 //,3//)-dion,

5- [[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-[(5-(2-pyridinyl)-2-tienyl)metyl]-tieno[2,3-£^pyrimidin-2,4-(l/f,3/f)-dion, 6- [(l,3-dimetyl-lH-5-pyrazolyl)metyl]-5-[[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-tieno[2,3-c^pyrimidin-2,4-(\ H, 3>H)-dion,

6-[(3,5-dimetyl-4-isotiozolyl)metyl]-5-[[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)tieno[2,3-c^pyrimidin-2,4-( IH, 3H)-dion,

5- [[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-[[l-(2-tiazolyl)-l//-pyrazol-4-yl]metyl^ 6- [(4-fluorfenyl)metyl]-5-[[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)tieno[2,3-(/]pyrimidin-2,4-(l/f,3//)-dion,

5- [[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-( IH-1,2,3-triazol-1 -ylmetyl)tieno[2,3-£/]pyrimidin-2,4-(l/f,3/r)-dion, 6- [(6-kloirmidazo[l,2-a]pyirdin-3-yl)metyl]-5-[[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl] -3 -metyl-1 - (1 -metyletyl)tieno [2,3 -</]pyrimidin-2,4-( \ H, 7>H)-dion,

5-[[(45)-4-hydroksy-4-metylisoksazo^

[[4-(2-pyricUnyl)fenyl]metyl]-tieno[23-^pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, (45>4-metyl-2-[[l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-6-[[5-metyl-1 -(2-pyrimidinyl)-3-(trifluorome1yl)-l//-pyrazol-4-yl]metyl]-2,4-dioksotieno[2,3-</]pyrimidin-5-yl]karbonyl]- 4-isoksazolidinol,

(45>2-[[6-[[3,5-dimetyl-l-(2-pyrimidinyl 3-me1yl-l-(l-metyletyl)-2,4-dioksotieno[23-^pyrirnidin-5-yl]karbonyl]-4-etyl-4-isoksazolidinol, (4s)-2-[[6-[[l-(2,3-dihydro-2-okso-4-pyrimidiny^ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(1 -metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol,

5-[[(4Æ)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyM [[5-metyl-3-(trilfuorometyl)-l/f-pyrazol-4-yl]metyl]-tieno[2,3-^ dion

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Salter for anvendelse i farmasøytiske preparater vi være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen kan f.eks omfatte syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I som beskrevet tidligere, som er tilstrekkelig basiske til å danne slike salter. Slike syreaddisjonssalter omfatter f.eks salter med uorganiske eller organiske syrer som gir farmasøytisk akseptable anioner, så som med hydrogenhalogenider (spesielt saltsyre eller hydrobromsyre, hvor saltsyre er spesielt foretrukket) eller med svovelsyre eller fosforsyre, eller med trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. Egnede salter omfatter hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater, hydrogensulfater, alkyl-sulfonatr, arylsulfonatr, acetater, benzoater, citrater, maleater, fumarater, suksinater, laktater og tartrater. Når forbindelsene med formel I er tilstrekkelig sure kan dessuten farmasøytisk akseptable salter dannes med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser omfatter f.eks et alkalimetallsalt, så som et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetall-salt så som et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller f.eks et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.

Foretrukne salter omfatter et syreaddisjonssalt så som hydroklorid, hydrobromid, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, citrat, oksalat, metansulfonat eller /Moluensulfonat, eller et alkalimetalsalt så som et natrium- eller kaliumsalt.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved synteseveier som er analoge med de som er kjent innen faget. Spesielle eksempler er oppgitt nedenfor.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), som omfatter en av de følgende reaksjoner:

a) omsetning av en forbindelse med formel (10):

med G-H; b) når Q er metylen, omsetning av en forbindelse med formel (11):

med en forbindelse med formel Ar-H; c) når Q er metylen, reduksjon av en forbindelse med formel (12): d) omsetning av en forbindelse med formel (11) eller (13) for å danne Ar ved primær ringsyntese:

eller

e) omsetning av en forbindelse med formel (14) med R^-L<2>:

hvor La, L og L<2>er utgående grupper ogR<1>, R<2>, R<3>, G, Q og Ar er som definert ovenfor

eller er beskyttede derivater fra, og eventuelt etter a), b), c), d) eller e) omdanne forbindelsen med formel (1) til en annen forbindelse med formel (1) og/eller dannet et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

Egnede utgående grupper for La, L ogL<2>vil være opplagt for en fagkyndig kjemiker, avhengig av den utførte reaksjonens natur. Eksempler på utgående grupper kan omfatte halogen, så som klor, brom eller iod, anhydridgrupper så som eddiksyreanhydrid, estere så som mesylat eller tosylat, og hydroksy.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formelen (10) og forbindelse G-H, hvor G ar et nitrogenatom bundet til det viste hydrogenatom, er det praktisk å utføre under amidbindingsdannende reaksjonsbetingelser, hvor La er hydroksy. For eksempel i nærvær av et koblingsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)etylkarbodiimid. Eventuelt kan en base anvendes, fortrinnsvis en organisk base så som trietylamin. Egnede løsningsmidler er vanligvis aprotiske løsningsmidler, f.eks dimetylformamid, eller klorinerte løsningsmidler, f.eks diklormetan eller triklormetan. I tillegg kan en forbindelse som katalyserer denne typen av amidbindingsdannende reaksjon, så som 1-hydroksybenzotriazol, være tilstede. Temperaturn er vanligvis i området fra omtrent -30°C ti omtrent 60°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (11) og Ar blir vanligvis utført i nærvær av en sterk base så som natriumhydrid. Egnede utgående grupper omfatter halogen, spesielt brom. Det er praktisk å utføre reaksjonen i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved eller rundt omgivelsestemperatur. I noen tilfeller, f.eks når Ar inneholder ringnitrogenatomer som ikke behøver å deprotoneres, kan en svakere base så som natriumbikarbonat, anvendes. Det er hensiktsmessig å anvende denne reaksjonen for å fremstille forbindelser hvor Ar er bundet via et ringnitrogenatom. Det er imidlertid mulig å anvende denne fremgangsmåten for å fremstille en forbindelse hvor Ar er bundet via et ringkarbonatom. Dette kan oppnås ved å anvende en sterk base og et sinksalt som sinkklorid, og eventuelt natriumiodid som en katalysator.

En forbindelse formel (12) kan reduseres til en korresponderende metylenforbindelse ved bruk av standard reduksjonsbetingelser for hydroksy grupper, som er kjent innen faget. Den kan f.eks protoneres med en syre så som trifluoreddiksyre og reduseres med et trialkylsilan. Alternativt kan hydroksygruppen omdannes til en sterkere utgående gruppe, så som mesylat eller tosylat, og den resulterende forbindelse kan hydrogeneres i et ikke-hydroksylisk løsningsmiddel, fortrinnvis tetrahydrofuran, med en katalysator så som palladium på trekull, i et temperaturområde på 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur og et trykk på 1 til 5 bar.

Det er hensiktsmessig at gruppen -Q-Ar er dannet på en forbindelse med formel (11) eller (13) ved primær ringsyntese. Her henvises det til kompendiene "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" E.C. Taylor og A. Weissberger (publisert av John Wiley and Sons) og "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R Katritzky og C. W Rees (publisert av Pergamon Press (Elsevier)). For eksempler på fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvor Ar is 3,5-dimetylpyrazol-4-yl eller 1,3,5-trimetylpyrazol-4-yl se eksempler 11 og 12 i de spesifikke eksempler.

En forbindelse med formel (14) kan omsettes med en forbindelse med formel R!<->L<2>i nærvær av en svak base, så som kaliumkarbonat, i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel så som DMF, i et temperaturområde på omgivelsestemperatur til 170°C.

Forbindelser med formel (1) kan fremstilles fra en annen forbindelse med formel (1) ved kjemisk modifisering. En forbindelse med formel (1) hvor Q er metylen, kan f.eks oksideres til en forbindelse med formel (1) hvor Q er karbonyl. Et foretrukket oksiderende midel er 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (DDQ) i et inert, organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. I noen tilfeller kan oksidering utføres ved eksponering av metylenforbindelsen for luft.

Alternativt eller i tillegg kan forbindelser med formel (I) hvor Ar er en gruppe med underformel (i) som ovenfor, hvor R<12>er hydrogen, omdannes til forbindelser med formel (i) hvor R<12>er noe annet enn hydrogen, ved omsetting av en forbindelse med formel (XV)

hvor R 19' er en gruppe R 19 som er noe annet enn hydrogen, og L" er en utgående gruppe så som halogen, og spesielt brom. En slik reaksjon kan utføres i et organisk løsnings-middel så som acetonitril eller dioksan. Om nødvendig kan reaksjonen utføres i nærvær av en base så som et alkalimetallkarbonat, f.eks kaliumkarbonat, og i nærvær av en katalysator så som et kobbersalt, som kobberiodid. Om nødvendig kan også reaksjonen utføres under inert atmosfære så som nitrogen.

Mellomprodukter med formel (1) kan dannes fra en forbindelse med formel (16):

hvor R<20>er Ci^alkyl, f.eks metyl eller etyl, og R<21>er enten -CH2L (hvor L er som definert ovenfor) eller -CH(OH)Ar.

En forbindelse med formel (16) hvor R<21>er -CH2L kan omsettes med Ar under lignende betingelser som de som er beskrevet for fremgangsmåte b) ovenfor.

Når Ar er bundet via et ring-karbonatomet, kan en forbindelse med formel (15) hvor R<21>er -CH(OH)Ar reduseres ved bruk av lignende betingelser som de som er beskrevet for fremgangsmåte c) ovenfor.

En forbindelse med formel (12) eller (16) hvor R<21>er-CH(OH)Ar kan dannes ved omsetning av en forbindelse med formel (17):

(hvor R<22>er R<3>eller -CO2R20, valgt etter hva som er hensiktsmessig) med en forbindelse med formel Ar-CHO i nærvær av en sterk base så som litiumdialkylamid, f.eks litiumdiisopropylamid, i et inert, organisk løsningsmiddel så so tetrahydrofuran, og innledningsvis ved lav temperatur så som -78°C, og senere la det oppvarmes til omgivelsestemperatur.

Mellomproduktene fremstilles generelt fra en forbindelse med formel (18):

hvor R<23>er hydrogen eller metyl.

Når R<21>er -CH(OH)Ar, R<23>er hydrogen og forbindelsen med formel (17) kan omsettes med Ar-CHO som beskrevet ovenfor for forbindelsen med formel (16).

Når R<21>er -CH2L, er R<23>metyl som blir omdannet til -CH2L ved f.eks halogenering. Når L er brom, kan metylgruppen bromeres ved bruk av et standard bromeringsmiddel så som N-bromsuksinimid under standard betingelser.

En forbindelse med formel (18) hvor R<23>er hydrogen, kan dannes ved først å sette en forbindelse med formel (19):

med et alkylbrompyruvat, så som etylbrompyruvat, i nærvær av en svak base så som et alkalikarbonat, f.eks kaliumkarbonat i et polart løsningsmiddel, f.eks DMF, ved en temperatur mellom 5°C og 50°C, og deretter behandle det resulterende addukt med en Lewis-syre, fortrinnsvis titaniumtetraklorid, i et inert løsningsmiddel, f.eks diklormetan, ved en temperatur mellom -20°C og 15°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 25°C.

En forbindelse med formel (18) hvor R<23>er metyl kan dannes ved først å omsette en forbindelse med formel (19) med et alkyl 3-brom-2-oksobutanoat så som metyl 3-brom-2-oksobutanoat i nærvær av en base så som et alkalikarboksylat, f.eks natriumaceat, i et polart løsningsmiddel så som DMF, eller fortrinnsvis vann, ved en temperatur mellom 5°C og 50°C, og deretter behandle det resulterende addukt med en Lewis-syre, fortrinnsvis titaniumtetraklorid, i et inert løsningsmiddel, f.eks diklormetan, ved en temperatur mellom -20°C og 50°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 25°C.

En forbindelse med formel (18) kan dannes ved å omsette en forbindelse med formel (20):

(hvor R<24>er CMalkyl, f,eks etyl)

med acetylcyanat i et inert løsningsmiddel, f.eks toluen, ved en temperatur fra 0°C til 50°C, og deretter behandle produktet fra denne omdanningen, med en løsning med et metallalkoksid i alkanolen (f.eks natriummetoksid i metanol), ved en temperatur fra 0°C til 30°C, i nærvær av en forbindelse med formel R^L<1>(hvor L<1>er en utgående gruppe, f.eks iodid).

En forbindelse med formel (20) kan fremstilles ved omsetting av en forbindelse med formel (20): R<1->N=C=S med en Wittig-forbindelse, f.eks en forbindelse med formel (22):

(hvor R' er fenyl eller substituert fenyl så som tolyl)

i et inert løsningsmiddel så som f.eks THF, ved en temperatur fra 20°C til 80°C, og ved behandling av det resulterende addukt in situ med en forbindelse med formel (23):

ved en temperatur fra -78°°C til 60° C.

En forbindelse med formel (19) kan dannes ved omsetting av en forbindelse med formel (24):

med alkalimetalltiol, så som natriumtiol, i et polart løsningsmidde så som en alkanol, f.eks etanol, i et temperaturområde på 10°C til 50°C.

En forbindelse med formel (23) kan dannes ved omsetning av en forbindelse med formel (25):

med en forbindelse med formel R1-!,2 under betingelser som er beskrevet for fremgangsmåte e) ovenfor.

En forbindelse med formel (15) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (26):

hvor L"' er en utgående gruppe, og spesielt en halogengruppe så som brom, med et Grignard-reagens, fulgt av tilsetning av SO2, oksidering og klorering. Reaksjonen blir utført i et passende løsningsmiddel, så som THF ved en temperatur på -70°C til 30°C, fortrinnsvis ved -20°C til 20°C. Den resulterende sulfinsyre kan oksideres til den korresponderende sulfonsyre og kloreres, f.eks bruk av PCI5.

Forbindelser med formel (26) blir fremstilt ved å behandle det korresponderende halogenderivat, så som bromderivat, med en sterk base så som litiumdiisopropylamid, ved redusert temperatur, fulgt av behandling med en forbindelse ArCHO. Det er hensiktsmessig å utføre reaksjonen i THF, ved en temperatur på -70°C til 30°C, fortrinnsvis ved -50°C til 0°C.

Halogen-forløperforbindelsene blir fremstilt ved halogenering, og spesielt bromering, av en forbindelse med formel (27):

Reaksjonen kan utføres ved bruk av f.eks brom i kloroform, ved en temperatur fra -10°C til 60°C, fortrinnsvis ved omtrent omgivelsestemperatur.

Utgangsmaterialer som definert ovenfor er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved bruk av en rutinemessig kjemi som er kjent innen faget.

Forbindelsene med formel (1) ovenfor kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

Isomerer kan oppspaltes eller separeres ved konvensjonelle metoder, f.eks kromatografi eller fraksjonert krystallisering. Enantiomerer kan isoleres ved separering av en racemisk blanding eller annen blanding av forbindelsene, ved bruk av konvensjonelle metoder (f.eks. chiral høytrykksvæske kromatografi (HPLC)). Alternativt kan det ønskede optiske isomeret fremstilles ved reaksjon mellom de hensiktsmessig optiske aktive utgangsmaterialer under betingelser som ikke vil forårsake racemisering, eller ved derivatisering, f.eks med en monochiral syre, fulgt av separering av diastereomere derivater på konvensjonelle måter (f.eks HPLC, kromatografi over silika), eller kan fremstilles ved achirale utgangsmaterialer og chirale reagenser. Alle stereoisomerer er innenfor oppfinnelsens omfang.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved bruk av konvensjonelle metoder.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige fordi de har farmakologisk aktivitet i mennesker og andre dyr. De er indikert som farmasøytika for anvendelse ved (profylaktisk) behandling av autoimmune, inflammatoriske, proliferative og hyper-proliferative sykdommer og immunologisk medierte sykdommer, inkludert avstøtning av transplanterte organer eller vev og ervervet immun-syndrom (AIDS).

Eksempler på disse tilstandene er:

(1) (luftveiene) luftveissykdommer, inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS); astma, så som bronikal, allergisk, intrinsisk, ekstrinsisk og støvastma, spesielt kronisk astma eller astma som er vanskelig å heldbrede (f.eks sen astma og hyper-reaktivitet i luftveiene); bronkitt; akutt, allergisk, atrofisk rinitt og kronisk rinitt, inkludert rhinitis caseosa, hypertrofisk rinitt, rhinitis purulenta, rhinitis sicca og rhinitis medicamentosa; membranøs rinitt inkludert krupøs, fibrinøs og pseudomembranøs rinitt og skrofuløs rinitt; sesongavhengig rinitt, inkludert rhinitis nervosa (høyfeber) og vasomotorisk rinitt; sarkoidose, høystøvlunge (farmer's lung) og relaterte sykdommer, fibroid lunge og idiopatisk interstitiell pneumoni; (2) (ben og ledd) reumatoid artritt, serongativ spondyloartropatier (inkludert ankyloserende spondylitt, psoriatisk artritt og Reiters sykdom), Behcets sykdom, Sjøgrens syndrom og systemisk sklerose; (3) (hud) psoriasis, atopisk dermatitt, kontakt dermatitt og andre eksematøse dermititter, seborrhoeisk dermatitt, Lichen planus, Pemphigus, bulløs Pemphigus, Epidermolysis bullosa, urticaria, angioderma, vaskulititter, erytemer, kutanøse eosinofilier, uveitt, Alopecia areata og vernal konjunktivitt; (4) (mage/tarm-kanal) Cøliaki-sykdom, proktitt, eosinofil gastroenteritt, mastocytose, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, matrelaterte allergier som har effekter som oppstår fra tarmen, f.eks migrene, rinitt og eksem; (5) (andre vevs og systemisk sykdom) multippel sklerose, aterosklerose, ervervet immunsvikt syndrom (AIDS), lupus erythematosus, systemisk lupus, erythematosus, Hashimotos thyroiditt, myasderetteria gravis, type I diabetes, nefrotisk syndrom, eosinophilia fascitis, hyper IgE syndrom, lepromatøs lepra, sezarys syndrom og idiopatisk thrombocytopenisk pupura; (6) (transplantatavstøtning) akutt og kronisk ved f.eks transplantasjon av nyre, hjerte, lever, lunge, benmarg, hud og kornea; og kronisk transplantat-mot-vert-sykdom; og

(7) kreft.

I samsvar med dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som tidligere definert, for anvendelse i terapi.

I forbindelse med foreliggende beskrivelse omfatter betegnelsen "terapi" også "profylakse" såfremt det ikke er gitt spesifikke indikasjoner på det motsatte. Betegnelsen "terapeutisk" skal tolkes på samme måte.

Profylakse er antatt å være spesielt relevant ved behandling av personer som tidligere har lidd av, eller ellers anses for å øket risiko for, den aktuelle sykdom eller tilstand. Personer som har risiko for å utvikle en spesiell sykdom eller tilstand omfatter vanligvis de som har en familiehistorikk med sykdommen eller tilstanden, eller de som ved genetisk testing eller screening er identifisert som spesielt mottakelige for utvikling av sykdommen eller tilstanden.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som som definert ovenfor, for fremkalling av immunosuppresjon (f.eks ved behandling av transplantatavstøtning).

Videre tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor, for behandling av, eller reduksjon av risikoen for, en luftveissykdom (f.eks astma eller KOLS).

For de ovennenvte terapeutiske anvendelsesområder vil den administrerte dose selv-følgelig variere med den benyttede forbindelse, administreirngsmåten, den ønskede behandling og den aktuelle sykdom. For fremkalling av immunosuppresjon vil imidlertid den daglige dosering av forbindelsen med formel (1) generelt være i området fra 0,1 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,3 mg/kg mer foretrukket fra 0,5 mg/kg og enda mer foretrukket fra 1 mg/kg opptil og inkludert 30 mg/kg. For behandling av luftveissykdommer vil den daglige dose av forbindelsen med formel (1) typisk være i området fira 0,001 mg/kg til 30 mg/kg.

Forbindelsene med formel (1) og farmasøytisk akseptable salter derav, kan anvendes alene, men vil vanligvis administreres i form av et farmasøytisk preparat, hvor formel (1) forbindelsen/saltet/solvatet (aktiv ingrediens) er sammen med en terapeutisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administreringsmåten vil det farmasøytiske preparatet fortrinnsvis omfatte fira 0,05 til 99 vekt-%, mer foretrukket mindre enn 80 vekt-%, f.eks fra 0,10 til 70 vekt-%, og enda mer foretrukket mindre enn 50 vekt-%, av aktiv ingrediens, hvor alle vektprosenter er basert på det totale preparat.

Følgelig tilveiebringer også foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor, sammen med et farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsiddel eller bærer.

Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan videre fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter å blande en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert ovenfor, med et farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.

Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen kan administreres topisk (f.eks til lungene og/eller luftveiene eller til huden) i form av løsninger, suspensjoner, hepta-fluoralkan aerosoler og tørrpulverformuleringer; eller systemisk, f.eks ved oral administrering i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral administrering i form av løsninger eller suspensjoner, eller ved subkutan administrering eller ved rektal administrering i form av suppositorier, eller transdermalt.

Forbindelsenes evne til å inhibere PMA/ionomycin-stimulert proliferasjon av perifere mononukleære blodceller, kan bestemmes f.eks ved bruk av prosedyren som er oppgitt nedenfor: Oppfinnelsen vil nå illustreres i de følgende eksempler, hvor, så fremt ikke annet er angitt: (i) inndampinger ble utført ved rotasjonsinndamping under vakuum, og opp-arbeidingsprosedyrer ble utført etter fjerning av resterende fast stoff så som tørkemidler, ved filtrering; (ii) arbeidsoperasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs området 18 — 25°C under en atmosfære av inert gass som argon eller nitrogen; (iii) utbytter er oppgitt kun som en illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (iv) strukturene til sluttproduktene med formel I, ble bekreftet ved nukleær (vanligvis proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektermetoder;

verdier for kjemiske skift ved protonmagnetisk resonans ble målt på delta-

skala og toppmultipletter vist som følger: s, singlett; d, dublett, t, triplett; m, multiplett; br, bred; q, kvartett; quin, kvintett; (v) mellomprodukter ble vanligvis ikke fult utkarakterisert, og renhet ble bestemt ved tynnsjiktskromatografi (TLC), høytrykksvæske kromatografi (HPLC), massespektrometri (MS), infrarød (IR) analyse eller NMR analyse;

Forkortelser

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

(^- l- rre- rO^- dimetvl- l/ r- pvrazol^- vDmetvll- l^ J^- tetralivdro- a- metvl- l- fl-metylpropyl)- 2, 4- diokso- tieno[ 2, 3- </ 1pyrimidin- 5- yllkarbonyll- 4- metyl- 4-isoksazolidinol

a) 24r( 2^- 2- metvloksiranyllmetoksvl- l//- isoindol- 13( 2/ f)- dion

En blanding av N-hydroksyftalimid (5.3 g), [(2,S,)-2-metyloksiran-2-yl]metyl 3-nitrobenzensulfonat (5.9 g) og trietylamin (10.6 ml) i diklormetan (15 ml) ble omrørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur i 24 timer.

Reaksjonsblandingen ble hellet på en silikakolonne og eluert med diklormetan, hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3.1 g).

MS (APCI) 234 [M+H]<+>

5'Hcdcb1.63 (3H, s), 2.69 (1H, d), 2.76 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m) b) 2- rr( 2/ ?)- 3- klor- 2- hvdroksv- 2- metvbropylloksvl- lff- isoindol- 1. 3( 2flVdion,

Produktet fra del a) (3.0 g) ble behandlet med konsentrert saltsyre (12 ml) og omrørt

ved omgivelsestemperatur i 2 timer.

Blandingen ble fordelt mellom vann og diklormetan, de organiske ekstrakter ble tørket og renset ved kromatografi (EtOAc), hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3.3 g).

§ 'Hdmso 1.29(3H, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (lH,s)

c) 2- rr( 45^- 4- hvdroksv- 4- metvl- 2- isoksazolidinvllkarbonyll- benzosyre metylester

Fremstilt fra en løsning av produktet i del b) (3.3. g) i metanol (25 ml) som ble

behandlet med trietylamin (3.4 ml) og oppvarmet under nitrogen ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og renset ved kromatografi ved eluering med en gradient fra diklormetan til 5 % metanol i diklormetan. Den chirale renhet for produktet ble øket ved omkrystallisering to ganger fra acetonitril, hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1.92 g).

HPLC: (9010TIP.M) 50mm chiracel AD kolonne, ee >99%

§ 'Hcdcb 1-52 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.04 (1H, s), 4.34 (1H, d) , 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, d).

d) ( 45^- 4- metyl- 4- isoksazolidinol hvdroklorid

Fremstilt fra en løsning av produktet fra del c) (4.9 g) i 2N saltsyre (30 ml) som ble

oppvarmet under nitrogen ved tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble presipitatet fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Residuet ble triturert med acetonitril, hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1.79

g)<.>

§ 'Hdmso1-42 (3H, s), 3.29 (1H, d), 3.41 (1H, dD), 3.87 (1H, d), 4.05 (1H, dd).

e) 6- IY3. 5 - dimetyl- 1 H - v yrazol- 4- vDmetvll - 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -( 2-metvlpropvn- 2, 4- diokso- tienor2, 3- c/ lpvrimidin- 5- karboksvlsyre metylester

Til en løsning av 6-(brommetyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-diokso- tieno[2,3-£/]pyrimidin-5-karboksylsyre metylester (1.0 g) i klorform (25 ml) ble tilsatt sinkacetylacetonathydrat (0.73 g) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling ble blandingen kraftig omrørt med mettet natriumbikarbonat, de organiske ekstrakter ble deretter samlet og behandlet med 35 % vandig hydrazin (1,0 ml) og ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og renset ved kromatografi (etylacetat), hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1.04 g).

§ 'Hcdcb0.93 (6H, d), 2.21-2.26 (1H, m), 2.21 (6H, s), 3.39 (3H, s), 3.68 (2H, d), 3.90 (2H, s), 3.96 (3H, s).

f) 6- IY3. 5- dimetvl- lff- pvrazol- 4- vnmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( 2-metvlpropvlV2, 4- diokso- tieno \ 2 , 3 - c/ lpyrimidin- 5 - karboksvls yre mononatriumsalt

Fremstilt fra en løsning av produktet fra trinn e) (19.0 g) og natriumhydroksid (2.52 g) i THF (400 ml), vann (35 ml) og metanol (60 ml). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 24 timer ble presipitatet frafiltrert og vasket med kald THF, hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (17.2 g).

§ 'HD20 0.90 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.20 (1H, non), 3.34 (3H, s), 3.72-3.77 (2H, d), 3.89 (2H,s).

g) ( 4^- 2- rr6- r( 3. 5- dimetvl- l//- Pvrazol- 4- yl) metvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( 2-metvlpropvn- 2, 4- diokso- tienor2, 3- c/ lpvrimidin- 5- vnkarbonvll- 4- metyl- 4-isoksazolidinol

En suspensjon av produktet fra trinn f) (200 mg), produktet fra trinn d) (81 mg) og Pybrop (332 mg) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med trietylamin (0.20 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer.

Reaksjonsblandingen ble deretter renset ved både normal fase (0% til 10% metanol i diklormetan) og omvendt fase (5% til 95% metanol i 0.1% vandig ammoniumacetat) kromatografi hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (90 mg).

§ 'Hdmso 130°C, 0.90 (6H, d), 1.41 (3H, s), 2.08 (6H, s), 2.18 (1H, non), 3.23 (3H, s), 3.67 (2H, d), 3.59-3.72 (3H, m), 3.77-3.82 (lH,m), 3.78 (2H, s), 4.92 (1H, s), 11.67 (1H, s).

Eksempel 2

( 5r)- 2- rr6- r( 3, 5- dimetvl- l/ r- pvrazol- 4- vl) metvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( 2-metyletyl)- 2, 4- diokso- tieno [ 2, 3- tfl pyrimidin- 5- yll karbonyl! - 4- metyl- 4-isoksazolidinol

a) 6- f( 3, 5 - dimetyl- 1 H - y yrazol- 4- vDmetyll - 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3 - metyl- 1 -( 2- metyletvD-2, 4- diokso- tieno \ 2 , 3 - cflpyrimidin- 5 - karboks yls yre metylester

Fremstilt som eksempel 1 trinn e) ved bruk av 6-(brommetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metyletyl)-2,4-diokso- tieno[2,3-c^pyrimidin-5-karboksylsyre metylester. § 'Hcdcb 1-53 (6H, d), 2.21 (6H, s), 3.36 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.47 (lH,s).

b) 6- r( 3. 5- dimeM- l//^- Pvrazol- 4- vnmetvl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( 2- metvletylV 2, 4- diokso- tienor2, 3- cf1pvrimidin- 5- karboksvlsyre mononatriumsalt

Fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 trinn f) og produktet fra trinn a).

5 'Hdmso 1.44 (6H, d), 2.10 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.32 (1H, s).

c) ( 4^- 2- rr6- r( 3. 5- dimeM- l//- Pvrazol- 4- vnmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( 2-metvletvD- 2, 4- diokso- tieno \ 2 , 3 - c/ lpvrimidin- 5 - yllkarbonyll - 4- metyl- 4- isoksazolidinol

Fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 trinn g) ved bruk av produktet fra trinn b og eksempel 1 trinn d).

5'Hdmso130°C, 1.41 (3H, s), 1.46 (6H, d), 2.09 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.60-3.72 (3H, m), 3.78-3.82 (lH,m), 3.77 (2H, s), 4.46 (1H, sep), 4.94 (1H, s), 11.71 (1H, s).

Eksempel 3

1- cyklopropyl- 6-[( 3, 5- dimetyl- lJg- pyrazol- 4- yl) metyll- 5-[[( 45,)- 4- hydroksy- 4- metyl-2- isoksazolidinyll karbonyl! - 3- metyl- tieno [ 2, 3- </ l pyrimidin- 2, 4( l//, 3//)- dion

a) 2-( cvklopropvlamino")- 5- metvl- 3. 4- tiofendikarboksvlsvre. 3- etyl 4- metylester

En løsning av (trifenylfosforanyliden)-eddiksyreetylester (15 g) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt isotiocyanato-cyklopropan (4.4 g) og blandingen ble tilbake-løpsbehandlet under nitrogenatomsfære i 20 timer. Etter at den hadde fått avkjøles til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C, og deretter ble en løsning av 3-brom-2-okso-butansyre-metylester (8,7 g) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt. Den resulterende blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble deretter tilbakeløpsbehandlet i 20 timer, deretter ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Reaksjonen ble hellet i vann og ekstrahert med dietyleter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med i-heksan/etylacetat (95:5) deretter triturert med i-heksan/dietyleter (8:2) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (7.5 g).

5 'Hcdcb 0.66 (2H, m), 0.75 (2H, m), 1.26 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.56 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, quartet), 7.55 (1H, bs)

b) 1 - cyklopropyl- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 6- metyl- 2, 4- diokso- tieno[ 2, 3- cf| pvrimidin- 5-karboksylsyre, metylester

En suspensjon av sølvisocyanat (4.4 g) i vannfri toluen (30 ml) ble tilsatt acetylklorid (1.8 ml) dråpevis i løpet av 5 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt under nitrogenatomsfære ved omgivelsestemperatur i 35 minutter. En løsning av produktet fra del a) (7,5 g) i vannfri toluen (5 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble fortynnet med dietyleter og presipitatet ble frafiltrert. Det resulterende filtrat ble vasket med natriumbikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den resulterende oljen (9 g) ble behandlet med natriummetoksid-løsning (21 ml av en 25 vekt-% løsning i metanol) og reaksjonen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, og den resulterende oljen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Vannlaget ble fraseparert og filtrert hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (3.16 g).

MS (ESI) 281 [M+Hf

6 'Hdmso 0.96 (2H, m), 1.06 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.01 (1H, m), 3.78 (3H, s), 11.26

(1H, bs)

c) 1 - cyklopropyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3, 6- d imetyl- 2, 4- d iokso- tieno \ 2 . 3 - c/ lpvrimid in- 5 - karboksylsyre, metylester

En løsning av produktet fra del b) (3.15 g) i vannfri dimetylformamid (40 ml) ble tilsatt kaliumkarbonat (1.9 g) og metyliodid (0.84 ml). Blandingen ble omrørt under nitrogenatomsfære ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Blandingen ble hellet i vann og det resulterende faste stoff oppsamlet ved filtrering hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (2.8 g).

MS (ESI) 295 [M+Hf

6 'Hdmso LOI (2H, m), 1.05 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.80 (3H, s)

d) 6-( brommetyl)- 1 - cyklopropyl- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2, 4- diokso- tienor2, 3-c/ lpvrimidin- 5- karboksvlsyre, metylester

En suspensjon av produktet fra del c) (2.8g) i etylacetat (50 ml) ble tilsatt N-bromsuksinimid (1.9 g) og azobis-isobutyronitril (0.1 g). Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogenatmosfære i 2 timer og fikk deretter avkjøles. Denne blandingen ble vasket suksessivt med kald 0,5 M natriumhydroksid-løsning, deretter vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble triturert fra kald dietyleter hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (2.8 g).

5 'Hcdcis 1.10 (2H, m), 1.24 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.68 (2H, s)

e) l- cvklopropvl- 6- r( 3, 5- dimetvl- l//- pvrazol- 4- vl) metvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metyl-2, 4- diokso- tieno \ 2 , 3 - cflpyrimidin- 5 - karboks yls yre, metylester

Fremstilt fra produktet i del d) etter prosedyren i eksempel 1, del e) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 389 [M+H]<+>

5 ^dmso0.93 (2H, m), 1.04 (2H, m), 2.07 (6H, m), 3.02 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, s), 12.12 (1H, bs)

f) l- cvMopropvl- 6- r( 3. 5- dimeWl- l//- pwazol- 4- vDmeWll- 1. 23. 4- tetrahvdro- 3- metyl-2, 4- diokso- tienor2, 3- c/ lpwimidin- 5- karboksylsyre, mononatriumsalt

Fremstilt fra produktet i del e) etter prosedyren i eksempel 1, del f) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 375 [M+H]<+>

6 'Hdmso 0.84 (2H, m), 1.02 (2H, m), 2.06 (6H, s), 2.94 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.75 (2H, s), 11.98(lH,bs)

g) 1 - cyklopropvl- 6- r( 3, 5- dimetyl- l//- pvrazol- 4- vl) metvll- 5- rr( 45^- 4- hvdroksv- 4- metyl-2- isoksazolidinyllkarbonvn - 3 - metyl- tieno \ 2 , 3 - cflpyrimidin- 2, 4( 1//, 3//)- dion

Fremstilt fra produktet fra del f) etter prosedyren i eksempel 1, del g) hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 460 [M+H]<+>

6 tøuMso0.93 (2H, m), 1.03 (2H, m), 1.37-1.42 (3H, m), 2.08 (6H, bs), 3.02 (1H, m), 3.15 (3H, m), 3.58-3.80 (6H, m), 5.41 (1H, br s) Eksempel 4 (^- l- ffe- fdH- UJ- benzotriazol- l- yDmetyll- l^^^- tetrahydro- a- metyl- l- d-metyletyl)- 2, 4- diokso- tieno [ 2, 3- </ l pyrimidin- 5- yll karbonyl! - 4- metyl- 4-isoksazolidinol

Fremstilt ved metoden i eksempel 1 del g) ved bruk av 6-[(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl)metyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(1 -mety letyl)-2,4-diokso-tieno [2,3 -c/Jpyrimidin-5-karboksylsyre (0.15 g) hvilket ga et skum (0.042 g). 5 'Hcdcb1.51 (9H, m inc H20), 3.34 (3H, s), 3.47 (1H, d), 3.82 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.52 (1H, bm), 4.54 (1H, d), 5.34 (lH,s), 6.00 (2H, dd), 7.38 (1H, t), 7.49 (1H, t). Eksempel 5 ( 5r)- 2- rr6- r( 4, 5- diklor- 2- metvl- lH- imidazol- l- vl) metvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- l- etvl- 3-metvl- 2, 4- diokso- tienof2, 3- tf1pvrimidin- 5- vllkarbonvll- 4- metyl- 4- isoksazoMdinol Fremstilt ved metoden i eksempel 1 del g) ved bruk av 6-[(4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol- l-yl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro- l-etyl-3-metyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-</]pyrimidin-5-karboksylsyre hvilket ga tittelforbindelsen (0.094 g) smp 130-133°C 5 'Hcdcb 1-38 (3H, t), 1.52 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.38 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.00 (2H, m), 4.46 (1H, d), 5.23 (2H, dd), 5.27 (1H, s). Eksempel 6 5- ff( 45r)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2- isoksazolidinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( 2-metylpropyi)- 6-( l//- pyrrolo [ 2, 3- Ål pyridin- 3- ylmetyl) tieno [ 2, 3- tfl pyrimidin- 2, 4-( liy, 3ff)- dioii

a) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -( 2- metvlpropvl)- 2, 4- diokso- 6-( l//- pyrrolor2, 3-61pyridin- 3- vlmetvl) tienor2, 3-(/ lpyrimidin- 5- karboksvlsyre metyl ester

En løsning av 7-azaindol (0.78 g) i vannfri THF (30 ml) ble tilsatt 2.5M n-BuLi i

heksaner (2.6 ml) dråpevis ved 10°C under nitrogen. Etter omrøring av blandingen i 15 minutter ble 1,0 M sinkklorid i eter (6,61 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble fortynnet med vannfri toluen (20 ml) deretter en løsning av 6-(brommetyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-2,4-diokso- tieno[2,3-c^pyrimidin-5-karboksylsyre metylester (2.0 g) i vannfri toluen (10 ml) og en katalytisk mengde kaliumiodid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i 48 timer. Løsningsmidlet ble dekantert fra, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med i-heksan/etylacetat (1:1) hvilket ga undertittelforbindelsen (1.37 g).

MS (ESI) 427 [M+H]<+>

b) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl- l -( 2- metvlpropvl)- 2, 4- diokso- 6-( l//- pyrrolor2, 3-61pvridin- 3- vlmetvl) tienor2, 3-(/ lpvrimidin- 5- karboksvlsvre

En løsning av produktet i del a) i THF (15 ml) og metanol (7.5 ml) ble tilsatt IN natriumhydroksid (7.5 ml) og blandingen ble omrørt under nitrogen i 18 timer. Den ble surgjort md 2,5 N saltsyre og ekstrahert med diklormetan, de organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (1.22 g)

MS (ESI) 413 [M+H]<+>

c) 5- rr( 45^- 4- hvdroksv- 4- metvl- 2- isoksazolidinvllkarbonvll- 3- metyl- 1 -( 2- metylpropyl)-6-( l//- pwolor2, 3- 61pwidin- 3- vlmetyl) tienor2, 3- c/ lpvrimidin- 2, 4-( l//, 3/ f)- dion

Fremstilt fra produktet i del b) ved metoden i eksempel 1 del g) hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (APCI) 427 [M+H]<+>

5 tøuMso 0.82-0.85 (6H, m), 1.33-1.45 (3H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.16-3.20 (3H, m), 3.37-3.99 (6H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 5.45-5.48 (1H, m)< 6.99-7.02 (1H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.18-8.19 (1H, m), 11.52-11.55 (1H, m) Eksempel 7 ( 45r)- 4- metvl- 2- f f l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 2, 4- diokso- l- propyl- 6-( 4-kinolinylmetyl) tieno [ 2, 3- </ l pyrimidin- 5- yll karbonyll - 4- isoksazolidinol

Fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 trinn g) ved bruk av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-2,4-diokso-l-propyl-6-(4-kinolinylmetyl)-tieno[2,3-(/]pyrimidin-5-karboksylsyre natriumsalt og produktet fra eksempel 1 trinn d).

,5'Hdmso 120°C, 0.85 (3H, t), 1.39 (3H, s), 1.66 (2H, sex), 3.23 (3H, s), 3.63-3.87 (6H, m), 4.59 (2H, s), 5.03 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.74 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.83 (1H, s).

Eksempel 8

( 45r)- 2- ff6- f( 2, 4- diklor- 5- tiazolvl) metvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metyl- l-( 2-metylpropyl)- 2, 4- diokso- tieno[ 2, 3- <flpyrimidin- 5- yllkarbonyll- 4- metyl- 4-isoksazolidinol

a>6- r( 2. 4- diklor- 5- tiazolvnhvdroksvmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( 2-metvlpropvn- 2, 4- diokso- tienor2, 3-(/ lpyrimidin- 5- karboksylsvre, etylester

En løsning av etyl 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-tieno[2,3-£/]pyrimidin-5-karboksylate (1.5 g), 2,4-diklortiazole-5-karboksaldehyd (1.75 g) og DMPU (1.2 ml) i THF (25 ml) ved -78°C, ble tilsatt LDA (10 mmol). Eddiksyre (3 ml) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann, organiske ekstrakter ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved normal fase kromatografi (3:1 i-heksan:etylacetat) hvilket ga undertittelforbindelsen som et gult skum (0.45g). 5 'Hcdcb0.98 (3H, d), 0.99 (3H, d), 1.40 (3H, t), 2.22-2.35 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.76 (1H, d), 3.81 (1H, d), 4.40-4.47 (2H, m), 6.30 (1H, s). b) 6- r( 2. 4- diklor- 5- tiazolvl) metvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( 2- metvbropvD- 2. 4-diokso- tienor2, 3- c/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsyre, etylester En løsning av produktet fra trinn a) (0.45 g) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med trifluoroeddiksyre (2 ml) og trietylsilan (1.5 ml). Løsningen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved kromatografi på SiC«2 (4:1 i-heksan:etylacetat) hvilket ga undertittelforbindelsen som en gul olje (294 mg)-5 'Hcdcb0.98 (6H, d), 1.42 (3H, t), 2.27 (1H, non), 3.39 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.24 (2H, s), 4.46 (2H,q).

c) 6- r( 2. 4- diklor- 5- tiazolvl) metyll- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -( 2- metylpropyl)- 2. 4-diokso- tienor2, 3-(/ 1pyrimidin- 5- karboksvlsyre natriumsalt

Fremstilt ved metoden i eksempel 1 trinn f) ved bruk av produktet fra trinn b).

5 ^dmso0.92 (6H, d), 2.18 (1H, non), 3.27 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.50 (2H, s).

d) ( 4^- 2- rr6- r( 2, 4- diklor- 5- tiazolvl) metvn- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metyl- l-( 2-metvlpropvn- 2, 4- diokso- tienor2, 3- c/ lpvrimidin- 5- vnkarbonvll- 4- metyl- 4-isoksazolidinol

Fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 trinn g) ved bruk av produktet fra trinn c) og produktet fra eksempel 1, trinn d). 5 ^dmso 120°C, 0.93 (6H, d), 1.40 (3H, s), 2.22 (1H, non), 3.23 (3H, s), 3.65-3.81 (6H, m), 4.25 (2H, s), 5.02 (1H, s). Eksempel 9 ( 45r)- 2- ff6- r( 3- brom- 2- tienvl) metvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( 2- metvlpropyl)-2, 4- diokso- tieno [ 2, 3- </ l pyrimidin- 5- yll karbonyll - 4- metyl- 4- isoksazolidinol

a) 6- r( 3- brom- 2- tienvnhvdroksymetyll- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( 2- metylpropyl)-2, 4- diokso- tieno \ 2 , 3 - cflpyrimidin- 5 - karboks yls yre etylester

Fremstilt ifølge metoden i eksempel 8 trinn a) ved bruk av 3-brom-2-tiofenkarboks-aldehyd. 5 'Hcdcb0.96 (3H, d), 0.97 (3H, d), 1.38 (3H, t), 2.27 (1H, non), 3.39 (3H, s), 3.66 (1H, d), 3.71 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.38-4.46 (2H, m), 6.38 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.35 (1H, d).

b) 6- r( 3- brom- 2- tienvnmetvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( 2- metvlpropyl)- 2, 4- dioksotienor2. 3-(/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsvre etylester

Fremstilt ifølge metoden i eksempel 8 trinn b) ved bruk av produktet fra trinn a).

6 'Hcdcb0.96 (6H, d), 1.42 (3H, t), 2.25 (1H, non), 3.39 (3H, s), 3.72 (2H, d), 4.32 (2H, s), 4.47 (2H, q), 6.96 (1H, d), 7.23 (1H, d).

c) 6- r( 3- brom- 2- tienvnmetvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( 2- metvlpropyl)- 2, 4- dioksotienor2, 3- c/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsyre natriumsalt

Fremstilt ved metoden i eksempel 1 trinn f) ved bruk av produktet fra trinn b).

5 'Hdmso0.87 (6H, d), 2.16 (1H, non), 3.21 (3H, s), 3.66 (2H, d), 4.20 (2H, s), 7.04 (lH,d), 7.53 (lH,d).

d) ( 4^- 2- rr6- r( 3- brom- 2- tienvmmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( 2- metvlpropyl)-2, 4- dioksotienor2, 3 - c/ lpvrimidin- 5 - yllkarbonyll - 4- metyl- 4- isoksazolidinol

Fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 trinn g) ved bruk av produktet fra trinn c) og produktet fra eksempel 1 trinn d). 6 'Hdmso120°C, 0.91 (6H, d), 1.40 (3H, s), 2.19 (1H, non), 3.23 (3H, s), 3.65-3.81 (6H, m), 4.24 (2H, s), 5.00 (1H, s), 7.01 (lH,d), 7.51 (1H, d). Eksempel 10 5- ff( 45r)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2- isoksazolidinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- 6-ff5- metyl- 3-( triflttorometyl)- l/ r- pyrazol- 4- yllmetyll- tieno[ 2, 3- tflpyrimidiii-2A ( lH , 3H )- dion

a) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( 1 - metvletvl)- 6- rr5- metvl- 3-( trifluorometyl)- IH - pyrazol- 4- vHmetyll- 2, 4- diokso- tieno \ 2 , 3 - c/ lpyrimidin- 5 - karboks ylsyre

En suspensjon av 6-(brornmetyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-£/]pyrimidin-5-karboksylsyre metylester (1.4 g) i klorform (15 ml) ble tilsatt sinkacetat (0.82 g) og l,l,l-trifluoro-2,4-pentanedion (0.55 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, deretter fikk den avkjøles, ble fortynnet med diklormetan og vasket med natriumbikarbonatløsning. Det organiske laget ble fraseparert og det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble oppløst i etanol (15ml) og behandlet hydrazinmonohydrat (0.24 ml) og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonen ble inndampet under redusert trykk, oppløst i acetonitril (lOml), behandlet med 2M HC1 løsning (lOml) og tilbakeløpsbehandlet i 20 timer. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter dietyleter, hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (0.68g).

MS (ESI) 431 [M+H]<+>

5 tøuMso1-44 (6H, d), 2.22 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.36 (1H, bs), 13.44 (1H, bs) b) 5- rr( 45y4- hydroksv- 4- meM- 2- isok^ rr5- metyl- 3-( trilfuorometyl>l/^^

dion

En suspensjon av produktet fra del a) (0.2 g) i vannfri dimetylformamid (3 ml), ble tilsatt trietylamin (0.29 ml), 1-hydroksybenzotriazol (0.078 g) fulgt av dietylklorfosfat (0.075 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 1 time og 15 min. (45)-4-Metyl-4-isoksazolidinol hydroklorid (0.07 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Den ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble tørket over over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med diklormetan/metanol (98:2) fulgt av diklormetan/metanol (96:4) hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0.11 g).

MS(ESI)516[M+H]<+>

8 'Hdmso1.24-1.38 (3H, m), 1.44 (6H, s), 2.20 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.37 (1H, bs), 5.23-5.42 (1H, m), 13.38 (1H, bs) Eksempel 11 6- ff3, 5- dimetyl- l-( 2- pyridinyl)- lJg- pyrazol- 4- yllmetyll- 5- ff( 4S)- 4- hydroksy- 4-meryl- 2- isoksazolidinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl) tieno[ 2, 3- </ lpyrimidin-2, 4- qjy, 3ff)- dion a) 6- rr3. 5- dimeWl- l-( 2- pwidvlVl//- pvarzol- 4- yllmeWl- 1. 23. 4- tetrahvdro- 3- m ( 1 - metvletvlV2, 4- dioksotienor2, 3-(/ lpvrirnidin- 5- karboksvlsvre metyl ester Fremstilt fra 6-(brommetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-</]pyrimidin-5-karboksylsyre metylester, sinkacetylacetonathydrat og 2-hydrazinopyridin ved metoden i eksempel 1 del e), hvilket ga undertittelforbindelsen. MS (ESI) 468 [M+H]<+>5 'Hdmso1-45 (6H, d), 2.16 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.40 (1H, s, br), 7.31-7.34 (1H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.45-8.47

(lH,m)

b) 6- rr3. 5- dimetvl- l-( 2- pvridvl)- l//- pvrazol- 4- vllmetvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( 1 - metyletvD- 2, 4- dioksotieno \ 2 , 3 - c/ lpvrimidin- 5 - karboks yls yre

Fremstilt fra produktet i del a), ved metoden fra eksempel 6 del b), hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 454 [M+H]<+>

c) 6- IT3. 5- dimetvl- 1 -( 2- pyridinvD- l/ f- pvrazol- 4- vllmetyll- 5- rr( 4S)- 4- hvdroksv- 4-metvl- 2- isoksazolidinvllkarbonvll- 3- metvl- l-( l- metvletvl) tienor2, 3- c/ 1pyrimidin- 2, 4-( lff, 3ff)- dion

MS (APCI) 539 [M+H]<+>

6 'Hdmso1.23-1.46 (9H, m), 2.17-2.18 (3H, m), 2.55-2.58 (3H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.57-3.94 (6H, m), 4.38 (1H, s, br), 5.42 (1H, d), 7.30-7.34 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.93-7.97 (1H, m), 8.45-8.47 (1H, m) Eksempel 12 5- ff( 45r)- 4- hydroksy- 4- metyl- isoksazoMdinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- 6-( lJg- pyrrolof2, 3- Ålpyridin- 3- ylmetyl)- tienof2, 3- </ 1pyrimidin- 2, 4( l/ r( 3^ n- dion a> 1. 23. 4- tetrahydro- 3- metyl- l-( l- meM 3 - ylmetvD- tieno \ 2 , 3 - cflpyrimidin- 5- karboks yls yre, natriumsalt Fremstilt fra 6-(brommetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-</]pyrimidin-5-karboksylsyre, metylester (0.45 g, 1.20 mmol) og 7-azaindol (0.17g, 1.44 mmol) ved bruk av metoden i eksempel 6 del a). Residuet ble renset ved silika kromatografi ved eluering med a gradient fra 50% etylacetat i isoheksan til 100% etylacetat hvilket ga en fargeløs olje (0.27g). 0.1 g av denne oljen ble oppløst i THF (2 ml) og behandlet med IM natriumhydroksid løsning (0.8 ml) og 0.5 ml metanol. Etter 5 timer oppsto et presipitat som ble frafiltrert, vasket med THF deretter med eter, hvilket ga undertittelforbindelsen som et blekgult fast stoff. MS (ES) 399 [M+H]<+>b) 5 - f f( 45V 4- hydroks v- 4- metylisoksazolidinvllkarbonyll - 3 - metyl- 1 -( 1 - metyletyl)- 6- ( 1 H - p yrrolo \ 2 , 3 - 61pyridin- 3 - ylmetvD- tieno \ 2 , 3 - c/ lpyrimidin- 2, 4( 1 HJ H )- dion

Fremstilt fra produktet i eksempel 12 del a) (0.2 g) og produktet i eksempel 1 del d)

(0.08 g) ved bruk av metoden i eksempel 1 del g). Residuet ble renset ved omvendt fase HPLC (95% til 50% vandig 0.1% ammoniumacetat i acetonitril) hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.1 g).

MS (APCI) 484.1642 [M+H]<+>

6 'Hdmso1.23-1.44 (9H, d+s), 3.18 (3H, s), 3.4-4.4 (7H, range of ppm), 5.45 (1H, bs), 7-7.06 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, m), 8.18-8.20 (1H, d), 11.53 (1H, s). Eksempel 13 ( 45r)- 2- rr6- rr3, 5- dimetvl- l-( 4- pvridinvl)- lÆ- pvrazol- 4- vllmetvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro-3- metyl- l-( l- metyletyl)- 2., 4- diokso- tienof2, 3- </ 1pyrimidiii- 5- yllkarbonyll- 4- metyl- 4-isoksazolidinol

a) 6- IT3, 5- dimetvl- 1 -( 4- pvridinvD- l//- pyrazol- 4- vllmetyn- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -

( 1 - metyletvQ- 2, 4- diokso- tienor2, 3- cf1pvrimidin- 5- karboksylsvre etylester

En løsning av produktet fra eksempel 2 trinn a) (500 mg) i acetonitril (5 ml) ble tilsatt 4-klorpyridin hydroklorid (550 mg). Blandingen ble deretter mikrobølgebestrålet ved 100 W og 140°C i 20 minutter. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og renset ved kromatografi på Si02(EtOAc til 20% MeOH i EtOAc) hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (200 mg). 5 'Hcdcb1-55 (6H, d), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.46 (1H, s), 7.49 (2H, dd), 8.69 (2H, dd).

b) 6- ff3, 5- dimetyl- 1 -( 4- pyridinvD- lH - p yrazol- 4- yllmetyll- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl-1 -( 1 - metyletvD- 2, 4- diokso- tieno \ 2 , 3 - c/ 1pvrimidin- 5 - karboks yls yre natriumsalt

Fremstilt ved metoden i eksempel 1 trinn f) ved bruk av produktet fra trinn a).

5 tøuMso 1-45 (6H, d), 2.21 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.32 (1H, s), 7.62 (2H, dd), 8.63 (2H, dd).

c ) f45V2- rr6- rr3J- dimetvl- l- f4- pyridin^^ 3- metvl- l-( l- metvletvl)- 2. 4- diokso- tienor2. 3-(/ 1pvrimidin- 5- vllkarbonvll- 4- metyl- 4-isoksazolidinol

Fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 trinn g) ved bruk av produktet fra trinn b) og produktet fra eksempel 1 trinn d). 6 tøuMso120°C, 1.40 (3H, s), 1.48 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.65 (1H, S), 3.70 (2H, d), 3.80 (1H, d), 3.89 (2H, s), 4.47 (1H, sep), 7.55 (2H, d), 8.62 (2H,

d).

Eksempel 14

( 45r)- 2- rr6- rr3, 5- dimetvl- l-( 2- pvrimidinvl)- l^- pyrazol- 4- vllmetvll- l, 2, 3, 4-tetrahydro- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- 2, 4- diokso- tienof2.( 3- </ lpyrimidin- 5-yll karbonyl! - 4- metyl- 4- isoksazolidinol

a) 6- IT3, 5- dimetvl- 1-( 2 - pyrimidinyl)- l//- pvrazol- 4- yllmetyll- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3-metvl- l-( l- metvletvl)- 2, 4- diokso- tieno[ 2, 3- c/| pvrimidin- 5- karboksvlsyre et<y>lester

Fremstilt ifølge metoden i eksempel 13 trinn a) ved bru kav 2-klorpyrimidin.

5 'Hcdcb1-52 (6H, d), 2.31 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.98 (5H, s), 4.45 (1H, s), 7.19 (lH,t), 8.78 (2H,d).

b) 6- rr3, 5- dimetyl- l-( 4- pwimidinvn- l//- pvrazol- 4- vllmetyll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3-metvl- l-( l- metvletvl)- 2, 4- diokso- tienor2, 3-(/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsvre natriumsalt

Fremstilt ved metoden i eksempel 1 trinn f) ved bruk av produktet fra trinn a).

8 ^0201.49 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.98 (1H, s), 4.45 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.86 (2H, s).

c) ( 4^- 2- rr6- rr3. 5- dimetvl- l-( 4- pvrimidinvl)- l//- pvrazol- 4- yl1metvll- l, 2, 3. 4-tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletvl)- 2. 4- diokso- tienor2. 3-(/ 1pvrimidin- 5- vllkarbonyll- 4-metvl- 4- isoksazolidinol

Fremstilt ved metoden i eksempel 1 trinn f) ved bruk av produktet fra trinn b).

6 tøuMso 120°C 1.40 (3H, s), 1.47 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.63-3.72 (3H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 4.46 (1H, sep), 4.98 (1H, s), 7.38 (1H, t), 8.81 (2H, d). Eksempel 15 5- ff( 4S)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2- isoksazolidinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- 6-f ( l- fenyl- l/ y- pyrazol- 4- yl) metyll - tieno [ 2, 3- </ l pyrimidin- 2, 4-( l/ r, 3/ r)- dion

a) 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 6- rhydroksv( 1 - fenyl- l//- pvrazol- 4- vl) metyll- 3- metyl- 1 -( 1 - metvletyl)- 2. 4- diokso- tienor2. 3- c/ lpvrimidin- 5- karboksvlsvre etyl ester

En løsning av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-£/]pyrimidin-5-karboksylsyre etylester (2.0 g), 1-fenyl-l//-pyrazol-4-karboksaldehyd (1.39 g) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l//)-pyrimi<iinon (1.63 ml) i vannfri THF (35 ml) ble tilsatt en 2.0 M løsning av LDA (3.72 ml) ved -78°C under nitrogen og den resulterende blandingen ble omrørt i 3 timer. Iseddik (1,5 ml) ble tilsatt, blandingen fikk varmes opp til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, de organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med i-heksan/etylacetat (4:1) fulgt av i-heksan/etylacetat (1:1) hvilket ga undertittelforbindelsen (2.32 g).

MS (ESI) 469 [M+H]<+>

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvd ro- 3 - metyl- 1 -( 1 - metyletvD- 2. 4- d iokso- 6-\( 1 - fenyl- 1 //- pyrazol- 4-vDmetyll - tienor2, 3 - c/ lpyrimidin- 5 - karboksylsyre etylester

En løsning av produktet i del a) (2.32 g), trifluoroeddiksyre (10 ml) og trietylsilan (5 ml) i diklormetan (5 ml) ble oppvarmet ved 40° C under nitrogen i 24 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, residuet ble fortynnet med vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med diklormetan, de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med i-heksan/etylacetat (9:1) fult av i-heksan/etylacetat (4:1) hvilket ga undertittelforbindelsen (2.H g).

MS (ESI) 453 [M+H]<+>

8 'Hdmso1.26 (3H, t), 1.47 (6H, d), 3.19 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.29 (2H, q), 4.37 (1H, s, br), 7.28-7.32 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.78-7.81 (2H, m), 8.40 (1H, s)

c) l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletvl)- 2, 4- diokso- 6- r( l- fenyl- l//- pvrazol- 4-vDmetyll - tienor2, 3 - c/ lpvrimidin- 5 - karboksylsyre

Fremstilt fra produktet i del b) ved metoden i eksempel 6 del b) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 425 [M+H]<+>

d) 5- rr( 4S)- 4- hvdroksv- 4- metvl- 2- isoksazolidinvllkarbonvll- 3- metvl- l-( l- metvletyl)- 6-r( l- fenvl- l/ f- pyrazol- 4- vl) metvlltienor2. 3- c/ 1pvrimidin- 2. 4-( l/ f. 3/ f)- dion

En løsning av produktet i del c) (0.5 g), produktet fra eksempel 1 del d) (0.18 g), og 1-hydroksybenzotriazol (0.36 g) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt trietylamin (0.36 ml) og N-(3-dimetylaminopropyl)-N"-etylkarbodiimidhydroklorid (0.45 g) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 18 timer. Det ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan, de organiske ekstraktene ble vasket suksessivt med 0,1 N natriumhydroksid og vann, ble tørket over over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med etylacetat / metanol (99:1) fulgt av etylacetat / metanol (49:1) hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0.14 g).

MS (APCI) 496 [M+H]<+>

6 tøuMso 1.46-1.52 (6H, m), 3.18-3.20 (3H, m), 3.51-4.12 (6H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 4.62-4.79 (1H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 7.30 (1H, t), 7.49 (2H, t), 7.64-7.68 (1H, m), 7.79 (2H, d), 8.39 (1H, s) Eksempel 16 6- f( 8- flttorokinolin- 4- yl) meryll- 5-{ f( 45,)- 4- hydroksy- 4- merylisoksazolidin- 2-yll kar bonylM- isopropyl- 3- metyltieno f 2, 3- </ l pyrimidin- 2, 4( l//, 3//)- dioii

a) 8- fluor- 4- metylkinolin

En løsning av 2-fluoroanilin (25 ml) i etanol (185 ml) ble tilsatt konsentrert saltsyre (21

ml), jern (III) kloridheksahydrat (111 g) og sink (II) klorid (4.1 g) og den resulterende blanding ble oppvarmet til 60°C. Metylvinylketon (25 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter og deretter ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble deretter inndampet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble alkalisert til pH 12 med 2 M natriumhydroksid-løsning, ble filtrert gjennom arbocel og deretter det vandige laget ekstrahert med etylacetat (x2). Det kombinerte organiske ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med i-heksan/dietyleter (3:1) fulgt av i-heksan/dietyleter (2:1) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (8.25 g).

MS (ESI) 162 [M+H]<+>

5 'Hcdcb2.72 (3H, s), 7.28 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.77 (1H, d), 8.83

(lH,d)

b) 8- fiuor- 4- kinolinkarboksaldehvd

En løsning av produktet i del a) (8.25 g) i dioksan (20 ml) ved 70°C ble i løpet av 20

minutter tilsatt en løsning av seleniumdioksid i dioksan (15 ml) og vann (5 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer og deretter ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Den resulterende blandingen ble tilsatt etylacetat og suspensjonen ble dekantert fra det faste seleniummetall. Det organiske laget ble deretter inndampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med DCM/dietyleter (1:1) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (3.61 g).

MS (ESI) 176 [M+H]<+>

5 'Hcdcb7.54 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.83 (1H, d), 8.82 (1H, d), 9.26 (1H, d), 10.52

(1H, s)

c) 6- r( 8- fluor- 4- kinolinvl) hvdroksvmetvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletyl)-2, 4- diokso- tienor2, 3- dlpyrimidin- 5- karboksvlsvre, etylester

En løsning av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-c/]pyrimidin-5-karboksylsyre, etylester (1.5 g), produktet i del b) (1.2 g) og 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l/f)-pyrimidinon (1.3 ml) i vannfri THF (20 ml) ble tilsatt en nyfremstilt løsning av LDA (2.4 ml av 2.5 M n-BuLi, 0.92 ml diisopropylamin i vannfri THF (10 ml)) ved-78°C under nitrogen og den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Iseddik (3 ml) ble tilsatt, blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble fortynnet med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med DCM (x2), de organiske ekstrakter ble tørket over vannfri magnesium sulfate, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med i-heksan/etylacetat (80:20) fulgt av i-heksan/etylacetat (60:40) fulgt av i-heksan/etylacetat (25:75) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (0.81 g). MS (ESI) 472 [M+H]<+>5 ^cdcb1.40 (3H, t), 1.46 (6H, d), 3.35 (3H, s), 3.76 (1H, d), 4.36 (1H, bs), 4.48 (2H, quartet), 6.74 (1H, d), 7.44 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.93 (1H, d), 9.06 (1H, d)

d) 6- r( 8- fluor- 4- kinolinvl) metvl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( 1 - metvletvD- 2. 4- dioksotienor2. 3-(/ 1pyrimidin- 5- karboksylsyre etylester

En avgasset løsning av produktet i del c) (0.8 g) i vannfri THF (15 ml) under nitrogen ble tilsatt trietylamin (0.85 ml) og trifluoreddiksyreanhydrid (0.4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. 10 % palladium på trekull

(0.1 g) ble satt til blandingen under nitrogen og deretter hydrogenert ved 4 bar og omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt under nitrogen, det ble vasket med etylacetat og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige, faste stoff ble triturert med dietyleter: etylacetat 95:5, filtrert under nitrogen, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (0.42 g).

MS (ESI) 456 [M+H]<+>

5 'Hcdcb1-37 (3H, t), 1.54 (6H, d), 3.37 (3H, s), 4.42 (2H, quartet), 4.45 (1H, bs), 4.60 (2H, s), 7.38 (1H, d), 7.43 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.95 (1H, d)

e) 6- r( 8- fluor- 4- kinolinvl) metvl1- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletvl)- 2, 4- dioksotienor2, 3- c/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsyre, natrumsalt

En avgasset løsning av produktet i del d) (0.42 g) i THF (6 ml)/metanol (1 ml) under nitrogen ble tilsatt IN natriumhydroksidløsning (1.4 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og ble azeotropbehandlet med dietyleter (x2) og deretter triturert med dietyleter, filtrert og tørket under vakuum, hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (0.36

g)<.>

MS (ESI) 428 [M+H]<+>

5 'Hdmso1.38 (6H, d), 4.25 (1H, bs), 4.56 (2H, s), 7.55 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.47 (1H, m), 8.86 (1H, d)

f) 6- r( 8- fluorkinolin- 4- vnmetvll- 5-{ r( 45^- 4- hvdroksv- 4- metylisoksazolidin- 2-vllkarbonvl}- l- isopropvl- 3- metyltienor2, 3-(/ 1pvrimidin- 2, 4( l/ f, 3//)- dion

En suspensjon av produktet fra del e) (175 mg) i diklormetan (3 ml) ble tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (66 mg) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 20 minutter. N-(3-fimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid (95 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Produktet fra eksempel 1 del d)

(70 mg) og trietylamin (0.07 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 72 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan (x3), og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med diklormetan / metanol (98:2) og ble ytterligere renset ved omvendt fase HPLC (95% til 50% vandig 0.1% ammoniumacetat i acetonitril) hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (45 mg).

MS (ESI) 513 [M+Hf

6 'Hdmso 1.16-1.35 (3H, m), 1.43 (6H, m), 3.19 (3H, m), 3.57-3.82 (4H, m), 4.37 (1H, bs), 4.60 (2H, m), 5.22-5.48 (1H, m), 7.61 (3H, m), 8.11 (1H, m), 8.91 (1H, d)

Eksempel 17

5-{ f( 45r)- 4- hydroksy- 4- metylisoksazolidin- 2- yllkarbonyl}- l- isopropyl- 3- metyl- 6-( 4-pyrimidin- 2- ylbenzyl) tienof2, 3- </ lpyrimidin- 2, 4( l/ r, 3/ n- dion

a) 4-( 2- pyrimidinvl)- benzaldehyd

Til en avgasset suspensjon av 4-formylfenylborsyre (100 mg), 2-brompyrimidin (107

mg) og natriumkarbonat (212 mg) i acetonitril (2 ml)/vann (2 ml) ble tilsatt nyfremstilt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (40 mg) og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogen, i 20 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x2). Det kombinerte organiske ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med iso-heksan / etylacetat (75:25) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (90 mg).

b) 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 6- rhvdroks vr4-( 2- pyrimidinyl) fenyllmetyll - 3 - metyl- 1 -( 1 - metvletvl)- 2, 4- diokso- tienor2, 3-(/ lpvrimidin- 5- karboksvlsyre, etylester

Fremstilt fra produktet i del a) med metoden i eksempel 16 del c) hvilket ga undertittelforbindelsen som et skum.

MS (ESI) 481 [M+Hf

6<1>Hcdci31-36 (3H, t), 1.55 (6H, d), 3.36 (3H, s), 3.50 (1H, d), 4.39 (2H, quartet), 4.51 (1H, bs), 6.19 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.60 (2H, d), 8.46 (2H, d), 8.82 (2H, d)

c) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( 1 - metyletyl)- 2. 4- diokso- 6- rr4-( 2-pyrimidinvDfenvllmetyll- tieno\ 2 . 3- c/ lpvrimidin- 5- karboksylsyre. etylester

En løsning av produktet fra trinn b) (1.37 g) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (10 ml) og trietylsilan (10 ml). Løsningen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 48 timer under nitrogen. Blandingen fikk avkjøles og konsentrert til tørrhet og azeotropbehandlet med diklormetan. Residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med mettet natriumkarbonatløsning (x4) deretter vann (xl), ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt i iso-heksan i 24 timer, filtrert og vasket med iso-heksan hvilket ga et fast stoff (800 mg).

En raskt omrørt løsning av det faste stoffet (800 mg) i aceton (15 ml) ble dråpevis tilsatt til en mettet løsning av kaliumpermanganat i acetat (1 ml), inntil en mørkebrun suspensjon var oppnådd. Blandingen ble omrørt åpen for luft ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Mer mettet kaliumpermanganantløsning i aceton (0,5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter (gjentatt to ganger til). Den resulterende blanding ble filtrert gjennom arbocel og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Arbocelen ble oppslemmet i aceton, filtrert og kombinert med det ovennevnte residuet og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med iso-heksan / etylacetat (1:1) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (400 mg).

MS (ESI) 465 [M+Hf

6 'Hcdcb1-38 (3H, t), 1.55 (6H, d), 3.37 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.46 (2H, quartet), 4.50 (1H, bs), 7.18 (1H, t), 7.39 (2H, d), 8.42 (2H, d), 8.78 (2H, d)

d) l, 2, 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletyl)- 2, 4- diokso- 6-[[ 4-( 2-Pvrimidinvl) fenvllmetvll- tieno[ 2, 3- c/ lpvrimidin- 5- karboksvlsvre, monohvdroklorid

En suspensjon av produktet fra del c) (560 mg) i acetonitril (5 ml) ble tilsatt 2M

saltsyreløsning (5 ml) og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i en vakuumovn ved 50°C i 20 timer, hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (440 mg).

MS (ESI) 437 [M+Hf

6<t>øuMso 1-45 (6H, d), 3.23 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.44 (1H, bs), 7.45 (3H, m), 8.36 (2H, d) , 8.90 (2H, d) e) 5-{ r( 45y4- hydroksy- 4- metylisoksazo^

pvrimidin- 2 - ylbenz vDtieno \ 2 . 3 - c/ lpvrimidin- 2, 4( 1/ f. 3//)- dion

Fremstilt fra produktet i del d) ved metoden i eksempel 16 del f) hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 522 [M+Hf

6 'Hdmso1.33-1.38 (3H, m), 1.46 (6H, m), 3.19 (3H, s), 3.64-4.15 (6H, m), 4.44 (1H, bs), 5.45 (1H, bs), 7.44 (3H, m), 8.33(2H, d), 8.89 (2H, d)

Eksempel 18

5- ff( 4S)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2- isoksazolidinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- 6-r( 5-( 2- pvridinvl)- 2- tienvl) meryll- tienor2, 3- </ lpvrimidin- 2, 4-( l/ r, 3/ n- dion

a) 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 6-[ hvdroksv-[( 5-( 2- pvridinvl)- 2- tienvl) metvll- 3- metyl- l-( l-metvletvl)- 2, 4- diokso- tieno[ 2, 3- c/ lpvrimidin- 5- karboksvlsyre etylester

Fremstilt etter prosedyren i eksempel 15 a) using 5-(2-pyridinyl)-2-tiofenkaboksaldehyd.

MS (ESI) 486 [M+Hf

5 tøuMso 1-35 (3H, t), 1.58 (6H, d), 3.37 (3H, s), 3.42 (1H, d), 4.40 (2H, q), 4.55 (1H, b) , 6.37 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.45 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.69 (1H, td), 8.55 (lH,m) b) 1. 23. 4- tetrahvdro- 3- metvM^ tienvDmetyll- tieno\ 2 , 3- c/ lpyrimidin- 5 - karboksylsyre etylester

Fremstilt fra produktet i del a) etter prosedyren i eksempel 15 del b)

MS (ESI) 470 [M+Hf

5 'Hdmso1-40 (3H, t), 1.55 (6H, d), 3.37 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.4-4.5 (1H, b), 4.45 (2H, s, q), 6.94 (1H, d), 7.14 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, td), 8.54

(lH,d)

c) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletvl)- 2. 4- diokso- 6- r( 5-( 2- pvridinyl)- 2-tienvDmetyll - tieno [ 2, 3 - c/ lpyrimidin- 5 - karboksylsyre

MS (ESI) 442 [M+Hf

d) 5-[[( 4S)- 4- hvdroksv- 4- metyl- 2- isoksazolidinvllkarbonvll- 3- metyl- l-( l- metyletvl)- 6-r( 5-( 2- pvridinvl)- 2- tienvnmetvntienor2. 3- c/ lpvrimidin- 2. 4-( l/ f. 3/ A- dion

Fremstilt fra produktet i del c) ved metoden i eksempel 15 del d)

MS (APCI) 540 [M+Hf

5 'Hdmso 1.48 (3H, s), 1.53 (6H, t), 2.32 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.86 (1H, d), 3.97 (2H, dd), 4.52 (2H, m), 5.41 (1H, s), 7.19 (1H, t), 8.77 (2H, d) Eksempel 19 6- ra, 3- dimetvl- lH- 5- pvrazolvl) metyll - 5- f r( 4S)- 4- hvdroksv- 4- metyl- 2-isoksazoMdinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- tieno[ 2, 3- </ lpyrimidin- 2, 4-( lir, 3ff)- dioii

a) l, 23, 4- tetrahydro- 6- r( 13- dimeM^ 2, 4- diokso- tieno[ 2, 3- cflpyrimidin- 5- karboksylsyre etylester

Fremstilt etter prosedyren i eksempel 15 a) ved bruk av 1,3-dimetylpyrazol-5-karboksaldehyd.

MS (ESI) 421 [M+H]<+>

6 'Hdmso 1-33 (3H, t), 1.58 (6H, m), 2.24 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.35 (2H, m), 4.56 (1H, b), 6.06 (1H, s), 6.13 (1H, d)

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( 1 - metvletvl)- 2. 4- diokso- 6- IY 1. 3- dimetvl- 1H- 5-pyrazolvDmetyll- tieno\ 2 , 3-(/ lpvrimidin- 5- karboksylsyre etylester

Fremstilt fra produktet i del a) etter prosedyren i eksempel 15 del b)

MS (ESI) 405 [M+H]<+>

5 'Hdmso1.39 (3H, t), 1.55 (6H, d), 2.24 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.43 (2H, q), 4.50 (1H, b), 5.94 (1H, s)

c) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -( 1 - metvletvl)- 2. 4- diokso- 6- IY 1. 3- Dimetyl- 1H- 5-pyrazolvDmetyll - tieno \ 2 , 3 -(/ lpvrimidin- 5 - karboksylsyre

Fremstilt fra produktet i del b) ved metoden i eksempel 6 del b), hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff.

MS (ESI) 377 [M+Hf

d) 5-[[( 4S)- 4- hvdroksv- 4- metyl- 2- isoksazolidinvllkarbonvll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)-[( 1, 3- dimetyl- lH- 5- pvrazolvl) metyll- tieno[ 2, 3-(/ 1pvrimidin- 2, 4-( l//, 3//)- dion

Fremstilt fra produktet i del c) ved metoden i eksempel 15 del d).

MS (APCI) 462 [M+Hf

5 tøuMso 1-42 (3H, s), 1.48 (6H, t), 2.08 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.74 (3H, m), 4.08 (2H, m), 4.44 (1H, bm), 5.42 (1H, s), 5.92 (1H, s)

Eksempel 20

6- f ( 3, 5- dimetyl- 4- isotiozolyi) metyll - 5- f f ( 4S)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2-isoksazolidinyl1karbonyl1- 3- metyl- l-( l- metyletyl) tieno[ 2, 3- </ 1pyrimidin- 2, 4-( l^, 3^)- dion

a) 6- r( 3, 5- dimetyl- 4- isotiazolvl) hvdroksvmetyl1- l, 2, 3, 4- tetrahvd^ metyletyl)- 2, 4- diokso- tienor2, 3- c/ lpvrimidin- 5- karboksvlsyre etylester

Fremstilt ved metoden i eksempel 15 del a) ved bruk av 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(1-metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-(/Jpyrimidin-5-karboksylsyre etylester, og 3,5-dimetyl-4-isotiazolkarboksaldehyd.

MS (ESI) 438 [M+H]<+>

5 ^dmso 1-04 (3H, t), 1.51-1.54 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.68-3.88 (2H, m), 4.61 (1H, s, br), 6.01 (1H, d), 6.75 (1H, d).

b) 6- r( 3, 5- dimetvl- 4- isotiazolvl) metyll- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl- 1-( 1 - metyletyl)- 2, 4-diokso- tienor2, 3- c/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsyre etylester

Fremstilt fra produktet i del a) ved metoden i eksempel 15 del b).

MS (ESI) 422 [M+H]<+>

5 ^dmso 1-25 (3H, t), 1.45 (6H, d), 2.29 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.07 (2H, s),4.21 (2H, q), 4.40 (1H, s,br).

c) 6- r( 3, 5- dimetvl- 4- isotiazolvl) metvll- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metyletyl)- 2, 4-diokso- tienor2. 3 - c/ lpvrimidin- 5 - karboksylsyre

En løsning av produktet fra trinn b) (0.26 g) i acetonitril (10 ml) og 2.5 N saltsyre (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Den ble konsentrert under vakuum, fortynnet med vann og ekstrahert inn i diklormetan, og de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga undertittelforbindelsen.

MS (ESI) 394 [M+H]<+>d) 6- r( 3. 5- dimetvl- 4- isotiozolvl) metvll- 5- rr( 4S)- 4- hvdroksv- 4- metyl- 2-isoksazolidinvllkarbonvll- 3- metyl- 1 -( 1 - metyletvl) tienor2, 3- c/ 1pyrimidin- 2, 4-( IH , 3H )-dion

Fremstilt fra produktet i del c) ved metoden i eksempel 10 del b).

MS (APCI) 479 [M+H]<+>

5 'Hdmso 1.31-1.46 (9H, m), 2.30-2.32 (3H, m), 2.47-2.48 (3H, m), 3.17-3.18 (3H, m), 3.42-4.02 (6H, m), 4.36 (1H, s, br), 5.41 (1H, d). Eksempel 21 5- ff( 4S)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2- isoksazolidinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- 6-ffl-( 2- tiazolyl)- lÆ- pyrazol- 4- yllmetylltieno[ 2, 3- ftlpyrimidiii- 2, 4-( lÆ, 3g)- dion

a) l-( difenvlmetvl)- l/ f- pvrazol- 4- karboksvlsyre et<y>lester

En suspensjon av l//-pyrazol-4-karboksylsyre etylester (1.0 g), benzhydrylklorid (1.9

ml) og kaliumkarbonat (1.48 g) i vannfri l-metyl-2-pyrrolidinon (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C under nitrogen i 6 timer. Den ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved

kolonnekromatografi over silika, ved eluering med i-heksan/etylacetat (4:1) fulgt av i-heksan/etylacetat (2:1) hvilket ga undertittelforbindelsen (2.18 g). 8 'Hcdcb 1-32 (3H, t), 4.27 (2H, q), 6.77 (1H, s), 7.10-7.12 (4H, m), 7.32-7.40 (10H, m), 7.74 (1H, s), 7.99 (1H, s).

b) 1 -( difenylmetyl)- l//- pvrazol- 4- karboksaldehyd

En løsning av produktet i del a) (2.18 g) i vannfri THF (40 ml) ble dråpevis tilsatt 1.1 M

alumiumhydridløsning i THF (10 ml) ved 0°C under nitrogen og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble forsiktig hellet i vann og blandet met etylacetat og filtrert. Den ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i aceton (6 ml) og løsningen avble avkjølt til 10°C deretter behandlet med kromtrioksidløsning (0.66 g) i vann (4 ml) og svovelsyre (0.53 ml), omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ekstrahert med etylacetat, det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med i-heksan/etylacetat (9:1) fulgt av i-heksan/etylacetat (3:1) hvilket ga undertittelforbindelsen (1.2 g). 6 ^dmso7.05 (1H, s), 7.19-7.22 (4H, m), 7.32-7.42 (6H, m), 8.08 (1H, s), 9.81 (1H, s).

c) 6- IT1 -( difenylmetyl)- l//- pvrazol- 4- vllhydroksvmetyll- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metyl- 1 -

( l- metvletvl)- 2, 4- diokso- tienor2, 3- finpvrimidin- 5- karboksvlsyre etylester

Fremstilt fra produktet i del b) og l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-£f]pyrimidin-5-karboksylsyre etylester ved metoden i eksempel 15 del

a).

MS (ESI) 559 [M+H]<+>

d) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl- l -( l- metvletvl)- 2, 4- diokso- 6-( lH- pvrazol- 4-vlmetvl) tienor2, 3- c/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsyre, etylester

Fremstilt fra produktet i del c) ved metoden i eksempel 15 del b).

MS (ESI) 377 [M+H]<+>

6 'Hdmso1.28 (3H, t), 1.46 (6H, d), 3.19 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.30 (2H, q), 4.48 (1H, s, br), 7.51 (2H, s).

e) 1. 23. 4- tetrahvdro- 3- metvl- H 4- vlmetvlltienor2, 3-(/ lpwirnidin- 5- karboksvlsvre

En løsning av produktet fra trinn d) (500 mg) i acetonitril (2 ml) ble tilsatt 2-bromtiazol (0.24 ml). Blandingen ble deretter mikrobølgebestrålet ved 200W og 140°C i 20 minutter. Den ble avkjølt, fortynnet med acetonitril (5 ml), 2.5N HC1 (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Den ble avkjølt og det utfelte faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra DMF, hvilket ga undertittelforbindelsen (0.1 g).

MS (ESI) 432 [M+Hf

f) 5-[[( 4S)- 4- hvdroksv- 4- metvl- 2- isoksazolidinvllkarbonvll- 3- metyl- 1 -( 1 - metyletyl)- 6-[[ 1 -( 2- tiazolvl)- l/ f- pvrazol- 4- vnmetylltieno[ 2. 3-(/ 1pyrimidin- 2. 4-( lff. 3ff)- dion

Fremstilt fra produktet i del e) ved metoden i eksempel 10 del b). MS(APCI)517[M+Hf

8 'Hdmso1.31-1.48 (9H, m), 3.19-3.20 (3H, m), 3.36-4.06 (6H, m), 4.48 (1H, s, br), 5.43-5.46 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.74-7.80 (1H, m), 8.37-8.44 (1H, m). Eksempel 22 6- f ( 4- fliiorofenyl) metyll - 5- f f ( 4S)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2- isoksazolidinyll karbonyl! - 3- metyl- l-( l- metyletyl) tienof2.( 3- </ lpyrimidin- 2, 4-( l/ r, 3Jff)- dion a) 6- r( 4- fluorfenvl) hvdroksvmeM diokso- tienor2, 3-(/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsvre etyl ester.

Fremstilt ved metoden i eksempel 15 del a) ved bruk av 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-^pyrimidin-5-karboksylsyre etylester og 4-fluorbenzaldehyd.

MS (ESI) 421 [M+H]<+>b) 6- r( 4- fluorofenvl) metyll - 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 3 - metyl- 1 -( 1 - metyletvD- 2, 4- dioksotienor2, 3- c/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsyre, etylester.

Fremstilt fra produktet i del a) ved metoden i eksempel 15 del b).

MS (ESI) 405 [M+H]<+>

5 'Hdmso 1.18 (3H, t), 1.45 (6H, d), 3.18 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.28 (2H, q), 4.43 (1H, s, br), 7.15-7.19 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m).

c) 6- r( 4- fluorfenvl) metyH - 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3 - metyl- 1 -( 1 - metyletyl)- 2, 4- diokso-tieno[ 2, 3- c/| pvrimidin- 5- karboksvlsyre

Fremstilt fra produktet i del b) ved metoden i eksempel 20 del c).

MS (ESI) 377 [M+H]<+>

d) 6- r( 4- fluorfenvl) metyll - 5 - \ |"( 4S)- 4- hvdroks y- 4- metyl- 2 - isoksazolidinyllkarbonyll - 3 - metyl- 1 -( 1 - metyletvDtieno \ 2 , 3 - cflpyrimidin- 2, 4-( 1 H , 3H )- dion

Fremstilt fra produktet i del c) ved metoden i eksempel 10 del b).

MS (APCI) 462 [M+H]<+>

5 ^dmso1.23-1.26 (9H, m), 3.19-3.24 (3H, m), 3.56-4.10 (6H, m), 4.45 (1H, s, br), 5.43 (1H, s), 7.15 (2H, t), 7.30-7.37 (2H, m). Eksempel 23 5- ff( 4S)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2- isoksazolidinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- 6-( lg- l, 2, 3- triazol- l- vlmetvl) tienor2, 3- </ lpvrimidin- 2, 4-( lff, 3^)- dion

a> 6-( azidometyl)- l, 23, 4- tetarhydro- 3- m c/ lpyrimidin- 5 - karboksylsyre metylester

En løsning av 6-(brommetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-c/]pyrimidin-5-karboksylsyre metylester (0.5 g) i acetonitril (4 ml) ble tilsatt en løsning av natriumazid (0.95 g) i acetonitril (1 ml) og vann (0.5 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer. Den ble fortynnet med vann og ekstrahert inn i etylacetat, og de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesium sulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (0.39 g).

MS (ESI) 338 [M+H]<+>

5 'Hcdcb1-63 (6H, d), 3.38 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.68 (1H, s, br).

b) 6- r( 4, 5- dimetvl- li/- 1. 2, 3- triazol- l- vl) metvll- 1. 2, 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l-metyletvl)- 2, 4- diokso- tienor2, 3- c/ lpyrimidin- 5- karboksvlsvre, metylester

En blanding av produktet i del a) (0.39 g), fenylvinylsulfoksid (1.0 g) og klorbenzen (10 ml) ble oppvarmet ved 130°C i 8 timer. Den ble avkjølt og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silika, ved eluering med i-heksan/etylacetat (4:1) fulgt av i-heksan/etylacetat (1:1), hvilket ga undertittelforbindelsen (0.39 g).

MS (ESI) 364 [M+H]<+>

6 'Hdmso1.48 (6H, d), 3.18 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.51 (1H, s, br), 5.82 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.13 (1H, s).

c) 6- r( 4. 5- dimetvl- IH - l . 2. 3- tirazol- 1 - vDmetvll- l . 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- 1 -( 1 - metyletvD- 2, 4- diokso- tieno \ 2 , 3 - c/ lpvrimidin- 5 - karboksylsyre

Fremstilt fra produktet i del b) ved metoden i eksempel 20 del c).

MS (ESI) 350 [M+Hf

d) 5-[[( 4S)- 4- hvdroksv- 4- metyl- 2- isoksazolidinvllkarbonvll- 3- metyl- l-( l- metyletvl)- 6-( IH - 1. 2. 3- triazol- 1 - vlmetvl) tienor2. 3- c/ 1pyrimidin- 2. 4-( l//. 3/ f)- dion

Fremstilt fra produktet i del c) ved metoden i eksempel 10 del b).

MS (APCI) 435 [M+Hf

5 tøuMso1-23-1.49 (9H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.37-3.99 (4H, m), 4.49 (1H, s, br), 5.43-5.52 (1H, m), 5.70-5.81 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.07-8.18 (1H, m). Eksempel 24 6-[( 6- klorimidazo[ l, 2- glpyridin- 3- yl) metyll- 5-[[( 4S)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2-isoksazolidinyll karbonyl! - 3- metyl- l -( 1 - metyletyl) tieno f 2, 3- </ l pyrimidin- 2, 4-( liy, 3ifl- dion

a) 6-[( 6- klorimidazo[ 1, 2- a1pvridin- 3- vl) hvdroksymetyll- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -

( l- metvletvl)- 2, 4- diokso- tieno[ 2, 3-(/ lpyrimidin- 5- karboksylsyre etylester

Fremstilt fra 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1-(1 -metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-</]pyrimidin-5-karboksylsyre, etylester og 6-klorimidazo[l,2-a]pyridin-3-karboksaldehyd ved metoden i eksempel 15 del a).

MS (ESI) 477 og 479 [M+Hf

6 'Hdmso1.02 (3H, t), 1.52 (6H, dd), 3.91-3.99 (2H, m), 4.58 (1H, s, br), 6.49 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.48 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.55 (1H, s).

b) 6- r( 6- klorimidazo \ 1, 2- alpyridin- 3 - vDmetyll - 12 , 3 , 4- tetrahvdro- 3 - metyl- 1 -( 1 - metyletvlV2, 4- diokso- tienor2, 3- c/ lpyrimidin- 5- karboksvlsvre, etylester

Fremstilt fra produktet i del a) ved metoden i eksempel 15 del b).

MS (ESI) 461 og 463 [M+H]<+>

8 'Hdmso1.18 (3H, t), 1.44 (6H, d), 3.18 (3H, s), 4.26 (2H, q), 4.43 (1H, s, br), 4.54 (3H, s), 7.32 (1H, dd), 7.56 (1H, s), 7.65 (1H, d), 8.57 (1H, s).

c) 6- r( 6- klorimidazor 1, 2- a1pvridin- 3- vl) metyll- l , 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl- 1 -( 1 - metyletvl)- 2, 4- diokso- tienor2, 3- c/ lpvrimidin- 5- karboksvlsyre

Fremstilt fra produktet i del b) ved metoden i eksempel 20 del c).

MS (ESI) 433 og 435 [M+H]<+>d) 6- r( 6- klorimidazo \ 1, 2- a1pyridin- 3 - vDmetyll - 5 - \ r( 4S)- 4- hydroks y- 4- metyl- 2-isoksazolidinvllkarbonyll - 3 - metyl- 1 - ( 1 - metyletvDtieno \ 2 , 3 - c/ 1pyrimidin- 2, 4-( \ H , 3H )-dion

Fremstilt fra produktet i del c) ved metoden i eksempel 10 del b).

MS (APCI) 518 og 520 [M+H]<+>

5 'Hdmso 1.32-1.44 (9H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.64-3.83 (4H, m), 4.35-4.53 (3H, m), 5.45-5.46 (1H, m), 7.30 (1H, dd), 7.59-7.65 (2H, m), 8.64-8.71 (1H, m). Eksempel 25 5- ff( 45r)- 4- hydroksy- 4- metylisoksazolidin- 2- yllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- 6-rr4-( 2- pvridinvl) fenvllmetvll- tienor2, 3- </ lpvrimidin- 2, 4( lH, 3H)- dion

a) 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 6- rhvdroksvr4-( 2- pvridinvl) fenvllmetyll- 3- metvl- 1 -( 1 - metyletvD-2. 4- diokso- tienor2, 3- dlpvrimidin- 5- karboksvlsyre, etylester

Litiumdiisopropylamid, nyfremstilt ved å tilsette n-butyllitium (1.1 ml, 2.5 M i heksaner) til en løsning av diisopropylamin (0.46 m) i tørr tetrahydrofuran under nitrogen ved 0°C og omrøring i 20 minutter, ble satt til en løsning av 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-£/]pyrimidin-5-karboksylsyre, etylester (0.7g), 4-(2-pyridyl)benzaldehyd (0.52 g) og DMPU (057 ml) i tørr tetrahydrofuran under nitrogen ved - 78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 4 timer og deretter behandlet med iseddik (10 ml) og fikk nå romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (to ganger). De organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04og konsentrert under vakuum, hvilket ga en brun olje som ble renset ved silika kromatografi ved eluering med isoheksan/etylacetat (1/1), hvilket ga undertittelforbindelsen som et blekgult skum (0.47g).

MS (ES) 480 [M+H]<+>

5'Hdmso1.15-1.23 (3H, t), 1.47-1.53 (6H, d), 3.17 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, q), 4.55 (1H, bs), 5.97-5.98 (1H, d), 6.82-6.84 (1H, d), 7.32-7.37 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, d), 7.84-7.96 (2H, m),

8.05- 8.08 (2H, d), 8.64-8.66 (lH,d).

b) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metyl- l -( 1 - metyletyl)- 2. 4- diokso- 6- rr4-( 2-pvridinyDfenvllmetvlI- tieno\ 2 , 3- cflpyrimidin- 5 - karboksylsyre, etylester

Produktet i del a) (0.47 g) oppløst io diklormetan (2 ml) ble behandlet med trifluoroeddiksyre (2 ml) og trietylsilan (1 ml) og ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Diklormetan og trifluoroeddiksyre ble avdampet. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble alkalisert med natriumkarbonat og deretter ekstrahert med diklormetan (to ganger). De organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket over MgSCUog konsentrert under vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble renset ved silika kromatografi ved eluering med isoheksan/etylacetat (3/2), hvilket ga undertittelforbindelsen som en fargeløst olje som størknet (0.39g).

MS (ES) 464 [M+H]<+>

§ 'Hdmso 1.23-1.28 (3H, t), 1.44-1.46 (6H, d), 3.18 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.27-4.31 (2H, q), 4.33 (1H, bs), 7.32-7.36 (1H, m), 7.36-7.38 (2H, d), 7.85-7.89 (1H, t), 7.93-7.95 (1H, d), 8.04-8.06 (2H, d), 8.64-8.66 (1H, d).

c) 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletvlV2. 4- diokso- 6- rr4-( 2-pyridinvDfenvllmetyll- tienor2, 3-(/ 1pvrimidin- 5- karboksvlsvre

Fremstilt fra en løsning av produktet i del b) (0.39 g) i acetonitril (15 ml) som ble behandlet med 2 M saltsyre (4 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble triturert med vann, filtrert og vasket med eter og ble deretter tørket i en vakuumovn ved 55°C hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0.22g).

MS (ES) 436 [M+H]<+>

d) 5- rr( 45^- 4- hvdroksv- 4- metvlisoksazolidin- 2- vllkarbonvll- 3- metyl- 1 -( 1 - metyletyl)- 6-rr4-( 2- pvridinvl) fenvnmetvll- tienor2. 3- c/ 1pvrimidin- 2. 4( lH. 3H)- dion

En løsning av prdouktet i del c) (0.22 g) i diklormetan ble tilsatt oksalylklorid (0.132 ml) fulgt av 2 dråper dimetylformamid under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og ble deretter konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i diklormetan og deretter satt til en løsning av (4S)-4-hydroksy-4-metylisoksa-zolidinhydroklorid (0.14 g) og trietylamin (0.3 ml) i diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert og det organiske ekstraktet ble tørket over MgSC«4 deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved silika kromatografi ved eluering med 4% metanol i diklormetan deretter igjen med etylacetat. Til slutt ble det utført en annen rensing ved omvendt fase HPLC ved eluering med acetonitril/ 0.2% NH3i vann, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (O.lg).

MS (APCI) 521.1860 [M+H]<+>

§ 'Hcdcb1.52-1.56 (9H, m), 3.35 (3H, s), 3.42-3.46 (1H, d), 3.86-4.01 (2H, ABq), 4.18 (2H, s), 4.52-4.56 (2H, d+bs), 5.42 (1H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, d), 7.69-7.78 (2H. m), 7.78-7.94 (2H, d), 8.67-8.69 (1H, d).

Eksempel 26

( 45r)- 4- metvl- 2- rri, 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletvn- 6- rr5- metvl- l-( 2-pyrimidinyl)- 3-( trifhiorometyl)- l/ y- pyrazol- 4- yll metyll - 2, 4- dioksotieno [ 2, 3-</ lpyrimidin- 5- yll karbonyll - 4- isoksazolidinol

En blanding av produktet fra eksempel 10 del b) (279 mg), 2-brompyrimidin (300 mg), kobber (I) iodid (95 mg),/ra/rø-cykloheksandiamin (55 mg) og kaliumkarbonat (300 mg) i dioksan (2 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 16 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og renset ved silika kromatografi, ved eluering med gradient av etylacetat til 10% metanol/ etylacetat fulgt av omvendt fase HPLC hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (105 mg).

MS (APCI+ve) 494 [M+H]<+>

ffHuMscWC 1.40 (3H, s), 1.47 (6H, d), 2.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.64-3.72 (3H, m), 3.80 (1H, d), 4.07 (2H, s), 4.46 (sep, 1H), 7.59 (1H, t), 8.94 (2H, d)

Eksempel 27

( 45r)- 2- rr6- rr3, 5- dimetvl- l-( 2- pvrimidinvl)- l^- pyrazol- 4- vllmetvll- l, 2, 3, 4-tetrahydro- 3- metyl- l -( l- metyletyl)- 2, 4- dioksotieno f 2, 3- </ l py rimidin- 5-yll karbonyll - 4- etyl- 4- isoksazolidinol

a) ( 5V( r2- etvloksiranvllmetvl") 3- nitro- benzensulfonat

En blanding av 2-etylprop-2-en-l-ol (1.5 g), pulveriserte molekylsikter 3Å (620 mg) og (-)-D-dietyltartrat (177^1) ble omrørt i diklormetan (35ml) under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til -20°C og titantetraisopropoksid (265^1) ble tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved-20°C ble kumenhydroperoksid (6.4 ml) tilsatt, og etter ytterligere 2 timer fikk reaksjonen oppvarmes til -5°C før behandling ved langsom tilsetning av trimetylfosfitt (3.4 ml).

Trietylamin (3.7 ml), DMAP (265mg) og en løsning av 3-nitrobenzensulfonylklorid (3.95 g) i diklormetan (25 ml) ble deretter tilsatt sekvensielt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet på silika og eluert med diklormetan hvilket ga undertittelforbindelsen som en gul olje (4.8 g).

8'Hcdcb0.91 (3H, t), 1.61 (1H, sex), 1.81 (1H, sex), 2.68 (1H, d), 2.70 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.31 (1H, d), 7.81 (1H, t), 8.25 (1H, ddd), 8.53 (1H, ddd), 8.77 (1H, t).

b) 2- rr( 2^- 2- etvloksiranvnmetoksvl- l//- isoindol- 1. 3( 2//)- dion

Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 del a) ved bruk

av produktet fra del a).

8 'Hcdcb1-04 (3H, t), 1.89 (1H, dq), 2.11 (1H, dq), 2.72 (1H, d), 2.75 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.25 (1H, d), 7.72-7.77 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).

c) 2- rr( 2/ ?)- 3- klor- 2- hvdroksv- 2- etvlpropylloksvl- 1/ f- isoindol- l . 3( 2/ fl- dion

Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 del b) ved bruk

av produktet fra del b).

5<1>HcdcbLOI (3H, t), 1.71 (1H, dq), 1.75 (1H, dq), 3.70 (1H, d), 3.75 (1H, d), 4.08 (1H, d), 4.50 (1H, d), 7.75-7.80 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m).

d) 2- rr( 45^- 4- hvdroksv- 4- etvl- 2- isoksazolidinyllkarbonvn- benzosvre, met<y>lester

Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 del c) ved bruk

av produktet fra del c).

6 'Hcdcb1.09 (3H, t), 1.82 (2H, q), 2.01 (1H, s), 3.59 (1H, d), 3.84 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.94 (1H, d), 4.32 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d). HPLC: (9010IHIP.M) 4.6x250mm kromasil DMB kolonne, ee >99%

e) ( 45V4- etyl- 4- isoksazolidinol hydroklorid

Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av metoden i eksempel 1 del d) ved bruk

av produktet fra del d).

5 'Hdmso0.94 (3H, t), 1.66-1.79 (2H, M), 3.28 (1H, d), 3.38 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.05 (lH,d).

f) ( 4^- 2- rr6- rr3. 5- dimetvl- l-( 2- pvrimidinvn- liy- pvrazol- 4- vl1metvll- 1. 2. 3. 4-tetrahydro- 3- metyl- 1 -( 1 - metyletvl")- 2, 4- dioksotienor2, 3- cf1pvrimidin- 5- vllkarbonvll- 4-etyl- 4- isoksazolidinol

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet of eksempel 11 del b) ved bruk av metoden i eksempel 15 del d).

MS (APCI+ve) 554 [M+H]<+>

6<1>HDMSO,120<o>C 0.94 (3H, t), 1.47 (6H, d), 1.71 (2H, q), 2.18 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.74-3.8 (3H, m), 3.89 (2H, s), 4.46 (sep, 1H), 7.38 (1H, t), 8.81

(2H,d)

Eksempel 28

( 4s)- 2- f[ 6- f[ l-( 2, 3- dihydro- 2- okso- 4- pyrimidinyl)- 3, 5- dimetyl- lh- pyrazol- 4-yllmeryll- l^^^- tetrahydro- S- metyl- l- d- metyletyD^^- dioksotieno^^-dlpyrimidin- 5- yllkarbonyll- 4- metyl- 4- isoksazolidinol

a) 6- rri-( 2, 3- dihvdro- 2- okso- 4- pvrimidm^ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- metyl- l -( 1 - metvletvl>- 2, 4- diokso- tienor2, 3- c/ 1pyrimidin- 5-karboksylsyre

En blanding av produktet fra eksempel 2 del b) (400 mg), 2,4-diklorpyrimidin (160 mg) og trietylamin (310^1) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble vasket med vann og de organiske ekstraktene ble konsentrert til tørrhet, hvilket ga undertittelforbindelsen som en brun olj (150 mg).

5'Hdmso, 1.45 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.22 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.35 (s, 1H), 5.44 (1H, d), 7.34-7.41 (1H, m)

b) ( 4s)- 2- ff6- n 1 -( 2, 3- dihvdro- 2- okso- 4- pyrimidinvl)- 3, 5 - dimetyl- 1 h- pyrazol- 4-vllmetvll- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metvl- l-( l- metvletvl)- 2. 4- dioksotienor2. 3- dlpvrimidin-5- vllkarbonvll- 4- metyl- 4- isoksazolidinol

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i del a) ved bruk av metoden i eksempel 15 del d).

MS (APCI+ve) 556 [M+H]<+>

ffHuMscWC 1.40 (3H, s), 1.47 (6H, d), 2.17 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.66-3.80 (4H, m), 3.88 (2H, s), 4.46 (sep, 1H), 6.13 (1H, d), 7.87 (2H, d)

Eksempel 29

5- ff( 4i?)- 4- hydroksy- 4- metyl- 2- isoksazolidinyllkarbonyll- 3- metyl- l-( l- metyletyl)- 6-[[ 5- metyl- 3-( triflttorometyl)- l/ r- pyrazol- 4- yllmetyll- tieno[ 2, 3- tflpyrimidiii-2A ( lH , 3H )- dion

5-[[( 4R)- 4- hvdroksy- 4- metvl- 2- isoksazolidinyl] karbom rr5- metyl- 3-( trifluorometyl)- l/ f- pvrazoM dion

En suspensjon av produktet fra eksempel 10 del a) (0.130 mg) og (4R)-4-metyl-4-isoksazolidinolhydroklorid (42mg, fremstilt ved metoden i eksempel 1 trinnene a) til d) ved bruk av [(2R)-2-metyloksiran-2-yl]metyl 3-nitrobenzensulfonat) i vannfri THF (6 ml), ble tilsatt trietylamin (120 mg) og blandingen ble avkjølt i isbad. 0-( l-azabenzotriazol-l-yl)-A^A^A^',A^'-tetrametyluronium heksafluorfosfat (120 mg) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til, hvoretter den ble omrørt i 3 timer. Alle flyktige stoffer ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert (Si02/l:l CH2O2-EtOAc) som en første rensing. Ytterligere rensing ved omvendt fase HPLC ga tittelforbindelsen som et fast stoff (35 mg).

MS(ESI)516[M+H]<+>

6 'Hdmso (120°C) 1.40 (3H, s), 1.46 (6H, d), 2.18 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.6-3.75 (3H, br s + d), 3.81 (1H, d), 3.94 (2H, s), 4.5 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, br s)

CHN Funnet C 47.98%, H 4.69%, N 13.48%, S 5.98% C2iH24F3N5O5.0.5H2O krever C 48.09%, H 4.8%, N 13.35%, S 6.11%

Farkalologiske data

Inhibering av PMA/ionomycin-stimulert proliferasjon av perifere mononukleære celler.

Assayet for PMA/ionomycin-stimulert PBMC proliferation ble utført i 96-brønners flat-bunnede mikrotiterplater. Forbindelser ble fremstilt som 10 mM stamløsninger i dimetylsulfoksid. En 50-gangers fortynning av disse ble fremstilt i RPMI og serie-fortynninger ble fremstilt fra denne løsningen. 10 (il av den 50-gangers fortynnede stamløsningen eller fortynninger av den, ble satt til brønnen, hvilket ga konsentrasjoner i assayet ved utgangspunkt i 9.5 uM og nedover. I hver brønn ble det plassert 1 x 10<5>PBMC, fremstilt fra humant perifert blod fra en enkelt donor, i RPMI1640-medium supplert med 10% humant serum, 2 mM glutamin og penicillin/streptomycin. Forbol-myristatacetat (PMA) (0.5 ng/ml sluttkonsentrasjon) og ionomycin (500 ng/ml sluttkonsentrasjon) ble satt til disse cellene i supplert RPMI1640 medium (som ovenfor) slik at det endelige volumet for assayet var 0,2 ml. Cellene ble inkubert ved 37°C i en fuktet atmosfære ved 5 % karbondioksid i 72 timer.<3>H-tymidin (0.5 uCi) ble tilsatt i de siste 6 timene av inkubasjonen. Det nivå av radioaktivitet som var inkorporert i cellene ble deretter bestemt, og dette er et mål for proliferasjon.

Forbindelsene i eksemplene ble funnet å ha en IA50verdi som er mindre enn lx IO"<6>Mi den ovennevnte test. I de følgende spesifikke eksempler, eksempel 5, 7 og 8 haddde en PJA50på henholdsvis 7.4, 8.6 og 9.0 i testen ovenfor.

Claims

1. Forbindelse med formel (I):

hvor: R<1>og R<2>uavhengig av hverandre representerer en Ci^alkyl, C3.6alk.enyl, C3.5cykloalkylCi-3alkyl eller C3-6cykloalkyl; hvor hver kan være eventuelt substituert med 1 til 3 halogenatomer; R<3>er en gruppe CO-G hvor G er 4-hydroksy-4-metyl-isoksazolidin-2-yl; Q er CR<4>R<5>hvor R<4>er hydrogen, fluor eller C1-6alkyl og R<5>er hydrogen, fluor eller hydroksy; Ar er et 5- til 10-leddet aromatisk ringsystem hvor opptil 4 ringatomer kan være heteroatomer som er uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som er uavhengig valgt fra Ci^alkyl (eventuelt substituert med 1,2 eller 3 hydroksygrupper), Ci^alkoksy, halogen, haloCi^alkyl, dihaloCi^alkyl, trihaloCi^alkyl, Ci^alkoksyCi^alkyl, Ci-4alkyltio, Ci^alkoksykarbonyl, C2^alkanoyl, okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R<6>)R<7>og -(CH2)pN(R<8>)R<9>, hydroksy, Ci^alkylsulfonyl, Ci^alkylsulfinyl, karbamoyl, Ci_4alkylkarbamoyl, di-(Ci^alkyl)karbamoyl, karboksy, S02N(R<6>)R<7>, i tillegg kan Ar være eventuelt substituert med en 5- eller 6-leddet, aromatisk ring som inneholder opptil 4 heteroatomer som er uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og som er eventuelt substituert med en eller flere substituenter som er uavhengig valgt fra Ci-4alkyl (eventuelt substituert med 1,2 eller 3 hydroksygrupper), Ci^alkoksy, halogen, haloCi^alkyl, dihaloCi^alkyl, trihaloCi^alkyl, Ci^alkoksyCi^alkyl, Ci-4alkyltio, C^alkoksykarbonyl, C2-4alkanoyl, okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R<6>)R<7>og -(CH2)pN(R<8>)R<9>, hydroksy, Ci^alkylsulfonyl, Ci^alkylsulfinyl, karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl, di-(Ci^alkyl)karbamoyl, karboksy, SO2N(R<6>)R<7>, per 1,2, 3 eller 4; R ft og R 7representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, Ci^alkanoyl eller Ci^alkyl, eller danner sammen med nitrogenatomet de er bundet til en 5- til 7-leddet mettet heterocyklisk ring; og R<8>og R<9>representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, Ci^alkanoyl eller Ci^alkyl, eller danner sammen med nitrogenatomet de er bundet til en 5- til 7-leddet, mettet, heterocyklisk ring; og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>er etyl, propyl, butyl eller cyklopropyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R<2>er metyl.

4. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 3, hvor Q er CH2.

5. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 3, hvor Ar er en 5-leddet aromatisk ring som inneholder to heteroatomer som eventuelt er substituert som definert i krav 1, eller Ar er en 9- eller 10-leddet bicyklisk ring som inneholder ett, to eller tre heteroatomer som eventuelt er substituert som definert i krav 1, eller fenyl, eventuelt substituert som definert i krav 1.

6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor Ar er en tienyl-, pyrazol- eller tiazolring som hver er substituert med to eller tre alkyl-, halogen-, trifiuorometylsubstituenter og/eller også er substituert med en 2-pyrimidinyl- eller 2-pyridylgruppe.

7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor Ar er en gruppe med underformel (i) hvor R<1>0ogR1<1>er uavhengig valgt fra H, Ci^alkyl, eller haloCi_6alkyl og R<12>er valgt fra H, Ci-6alkyl, eller haloCi-6alkyl eller et 5- til 6-leddet aromatisk ringsystem hvor opptil tre ringatomer kan være heteroatomer som er uavhengig valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, hvor ringen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra C^alkyl (eventuelt substituert med 1,2 eller 3 hydroksygrupper), Ci-4alkoksy, halogen, haloCi^alkyl, dihaloCi^alkyl, trihaloCi^alkyl, Ci^alkoksyCi-4alkyl, Ci^alkyltio, Ci^alkoksykarbonyl, C2-4alkanoyl, okso, tiokso, nitro, cyano, -N(R<6>)R<7>og -(CH2)pN(R<8>)R<9>, hydroksy, CMalkylsulfonyl, Ci-4alkylsulfinyl, karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl, di-(Ci^alkyl)karbamoyl, karboksy, eller S02N(R<6>)R<7>, hvor R<6>, R<7>, R<8>, R<9>og p er som definert i krav 1.

8. Forbindelse ifølge krav 7 hvor R<10>og R<11>er metyl.

9. Forbindelse ifølge krav 7 eller krav 8, hvor R<12>er valgt fira H, Ci-3alkyl (så som metyl) eller et 5- to 6-leddet, aromatisk ringsystem hvor opptil tre ringatomer kan være heteroatomer som er uavhengig valgt fira oksygen, svovel og nitrogen, eventuelt substituert med okso.

10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, valgt fra:

(5)-2-[[6-[(3,5-dimetyl-li/-pyarzol-4-yl)metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-£/]pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol,

(5)-2-[[6-[(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-4-yl)metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyletyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-(/]pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol, l-cyklopropyl-6-[(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-4-yl)metyl]-5-[[(45,)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-tieno[2,3-£/]pyrimidin-2,4(l//,3//)-dion, (S>2-[[6-[( 1H-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(1 - metyletyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-^pyrimidin-5-yl]karbony (Sy2-[[6-[(4,5-diklor-2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -etyl-3-me1yl-2,4-diokso-tieno[23-^pyirmidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol, 5-[[(45)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(1 //-pyrrolo [2,3 -6]pyridin-3 -ylmetyl)tieno [2,3-c^pyrimidin-2,4-( 1 H, 3H) -dion, (45>4-metyl-2-[[l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-2,4-diokso-1 -propyl-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-£/]pyriniidin-5-yl]karbonyl]-4-isoksazolidinol, (45)-2-[[6-[(2,4-diklor-5-tiazolyl)metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^ 2,4-diokso-tieno [2,3 -c^pyrimidin-5-yl]karbonyl] -4-metyl-4-isoksazolidinol, (45)-2-[[6-[(3-brom-2-tienyl)metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-£/)pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol, 5- [[(45)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-[ [5 -metyl-3 -(trifluorometyl)-1 //-pyrazol-4-yl]metyl] -tieno[2,3 -£/]pyrimidin-2,4( 1 H, 3H)-dion,

6- [[3,5-dimetyl-l-(2-pyridinyl)-l//-pyrazol-4-yl]metyl]-5-[[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)tieno[2,3-^pyrimidm-2,4-(l//,3//)-dion, 5-[[(45)-4-hydroksy-4-me1yl-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-me1yl-l-(l-metyle1yl)-6-(l//- pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-ylmetyl)-tieno[2,3-£/]pyrimidin-2,4(l/f,3/f)-dion, (45>2-[[6-[[3,5-dimetyl-l-(4-pyridiny^ metyl-1 -(1 -metyletyl)-2,4-diokso-tieno[2,3-£/]pyrimidin-5-yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol,

(45)-2-[[6-[[3,5-dimetyl-l-(2-pyrimidinyl)-l//-pyrazol-4-yl]metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(1 -metylety l)-2,4-diokso-tieno[2,3 -^pyrimidin-5 -yl]karbonyl] -4-metyl-4-isoksazolidinol,

5- [[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-[(l-fenyl-l/f-pyrazol-4-yl)metyl]-tieno[2,3-^pyrimidin-2,4-(l//,3//)-dion

6- [(8-fiuorkinolin-4-yl)metyl]-5-{[(45')-4-hydroksy-4-metylisoksazolidin-2-yl]karbonyl}-l-isopropyl-3-metyltieno[2,3-£/]pyrimidin-2,4(l/f,3/f)-(iion, 5- {[(45)-4-hydroksy-4-metylisoksazolidin-2-yl]karbonyl} -1 -isopropyl-3 -metyl-6-(4-pyrimidin-2 -ylbenzyl)tieno [2,3 -</]pyrimidin-2,4( l//,3//)-dion,

5- [[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-6-[(5-(2-pyridinyl)-2-tienyl)metyl]-tieno[2,3-£/]pyrimidin-2,4-(l/f,3/r)-dion,

6- [(l,3-dimetyl-lH-5-pyrazolyl)metyl]-5-[[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-tieno[2,3-^pyrimidin-2,4-(\ H, 3H)-dion,

6-[(3,5 -dimetyl-4-isotiozoly Dmetyl] -5 - [ [(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2 - isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-1 - (1 -metyletyl)tieno [2,3 -</]pyrimidin-2,4-(l//,3//)-dion,

5- [[(4S)-4-hydroksy-4-me1yl-2-isoksazolidinyl]karbon^ [[l-(2-tiazolyl)-l#-pyrazol-4-yl]metyl]ti^^

6- [(4-fluorienyl)me1yl]-5-[[(4S)-4-hydroksy-4-rnetyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)tieno [2,3 -£f]pyrimidin-2,4-( 1 H, 3H)- dion,

5- [[(4S)-4-hydroksy-4-me1yl-2-isoksazolidinyl]kar^^ (l#-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)tieno[2,3-^p^^

6- [(6-kloirmidazo[l,2-a]pyirdin-3-yl)metyl]-5-[[(4S)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)ti^^ dion, 5-[[(45)-4-hydroksy-4-metylisoksazolidin-2-yl]karbonyl]-3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-[[4-(2-pyridinyl)fenyl]metyl]-tieno[2,3-£/]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, (45>4-metyl-2-[[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-6-[[5-metyl-1 -(2-pyrimidinyl)-3-(trifluorometyl)-l//-pyrazol-4-yl]metyl]-2,4-dioksotieno[2,3-</]pyrimidin-5-yl]karbonyl]- 4-isoksazolidinol, (45>2-[[6-[[3,5-dimetyl-l-(2-pyrimidinyD^^ 3-metyl-l-(l-metyletyl)-2,4-dioksotieno[2,3-£/]pyriniidin-5-yl]karbonyl]-4-etyl-4-isoksazolidinol,

(4s)-2-[[6-[[l-(2,3-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl]metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(1 -mety letyl)-2,4-dioksotieno [2,3 -d]pyrimidin-5 - yl]karbonyl]-4-metyl-4-isoksazolidinol, 5-[[(4/?)-4-hydroksy-4-metyl-2-isoksazolidinyl]karbonyl]-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-6-[[5-metyl-3-(trifluorometyl)-l#-pyra^ dion og farmasøytisk akseptable salter derav.

11. Forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 10, for anvendelse i terapi.

12. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 10, sammen med en farmasøytisk bærer.

13. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 10, for fremkalling av immunosuppresjon (f.eks ved behandling av transplantatavstøtning).

14. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 10, for behandling av, eller reduksjon av risikoen for, en luftveissykdom (f.eks astma eller KOLS).

15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), som omfatter en av de følgende reaksjoner: a) omsetning av en forbindelse med formel (10):

med G-H; b) når Q er metylen, omsetning av en forbindelse med formel (11):

med en forbindelse med formel Ar-H; c) når Q er metylen, reduksjon av en forbindelse med formel (12): d) omsetning av en forbindelse med formel (11) eller (13) for å danne Ar ved primær rines<y>ntese:

eller e) omsetning av en forbindelse med formel (14) med R<1->!,<2>:

hvor La, L og L<2>er utgående grupper ogR<1>, R<2>, R<3>, G, Q og Ar er som definert ovenfor eller er beskyttede derivater fra, og eventuelt etter a), b), c), d) eller e) omdanne forbindelsen med formel (1) til en annen forbindelse med formel (1) og/eller dannet et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.