ES2270337T3 - Tienopirimidindionas y su uso en la modulacion de la enfermedad autoinmunitaria. - Google Patents
Tienopirimidindionas y su uso en la modulacion de la enfermedad autoinmunitaria. Download PDFInfo
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- NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N zinc;pentane-2,4-dione Chemical compound [Zn+2].CC(=O)[CH-]C(C)=O.CC(=O)[CH-]C(C)=O NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (1) *** en la que: R1 y R2 representan cada uno independientemente al-quilo C1- 6, alquenilo C3-6, cicloalquil C3-5-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno; R3 es un grupo CO-G o SO2-G, en el que G es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, adyacente al nitrógeno; estando el anillo sustituido con al menos un grupo seleccionado de halógeno o alquilo C1-4, (el cual puede estar opcio-nalmente sustituido con hasta cinco atomos de haló-geno), y está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos adicionales, seleccionados indpendientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-4, (el cual puede estar ocpionalmente sistituido con hasta cinco áto-mos de halógeno); Q es CR4R5, en el que R4 es hidrógeno, flúor, o al-quilo C1- 6, y R5 es hidrógeno, flúor o hidroxi; Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miem-bros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de ni-trógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo, diha-loalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4- carbonilo, alcanoilo C2-4, oxo, tioxo, nitro, ciano, - N(R6)R7 y -(CH2)pN(R8)R9, hidroxi, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfinilo, carbamoilo, alquil C1-4-carbamoilo, di(alquil C1-4)carbamoilo, carboxi, SO2N(R6)R7, adicionalmente, Ar puede estar opcionalmente susti-tuido con un anillo aromático de 5 a 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados indepen-dientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustitu-yentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo, diha-loalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4- carbonilo, alcanoilo C2-4, oxo, tioxo, nitro, ciano, - N(R6)R7 y -(CH2)pN(R8)R9, hidroxi, alquil C1-4- sulfonilo, alquil C1-4-sulfinilo, carbamoilo, alquil C1-4- carbamoilo, di(alquil C1-4)carbamoilo, carboxi, SO2N(R6)R7, p es 1, 2, 3 ó 4; R6 y R7 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C1-4 o alquilo C1-4, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están uni-dos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; y R8 y R9 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C1-4 o alquilo C1-4, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están uni-dos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mis-mo.
Description
Tienopirimidindionas y su uso en la modulación
de la enfermedad autoinmunitaria.
La presente invención se refiere a
tienopirimidindionas, a procedimientos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que las contienen, y a su uso en
terapia. La invención también se refiere a a su uso en la modulación
de la enfermedad autoinmunitaria.
Las células T desempeñan un papel importante en
la respuesta inmunitaria; sin embargo, en la enfermedad
autoinmunitaria, las células T son activadas inadecuadamente contra
tejidos particulares, y proliferan, por ejemplo provocando la
inflamación asociada con artritis reumatoide. La inhibición de la
proliferación de células T es beneficiosa en la modulación de la
enfermedad autoinmunitaria. La presente invención se refiere a
compuestos que son beneficiosos en la modulación de la enfermedad
autoinmunitaria.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de la fórmula (1)
en la
que:
- R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-5}-alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-6}; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno;
- R^{3} es un grupo CO-G o SO_{2}-G, en el que G es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, adyacente al nitrógeno; estando el anillo sustituido con al menos un grupo seleccionado de halógeno o alquilo C_{1-4}, (el cual puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de halógeno), y está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos adicionales, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C_{1-4}, (el cual puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de halógeno);
- Q es CR^{4}R^{5}, en el que R^{4} es hidrógeno, flúor, o alquilo C_{1-6}, y R^{5} es hidrógeno, flúor o hidroxi;
- Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, SO_{2}N(R^{6})R^{7},
- adicionalmente, Ar puede estar opcionalmente sustituido con un anillo aromático de 5 a 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, SO_{2}N(R^{6})R^{7},
- p es 1, 2, 3 ó 4;
- R^{6} y R^{7} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; y
- R^{8} y R^{9} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos del
mismo.
Los grupos alquilo, ya sea solos o como parte de
otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificados. Generalmente
comprenderán de 1 a 6 y adecuadamente de 1 a 4 átomos de
carbono.
Los ejemplos de grupos haloalquilo son grupos
haloalquilo C_{1-4} tales como cloro- o
fluorometilo. Los ejemplos de grupos dihaloalquilo son grupos
dihaloalquilo C_{1-4} tales como difluoro- o
diclorometilo. Los ejemplos de grupos trihaloalquilo son grupos
trihaloalquilo de C_{1-4} tales como
trifluorometilo.
Se entenderá que un compuesto de la fórmula (I),
o una sal del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que
los dibujos en esta memoria descriptiva representan una sola de las
posibles formas tautómeras. También se entiende que la invención
engloba cualquier forma tautómera.
Ciertos compuestos de fórmula (1) son capaces de
existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de
fórmula (1) y sus mezclas, incluyendo racematos. Estos también
forman un aspecto de la presente invención.
Preferiblemente, R^{1} es alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}.
Más preferiblemente, R^{1} es etilo, propilo, butilo o
ciclopropilo. Lo más preferible, R^{1} es etilo, isobutilo,
isopropilo o ciclopropilo.
Preferiblemente, R^{2} es alquilo
C_{1-6} tal como etilo o metilo, más
preferiblemente metilo.
De forma adecuada, G en el grupo R^{3} es un
anillo de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno, tal como un
anillo de isoxazolidinilo. Preferiblemente, el anillo G está
sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, tal como
metilo. En una realización particular, el anillo G está sustituido
con un grupo alquilo C_{1-4}, tal como metilo, y
con al menos un sustituyente adicional seleccionado de halógeno,
hidroxilo y alquilo C_{1-4} (que puede estar
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de halógeno). En
particular, el anillo G está sustituido con un grupo alquilo
C_{1-4} y un grupo hidroxi, y preferiblemente el
anillo G está sustituido con metilo y con un sustituyente hidroxi.
Un sustituyente hidroxilo puede no estar unido a un átomo de carbono
anular que esté enlazado a un heteroátomo anular.
El grupo G está enlazado preferiblemente al
grupo CO o SO_{2} a través de su átomo de nitrógeno anular.
Ejemplos particulares del grupo G es
4-hidroxi-4-metil-isoxazolidin-2-ilo.
Preferiblemente, R^{3} es un grupo
CO-G como se define anteriormente, en el que el
anillo G está enlazado vía un átomo de nitrógeno. Más
preferiblemente, R^{3} es un grupo CO-G en el que
G es un anillo de 5 miembros como se describe anteriormente.
Lo más preferible, R^{3} es
4-hidroxi-4-metil-isoxazolidin-2-ilcarbonilo.
De forma adecuada, Q es CR^{5}R^{6}, en el
que R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, y
R^{6} es hidrógeno. Preferiblemente, Q es CH_{2}.
Los ejemplos de sistemas de anillos aromáticos
mono- o bicíclicos de 5-10 miembros para Ar incluyen
tienilo, furanilo, pirrolilo, pirrolopiridino, imidazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, tiazinilo,
oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo. Los ejemplos
particulares son un anillo tienilo, pirazolilo, tiazolilo o
triazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituidos.
Un ejemplo adicional de Ar es fenilo, el cual
puede estar opcionalmente sustituido como se describe
anteriormente.
Cuando Ar es un sistema de anillo aromático
bicíclico, los ejemplos particulares son un anillo de benzotriazol,
pirrolo[2,3-b]piridina, quinolina o un anillo de
imidazopiridinilo, y en particular un anillo de benzotriazol, de
pirrolo[2,3-b]piridina o una anillo de quinolina.
De forma adecuada, Ar es un anillo aromático de
5 miembros que contiene dos heteroátomos y que está opcionalmente
sustituido como se define anteriormente, o Ar es un anillo bicíclico
de 9 ó 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos y que
está opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
Preferiblemente, Ar es un anillo aromático de 5 miembros que
contiene dos heteroátomos, opcionalmente sustituido como se define
anteriormente.
Los sustituyentes particulares para el grupo Ar
son uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
alquilo C_{1-4}, halógeno, haloalquilo,
dihaloalquilo, trihaloalquilo, o un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede
estar él mismo opcionalmente sustituido como se describe
anteriormente, pero en particular puede estar sustituido con
oxo.
Por ejemplo, Ar puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de metilo,
cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, pirimidinilo (tal como
2-pirimidinilo), piridilo (tal como
2-piridilo o 4-piridilo) o
fenilo.
En una realización particular, Ar es un anillo
de tienilo, pirazol o tiazol, cada uno sustituido con dos o tres
sustituyentes alquilo, halógeno, trifluorometilo, y/o también
sustituido con un grupo 2-pirimidinilo o
2-piridilo.
Un ejemplo particular de Ar es un anillo de
pirazol opcionalmente sustituido. Preferiblemente, Ar es un anillo
de pirazol sustituido.
Por ejemplo, Ar es adecuadamente un grupo de
subfórmula (i)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{10} y R^{11} se
seleccionan independientemente de H, alquil
C_{1-4} o haloalquilo, y R^{12} se selecciona de
H, alquilo C_{1-4}, o haloalquilo, o un sistema de
anillo aromático de 5 a 6 miembros, en el que hasta 3 átomos
anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de
oxígeno, azufre y nitrógeno, anillo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi
C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo,
trihaloalquilo, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano,
-N(R^{6})R^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di(alquil C_{1-4})carbamoilo,
carboxi o SO_{2}N(R^{6})R^{7}, en los que
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y p son como se definen
anteriormente.
R^{10} y R^{11} se seleccionan de H o
alquilo C_{1-3}, tal como metilo. En particular,
tanto R^{10} como R^{11} son alquilo C_{1-3},
tal como metilo.
Adecuadamente, R^{12} se selecciona de H,
alquilo C_{1-3} (tal como metilo), o un sistema de
anillo aromático de 5 a 6 miembros, en el que hasta 3 átomos
anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de
oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituido con oxo.
Cuando R^{12} es un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros,
ejemplos particulares de tales sistemas son fenilo, piridilo (tal
como 2-piridilo o 4-piridilo),
pirimidinilo (tal como 2-pirimidinilo), o tiazolilo
(tal como 2-tiazolilo).
Preferentemente, R^{12} es H, piridilo o
pirimidinilo, y más preferentemente piridilo o pirimidinilo.
En una realización de la invención, Ar es un
anillo de pirazol, sustituido con alquilo, tal como alquilo
C_{1-4}, o haloalquilo, tal como o sustituyentes
trifluorometílicos, y/o también sustituido con un grupo
2-pirimidinilo o 2-piridilo.
Cuando R^{6} y R^{7} y R^{8} y R^{9}
forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, los
ejemplos de anillo adecuados incluyen morfolina, piperidina,
piperazina y pirrolidina.
Compuestos preferidos de formula (I)
incluyen:
(S)-2[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]
pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pi-
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
1-Ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]piri-
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(S)-2[[6-[(4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-etil-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pi-
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-
metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H-diona,
metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H-diona,
(4S)-4-Metil-2-[[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol,
\newpage
(4S)-2-[[6-[(2,4-Dicloro-5-tiazolil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]piri-
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(4,S)-2-[[6-[(3-Bromo-2-tienil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimi-
din-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
din-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pi-
razol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
razol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6[[3,5-Dimetil-1-(2-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-me-
til-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
til-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(4S)-2[[6-[[3,5-Dimetil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(4S)-2[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(8-Fluoroquinolin-4-il)metil]-5-{[(4S)-4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metiltieno[2,
3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
5-{[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metil-6-(4-pirimidin-2-ilbencil)tieno-[2,3-d]
pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)-metil]-
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(1,3-Dimetil-1H-5-pirazolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metile-
til)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
til)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(3,5-Dimetil-4-isotiozolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[1-(2-tiazolil)-1H-pirazol-4-il]metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(4-Fluorofenil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno-[2,3-d]
pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)tieno[2,
3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-
metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]-metil]-tieno
[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(4S)-4-Metil-2-[[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-1-(2-pirimidinil)-3-(trifluorometil)-1H-pi-
razol-4-il]metil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol,
razol-4-il]metil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol,
(4S)-2[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-etil-4-isoxazolidinol,
(4S)-2-([6-[[1-(2,3-Dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-
(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
5-[[(4R)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pi-
razol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
razol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Las sales para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden
ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula
I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por
ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I
como se definen anteriormente en esta memoria, que son
suficientemente básicos para formar sales de este tipo. Dichas sales
de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos
inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente
aceptables, como sucede con los haluros de hidrógeno (especialmente
los ácidos clorhídrico o bromhídrico, de los cuales se prefiere
particularmente el ácido clorhídrico) o con los ácidos sulfúrico o
fosfórico, o con los ácidos trifluoroacético, cítrico o maleico. Las
sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos,
sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos,
acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos,
lactatos y tartratos. Además, cuando los compuestos de la fórmula I
son lo suficientemente ácidos, las sales farmacéuticamente
aceptables se pueden formar con una base inorgánica u orgánica, que
produzca un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con
bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de
metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de
metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o
de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Las sales que se prefieren incluyen una sal de
adición de ácidos, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato,
acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato,
metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal
alcalino, tal como sal de sodio o de potasio.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar por rutas análogas a aquellas conocidas en la técnica. Más
abajo se dan ejemplos particulares.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (I), que comprende:
- a)
- cuando R^{3} es un grupo COG, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (10):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
G-H;
- b)
- cuando Q es metileno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
Ar-H;
\newpage
- c)
- cuando Q es metileno, reducir un compuesto de la fórmula (12):
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11) o (13) para formar Ar mediante síntesis de un anillo primario:
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14) con R^{1}-L^{2}:
o
- f)
- cuando R^{3} es SO_{2}G, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (15)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto
G-H
en las que L^{a}, L, L^{1} y L^{2} son
grupos salientes, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, G, Q y Ar son como se
definen anteriormente, o son derivados protegidos de los mismos, y,
opcionalmente tras a), b), c), d), e) o f), convertir el compuesto
de la fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1) y/o
formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En particular, en el compuesto de fórmula (15),
Q es metileno.
Los grupos salientes adecuados para L^{a}, L,
L^{1} y L^{2} serán manifiestos para un técnico experto,
dependiendo de la naturaleza de la reacción a realizar. Los ejemplos
de grupos salientes pueden incluir halo, tal como cloro, bromo o
yodo, grupos anhídrido tal como anhídrido acético, ésteres tales
como mesilato o tosilato, e hidroxi.
La reacción entre un compuesto de la fórmula
(10) y un compuesto G-H, en el que G tiene un
nitrógeno unido al átomo de hidrógeno mostrado, se lleva a cabo en
condiciones de reacción de formación de enlaces de amida, en cuyo
caso L^{a} es hidroxi. Por ejemplo, en presencia de un agente de
acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida o
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida.
Opcionalmente, se puede usar una base, preferiblemente una base
orgánica tal como trietilamina. Los disolventes adecuados son
disolventes habitualmente apróticos, por ejemplo dimetilformamida o
disolventes clorados, por ejemplo diclorometano o triclorometano.
Adicionalmente, puede estar presente un compuesto que cataliza este
tipo de reacción de formación de enlace de amida, tal como
1-hidroxibenzotriazol. La temperatura está
habitualmente en el intervalo de alrededor de -30ºC hasta alrededor
de 60ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a
ella.
La reacción entre un compuesto de la fórmula
(11) y Ar se lleva a cabo normalmente en presencia de una base
fuerte, tal como hidruro de sodio. Los grupos salientes adecuados
incluyen halo, en particular bromo. La reacción se lleva a cabo
convenientemente en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano,
preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella. En
algunas circunstancias, por ejemplo cuando Ar contiene átomos de
nitrógeno anulares que no necesitan ser desprotonados, se puede usar
una fase más suave, tal como bicarbonato de sodio. Esta reacción se
usa convenientemente para preparar compuestos en los que Ar está
enlazado a través de un átomo de nitrógeno anular. Sin embargo, es
posible usar este procedimiento para preparar un compuesto en el que
Ar esté enlazado vía un átomo de carbono anular. Esto se puede
lograr usando una base fuerte y una sal de cinc, tal como cloruro de
cinc, y opcionalmente yoduro de sodio como catalizador.
Un compuesto de fórmula (12) se puede reducir al
compuesto metilénico correspondiente usando condiciones de reacción
estándares para grupos hidroxi, conocidas de la técnica. Por
ejemplo, se puede desprotonar con un ácido tal como ácido
trifluoroacético, y se puede reducir con un trialquilsilano. Como
alternativa, el grupo hidroxi se podría convertir en un grupo
saliente más fuerte, tal como mesilato o tosilato, y el compuesto
resultante se podría hidrogenar en un disolvente no hidroxílico,
preferiblemente tetrahidrofurano, con un catalizador tal como
paladio sobre carbón, en un
intervalo de temperatura de 0ºC hasta 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de 1 a 5 bares.
intervalo de temperatura de 0ºC hasta 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de 1 a 5 bares.
El grupo -Q-Ar se forma
convenientemente en un compuesto de fórmula (11) o (13) mediante
síntesis de anillo primario. Aquí, se hace referencia a los
compendios "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" E.C.
Taylor y A. Weissberger (publicado por John Wiley and Sons) y
"Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R. Katritzky y C. W.
Rees (publicado por Pergamon Press (Elsevier)). Para ejemplos de la
preparación de un compuesto de la fórmula (1) en la que Ar es
3,5-dimetilpirazol-4-ilo
o
1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo,
véanse los ejemplos 11 y 12 en los ejemplos específicos.
Un compuesto de la fórmula (14) se puede hacer
reaccionar con un compuesto de la fórmula
R^{1}-L^{2} en presencia de una base suave, tal
como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico dipolar tal
como DMF, en un intervalo de temperatura desde la temperatura
ambiente hasta 170ºC.
Ejemplos particulares de L^{1} en la fórmula
(15) es cloro.
Un compuesto de la fórmula (1) se puede preparar
a partir de otro compuesto de la fórmula (1) mediante modificación
química. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), en la que Q es
metileno, se puede oxidar a un compuesto de la fórmula (1) en la que
Q es carbonilo. Un agente oxidante preferido es
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ) en un disolvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano.
En algunas circunstancias, se puede efectuar la oxidación mediante
la exposición del compuesto metilénico al aire.
Como alternativa, o adicionalmente, los
compuestos de fórmula (I), en la que Ar es un grupo de subfórmula
(i) anterior, en la que R^{12} es hidrógeno, se pueden convertir
en compuestos de fórmula (i), en la que R^{12} es distinto de
hidrógeno, haciéndolos reaccionar con un compuesto de fórmula
(XV)
(XV)R^{12'}-L''
en la que R^{12'} es un grupo
R^{12} distinto de hidrógeno, y L'' es un grupo saliente tal como
halo, y en particular bromo. Tal reacción se puede llevar a cabo en
un disolvente orgánico tal como acetonitrilo o dioxano. Si es
necesario, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una
base, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato
de potasio, y en presencia de un catalizador, tal como una sal de
cobre como yoduro de cobre. También, si es necesario, la reacción se
puede efectuar en una atmósfera inerte tal como
nitrógeno.
Los intermedios de las fórmulas (10) se pueden
formar a partir de un compuesto de la fórmula (16):
en la que R^{20} es alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, y R^{21} es
-CH_{2}L (en el que L es como se define aquí anteriormente) o
-CH(OH)Ar.
Un compuesto de fórmula (16), en la que R^{21}
es -CH_{2}L, se puede hacer reaccionar con Ar en condiciones
similares a las descritas para el procedimiento b) anterior.
Cuando Ar está enlazado vía un átomo de carbono
anular, un compuesto de fórmula (15), en la que R^{21} es
-CH(OH)Ar, se puede reducir usando condiciones
similares a las descritas para el procedimiento c) anterior.
Un compuesto de la fórmula (12) o (16), en la
que R^{21} es -CH(OH)Ar, se puede formar haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula (17):
(en la que R^{22} es R^{3} o
-CO_{2}R^{20}, según sea apropiado) con un compuesto de fórmula
Ar-CHO en presencia de una base fuerte, tal como
dialquilamiduro de litio, por ejemplo diisopropilamiduro de litio,
en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, e
inicialmente a una temperatura baja, tal como -78ºC, y permitiendo
que se caliente hasta la temperatura
ambiente.
Los intermedios se preparan en general a partir
de un compuesto de la fórmula (18):
en la que R^{23} es hidrógeno o
metilo.
Cuando R^{21} es -CH(OH)Ar,
R^{23} es hidrógeno y el compuesto de fórmula (17) se puede hacer
reaccionar con Ar-CHO según se describe
anteriormente para el compuesto de fórmula (16).
Cuando R^{21} es -CH_{2}L, R^{23} es
metilo que se convierte en -CH_{2}L, por ejemplo mediante
halogenación. Cuando L es bromo, el grupo metilo se puede bromar
usando un agente bromante estándar tal como
N-bromosuccinimida, en condiciones estándares.
Un compuesto de fórmula (18), en la que R^{23}
es hidrógeno, se puede formar haciendo reaccionar en primer lugar un
compuesto de fórmula (19):
con un bromopiruvato de alquilo,
tal como bromopiruvato de etilo, en presencia de una base suave tal
como un carbonato alcalino, por ejemplo carbonato potásico, en un
disolvente polar, por ejemplo DMF, a una temperatura entre 5ºC y
50ºC, y después, en segundo lugar, tratando el aducto resultante con
un ácido de Lewis, preferiblemente tetracloruro de titanio, en un
disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura
entre -20ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y
25ºC.
Un compuesto de fórmula (18), en la que R^{23}
es metilo, se puede formar haciendo reaccionar en primer lugar un
compuesto de fórmula (19) con un
3-bromo-2-oxobutanoato
de alquilo, tal como
3-bromo-2-oxobutanoato
de metilo, en presencia de una base suave, tal como un carboxilato
alcalino, por ejemplo acetato de sodio, en un disolvente polar tal
como DMF, o preferiblemente agua, a una temperatura entre 5ºC y
50ºC, y después tratando, en segundo lugar el aducto resultante con
un ácido de Lewis, preferiblemente tetracloruro de titanio, en un
disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura
entre -20ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 25ºC.
Un compuesto de fórmula (18) se puede formar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (20):
(en la que R^{24} es alquilo
C_{1-4}, por ejemplo
etilo)
con un cianato de acetilo en un disolvente
inerte, por ejemplo tolueno, a una temperatura desde 0ºC hasta 50ºC,
y después tratando el producto de esta conversión con una disolución
de un alcóxido metálico en el alcanol (por ejemplo, metóxido de
sodio en metanol), a una temperatura desde 0ºC hasta 30ºC, en
presencia de un compuesto de fórmula R^{2}-L^{1}
(en la que L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo yoduro).
Un compuesto de fórmula (20) se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (20):
R^{1}-N=C=S con un compuesto de Wittig, por
ejemplo un compuesto de la fórmula (22):
(en la que R' es fenilo o fenilo
sustituido, tal como
tolilo)
\newpage
en un disolvente inerte, por ejemplo THF, a una
temperatura desde 20ºC hasta 80ºC, y tratando el aducto resultante
in situ con un compuesto de fórmula (23):
a una temperatura desde -78ºC hasta
60ºC.
Un compuesto de fórmula (19) se puede formar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (24):
con un tiol de metal alcalino, tal
como un tiol sódico, en un disolvente polar, tal como un alcohol,
por ejemplo etanol, en un intervalo de temperatura de 10ºC hasta
50ºC.
Un compuesto de fórmula (23) se puede formar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (25):
con un compuesto de fórmula
R^{1}-L^{2} en condiciones descritas para el
procedimiento e)
anterior.
Un compuesto de fórmula (15) se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (26):
en la que L''' es un grupo
saliente, y en particular un grupo halo tal como bromo, con un
reactivo de Grignard, seguido de la adición de SO_{2}, de la
oxidación y de la cloración. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura desde -70ºC
hasta 30ºC, preferiblemente a -20ºC hasta 20ºC. El ácido sulfínico
resultante se puede oxidar al ácido sulfónico correspondiente, y se
puede clorar, por ejemplo, usando
PCl_{5}.
Los compuestos de fórmula (26) se preparan
tratando el haloderivado correspondiente, tal como el bromoderivado,
con una base fuerte, tal como diisopropilamiduro de litio, a
temperatura reducida, seguido del tratamiento con un compuesto
ArCHO. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en THF a una
temperatura de -70ºC hasta 30ºC, preferiblemente a -50ºC hasta
0ºC.
Los halocompuestos precursores se preparan
halogenando, y en particular bromando, un compuesto de fórmula
(27):
La reacción se puede llevar a cabo usando, por
ejemplo, bromo en cloroformo, a una temperatura desde -10ºC hasta
60ºC, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente.
Los materiales de partida, como se definen
anteriormente están comercialmente disponibles, o se pueden preparar
usando una química normal conocida en la técnica.
Los compuestos de fórmula (1) anteriores se
pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de
los mismos.
Ciertos compuestos de la fórmula (1) son capaces
de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de
la fórmula (1), y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Estos
también forman un aspecto de la presente invención.
Los isómeros se pueden resolver o separar
mediante técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden aislar
mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los
compuestos, usando técnicas convencionales (por ejemplo,
cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC) quiral). Como
alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden obtener
haciendo reaccionar los materiales de partida ópticamente activos
adecuados, en condiciones que no provocarán la racemización, o
mediante derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral, seguido de
la separación de los derivados diastereoméricos por medios
convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice); o se
pueden obtener con materiales de partida aquirales y reactivos
quirales. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del
alcance de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden aislar
a partir de sus mezclas de reacción, usando técnicas
convencionales.
Los compuestos de la invención son útiles porque
poseen actividad farmacológica en animales y seres humanos. Están
indicados como fármacos para uso en el tratamiento (profiláctico) de
enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e
hiperproliferativas, así como de enfermedades mediadas
inmunológicamente, incluyendo el rechazo de órganos o tejidos
transplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Ejemplos de estas patologías son:
- (1)
- (el aparato respiratorio): enfermedades de las vías respiratorias, que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias}; bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; pulmón fibroide, y neumonía intersticial idiopática;
\global\parskip0.900000\baselineskip
- (2)
- (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y la enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, o conjuntivitis primaveral;
- (4)
- (aparato gastrointestinal) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eccema;
- (5)
- (otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, enfermedad peridontal, síndrome de Sézary, y púrpura trombocitopénica idiopática;
- (6)
- (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico tras, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y síndrome crónico de rechazo inverso; y
- (7)
- cáncer.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la
fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente descripción, el
término "terapia" incluye también "profilaxis", a menos
que hayan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos
"terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en
consecuencia.
Es de esperar que la profilaxis sea
particularmente pertinente para el tratamiento de personas que hayan
sufrido un episodio previo de, o que de otra manera se considere que
estén en riesgo creciente de padecer, la enfermedad o patología en
cuestión. Las personas con riesgo de desarrollar una enfermedad o
patología particular incluyen generalmente aquellas que tienen un
historial familiar de la enfermedad o patología, o aquellas quienes
han sido identificadas mediante pruebas o cribados genéticos,
particularmente susceptibles de desarrollar la patología o
enfermedad.
La invención proporciona además un método para
efectuar una inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento del
rechazo de aloinjerto), que comprende administrar a un paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí
anteriormente.
La invención proporciona aún más un método para
tratar, o reducir el riesgo de, una enfermedad de las vías
respiratorias (por ejemplo, asma o COPD) en un paciente que sufre, o
tiene riesgo de sufrir, dicha enfermedad, que comprende administrar
al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se
define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados,
la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto
empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el
trastorno de que se trate. Sin embargo, en general, para efectuar
una inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (1)
estará comprendida en el intervalo de 0,1 mg/kg, particularmente de
0,3 mg/kg, más particularmente de 0,5 mg/kg, y aún más
particularmente de 1 mg/kg, hasta e incluyendo 30 mg/kg. Para el
tratamiento de las enfermedades respiratorias, la dosis diaria del
compuesto de fórmula (1) estará comprendida en el intervalo de 0,001
mg/kg hasta 30 mg/kg.
Los compuestos de la fórmula (1) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar por sí mismos, pero
generalmente se administrarán en forma de una composición
farmacéutica en la cual el compuesto de fórmula (1)/sal/solvato
(ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de
administración, la composición farmacéutica comprenderá
preferiblemente desde 0,05 hasta 99% p (por ciento en peso), más
particularmente menos de 80% en peso, por ejemplo, de 0,10 a 70% en
peso, y todavía más preferiblemente menos de 50% en peso, de
ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la
composición total.
De esta manera, la presente invención
proporciona también una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la invención,
que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\global\parskip0.990000\baselineskip
La composición farmacéutica de la invención se
puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o vías
respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones,
aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o
sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma
de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o
mediante administración subcutánea o mediante administración rectal
en forma de supositorios, o transdérmicamente.
La capacidad de los compuestos que pueden
inhibir la proliferación de células mononucleares de sangre
periférica estimulada por PMA/ionomicina se puede evaluar, por
ejemplo, usando el procedimiento descrito a continuación:
La invención se ilustrará ahora en los
siguientes Ejemplos, en los cuales, a menos que se indique lo
contrario:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno;
- (iii)
- los rendimientos se dan con fines ilustrativos únicamente, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula (1) se confirmaron mediante resonancia magnética (generalmente de protones) nuclear (RMN) y técnicas espectrales de masas; los valores de desplazamiento químico de la resonancia magnética de protones se midieron en la escala delta, y las multiplicidades pico se muestran a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuartete; quin, quintete;
- (v)
- los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se estableció mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), espectrometría de masas (MS), análisis infrarrojo (IR) o RMN;
2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona | DDQ |
Dimetilformamida | DMF |
Tetrahidrofurano | THF |
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de N-hidroxiftalimida
(5,3 g), 3-nitrobencenosulfonato de
[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo
(5,9 g) y trietilamina (10,6 ml) en diclorometano (15 ml) se agitó
en nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de
reacción se vertió sobre una columna de sílice, y se eluyó con
diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
blanco (3,1 g).
MS (APCI) 234 [M+H]^{+}
\delta^{1}H_{CDCl3} 1,63 (3H, s), 2,69
(1H, d), 2,76 (1H, d), 4,17 (1H, d), 4,21 (1H, d),
7,73-7,78 (2H, m), 7,82-7,87 (2H,
m)
El producto de la parte a) (3,0 g) se trató con
ácido clorhídrico concentrado (12 ml), y se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre agua y
diclorometano, los orgánicos se secaron y se purificaron mediante
cromatografía (EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un
sólido blanco (3,3 g).
\delta^{1}H_{DMSO} 1,29 (3H, S), 3,67
(1H, d), 3,76 (1H, d), 4,09 (1H, d), 4,15 (1H, d), 7,86 (4H, s),
5,24 (1H, s).
Preparado a partir de una disolución del
producto de la parte b) (3,3 g) en metanol (25 ml), el cual se trató
con trietilamina (3,4 ml) y se calentó en nitrógeno a reflujo
durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, y se purificó
mediante cromatografía, eluyendo con un gradiente de diclorometano
hasta metanol al 5% en diclorometano. La pureza quiral del producto
se potenció recristalizando dos veces en acetonitrilo para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,92 g).
HPLC: (9010THIP.M) columna 50 mm chiracel AD, ee
>99%
\delta^{1}H_{CDCl3} 1,52 (3H, s), 3,59
(1H, d), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H, d), 4,04 (1H, s), 4,34 (1H, d),
3,92 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 8,00 (1H,
d).
Preparado a partir de una disolución del
producto de la parte c) (4,9 g) en ácido clorhídrico 2 N (30 ml), el
cual se calentó en nitrógeno a reflujo durante 4 horas. Después de
enfriar, el precipitado se eliminó por filtración, y los licores se
concentraron hasta sequedad a vacío. El residuo se trituró con
acetonitrilo para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
blanco (1,79 g).
\delta^{1}H_{DMSO} 1,42 (3H, s), 3,29
(1H, d), 3,41 (1H, dD), 3,87 (1H, d), 4,05 (1H, dd).
A una disolución de éster metílico del ácido
6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
(1,0 g) en cloroformo (25 ml) se añadió acetilacetonato de cinc
hidratado (0,73 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30
minutos. Después de enfriar, la mezcla se agitó vigorosamente con
bicarbonato sódico saturado, los orgánicos se recogieron entonces y
se trataron con hidrazina acuosa al 35% (1,0 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó
con agua y se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo)
para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,04
g).
\delta^{1}H_{CDC13} 0,93 (6H, d),
2,21-2,26 (1H, m), 2,21 (6H, s), 3,39 (3H, s), 3,68
(2H, d), 3,90 (2H, s), 3,96 (3H, s).
Preparada a partir de una disolución del
producto de la etapa e) (19,0 g) e hidróxido sódico (2,52 g) en THF
(400 ml), agua (35 ml) y metanol (60 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 24 horas, el precipitado se separó por
filtración y se lavó con THF frío para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido blanco (17,2 g).
\delta^{1}H_{D2O} 0,90 (6H, d), 2,18 (6H,
s), 2,20 (1H, non), 3,34 (3H, s), 3,72-3,77 (2H, d),
3,89 (2H, s).
Una suspensión del producto de la etapa f) (200
mg), el producto de la etapa d) (81 mg) y Pybrop (332 mg) en
diclorometano (10 ml) se trató con trietilamina (0,20 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
de reacción se purificó entonces tanto mediante cromatografía de
fase normal (0% hasta 10% de metanol en diclorometano) como
cromatografía de fase inversa (5% hasta 95% de metanol en acetato
amónico acuoso al 0,1%) para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (90 mg).
\delta^{1}H_{DMSO} 130°C, 0,90 (6H, d),
1,41 (3H, s), 2,08 (6H, s), 2,18 (1H, non), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H,
d), 3,59-3,72 (3H, m), 3,77-3,82
(1H, m), 3,78 (2H, s), 4,92 (1H, s), 11,67 (1H, s).
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como el ejemplo 1, etapa e), usando
éster metílico del ácido
6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico.
\delta^{1}H_{CDCl3} 1,53 (6H, d), 2,21
(6H, s), 3,36 (3H, s), 3,89 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,47 (1H, s).
Preparada usando el método del ejemplo 1 etapa
f) y el producto de la etapa a).
\delta^{1}H_{DMSO} 1,44 (6H, d), 2,10
(6H, s), 3,17 (3H, s), 3,72 (2H, s), 4,32 (1H, s).
Preparado usando el método del ejemplo 1, etapa
g), usando el producto de la etapa b y el ejemplo 1, etapa d).
\delta^{1}H_{DMSO} 130°C, 1,41 (3H, s),
1,46 (6H, d), 2,09 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,60-3,72
(3H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 3,77 (2H, s), 4,46 (1H,
sep), 4,94 (1H, s), 11,71 (1H, s).
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de éster etílico del ácido
(trifenilfosforaniliden)-acético (15 g) en
tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se añadió
isotiocianato-ciclopropano (4,4 g), y la mezcla se
puso a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. Después
de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
enfrió hasta -78ºC y después se añadió una disolución de éster
metílico del ácido
3-bromo-2-oxo-butanoico
(8,7 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La mezcla resultante
se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y después se puso a
reflujo durante 20 h, y después a la temperatura ambiente durante 2
días. La reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico.
El extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
i-hexano/acetato de etilo (95:5) y después se
trituró con i-hexano/éter dietílico (8:2), para dar
el compuesto del subtítulo como un sólido (7,5 g).
^{1}H_{CDCl3} 0,66 (2H, m), 0,75 (2H, m),
1,26 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,56 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H,
quartete), 7,55 (1H, bs).
A una suspensión de isocianato de plata (4,4 g)
en tolueno anhidro (30 ml) se añadió cloruro de acetilo (1,8 ml)
gota a gota durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agitó en
una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 35
minutos. Después se añadió una disolución del producto de la parte
a) (7,5 g) en tolueno anhidro (5 ml), y la mezcla se agitó durante
20 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con éter
dietílico, y se filtró el precipitado. El filtrado resultante se
lavó con disolución de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El aceite
resultante (9 g) se trató con disolución de metóxido sódico (21 ml
de una disolución al 25% en peso en metanol), y la reacción se agitó
en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 h.
La mezcla se evaporó a presión reducida, y el aceite resultante se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se separó y
se filtró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (3,16
g).
MS (ESI) 281 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 0,96 (2H, m), 1,06 (2H, m),
2,38 (3H, s), 3,01 (1H, m), 3,78 (3H, s), 11,26 (1H, bs).
A una disolución del producto de la parte b)
(3,15 g) en dimetilformamida anhidra (40 ml) se añadió carbonato
potásico (1,9 g) y yoduro de metilo (0,84 ml). La mezcla se agitó en
una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días. La
mezcla se vertió en agua y el sólido resultante se recogió por
filtración para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (2,8
g).
MS (ESI) 295 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,01 (2H, m), 1,05 (2H, m),
2,39 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,80 (3H, s).
A una suspensión del producto de la parte c)
(2,8 g) en acetato de etilo (50 ml) se añadió
N-bromosuccinimida (1,9 g) y azobisisobutironitrilo
(0,1 g). La mezcla resultante se puso a reflujo en una atmósfera de
nitrógeno durante 2 h, y después se dejó enfriar. Esta mezcla se
lavó sucesivamente con disolución fría 0,5 M de hidróxido sódico,
después con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter
dietílico frío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
(2,8 g).
^{1}H_{CDCl3} 1,10 (2H, m), 1,24 (2H, m),
3,03 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,68 (2H, s).
Preparado a partir del producto de la parte d),
siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, parte e), para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido.
MS (ESI) 389 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 0,93 (2H, m), 1,04 (2H, m),
2,07 (6H, m), 3,02 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,81 (2H,
s), 12,12 (1H, bs).
Preparada a partir del producto de la parte e),
siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, parte f), para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido.
MS (ESI) 375 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 0,84 (2H, m), 1,02 (2H, m),
2,06 (6H, s), 2,94 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,75 (2H, s), 11,98 (1H,
bs).
Preparada a partir del producto de la parte f),
siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, parte g), para dar el
compuesto del título como un sólido.
MS (ESI) 460 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 0,93 (2H, m), 1,03 (2H, m),
1,37-1,42 (3H, m), 2,08 (6H, bs), 3,02 (1H, m), 3,15
(3H, m), 3,58-3,80 (6H, m), 5,41 (1H, br s).
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el método del ejemplo 1,
parte g), usando ácido
6-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico
(0,15 g) para dar una espuma (0,042 g).
^{1}H_{CDCl3} 1,51 (9H, m inc. H_{2}O),
3,34 (3H, s), 3,47 (1H, d), 3,82 (1H, d), 3,97 (1H, d), 4,52 (1H,
bm), 4,54 (1H, d), 5,34 (1H, s) 6,00 (2H, dd), 7,38 (1H, t), 7,49
(1H, t).
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el método del ejemplo 1,
parte g, usando ácido
6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-etil-3-metil)-2,4-dioxotieno-[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico,
para dar el compuesto del título (0,094 g). P.f.
130-133ºC.
^{1}H_{CDCl3} 1,38 (3H, t), 1,52 (3H, s),
2,40 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,43 (1H, d), 3,38 (1H, d), 3,96 (1H,
d), 4,00 (2H, m), 4,46 (1H, d), 5,23 (2H, dd), 5,27 (1H, s).
\newpage
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 7-azaindol
(0,78 g) en THF anhidro (30 ml) se añadió n-BuLi 2,5
M en hexanos (2,6 ml) gota a gota a 10ºC en nitrógeno. Después de
agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadió cloruro de cinc 1,0 M
en éter (6,61 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se
diluyó con tolueno anhidro (20 ml) y después se añadió una
disolución de éster metílico del ácido
6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
(2,0 g) en tolueno anhidro (10 ml) y una cantidad catalítica de
yoduro potásico, y la mezcla de reacción se agitó en nitrógeno
durante 48 h. El disolvente se decantó, se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con
agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y
se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
i-hexano/acetato de etilo (1:1), para dar el
compuesto del subtítulo (1,37 g).
MS (ESI) 427 [M+H]^{+}
A una disolución del producto de la parte a) en
THF (15 ml) y metanol (7,5 ml) se añadió hidróxido sódico 1 N (7,5
ml), y la mezcla se agitó en nitrógeno durante 18 h. Se acidificó
con ácido clorhídrico 2,5 N y se extrajo con diclorometano, los
extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida
para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (1,22 g).
MS (ESI) 413 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la parte b),
mediante el método del ejemplo 1, parte g), para dar el compuesto
del título como un sólido.
MS (APCI) 427 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 0,82-0,85 (6H,
m), 1,33-1,45 (3H, m), 2,04-2,12
(1H, m), 3,16-3,20 (3H, m),
3,37-3,99 (6H, m), 4,13-4,23 (2H,
m), 5,45-5,48 (1H, m), <6,99-7,02
(1H, m), 7,42-7,43 (1H, m),
7,91-7,96 (1H, m), 8,18-8,19 (1H,
m), 11,52-11,55 (1H, m).
\newpage
Ejemplo
7
Preparado usando el método del ejemplo 1, etapa
g), usando la sal sódica del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(4-quinolinilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico
y el producto del ejemplo 1, etapa d).
\delta^{1}H_{DMSO} 120°C, 0,85 (3H, t),
1,39 (3H, s), 1,66 (2H, sex), 3,23 (3H, s),
3,63-3,87 (6H, m), 4,59 (2H, s), 5,03 (1H, s), 7,42
(1H, s), 7,61 (1H, t), 7,74 (1H, t), 5,04 (1H, d), 8,23 (1H, d),
8,83 (1H, s).
Ejemplo
8
A una disolución de
3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato
de etilo (1,5 g),
2,4-diclorotiazol-5-carboxaldehído
(1,75 g) y DMPU (1,2 ml) en THF (25 ml) a -78ºC, se añadió LDA (10
mmoles). Se añadió ácido acético (3 ml), y se dejó que la mezcla se
calentara hasta la temperatura ambiente. La mezcla se repartió
entonces entre acetato de etilo y agua, se recogieron los orgánicos,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta
sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase
normal (3:1 de i-hexano:acetato de etilo) para dar
el compuesto del subtítulo como una espuma amarilla (0,45 g).
^{1}H_{CDCl3} 0,98 (3H, d), 0,99 (3H, d),
1,40 (3H, t), 2,22-2,35 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,76
(1H, d), 3,81 (1H, d), 4,40-4,47 (2H, m), 6,30 (1H,
s).
Una disolución del producto de la etapa a) (0,45
g) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2
ml) y trietilsilano (1,5 ml). La disolución se calentó entonces a
reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} (4:1 de
i-hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del
subtítulo como un aceite amarillo (294 mg).
^{1}H_{CDCl3} 0,98 (6H, d), 1,42 (3H, t),
2,27 (1H, non), 3,39 (3H, s), 3,75 (2H, d), 4,24 (2H, s), 4,46 (2H,
q).
Preparada mediante el método del ejemplo 1,
etapa f), usando el producto de la etapa b).
^{1}H_{DMSO} 0,92 (6H, d), 2,18 (1H, non),
3,27 (3H, s), 3,75 (2H, d), 4,50 (2H, s).
Preparado usando el método del ejemplo 1, etapa
g), usando el producto de la etapa c) y el producto del ejemplo 1,
etapa d).
^{1}H_{DMSO} 120°C, 0,93 (6H, d), 1,40 (3H,
s), 2,22 (1H, non), 3,23 (3H, s), 3,65-3,81 (6H, m),
4,25 (2H, s), 5,02 (1H, s).
Ejemplo
9
Preparado según el método del ejemplo 8, etapa
a), usando
3-bromo-2-tiofencarboxaldehído.
^{1}H_{CDCl3} 0,96 (3H, d), 0,97 (3H, d),
1,38 (3H, t), 2,27 (1H, non), 3,39 (3H, s), 3,66 (1H, d), 3,71 (1H,
dd), 3,79 (1H, dd), 4,38-4,46 (2H, m), 6,38 (1H, d),
6,98 (1H, d), 7,35 (1H, d).
Preparado según el método del ejemplo 8, etapa
b), usando el producto de la etapa a).
^{1}H_{CDCl3} 0,96 (6H, d), 1,42 (3H, t),
2,25 (1H, non), 3,39 (3H, s), 3,72 (2H, d), 4,32 (2H, s), 4,47 (2H,
q), 6,96 (1H, d), 7,23 (1H, d).
Preparada mediante el método del ejemplo 1,
etapa f), usando el producto de la etapa b).
^{1}H_{DMSO} 0,87 (6H, d), 2,16 (1H, non),
3,21 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,20 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,53 (1H,
d).
Preparado usando el método del ejemplo 1, etapa
g), usando el producto de la etapa c) y el producto del ejemplo 1,
etapa d).
^{1}H_{DMSO} 120°C, 0,91 (6H, d), 1,40 (3H,
s), 2,19 (1H, non), 3,23 (3H, s), 3,65-3,81 (6H, m),
4,24 (2H, s), 5,00 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,51 (1H, d).
\newpage
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetato de cinc (0,82 g) y
1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona
(0,55 ml) a una suspensión de éster metílico del ácido
6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
(1,4 g) en cloroformo (15 ml). La mezcla se puso a reflujo durante 3
h, después se dejó enfriar, se diluyó con diclorometano y se lavó
con disolución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, y
la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a
presión reducida. El aceite resultante se disolvió en etanol (15 ml)
y se trató con monohidrato de hidrazina (0,24 ml), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se evaporó a
presión reducida, se disolvió en acetonitrilo (10 ml), se trató con
disolución de HCl 2 M (10 ml), y se puso a reflujo durante 20 h. El
sólido resultante se recogió por filtración, lavando con agua y
después con éter dietílico para dar el compuesto del subtítulo como
un sólido
(0,68 g).
(0,68 g).
MS (ESI) 431 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,44 (6H, d), 2,22 (3H, s),
3,23 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,36 (1H, bs), 13,44 (1H, bs).
A una suspensión del producto de la parte a)
(0,2 g) en dimetilformamida anhidra (3 ml), se añadió trietilamina
(0,29 ml), 1-hidroxibenzotriazol (0,078 g) seguido
de clorofosfato de dietilo (0,075 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 h 15 min. Se añadió
hidrocloruro de
(4S)-4-metil-4-isoxazolidinol
(0,07 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. Se concentró a presión reducida, se diluyó con
disolución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (98:2) seguido de
diclorometano/metanol (96:4), para dar el compuesto del título como
un sólido (0,11 g).
MS (ESI) 516 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,24-1,38 (3H,
m), 1,44 (6H, s), 2,20 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,75
(2H, m), 3,82 (2H, m), 4,37 (1H, bs), 5,23-5,42 (1H,
m), 13,38 (1H, bs).
\newpage
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de éster metílico del ácido
6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico,
acetilacetonato de cinc hidratado y
2-hidrazinopiridina, mediante el método del ejemplo
1, parte e), para dar el compuesto del subtítulo.
MS (ESI) 468 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,45 (6H, d), 2,16 (3H, s),
2,56 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,40 (1H, s,
br), 7,31-7,34 (1H, m), 7,79-7,82
(1H, m), 7,93-7,97 (1H, m),
8,45-8,47 (1H, m).
Preparado a partir del producto de la parte a)
mediante el método del ejemplo 6, parte b), para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido.
MS (ESI) 454 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la parte b)
mediante el método del ejemplo 1, parte g), para dar el compuesto
del título como un sólido.
MS (APCI) 539 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,23-1,46 (9H,
m), 2,17-2,18 (3H, m), 2,55-2,58
(3H, m), 3,18-3,19 (3H, m),
3,57-3,94 (6H, m), 4,38 (1H, s, br), 5,42 (1H, d),
7,30-7,34 (1H, m), 7,81 (1H, d),
7,93-7,97 (1H, m), 8,45-8,47 (1H,
m).
\newpage
Ejemplo
12
Preparada a partir del éster metílico del ácido
6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
(0,45 g, 1,20 mmoles) y 7-azaindol (0,17 g, 1,44
mmoles) usando el método del ejemplo 6, parte a). El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un
gradiente desde 50% de acetato de etilo en isohexano hasta 100% de
acetato de etilo, para dar un aceite incoloro (0,27 g). Se
disolvieron 0,1 g de este aceite en THF (2 ml), y se trataron con
disolución 1 M de hidróxido sódico (0,8 ml) y 0,5 ml de metanol.
Después de 5 horas, apareció un precipitado que se separó por
filtración, se lavó con THF y después con éter para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido amarillo pálido.
MS (ES) 399 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto del ejemplo 12
parte a) (0,2 g) y el producto del ejemplo 1 parte d) (0,08 g),
usando el método del ejemplo 1 parte g). El residuo se purificó
mediante HPLC de fase inversa (95% hasta 50% de acetato de amonio
acuoso al 0,1% en acetonitrilo) para dar el compuesto del título
como una espuma blanca (0,1 g).
MS (APCI) 484,1642 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,23-1,44 (9H,
d+s), 3,18 (3H, s), 3,4-4,4 (7H, intervalo de ppm),
5,45 (1H, bs), 7-7,06 (1H, m), 7,43 (1H, s),
7,93-7,99 (1H, m), 8,18-8,20 (1H,
d), 11,53 (1H, s).
Ejemplo
13
A una disolución del producto del ejemplo 2
etapa a) (500 mg) en acetonitrilo (5 ml) se añadió hidrocloruro de
4-cloropiridina (550 mg). La mezcla se irradió
entonces en el microondas a 100 W y 140ºC durante 20 minutos. La
mezcla se concentró hasta sequedad y se purificó mediante
cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc hasta 20% de MeOH en EtOAc)
para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (200
mg).
^{1}H_{CDCl3} 1,55 (6H, d), 2,27 (3H, s),
2,41 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,46 (1H,
s), 7,49 (2H, dd), 8,69 (2H, dd).
Preparada mediante el método del ejemplo 1,
etapa f), usando el producto de la etapa a).
^{1}H_{DMSO} 1,45 (6H, d), 2,21 (3H, s),
2,46 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,32 (1H, s), 7,62 (2H,
dd), 8,63 (2H, dd).
Preparado usando el método del ejemplo 1, etapa
g), usando el producto de la etapa b) y el producto del ejemplo 1
etapa d).
^{1}H_{DMSO} 120°C, 1,40 (3H, s), 1,48 (6H,
d), 2,18 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,65 (1H, S), 3,70
(2H, d), 3,80 (1H, d), 3,89 (2H, s), 4,47 (1H, sep), 7,55 (2H, d),
8,62 (2H, d).
Ejemplo
14
Preparado según el método del ejemplo 13, etapa
a), usando 2-cloropirimidina.
^{1}H_{CDCl3} 1,52 (6H, d), 2,31 (3H, s),
2,65 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,98 (5H, s), 4,45 (1H, s), 7,19 (1H,
t), 8,78 (2H, d).
Preparada mediante el método del ejemplo 1,
etapa f), usando el producto de la etapa a).
^{1}H_{D2O} 1,49 (6H, s), 2,27 (3H, s), 2,54
(3H, s), 3,31 (3H, s), 3,98 (1H, s), 4,45 (1H, s), 7,51 (1H, s),
8,86 (2H, s).
Preparado mediante el método del ejemplo 1,
etapa f), usando el producto de la etapa b).
^{1}H_{DMSO} 120°C 1,40 (3H, s), 1,47 (6H,
d), 2,18 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,21 (3H, s),
3,63-3,72 (3H, m), 3,78-3,83 (1H,
m), 4,46 (1H, sep), 4,98 (1H, s), 7,38 (1H, t), 8,81 (2H, d).
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de éster etílico del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico
(2,0 g),
1-fenil-1H-pirazol-4-carboxaldehído
(1,39 g) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,63 ml) en THF anhidro (35 ml) se añadió una disolución 2,0 M de
LDA (3,72 ml) a -78ºC en nitrógeno, y la mezcla resultante se filtró
durante 3 h. Se añadió ácido acético glacial (1,5 ml), se dejó
calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluyó con
agua y se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se
lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
i-hexano/acetato de etilo (4:1) seguido de
i-hexano/acetato de etilo (1:1), para dar el
compuesto del subtítulo (2,32 g).
MS (ESI) 469 [M+H]^{+}
Una disolución del producto de la parte a) (2,32
g), ácido trifluoroacético (10 ml) y trietilsilano (5 ml) en
diclorometano (5 ml) se calentó a 40ºC en nitrógeno durante 24 h. El
disolvente se eliminó a vacío, el residuo se diluyó con disolución
acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo con diclorometano, los
extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo
(9:1) seguido de i-hexano/acetato de etilo (4:1)
para dar el compuesto del subtítulo (2,11 g).
MS (ESI) 453 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,26 (3H, t), 1,47 (6H, d),
3,19 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,29 (2H, q), 4,37 (1H, s, br),
7,28-7,32 (1H, m), 7,47-7,51 (2H,
m), 7,65 (1H, s), 7,78-7,81 (2H, m), 8,40 (1H,
s).
Preparado a partir del producto de la parte b)
mediante el método del ejemplo 6, parte b), para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido.
MS (ESI) 425 [M+H]^{+}
A una disolución del producto de la parte c)
(0,5 g), el producto del ejemplo 1 parte d) (0,18 g), y
1-hidroxibenzotriazol (0,36 g) en diclorometano (10
ml) se añadió trietilamina (0,36 ml) e hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(0,45 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno
durante 18 h. Se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano, los
extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con hidróxido sódico
1,0 N y con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato
de etilo/metanol (99:1) seguido de acetato de etilo/metanol (49:1),
para dar el compuesto del título como un sólido (0,14 g).
MS (APCI) 496 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,46-1,52 (6H,
m), 3,18-3,20 (3H, m), 3,51-4,12
(6H, m), 4,41-4,54 (1H, m),
4,62-4,79 (1H, m), 5,48-5,56 (1H,
m), 7,30 (1H, t), 7,49 (2H, t), 7,64-7,68 (1H, m),
7,79 (2H, d), 8,39 (1H, s).
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-fluoroanilina (25 ml) en etanol (185 ml) se añadió
ácido clorhídrico concentrado (21 ml), cloruro de hierro (III)
hexahidratado (111 g) y cloruro de cinc (II) (4,1 g), y la mezcla
resultante se calentó hasta 60ºC. Se añadió gota a gota
metilvinilcetona (25 ml) durante 45 minutos, y después la mezcla se
puso a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y
luego se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se
basificó hasta pH 12 con disolución de hidróxido sódico 2 M, se
filtró a través de arbocel, y después la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
i-hexano/éter dietílico (3:1) seguido de
i-hexano/éter dietílico (2:1), para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido (8,25 g).
MS (ESI) 162 [M+H]^{+}
^{1}H_{CDCl3} 2,72 (3H, s), 7,28 (1H, m),
7,39 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,77 (1H, d), 8,83 (1H, d).
A una disolución del producto de la parte a)
(8,25 g) en dioxano (20 ml) a 70ºC se añadió, gota a gota durante 20
minutos, una disolución de dióxido de selenio en dioxano (15 ml) y
agua (5 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2,5 h,
y después a temperatura ambiente durante 20 h. A la mezcla
resultante se añadió acetato de etilo, y la suspensión se decantó
del selenio metálico sólido. La capa orgánica se evaporó entonces a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, eluyendo con DCM/éter dietílico (1:1), para
dar el compuesto del subtítulo como un sólido (3,61 g).
MS (ESI) 176 [M+H]^{+}
^{1}HC_{CDCl3} 7,54 (1H, m), 7,67 (1H, m),
7,83 (1H, d), 8,82 (1H, d), 9,26 (1H, d), 10,52 (1H, s).
A una disolución de éster etílico del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico
(1,5 g), el producto de la parte b) (1,2 g) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,3 ml) en THF anhidro (20 ml) se añadió una disolución
recientemente preparada de LDA (2,4 ml de n-BuLi 2,5
M, 0,92 ml de diisopropilamina en THF anhidro (10 ml)) a -78ºC en
nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. Se añadió
ácido acético glacial (3 ml), la mezcla se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, se diluyó con disolución saturada de
bicarbonato sódico, y se extrajo con DCM (x 2), los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron
y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
i-hexano/acetato de etilo (80:20) seguido de
i-hexano/acetato de etilo (60:40) y después seguido
de i-hexano/acetato de etilo (25:75), para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido (0,81 g).
MS (ESI) 472 [M+H]^{+}
^{1}H_{CDCl3} 1,40 (3H, t), 1,46 (6H, d),
3,35 (3H, s), 3,76 (1H, d), 4,36 (1H, bs), 4,48 (2H, cuartete), 6,74
(1H, d), 7,44 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,93 (1H, d), 9,06 (1H, d).
A una disolución desgasificada del producto de
la parte c) (0,8 g) en THF anhidro (15 ml) en nitrógeno se añadió
trietilamina (0,85 ml) y anhídrido trifluoroacético (0,4 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se
añadió a la mezcla paladio al 10% sobre carbón (0,1 g) en nitrógeno,
y después se hidrogenó a 4 bares, a temperatura ambiente durante 20
h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite en
nitrógeno, lavando con acetato de etilo, y el filtrado se evaporó a
presión reducida. El sólido oleoso resultante se trituró con éter
dietílico:acetato de etilo 95:5, se filtró en nitrógeno, se lavó con
éter dietílico y se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo
como un sólido (0,42 g).
MS (ESI) 456 [M+H]^{+}
^{1}H_{CDCl3} 1,37 (3H, t), 1,54 (6H, d),
3,37 (3H, s), 4,42 (2H, cuartete), 4,45 (1H, bs), 4,60 (2H, s), 7,38
(1H, d), 7,43 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,92 (1H, d), 8,95 (1H, d).
A una disolución desgasificada del producto de
la parte d) (0,42 g) en THF (6 ml)/metanol (1 ml) en nitrógeno se
añadió disolución de hidróxido sódico 1 N (1,4 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida, se destiló azeotrópicamente con éter
dietílico (x 2) y después se trituró con éter dietílico, se filtró y
se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
(0,36 g).
MS (ESI) 428 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,38 (6H, d), 4,25 (1H, bs),
4,56 (2H, s), 7,55 (2H, m), 7,63 (1H, d), 8,47 (1H, m), 8,86 (1H,
d).
A una suspensión del producto de la parte e)
(175 mg) en diclorometano (3 ml) se añadió
1-hidroxibenzotriazol (66 mg), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente en nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió
hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(95 mg), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió el producto del
ejemplo 1 parte d) (70 mg) y trietilamina (0,07 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 72 h. La mezcla se
diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (x 3), los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo
con diclorometano/metanol (98:2), y se purificó adicionalmente
mediante HPLC de fase inversa (95% hasta 50% de acetato amónico al
0,1% acuoso en acetonitrilo), para dar el compuesto del título como
un sólido blanco (45 mg).
MS (ESI) 513 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,16-1,35 (3H,
m), 1,43 (6H, m), 3,19 (3H, m), 3,57-3,82 (4H, m),
4,37 (1H, bs), 4,60 (2H, m), 5,22-5,48 (1H, m), 7,61
(3H, m), 8,11 (1H, m), 8,91 (1H, d).
\newpage
Ejemplo
17
A una suspensión desgasificada de ácido
4-formilfenilborónico (100 mg),
2-bromopirimidina (107 mg) y carbonato de sodio (212
mg) en acetonitrilo (2 ml)/agua (2 ml) se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (40 mg)
recientemente preparado, y la mezcla se puso a reflujo en nitrógeno,
durante 20 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua, y
se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
iso-hexano/acetato de etilo (75:25), para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido (90 mg).
Preparado a partir del producto de la parte a)
mediante el método del ejemplo 16, parte c), para dar el compuesto
del subtítulo como una espuma.
MS (ESI) 481 [M+H]^{+}
^{1}H_{CDCl3} 1,36 (3H, t), 1,55 (6H, d),
3,36 (3H, s), 3,50 (1H, d), 4,39 (2H, cuartete), 4,51 (1H, bs), 6,19
(1H, d), 7,21 (1H, t), 7,60 (2H, d), 8,46 (2H, d), 8,82 (2H, d).
Una disolución del producto de la etapa b) (1,37
g) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10
ml) y trietilsilano (10 ml). La disolución se calentó entonces a
reflujo durante 48 horas en nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar, se
concentró hasta sequedad y se destiló azeotrópicamente con
diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con
disolución saturada de carbonato sódico (x 4) y después con agua (x
1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
evaporó a presión reducida. El residuo se agitó en isohexano durante
24 h, se filtró y se lavó con isohexano para dar un sólido (800
mg).
A una disolución agitada rápidamente del sólido
(800 mg) en acetona (15 ml) se añadió, gota a gota, una disolución
saturada de permanganato potásico en acetona (1 ml) hasta que se
mantuvo una suspensión de color marrón oscuro. La mezcla se agitó en
aire a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió más
disolución saturada de permanganato potásico en acetona (0,5 ml), y
la mezcla se agitó durante 10 minutos (se repitió dos veces más). La
mezcla resultante se filtró a través de arbocel, y el filtrado se
evaporó a presión reducida. El arbocel se suspendió en acetona, se
filtró y se combinó con el residuo anterior, y se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, eluyendo con iso-hexano/acetato de
etilo (1:1) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (400
mg).
MS (ESI) 465 [M+H]^{+}
^{1}H_{CDCl3} 1,38 (3H, t), 1,55 (6H, d),
3,37 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,46 (2H, cuartete), 4,50 (1H, bs), 7,18
(1H, t), 7,39 (2H, d), 8,42 (2H, d), 8,78 (2H, d).
A una suspensión del producto de la parte c)
(560 mg) en acetonitrilo (5 ml) se añadió disolución de ácido
clorhídrico 2 M (5 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 4 h.
La mezcla se dejó enfriar, y el sólido se recogió por filtración,
lavando con agua, y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 20 h
para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (440 mg).
MS (ESI) 437 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,45 (6H, d), 3,23 (3H, s),
4,35 (2H, s), 4,44 (1H, bs), 7,45 (3H, m), 8,36 (2H, d), 8,90 (2H,
d).
Preparada a partir del producto de la parte d)
mediante el método del ejemplo 16, parte f), para dar el compuesto
del título como un sólido.
MS (ESI) 522 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,33-1,38 (3H,
m), 1,46 (6H, m), 3,19 (3H, s), 3,64-4,15 (6H, m),
4,44 (1H, bs), 5,45 (1H, bs), 7,44 (3H, m), 8,33(2H, d), 8,89
(2H, d).
Ejemplo
18
Preparado siguiendo el procedimiento del ejemplo
15 a), usando
5-(2-piridinil)-2-tiofenocarboxaldehído.
MS (ESI) 486 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,35 (3H, t), 1,58 (6H, d),
3,37 (3H, s), 3,42 (1H, d), 4,40 (2H, q), 4,55 (1H, b), 6,37 (1H,
d), 7,07 (1H, d), 7,15 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,69
(1H, td), 8,55 (1H, m).
Preparado a partir del producto de la parte a),
siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, parte b).
MS (ESI) 470 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,40 (3H, t), 1,55 (6H, d),
3,37 (3H, s), 4,34 (2H, s), 4,4-4,5 (1H, b), 4,45
(2H, s, q), 6,94 (1H, d), 7,14 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,61 (1H, d),
7,67 (1H, td), 8,54 (1H, d)
Preparado a partir del producto de la parte b),
mediante el método del ejemplo 6, parte b), para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido.
MS (ESI) 442 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la parte c),
mediante el método del ejemplo 15, parte d).
MS (APCI) 540 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,48 (3H, s), 1,53 (6H, t),
2,32 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,43 (1H, d), 3,86 (1H,
d), 3,97 (2H, dd), 4,52 (2H, m), 5,41 (1H, s), 7,19 (1H, t), 8,77
(2H, d).
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado siguiendo el procedimiento del ejemplo
15 a), usando
1,3-dimetilpirazol-5-carboxaldehído.
MS (ESI) 421 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,33 (3H, t), 1,58 (6H, m),
2,24 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,35 (2H, m), 4,56 (1H,
b), 6,06 (1H, s), 6,13 (1H, d).
Preparado a partir del producto de la parte a),
siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, parte b).
MS (ESI) 405 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,39 (3H, t), 1,55 (6H, d),
2,24 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,43 (2H,
q), 4,50 (1H, b), 5,94 (1H, s).
Preparado a partir del producto de la parte b),
mediante el método del ejemplo 6, parte b), para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido.
MS (ESI) 377 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la parte c),
mediante el método del ejemplo 15, parte d).
MS (APCI) 462 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,42 (3H, s), 1,48 (6H, t),
2,08 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,29 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,74 (3H,
m), 4,08 (2H, m), 4,44 (1H, bm), 5,42 (1H, s), 5,92 (1H, s).
Ejemplo
20
Preparado mediante el método del ejemplo 15,
parte a), usando éster etílico del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico,
y
3,5-dimetil-4-isotiazolcarboxaldehído.
MS (ESI) 438 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,04 (3H, t),
1,51-1,54 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,16
(3H, s), 3,68-3,88 (2H, m), 4,61 (1H, s, br), 6,01
(1H, d), 6,75 (1H, d).
Preparado a partir del producto de la parte a),
mediante el método del ejemplo 15, parte b).
MS (ESI) 422 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,25 (3H, t), 1,45 (6H, d),
2,29 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,21 (2H,
q), 4,40 (1H, s, br).
Una disolución del producto de la etapa b) (0,26
g) en acetonitrilo (10 ml) y ácido clorhídrico 2,5 N (10 ml) se
calentó a reflujo durante 6 h. Se concentró a vacío, se diluyó con
agua y se extrajo en diclorometano, los extractos orgánicos se
lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto
del subtítulo.
MS (ESI) 394 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la parte c),
mediante el método del ejemplo 10, parte b).
MS (AFCI) 479 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,31-1,46 (9H,
m), 2,30-2,32 (3H, m), 2,47-2,48
(3H, m), 3,17-3,18 (3H, m),
3,42-4,02 (6H, m), 4,36 (1H, s, br), 5,41 (1H,
d).
\newpage
Ejemplo
21
Una suspensión de éster etílico del ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
(1,0 g), cloruro de benzhidrilo (1,9 ml) y carbonato potásico (1,48
g), en
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra (10 ml), se calentó a 100ºC en nitrógeno durante 6 h. Se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, los extractos
orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo
con i-hexano/acetato de etilo (4:1) seguido de
i-hexano/acetato de etilo (2:1), para dar el
compuesto del subtítulo (2,18 g).
^{1}H_{CDCl3} 1,32 (3H, t), 4,27 (2H, q),
6,77 (1H, s), 7,10-7,12 (4H, m),
7,32-7,40 (10H, m), 7,74 (1H, s), 7,99 (1H, s).
A una disolución del producto de la parte a)
(2,18 g) en THF anhidro (40 ml) se añadió disolución 1,1 M de
hidruro de aluminio en THF (10 ml) gota a gota a 0ºC en nitrógeno, y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se
vertió con cuidado en agua, se mezcló con acetato de etilo y se
filtró. Se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se
lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió
en acetona (6 ml), y la disolución enfriada hasta 10ºC se trató
entonces con disolución de trióxido de cromo (0,66 g) en agua (4 ml)
y ácido sulfúrico (0,53 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h, y se extrajo con acetato de etilo, los extractos
orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo
con i-hexano/acetato de etilo (9:1) seguido de
i-hexano/acetato de etilo (3:1), para dar el
compuesto del subtítulo (1,2 g).
^{1}H_{DMSO} 7,05 (1H, s),
7,19-7,22 (4H, m), 7,32-7,42 (6H,
m), 8,08 (1H, s), 9,81 (1H, s).
Preparado a partir del producto de la parte b) y
éster etílico del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico,
mediante el método del ejemplo 15, parte a).
MS (ESI) 559 [M+H]^{+}
Preparado a partir del producto de la parte c),
mediante el método del ejemplo 15, parte b).
MS (ESI) 377 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,28 (3H, t), 1,46 (6H, d),
3,19 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,30 (2H, q), 4,48 (1H, s, br), 7,51
(2H, s).
A una disolución del producto de la etapa d)
(500 mg) en acetonitrilo (2 ml) se añadió
2-bromotiazol (0,24 ml). La mezcla se irradió
entonces con microondas a 200 W y 140ºC durante 20 minutos. Se
enfrió, se diluyó con acetonitrilo (5 ml), se añadió HCl 2,5 N (5
ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Se enfrió, el
sólido precipitado se recogió por filtración y se recristalizó en
DMF para dar el compuesto del subtítulo (0,1 g).
MS (ESI) 432 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la parte e),
mediante el método del ejemplo 10, parte b).
MS (APCI) 517 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,31-1,48 (9H,
m), 3,19-3,20 (3H, m), 3,36-4,06
(6H, m), 4,48 (1H, s, br), 5,43-5,46 (1H, m), 7,52
(1H, d), 7,63 (1H, d), 7,74-7,80 (1H, m),
8,37-8,44 (1H, m).
Ejemplo
22
Preparado mediante el método del ejemplo 15,
parte a), usando éster etílico del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
y 4-fluorobenzaldehído.
MS (ESI) 421 [M+H]^{+}
Preparado a partir del producto de la parte a),
mediante el método del ejemplo 15, parte b).
MS (ESI) 405 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,18 (3H, t), 1,45 (6H, d),
3,18 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,28 (2H, q), 4,43 (1H, s, br),
7,15-7,19 (2H, m), 7,29-7,33 (2H,
m).
Preparado a partir del producto de la parte b),
mediante el método del ejemplo 20, parte c).
MS (ESI) 377 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la parte c),
mediante el método del ejemplo 10, parte b).
MS (APCI) 462 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,23-1,26 (9H,
m), 3,19-3,24 (3H, m), 3,56-4,10
(6H, m), 4,45 (1H, s, br), 5,43 (1H, s), 7,15 (2H, t),
7,30-7,37 (2H, m).
Ejemplo
23
A una disolución de éster metílico del ácido
6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
(0,5 g) en acetonitrilo (4 ml) se añadió una disolución de azida
sódica (0,95 g) en acetonitrilo (1 ml) y agua (0,5 ml), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 18
h. Se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo, los
extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida
para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,39 g).
MS (ESI) 338 [M+H]^{+}
^{1}H_{CDCl3} 1,63 (6H, d), 3,38 (3H, s),
3,98 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,68 (1H, s, br).
Una mezcla del producto de la parte a) (0,39 g),
fenilvinilsulfóxido (1,0 g) y clorobenceno (10 ml) se calentó a
130ºC durante 8 h. Se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo
con i-hexano/acetato de etilo (4:1) seguido de
i-hexano/acetato de etilo (1:1), para dar el
compuesto del subtítulo (0,39 g).
MS (ESI) 364 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,48 (6H, d), 3,18 (3H, s),
3,86 (3H, s), 4,51 (1H, s, br), 5,82 (2H, s), 7,76 (1H, s), 8,13
(1H, s).
Preparado a partir del producto de la parte b),
mediante el método del ejemplo 20, parte c).
MS (ESI) 350 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la parte c),
mediante el método del ejemplo 10, parte b).
MS (APCI) 435 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,23-1,49 (9H,
m), 3,18-3,19 (3H, m), 3,37-3,99
(4H, m), 4,49 (1H, s, br), 5,43-5,52 (1H, m),
5,70-5,81 (2H, m), 7,76 (1H, s),
8,07-8,18 (1H, m).
Ejemplo
24
Preparado a partir de éster etílico del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico
y
6-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carboxaldehído,
mediante el método del ejemplo 15, parte a).
MS (ESI) 477 y 479 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,02 (3H, t), 1,52 (6H, dd),
3,91-3,99 (2H, m), 4,58 (1H, s, br), 6,49 (1H, d),
7,09 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,48 (1H, s), 7,67 (1H, d), 8,55 (1H,
s).
Preparado a partir del producto de la parte a),
mediante el método del ejemplo 15, parte b).
MS (ESI) 461 y 463 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,18 (3H, t), 1,44 (6H, d),
3,18 (3H, s), 4,26 (2H, q), 4,43 (1H, s, br), 4,54 (3H, s), 7,32
(1H, dd), 7,56 (1H, s), 7,65 (1H, d), 8,57 (1H, s).
Preparado a partir del producto de la parte b),
mediante el método del ejemplo 20, parte c).
MS (ESI) 433 y 435 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la parte c),
mediante el método del ejemplo 10, parte b).
MS (APCI) 518 y 520 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,32-1,44 (9H,
m), 3,18-3,19 (3H, m), 3,64-3,83
(4H, m), 4,35-4,53 (3H, m),
5,45-5,46 (1H, m), 7,30 (1H, dd),
7,59-7,65 (2H, m), 8,64-8,71 (1H,
m).
\newpage
Ejemplo
25
Se añadió diisopropilamiduro de litio,
recientemente preparado añadiendo
n-butil-litio (1,1 ml, 2,5 M en
hexanos) a una disolución de diisopropilamina (0,46 ml) en
tetrahidrofurano seco en nitrógeno a 0ºC y agitando durante 20
minutos, a una disolución de éster etílico del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
(0,7 g), 4-(2-piridil)-benzaldehído
(0,52 g) y DMPU (057 ml) en tetrahidrofurano seco en nitrógeno a
-78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas,
después se paralizó con ácido acético glacial (10 ml) y se dejó
alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los orgánicos se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío
para dar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía
sobre sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (1/1), para
dar el compuesto del subtítulo como una espuma amarilla pálida (0,47
g).
MS (ES) 480 [M+H]^{+}
\delta^{1}H_{DMSO}
1,15-1,23 (3H, t), 1,47-1,53 (6H,
d), 3,17 (3H, s), 4,16-4,24 (2H, q), 4,55 (1H, bs),
5,97-5,98 (1H, d), 6,82-6,84 (1H,
d), 7,32-7,37 (1H, m), 7,47-7,50
(2H, d), 7,84-7,96 (2H, m),
8,05-8,08 (2H, d), 8,64-8,66
(1H,d).
El producto de la parte a) (0,47 g), disuelto en
diclorometano (2 ml), se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y
trietilsilano (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Se evaporó el diclorometano y el ácido trifluoroacético. Se
añadió agua, y la mezcla de reacción se basificó con carbonato
sódico, y después se extrajo con diclorometano (dos veces). Los
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío para dar un sólido blanco que se purificó
mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano/acetato
de etilo (3/2), para dar el compuesto del subtítulo como un aceite
incoloro que solidificó (0,39 g).
MS (ES) 464 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} 1,23-1,28 (3H,
t), 1,44-1,46 (6H, d), 3,18 (3H, s), 4,16 (2H, s),
4,27-4,31 (2H, q), 4,33 (1H, bs),
7,32-7,36 (1H, m), 7,36-7,38 (2H,
d), 7,85-7,89 (1H, t), 7,93-7,95
(1H, d), 8,04-8,06 (2H, d),
8,64-8,66 (1H, d).
Preparado a partir de una disolución del
producto de la parte b) (0,39 g) en acetonitrilo (15 ml), que se
trató con ácido clorhídrico 2 M (4 ml), y se calentó a reflujo
durante 15 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo
se trituró con agua, se filtró y se lavó con éter, y después se secó
en un horno de vacío a 55ºC para dar el compuesto del subtítulo como
un sólido blanco (0,22 g).
MS (ES) 436 [M+H]^{+}
A una disolución del producto de la parte c)
(0,22 g), en diclorometano, se añadió cloruro de oxalilo (0,132 ml)
seguido de 2 gotas de dimetilformamida en nitrógeno. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después
se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en
diclorometano, y después se añadió a una disolución de hidrocloruro
de
(4S)-4-hidroxi-4-metil-isoxazolidina
(0,14 g) y trietilamina (0,3 ml) en diclorometano. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
agua. La mezcla de reacción se repartió, y los orgánicos se secaron
sobre MgSO_{4} y después se concentraron a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 4% de
metanol en diclorometano y después nuevamente con acetato de etilo.
Finalmente, se llevó a cabo otra purificación mediante HPLC de fase
inversa, eluyendo con acetonitrilo/NH_{3} al 0,2% en agua, para
dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,1 g).
MS (APCI) 521,1860 [M+H]^{+}
\delta^{1}H_{CDCl3}
1,52-1,56 (9H, m), 3,35 (3H, s),
3,42-3,46 (1H, d), 3,86-4,01 (2H,
ABq), 4,18 (2H, s), 4,52-4,56 (2H, d+bs), 5,42 (1H,
s), 7,21-7,24 (1H, m), 7,34-7,42
(2H, d), 7,69-7,78 (2H, m),
7,78-7,94 (2H, d), 8,67-8,69 (1H,
d).
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 10 parte b)
(279 mg), 2-bromopirimidina (300 mg), yoduro de
cobre (I) (95 mg), trans-ciclohexanodiamina (55 mg) y
carbonato potásico (300 mg) en dioxano (2 ml) se calentó a 100ºC
durante 16 horas en nitrógeno.
La mezcla de reacción se concentró hasta
sequedad, y se purificó mediante cromatografía sobre sílice,
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo hasta metanol al
10%/acetato de etilo, seguido de RPHPLC, para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (105 mg).
MS (APCI +ve) 494 [M+H]^{+}
\delta^{1}H_{DMSO}, 120°C 1,40 (3H, s),
1,47 (6H, d), 2,53 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,64-3,72
(3H, m), 3,80 (1H, d), 4,07 (2H, s), 4,46 (sep, 1H), 7,59 (1H, t),
8,94 (2H, d).
\newpage
Ejemplo
27
Una mezcla de
2-etilprop-2-en-1-ol
(1,5 g), tamices moleculares 3 Å en polvo (620 mg) y
(-)-D-tartrato de dietilo (177
\mul) se agitó en diclorometano (35 ml) en nitrógeno durante 24
horas. La mezcla se enfrió hasta -20ºC, y se añadió
tetraisopropóxido de titanio (265 \mul). Después de agitar durante
2 horas a -20ºC, se añadió hidroperóxido de cumeno (6,4 ml), y,
después de otras 2 horas, la reacción se dejó calentar hasta -5ºC
antes de paralizarla mediante adición lenta de fosfito de trimetilo
(3,4 ml).
Después, se añadieron secuencialmente
trietilamina (3,7 ml), DMAP (265 mg) y una disolución de cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo (3,95 g) en diclorometano
(25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se vertió sobre sílice y se eluyó con
diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un aceite
amarillo (4,8 g).
\delta^{1}H_{CDCl3} 0,91 (3H, t), 1,61
(1H, sex), 1,81 (1H, sex), 2,68 (1H, d), 2,70 (1H, d), 4,09 (1H, d),
4,31 (1H, d), 7,81 (1H, t), 8,25 (1H, ddd), 8,53 (1H, ddd), 8,77
(1H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó usando el
método del ejemplo 1, parte a), usando el producto de la parte
a).
^{1}H_{CDCl3} 1,04 (3H, t), 1,89 (1H, dq),
2,11 (1H, dq), 2,72 (1H, d), 2,75 (1H, d), 4,22 (1H, d), 4,25 (1H,
d), 7,72-7,77 (2H, m), 7,82-7,87
(2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó usando el
método del ejemplo 1, parte b), usando el producto de la parte
b).
^{1}H_{CDCl3} 1,01 (3H, t), 1,71 (1H, dq),
1,75 (1H, dq), 3,70 (1H, d), 3,75 (1H, d), 4,08 (1H, d), 4,50 (1H,
d), 7,75-7,80 (2H, m), 7,84-7,88
(2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó usando el
método del ejemplo 1, parte c), usando el producto de la parte
c).
^{1}H_{CDCl3} 1,09 (3H, t), 1,82 (2H, q),
2,01 (1H, s), 3,59 (1H, d), 3,84 (1H, d), 3,92 (3H, s), 3,94 (1H,
d), 4,32 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99
(1H, d). HPLC: (9010IHIP.M) columna 4,6x250mm kromasil DMB, ee
>99%
El compuesto del subtítulo se preparó usando el
método del ejemplo 1, parte d), usando el producto de la parte
d).
^{1}H_{DMSO} 0,94 (3H, t),
1,66-1,79 (2H, M), 3,28 (1H, d), 3,33 (1H, d), 3,90
(1H, d), 4,05 (1H, d).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 11, parte b), usando el método del ejemplo 15,
parte d).
MS (APCI +ve) 554 [M+H]^{+}
\delta^{1}H_{DMSO}, 120°C 0,94 (3H, t),
1,47 (6H, d), 1,71 (2H, q), 2,18 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,20 (3H,
s), 3,64 (1H, m), 3,74-3,8 (3H, m), 3,89 (2H, s),
4,46 (sep, 1H), 7,38 (1H, t), 8,81 (2H, d).
Ejemplo
28
Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla
del producto del ejemplo 2 parte b) (400 mg),
2,4-dicloropirimidina (150 mg) y trietilamina (310
\mul) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se lavó con agua, y los
orgánicos se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del
subtítulo como un aceite marrón (150 mg).
\delta^{1}H_{DMSO}, 1,45 (6H, d), 2,18
(3H, s), 2,57 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,35 (s, 1H),
5,44 (1H, d), 7,34-7,41 (1H, m).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la parte a), usando el método del ejemplo 15, parte
d).
MS (APCI +ve) 556 [M+H]^{+}
\delta^{1}H_{DMSO}, 120°C 1,40 (3H, s),
1,47 (6H, d), 2,17 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,20 (3H, s),
3,66-3,80 (4H, m), 3,88 (2H, s), 4,46 (sep, 1H),
6,13 (1H, d), 7,87 (2H, d).
Ejemplo
29
A una suspensión del producto del ejemplo 10
parte a) (0,130 mg) e hidrocloruro de
(4R)-4-metil-4-isoxazolidinol
(42 mg, preparado mediante el método del ejemplo 1 etapas a) a d)
usando 3-nitrobencenosulfonato de
[(2R)-2-metiloxiran-2-il]metilo),
en THF anhidro (6 ml), se añadió trietilamina (120 mg), y la mezcla
se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(120 mg), y la mezcla se dejó calentar, después de lo cual se agitó
durante 3 h. Todos los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se cromatografió (SiO_{2}/1:1 de
CH_{2}Cl_{2}-EtOAc), para efectuar una
purificación primaria. Una purificación adicional mediante RPHPLC
dio el compuesto del título como un sólido (35 mg).
MS (ESI) 516 [M+H]^{+}
^{1}H_{DMSO} (120°C) 1,40 (3H, s), 1,46 (6H,
d), 2,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,6-3,75 (3H, br s +
d), 3,81 (1H, d), 3,94 (2H, s), 4,5 (1H, m),
4,95-5,05 (1H, br s)
CHN encontrado C 47,98%, H 4,69%, N 13,48%, S
5,98%
C_{21}H_{24}F_{3}N_{5}O_{5}.0,5H_{2}O
requiere C 48,09%, H 4,8%, N 13,35%, S 6,11%.
El ensayo para determinar la proliferación de
PBMC estimulada por FMA/ionomicina se llevó a cabo en placas de
microtitulación de fondo plano, de 96 pocillos. Los compuestos se
prepararon como disoluciones madre de 10 mM en dimetilsulfóxido. Se
preparó una dilución de 50 veces en medio de cultivo RPMI, y se
prepararon diluciones en serie a partir de esta disolución. Se
añadieron al pocillo 10 \mul de la solución madre diluída 50
veces, o diluciones de ella, para dar concentraciones en el ensayo
partiendo de 9,5 \muM y disminuyendo. En cada pocillo se colocó 1
x 10^{5} PBMC, preparada a partir de sangre periférica humana de
un solo donante, en medio RPMI1640 suplementado con 10% de suero
humano, 2 mM de glutamina y penicilina/estreptomicina. Se añadió a
estas células miristato-acetato de forbol (PMA)
(concentración final 0,5 ng/ml) e ionomicina (concentración final
500 ng/ml), en medio RPMI1640 suplementado (como se indicó arriba),
de tal manera que el volumen final del ensayo fue 0,2 ml. Las
células se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada a 5% de
dióxido de carbono durante 72 horas. Se añadió
^{3}H-timidina (0,5 \muCi) durante las 6 horas
finales de la incubación. Después se determinó el nivel de
radioactividad incorporado por las células, y esto es una medida de
la proliferación.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos
muestran un valor IA_{50} menor que 1 x 10^{-6} M en el ensayo
anterior. En los siguientes ejemplos específicos, los Ejemplos 5, 7
y 8, tuvieron una PIA_{50} de 7,4, 8,6 y 9,0, respectivamente, en
el ensayo anterior.
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula (1)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-5}-alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-6}; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno;
- R^{3} es un grupo CO-G o SO_{2}-G, en el que G es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, adyacente al nitrógeno; estando el anillo sustituido con al menos un grupo seleccionado de halógeno o alquilo C_{1-4}, (el cual puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco atomos de halógeno), y está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos adicionales, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C_{1-4}, (el cual puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de halógeno);
- Q es CR^{4}R^{5}, en el que R^{4} es hidrógeno, flúor, o alquilo C_{1-6}, y R^{5} es hidrógeno, flúor o hidroxi;
- Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, SO_{2}N(R^{6})R^{7},
- adicionalmente, Ar puede estar opcionalmente sustituido con un anillo aromático de 5 a 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, SO_{2}N(R^{6})R^{7},
- p es 1, 2, 3 ó 4;
- R^{6} y R^{7} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; y
- R^{8} y R^{9} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es etilo, propilo, butilo o ciclopropilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{2} es metilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es un grupo
CO-G.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es CH_{2}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que Ar es un anillo aromático de 5
miembros que contiene dos heteroátomos, opcionalmente sustituido
como se define en la reivindicación 1, o Ar es un anillo bicíclico
de 9 ó 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos y que
está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1,
o fenilo, opcionalmente sustituido como se define en la
reivindicación 1.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Ar es un anillo de tienilo, pirazol o tiazol, cada uno
sustituido con dos o tres sustituyentes alquilo, halógeno,
trifluorometilo, y/o también sustituido con un grupo
2-pirimidinilo o 2-piridilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que Ar es adecuadamente un grupo de subfórmula (i)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{10} y R^{11} se
seleccionan independientemente de H, alquil
C_{1-4} o haloalquilo, y R^{12} se selecciona de
H, alquilo C_{1-4}, o haloalquilo, o un sistema de
anillo aromático de 5 a 6 miembros, en el que hasta 3 átomos
anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de
oxígeno, azufre y nitrógeno, anillo el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi
C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo,
trihaloalquilo, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano,
-N(R^{6})R^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di(alquil C_{1-4})carbamoilo,
carboxi o SO_{2}N(R^{6})R^{7}, en los que
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y p son como se definen en la
reivindicación
1.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{10} y R^{11} son metilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 8 o la
reivindicación 9, en el que R^{12} se selecciona de H, alquilo
C_{1-3} (tal como metilo), o un sistema de anillo
aromático de 5 a 6 miembros en el que hasta 3 átomos anulares pueden
ser heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre
y nitrógeno, opcionalmente sustituido con oxo.
11. Un compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, seleccionado de:
(S)-2[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]
pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pi-
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
1-Ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]piri-
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(S)-2[[6-[(4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-etil-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pi-
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-
metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H-diona,
metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H-diona,
(4S)-4-Metil-2-[[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol,
(4S)-2-[[6-[(2,4-Dicloro-5-tiazolil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]piri-
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(4,S)-2-[[6-[(3-Bromo-2-tienil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimi-
din-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
din-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pi-
razol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
razol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6[[3,5-Dimetil-1-(2-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-me-
til-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
til-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(4S)-2[[6-[[3,5-Dimetil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(4S)-2[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(8-Fluoroquinolin-4-il)metil]-5-{[(4S)-4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metiltieno[2,
3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
5-{[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metil-6-(4-pirimidin-2-ilbencil)tieno-[2,3-d]
pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)-metil]-
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(1,3-Dimetil-1H-5-pirazolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metile-
til)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
til)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(3,5-Dimetil-4-isotiozolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[1-(2-tiazolil)-1H-pirazol-4-il]
metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(4-Fluorofenil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno-[2,3-d]
pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)tieno[2,
3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
6-[(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-
(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,
5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]-metil]-tieno
[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(4S)-4-Metil-2-[[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-1-(2-pirimidinil)-3-(trifluorometil)-1H-pi-
razol-4-il]metil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol,
razol-4-il]metil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol,
(4S)-2[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-etil-4-isoxazolidinol,
(4S)-2-([6-[[1-(2,3-Dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-
(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,
5-[[(4R)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-
pirazol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
pirazol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para uso en terapia.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en
asociación con un vehículo farmacéutico.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para
efectuar una inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de
rechazo de aloinjerto).
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para
tratar, o reducir el riesgo de padecer, una enfermedad de las vías
respiratorias (por ejemplo, asma o COPD), en un paciente que sufre,
o tiene riesgo de padecer, dicha enfermedad.
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende
una de las siguientes reacciones:
- a)
- cuando R^{3} es un grupo COG, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (10):
\vskip1.000000\baselineskip
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con
G-H;
- b)
- cuando Q es metileno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
Ar-H;
- c)
- cuando Q es metileno, reducir un compuesto de la fórmula (12):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- d)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11) o (13) para formar Ar mediante síntesis de un anillo primario:
- e)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14) con R^{1}-L^{2}:
o
- f)
- cuando R^{3} es SO_{2}G, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (15)
con un compuesto
G-H
en las que L^{a}, L, L^{1} y L^{2} son
grupos salientes, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, G, Q y Ar son como se
definen en la reivindicación 1, o son derivados protegidos de los
mismos, y, opcionalmente tras a), b), c), d), e) o f), convertir el
compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I)
y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
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