UA81788C2 - Тієнопіримідиндіони і їх використання у модуляції аутоімунних хвороб - Google Patents

Abstract

Винахід стосується тієнопіримідиндіонів формули (I), в якій R1 і R2 кожна незалежно репрезентує С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3-6циклоалкілС1-3алкіл або С3-6циклоалкіл, кожен з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену; R3 є групою CO-G або SO2-G, де G є 5- або 6-членним кільцем, яке містить атом нітрогену і другий гетероатом, вибраний з оксигену і сульфуру і суміжний до нітрогену; причому це кільце заміщене, як це визначено в описі; Q є CR4R5, де R4 - гідроген, флуор або С1-6алкіл, а R5 - гідроген, флуор або гідрокси; і Аr є 5-10-членною ароматичною кільцевою системою, в якій до 4 кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, причому ця кільцева система, як варіант, заміщена однією або більше групами, як це визначено в описі; а також стосується їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів. Описано також способи приготування цих сполук, фармацевтичних композицій, що містять їх, і їх використання у терапії, зокрема у імуносупресивній терапії.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується тієнопіримідиндіонів, способів їх приготування, фармацевтичних композицій, що містять 2 їхіїх використання у терапії. Винахід також стосується їх використання у модуляції автоімунної хвороби.

Т-клітини грають важливу роль в імунній реакції, однак при автоїмунних хворобах Т-клітини невідповідним чином активуються проти певних тканин і проліферації, викликаючи, наприклад, запалення, пов'язане з ревматоїдним артритом. Інгібування проліферації Т-клітин є сприятливим у модуляції автоіїмунної хвороби.

Винахід стосується сполук, які є корисними у модуляції автоіїмунної хвороби. 70 Винахід стосується сполук формули (1):

ДЕ

1 в якій: сі

В" ї Кк? кожна незалежно репрезентує Сі валкіл, Сз валкеніл, Сз «циклоалкілС залкіл або Сз вциклоалкіл, (8) кожен з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену;

ВЗ є групою СО-С або 505-СО, де С є 5-або б-членним кільцем, яке містить атом нітрогену і другий гетероатом, вибраний з оксигену і сульфуру і суміжний до нітрогену; причому це кільце заміщене щонайменше (Фу 3о однією групою, вибраною з галогену або Сі далкілу (який може бути, як варіант, заміщений 1-5 атомами галогену), і як варіант, заміщене додатковими 1-4 групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу і со

С. лалкілу, (який може бути, як варіант, заміщений 1-5 атомами галогену); ча

О є СВ"В?, де В" - гідроген, флуор або С. валкіл, а КЕ? - гідроген, флуор або гідрокси;

Аг є 5-10--ленною ароматичною кільцевою системою, в якій до 4 кільцевих атомів можуть бути - гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, причому ця кільцева система як варіант, о заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С. лалкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або

З-ма гідроксигрупами), Сі лалкокси, галогену, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу,

Сі. лалкоксиС у лалкілу, С..лалкілтіо, Сі лалкоксикарбонілу, Соалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, -М(ВУ" її -(СНорМ(вУ)»У, гідрокси, С..далкілсульфонілу, С.і.далкілсульфінілу, карбамоїлу, «

С. далкілкарбамоїлу, ди-(С. лалкіл)карбамоїлу, карбокси, 5Оощ(вЗА; - с крім того, Аг може бути, як варіант, заміщена 5- або б--ленним ароматичним кільцем, яке має до 4 з» гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, і, як варіант, заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С.іалкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або З-ма гідроксигрупами),

Сі далкокси, галогену, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, С.4.алкоксисС. лалкілу, С..4алкілтіо, 395 С. далкоксикарбонілу, Со лалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, -(ВУВ ї «сно, со гідрокси, Сі.лалкілсульфонілу, С..лалкілсульфінілу, карбамоїлу, С. лалкілкарбамоїлу, ди-(С..лалкіл)карбамоілу, - карбокси, 505 ЩА УЗВ 7; - р дорівнює 1,2,3 або 4;

Вб ї К'" кожна незалежно репрезентує атом гідрогену, Сі далканоїл або С.алкіл, або разом з атомом о нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце; і с ВЗ ї КО кожна незалежно репрезентує атом гідрогену, Сі лалканоїл або С. алкіл, або разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце; і її фрармацевтично прийнятних солей і сольватів.

Алкільні групи, одиночні або як частини іншої групи, можуть бути лінійними або розгалуженими. Вони можуть містити 1-6, частіше 1-4 атоми карбону. (Ф) Прикладами галогеналкільних груп є галогенсСі.алкільні групи, наприклад, хлор- або флуорметил. т Прикладами дигалогеналкільних груп є дигалогенсС. 4алкільні групи, наприклад, дифлуор- або дихлорметил.

Прикладами тригалогеналкільних груп є тригалогенс. залкільні групи, наприклад, трифлуорметил. во Зрозуміло, що сполуки формули (І) або їх солі можуть виявляти таутомерію; креслення у цьому описі репрезентують лише одну з можливих таутомерних форм. Винахід включає будь-яку таутомерну форму.

Деякі сполуки формули (1) можуть існувати у стереоїзомерних формах. Винахід включає всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (1) і їх суміші, включаючи рацемати. Вони також утворюють аспект винаходу.

Бажано, коли В! - Сі валкіл або Сзвциклоалкіл. Більш бажано, коли В - етил, пропіл, бутил або 65 циклопропіл. Ще більш бажано, коли ЕК" - етил, бутил, пропіл або циклопропіл. Найкраще, коли К" - етил, ізобутил, ізопропіл або циклопропіл.

Бажано, коли В2 - С. валкіл, наприклад, етил або метил, більше бажано, метил.

Відповідно, о у групі ВЗ є 5-членним кільцем з атомом оксигену, наприклад, ізоксазолідиніловим кільцем.

Бажано, щоб кільце С було заміщене С..алкільною групою, наприклад, метилом. У даному втіленні, кільце б заміщене С..алкільною групою, наприклад, метилом і щонайменше ще одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу і Сі. далкілу (які можуть бути як варіант, заміщені 1 - 5 атомами галогену). Зокрема, кільце о заміщене Сі-алкільною групою і гідроксигрупою, бажано, коли кільце (С заміщене метилом (і гідрокси-замісником. Гідроксильний замісник може не бути приєднаний до кільцевого атому карбону, з'єднаного з кільцевим гетероатомом. 70 Група С, бажано, має зв'язок з групами СО або 505 через її кільцевий атом нітрогену. Прикладом групи О є 4-гідрокси-4-метил-ізоксазолідин-2-іл.

Бажано, коли ЕЗ є групою СО-О, визначеною вище, в якій кільце З має зв'язок через атом нітрогену. Більше бажано, коли КЗ є групою СО-0, де С є 5-членним кільцем, описаним вище.

Найкраще, коли КЗ є 4-гідрокси-4-метил-ізоксазолідин-2-іл карбонілом. т5 О є СЕРЕ», де КЗ - гідроген, С. валкіл, а К5 - гідроген. Бажано, коли С є СН».

Прикладами 5-10--ленних моно- або біциклічних ароматичних кільцевих систем для Аг є тієніл, фураніл, піроліл, піролопіридин, імідазоліл, піридил, піразиніл, піримідил, піридазиніл, триазиніл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл і хінолініл.

Приклади 5-10-членної моно- або біциклічної ароматичної кільцевої системи для Аг включають тієніл, фураніл, піроліл, піролопіридин, імідазоліл, піридил, піразиніл, піримідил, піридазиніл, триазиніл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл і хіноліл.

Конкретними прикладами є тієнільне, піразолільне, тіазолільне або триазолільне кільце, будь-яке з яких може бути, як варіант, заміщене.

Прикладом Аг є феніл, який може бути, як варіант, заміщений, як це описано вище. с

Коли Аг є дициклічною ароматичною кільцевою системою, прикладами є бензотриазольне, (3 піроло|(2,3-4|0)піридинове, хінолінове або імідазопірідинільне кільце, зокрема, бензотриазольне, піроло|(2,3-в|піридинове або хінолінове кільце.

Бажано, коли Аг є 5-ч-ленним ароматичним кільцем з двома гетероатомами, як варіант, заміщене, як це було визначено вище, або Аг є 9- або 10--ленним дициклічним кільцем з 1, 2 або 3-ма гетероатомами, як варіант, со заміщеним, як це було описано вище. Бажано, коли Аг є Б5-членним ароматичним кільцем з двома с гетероатомами, як варіант, заміщеним, як це було описано вище.

Зокрема, замісниками для групи Аг є один або більше замісників, незалежно вибраних з С 4алкілу, Ше галогену, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу або 5- або б--ленного ароматичного кільця, яке має - щи до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, і яке може саме бути, як варіант, заміщене, як це описано вище, зокрема, оксогрупою. со

Наприклад, Аг може бути як варіант, заміщена одним або більше замісниками вибраними з метилу, хлору, брому, флуору, трифлуорметилу, піримідинілу (наприклад, 2-піримідинілу), піридилу (наприклад, 2-піридил або 4-піридилу) або фенілу. «

В одному з втілень, Аг є тієнільним, піразольним або тіазольним кільцем, кожне з яких може бути заміщене 70 двома або трьома алкільними, галогеновими, трифлуорметильними замісники і/або також заміщене в с 2-піримідинільною або 2-піридильною групою. з Прикладом Аг є, як варіант, заміщене піразольне кільце. Бажано, якщо Аг є заміщеним піразольним кільцем.

Наприклад, Аг може бути групою субформули (Її) , " со - - со ій ії») м. о () ко де КО ї КЕ"! незалежно вибрані з Н, С. валкілу, галогенС. далкілу, а К"? вибрана з Н, С. валкілу, галогенС, дапкіпу або 5- або б-членної ароматичної кільцевої системи, в якій до З кільцевих атомів можуть 60 бути гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, причому ця кільцева система, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С. .залкілу (як варіант, заміщеного 1,2 або З-ма алкоксигрупами), С.-.алкокси, галогену, гапогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу,

Сі далкоксиС . лалкілу, С..лалкілтіо, С. лалкоксикарбонілу, Содалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, -М(УВ" ії «СНУ», тгідрокси, С.алкілсульфонілу, С. лалкілсульфінілу, карбамоїлу, бо С. далкілкарбамоїлу, ди-(Сі-далкіл)карбамоїлу, карбокси або 5О2МЖ(ВУ А", де Є, В", В, ве ї р є такими, що були визначені вище.

В'Ої1ВЕ" вибрані з Н або С. залкілу, наприклад, метилу. Зокрема, обидві КО їв є С. залкілом, наприклад, метилом.

В"? вибрана з Н, С. залкілу (наприклад, метилу) або 5-6-ч-ленної ароматичної кільцевої системи, в якій до З кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену, як варіант, заміщеними оксогрупою. Якщо В"? є 5-в--ленною ароматичною кільцевою системою, прикладами такої системи є феніл, піридил (наприклад, 2-піридил або 4-піридил), піримідиніл (наприклад, 2-піримідинул) або тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл).

Бажаною ЕК" є Н, піридил або піримідиніл, найкраще піридил або піримідиніл.

У втіленні винаходу Аг є піразольним кільцем, заміщеним алкілом, наприклад, С-.валкілом або галоген

Сі. валкілом, трифлуорметильними замісниками і/або також 2-піримідинільною або 2-піридильною групою.

Коли 5 в і 8 З утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, прикладами такого кільця є морфолін, піперидин, піперазин і піролідин. 19 Бажані сполуки формули (І) включають: (5)-2-І((6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієн оІ2,3-4|піримідин-5-ілІкарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, (5)-2-І((6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилетил)-2,4-діоксотієної 2,3-4|Іпіримідин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол 1-циклопропіл-6-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил|/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоні л|-З-метилтієно|2,3-4|піримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон, (5)-2-І(6-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2 ,3-д|Іпіримідин-5-ілІікарбоніл)-4-метил-4-ізоксазолідинол, (5)-2-І(6-К4,5-дихлор-2-метил-1Н-імідазол-1-іл)метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-1-етил-3-метил-2,4-діоксотієно|2 с ,3-д|Іпіримідин-5-ілІкарбоніл)-4-гиетил-4-ізоксазолідинол, Ге) 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинуліІкарбоніл|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1Н-піроло|(2,3-В|піри дин-З-ілметил)тієно|2,3-4|піримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон, (45)-4-метил-2-І(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-2,4-діоксо-1-пропіл-6-(4-хінолінілметил)-тієно|2,3-4|піримідин -5-ілІкарбоніл/|-ізоксазолідинол, со (45)-2-((5-(2,4-дихлор-5-тіазоліл)метил|)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3 с -4|Іпіримідин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, (45)-2-((6-КЗ-бром-2-тієніл)метил/і-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксо-тієно|2,3-4|пі г. римідин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, «- 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(Ц(б-метил-3-(трифлуормет

Зо ил)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, со 6-13,5-диметил-1-(2-пірідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбо ніл|-3-метил-1-(1-метилетил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон, 5-І(45)-4-гідрокси-4-метилізокетзолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(1Н-піроло(23-В|Іпіридин-3-ї « лметил)-тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 70 (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(4-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил) о, с -2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-іл|ікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, "з (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилети " л)-2,4-діоксо-тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)ікарбоніл|-4-метил-4-ізоксаволідинол, 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-К1-феніл-1Н-піразол-4-їі л)метил/-тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон, со 6-(8-флуорхінолін-4-іл)метил/1-5-((45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл)-1-ізопропіл-3-метил - тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5((45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл)-1-ізопропіл-3-метил-6-(4-піримідин-2-ілбензил)тієно -. (2,3-4Іпіримідин-2,А4(1Н,ЗНІ)-діон, оо 20 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-|(5-(2-пірідиніл)-2-тієн іл)уметил/|-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон, со 6-(1,3-диметил-1Н-5-піразоліл)метил/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл)карбоніл|-3-метил-1-(1 -метилетил)-тієноІ2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон, 6-(3,5-диметил-4-ізотіозоліл)метил!/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІікарбоніл|-3-метил-1-(1- 29 метилетил)тієно|2,3-4|піримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон,

ГФ! 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілікарбонілі-3-метил-1-(1-метилетил)-6-|(1-(2-тіазоліл)-1Н-піра зол-4-іл|метил/угієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон, ко 6-(4-флуорфеніл)метил!-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІікарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)тіє но|2,3-4|Іпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)-діон, 60 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілме тил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон, 6-(б-хлорімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)уметилі-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл)|-3-мети л-1-"1-метилетил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)-діон, 5-І(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-((4-(2-піридиніл)феніл|м бо етилі-тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон,

(45)-4-метил-2-І((1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-6-((5-метил-1-(2-піримідиніл)-3--трифлуорметил )-1Н-піразол-4-іл|метил/)-2,4-діоксотіенілІ2,3-4|Іпіримідин-5-ілІікарбоніл)-4-ізоксазолідинол, (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилети л)-2,4-діоксотіено|2,3-4|піримідин-5-іл)ікарбоніл|-4-етил-4-ізоксазолідинол, (45)-2-((6-(1-(2,3-дигідро-2-оксо-4-піримідиніл)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3- метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|Іпіримідин-5-ілІкарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, 5-І(4К)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІ|карбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(б-метил-3-(трифлуормет ил)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 70 і їх фармацевтично прийнятні солі.

Солями, придатними для використання у фармацевтичній композиції, можуть бути фармацевтично прийнятні солі, але і інші солі можуть бути корисними у виготовленні сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі винаходу можуть, наприклад, включати кислотоадитивні солі сполук формули І, достатньо основні для утворення таких солей. Такі кислотоадитивні солі включають, наприклад, солі /5 З неорганічними або органічними кислотами, які дають фармацевтично прийнятні аніони, наприклад, з гідрогалогеновими (зокрема, гідрохлоридною або гідробромідною кислотою, бажано, гідрохлоридною) або з сульфатними або фосфатними кислотами, або з трифлуороцтовою, лимонною або малеїновою кислотами.

Придатні солі включають гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, сульфати, гідросульфати, алкілсульфонати, арилсульфонати, ацетати, бензоати, цитрати, малеати, фумарати, сукцинати, лактати і тартрати. Крім того, коли го сполуки формули | є достатньо кислотними, фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з неорганічними або органічними основами, які дають фармацевтично прийнятний катіон. Такі солі з неорганічними або органічними основами включають, наприклад, солі лужних металів, наприклад, сіль натрію або калію, солі лужноземельних металів, наприклад, кальцію або магнію сіль, амонієві солі або, наприклад, сіль Кк! метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або с ов трис-(2-гідроксиетил)аміном.

Бажані солі включають кислотоадитивні солі, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, (о) малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р-толуолсульфонат, або солі лужних металів, наприклад, натрію або калію.

Сполуки винаходу можна приготувати шляхами, подібними відомим у галузі. Конкретні приклади наведені со зо нижче.

Згідно з подальшим аспектом, винахід включає спосіб приготування сполуки формули (І), який включає: со а) коли ВЗ є групою СОС, реакцію сполуки формули (10): м.

О, дя -

Зо со | - с . ми з Я

І їй в їй | аФф -і з С-Н; со 20 р) коли О є метиленом, реакцію сполуки формули (11): ії»)

Ф) ко 60 б5

ОХ сну. о ів ву з сполукою формули Аг-Н; с) коли С) є метиленом, відновлення сполуки формули (12): те п, ч

СЯ(ОН) Ас о (ге) о | со ча т ій со а) реакцію сполуки формули (11) або (13) для утворення Аг через синтез первинного кільця « - с Ь ;» де

Го | й - - о со (12) -Е й ч '

Ф) ці

Гб) е) реакцію сполуки формул (14) з К-І 2; 60 б5 ькч ОА в) їв (14) або

У коли КЗ є 5020, реакцію сполуки формули (15) 20 й 1 с 25 о с со 30 со а5 й зі сполукою С-Н --

Зо де!2,1,11112 є віддеплюваними групами, а В", ВК, КУ, 0, С і Аг є такими, що були визначені вище абоє 09 їх захищеними похідними, і, як варіант, після а), Б), с), 4), е) або Її) перетворення сполук формули (1) в іншу сполуку формули (1) і/або утворення її фармацевтично прийнятних солі або сольвату. «

Зокрема, у сполуці формули (15) О є метиленом. 70 Придатні відщдеплювані групи для! 2,1,171112 є відомими фахівцям-хімікам і залежать від природи реакції, о, с що проходить. Приклади відщеплюваних груп включають галоген, наприклад, хлор, бром або йод, ангідридні з» групи, наприклад, оцтовий ангідрид, естери, наприклад, мезилат або тозилат і гідроксил.

Реакцію між сполуками формули (10) і сполукою О-Н, де С є має нітроген, приєднаний до атому гідрогену, зручно проводити в умовах формування амідного зв'язку. У цьому випадку, Ї 2 є гідроксилом, а реакцію проводять, наприклад, у присутності сполучаючого агента, наприклад, дициклогексилкарбодіїміду або со 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)етилкарбодіїмщу. Як варіант, можна застосовувати основу, бажано, органічну, як наприклад, триетиламін. Придатними розчинниками звичайно є апротонні розчинники, наприклад, ДМФ, або хлоровані розчинники, наприклад, ДХМ або трихлорметан. Крім того, можуть бути присутні сполуки, які - каталізують тип реакції з утворенням амідного зв'язку, наприклад, 1-гідроксибензотриазол. Температура о 50 звичайно становить від приблизно -302С до приблизно 602 і переважно дорівнює зовнішній температурі.

Реакцію між сполукою формули (11) і Аг звичайно проводять у присутності сильної основи, наприклад, (о гідриду натрію Придатні віддеплювані групи включають галоген, зокрема, бром. Реакцію зручно проводити в інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, бажано при приблизно зовнішній температурі. У деяких випадках, вв Наприклад, коли Аг містить кільцеві атоми нітрогену, які не потребують депротонування, можна застосувати слабшу основу, наприклад, бікарбонат натрію. Цю реакцію доцільно застосовувати для приготування сполуки, в

ГФ) якій Аг має зв'язок через кільцевий атом нітрогену. Однак, цей спосіб можна використати для приготування сполук, в яких Аг має зв'язок через кільцевий атом карбону. Цього можна досягти застосуванням сильної основи дні і солі цинку, наприклад, хлориду цинку і, як варіант, йодиду натрію як каталізатора. во Сполука формули (12) може бути відновлена до відповідної метиленової сполуки застосуванням стандартних відновлювальних умов для гідроксигрупи, відомих фахівцям., наприклад, її можна протонатувати кислотою, наприклад, трифлуороцтовою, і відновити триалкілсиланом. В іншому варіанті гідроксигрупу можна перетворити у сильнішу відщеплювану групу, наприклад, мезилат або тозилат і отриману сполуку гідрогенувати. у безгідроксильному розчиннику, бажано, ТГФ, з каталізатором, наприклад, паладієм на вугіллі, у температурних б межах 02С-502С, бажано, при зовнішній температурі і тиску 1-5бар.

Групу -0-Аг зручно формувати на сполуках формул (11) або (13) синтезом первинного кільця (див.

компендіум "Те СПпетівзігу ої Неїйгосусіс Сотроцпаз (Хімія гетероциклічних сполук)», Е,С. Тауїог апа А.

МУеіззрегдег (оп УМПеу апа Бопв) і "Сотргепепвзіме Неїгосусіїс Спетівігу (Повна гетероциклічна хімія ", АК

Каїй2Ку апа С. М/ Кеез (Регдатоп Ргезз (ЕІвеміег/.. Отримання сполук формули (1), в яких Аг є 3,5-диметилпіразол-4-ілом або 1,3,5-триметилпіразол-4-ілом, ілюстровано Прикладами 11 і 12 нижче.

Сполука формули (14) може реагувати з сполукою формули В -І 2 у присутності слабої основи, наприклад, карбонату калію, у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, ДМФ, при температурі від зовнішньої до 17096.

Прикладом І" у формулі (15) є хлор.

Сполуку формули (1) можна отримати з іншої сполуки формули (1) хімічним модифікуванням, наприклад, сполуку формули (1), в якій СО - метилен, можна окислити до сполуки формули (1), в якій О - карбоніл. Бажаним окислювачем є 12,3-а|дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (ДЦХ) в інертному органічному розчиннику, наприклад,

ТГФ. У деяких випадках окислення можна проводити підданням метиленової сполуки дії повітря.

В іншому варіанті, сполуки формули (І), де Аг є групою субформули (ї) (див. вище), в якій Б? є гідрогеном, 12 Можна перетворити у сполуки формули (І), в якій В 2 не є гідрогеном, реакцією з сполукою формули (ХМ): в'ги(хм де В? є групою 2", яка не є гідрогеном, а І!" - відщеплювана група, наприклад, галоген, зокрема, бром.

Така реакція може бути проведена в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або діоксані. Якщо необхідно, реакцію можна проводити у присутності основи, наприклад, карбонату лужного металу, зокрема, карбонату калію, і у присутності каталізатора, наприклад, солі міді, зокрема, йодиду міді. Реакцію можна проводити в інертній атмосфері, наприклад, у нітрогені.

Інтермедіати формули (10) можуть бути приготовлені з сполуки формули (16): с ,. о (ге) (ге) о й «-- ав) (ее) в якій КО -- С. валкіл, наприклад, метил або етил, а БК?! - -СНОЇ (І визначено вище) або -СН(ОН)АГг. «

Сполуку формули (16), в якій Б?" - -СНоЇ. можна ввести у реакцію з Аг в умовах, подібних описаним вище для операції б). ші с Коли Аг приєднана через кільцевий атом карбону, сполуку формули (15), в якій В 2! є -СН(ОН)Аг, можна "з відновити в умовах, подібних описаним для операції с) (див.вище).

Сполуку формули (12) або (16), в яких В?! є -СН(ОНОАГг, можна приготувати реакцією сполуки формули (17): со з - со (о об 8 й т ах» ко (де К?2 - КЗ або -СО2В 20) з сполукою формули Аг-СНО у присутності сильної основи, наприклад, діалкіламіду 60 літію, зокрема, діїзопропіламіду літію, в інертному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ, спочатку при низькій температурі, наприклад, -782С, з подальшим підвищенням до зовнішньої.

Взагалі інтермедіати отримують з сполуки формули (18): б5 і Е й " о (18) в якій В2З є гідрогеном або метилом.

Коли КК?! - -СН(ОНІАГ, КЗ є гідоогеном, і сполука формули (17) може реагувати з Аг-СНО, як описано вище для сполук формули (16).

Коли В! - -СНІЇ, З є метилом, який перетворюється у -СНО.Ї, наприклад, галогенуванням. Коли ГІ. - бром, метильна група може бути бромінована з застосуванням стандартного бромінування, наприклад,

М-бромсукцинімідом в стандартних умовах.

Сполуку формули (18), в якій КЗ - гідроген, можна утворити спочатку реакцією сполуки формули (19): сч (8) (ге) со се) й зн - шк (ее) з алкілбромпіруватом, наприклад, етилбромпіруватом, у присутності слабої основи, наприклад, лужного - 70 карбонату, наприклад, карбонату калію у полярному розчиннику, наприклад, ДМФ, при температурі 5 - 5029С, і с потім обробкою отриманого продукту приєднання кислотою Льюїса, бажано, тетрахлоридом титану, в інертному :з» розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі від -202С до 502С, бажано, від 02С до 2590.

Сполуку формули (18), в якій ВЗ - метил, можна приготувати спочатку реакцією сполуки формули (19) з алкіл. З-бром-2-оксобутаноатом, наприклад, метил З-бром-2-оксобутаноатом у присутності слабої основи, со наприклад, лужного карбоксилату, зокрема, ацетату натрію, у полярному розчиннику, наприклад, ДМФ або воді, при температурі від 592С до 502С, і потім обробкою отриманого продукту приєднання кислотою Льюїса, бажано, - тетрахлоридом титану, в інертному розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі від -202С до 502С, бажано, -І від 02; до 25207. Сполуку формули (18) можна отримати реакцією сполуки формули (20): ко с со ії») о ян де ко " со) (де КУ -С. далкіл, наприклад, етил) з ацетилціанатом в інертному розчиннику, наприклад, толуолі, при температурі від 09С до 509С, і потім обробкою продукту цього перетворення алкоксидом металу в алканолі 65 (наприклад, метоксидом натрію у метанолі) при температурі від 09С до 302С, у присутності сполуки формули 82171 (І - відщеплювана група, наприклад, йодид).

Сполуку формули (20) можна отримати реакцією сполуки формули (20): Б'-М-С-85 з сполукою Віттіга, наприклад, з сполукою формули (22): «М " с "щк - (де КК - феніл або заміщений феніл, наприклад, толіл) в інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі від 202С до 802С, і обробкою отриманого продукту там же сполукою формули (23): у. 23) сч о при температурі від -782С до 602С

Сполуку формули (19) можна приготувати реакцією сполуки формули (24): а со со (ге) «-- | со - я Р (24) . и? з тіолом лужного металу, наприклад, тіолом натрію, у полярному розчиннику, наприклад, спирті, зокрема, етанолі, при температурі від 102С до 5096. о Сполуку формули (23) можна приготувати реакцією сполуки формули (25): щ о - дю НЕ со ії»)

Ж о о а ю Н о (5) з сполукою формули В'-І? в умовах, описаних для операції е) вище. Сполуку формули (15) можна отримати реакцією сполуки формули (26): б5

' й - 70 «о

Ж

(26) в якій Ї" є відщеплюваною групою, зокрема, галогеном, наприклад, бромом, з реагентом Гриньяра з подальшими доданням 5О 5, окисленням і хлоруванням. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі від -702С до 302С, бажано, від -209С до 2020. Отриману сульфінову кислоту можна окислити до відповідної сульфонової кислоти і хлорувати, наприклад, РеСі».

Сполуки формули (26) отримують обробкою відповідної галогенової похідної, наприклад, бромистої, сильною основою, наприклад, діїзопропіламідом літію при зниженій температурі з подальшою обробкою сполукою АГСНО.

Реакцію можна проводити у ТГФ при температурі від -702С до 302С, бажано, від -502С до 02С.

Попередник галогенованої сполуки отримують галогенуванням, зокрема, бромінуванням, сполуки формули сч 27у: (т) , о н їв а ЩІ. "В Б. со

НЯ і в Ге і й ча

Й

. і Б. «В ут. т те со іл " т г Е чі " 1 : Е со ак с їй "з Реакцію можна проводити, застосовуючи, наприклад, бром у хлороформі при температурі від -102С до 602С, " бажано, при приблизно зовнішній температурі.

Вихідними матеріалами є ті, що були визначені вище, доступні комерційно, або їх можна отримати, застосовуючи стандартну хімію. (ог) Сполуки формули (1) можна перетворити у фармацевтично прийнятні сіль або сольват. - Деякі сполуки формули (1) можуть існувати у стереоїзомерних формах. Винахід включає всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (1) і їх суміші, включаючи рацемати. Вони також утворюють аспект винаходу. -І Ізомери можуть бути розрізнені або розділені звичайними методами, наприклад, хроматографією або со 20 фракційною кристалізацією. Енантіомери можна ізолювати розділенням рацемічної або іншої суміші сполук, застосовуючи звичайні методи (наприклад, хіральну рідинну хроматографію високого розрізнення (РХВР)). 12; Потрібні оптичні ізомери можна також приготувати реакцією придатних оптично активних вихідних матеріалів в умовах, що не викликають рацемізації, або дериватизацією, наприклад, гомохіральною кислотою, з подальшим розділенням діастереомерних похідних звичайними засобами (наприклад, РХВР, хроматографією на 22 Кремнеземі), або можна отримати з ахіральних вихідних матеріалів і хіральних реагентів. Всі стереоізомери о входять в об'єм винаходу.

Сполуки винаходу можуть бути ізольовані з реакційних сумішей з застосуванням звичайних процедур. іо) Корисність сполук винаходу полягає в їх фармакологічній активності у людей і тварин. їх призначають як фармакологічні засоби у лікуванні (профілактиці) автоїмунних, запальних, проліферативних (КІі 60 гіперпроліферативних хвороб і імунологічно опосередкованих хвороб, включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин і СНІД.

Прикладами таких станів є: (1) (респіраторні шляхи) обструктивна хвороба дихальних шляхів; астма, зокрема, бронхіальна, алергічна, внутрішня, зовнішня і пилова, хронічна або стійка (наприклад, застаріла астма і надчутливість дихальних бо шляхів)); хронічна обструктивна легенева хвороба (ХОЛХ) (наприклад, незворотна ХОЛХ); бронхіт; гострий, алергічний, атрофічний риніт або хронічний риніт (наприклад, творожистий риніт, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сикативний риніт), медикаментозний риніт, мембранний риніт (включаючи крупозний, фібринозний і псевдомембранний риніт), сезонний риніт (включаючи нервовий риніт (сінна пропасниця) і вазомоторний риніт); саркоїдоз; хвороби, пов'язані з фермерськими легенями; фіброїдні легені і пов'язані з ними хвороби і ідіопатична внутрішньотканинна пневмонія; (2) (кістки і суглоби) ревматоїдні артрити, серонегативні спондилоартропатії (наприклад, анкілозний спондиліт, псоріазний артрит і хвороба Рейтера), хвороба Бесе, синдром Сйоргена і системний склероз; (3) (шкіра) псоріаз, атопікальний дерматит, контактний дерматит, інші екзематичні дерматити, себорейний /о дерматит, Піспеп ріапиз, пемфігус, бульйозний пемфігус, бульйозний епідермолізис, кропивниця, ангіодерми, васкуліти, еритеми, шкірні еозинофілі", хронічні шкірні виразки, увеліт, виразкове ареатакомне облисіння і весінній кон'юнктивіт; (4) (шлунково-кишечний тракт) коеліатична хвороба, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт; харчові алергії з дією, віддаленою від кишечнику (наприклад, мігрень, риніт і екзема); (5) (інші тканинні і системні хвороби) множинний склероз, атеросклероз, СНІД, еритематозна волчанка; системна волчанка, еритематоз; тироїдит Хашімото, бульбоспинадьний параліч, діабет типу І, нефротичний синдром, еозинофілія Тазсійв, синдром гіпер-(З3Е, лепроматозна проказа, сезарний синдром і ідіопатична тромбоцитопенія ририга; (6) (відторгнення аллотрансплантату) гостре і хронічне, після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри і роговиці; і хронічна хвороба несприяття трансплантату; і (7) рак.

Відповідно, винахід стосується сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище і призначених для використання у терапії. с

Ще одним аспектом винаходу є використання сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, у виготовленні медикаменту для використання у терапії. о

Тут термін "терапія" також включає "профілактику", якщо не визначено інше. Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" слід розуміти відповідно.

Профілактика є особливо доречною стосовно пацієнтів, які вже страждали від певних хвороби або стану, або со зо вважаються більш сприйнятливими до них. Особи, яким загрожує ризик захворювання даними хворобою або станом загалом включають тих, що мають родинну історію таких захворювань, або тих, в яких шляхом со генетичного тестування або скринінгу була виявлена особлива чутливість до розвитку таких хвороби або стану. ї-

Винахід також включає спосіб створення імуносупресії (наприклад, у лікуванні відторгнення алотрансплантату), який включає введення пацієнту терапевтично ефективності кількості сполуки формули (1) ч- або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище. со

Винахід, крім того, включає спосіб лікування, або зниження ризику хвороб дихальних шляхів (наприклад, астми або ХОЛХ) у пацієнтів, що страждають від цих хвороб або мають підвищений ризик захворювання, який включає введення цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище. «

У зазначеній вище терапії доза сполуки, яку вводять, залежить від типу сполуки, способу введення, типу - с терапії і розладу, для якого призначено терапію. Однак, взагалі для створення імуносупресії денна доза сполуки формули (1) має становити від 0,1мг/кг, бажано, від 0,3 мг/кг, більш бажано, від О,5мг/кг, найкраще з від мг/кг до ЗОмг/кг маси пацієнта (включно). При лікування хвороб дихальних шляхів денна доза сполуки формули (1) має становити від О,001мг/кг до ЗОмг/кг маси пацієнта.

Сполуки формули (1) і її фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як такі, але найчастіше вони со мають вводитись у формі фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (1) або її сіль/сольват (активний інгредієнт) разом з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від -й способу введення, фармацевтична композиція переважно включає від 0,05 до 9995 (за масою), бажано менше -І вОУб(за масою), наприклад, від 0,10 до 7095 (за масою), більш бажано, менше 5095 (за масою) активного інгредієнта, від повної маси композиції. со Отже, винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (1) або (о фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище, разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Винахід, крім того, стосується способу приготування фармацевтичної композиції винаходу, який включає ов Змішування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

ГФ) Фармацевтичну композицію винаходу можна вводити локально (наприклад, у легені і/або дихальні шляхи, на

Ф шкіру) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів і сухих порошкових композицій; або системно, наприклад, оральним введенням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або бо парентеральним введенням у формі розчинів або суспензій, або підшкірно, або ректально у формі супозиторіїв, або трансдермально.

Здатність сполук інгібувати стимульовану РМАЛономіцином проліферацію мононуклеарних клітин у периферійній крові можна оцінити, наприклад, застосовуючи описану нижче процедуру.

Винахід ілюструється наведеними далі Прикладами, в яких, якщо не зумовлено інше: 65 () випарювання проводять обертальним випарюванням у вакуумі і процедури обробки проводять після видалення фільтруванням твердих залишків, наприклад, висушуючих засобів;

(ї) операції проводять при зовнішній температурі, тобто при 18-25 9С і в атмосфері інертного газу, наприклад, аргону або нітрогену; (ії) вихід наведено лише для ілюстрації, і він не завжди є максимально можливим; (ім) структура кінцевих продуктів формули (І) підтверджуються ядерним (звичайно протонним) магнітним резонансом (ЯМР) і мас-спектрографією; значення хімічного зсуву протонного магнітного резонансу виміряють за дельта-шкалою, а множинності піків позначено: з - синглет; й - дублет; Її - триплет; т - мультиплет; бг -широкий; 4 - квартет, адціп - квінтет; (М) інтермедіати взагалі не одержують повної характеризації а чистота оцінюється тонкошаровою 70 хроматографією (ТШХ), рідинною хроматографією високого розрізнення (РХВР), мас-спектрометрією (МС), інфрачервоним (ІЧ) або ЯМР-аналізом;

Абревіатури (2,3-4)дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон - ДДХ

Диметилформамід - ДМФ

Тетрагідрофуран - ТГФ

Приклад 1 (5)-2-І((6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієн 9|(2,3-4|піримідин-5-ілІкарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол 20 . ї, а ою я і с о ь у й (ге) т Й я Й с а з і чи со а) 2-І(25)-2-метилоксираніл|метокси|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон

Суміш /М-гідроксифталіміду (5,3г), 25)-2-метилоксиран-2-іл|Іметил-З-нітробензол-сульфонату (5,9г) і триетиламіну (10,бмл) у ДХМ (15мл) перемішують під азотом при зовнішній температурі 24год. Реакційну суміш « вливають у кремнеземну колонку і елююють ДХМ, отримуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (З, 1г). -о с МС (АРСІ) 234 (МАНІ а 5 "Неосіз 1-63 (ЗН, в), 2,69 (1Н, а), 2,76 (1Н, а), 4,17 (1Н, 4), 4,21 (1Н, а), 7,73-7,78 (2Н, т), 7,82-7,87 (2Н, т). "» в). 2-І(2К)-3-хлор-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон.

Продукт частини а) (3,0г) обробляють концентрованою хпоридною кислотою (12мл) і перемішують при

Зовнішній температурі 2год. о Суміш розділяють між водою і ДХМ, органіку сушать і очищають хроматографією (Е(Ас), отримуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (3,ЗГг). - 5 "Ндмсо 1,29 (ЗН, в), 3,67 (1Н, а), 3,76 (1Н, 49), 4,09 (1Н, 4), 4,15 (1Н, а), 7,86 (4Н, 5), 5,24 (1Н, 5). - с) Метиловий естер 2-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл)-бензойної кислоти

Розчин продукту частини б) (3,3г) у метанолі (25мл) обробляють триетиламіном (З,4мл) і гріють під азотом со при кипінні під зворотним холодильником протягом год. Суміш концентрують до сухості і очищають

І е| хроматографією з градієнтним елюентом від ДХМ до 595 метанолу у ДХМ. Хіральну чистоту продукту підвищують рекристалізацією двічі з ацетонітрилу, отримуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (1,92г).

РХВР: (9010ОТНІР.М) 5Омм колонка спігасе! АО, ее»9996. 99 5 "Неосіз 1,52 (ЗН, 8), 3,59 (1Н, а), 3,81 (ІН, 4), 3,88 (ІН, 4), 4,04 (ІН, в), 4,34 (1ІН, а), 3,92 (ЗН, 8), 7,45 (1Н, а), 7,49 (1Н, 9, 7,62 (ІН, 9, 8,00 (1Н, а). о а) (45)-4-метил-4-ізоксазолідинолгідрохлорид іо) Розчин продукту частини с) (4,9г) у 2М хлоридній кислоті (ЗОмл) гріють під азотом при кипінні під зворотним холодильником 4год. Після охолодження осад видаляють фільтруванням і рідини концентрують до 60 сухості у вакуумі. Залишок перетирають з ацетонітрилом, отримуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (1,790). 5 "Ндмсо 1-42 (ЗН, 5), 3,29 (1Н, а), 3,41 (1Н, ар), 3,87 (1Н, 49), 4,05 (1Н, аа). е) Метиловий естер 6-ІЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримі бо дин-5-карбонової кислоти

До розчину метилового естеру 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метил-пропіл)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-карбонової кислоти (1,0г) у хлороформі (25мл) додають гідратацетилацетонат цинку (0,7Зг) і суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником ЗОхвил. Після охолодження суміш енергійно перемішують з насиченим бікарбонатом натрію, органіку збирають і обробляють 3595-м водним гідразином (1,0мл) і перемішують при зовнішній температурі 1бгод. Реакційну суміш промивають водою і очищають хроматографією (етилацетат), отримуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (1,04г). 5 "Неосіз 0,93 (6Н, 9), 2,21-2,26 (1Н, т), 2,21 (6Н, з), 3,39 (ЗН, в), 3,68 (2Н, 4), 3,90 (2Н, зв), 3,96 (ЗН, 5). 70 У Мононатрієва сіль 6-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піри мідин-5-карбонової кислоти

Продукт операції е) (19,0г) і гідроксид натрію (2,52г) розчиняють у ТГФ (400мл), воді (Збмл) і метанолі (бОмл). Після перемішування при зовнішній температурі протягом 24год. осад відфільтровують і промивають 75 холодним ТГФ, одержуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (17,2г). 5 "Ного 0,90 (6Н, 49), 2,18 (6Н, в), 2,20 (1Н, поп), 3,34 (ЗН, в), 3,72-3,77 (2Н, а), 3,89 (2Н, в). 9) (45)-2-((6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил|д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метил-пропіл)-2,4-діоксотієної 2,3-4Іпіримідин-5-ілІікарбоніл-4-метил-4-ізоксазолідинол

Суспензію продукту операції 7 (20Омг), продукту операції 4) (8їмг) і Рубгор (332мгу) у ДХМ (1Омл) обробляють триетиламіном (0,20мл) і суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 16бгод., потім прямофазною (0956 до 10956 метанолу у ДХМ) і зворотнофазною (590 до 9595 метанолу у 0,195 водного амонійацетату) хроматографією, отримуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (9Омг). 5 "Ндмсо 13022 0,90 (6Н, 4), 1,41 (ЗН, 8), 2,08 (6Н, 5), 2,18 (ІН, поп), 3,23 (ЗН, 8), 3,67 (2Н, 4), 3,59-3,72 (ЗН, т), 3,77-3,82 (1Н, т), 3,78 (2Н, в), 4,92 (1Н, 5), 11,67 (1Н, в). о

Приклад 2 (5)-2-І((6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилетил)-2,4-діоксотієної 2,3-4|Іпіримідин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол со

Зо . (ге)

І й . т - ьй ч- п - й; й

З5 : (се) 1 т т х . ' ! а 7 їх ці і І і | - с : ; х з і ' : со а) Метиловий естер - 6-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метуілд|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пірим - ідин-5-карбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 1, операція ее), застосовуючи метиловий естер о 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-карбонової кислоти. с 5 Неосіз 1,53 (6Н, 9), 2,21 (6Н, в), 3,36 (ЗН, в), 3.59 (2Н, в), 3,96 (ЗН, в), 4,47 (1Н, в). (е)) Мононатрієва сіль 6-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримі 5Б дин-5-карбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 1, операція Є), з продукту операції а). іФ) 5 "Ндмсо 1,44 (6Н, а), 2,10 (6Н, 5), 3,17 (ЗН, 5), 3,72 (2Н, 5), 4,32 (1Н, 5). "о с) (45)-2-((6-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил|)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3- 60 З|піримідин-5-ілікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол

Отримують за процедурою Прикладу 1, операція г), з продукту операції Б) і продукту Прикладу 1, операція а). 8 "Ндмсо 13020 1,41 (ЗН, 5), 1,46 (6Н, 4), 2,09 (6Н, 5), 3,20 (ЗН, 5), 3,60-3,72 (ЗН, т), 3,78-3,82 (1Н, т), 3,77 (2Н, в), 4,46 (1Н, зер), 4,94 (1Н, в), 11,71 (1Н, 5).

Приклад З б5 1-цикпопропіл-6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метилі-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбоні л|-З-метилтієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон.

й ,; о о 15 а) З-етил-4-метиловий естер 2-(циклопропіламіно)-5-метил-3.4-тіосьендикарбонової кислоти

До розчину етилового естеру (трисренілфосфораніліден)-оцтової кислоти (15г) у безводному ТГФ (100мл) додають ізотіоціанатциклопропан (4,4г) і суміш витримують під зворотним холодильником в атмосфері азоту 20 2Огод. Після охолодження до зовнішньої температури реакційну суміш охолоджують до -78 2 і додають розчин метилового естеру 3-бром-2-оксо-бутанової кислоти (8,7г) у безводному ТГФ (10мл). Суміш залишають нагрітись до зовнішньої температури і потім витримують під зворотним холодильником 20Огод. і при зовнішній температурі ще 2 дні. Реакцію виливають у воду і екстрагують діетилетером. Зібраний органічний екстракт сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією су 25 на кремнеземі з елюентом і-гексан/'етил ацетат (95:5), потім перетирають з і-гексан/діетилетером (8:2), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (7,5Г). о "Несосіз 0,66 (2Н, т), 0,75 (2Н, т), 1,26 (ЗН, 9, 2,27 (ЗН, 8), 2,56 (ІН, т), 3,83 (ЗН, в), 4,08 (2Н, дцапею, 7,55 (1Н, рв).

Б) Метиловий естер 1-циклопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-б6-метил-2,4-діоксотієно(2,3-4|-піримідин-5-карбонової с кислоти

До суспензії ізоціанату срібла (4,4г) у безводному толуолі (ЗОмл) краплями протягом 5бхвил. додають со ацетилхлорид (1,вмл) і суміш перемішують під азотом при зовнішній температурі протягом Збхвил. Додають че розчин продукту частини а) (7,5г) у безводному толуолі (бмл) і суміш перемішують 2Огод. при зовнішній температурі. Реакцію розбавляють дієтилетером і осад фільтрують. Фільтрат промивають розчином бікарбонату (87 натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Отримане масло (9г) «є обробляють розчином метоксиду натрію (21мл 25905-й (за масою) розчин у метанолі) і реакцію перемішують під азотом при зовнішній температурі протягом 20год. Суміш випарюють під зниженим тиском і отримане масло розділяють між етилацетатом і водою. Водний шар відділяють і фільтрують, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (3,16гГг). «

МС (ЕІ) 281 |МАНІ - с 5 "Ндмсо 0,96 (2Н, т), 1,06 (2Н, т), 2,38 (ЗН, в), 3,01 (1Н, т), 3,78 (ЗН, 5), 11,26 (1Н, в). и с) Метиловий естер "» 1-циклопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-3,6-диметил-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової кислоти

До розчину продукту частини б) (3,15г) у безводному ДМФ (40мл) додають карбонат калію (1,9г) і метилйодид (0,84мл). Суміш перемішують під азотом при зовнішній температурі протягом З днів. Суміш виливають у воду і (се) одержану тверду речовину збирають фільтруванням, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (2,8Гг). - МС (ЕБІ) 295 |ІМАНІ" 5 "Ндмсо 1,01 (2Н, т), 1,05 (2Н, т), 2,39 (ЗН, 5), 3,07 (1Н, т), 3,18 (ЗН, в), 3,80 (ЗН, в) -і 9) Метиловий естер со 20 6-(бромметил)-1-циклопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової кислоти

До суспензії продукту частини с) (2,8г) в етилацетаті (5Омл) додають М-бромсукцинімід (1,9г) і 12; азобіс-ізобутиронітрил (0,1г). Суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником в атмосфері азоту 2год. і потім залишають охолонути. Суміш промивають холодним 0,5М розчином гідроксиду натрію, потім водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Тверду речовину перетирають го холодним діетилетером, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (2,8Г).

Ге) 5 Неосіз 1,10 (2Н, т), 1,24 (2Н, т), 3,03 (1Н, т), 3,37 (ЗН, в), 3,99 (ЗН, в), 4,68 (2Н, в). е) Метиловий естер ко 1-циклопропіл-6-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримід ин-5-карбонової кислоти бо Отримують з продукту частини 4) за процедурою Прикладу 1, частини е), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину.

МС (Е5І) 389 (МАНІ 5 "Ндмсо 0,93 (2Н, т), 1,04 (2Н, т), 2,07 (6Н, т), 3,02 (1Н, т), 3,17 (ЗН, 5), 3,78 (ЗН, в), 3,81 (2Н, 8), 12,12 (1Н, бз) бо У Мононатрієва сіль

1-циклопропіл-6-((3,5-диметил-1Н-піоазол-4-іл)метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіриміди н-5-карбонової кислоти

Отримують з продукту частини е) за процедурою Прикладу 1, частини Її), як тверду речовину.

МС (Е5І) 375 |МАНІ 5 "Ндмсо 0,84 (2Н, т), 1,02 (2Н, т), 2,06 (БН, в), 2,94 (1Н, т), 3,17 (ЗН, 5), 3,75 (2Н, в), 11,98 (1Н, Бв). 9) 1-цикпопропіл-6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метилі-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбоніл/|-3 -метилтієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

Отримують з продукту частини ї) за процедурою Прикладу 1, частини 49), як тверду речовину.

МС (Е5І) 460 МАНІ" 8 "Ндмсо 0,93 (2Н, т), 1,03 (2Н, т), 1,37-142 (ЗН, т), 2,08 (6Н, ре), 3,02 (ІН, т), 3,15 (ЗН, т), 3,58-3,80 (6Н, т), 5,41 (1Н, Бг з)

Приклад 4 (5)-2-І((6-((1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієної 2,3-4|Іпіримідин-5-іл|Ікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол с їй

Ф

(ге) ча

Отримують за процедурою Прикладу 1, частини 9), з 6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4Іпіримщи ч- н-5-карбонової кислоти (0,15Гг), у вигляді піни (0,042г). со 5 "Неосіз 1,51 (9Н, т, вкл. НО), 3,34 (ЗН, 5), 3,47 (1Н, а), 3,82 (1Н, 4), 3,97 (1Н, 4), 4,52 (1Н, бт), 4,54 (1Н, а), 5,34 (1Н 5), 6,00 (2Н, ав), 7,38 (1Н, Ю, 7,49 (ІН, 9.

Приклад 5 (5)-2-І(6-К4,5-дихлор-2-метил-1Н-імідазол-1-іл)метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-1-етил-3-метил-2,4-діоксотієно|2 « 420 ,3-4Іпіримідин-5-ілІкарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол - с ; он и? і со - - со ії»)

ГФ! Отримують за процедурою Прикладу 1, частини 9), застосовуючи 6-К4,5-дихлор-2-метил-1Н-імідазол-1-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-1-етил-3-метил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримі ко дин-5-карбонову кислоту, вихід (0,094г), точка плавл. 130-1339С во 5 "Неосіз 1-38 (ЗН, ЮО, 1,52 (ЗН, 5), 2,40 (ЗН, 5), 3,39 (ЗН, 5), 3,43 (ІН, 4), 3,38 (ІН, а), 3,96 (1Н, а), 4,00 (2Н, т), 4,46 (1Н, а), 5,23 (2Н, ад), 5,27 (1Н, 5).

Приклад 6 5-І((5)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілікарбоніл|-3-метил-1-(2-метипропіл)-6-(1Н-піроло|(2,3-4|5)піри дин-З-ілметил)тієно|(2,3-4|в|Іпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)-діон б5 о | і; о т і,

І а) Метиловий естер 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксо-6-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-ілметил)тієно(23-4|піримі дин-5-карбонової кислоти

До розчину 7-азаіндолу (0,78г) у безводному ТГФ (ЗОмл) краплями додають 2,5М п-Виї і у гексані (2,бмл) при 102 під азотом. Після 15-хвилинного перемішування до суміші додають 1,0М хлорид цинку в етері (6,61мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 2год. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок розбавляють безводним толуолом (20мл) і потім додають розчин метилового естеру сч 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-карбонової кислоти (2,0г) у безводному толуолі (1Омл) і каталітичну кількість йодиду калію, і реакційну суміш і) перемішують під азотом 48год. Розчинник зливають, розбавляють водою і екстрагують етилацетатом, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом і-гексан/етил ацетат (171), «9 отримуючи бажану сполуку (1,37г).

МС (Е5І) 427 ІМНІ" со 2) - 1,2.3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксо-6-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-ілметил)тієно|2,3-4|пірим ідин-5-карбонова кислота ч

До розчину продукту частини а) у ТГФ (15мл) і метанолі (7,5мл) додають 1М гідроксид натрію (7,5мл) і со суміш перемішують під азотом 18год., потім підкислюють 2,5М хлоридною кислотою і екстрагують ДХМ, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (1,22Гг).

МС (Е5І) 413 |ІМАНІ" « с) -о с 5-(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілкарбоніл-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1Н-піроло(|2,3-бІпіридин-3-іл й метил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон «» Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 1, частини 9), отримуючи сполуку як тверду речовину.

МС (АРСІ) 427 (МАНІ (се) 5 "Ндмсо 0,82-0,85 (6Н, т), 1,33-1,45 (ЗН, т), 2,04-2,12 (1ІН, т), 3,16-3,20 (ЗН, т), 3,37-3,99 (6Н, т), 4,13423 (2Н, т), 545-548 (1Н, т), 6,99-7,02 (1Н, т), 7,42-7,43, (1Н, т), 7,91-7,96 (1Н, т), 8,18-8,19 (1Н, - т), 11,52-11,55 (1Н, т) -І Приклад 7 (45)-4-метил-2-І((1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-2,4-діоксо-1-пропіл-6-(4-хінолінілметил)-тієно|2,3-4|Іпіримідин со -5-іл|Ікарбоніл/)-4-ізоксазолідинол ії»)

Ф) ко 60 б5 ій ; . 70 | й Й . 15 Я

Отримують за процедурою Прикладу 1, операція 9), Кк) натрієвої солі 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-2,4-діоксо-1-пропіл-6-(4-хінолінілметил)тієно(2,3-4|піримідин-5-карбонової кислоти 20 і продукту Прикладу 1, операція а). "Ндмсо 12020 0,85 (ЗН, 9, 1,39 (ЗН, 8), 1,66 (2Н, взех), 3,23 (ЗН, 5), 3,63-3,87 (6Н, т), 4,59 (2Н, в), 5,03 (1Н, 5), 7,42 (1Н, 5), 7,61 (1Н, 9, 7,74 (ІН, 9, 8,04 (1Н, 49), 8,23 (ІН, 49), 8,83 (1Н, 5).

Приклад 8 (45)-2-((6-К2,4-дихлор-5-тіазолілметилі/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієної|2,3- з. а|піримідин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол о о со (ге) ча ч- со « й - с 2» щі а) Етиловий естер о 6-(2,4-дихлор-5-тіазоліл)гідроксиметилі/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пі - римідин-5-карбонової кислоти

До розчину етил -І З-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно(2,3-4|І-піримідин-5-карбоксилату (1,5Гг), со 20 2,4-дихлортіазол-5-карбоксальдегіду (1,75г) і ОМРИ (1,2мл) у ТГФ (25мл) при -782С додають ІА (1Оммоль).

Додають оцтову кислоту (Змл) і суміш залишають нагрітись до зовнішньої температури. Суміш розділяють між 12; етилацетатом і водою, органіку збирають, сушать над сульфатом магнію і концентрують до сухості. Залишок очищають нормальнофазовою хроматографією (3:11 і-гексан/етилацетат), отримуючи бажану сполуку як жовту піну (0,45Гг). 99 5 "Нсосіз 0,98 (ЗН, а), 0,99 (ЗН, а), 1,40 (ЗН, 0, 2,22-2,35 (1Н, т), 3,40 (ЗН, 8), 3,76 (1Н, а), 3,81

ГФ! (ІН, 4), 4,40-4,47 (2Н, т), 6,30 (1Н, 5).

Б) Етиловий естер де 6-(2,4-дихлор-5-тіазоліл)метил)1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5 -карбонової кислоти 60 Розчин продукту операції а) (0,45г) у ДХМ (2мл) обробляють трифлуороцтовою кислотою (2мл) і триетилсиланом (1,5мл). Розчин гріють при кипінні під зворотним холодильником Згод. Суміш концентрують до сухості і залишок очищають хроматографією на 510» (4:1 і-сексан/оетилацетат), отримуючи бажану сполуку як жовте масло (294мгГ). ве 5 "Неосіз 0,98 (6Н, 9), 1,42 (ЗН, 0, 2,27 (1Н, поп), 3,39 (ЗН, 5), 3,75 (2Н, а), 4,24 (2Н, в), 4,46 (2Н, а). с) Натрієва сіль

6-(2,4-дихлор-5-тіазоліл)метил/)|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин- 5-карбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 1, операція Її), з продукту операції б). 8 "Ндмсо 0,92 (6Н, а), 2,18 (1Н, поп), 3,27 (ЗН, в), 3,75 (2Н, а), 4,50 (2Н, в). 9) (45)-2-((6-К2,4-дихлор-5-тіазоліл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|п іримідин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол

Отримують за процедурою Прикладу 1, операція 49), з продукту операції с) і продукту Прикладі 1, операція а). 8 "Ндмсо 12020 0,93 (6Н, 9), 1,40 (ЗН, 5), 2,22 (1Н, поп), 3,23 (ЗН, 5), 3,65-3,81 (6Н, т), 4,25 (2Н,5), 5,02 (1Н, в).

Приклад 9 (45)-2-((6-КЗ-бром-2-тієніл)метил/і-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пір имідин-5-іл|Ікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол

К.Л 1 " . . а й Щ | й х : щі ри с

Й о ь, я о (ге) в (ге) а) Етиловий естер - 6-(3-бром-2-тієніл)гідроксиметил!/)-1,2.3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піриміди -- н-5-карбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 8, операція а), з З3-бром-2-тіофенкарбоксальдегіду. со 5 "Несосіз 0,96 (ЗН, 4), 0,97 (ЗН, а), 1,38 (ЗН, 0, 2,27 (1Н, поп), 3,39 (ЗН, 5), 3,66 (ІН, а), 3,71 (1Н, ад), 3,79 (1Н, ав), 4,38-4,46 (2Н, т), 6,38 (1Н, а), 6,98 (1Н, а), 7,35 (1Н, а).

Б) Етиловий естер «Г 6-(3-бром-2-тієніл)метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-карб 70 онової кислоти З с Отримують за процедурою Прикладу 8, операція Б), з продукту операції а). :з» 5 "Нсосіз 0,96 (6Н, 4), 1,42 (ЗН, 0, 2,25 (ІН, поп), 3,39 (ЗН, 5), 3,72 (2Н, 4), 4,32 (2Н, 5), 447 (2Н, а), 6,96 (1Н, 4), 7,23 (1Н, а). 15 с) Натрієва сіль со 6-(3-бром-2-тієнілметил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-карбо нової кислоти - Отримують за процедурою Прикладу 1, операція Є), з продукту операції б). -1 8 "Ндмсо 0,87 (6Н, а), 2,16 (1Н, поп), 3,21 (ЗН, в), 3,66 (2Н, а), 4,20 (2Н, 5), 7,04 (1Н, 4),7,53 (1Н, 4). 9) о (45)-2-((6-К3-бром-2-тієніл)уметил/і-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|піримід (о ин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол

Отримують за процедурою Прикладу 1, операція 9), з продукту операції с) і продукту Прикладу 1, операція а). 8 "Ндмсо 12020 0,91 (6Н, 4), 1,0 (ЗН, 5), 2,19 (1ІН, поп), 3,23 (ЗН, 5), 3,65-3,81 (6Н, т), 4,24 (2Н, 5), 5,00 (1Н, 5), 7,01 (1Н а), 7,51 (1Н, 49).

Приклад 10 (Ф. 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(Ц(б-метил-3-(трифлуормет ко ил)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон 60 б5

І гХ - а) 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-6-((Знметил-3-(трифлуорметил)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-2,4-діоксотієн о|2,3-д|Іпіримідин-5-карбонова кислота

До суспензії метилового естеру 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової кислоти (1,47) у хлороформі (15мл) додають ацетат цинку (0,82г) і 1,1,1-трифлуор-2,4-пентандіон (0,55мл). Суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником Згод., потім залишають охолонути, розбавляють ДХМ і з. промивають розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відділяють і водну фазу екстрагують ДХМ. Об'єднані ге) органічні екстракти сушать над сульфатом магнію і випарюють під зниженим тиском. Отримане масло розчиняють в етанолі (15мл) і обробляють гідразинмоногідратом (0,24мл), реакцію перемішують при зовнішній температурі 20год., потім випарюють під зниженим тиском, розчиняють в ацетонітрилі (1Омл), обробляють 2М розчином НСІ (1Омл) і гріють при кипінні під зворотним холодильником 20год. Одержану тверду речовину со збирають фільтруванням, промивають водою і діетилетером, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину со (0,68Гг).

МС (ЕІ) 431 (МАНІ - 8 "Ндмсо 1,44 (БН, а), 2,22 (ЗН, 5), 3,23 (ЗН, 8), 4,20 (2Н, 5), 4,36 (1Н, Б), 13,44 (1Н, рв) «-

Б)

Зо 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(5-метил-3-«трифлуорметил)- со 1Н-піразол-4-іл|метил/|-тієно|(2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон

До суспензії продукту частини а) (0,2г) у безводному ДМФ (Змл), додають триетиламін (0,29мл), 1-гідроксибензотриазол (0,078г) і потім діетилхлорфосфат (0,075мл) і суміш перемішують при зовнішній « температурі під азотом год. 15 хвил. Додають (45)-4-метил-4-ізоксазолідинолгідрохлорид (0,07г) і реакційну 70 суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 20год., потім концентрують під зниженим тиском, о, с розбавляють насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагують ДХМ. Органічні екстракти сушать над "з безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною " хроматографією на кремнеземі з елюентом ДХМ/метанол (98:2), потім ДХМ/метанол (96:4), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (0,11г). 15 МС (ЕВІ) БІв|МеНИ со 8 "Ндмсо 1,24-1,38 (ЗН, т), 1,44 (6Н, 5), 2,20 (ЗН, 5), 3,18 (ЗН, 85), 3,62 (2Н, т), 3,75 (2Н, т), 3,82 - (2Н, т), 4,37 (1Н, Б), 5,23-5,42 (1Н, т), 13,98 (1Н, Б).

Приклади - 6-((3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ІзоксазолідинілІкарбо о 50 ніл|-3-метил-1-(1-метилетил)тієно(|2,3-4|піримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон ії»)

Ф) ко 60 б5 о

І

" а) Метиловий естер 6-((З,5-диметил-1-(2-піридил)-1Н-піразол-4-іл|метил-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно Га |2,3-4Іпіримідин-5-карбонової кислоти о

Отримують Кк! метилового естеру 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової кислоти, гідратацетилацетонату цинку і 2-гідразинпіридину за процедурою Прикладу 1, частини е).

МС (Е5І) 468ІМаНІ (ге) 5 "Ндмсо 1.45 (6Н, 4), 2,16 (ЗН, 8), 2,56 (ЗН, 8), 3,18 (ЗН, 8), 3,78 (ЗН, 5), 3,95 (2Н, в), 4,40 (1Н, со 8, Бг), 7,31-7,34 (1Н, т), 1.19-1.72 (1Н, т), 7,93-7,97 (1Н, т), 8,45-8,47 (1Н,т).

Б) м 6-((З,5-диметил-1-(2-піридил)-1Н-піразол-4-іл|метил-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетип)-2,4-діоксотієно - (2,3-4Іпіримідин-5-карбонов кислота.

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 6, частини б), як тверду речовину. (со)

МС (ЕБІ) 454 МАНІ с) 6-((З,5-диметил-1-(2-піридиніл-1Н-піразол-4-іл|метилі-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніліІкарбоніл|- «

З-метил-1-(1-метилетил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗР)-діон

Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 1, частини 9), як тверду речовину. - с МС (АРСІ) 539 (МАНІ "» 5 "Ндмсо 1,23-1,46 (9Н, т), 2,17-2,18 (ЗН, т), 2,55-2,58 (ЗН, т), 3,18-3,19 (ЗН, т), 3,57-3,94 (6Н, т), " 4,38 (1Н, в, Бг), 5,42 (1Н, а), 7,30-7,34 (1Н, т), 7,81 (1Н, 49), 7,93-7,97 (1Н, т), 8,45-8,47 (1Н, т)

Приклад 12 5-І(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(1Н-піроло|2,3-вВ|піридин-3- со іл|метил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,А4(1Н,ЗН)-діон - он -1 4 50 . со з 9, со ! о й | і З іо) о ї лі І й | кт 60 й а) Натрієва сіль 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-(1Н-піроло|2,3-в|Іпіридин-3-ілметил)-тієно|2,3-4|піримі бо дин-5-карбонової кислоти

Отримують Кк! метилового естеру 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метил-етил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової кислоти (0,45г, 1,20ммоль) і 7-азаіндолу (0,17г, 1,44ммоль), за процедурою Прикладу 6, частини а). Залишок очищають кремнеземною хроматографією з градієнтним елюентом від 5095 етилацетату в ізогексан до 10095 етилацетату, отримуючи безбарвне масло (0,27г). 0,1г цього масла розчиняють у ТГФ (2мл) і обробляють 1М розчином гідроксиду натрію (0,вмл) і О,5мл метанолу. Через 5год. осад відфільтровують і промивають з ТГФ і етером, отримуючи бажану сполуку як блідожовту тверду речовину.

МС (Е5) 399 МАНІ" 70 2) 5-І(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-ілме тил)-тієно(2,3-4|піримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон

Отримують з продукту Прикладу 12, частини а) (0,2г) і продукту Прикладу 1, частини а) (0,08г), за процедурою Прикладу 1, частини д). Залишок очищають зворотнофазовою РХВР (від 9595 до 5095 водного 75. 0,196-го амонійацетату в ацетонітрилі), отримуючи бажану сполук як білу піну (0, 1г).

МС (АРСІ) 484,1642 (МАНІ 5 "Ндмсо 1,23-1,44 (9Н, ав), 3,18 (ЗН, 5), 3,4-4,4 (7Н, межі у млн"), 5,45 (1Н, Бв), 7-7,06 (1ІН, т), 7,43 (ТН, в), 7,93-7,99 (1Н, т), 8,18-8,20 (1Н, а), 11,53 (1Н, 5).

Приклад 13 (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(4-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил) -2,4-діоксотієно(2,3-4|Іпіримідин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол он с о (ге) со ' - (ее) чі « - с "» а) Етиловий естер " 6-((З,5-диметил-1-(4-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксоті єно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової кислоти

До розчину продукту Прикладу 2, операція а), (5О0Омг) в ацетонітрилі (Омл) додають со 4-хлорпіридингідрохлорид (550мг). Суміш піддають мікрохвильовому опромінюванню (100Вт, 14022) протягом - 20Охвил. Суміш концентрують до сухості і очищають хроматографією на 5іІО» (ЕЮАс до 20965 Меон у ЕЮдАс), отримуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (200мгГ). 7 50 5 "Ндмсо 1,55 (6Н, 4), 2,27 (ЗН, 5), 2,41 (ЗН, 5), 3,37 (ЗН, 5), 3,94 (ЗН, в), 3,96 (2Н, в), 4,46 (1Н,

Го | 8), 7,49 (2Н, ад), 8,69 (2Н, аа).

Б) Натрієва сіль (о 6-((З,5-диметил-1-(4-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксоті єно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової кислоти 5 Отримують за процедурою Прикладу 1, операція Є), з продукту операції а). 5 "Ндмсо 1,45 (6Н, 4), 2,21 (ЗН, 5), 2,46 (ЗН, 5), 3,17 (ЗН, 5), 3,85 (2Н, 5), 4,32 (1Н, в), 7,62 (2Н,

ГФ) ад), 8,63 (2Н, аа). т о) (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(4-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4 во -діоксотієно-(2,3-4|Іпіримідин-5-ілІкарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол

Отримують за процедурою Прикладу 1, операція 9), з продукту операції Б) і продукту Прикладу 1, операція а). 5 "Ндмсо 12020, 1,40 (ЗН,5), 1,48 (6Н, а), 2,18 (ЗН, 5), 2,39 (ЗН, 5), 3,21 (ЗН, 5), 3,65 (ІН, 5), 3,70 (2Н, 4), 3,80 (1Н, 49), 3,89 (2Н, в), 4,47 (1Н, зер), 7,55 (2Н, 4), 8,62 (2Н, 4).

Приклад 14 65 (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилети л)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІкарбоніл)-4-метил-4-ізоксазолідинол в й й. 10 в о З й | | й 15 " 20 їні | ! че а) Етиловий естер 6-((З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо тієно(2,3-4|піримідин-5-карбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 13, операція а), з 2-хлорпіримідину. сі 29 5 "Неосіз 1,52 (6Н, 9), 2,31 (ЗН, 5), 2,65 (ЗН, 5), 3,37 (ЗН, в), 3,98 (БН, 5), 4,45 (1Н, в), 7,19 (1Н, 0, 8,78 (2Н, в). Го)

Б) Натрієва сіль 6-((З,5-диметил-1-1-(4-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діок сотієно(2,3-4|піримідин-5-карбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 1, операція Є), з продукту операції а). со 30 5 "Ного 1,49 (ВН, в), 2,27 (ЗН, в), 2,54 (ЗН, в), 3,31 (ЗН, в), 3,98 (1Н, в), 4,45 (1Н, в), 7,51 (1Н, в), 8,86 (2Н, в). с с) (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(4-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1--метилетил)-2 ї- «4-діоксотієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл|Ікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол ч- 35 Отримують за процедурою Прикладу 1, операція Є), з продукту операції б). "Ндмсо 12020 1,40 (ЗН, 5), 147 (6Н, а), 2,18 (ЗН, 8), 2,52 (ЗН, 8), 3,21 (ЗН, 5), 3,63-3,72 (ЗН, т), со 3,78-3,83 (1Н, т), 4,46 (1Н, зер), 4,98 (1Н, в), 7,38 (1Н, 9, 8,81 (2Н, а).

Приклад 15 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазол « ідинілікарбонілі-З3-метил-1-(1-метилетил)-6-К1-феніл-1Н-піразол-4-іл)метил/-тієно(2,3-4Іпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)-діон -о с он ;» а і и . ' | ь со - І -

В со о й

Ф) ко 60 а) Етиловий естер 1,2,3,4-тетрагідро-6-Ігідрокси(1-феніл-1Н-піразол-1-4-іл)уметил|-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-а1 піримідин-5-карбонової кислоти

До розчину етилового естеру бо 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно-(2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової Кислоти (2,0г),

1-феніл-1Н-піразол-4-карбоксальдегіду (1,39г) і 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинону (1,6Змл) У безводному ТГФ (Збмл) при -782С під азотом додають 2,0М розчин ІА (3,72мл) і суміш перемішують Згод.

Додають льодяну оцтову кислот (1,5мл), суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, розбавляють

Водою і екстрагують етилацетатом, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом з і-гексан/етил ацетат (4:1), потім і-гексан/оетил ацетат (1:11), отримуючи бажану сполуку (2,32Г).

МС (Е5І) 469 (МАНІ 70 в) Етиловий естер 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-К1-феніл-1Н-піразол-4-іл)метил/угієно|(2,3-4|Іпіримідин- 5-карбонової кислоти

Розчин продукту частини а) (2,32г), трифлуороцтову кислоту (1Омл) і триетилсилан (5мл) у ДХМ (5мл) гріють при 402С під азотом 24год. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок розбавляють водним розчином бікарбонату 75 натрію і екстрагують ДХМ, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом і-гексан/етил ацетат (9:1) і потім і-гексан/етил ацетат (4:1), отримуючи бажану сполуку (2,11г).

МС (Е5І) 453 |ІМАНІ" 5 "Ндмсо 126 (ЗН, 0, 147 (6Н, 4), 3,19 (ЗН, в), 4,04 (2Н, 5), 429 (2Н, а), 4,37 (ІН, 5, Бі), 7,28-7,32 (1Н, т), 7,47-7,51 (2Н, т), 7,65 (1Н, в), 7,78-7,81 (2Н, т), 8,40 (1Н, в) с) 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-К1-феніл-1Н-піразол-4-іл)метил/|-тієно|(2,3-4|Іпіримідин -5Б-карбонова кислота

Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 6, частини Б), як тверду речовину. с

МС (ЕІ) 425 |МАНІ о 9) 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл)карбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-К1-феніл-1Н-піразол-4-іл)ме тилуігієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон

До розчину продукту частини с) (0,5г), продукту Прикладу 1, частини 4) (0,18г), і 1-гідроксибензотриазолу 00 (0,36г) у ДХМ (10мл) додають триетиламін (0,3бмл) і гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (0,45г) і суміш перемішують при зовнішній температурі під азотом 18год., потім розбавляють водою і со екстрагують ДХМ, органічні екстракти промивають 1.0М гідроксидом натрію і водою, сушать над безводним /-|ч«е сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі, з елюентом етилацетат/метанол (99:1) і потім етилацетат/метанол (49:11), отримуючи бажану - сполуку як тверду речовину (0,14г). с

МС (АРСІ) 496 (МАНІ 5 "Ндмсо 1,46-1,52 (6Н, т), 3,18-3,20 (ЗН, т), 3,51412 (бН, т), 441454 (1Н, т), 4,62-4,79 (1Н, т), 5,48-5,56 (1Н, т), 7,30 (1Н, Ю, 7,49 (2Н, 9, 7,64-7,68 (1Н, т), 7,79 (2Н, а), 8,39 (1Н, 5). «

Приклад 16 6-(8-Флуорхінолін-4-іл)уметил/)|-5-1(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл)-1-ізопропіл-3-метил - с тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1,3Н)-діон й он т о -І анод х | щ

Пй - о й ко а) 8-Флуор-4-метилхінолін 60 До розчину 2-флуораніліну (25мл) в етанолі (185бмл) додають конц. хлоридну кислоту (21мл), хлоридгексагідрат заліза (11) (111г) і хлорид цинку (ІІ) (4,1г) і суміш доводять до 602С. Краплями протягом 45хвил. додають вінілкетон (25мл) і суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником 2год. Реакційну суміш залишають охолонути, потім випарюють під зниженим тиском. Отримане масло підлужують до рН12 2М розчином гідроксиду натрію, фільтрують через арбосел і водну фазу екстрагують етилацетатом (х2). Об'єднані 65 органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском.

Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом і-гексан/діетилетер (3:1) і потім і-гексан/діетилетер (21), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (8,25Г).

МС (ЕБ5І) 162 (МАНІ.

Неосіз 2,72 (ЗН, в), 7,28 (1Н, т), 7,39 (1Н, т), 7,49 (1Н, т), 7,77 (1Н, а), 8,83 (1Н, 9). 5 р) 8-Флуор-4-хінолінкарбоксальдегід

До розчину продукту частини а) (8,25г) у діоксані (2О0мл) при 702 протягом 20хвил. додають краплями розчин діоксиду селену у діоксані (1бмл) і воді (бмл). Реакційну суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником 2,5год. і потім витримують при зовнішній температурі ще 20год. До суміші додають етилацетат і суспензію зливають з твердої речовини. Органічний шар випарюють під зниженим тиском і залишок очищають 70 колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом ДХМ/діетил етер (1:1), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (3,61г).

МС (Е5І) 176 МАНІ 5 "Неосіз 7,54 (1Н, т), 7,67 (1Н, т), 7.53 (1Н, 4), 8,82 (1Н, 4), 9,26 (1Н, 4), 10,52 (1Н, 5). с) Етиловий естер 75 6-(8-флуор-4-хінолін)гідроксиметилі/-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піриміди н-5-карбонової кислоти

До розчину етилового естеру 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-тієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової Кислоти (1,5г), продукту частини Б) (1,2г) і 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинону (1,3мл) у безводному ТГФ (20мл) додають свіжий розчин І СА (2,4мл 2,5М п-Виї і, О0,92мл діїзопропіламіну у безводному ТГФ (10мл)) при -7189С під азотом і суміш перемішують 1,5год. Додають льодяну оцтову кислоту (Змл), суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, розбавляють насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагують ДХМ ( х2), органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском.

Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом і-гексан/Оетилацетат (80:20), далі с і-гексан/оетилацетат (60:40) і потім і-гексан/'етилацетат (25:75), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину ге) (0,81).

МС (Е5І) 472 |МАНІ" 5 "Несосіз 1,40 (ЗН, 9, 1,46 (БН, 4), 3,35 (ЗН, 8), 3,76 (ІН, 4), 4,36 (ІН, Б5), 4,48 (2Н, дцапею, 6,74 (ІН, 9), 7,44 (2Н, т), 7,72 (1Н, 49), 7,93 (1Н, а), 9,06 (1Н, а) со а) Етиловий естерї о 6-(8-флуор-4-хінолін)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4Іпіримідин-5-карб онової кислоти ї-

До дегазованого розчину продукту частини с) (0,8г) у безводному ТГФ (15мл) під азотом додають триетиламін - пе (О,85мл) і трифлуороцтовий ангідрид (0,4мл). Реакційну суміш перемішують при зовнішній температурі 2год. До суміші під азотом додають 1095 паладію на вугіллі (0,1г) і гідрогенують при 4бар і зовнішній температурі со протягом 20год. Суміш фільтрують через подушку целіту під азотом, промивають етилацетатом і фільтрат випарюють під зниженим тиском. Отриману маслянисту тверду речовину перетирають з діетил/оетилацетатом (95:5), фільтрують під азотом, промивають діетилетером і сушать у вакуумі, отримуючи бажану сполуку як « дю тверду речовину (0429. -

МС (ЕІ) 456 МАНІ с 5 "Несосіз 1-37 (ЗН, 0, 1,54 (6Н, а), 3,37 (ЗН, 5), 4,42 (2Н, диапе)д, 4,45 (1Н, ре), 4,60 (2Н, в), 7,38 :з» (ІН, 4), 7,43 (ІН, т), 7,56 (1Н, т), 7,92 (1Н, 4), 8,95 (1Н, 4) е) Натрієва сіль 415 6-К8-флуор-4-хінолініл)метилі/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-ка со рбонової кислоти

До дегазованого розчину продукту частини а) (0,42г) у ТГФ (бмлуметанолі (1мл) під азотом додають 1М - розчин гідроксиду натрію (1,4мл) і суміш перемішують при зовнішній температурі 72год. Реакційну суміш -1 випарюють під зниженим тиском, азеотропують з діетилетером (х2), перетирають з діетилетером, фільтрують і 5р Сушать у вакуумі, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (0,36гГ). со МС (Е5І) 428 |ІМАНІ" «о 5 "Ндмсо 1,98 (6Н, а), 4,25 (1Н, Б), 4,56 (2Н, 5), 7,55 (2Н, т), 7,63 (1Н, 49), 8,47 (1Н, т), 8,86 (1Н, а). 9 6-(8-флуорхінолін-4-ілуметиліІ-5-((45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл)-1-ізопропіл-З-метилтієн о9І2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

До суспензії продукту частини е) (175мг) у ДХМ (Змл) додають 1-гідрокси-бензотриазол (ббмг) і суміш (Ф) перемішують при зовнішній температурі під азотом 20хвил. Додають гідрохлорид т М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (95мг) і суміш перемішують Тгод. Додають продукт Прикладу 1, частини а), (7Омг) і триетиламін (0,07мл) і суміш перемішують при зовнішній температурі під азотом 72год. бо Суміш розбавляють водою і екстрагують ДХМ ( х3), об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом ДХМ/метанол (98:2) і потім очищають зворотнофазовою РХВР (9595 до 5095 водного 0,195-го амонійацетату в ацетонітрилі), отримуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (45мгГ).

МС (Е5І) 513 |МАНІ 65 8 "Ндмсо 1,16-1,35 (ЗН, т), 1,43 (6Н, т), 3,19 (ЗН, т), 3,57-3,82 (4Н, т), 4,37 (1Н, Бз), 4,60 (2Н, т), 5,22-5,48 (1Н, т), 7,61 (ЗН, т), 8,11 (1Н, т), 8,91 (1Н, а)

Приклад 17 5-1(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-іл)карбоніл)-1-ізопропіл-3-метил-6-(4-піримідин-2-ілбензил)тієн о9І2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон ; г: он о .

І й 10 «К - 43 і й г 15 он ; в -а 20 шо с 25 о

До дегазованої суспензії 4-формілфенілборної кислоти (100мг), 2-бромпіримідину (107мг) і карбонату натрію (212мг) в ацетонггрилі (2мл) і воді (2мл) додають свіжий тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (40Омг) і суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником під азотом 20год. Охолоджену реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують етилацетатом (х2). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, со 30 фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземіз с елюентом ізо-гексан/етилацетат (75:25), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (9Омг). в) Етиловий естер т 1,2,3,4-тетрагідро-6-Цгірокси|4-(2-піримідиніл)феніл|метил|-3-метил-1(1-метилетил)-2-діоксотієно|2,3-4|піримі чт дин-5-карбонової кислоти 35 с. (с в)

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 16, частини с), у вигляді піни.

МС (Е5І) 481 МАНІ" "Неосіз 1,36 (ЗН, 0, 1,55 (6Н, 4), 3,36 (ЗН, 5), 3,50 (1Н, 4), 4,39 (2Н, дциапеб, 4,51 (ІН, Бе), 6,19 (ІН, а), 7,21 (ІН, 9, 7,60 (2Н, 49), 8,46 (2Н, 4), 8,82 (2Н, а). « с) Етиловий естер - с 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-((4-(2-піримідиніл)феніл|метил/)гієно|2,3-4|Іпіримідин-5 -карбонової кислоти :з» Розчин продукту операції Б) (1,377) у ДХМ (1Омл) обробляють трифлуороцтовою кислотою (1Омл) і триетилсиланом (1Омл). Розчин гріють при кипінні під зворотним холодильником 48год. під азотом. Суміш

Залишають охолонути, концентрують до сухості і азеотропують з ДХМ. Залишок розчиняють у ДХМ і промивають о насиченим розчином карбонату натрію (х4) і потім водою (х1), сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок перемішують в ізо-гексані 24год., фільтрують і - промивають ізо-гексаном, отримуючи тверду речовину (800мг). -І З швидким перемішуванням до розчину цієї твердої речовини (80Омг) в ацетоні (15мл) додають краплями 5р насичений розчин перманганату калію в ацетоні (1мл) до утворення темнокоричневої суспензії. Суміш о перемішують відкритою до повітря при зовнішній температурі 15хвил. Додають насичений розчин перманганату с калію в ацетоні (0,5мл) і суміш перемішують 1Охвил. (і ще двічі). Суміш фільтрують через арбосел і фільтрат випарюють під зниженим тиском. Арбосел суспендують в ацетоні, фільтрують, об'єднують з отриманим вище залишком і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з дв елюентом ізогексан/етилацетат (1:1), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (400мг).

МС (Е5І) 465 (МАНІ (Ф. 5 Неосіз 1,38 (ЗН, 0, 1,55 (6Н, а), 3,37 (ЗН, 5), 4,19 (2Н, в), 446 (2Н, дцапею, 4,50 (1Н, Бе), 7,18 з (ІН, 9, 7,39 (2Н, 49), 8,42 (2Н, 4), 8,78 (2Н, а) а) Моногідрохлорид 60о 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-((4--2-піримідиніл)Феніліметил|-тієно(2,3-4|піримідин- 5-карбонової кислоти

До суспензії продукту частини с) (5бОмг) в ацетонітрилі (бмл) додають 2М розчин хлоридної кислоти (5мл) і суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником 4год. Суміш залишають охолонути і тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумній печі при 5092 20год., отримуючи бажану 65 сполуку як тверду речовину (44ОмгГ).

МС (Е5І) 437 (МАНІ

"Ндмсо 1-45 (6Н, а), 3,23 (ЗН, 5), 4,35 (2Н, 5), 4,44 (1Н, р), 7,45 (ЗН, т), 8,36 (2Н, а), 8,90 (2Н, а). е) 5-Щ(45)-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілікарбоніл)-1-ізопропіл-3-метил-6-(4-піримідин-2-ілбензил)тіоніл|2,3 5 -«Чпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

Отримують з продукту частини 4) за процедурою Прикладу 16, частини Її), як тверду речовину.

МС (Е5І) 522 |МАНІ" 5 "Ндмсо 1,33-1,38 (ЗН, т), 1,46 (6Н, т), 3,19 (ЗН, 5), 3,64-4,15 (6Н, т), 4,44 (1Н, 65), 5,45 (1Н, Б»), 7,44 (ЗН, т), 8,33(2Н, 4), 8,89 (2Н, а)

Приклад 18 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-((5)-(2-піридиніл)-2-тіє ніл)уметил/)гієно|2,3-4|піримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон н мі а «| М ї. ь І й 8 в ї г с

Га |! з 0 у ж і а) Етиловий естер со 1,2,3,4-тетрагідро-б-гідрокси-|(5-(2-піридиніп)-2-тієніп)метил|-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-а)1 че піримідин-5-карбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 15 а) з 5-(2-піридиніл)-2-тіофенкарбоксальдегіду. -

МС (ЕІ) 486 (МАНІ с 5 "Ндмсо 1,95 (ЗН, 9, 1,58 (6Н, 4), 3,37 (ЗН, 5), 3,42 (ІН, 4), 4,40 (2Н, 4), 4,55 (ІН, Б), 6,37 (1Н, а), 7,07 (1Н, а), 7,15 (1Н, т), 7,45 (1Н, а), 7,63 (1Н, а), 7,69 (1Н, 4), 8,55 (1Н, т).

Б) Етиловий естер « 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-((5-(2-піридиніл)-2-тієніл)метил|-тієно(2,3-4|піриміди н-5-карбонової кислоти - с Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 15, частини б). "» МС (Е5І) 470 МАНІ" " 5 "Ндмсо 1,40 (ЗН, 9, 1,55 (6Н, 4), 3,37 (ЗН, 5), 4,34 (2Н, 5), 4,4-4,5 (1Н, Б), 4,45 (2Н, 5, а), 6,94 (ІН, а), 7,14 (ІН, т), 7,43 (1Н, 49), 7,61 (1Н, а), 7,67 (1Н, (9), 8,54 (ІН, а) с) со 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-((5-(2-пірідиніл)-2-тієніл)-метил/|-тієно|(2,3-4|Іпіримід - ин-5-карбонова кислота

Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 6, частини б), як тверду речовину. - МС (Е5І) 442 |МАНІ со 50 4) 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-((5-(2-піридиніл)-2-тієніл)м ії») етилігієно|2,3-4|піримідин-2,4-«"1Н,ЗН)-діон

Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 15, частини 4).

МС (АРСІ) 540 (МАНІ 59 5 "Ндмсо 1,48 (ЗН, 8), 1,53 (6Н, 0, 2,32 (ЗН, в), 2,26 (ЗН, 5), 3,935 (ЗН, 8), 343 (1Н, а), 3,86 (1Н, о а), 3,97 (2Н, ад), 4,52 (2Н, т), 5,41 (1Н, в), 7,19 (ІН, 9, 8,77 (2Н, 4)

Приклад 19 ле 6-К01,3-диметил-1Н-5-піразоліл)метил/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксалідиніл|-карбоніл|-3-метил-1-(1 -метилетил)-тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон б5

- " г 7 шия й ! ; Ко. . ЗВ 2 й нн щк Ц. г

Е- Б св з ай 70 є й сс К Щ Ще; р; пох г: щі З "й г т « їй й На " Й Що а) Етиловий естер 1,2,3,4-тетрагідро-6-((1,3-диметил-1Н-5-піразол)метил/|-3З-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-тієно|2,3-4|Іпіриміди н-5-карбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 15 а) з 1,3-диметилпіразол-5-карбоксальдегіду.

МС (Е5І) 421 |ІМАНІ" с 5 "Ндмсо 1-33 (ЗН, 9, 1,58 (6Н, т), 2,24 (ЗН, 85), 3,37 (ЗН, 85), 3,77 (ЗН, 8), 4,95 (2Н, т), 4,56 (1Н, о

Б), 6,06 (1Н, в), 6,13 (1Н, а). в) Етиловий естер 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-(1,3-диметил-1Н-5-піразоліл)метил/|-тієно|2,3-4|піримі дин-5-карбонової кислоти ге)

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 15, частини б). со

МС (Е5І) 405 |ІМАНІ" 8 "Ндмсо 1,39 (ЗН, 0, 1,55 (6Н, 4), 2,24 (ЗН, 5), 3,37 (ЗН, 8), 3,72 (ЗН, 85), 4,12 (2Н, 8), 443 (2н, ї- 9), 4,50 (1Н, Б), 5,94 (1Н, в). - с)

Зо 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-К1,3-диметил-1Н-5-піразоліл)метилі-тієно|(2,3-4|піримі (ге) дин-5-карбонова кислота

Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 6, частини б), як тверду речовину.

МС (Е5І) 377 (МАНІ « а) 5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІікарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-К1,3-диметил-1Н-піразоліп)мет - с илі-тієно|(2,3-4|піримідин-2,4-«"1Н,ЗН)-діон "» Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 15, частини 4). " МС (АРСІ) 462 (МАНІ 8 "Ндмсо 1,42 (ЗН, 5), 148 (6Н, 9, 2,08 (ЗН, 8), 3,18 (ЗН, 5), 3,29 (ІН, т), 3,63 (ЗН, в), 3,74 (ЗН, т), 4,08 (2Н, т), 4,44 (1Н, т), 5,42 (1Н, 5), 5,92 (1Н, в) со Приклад 20 - 6-(3,5-диметил-4-ізотіозоліл)метил!/-5-((45)-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-ме тилетил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)-діон - со ії»)

Ф) ко 60 б5 о й в й о / Ї а) Етиловий естер 6-(З,5-диметил-4-ізотіазоліл)гідроксиметил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієної|2,3-а) піримідин-5-карбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 15, частини а), з етилового естеру с 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-карбонової Кислоти і 3,5-диметил-4-ізотіазолкарбоксальдегіду. (о)

МС (ЕБ5І) 438 (МАНІ 0 "Ндмсо 1,04 (ЗН, 9, 1,51-1,54 (6Н, т), 2,25 (ЗН, 8), 2,42 (ЗН, 58), 3,16 (ЗН, в), 3,68-3,88 (2Н, т), 4,61 (1Н, в, Ббг), 6,01 (1Н, 49), 6,75 (1Н, а). с

Б) Етиловий естер 6-(3З,5-диметил-4-ізотіазоліл)метил/д-1,2,3.4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піриміди со н-5-карбонової кислоти м.

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 15, частини б).

МС (Е5І) 422 МАНІ" - б "Ндмсо 1,25 (ЗН, 9, 1,45 (6Н, 49), 2,29 (ЗН, 5), 2,46 (ЗН, 5), 3,17 (ЗН, 5)5 4,07 (2Н, 8), 4,21(2Н, 4),4,40(1Н, 85.0). оо с) 6-(3З,5-диметил-4-ізотіазоліл)метилі/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піриміди н-5-карбонова кислота «

Розчин продукту операції Б) (0,26бг) в ацетонітрилі (ЛОмл) і 2,5М хлоридну кислоту (1Омл) гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом бгод., потім концентрують у вакуумі, розбавляють водою і шщ с екстрагують у ДХМ, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, хз фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку. " МС (ЕБ5І) 394 (МАНІ 9) 6-(3,5-диметил-4-ізотіозоліл)метил|/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-3-метил-1-(1-мет (о е| илетил)тієно(2,3-4|піримідин-2,4-(1,3Н)-діон - Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 10, частини б).

МС (АРСІ) 479 МАНІ" -| 8 "Ндмсо 1,31-1,46 (9Н, т), 2,30-2,32 (ЗН, т), 2,47-2,48 (ЗН, т), 3,17-3,18 (ЗН, т), 3,42-4,02 (6Н, т), со 50 4,36 (1Н, 58, Біг), 5,41 (1Н а).

Приклад 21 (Я е) 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-((1-(2-тіазоліл-1Н-піраз оліл|метил/)гієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон (Ф) іо) бо б5

" Он о й . | іх о 6 й ' ся " : - ше Й с о а) Етиловий естер 1-(дифенілметил)-1Н-піразол-карбонової кислоти

Суспензію етилового естеру 1Н-піразол-4-карбонової кислоти (1,0г), бензогідрилхпориду (1,9мл) і карбонату калію (1,48г) у безводному 1-метил-2-піролідиноні (1Омл) гріють при 1002 під азотом бгод., потім розбавляють водою і екстрагують етилацетатом, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом і-гексан/етилацетат (4:1) і потім і-гексан/оетилацетат (2:11), отримуючи бажану сполуку со (2,185). - 5 "Неосіз 1-32 (ЗН, 0, 4,27 (2Н, 4), 6,77 (1Н, в), 7,10-7,12 (ДН, т), 732-740 (1ОН, т), 7,74 (1Н,5), 7,99 (1Н 8). в) 1-(дифенілметил-1Н-піразол-4-карбоксальдегід --

Зо До розчину продукту частини а) (2,18г) у безводному ТГФ (40мл) краплями при 09С під азотом додають 11М 9 розчин гідриду алюмінію у ТГФ (1Омл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 2год., після чого обережно виливають у воду, змішують з етилацетатом і фільтрують, потім екстрагують етилацетатом, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. «

Залишок розчиняють в ацетоні (бмл), розчин охолоджують до 102 і потім обробляють розчином триоксиду хрому (0,66бг) у воді (4мл) і сульфатною кислотою (0,5З3мл), перемішують при кімнатній температурі протягом т с 2год., екстрагують етилацетатом, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом "» магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на " кремнеземі з елюентом і-гексан/'етилацетат (9:1) і потім і-гексан/етилацетат (3:11), отримуючи бажану сполуку (1,20). 15 8 "Ндмсо 7,05 (1Н, 5), 7,19-7,22 (4Н, т), 7,32-7,42 (6Н, т), 8,08 (1Н, в), 9,81 (1Н, в). со с) Етиловий естер - 6-(1-(дифенілметил)-1Н-піразол-4-іліІгідроксиметил|/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно (2,3-4Іпіримідин-5-карбонової кислоти - Отримують З продукту частини (е)) і етилового естеру со 50 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-карбонової кислоти за процедурою

Прикладу 15, частини а). со МС (Е5І) 559 МАНІ" а) Етиловий естер 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-(1Н-піразол-4-ілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонов ої кислоти

ГФ) Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 15, частини б).

МС (Е5І) 377 (МАНІ го 5 "Ндмсо 1,28 (ЗН, 9, 1,46 (ЄН, а), 3,19 (ЗН, 5), 3,96 (2Н, в), 4,30 (2Н, 4), 4,48 (1Н, а, Бг), 7,51 (2Н, 5). е) 60 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил-2,4-діоксо-6-|(/1-(2-тіазоліл)-1Н-піразол-4-ілметил/ігієно|2,3-4|пірим ідин-5-карбонова кислота

До розчину продукту операції 4) (50Омг) в ацетонітрилі (2мл) додають 2-бромтіазол (0,24мл). Суміш піддають мікрохвильовому опромінюванню (200МУ, 1409С, 20хвил.), потім охолоджують, розбавляють в5 ацетонітрилом (5мл), додають 2,5М НОЇ (5мл) і суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником 18год., після чого охолоджують, осаджену тверду речовину збирають фільтруванням і рекристалізують з ДМФ,

отримуючи бажану сполуку (0,1г).

МС (Е5І) 432 (МАНІ

У

5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніп|карбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-|(1-(2-тіазоліл)-1Н-піразол- 4-іліметилігієно(2,3-4|піримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон

Отримують з продукту частини є) за процедурою Прикладу 10, частини б).

МС (АРСІ) 517 (МАНІ 5 "Ндмсо 1,31-1,48 (9Н, т), 3,19-3,20 (ЗН, т), 3,36-4,06 (6Н, т), 4,48 (1Н, 5, Ьг), 5,43-546 (ІН, т), 70..7,52 (1Н, 4), 7,63 (1Н, а), 7,74-7,80 (1Н, т), 8,37-8,44 (1Н, т).

Приклад 22 6-(4-Флуорфеніл)метил)-5-|(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІікарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)тіє но|2,3-4|Іпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)-діон. и в 5 я: - н и т п. ій н | З у й га ьо Я ти пе хі я, чо сі й "це ко шШаж ; ля М ї . Що 5 інд з: "я хо сз . ї й з Й пе .

З. по ія «з до т о со - «-- а) Етиловий естер (3 6-К4-Флуорфеніл)гідроксиметилі-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-к арбонової кислоти

Отримують за процедурою Прикладу 15, частини а), з етилового естеру 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-карбонової Кислоти і « 70 4-флуорбензальдегіду. - с МС (Е5І) 421 |ІМАНІ" й в) Етиловий естер «» 6-(4-флуорфеніл)метилі/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4Іпіримідин-5-карбоново ї кислоти

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 15, частини б).

Го | МС (Е5І) 405 (МАНІ - 5 "Ндмсо 1,18 (ЗН, 9, 1,45 (6Н, а), 318 (ЗН, 5), 410 (2Н, 5), 428 (2Н, а), 443 (ІН, 5, Бі), 7,15-7,19 (2Н, т), 7,29-7,33 (2Н, т). - с) 6-К4-Флуорфеніл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-тієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонов со а кислота

Ге) Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 20, частини с).

МС (Е5І) 377 (МАНІ 9) 6І(4-флуорфеніл)метилі/і-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл-3-метил-1-(1-метилетил)тієно|2,3 -Я|піримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон (Ф, Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 10, частини б). кз МС (АРСІ) 462 (МАНІ 5 "Ндмсо 1,23-1,26 (9Н, т), 3,19-3,24 (ЗН, т), 3,56-4,10 (6Н, т), 4,45 (1Н, 5, Б), 5,43 (1Н, 5), 7,15 60 (2Н, 9, 7,30-7,37 (2Н, т).

Приклад 23 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл)карбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілме тил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон б5 й о гу 70 | У 15 Х - а) Метиловий естер 20 8-(азидометил)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|-піримідин-5-карбонової кислоти

До розчину метилового естеру 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно-(2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової кислоти (0,5г) в ацетонітрилі (4Амл) додають розчин азиду натрію (0,95г) в ацетонітрилі (Імл) і воду (0,5мл).

Суміш перемішують при кімнатній температурі під азотом протягом 18год., потім розбавляють водою і с 25 екстрагують в етилацетат, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, о фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (0,39Г).

МС (ЕІ) 338 (МАНІ "Неосіз 1,63 (6Н, 9), 3,38 (ЗН, 5), 3,98 (ЗН, в), 4,54 (2Н, в), 4,68 (1Н, 5, Б).

Б) Метиловий естер.й 00 6-(4,5-диметил-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил/)|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієної|2,3-а) со піримідин-5-карбонової кислоти

Суміш продукту частини а) (0,39г), фенілвінілсульфоксид (1,0г) і хлорбензол (1Омл) гріють при 13092 8год., че потім охолоджують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з «- елюентом і-гексан/етилацетат (4:1) і потім і-гексан/етилацетат (1:1), отримуючи бажану сполуку (0,39Г).

МС (ЕБІ) 364 МАНІ" со 8 "Ндмсо 1,48 (6Н, а), 3,18 (ЗН, в), 3,86 (ЗН, в), 4,51 (1Н, в, Бг), 5,82 (2Н, в), 7,76 (1Н, 5), 8,13 (1Н, в). с) 6-К4,5-диметил-ТН-1,2,3-триазол-1-іл)метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метил-етил)-2,4-діоксотієно|2,3-й «

Іпіримідин-5-карбонова кислота

Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 20, частини с). ші с МС (ЕБ5І) 350 (МЕНІ "з а) " 5-І(457)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілметил )тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон

Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 10, частини б). со МС (АРСІ) 435 (МАНІ - 5 "Ндмсо 1,23-1,49 (9Н, т), 3,18-3,19 (ЗН, т), 3,37-3,99 (4Н, т), 4,49 (1Н, 5, Бг), 5,43-5,52 (1ІН, т), 5,70-5,81 (2Н, т),7,76 (1Н, в), 8,07-8,18 (1Н, т). - Приклад 24

Го! 50 6-((б-хпорімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-ілуметилі-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілі-карбонілі-3-мет є ил-1-(1-метилетил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон іє)

Ф) ко 60 б5 ай - о "о | ух о й л а) Етиловий естер 6-(б-хпорімідазо|/1,2-а|піридин-3-іл)/гідроксиметил/)-1,2,3,4-твтрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно (2,3-4Іпіримідин-5-карбонової кислоти

Отримують Кк! етилового естеру 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-тієно|2,3-4|)піримідин-5-карбонової кислоти ії єч 8-хпорімідазо|1,2-а|піридин-3-карбоксальдегіду за процедурою Прикладу 15, частини а).

МС (Е5І) 477 і 479 МН)" о 5 "Ндмсо 1,02 (ЗН, 9, 1,52 (6Н, аа), 3,91-3,99 (2Н, т), 4,58 (1ІН, в, Бг), 6,49 (1Н, а), 7,09 (1Н, а), 7,36 (1Н, ав), 7,48 (1Н, 5), 7,67 (1Н, 49), 8,55 (1Н, в). в) Етиловий естер с 5-(Іб-хлорімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2, 3-а) піримідин-5-карбонової кислоти со

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 15, частини б). м.

МС (ЕІ) 461 і 463 МАНІ" 8 "Ндмсо 1,18 (ЗН, 0, 1,44 (6Н, 4), 318 (ЗН, 8), 4,26 (2Н, 4), 4,43 (1ІН, 8, Б), 4,54 (ЗН, 8)7,2. 077 (1Н, ав), 7,56 (1Н, 5), 7,65 (1Н, 49), 8,57 (1Н, в). со с) 6-(б-хлорімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|п іримідин-5-карбонова кислота «

Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 20, частини с).

МС (Е5І) 433 і 435 МАНІ" - с 9) ц 6-((б-хпорімідаз(|1,2-а|Іпіридин-3-іл)метил|/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-3-метил-1- ,» (1-метилетил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон

Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 10, частини б).

МС (АРСІ) 518 і 520 |МАНІ" о 8 "Ндмсо 1,32-1,44 (9Н, т), 3,18-3,19 (ЗН, т), 3,64-3,83 (4Н, т), 4,35-4,53 (ЗН, т), 5,45-5,46 (1Н, т), - 7,30 (1Н, ав), 7,59-7,65 (2Н, т), 8,64-8,71 (1Н, т).

Приклад 25 -ж| 5-І(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-іл|Ікарбоніл|-3-метил-1-1-метилетил)-6-((4-(2-піридиніл)феніл|ме со 20 тилігієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон ії»)

Ф) ко 60 б5 сон ' г в.

І тю ЧИ ; а

З а) Етиловий естер 1,2,3,4-тетрагідро-6-Ігідрокси|4-(2піридиніл)феніл|метил|-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримі дин-5-карбонової кислоти

Діїзопропіламід літію, щойно отриманий доданням п-бутиллітію (1,1мл, 2,5М у гексанах) до розчину діїізопропіламіну (О0,4бмл) у сухому ТГФ під азотом при 092С з перемішуванням протягом 20хвил., додають до розчину етилового естеру 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-карбонової Кислоти (0,7), се 4-(2-піридил)-бензальдегіду (0,52г) і ОМРИ (0,57мл) у сухому ТГФ під азотом при -782С. Реакційну суміш Ге) перемішують при -782С 4год., потім гасять льодяною оцтовою кислотою (1Омл) і залишають досягти кімнатної температури. Додають воду і суміш екстрагують етилацетатом (двічі). Органіку промивають розсолом, сушать над МазО, і концентрують у вакуумі, отримуючи коричневе масло, яке очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом ізогексан/етил ацетат (1/1), отримуючи бажану сполуку у вигляді блідожовтої піни (0,47г). со

Зо МС (Е5) 480 (МАНІ (ге) 5 "Ндмсо 1,15-123 (ЗН, 9, 1,47-1,53 (6Н, 4), 3,17 (ЗН, 5), 4,16-4,24 (2Н, а), 4,55 (1Н, ре»), 5,97-5,98 м (ІН, 49), 6,82-6,84 (1Н, а), 7,32-7,37 (1Н, т), 7,47-7,50 (2Н, а), 7,84-7,96 (2Н, т), 8,05-8,08 (2Н, а), 8,64-8,66 (1Н, а). в) Етиловий естер ж 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-((4-(2-піридиніл))феніл|метил/|-тієно|2,3-4|Іпіримідин-5 со -карбонової кислоти

Продукт частини а) (0,47г) розчиняють у ДХМ (2мл), обробляють трифлуороцтовою кислотою (2мл) і триетилсиланом (мл) і перемішують при зовнішній температурі 18год. ДХМ і трифлуороцтову кислоту випарюють. Додають воду і реакційну суміш підлужують карбонатом натрію і екстрагують ДХМ (двічі). Органіку « 70 промивають розсолом, сушать над Мао, і концентрують у вакуумі, отримуючи білу тверду речовину, яку З очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом ізогексан/етилацетат (3/2), отримуючи бажану сполуку як с безбарвне масло, яке потім твердіє (0,39Г). з МС (Е5) 464 МАНІ" 1,23-128 (ЗН, 0, 1,44-146 (6Н, а), 3,18 (ЗН, 5), 4,16 (2Н, 5), 4,27-4,31 (2Н, а), 4,33 (1Н, бБзв), 7,32-7,36 (1Н, т), 7,36-7,38 (2Н, а), 7,85-7,89 (1Н, 9, 7,93-7,95 (1Н, 4), 8,04-8,06 (2Н, а), 8,64-8,66 (1Н, а). с) со 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксо-6-((4-(2-піридиніл)феніл|-метил/|-тієно|2,3-4Іпіримідин-5 - -карбонова кислота

Отримують з розчину продукту частини Б) (0,39г) в ацетонітрилі (15мл), який обробляють 2М хлоридною їх. вд кислотою (дмл) і гріють при кипінні під зворотним холодильником 15год. Суміш концентрують до сухості, залишок (се) перетирають з водою, фільтрують і промивають етером і сушать у вакуумній печі при 55923, отримуючи бажану (о сполуку як білу тверду речовину (0,22).

МС (Е5) 436 МАНІ" а) дво З-Щ45)-4-тідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл)-З-метил-1-(1-метилетил)-6-((4-(2-піридиніл)феніл)метил

І-тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

ГФ) До розчину продукту частини с) (0,22г) у ДХМ додають оксалілхлорид (0,132мл) і потім 2 краплі ДМФ під з азотом. Реакційну суміш перемішують при зовнішній температурі год. і потім концентрують до сухості. Залишок розчиняють у ДХМ і додають до розчину (45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідинегідрохлориду (0,14г) і во триетиламіну (0,Змл) у ДХМ. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 2год. і додають воду, потім розділяють і органіку сушать над Мо5О ; і концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 4906 метанолу у ДХМ і потім етилацетат. Кінцеве очищення зворотнофазовою РХВР з елюентом ацетонітрил/О,290 МН» у воді дає бажану сполуку як білу тверду речовину (0,1г).

МС (АРСІ) 521.1860 МАНІ" 65 5 "Ндмсо 1,52-1,56 (9Н, т), 3,35 (ЗН, в), 342-346 (1Н, а), 3,86-4,01 (2Н, АВа) 4,18 (2Н, 5), 4,52-4,56 (2Н, анрег), 5,42 (1Н, 8), 7,21-7,24 (1Н, т), 7,34-7,42 (2Н, а), 7,69-7,78 (2Н. т), 7,78-7,94 (2Н,

а), 8,67-8,69 (1Н, а).

Приклад 26 (5)-4-метил-2-І((1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(5-метил-1-(2-піримідиніл)-3-(трифлуорметил) -1Н-піразол-4-іл|метил/)-2,4-діоксотієно|(2,3-4Іпіримідин-5-іліІкарбонілі-4-ізоксазолідинол о і р» ! ї в й І; се, ч Е ці ! 1

Ко -. ди сч ' ; (8)

Суміш продукту Прикладу 10, частини Б) (279мг), 2-бромпіримідин (З0Омг), йодид міді (І) (9Бмг), со транс-циклогександіамін (55мг) і карбонат калію (З0Омг) у діоксані (2мл) гріють при 1002С протягом 16год. під со азотом. Реакційну суміш концентрують до сухості їі очищають хроматографією на кремнеземі з градієнтним елюентом від етилацетату до 1095 метанолу/етилацетат з подальшою зворотнофазовою РХВР, отримуючи - бажану сполук як білу тверду речовину (105мгГ). --

МС (АРСсІчуе) 494 (МАНІ 8 "Ндмсо 12020 1,40 (ЗН, 5), 1,47 (6Н, 4), 2,53 (ЗН, 5), 3,21 (ЗН, 5), 3,64-3,72 (ЗН, т), 3,80 (1Н, а), со 4,07 (2Н, в), 4,46 (зер, 1Н), 7,59 (1Н, 9, 8,94 (2Н, а).

Приклад 27 (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилети « дю л)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІкарбоніл)-4-етил-4-ізоксазолідинол З с он 2» --М . ІТ бі ЕФ Ф о. 5 о - " . - ; Шк

І со а ії») шій: м / , І

Ь,

Ф) з ще ь й

І

60 ' а) (5)-(2-етилоксираніл|метил) З-нітробензолсульфонат

Суміш 2-етилпроп-2-ен-1-олу (1,5г) з доданням ЗА о-молекулярного сита (620мг) і (-)-О-діетилтартрату бо (177ц1т) перемішують у ДХМ (З5мл) під азотом 24год. Суміш охолоджують до -202С і додають тетраізопропоксид титану (265мкл). Після 2-годинного перемішування при -20 «С додають гідропероксид кумену (б,4мл) і через 2год. реакцію залишають нагрітись до -592С і потім гасять повільним доданням триметилфосфіту (3,4мл)

Додають послідовно триетиламін (3,7мл), ОМАР (265мг) і розчин З-нітробензолсульфонілхлориду (3,95г) У ДХМ (25мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі Згод. Реакційну суміш виливають у кремнезем елююють ДХМ, отримуючи бажану сполуку як жовте масло (4,8Г). 5 "Неососіз 0,91 (ЗН, 0, 1,61 (ІН, зех), 1,81 (ІН, зех), 2,68 (ІН, а), 2,70 (1ІН, 49), 4,09 (1Н, 4), 4,31 (ІН, а), 7,81 (1Н, 9, 8,25 (1Н, ачзда), 8,53 (1Н, аада), 8,77 (1Н, 9. в) 2-(І(25)-2-етилоксираніл|метокси|-1Н-ізоіндол-1,93(2Н)-діон

Цю сполуку отримують за процедурою Прикладу 1, частини а), з продукту частини а). 5 "Неосіз 1,04 (ЗН, 0, 1,89 (ІН, ад), 2,11 (1Н, да), 2,72 (1Н, а), 2,75 (1Н, а), 4,22 (1Н, а), 4,25 (1Н, а), 7,72-7,77 (2Н, т), 7,82-7,87 (2Н, т). с). 2-І(2К)-3-хлор-2-гідрокси-2-етилпропіл|окси|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон

Цю сполуку отримують за процедурою Прикладу 1, частини б), з продукту частини б). 19 5 "Несосіз 1,01 (ЗН, 0, 1,71 (ІН, ад), 1,75 (1Н, да), 3,70 (1Н, а), 3,75 (1Н, а), 4,08 (ІН, с), 4,50 (1Н, а), 7,75-7,80 (2Н, т), 7,84-7,88 (2Н, т). а) Метиловий естер 2-|((45)-4-гідрокси-4-етил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-бензойної кислоти

Цю сполуку отримують за процедурою Прикладу 1, частини с), з продукту частини с). 5 "Неосіз 1,09 (ЗН, 9, 1,82 (2Н, а), 2,01 (ІН, 8), 3,59 (ІН, 4), 3,84 (ІН, а), 3,92 (ЗН, в), 3,94 (1Н, а), 4,32 (1Н, 9), 7,45 (1Н, а), 7,49 (1Н, 9, 7,62 (1Н, 9, 7,99 (1Н, а).

РХВР: (9010ІНІР.М) колонка Кготавзії ОМВ 4,6х25Омм, ее 29990 е) (45)-4-етил-4-ізоксазолідинолгідрохлорид

Цю сполуку отримують, як у Прикпадуї 1, частини а), з продукту частини 4). ре 8 "Ндмсо 0,94 (ЗН, 9, 1,66-1,79 (2Н, т), 3,28 (1Н, 49), 3,38 (1Н, 4), 3,90 (1Н, а), 4,05 (1Н, а). о

У

(45)-2-((6-((З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2 б4-діоксотієно(2,3-4|Іпіримідин-5-ілІкарбоніл)|-4-ізоксазолідинол

Цю сполуку отримують з продукту Прикладу 11, частини Б) за процедурою Прикладу 15, частини а). со зо МС (АРСсІчуе) 554 (МАНІ 8 "Ндмсо 12022 0,94 (ЗН, 9, 1,47 (6Н, а), 1,71 (2Н, 4), 2,18 (ЗН, 8), 2,52 (ЗН, 8), 3,20 (ЗН, 5), 3,64 09 (ІН, т), 3,74-3,8 (ЗН, т), 3,89 (2Н, в), 4,46 (зер, 1Н), 7,38 (1Н, 9, 8,81 (2Н, а). ча

Приклад 28 (45)-2-((6-(1-(2,3-дигідро-2-оксо-4-піримідиніл)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил/д-1,2.3,4-тетрагідро-3- ч-

Зз5 метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-а|піримідин-5-іл)карбоніл)-4-метил-4-ізоксазолідинол со й « я : З с й фр,

І» | ші ! г, !

А Н

" нива - а и М. . Е - ' 50 . й со ії») ! я, й ! и т- : о о ко а) 6-(1-(2,3-дигідро-2-оксо-4-піримідиніл)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил|)-1-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1- бо метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-карбонова кислота

Суміш продукту Прикладу 2, частини Б) (400мг), 2,4-дихлорпіримідину (1бОмг) і триетиламіну (З1Омкл) в ацетонприлі (5Омл) гріють при кипінні під зворотним холодильником 2год. Суміш промивають водою і органіку концентрують до сухості, отримуючи бажану сполук як коричневе масло (15ОмгГг). 8 "Ндмсо 1,45 (6Н, 4), 2,18 (ЗН, 8), 2,57 (ЗН, 8), 3,22 (ЗН, 8), 4,12 (2Н, 5), 4,35 (в, 1Н), 5,44 (1Н, бо а), 7,34-7,41 (1Н, т). 2)

(45)-2-((6-((/1-(2,3-дигідро-2-оксо-4-піримідиніл)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-мети л-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|піримідин-5-ілІкарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол

Цю сполуку отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 15, частини ад).

МС (АРСсІчуе) 556 МАНІ 5 "Ндмсо 12020 1,40 (ЗН, 5), 1,47 (6Н, а), 2,17 (ЗН, 5), 2,54 (ЗН, 5), 3,20 (ЗН, 5), 3,66-3,80 (4Н, т), 3,88 (2Н, 5), 4,46 (зер, 1Н), 6,13 (1Н, 49), 7,87 (2Н, а).

Приклад 29 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбонул|-3-метил-1-(1-метил-етил)-6-((5-метил-3--трифФлуорме 70. тил)-1Н-піразол-4-іл|метил|і-тієноІ(2,3-4|Іпіримідин-2,4(ТН,ЗН)-діон в З Її; 15 г ах 20 щи Ен я

ЩА о. ще З сна й " мак | Й - й й: с ' ; же 5-І(4К)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІ|карбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(б-метил-3-(трифлуормет с 30 ил)-1Н-піразол-4-іл|метилі/-тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН/)-діон с

До суспензії продукту Прикладу 10, частини а) (0,13Омг), і (4К)-4-метил-4-ізоксазолідинолгідрохлориду (42мг), отриманого за процедурою Прикладу 1, операції а) - 9), з ї-

Щ2К)-2-метилоксиран-2-іл|метил-З-нітробензолсульфонату, у безводному ТГФ (бмл), додають триетиламін «- (12Омг) і суміш охолоджують у льодяній ванні. Додають гексафлуорфосфат

Зо О-(7-азабензотіазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (12Омг) і суміш залишають нагрітись, після чого со перемішують Згод. Всі леткі компоненти видаляють у вакуумі і залишок хроматографують (ЗО 5/1:1

СНоСІ.-ЕЮАс) для первинного очищення. Подальше очищення зворотнофазовою РХВР дає бажану сполуку як тверду речовину (З5мгГ). «

МС (Е5І) 516 (МАНІ 5 "Ндмсо (12020) 1,40 (ЗН, 5), 1,46 (6Н, 4), 2,18 (ЗН, 5), 3,20 (ЗН, 5), 3,6-3,75 (ЗН, ог 85 ж а), 3,81 т с (ІН, а), 3,94 (2Н, 5), 4,5 (1Н, т), 4,95-5,05 (1Н, Бг 5). "з СНМ Отримано С 47,9895, Н 4,6995, М 134895, З 5,9895, для С24НодЕзМ5О5.0,5 Но - С 48,0995, Н 4,890, М " 13,3595, 5 6,1195.

Фармакологічні дані 395 Інгібування РМАЛономіцин-стимульованої проліферації мононуклеарних клітин у периферійній крові со Це дослідження проводили у 96б-коміркових плоскодонних мікротитрувальних планшетах. Сполуки - отримували як 10мМ маточні розчини у диметилсульфоксиді, з яких у 50-разовому розбавленні, отриманому у

ЕРМІ, були отримані послідовні розбавлення цього розчину. 1Омкл 50-разово розбавленого маточного розчину, - або його розбавлень додавали до комірки, отримуючи концентрації, починаючи з 9,5мкМ і нижче. У кожну комірку (се) 20 вносили їх105 РВМС, отриманого з периферійної крові одного донора-людини, у середовищі ЕРМІ1640 з доданням 1095 сироватки людини, 2МмММ глютаміну і пеніциліну/стрептоміцину. Додавали ацетат со форболміристрату (РМА) (кінцева концентрація 0,5нг/мл) і іономіцин (кінцева концентрація 5ООнг/мл), і, отже, кінцевий об'єм аналізу становив 0,2мл. Клітини інкубували при 372С у зволоженій атмосфері з 595 діоксиду в Карбону протягом 72год. Для кінцевих бгод. інкубування додавали ЗН-тимідин (0,5мКі). Рівень радіоактивності, внесений клітинами, є мірою проліферації. (Ф) У цьому випробування сполуки Прикладів показали значення ІА5о менше 1х105М, ка Зокрема, для Прикладів 5, 7, 8 РІА5о становило 7,4, 8,6 і 9,0, відповідно. бо Фо рмула винаходу 1. Сполука формули (1): б5

Claims (1)

1. о Із ЩО) пизду. А оче "о ; УА г! в якій 70 В" ї Кк? кожна незалежно репрезентує Сі валкіл, Сз валкеніл, Сз «циклоалкілС залкіл або Сз вциклоалкіл, кожен з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену; ВЗ є групою СО-С або 505-0, де С є 5 - або б-членним кільцем, яке містить атом нітрогену і другий гетероатом, вибраний з оксигену і сульфуру і суміжний до нітрогену; причому це кільце заміщене щонайменше однією групою, вибраною з галогену або С..алкілу (який може бути, як варіант, заміщений 1-5 атомами 715 галогену), і, як варіант, заміщене додатковими 1-4 групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу і

   С. лалкілу (який може бути, як варіант, заміщений 1-5 атомами галогену); О є СВ", де К" - гідроген, флуор або С. валкіл, а КЗ - гідроген, флуор або гідрокси; Аг є 5-10--ленною ароматичною кільцевою системою, в якій до 4 кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, причому ця кільцева система, як варіант, 20 заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С. .лалкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або З-ма гідроксигрупами), С. лалкокси, галогену, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу,

   Сі. лалкоксиС у лалкілу, С..лалкілтіо, Сі лалкоксикарбонілу, Соалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, -М(ВУ" її -(СНорМ(вУ)»У, гідрокси, С..далкілсульфонілу, С.і.далкілсульфінілу, карбамоїлу, 25 С. далкілкарбамоїлу, ди-(С. лалкіл)карбамоїлу, карбокси, 5Оощ(вЗА; с крім того, Аг може бути, як варіант, заміщена 5- або б--ленним ароматичним кільцем, яке має до 4 (о) гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, і, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С.іалкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або З-ма гідроксигрупами), Сі далкокси, галогену, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, С.4.алкоксисС. лалкілу, С..4алкілтіо, со зо С. далкоксикарбонілу, Со лалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, -(ВУВ ї «сно, гідрокси, Сі. лалкілсульфонілу, С. далкілсульфінілу, карбамоїлу, Су далкіл-карбамоїлу, ди-(С. лдалкіл)карбамоїлу, со карбокси, ЗО2М(В ЗВ 7; ї- р дорівнює 1, 2, З або 4; 25 її К" кожна незалежно репрезентує атом гідрогену, Сі лалканоїл або С. алкіл, або разом з атомом - 35 нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце; і со ВЗ ї КО кожна незалежно репрезентує атом гідрогену, Сі лалканоїл або С. алкіл, або разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце; і її фармацевтично прийнятні солі і сольвати. «

   2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній В є етилом, пропілом, бутилом або циклопропілом. 40 3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що в ній В2 є метилом. ші с 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що в ній ВЗ є групою СО-О. "з 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що в ній О є СН».

   6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що в ній Аг є 5-членним ароматичним кільцем з двома гетероатомами, як варіант, заміщеним, як це визначено у п. 1, або Аг є 9- або 10-ч-ленним дициклічним кільцем з 1, 2 або 3 гетероатомами, як варіант, заміщеним, як це визначено у п. 1, або є фенілом, як варіант, со заміщеним, як це визначено у п. 1. як 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що в ній Аг є тієнільним, піразольним або тіазольним кільцем, кожне з яких заміщене двома або трьома алкільними, галогеновими, трифлуорметильними замісниками і/або - заміщене також 2-піримідинільною або 2-піридильною групою. о 50 8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що в ній Аг є групою субформули (і) "7 во М о ве з в якій ВО їв" незалежно вибрані з Н, Сі .валкілу або галогенС. валкілу, а ВК"? вибрана з Н, С. валкілу або бо галогенС.і.валкілу або 5-6--ленної ароматичної кільцевої системи, в якій до З кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену, причому це кільце може бути, як варіант, заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С..лалкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або З гідроксигрупами), С. лалкокси, галогену, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу,

   Сі. лалкоксиС у лалкілу, С..лалкілтіо, Сі лалкоксикарбонілу, Соалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, 65 ціаногрупи, -М(ВУА" ії «СНОМ», тгідрокси, С.алкілсульфонілу, С.і.алкілсульфінілу, карбамоїлу,

   С. далкілкарбамоїлу, ди-(Сі далкіл)карбамоїлу, карбокси, або ЗО2МС(В УА", де Є, В", Ве, ВЗ ї р є такими, що були визначені у п. 1.

   9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що в ній ВО ії 2"! є метилом.

   10. Сполука за п. 8 або п. 9, яка відрізняється тим, що в ній К"? вибрана з Н, Сі залкілу (наприклад метилу) або 5-6--ленної ароматичної кільцевої системи, в якій З кільцевих атоми можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену, і яка, як варіант, заміщена оксогрупою.

   11. Сполука формули (І), яка відрізняється тим, що вибрана з таких сполук: (5)-2-І((6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієн

   70. ор2,3-4Іпіримідин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, (5)-2-І((6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/д-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилетил)-2,4-діоксотієної 2,3-4|Іпіримідин-5-іл|Ікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, 1-циклопропіл-6-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил|/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоні л|-З-метилтієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, (5)-2-І(6-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2 ,3-д|Іпіримідин-5-ілІікарбоніл)-4-метил-4-ізоксазолідинол, (5)-2-І(6-К4,5-дихлор-2-метил-1Н-імідазол-1-іл)метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-1-етил-3-метил-2,4-діоксотієно|2 ,3-д|Іпіримідин-5-ілІікарбоніл)-4-метил-4-ізоксазолідинол, 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинолікарбоніл|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1Н-піроло|(2,3-В|піри дин-3-ілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4-«"1Н,ЗН)-діон, (45)-4-метил-2-І((1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-2,4-діоксо-1-пропіл-6-(4-хінолінілметил)-тієно|2,3-4|Іпіримідин -5-ілІкарбоніл/|-ізоксазолідинол, (45)-2-((6-К2,4-дихлор-5-тіазоліл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|(2,3 -4|Іпіримідин-5-ілІікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, сі (45)-2-((6-КЗ-бром-2-тієніл)метил/і-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пір ге) имідин-5-ілІкарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(Ц(б-метил-3-(трифлуормет ил)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбо со нілІ-З-метил-1-(1-метилетил)тієно|2,3-аІпіримідин-2,4-«"1Н,ЗН)-діон, со 5-І(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(1Н-піроло|23-ВІпіридин-3-і лметил)-тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, - (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(4-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил) «- -2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-іл|ікарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, 3о (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилети (ге) л)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІкарбоніл)-4-метил-4-ізоксазолідинол, 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-К1-феніл-1Н-піразол-4-їі л)метил/-тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон, « 6-(8-флуорхінолін-4-іл)метил/1-5-((45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл)-1-ізопропіл-3-метил тієно|2,3-д|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, - с 5-Щ(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл)-1-ізопропіл-3-метил-6-(4-піримідин-2-ілбензил)-тіє "» но|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, " 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-|(5-(2-пірідиніл)-2-тієн іл)уметил/|-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон, 6-(1,3-диметил-1Н-5-піразоліл)метил/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл)карбоніл|-3-метил-1-(1 (ог) -метилетил)-тієноІ2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон, - 6-(3,5-диметил-4-ізотіозоліл)метил!/-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-3-метил-1-(1 -метилетил)-тієноІ2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон, -і 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-((1-(2-тіазоліл)-1Н-піра со 20 зол-д-іл|метилі-тієно|(2,3-а4Іпіримідин-2,4-«"1Н,ЗН)-діон, 6-(4-флуорфеніл)метил!-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІікарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-ті ії) єно|2,3-4|піримідин-2,4-"1Н,ЗНО-діон, 5-І(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілме тил)-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон, 59 6-(б-хлорімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)уметилі-5-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл)|-3-мети о л-1-(1-метилетил)-тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)-діон, 5-І(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-((4-(2-піридиніл)феніл|м ко етилі-тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, (45)-4-метил-2-І((1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-6-((5-метил-1-(2-піримідиніл)-3--трифлуорметил 60 3-1Н-піразол-4-іл|метилі-2,4-діоксотієно|2,3-«Іпіримідин-5-іл)карбоніл|)-4-ізоксазолідинол, (45)-2-І((6-((З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилети л)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-ілІкарбоніл)-4-етил-4-ізоксазолідинол, (45)-2-((6-(1-(2,3-дигідро-2-оксо-4-піримідиніл)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3- метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|Іпіримідин-5-ілІкарбоніл|-4-метил-4-ізоксазолідинол, бо 5-І(4К)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІ|карбоніл|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(б-метил-3-(трифлуормет ил)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, і їх фармацевтично прийнятних солей.

   12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, призначена для використання у терапії.

   13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль, визначені у будь-якому з пп. 1-11, разом з фармацевтичним носієм.

   14. Спосіб створення імуносупресії, зокрема, у лікуванні відторгнення алотрансплантату, при якому пацієнтові вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених у будь-якому з пп. 1-11. 70 15. Спосіб лікування або зниження ризику хвороби дихальних шляхів, такої як астма або хронічна обструктивна легенева хвороба, у пацієнтів, що страждають від цих хвороб або мають підвищений ризик захворювання, при якому пацієнтові вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених у будь-якому з пп. 1-11.

   16. Спосіб одержання сполуки формули (І), в якому проводять одну з наведених нижче реакцію: а) коли ВЗ є групою СОС, реакцію сполуки формули (10): о 1 (10) о ке -Аг і о 1 з О-Н; с р) коли О є метиленом, реакцію сполуки формули (11): Ге) о з (17) 7 ю в) І (ге)

   І. - з сполукою формули Аг-Н; ч- с) коли С) є метиленом, відновлення сполуки формули (12): со о з і (12) кі Неон аг 0 9 І | шо с ' їй з а) реакцію сполуки формули (11) або (13) для утворення Аг через синтез первинного кільця о з ; (13) 2 п На че - о

   Ш- . со е) реакцію сполуки формули (14) з ВІ 7. че о в ; (14)

   є. о й ко У коли ВЗ є 5050, реакцію сполуки формули (15) 60 б5 о вод! (15) інн

   Ве Б а Ї Ге АГ з сполукою О-Н,

   70 де19,1,171112 є відщеплюваними групами, а В", К2, КУ, 0, С і Аг є такими, що були визначені вище або є їх захищеними похідними, і необов'язково після а), Б), с), 4), е) або Її) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І) і/або утворення її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

   Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М З, 11.02.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

   с

   (8) (ге)

   (ге) ча ч- (ге) - с ;»

   со - -

   со ії»)

   Ф) ко 60 б5