UA82497C2 - Тієнопіримідиндіони і їх використання у модуляції аутоімунних хвороб - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується тієнопіримідиндионів, процесів їх приготування, фармацевтичних композицій, що містять 2 їхіїх використання у терапії. Винахід також стосується їх використання у модуляції автоімунної хвороби.

Т-клітини грають важливу роль в імунній реакції, однак при автоїмунних хворобах Т-клітини невідповідним чином активуються проти певних тканин і проліферації, викликаючи, наприклад, запалення, пов'язане з ревматоїдним артритом. Інгібування проліферації Т-клітин є сприятливим у модуляції автоіїмунної хвороби.

Винахід стосується сполук, які є корисними у модуляції автоіїмунної хвороби. 70 Винахід стосується сполуки формули (1): т о Он 15 СТ

ВУ, о

І й

Й А о М З Аг-Аг і 1 с 25 Кк (о)

Де: г. 3о В" ї В? кожна незалежно репрезентує Сі.валкіл, Сз.валкеніл, Сз.6циклоалкілС.4-залкіл або Сз вциклоалкіл, б кожен з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену;

О є СВ", де К" - гідроген, флуор або С. валкіл, а КЗ - гідроген, флуор або гідрокси; ча

Аг є 5-10--ленною ароматичною кільцевою системою, в якій до 4 кільцевих атомів можуть бути Ге зв Гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, причому ця кільцева система як варіант, со заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С..лалкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або

З-ма гідроксигрупами), Сіалкокси, галогену, галогеналкілу, дигалогеналкілу або тригалогеналкілу (де алкільні групи відповідно містять 1-4 атомів карбону), С .лалкоксиС. лалкілу, С.-.4алкілтіо, Сі лалкокси-карбонілу,

Содалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, -М(ВУВ/ ії -СНорМ(ВУУ, тгідрокси, « 40 С. далкілсульфонілу, С. лалкілсульфінілу, карбамоїлу, С.алкіл-карбамоїлу, / ди-(С. лалкіл)карбамоїлу, з с карбокси, ХО; ч Аг? є 5- або б-ч-ленним ароматичним кільцем, що містить до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, ,» сульфуру або оксигену, які можуть бути як варіант, заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з

С.і.лалкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або З-ма гідроксигрупами), С 44алкокси, галогену, галогеналкілу, 45 дигало-геналкілу або тригалогеналкілу (де алкільні групи, відповідно, містять 1-4 атоми карбону), о Сі лалкокси-Сі далкілу, С..4алкілтіо, Сі. лалкоксикарбонілу, Содалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, т ціаногрупи, -МЩ(ВУ)" ії -«СНо)рРМ(ВУ)ВУ, тгідрокси, С. алкілсульфонілу, Сі. 4алкілсульфінілу, карбамоїлу,

С. далкілкарбамоїлу, ди-(С. лалкіл)карбамоїлу, карбокси, 5ОощвЗ в; т. р дорівнює від 1 до 4; се 20 25 її КЕ" кожна незалежно репрезентує атом гідрогену, Сі лалканоїльну або Сі 4алкільну групу, або разом з . атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, яке як з варіант, містить додатково 0, 5, МН або М-алкільну групу; 28 ї КЕ? кожна незалежно репрезентує атом гідрогену, С. 4далканоїльну або С. далкільну групу, або разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, яке як варіант, містить додатково 0, 5, МН або М-алкільну групу;

ГФ) і її фармацевтично прийнятних солей і сольватів за умови, що сполука не є т 5-(45)-4-гідроксиізоксазолідин-2-ілкарбоніл|-1-(ізобутил)-3-метил-6-(5-метил-3-феніл-1Н-піразол-4-ілметилігіє но|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1 Н,ЗН)-діоном, 6-ІЗ,5-диметил-1- 60 феніл-1Н-піразол-4-ілметил|/|-5-((43)-4-гідроксиізоксазолідин-2-ілкарбоніл|-1-ізобутил-3-метилтієно|2,3-а4|-п іримідин-2,4(1Н,ЗН)-діоном або 6-ІЗ,5-диметил-1-феніл-1Н-піразол-4-ілметил/-5-((45)-4-гідроксиізоксазолідин-2-ілкарбоніл|-3-метил-1-пропілтіє но|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діоном або їх фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.

В" - С.івалкіл або Сзециклоалкіл, зокрема, С. валкіл. Бажано, коли К' - етил, пропіл, бутил або 65 циклопропіл. Більш бажано, коли КЕ! - етил, ізобутил, ізопропіл або циклопропіл. Найкраще, коли Б - С. валкіл, наприклад, ізобутил або ізопропіл.

Бажано, коли В2 - С. валкіл, наприклад, етил або метил, більше бажано, метил. а - СЕРЕ, де ЕК - гідроген, С. валкіл, а КЗ - гідроген. Бажано, коли С - СВЕ"В?, де В" і В? обидві є гідрогеном.

Прикладами 5-10--ленних моно- або біциклічних ароматичних кільцевих систем для Аг є тієніл, фураніл, піроліл, піролопіридин, імідазоліл, піридил, піразиніл, піримідил, піридазиніл, триазиніл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл і хінолініл.

Приклади 5-7--ленних насичених гетероциклічних кілець, утворених ВО В і 8 ї 29, включають морфолін, піперидин, М-алкілпіперидин, піперазин, піролідин тощо. Бажано, коли Аг є 5- або б--ленною ароматичною кільцевою системою, в якій до 2 кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, 70 оксигену і сульфуру, причому кільцева система, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С..лалкілу, Сі. далкокси, галогену, галогенсС..лалкілу, дигалогенсС. 4алкілі, тригалогенс. далкілаі, оксогрупи, тіоксогрупи, ціаногрупи або С. далкілсульфонілу.

Більш бажано, коли Аг є 5--ленним ароматичним кільцем з двома атомами нітрогену, заміщеним як зазначено вище.

Конкретним прикладом Аг є, як варіант, заміщене піразольне кільце. Бажано, коли Аг є заміщеним піразольним кільцем.

Найкраще, коли Аг є піразольним кільцем, дизаміщеним С. лалкілом, зокрема, метилом.

Наприклад, Аг є відповідною групою субформули (Її) до їх сч

Е -

М о) і

АР м. () б «І де БК" ї Кк" незалежно вибрані з Н, С.валкілу, галогенС.алкілу, дигалогенСі-далкілу або С з5 тригалогенсС, ,алкілу, а Аг є такою, що була визначена вище є такою. со

ВО" вибрані з Н або С. залкілу, наприклад, метилу. Зокрема обидві КО, ЕК" є С. залкілом, наприклад, метилом.

Аг є 5- або б-членною ароматичною кільцевою системою, в якій до З кільцевих атомів можуть бути « гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, причому кільцева система як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С.алкілу, С.-далкокси, галогену, - с дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, оксогрупи, тіоксогрупи, ціаногрупи, Сі даалкілсульфонілу. "» Бажано, коли Аг? не є фенілом. Зокрема, Аг?" включає щонайменше один гетероатом. " Прикладами галогеналкільної групи є галогенсС.- лалкільні групи, які включають галогенметильні групи, наприклад, флуоретильні групи. Прикладами дигалогеналкільної групи є дигалогенсС. алкільні групи, включаючи дифлуорметил і дихлорметил. Прикладами тригалогеналкільної групи є тригалогенс. далкільні со групи, наприклад, трифлуорметил. ка У бажаному втіленні, Аг? є 5-членним ароматичним кільцем, що містить атоми нітрогену і сульфуру і заміщене, як зазначено вище. Більш бажано, коли Аг? є тіазольним кільцем, заміщеним галогеном, зокрема, те флуором. (Фе) 50 У іншому втіленні винаходу, Аг є піридином або піримідином. Кільця несуть щонайменше одного замісника, м але є переважно незаміщеними.

Бажано, коли Аг? є піридинілом або піримідинілом.

Бажані сполуки формули (І) включають: 6-(3З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метилі1-5-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|карбоніл/|-3 -метил-1-(1-метилетил)тієно(2,3-4|піримідин-2,А4(1Н,ЗН)-діон і

ГФ) 6-((3,5-диметил-1-(2-пірідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/і-5-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-м

Ф етил-1-(3-метилетил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗВ)-діон, і їх фармацевтично прийнятні солі. во Іншою бажаною сполукою формули (І) є (5)-2-І((6-(193,5-диметил-1-(2-тіазоліл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-д іоксотієно|2,3-4|-піримідин-5-ілІкарбоніл|)|-4-ізоксазолідинол і його фармацевтично прийнятні солі.

Алкільні групи, одиночні або як частина іншої групи, можуть бути лінійними або розгалуженими. Якщо не вказано інше, вони можуть містити 1-6, бажано, 1-4 атоми карбону. 65 Зрозуміло, що сполуки формули (І) або їх солі можуть виявляти таутомерію; креслення у цьому описі репрезентують лише одну з можливих таутомерних форм. Однак, винахід включає будь-яку таутомерну форму.

Деякі сполуки формули (1) можуть існувати у стереоїзомерних формах. Винахід включає всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (1) і їх суміші, включаючи рацемати. Вони також утворюють аспект винаходу.

Солями, придатними для використання у фармацевтичній композиції, можуть бути фармацевтично прийнятні солі, але і інші солі можуть бути корисними у виготовленні сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі винаходу можуть, наприклад, включати кислотоадитивні солі сполук формули І, достатньо основні для утворення таких солей. Такі кислотоадитивні солі включають, наприклад, солі з неорганічними або органічними кислотами, які дають фармацевтично прийнятні аніони, наприклад, з гідрогалогеновими (зокрема, гідрохлоридною або гідробромідною кислотою, бажано, гідрохлоридною) або з 7/0 бульфатними або фосфатними кислотами, або з трифлуороцтовою, лимонною або малеїновою кислотами.

Придатні солі включають гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, сульфати, гідросульфати, алкілсульфонати, арилсульфонати, ацетати, бензоати, цитрати, малеати, фумарати, сукцинати, лактати і тартрати. Крім того, коли сполуки формули !/ є достатньо кислотними, фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з неорганічними або органічними основами, які дають фармацевтично прийнятний катіон. Такі солі з /5 неорганічними або органічними основами включають, наприклад, солі лужних металів, наприклад, сіль натрію або калію, солі лужно-земельних металів, наприклад, кальцію або магнію сіль, амонієві солі або, наприклад, сіль Кк! метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксиетил)аміном.

Бажані солі включають кислотоадитивні солі, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, го малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р-толуолсульфонат, або солі лужних металів, наприклад, натрію або калію.

Згідно з подальшим аспектом, винахід включає спосіб приготування сполуки формули (І), який включає: (а) реакцію сполуки формули (ІІ): с інший з» о-Р 2 о ж їх їх . сч

Зо 5 У со о о - . и? в якій БК! і К2 є такими, що були визначені у формулі (І) або є їх захищеними похідними, а Х і М вибрані з ве С. далкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або З гідроксигрупами), С /-далкокси, галогеналкілу, дигалогеналкілу, , й й (се) тригалогеналкілу, Сі далкоксисС. далкілу, Сі лалкокси-карбонілу, «СНо)рМЩАУЗ У, «ч з сполукою формули (ПП):

Аг2-051-02 (ІІ) де Аг? є такою, що була визначена у формулі (І), або є її захищеною похідною, а 21 є МН, 02 - МНо, ЗН або

ОН, або (Б) реакцію сполуки формули (ІМ): ко 60 б5 о

Ко 5 Е де в якій В", В2, Аг і Аг? є такими, що були визначені у формулі (І), або є їх захищеними похідними, з сполукою формули (М) 0Оо-в сч

Ку о

НИ, ) о й (2) «І с ( у ) (ге) в якій Р - захисна група, або (с) для сполуки формули (І), де Аг має МН-групу, реакцію сполуки формули (МІ): - « и; он з с г» М - і «в о со | М ь в

ФТ»

І о "|і Аг (Се) -ї я ж " . о (У) кі 5 рі;р2 : : : в'якій Кі К- є такими, що були визначені у формулі (І), а Аг є такою, що була визначена у формулі (І) за бо умови, що Аг має МН-групу, або є її захищеною похідною, з сполукою формули (МІ):

Агг - І (МІ) в якій Аг? є такою, що була визначена у формулі (І), або є її захищеною похідною, а | є відщдеплюваною групою, 65 і як варіант, після виконання операції (а), (5) або (с) у будь-якому порядку: - видалення захисних груп

- утворення фармацевтично прийнятної солі.

Реакцію сполуки (ІІ) і (І) бажано проводити в інертному розчиннику, наприклад, етанолі, при температурі від 09С до 1009, бажано, від 109С до 5092С, як варіант, у присутності каталітичної кількості кислоти, наприклад, трифлуороцтової.

Реакцію сполук (ІМ) і (М) проводять перетворенням карбонокислотної функції в активовану форму реакцією з сполучаючим агентом, наприклад, ЕОСІ і 1-гідроксибензо-триазолом, в інертному розчиннику, наприклад, ДХМ, у присутності основи, бажано, триетиламіну або етилдііззопропіламіну, при температурі від 02 до 1002С, бажано, від 1092; до 502С, у присутності сполуки (М).

Реакцію сполук (МІ) ї (МІЇ) проводять нагріванням в інертному розчиннику, наприклад, ММР у присутності основи, наприклад, карбонату металу під мікрохвильовим опромінюванням; або використанням солі Сщ(і) з діаміновим лігандом у каталітичних (або стехіометричних) умовах Бухвальда, у розчиннику, наприклад, діоксані, при температурі приблизно 1002С. Група І. є будь-якою придатною відщеплюваною групою, бажано, коли |. - галоген.

Сполуки формули (Ії) можна отримати реакцією сполуки формули (МІП): х о о; ре й я - сі 25 . М і їх о "а шк: і. м 4 (2)

Кк їй с со в якій В", В? і Р є такими, що були визначені вище, а І - віддеплювана група, з нуклеофільним фрагментом « групи Аг, наприклад, цинковою сіллю бета-дикетону. Бажано, коли Г! - галоген, наприклад, бром. 2 с Сполуки формули (МІЇІЇ) можна отримати з сполуки формули (ІХ):

І» ' Оо-е че в. ів: що р і - о ве й зм те; іх 4 А ; 5 о в. ко 60 65 в якій КО, БК? і Роє такими, що були визначені вище, наприклад, бромінуванням, застосовуючи

М-бромсукцинамід в інертному розчиннику, наприклад, хлороформі під світлом, при температурі від 1590 до

802, бажано, від 502С до 7090.

Сполуки формули (ІХ) можна отримати захистом відповідних спиртів формули (Х):

Он чь ч

М. ) " в о 15 . АХ б т и й ч Б.

С) сч (8) в якій КБ", 2 і Р є такими, що були визначені вище, наприклад, реакцією з триалкілсилілгалогенідом в інертному розчиннику, наприклад, ДХМ при температурі від 09С до 602С, бажано, від 109С до З309С, у присутності основи, наприклад, імідазолу. м-н зо Сполуки формули (Х) можна отримати з кислоти формули (ХІІ): (2) о « о о сч пок їй

Ж - с ом З " в со ко . » СО) (Се) в якій В", В2 і С є такими, що були визначені вище, перетворенням у кислотний хлорид обробкою реагентом, "і наприклад, оксалілхлоридом, в інертному розчиннику, наприклад, ДХМ при температурі від 09С до 602С, бажано, від 109С до 309, з подальшою обробкою отриманого хлорангідриду гідроксиізоксазолідином у розчиннику, наприклад, ДХМ при температурі від 02С до 602С, бажано, від 102 до 302С у присутності основи, наприклад, триетиламіну.

ГФ) Сполуки формули (ХІІ) отримують з відповідних естерів в стандартних умовах. т Сполуки формули (ІМ) можна отримати з сполук формули (ХІЇ): 60 б5

: соди

Й ЖК | ї

Кк г Е ю (ХВ .

Б. в якій БО, КК? і Агоє такими, що були визначені вище, за умови, що Аг містить МН-групу, а КО. є естероутворюючою групою, наприклад, реакцією з сполукою формули (ХІІ):

Аг?-галоген, (ХІЇЇ) с де Аг? є таким, що був визначений вище, або реакцією з сполукою Аг, де Аг є такою, що була визначена о вище за умови, що Аг має нітрогеновий центр.

Реакцію сполук (Хі) і (Хі) можна проводити в інертному розчиннику, наприклад, діоксані, при температурі від 102С до 1202С у присутності солі міді (І) і алкілендіаміну. Група 229 є естероутворюючою групою, наприклад, алкілом, зокрема, метилом. -

Реакцію сполуки (ХІЇ) і Аг" можна проводити у розчиннику, наприклад, диметилацетаміді при температурі від б 1022 до 2002С у присутності основи, наприклад, карбонату калію, як варіант, з мікрохвильовим опромінюванням.

Сполуку формули (ХІЇ) можна отримати з сполуки формули (ХМ): ч с й со | іх шо с . » М З і о

Її со Кк ко

ФТ»

Ф (ХУ)

Ще ти 1 2; ро : : в якій КС, КК Її К- є такими, що були визначені вище, реакцією з сильною основою, наприклад, літійдізопропіламідом у розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі від -782С до 09 з подальшим доданням сполуки формули (ХМІ):

Аг-СНО (ХМІ) (Ф. Сполуки формули (ІМ) отримують з сполук формули (ХМІЇ): ко 60 б5 а со,

Кк й; ХУ. он «Ж А

ОЛТЖО7З 0 Аевдр 7

АК в яких В", 22 і 820. Аг і Аг? є такими, що були визначені вище, або деоксигенуванням, застосовуючи сильну кислоту, наприклад, ТФК, у присутності джерела гідриду, наприклад, триетилсилану, як варіант, у розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі від 109С до 4092С, або активацією гідроксильної групи естерифікацією з анактивованою карбоновою кислотою, наприклад, трифлуороцтовим ангідридом або метансульфоніл-хлоридом в інертному розчиннику, наприклад, етилацетаті з подальшим гідролізом, наприклад, з застосуванням паладію. /-:СЄМ на карбоні при 1-5 бар і при 10-802С. о

Сполуки формули (ХМІЇ) отримують з сполуки формули (ХУ), визначеної вище, реакцією з сполукою (ХМІЇЇ):

Аг2-Аг-СНО (ХМ) в якій Аг і Аг? є такими, що були визначені вище, в умовах, подібних застосованим для реакції сполук (ХМ) і (ХМ). те

Сполуки формули (МІ) можуть бути утворені з сполук формули (Хі!) гідролізом естерної функції (з Ф) використанням гідроксиду лужного або лужно-земельного металу у водовмісному розчиннику, наприклад, водному етанолі або метанолі) при температурі від 09С до 1009С, або застосуванням водної неорганічної - кислоти в інертному розчиннику при температурі від 2097 до 1009, з подальшим сполученням кислотного Ге зв залишку з сполукою формули (М) у присутності конденсуючого агента, наприклад, РУВгОР в інертному со розчиннику, наприклад, ТГФ, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, при температурі від 09 до 3020.

Вихідні матеріали є такими, що були визначені вище. Вони є у продажу, або їх можна отримати, застосовуючи звичайну хімію, відому фахівцям.

Корисність сполук винаходу полягає в їх фармакологічній активності у людей і тварин. їх призначають як « фармакологічні засоби у лікуванні (профілактиці) автоїмунних, запальних, проліферативних (КІ з с гіперпроліферативних хвороб і імунологічно опосередкованих хвороб, включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин і СНІД. :з» Прикладами таких станів є: (1) (респіраторні шляхи) обструктивна хвороба дихальних шляхів; астма, зокрема, бронхіальна, алергічна,

Внутрішня, зовнішня і пилова, хронічна або стійка (наприклад, застаріла астма і надчутливість дихальних со шляхів)); хронічна обструктивна легенева хвороба (ХОЛХ) (наприклад, незворотна ХОЛХ); бронхіт; гострий, алергічний, атрофічний риніт або хронічний риніт (наприклад, творожистий риніт, гіпертрофічний риніт, гнійний ко риніт, сикатив-ний риніт), медикаментозний риніт, мембранний риніт (включаючи крупозний, фібринозний і їх псевдомембранний риніт), сезонний риніт (включаючи нервовий риніт (сінна пропасниця) і вазомоторний риніт); 5о варкоїдоз; хвороби, пов'язані з фермерськими легенями; фіброїдні легені і пов'язані з ними хвороби і се) ідіопатична внутрішньотканинна пневмонія; «м (2) (кістки і суглоби) ревматоїдні артрити, серонегативні спондилоартропатії (наприклад, анкілозний спондиліт, псоріазний артрит і хвороба Рейтера), хвороба Бесе, синдром Сйоргена і системний склероз; (3) (шкіра і очі) псоріаз, атопікальний дерматит, контактний дерматит, інші екзематичні дерматити, боб себорейний дерматит, Гіснеп ріапиз, пемфігус, бульйозний пемфігус, бульйозний епідермолізис, кропивниця, ангіодерми, васкуліти, еритеми, шкірні еозинофіли, хронічні шкірні виразки, увеліт, виразкове ареатакомне

ГФ) облисіння і весінній кон'юнктивіт;

Ф (4) (шлунково-кишечний тракт) коеліатична хвороба, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт; харчові алергії з дією, віддаленою від кишечнику (наприклад, мігрень, риніт во і екзема); (5) (інші тканинні і системні хвороби) множинний склероз, атеросклероз, СНІД, еритематозна волчанка; системна волчанка, еритематоз; тироїдит Хашімото, бульбоспинадний параліч, діабет типу І, нефротичний синдром, еозинофілія Тазсійв, синдром гіпер-(З3Е, лепроматозна проказа, сезарний синдром і ідіопатична тромбоцитопенія 65 (6) (відторгнення аллотрансплантату) гостре і хронічне, після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри і роговиці; і хронічна хвороба несприяття трансплантату; і

(7) рак.

Відповідно, винахід стосується сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище і призначених для використання у терапії

Ще одним аспектом винаходу є використання сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, у виготовленні медикаменту для використання у терапії.

Тут термін "терапія" також включає "профілактику", якщо не визначено інше. Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" слід розуміти відповідно.

Профілактика є особливо доречною стосовно пацієнтів, які вже страждали від певних хвороби або стану, або /о вважаються більш сприйнятливими до них. Особи, яким загрожує ризик захворювання даними хворобою або станом загалом включають тих, що мають родинну історію таких захворювань, або тих, в яких шляхом генетичного тестування або скринінгу була виявлена особлива чутливість до розвитку таких хвороби або стану.

Винахід також включає спосіб забезпечення імуносупресії (наприклад, у лікування відторгнення алотрансплантату), який включає введення пацієнту терапевтично ефективності кількості сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище.

Винахід, крім того, включає спосіб лікування, або зниження ризику хвороб дихальних шляхів (наприклад, астми або ХОЛХ) у пацієнтів, що страждають від цих хвороб або мають підвищений ризик захворювання, який включає введення цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище.

У зазначеній вище терапії доза сполуки, яку вводять, залежить від типу сполуки, способу введення, типу терапії і розладу, для якого призначено терапію. Однак, взагалі для створення імуносупресії денна доза сполуки формули (1) має становити від 0,1мг/кг, бажано, від 0,Змг/кг, більш бажано, від 0,5мг/кг, найкраще від мг/кг до ЗОмг/кг маси пацієнта (включно). При лікування хвороб дихальних шляхів денна доза сполуки формули (1) має становити від О,001мг/кг до ЗОмг/кг маси пацієнта. с

Сполуки формули (1) і її фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як такі, але найчастіше вони мають вводитись у формі фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (1) або її сіль/сольват (8) (активний інгредієнт) разом з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу введення, фармацевтична композиція переважно включає від 0,05 до 9995 (за масою), бажано менше вОУб(за масою), наприклад, від 0,10 до 7095 (за масою), більш бажано, менше 5095 (за масою) активного м-н зо інгредієнта від повної маси композиції.

Отже, винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (1) або б» фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище, разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, «У розріджувачем або носієм.

Винахід, крім того, стосується способу приготування фармацевтичної композиції винаходу, який включає с змішування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, з фармацевтично со прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Фармацевтичну композицію винаходу можна вводити локально (наприклад, у легені і/або дихальні шляхи, на шкіру) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів і сухих порошкових композицій; або системно, наприклад, оральним введенням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або « парентеральним введенням у формі розчинів або суспензій, або підшкірно, або ректально у формі супозиторіїв, з с або трансдермально.

Здатність сполук інгібувати стимульовану РМА/Лономіцином проліферацію моно-нуклеарних клітин у з периферійній крові можна оцінити, наприклад, застосовуючи описану нижче процедуру.

Винахід ілюструється наведеними далі Прикладами, в яких, якщо не зумовлено інше: () випарювання проводять обертальним випарюванням у вакуумі і процедури обробки проводять після оо видалення фільтруванням твердих залишків, наприклад, висушуючих засобів; (ї) операції проводять при зовнішній температурі, тобто при 18-25 9С і в атмосфері інертного газу, ле наприклад, аргону або нітрогену; їх (ії) вихід наведено лише для ілюстрації, і він не завжди є максимально можливим; (ім) структура кінцевих продуктів формули (І) підтверджуються ядерним (звичайно протонним) магнітним с резонансом (ЯМР) і мас-спектрографією; значення хімічного зсуву протонного магнітного резонансу виміряють за «м дельта-шкалою, а множинності піків позначено: 5 - синглет; 4 - дублет; Її - триплет; т - мультиплет; Бг - широкий; 4 - квартет, аціп - квінтет; (м) інтермедіати взагалі не одержують повної характеризації, а чистота оцінюється тонкошаровою Ххроматографією (ТШХ), рідинною хроматографією високого розрізнення (РХВР), мас-спектрометрією (МС), інфрачервоним (ІЧ) або ЯМР-аналізом; (Ф) Абревіатури т 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон - ДДХ

Диметилформамід - ДМФ во Тетрагідрофуран - ТГФ

Приклад 1 6-(3З,5-диметил-1-(2-піримідиніл-1Н-піразол-4-іл|метил/)-5-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл/|-3- метил-1-(1-метилетил)тієноЇ2,3-4|Іпіримідин-2,4Н,ЗН)-діон б5 он о "в! о «о тт | о» й / ! х 7 | Ж мс - се а) Етилметил 2-метил-5-(М,М-метилетиламіно)-тіофен-3,4-дикарбоксилат

Етоксикарбонілметилентрифенілфосфоран (33,8г) у сухому ТГФ (200мл) обробляють ізопропілізотіоціанатом (10,1г) при 659 протягом 16 год. під азотом. Суміш охолоджують до -78 С і додають метил

З-бром-2-оксобутаноат. Реакцію залишають повільно нагрітись до кімнатної температури і через 24 год. при С кімнатній температурі додають ще метил 3-бром-2-оксобутаноату (2,8г) і суміш гріють при 609 16 год. (5)

Охолоджену реакцію виливають у воду (1,5л) і екстрагують в етер. Сушіння і випарювання дають масло, яке хроматографують. (5105/10:1 ізогексан-етилацетат і потім 5:1 ізогексан-етилацетат), отримуючи бажану сполуку (23,5Гг). 9 Несосі 31,23-1,35(9Н, т), 2,26(ЗН 5), 3,46(1Н, т), 3,82(ЗН, 5), 4,2(2Н, а), 7,42(1Н, Бг.5)/ -

Б) Метил 1,2,3,4-тетрагідро-3,6-диметил-1-(1-метилетил)-2.4-діоксотієно|(2.3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат б

Ціанат срібла (13,5г), суспендований у безводному толуолі (9Омл), під азотом обробляють краплями ацетилхлоридом (5,34мл) і енергійно перемішують протягом 30 хвил. Додають продукт операції а) (23Гг), ч розчинений у безводному толуолі (1бмл), і суміш перемішують 72 год. Додають етер (ЗбОмл), нерозчинний с матеріал відфільтровують і промивають невеликою кількістю етеру. Об'єднані органічні розчини промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, сушать і випарюють. Залишок обробляють розчином метоксиду натрію. 89 у метанолі (2595 (за масою), б4імл) при кімнатній температурі протягом 72 год. Реакцію охолоджують у льоду, обробляють триметилсилілхлоридом (50,8мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Всі леткі компоненти видаляють у вакуумі і залишок розділяють між водою і етилацетатом. Сушіння і випарювання « органічного розчину дає залишок, який хроматографують (510 5/2:11 ізогексан-етилацетат, потім 3:22 ізогексан-етилацетат) до ізолювання головного компонента (12,2г), який утримують у сухому ДМФ (15Омл) з - с карбонатом калію (6,95г) і метилиодидом (7,1г) протягом 72 год. при кімнатній температурі. Суміш вливають у "» воду (2л), підкислюють і екстрагують в етер. Промивання розсолом, сушіння і випарювання дають тверду " речовину, яку кип'ятять в ізогексані (200мл) з етилацетатом (Змл). Після охолодження збирають осаджену блідожовту тверду речовину й сушать, отримуючи бажану сполуку (10,5Гг).

МС (АРСІ) (МеНІ" 297 со 9 Несосіз 1,6 (6Н, а), 2,44 (ЗН,5), 3,37 (ЗН, 5), 3,95(ЗН, 5), 4,66(1Н, бг). ко с) 1,2,3,4-тетрагідро-3,6-диметил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонова кислота

До розчину продукту операції 5) (3,81г) у ТГФ (50мл) у метанолі (бмл) додають 1М Маон (25,7мл) і суміш т. перемішують під азотом протягом 18 год., потім підкислюють 2,5М НОЇ і екстрагують ДХМ, органічні екстракти «се 50 промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (3,40Г).

Ще МС (Е5І) 283 |ІМАНІ" 9) 5-І(45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3,6-диметил-1-(1-метилетил)-тієно-(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон 59 До суспензії продукту частини с) (3,40г) у ДХМ (5Омл) додають оксалілхлорид (1,1бмл) і ДМФ (1Омкл) і

ГФ! суміш перемішують під азотом 2 год. До суспензії (5)-4-ізоксазолідинолгідрохлориду (1,53г) і триетиламіну (3,52мл) у ДХМ (20мл) додають розчин хлорангідриду при 02С під азотом і суміш перемішують при кімнатній о температурі З год., потім промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом етилацетатом і бо одержують бажану сполуку як тверду речовину (2,52Гг).

МС (Е5І) 354 (МАНІ б Ндмсо 1,50-1,52 (6БН, т), 2,30-2,34 (ЗН, т), З,18-3,19 (ЗН, т), 5,42-4,08 (4Н, т), 4,59-4,74 (2Н, т), 5,49-5,50 (1Н, т). б5 с) 5-І(45)-4-І(1,1-диметилетил)диметилсилілі|окси|-2-ізоксазолідинілІкарбонілІ|-3,6-диметил-1-(1-метилетил)/утіеної

2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон

До розчину продукту частини 4) (2,52) у ДхХМ (ЗОмл) додають імідазол (0,53г) і трет-бутилдиметилсилілхлорид (1,18г) і суміш перемішують під нітрогеном 24 год., потім підкислюють 1М НСІ і екстрагують ДХМ. Органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі, з елюентом і-гексан/етил-ацетат (3:1), потім і-гексан/етилацетат (1:1), отримуючи бажану сполуку (2,42Гг), 5 Ндмсо 0,09 (6Н, а), 0,86 (9Н, 8), 1,50 (6Н, а), 2,31-2,34 (ЗН, т), 3,18-3,19 (ЗН, т), 3,44-4,15 (4Н, т), 4,50-4,97 (2Н, т). 70 І б-бромметил-5-І|(45)-4-І(1,1-диметилетил)диметилсилілі|окси|-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-3-метил-1-(1-метилет ил)тієно(2,3-4|піримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон

До розчину продукту частини е) (2,42г) у хлороформі (100мл) додають М-бром-сукцинімід (1,01г) і суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником з опримінюванням вольфрамовою лампою (З00Вт) протягом 2 75. гоДд., Потім охолоджують, промивають 1М розчином Ммаон, промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку (2,83Г).

МС (ЕІ) 546 і 548 МАНІ" 9) 6-(2-ацетил-3-оксобутил)-5-((45)-4-К(1,1-диметилетил)диметилсиліл|окси|-2-ізоксалідинілІкарбоніл|-3-метил-1- (1-метилетил)тіено|2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

Розчин продукту частини Її) (2,83г) і гідратацетилацетонату цинку (1,47г) у хлороформі (5Омл) гріють при кипінні під зворотним холодильником для 1 год., потім охолоджують, промивають розчином бікарбонату натрію, фільтрують через целіт, промивають розсолом, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку (2,93Гг). с

МС (Е5І) 566 (МАНІ п) о 5-І(45)-4-((1,1-диметилетил)диметилсилілі|окси|-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл/|-6-((3,5-диметил-1-(2-піримідиніл )-1Н-піразол-4-іл|метил|-З-метил-1-(1-метилсиліл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон

До розчину продукту частини 49) (0,73г) у хлороформі (25мл) додають піримідин-2-ілгідразин (0,27г) і суміш р зо перемішують 48 год., потім промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі, з елюентом Ме і-сексан/етилацетат (1:1), потім і-сексан/етил ацетат (1:4), отримуючи бажану сполуку (0,43Гг). «г

МС (Е5І) 640 МАНІ" ї) с 8-ІЇЗ,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл)метил|/-5-|(45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|карбоніл|-З-мет со ил-1-(1-метилетил)тієно|2,3-4|іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

Розчин продукту частини Пп) (0,43г) і трифлуороцтову кислоту (0,5мл) у ДХМ (1Омл) перемішують 72 год., потім концентрують у вакуумі, розбавляють розчином бікарбонату натрію і екстрагують етилацетатом, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим « тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом етилацетат, потім -в с етилацетат/метанол (9:1), отримуючи бажану сполуку (ЗОмгГг). ц МС (АРСІ) 526 МАНІ" "» 5 "Ндмсо 1,44-1,46 (бН, т), 2,16-2,19 (ЗН, т), 2,53-2,55 (ЗН, т), 3,17-3,19 (ЗН, т), 3,48-4,14 (6Н, т), 4,38 (1Н, в, Бг), 4,60-4,80 (1Н, т), 5,48-5,52 (1Н, т), 7,46 (1Н, аю, 8,87 (2Н,.

Приклад 2 о 6-(3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/-5-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл)|-3-м з етил-1-(1-метилетил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон т «Он

Ф 5 о г 4 М. о й:

А

(Ф) о 6

ОКО А

Г й 60 н

Ф,

І б5 5 а) 5-І(45)-4-((1,1-диметилетил)диметилсилілі|окси|-2-ізоксазолідинілІкарбоніл)-6-((З,5-диметил-1-(2-пірідиніл)-1

Н-піразол-4-іл|метил|-3З-метил-1-(1-метилетил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

До розчину продукту прикладу 1, частина г), (0,73г) у хлороформі (25мл) додають піридин-2-ілгідразин (0,28г) і суміш перемішують 48 год., потім промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом і-гексан, потім і-гексан/етилацетат (1:11), отримуючи бажану сполуку (0,28Г).

МС (Е5І) 639 (МАНІ 70 В) 6-((З,5-диметил-1-(2-пірідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-5-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-3-метил -1-(1-метилетил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

Розчин продукту частини а) (0,28г) і трифлуороцтову кислоту (О,5мл) у ДХМ (1Омл) перемішують 72 год., потім концентрують у вакуумі, розбавляють розчином бікарбонату натрію і екстрагують етилацетатом. Органічні /5 екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом етилацетат, потім етилацетат/метанол (49:1), отримуючи бажану сполуку (88мгГ).

МС (АРСІ) 525 МАНІ" 5 "Ндмсо 1,44-1,47 (бН, т), 2,17-2,19 (ЗН, т), 2,56-2,58 (ЗН, т), 3,47-4,14 (б6Н, т), 4,38 (1Н, 5, Бі), 4,60-4,80 (1Н, т), 5,51-5,52 (1Н, т), 7,30-7,34 (1Н, т), 7,80 (1Н, а), 7,95 (1Н,аю, 8,45-8,47 (1Н, т).

Приклад З (5)-2-І(6-((З,5-диметил-1-(2-тіазоліл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2 «4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-ілІкарбоніл)|-4-ізоксазолідинол с он о о о - ча б «І о сч

А (ее) о « - с Суміш ч (5)-2-І(6-КЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2,4-діоксотієно|2,3- -» Фпіримідин-5-іл|Ікарбоніл|-4-ізоксазолідинолу (237мг), 2-бромтіазолу (237мг), йодиду міді (І) (2Омг), транс-циклогексан-1,2-діаміну (15мг) і карбонату калію (145мг) гріють при 1002С у 1,4-діоксані (1Імл) протягом 24 год. Реакційну суміш концентрують до сухості і очищають хроматографією на 5іОо (патрон Віоіїаде) з со елюентом ЕЮАс до 595 Меон у ЕЮАс) і потім звортнофазовою хроматографією, отримуючи бажану сполук у т вигляді білої твердої речовини (11ОмгГг).

МС (АРСІ яме) МАН - 531,1- в 5 "Ндмсо, 1209200 1,47 (6Н, а), 2,17 (ЗН, 5), 2,60 (ЗН, 5), 3,20 (ЗН, 5), 346 (ІН, а), 3,75 (1Н, а), «се 50 3,89-3,95 (2Н, т), 3,89 (2Н, в), 4,46 (1Н, зер), 4,70 (1Н, 5), 5,08 (1Н, в), 7,38 (1Н, а), 7,56 (1Н а).

Фармакологічні дані "м Інгібування РМАЛономіцин-стимульованої проліферації мононуклеарних клітин у периферійній крові

Це дослідження проводили у 96б-коміркових плоскодонних мікротитрувальних планшетах. Сполуки отримували як 10мм маточні розчини у диметилсульфоксиді, з яких у 50-разовому розбавленні, отриманому у 99 ЕРМІ, були отримані послідовні розбавлення цього розчину. їОмкл 50-разово розбавленого маточного розчину,

Ге) або його розбавлень додавали до комірки, отримуючи концентрації, починаючи з 9,5мкМ і нижче. У кожну комірку вносили 1х105 РВМС, отриманого з периферійної крові одного донора-людини, у середовищі ЕРМІ1640 з о доданням 1095 сироватки людини, 2МмММ глютаміну і пеніциліну/стрептоміцину. Додавали ацетат во форболміристрату (РМА) (кінцева концентрація 0,5нг/мл) і іономіцин (кінцева концентрація 5ООнг/мл), і, отже, кінцевий об'єм аналізу становив 0,2мл. Клітини інкубували при 372 у зволоженій атмосфері з 595 діоксиду карбону протягом 72 год. Для кінцевих б год. інкубування додавали ЗН-тимідин (0,5мКі). Рівень радіоактивності, внесений клітинами, є мірою проліферації.

У цьому випробування сполуки Прикладів показали значення ІА5о менше 1х109М. Зокрема, для Прикладів 1 65 |Аво становило 8,3, а для Прикладу З - 9,0

Claims (19)

Формула винаходу

1. Сполука формули (1): 2 о Он о п "й в ши А, | 2 о АвАТО в в якій В" ї Кк? кожна незалежно репрезентує Сі валкіл, Сз валкеніл, Сз «циклоалкілС залкіл або Сз вциклоалкіл, кожен з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену; О є СВ"В?, де В" - гідроген, флуор або С. валкіл, а КЕ? - гідроген, флуор або гідрокси; Аг є 5-10--ленною ароматичною кільцевою системою, в якій до 4 кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, причому ця кільцева система, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С..4алкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або З гідроксигрупами), С-.4алкокси, галогену, галогеналкілу, дигалогеналкілу або тригалогеналкілу (де алкільні групи, відповідно, містять 1-4 атомів карбону), С 4.лалкоксіСіалкілу, С..лалкілтіо, С..алкоксикарбонілу, Содалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, -М(ВУВ/ її -СН.-МЖЕУВ", тгідрокси,

С. далкілсульфонілу, С. далкілсульфінілу, карбамоїлу, С. лалкілкарбамоїлу, ді-(С- далкіл)карбамоїлу, карбокси, і. 7 вом, в) Аг? є 5- або в-ч-ленним ароматичним кільцем, що містить до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, сульфуру або оксигену, які можуть бути, як варіант, заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з

С.іалкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або З гідроксигрупами), С 4алкокси, галогену, галогеналкілу, М дигалогеналкілу або тригалогеналкілу (де алкільні групи, відповідно, містять 71 - 4 атоми карбону),

С. лалкоксі-Сі далкілу, Сі.лалкілтіо, С-.лалкоксикарбонілу, Содлалканоїлу, оксогрупи, тіоксогрупи, нітрогрупи, ФУ) ціаногрупи, -М(ВУВ" ії -(СН)-МЩ(ВУВ", огідрокси, Сі.алкілсульфонілу, С..лалкілсульфінілу, карбамоїлу, «ч

С. далкілкарбамоїлу, ді-(С. лалкіл)карбамоїлу, карбокси, 5ОощвЗ в; р дорівнює від 1 до 4; сч 25 її КЕ" кожна незалежно репрезентує атом гідрогену, Сі лалканоїльну або Сі 4алкільну групу, або разомз (00 атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково 0, 5, МН або М-алкільну групу; ВЗ ї ЕЕ? кожна незалежно репрезентує атом гідрогену, Сі. 4алканоїльну або Сі .далкільну групу, або разом з « атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить додатково О, 5, МН або М-алкільну групу; - с Її її фармацевтично прийнятні солі ії сольвати за умови, що сполука не є "» 5-(45)-4-гідроксіізоксазолідин-2-ілкарбоніл)-1-(ізобутил)-3-метил-6-(5-метил-3-феніл-1Н-піразол-4-ілметил/угіє " но|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діоном, 6-ІЗ,5-диметил-1-феніл-1Н-піразол-4-ілметил/-5-((45)-4-гідроксіїзоксазолідин-2-ілкарбоніл|-1-ізобутил-3-метилт ієно|2,3-а|-піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діоном або (ог) 6-ІЗ,5-диметил-1-феніл-1Н-піразол-4-ілметил/-5-((45)-4-гідроксіїзоксазолідин-2-ілкарбоніл|-3-метил-1-пропілтіє з но|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діоном або їх фармацевтично прийнятними сіллю або сольватом.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що у ній В є С. валкілом. т-

3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що у ній К2? є метилом. «о 50

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що у ній О є СН».

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що у ній Аг є 5- або б--ленною ароматичною "м кільцевою системою, в якій до 2 кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, причому ця кільцева система, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С.іалкілу, С-.алкокси, галогену, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, оксогрупи, 59 тіоксогрупи, ціаногрупи і Сі. лалкілсульфонілу. ГФ)

6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що у ній Аг є групою субформули (і) Ето т їх бо" Й діг що де КО В" незалежно вибрані з Н, С. валкілу або галогенс. валкілу, а Аг? є такою, що була визначена вище. 6Е

7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що у ній Аг? не є фенілом.

8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що у ній Аг? має щонайменше один гетероатом.

9, Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що у ній Аг? є 5- або б-ч-ленною ароматичною кільцевою системою, в якій до З кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, сульфуру або оксигену, причому ця кільцева система, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С.далкілу, Сіалкокси, галогену, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, оксогрупи, тіоксогрупи, ціаногрупи і Сі. лалкілсульфонілу.

10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що у ній Аг" є піридинілом або піримідинілом.

11. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що у ній Аг? є тіазолілом.

12. Сполука формули (І), яка відрізняється тим, що вибрана з групи, яку складають: 6-(3З,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл|метилі1-5-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|карбоніл/|-3 -метил-1-(1-метилетил)тієно(|2,3-4|-піримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон та 6-(3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/-5-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл)|-3-м етил-1-(1-метилетил)тієно|2,3-4|-піримідин-2,4-(1Н,ЗН)-діон, (5)-2-І((6-(З,5-диметил-1-(2-тіазоліл)-1Н-піразол-4-іл|метил/)-1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(1-метилетил)-2, 4-діоксотієно|2,3-4|-піримідин-5-ілІкарбоніл)-4-ізоксазолідинол та їх фармацевтично прийнятні солі.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, призначена для використання у терапії.

14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, визначені у будь-якому з пп. 1-12, разом з фармацевтичним носієм.

15. Спосіб створення імуносупресії, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених у будь-якому з пп. 1-12.

16. Спосіб лікування, або зниження ризику хвороб дихальних шляхів у пацієнтів, що страждають від цих хвороб або мають підвищений ризик захворювання цими хворобами, який включає введення цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених у будь-якому з пп. 1-12. с

17. Спосіб одержання спогук, формули (І) за п. 1, у якому здійснюють взаємодію сполуки формули (І): о 09 ту 2 А а Ще і - ри | ч (2) ом х а «І ЕЕ! й МІ) сч в якій Б і К2 є такими, що були визначені у формулі (І), або є їх захищеними похідними, а Х і М вибрані з со

С. далкілу (як варіант, заміщеного 1, 2 або З гідроксигрупами), С /лалкокси, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, Сі 4алкоксіс далкілу, Сі .лалкоксикарбонілу, «СНР, зі сполукою формули (І): « Аг2-51-52, (ПІІ) в якій Аг? є такою, що була визначена у формулі (І), або є її захищеною похідною, а 1 є МНіС2 є МНо, 5Н - с або ОН, "» і, як варіант, після взаємодії, у будь-якому порядку здійснюють: " - видалення захисних груп, - утворення фармацевтично прийнятної солі.

18. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п.1, у якому здійснюють со взаємодію сполуки формули (ІМ): о ко р2 й Он ре ї-о ам 1 -ч | АтАБ О.М) в! в якій В", В2, Аг і Аг? є такими, що були визначені у формулі (І), або є їх захищеними похідними, зі сполукою формули (М) Ге! о-Р ко Н Чи в) шо 60 в якій Р - захисна група, і, як варіант, після взаємодії, у будь-якому порядку здійснюють: - видалення захисних груп, - утворення фармацевтично прийнятної солі.

19. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п.1, у якому: бо для сполуки формули (І), де Аг має МН-групу, здійснюють реакцію сполуки формули (МІ):

он о ті за т їх ех З а І А в М)

в якій В і В? є такими, що були визначені у формулі (І), а Аг є такою, що була визначена у формулі (І), за умови, що Аг містить МН-групу, або є її захищеною похідною, зі сполукою формули (МІ): Агг-1, (МІ) в якій Аг? є такою, що була визначена у формулі (І), або є її захищеною похідною, а | є відщдеплюваною групою, і, як варіант, після взаємодії, у будь-якому порядку здійснюють: - видалення захисних груп, - утворення фармацевтично прийнятної солі.

Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 8, 25.04.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о ча

(2) «І с со - с ;»

со ко ФТ»

(Се) що

Ф) ко 60 б5