JP2023152927A - チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンＭＡＬＴ－１阻害剤 - Google Patents

チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンＭＡＬＴ－１阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性を阻害する化合物を提供すること。
【解決手段】本開示は、一般式（Ｉ）
Figure 2023152927000043
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び環Ａは、本明細書で定義されている値のいずれかを有する）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【選択図】なし

Description

本開示は、粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ－１）の活性を阻害する化合物、及び化合物を含有する組成物に関する。
適応免疫系のＢ及びＴ細胞は、多面的なＮＦ－κＢシグナル伝達経路を利用して、細胞外シグナルをコグネート抗原受容体から伝達して、生存率及び増殖を増強する。このシグナル伝達は、ＮＦ－κＢの迅速な核局在化、並びに、炎症性サイトカイン及びアポトーシスの負の制御因子を含む標的遺伝子の活性化を引き起こす。ＮＦ－κＢ経路の重要な下流シグナル伝達のハブは、ＣＡＲＤ１１－ＢＣＬ１０－ＭＡＬＴ１（ＣＢＭ）複合体であり、これは、必須の制御的役割を果たす。Ｂ細胞受容体及びＴ細胞受容体が刺激されると、ＣＢＭ複合体が形成され、複数のシグナル伝達タンパク質を動員し、カノニカルなＮＦ－κＢ活性化が発動する。
パラカスパーゼＭＡＬＴ１は、ＣＢＭ複合体内の必須調節因子である。ＭＡＬＴ１は、ＮＦ－κＢ活性化のためのタンパク質複合体を組み立てるスキャフォールドとして作用するだけではなく、シグナル補強のための、ＮＦ－κＢ経路の負の制御因子を切断するプロテアーゼとしても作用する。
活性化Ｂ細胞様サブタイプびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）では、ＮＦ－κＢシグナル伝達の異常な活性化が発生する。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ腫瘍は、Ｂ細胞受容体を通して活性化されたＢ細胞の遺伝子発現シグネチャー特性を有する。ＤＬＢＣＬのケースでは、ＢＣＲ経路における機能獲得型の変化が、頻繁に検出され、これらの変異は、腫瘍細胞の生存に必要とされる構成的なＮＦ－κＢ活性化を誘発させる。
ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを含む疾患で中心的役割を果たす、ＮＦ－κＢ経路の調節因子としてのＭＡＬＴ－１の役割を考慮すると、抗ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ治療法としての使用のために、ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性を阻害する化合物が必要とされている。詳細には、改善した医薬的性質を有する、ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性を阻害するＭＡＬＴ－１化合物が必要とされている。
（発明の要旨）
一態様では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023152927000001
 （式中：
Ｒ１ａは、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
環Ａは、
Figure 2023152927000002
 からなる群から選択される環であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＣＨＦ２及びＣＨ３からなる群から選択される。）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、環Ａは、
Figure 2023152927000003
 である。別の態様では、Ｒ２はＨである。別の態様では、Ｒ３はＨである。別の態様では、Ｒ１ａはＯＣＨ３である。別の態様では、Ｒ１ｂはＣＨＦ２である。別の態様では、Ｒ５はメチルである。
別の態様では、環Ａは、
Figure 2023152927000004
 である。別の態様では、Ｒ１ａはＯＣＨ３である。別の態様では、Ｒ１ｂはＣＨＦ２である。別の態様では、Ｒ６はＣ１～Ｃ４アルキルである。別の態様では、Ｒ５はＣ１～Ｃ４アルキルである。
別の態様では、化合物は：
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－エチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［３，５－ジフルオロ－４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［３－フルオロ－４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛２－（ジフルオロメチル）－７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛［７－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］アミノ｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）－３－フルオロフェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（３－ヒドロキシプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；及び
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
別の態様では、化合物は、Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド、又は薬学的に許容されるその塩である。
別の態様では、化合物は、Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミドである。
別の態様では、本開示は、先行する態様のいずれかによる、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、対象における活性化Ｂ細胞様サブタイプびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）を治療するための方法であって、先行する態様のいずれかによる、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、式（１Ｇ）
Figure 2023152927000005
 の化合物を、式（２Ｇ）
Figure 2023152927000006
 の化合物と、溶媒中、塩基及び触媒の存在下で反応させて、式（３Ａ）
Figure 2023152927000007
 （式中：
Ｒ１ａは、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
環Ａは、
Figure 2023152927000008
 からなる群から選択される環であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＣＨＦ２及びＣＨ３からなる群から選択される。）の化合物を形成することにより、請求項１に記載の式（３Ａ）の化合物を合成する方法を提供する。
本開示は、ＭＡＬＴ－１の活性を阻害する化合物について記載する。
式（Ｉ）
Figure 2023152927000009
 （式中：
Ｒ１ａは、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
環Ａは、
Figure 2023152927000010
 からなる群から選択される環であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＣＨＦ２及びＣＨ３からなる群から選択される。）の化合物が本明細書で開示される。
定義
本明細書に使用されているある用語は、以下に詳述されているように、以下の定義を指すよう意図されている。
本明細書及び特許請求の範囲に使用されている単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数の指示を含むことは注意される。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、単一の化合物、並びに１つ以上の同一である又は異なる化合物を含む。
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されているように、反対に指定されない限り、以下の用語は指し示されている意味を有する：
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、飽和、直鎖又は分岐炭化水素鎖基を指す。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されているアルキル基を通して親分子部分に付加された１個以上のヒドロキシ基（ＯＨ）を指す。ヒドロキシアルキル基は、特に指定がない限り１、２、３又は４個の炭素を有し得る。ヒドロキシアルキルの代表的な例は、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピルなどを含むが、それらに限定されない。
いくつかの例では、部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ」により指し示され、ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。
本開示（特許請求の範囲を含む）における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉の使用については、文脈が別途必要としない限り、そのような言葉は、排他的ではなく包括的に解釈される原理及び明確な理解に基づいて使用される。
「医薬組成物」という語句は、医薬的使用における投与に好適な組成物を指す。
「薬学的に許容される担体」という語句は、単一の薬学的に許容される担体、並びに１つ以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
「薬学的に許容される塩」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしでヒト及び下等動物の組織との接触における使用に好適であり、妥当な利益／危険性比に見合っている塩を指す。
「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を所有する、また、本明細書で詳述されている目的に有用となるのに十分な時間にわたり、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、ヒトを指す。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書で互換的に使用される。
「治療有効量」という語句は、特定の対象又は対象集団における治療のために投与される場合、治療される状態又は障害の症状の１つ以上を治療するのに十分な化合物又は薬学的に許容されるその塩の量を指す。
本明細書で使用されている「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患及び／又はその付随症状を軽減又は抑止する方法を指す。
化合物
本開示の化合物は、本明細書に記載されている一般式（Ｉ）を有する。
実施形態では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023152927000011
 （式中：
Ｒ１ａは、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
環Ａは、
Figure 2023152927000012
 からなる群から選択される環であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、ＣＨＦ２及びＣＨ３からなる群から選択される）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の値は、以下の通りである。そのような値は、適切な場合に、本明細書で定義されている他の値、定義、特許請求の範囲又は実施形態のいずれかと共に使用され得る。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａは、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３である。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＣＨ３である。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ｂは、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ｂは、ＣＨ３及びＣＨＦ２からなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ｂは、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ｂは、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ｂはＣＨ３である。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ｂはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ｂはＣＦ３である。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＣＨＦ２である。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、又は薬学的に許容されるその塩である。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ２はＦである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＣＨＦ２であり、Ｒ２はＨである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ３は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ３はＨである。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ３はＦである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＣＨＦ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ４は、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ４はＣＨＦ２である。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＣＨＦ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＦ３である。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ５はメチルである。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ５はエチルである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＣＨＦ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ５はメチルである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＣＨＦ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ５はＨである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、環Ａは、
Figure 2023152927000013
 からなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、環Ａは、
Figure 2023152927000014
 である。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、環Ａは、
Figure 2023152927000015
 である。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＣＨＦ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ５はＨであり、環Ａは、
Figure 2023152927000016
 である。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ７はＨである。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ７はメチルである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＣＨＦ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ５はＨであり、環Ａは、
Figure 2023152927000017
 であり、Ｒ７はＨである。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ８は、ＣＨＦ２及びＣＨ３からなる群から選択される。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ８はＣＨＦ２である。式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ８はＣＨ３である。
式（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩のある実施形態では、Ｒ１ａはＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＣＨＦ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＦ３であり、Ｒ５はＨであり、環Ａは、
Figure 2023152927000018
 であり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＣＨ３である。
本明細書で開示されている化合物は、本明細書のいずれかの置換基において、又は式において１回超出現する１つ以上の可変物（複数可）を含有し得る。可変物の定義は、それぞれの出現において、別の出現におけるその定義と無関係である。さらに、置換基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
本開示の化合物及び中間体は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０２１．１．３（ファイルバージョン Ｎ１５Ｅ４１、ビルド１２３２３２、２０２１年７月０７日）ソフトウェアプログラムを使用することにより、及び／又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖ．１５．０．０．１０６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することにより命名された。
例示的式（Ｉ）の化合物は、以下の表１に示されている化合物、及び薬学的に許容されるその塩を含むが、それに限定されない。本明細書で見出される化合物の名称と、表１で見出される構造との間に食い違いが存在する場合、表１における構造が優先するものとすることは理解されるべきである。
Figure 2023152927000019
Figure 2023152927000020
Figure 2023152927000021
Figure 2023152927000022
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性若しくは酸性官能基、又はその両方を含有し得、望ましい場合、好適な酸又は塩基を使用することにより、薬学的に許容される塩に変換され得る。
例示的化合物を作る方法
本開示の化合物は、化合物を調製できる手段を例証する以下の合成スキーム及び方法を伴って、よりよく理解され得る。本開示の化合物は、多彩な合成手順により調製され得る。代表的な合成手順は、スキーム１～８で示されるが、それらに限定されない。可変物Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＡは、本明細書で詳述されているように定義されている。
スキーム及びその説明に使用される略語は、以下の意味を有する：ＢＯＣは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル保護基。
例示的中間体及び式（Ｉ）の化合物を合成するための代表的なスキーム：
Figure 2023152927000023
スキーム１は、式（１Ｇ）の中間体の合成について記載する。式（１Ａ）（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ及びＲ８は、本明細書に記載されている通りである）の化合物は、前者及び（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド及び４－ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることにより、式（１Ｂ）の化合物に変換され得る。反応は、典型的には、溶媒、例えば、それに限定されないがジクロロメタン中で、周囲温度にて行われる。式（１Ｂ）の化合物の、式（１Ｃ）及び（１Ｄ）の化合物への分離は、本明細書に記載されている沈殿技術を経由して行われ得る。式（１Ｄ）の化合物には、塩基、例えば水酸化リチウムを使用し、続いて酸、例えば塩酸を添加して加水分解を施して、式（１Ｅ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には水性環境において行われ、上昇温度にて行われ得、そこで上昇温度は、周囲温度を超える温度、例えば２０℃超である。式（１Ｆ）の化合物は、式（１Ｅ）の化合物をアジドリン酸ジフェニルと、ｔｅｒｔ－ブタノール中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることにより調製され得る。反応は、典型的には上昇温度にて行われる。式（１Ｇ）の化合物は、式（１Ｆ）の化合物を、溶媒、例えばジクロロメタン中の酸、例えば２，２，２－トリフルオロ酢酸で処理することにより調製され得る。反応は低温にて行われ得る。
Figure 2023152927000024
スキーム２に示されているように、式（２Ａ）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載されている通りである）の化合物は、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及びテトライソプロポキシチタンと上昇温度にて反応させ、続いて低温にてリチウムトリｓｅｃ－ブチルボロヒドリドで処理して、式（２Ｂ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。式（２Ｄ）の化合物は、式（２Ｂ）の化合物を水素化ナトリウムで低温にて処理し、続いて式（２Ｃ）（式中、Ｒ５及びＸ１は、本明細書に記載されている通りである）の化合物を、溶媒、例えば、それに限定されないがテトラヒドロフラン中に添加することにより調製され得る。式（２Ｄ）の化合物は、溶媒、例えば１，４－ジオキサン、メタノール又はそれらの混合物中の塩酸で処理して、式（２Ｅ）の化合物を得ることができる。式（２Ｆ）（式中、Ａは、本明細書に記載されている通りである）の化合物は、周囲温度にて、塩化オキサリルで処理して、中間体の酸塩化物を得ることができ、続いて式（２Ｅ）の化合物及び塩基、例えば、それに限定されないがＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、式（２Ｇ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物中で行われる。
Figure 2023152927000025
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（３Ａ）の化合物の合成について記載する。式（１Ｇ）（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ及びＲ８は、本明細書に記載されている通りである）の化合物は、式（２Ｇ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、本明細書に記載されている通りである）の化合物に、塩基、例えば、それに限定されないが炭酸セシウム、及び触媒、例えば、それに限定されないがＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の使用を含み得るＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応条件下でカップリングして、式（３Ａ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、溶媒、例えば、それに限定されないが１，４－ジオキサン中で、上昇温度にて行われる。
Figure 2023152927000026
スキーム４に示されているように、式（４Ａ）（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、本明細書に記載されている通りである）の化合物は、塩基、例えば、それに限定されないが炭酸カリウムの存在下で、ヨードメタンで処理して、式（４Ｂ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、溶媒、例えば、それに限定されないがＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、周囲温度にて行われる。式（４Ｂ）の化合物は、二酸化セレンで処理して、式（４Ｃ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、溶媒、例えば、それに限定されないが１，４－ジオキサン中で、上昇温度にて行われる。式（４Ｄ）の化合物は、式（４Ｃ）の化合物を、［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリドで低温にて処理し、続いて加熱することにより調製され得る。反応は、典型的には溶媒、例えば、それに限定されないがトルエン中で行われる。式（４Ｄ）の化合物の、溶媒、例えばメタノール中で、周囲温度にて塩基、例えば炭酸ナトリウムを用いた処理により、式（４Ｅ）の化合物が得られる。式（４Ｆ）の化合物は、式（４Ｅ）の化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ｔｅｒｔ－ブタノール中でアジドリン酸ジフェニルと反応させることにより調製され得る。反応は、典型的には上昇温度にて行われる。式（４Ｆ）の化合物は、スキーム３に記載されているように利用して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
Figure 2023152927000027
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（５Ｃ）の化合物の合成について記載する。式（５Ａ）（式中、Ｒ８、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、本明細書に記載されている通りである）の化合物は、塩基、例えば、それに限定されないが炭酸セシウム、及び触媒、例えば、それに限定されないがＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の使用を含み得るＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応条件下で、（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンにカップリングして、式（５Ｂ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、溶媒、例えば、それに限定されないが１，４－ジオキサン中で上昇温度にて行われる。式（２Ｆ）（式中、Ａは、本明細書に記載されている通りである）の化合物は、ジクロロメタン中の２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン及びＮ－メチルモルホリンで周囲温度にて処理し、続いて式（５Ｂ）の化合物を添加して、式（Ｉ）の化合物の代表である式（５Ｃ）の化合物を得ることができる。
Figure 2023152927000028
スキーム６に示されているように、式（６Ａ）（式中、Ｒ８は、本明細書に記載されている通りである）の化合物は、塩基、例えば、それに限定されないがＬｉＯＨで処理して、式（６Ｂ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、水性溶媒系、例えば、それに限定されないが水及び１，４－ジオキサンの混合物中で、周囲温度にて行われる。式（６Ｃ）の化合物は、式（６Ｂ）の化合物をアジドリン酸ジフェニルと、ｔｅｒｔ－ブタノール中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることにより調製され得る。反応は、典型的には上昇温度にて行われる。式（６Ｃ）の化合物は、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルで処理して、式（６Ｄ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、溶媒、例えば、それに限定されないがアセトニトリル中で低温にて行われる。式（６Ｅ）の化合物は、式（６Ｄ）の化合物を４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナンと、塩基、例えば、それに限定されないが炭酸セシウム、及び触媒、例えば、それに限定されないが［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタンの存在下で反応させることにより調製され得る。反応は、典型的には上昇温度にて行われ、マイクロ波照射を経由して、また溶媒、例えば１，２ジメトキシエタン（１，２ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）、水、又はそれらの混合物中で加熱され得る。式（６Ｅ）の化合物は、水素ガス及びパラジウム（炭素上５重量％）で処理して、式（６Ｆ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、溶媒、例えば、それに限定されないがエタノール中で上昇温度にて行われる。式（６Ｇ）の化合物は、式（６Ｆ）の化合物を、ジクロロメタン中の２，２，２－トリフルオロ酢酸で、周囲温度にて処理することにより調製され得る。式（６Ｇ）の化合物は、スキーム３に記載されているように利用して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
Figure 2023152927000029
スキーム７は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として使用され得る式（７Ｂ）の化合物の合成について記載する。式（７Ａ）（式中、Ｒ４は、本明細書に記載されている通りである）の化合物は、ピリジン及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミンの存在下で１－アセチルピペリジン－４－カルボニルクロリドと反応させて、式（７Ｂ）の化合物を得ることができる。
Figure 2023152927000030
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸は、塩化オキサリルで、周囲温度にて処理して、中間体の酸塩化物を得、続いて式（７Ａ）（式中、Ｒ４は、本明細書に記載されている通りである）の化合物、及び塩基、例えばそれに限定されないがＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、式（８Ａ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物中で、低温にて行われる。式（８Ａ）の化合物は、塩基、例えば、それに限定されないが炭酸セシウム、及び触媒、例えばそれに限定されないがＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の存在を含むＢｕｃｈｗａｌｄカップリング条件下で、式（５Ａ）の化合物と反応させて、式（８Ｂ）の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、溶媒、例えば、それに限定されないがジオキサン中で上昇温度にて行われる。式（８Ｃ）の化合物は、式（８Ｂ）の化合物を、溶媒、例えばジクロロメタン中の酸、例えば２，２，２－トリフルオロ酢酸で処理することにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物の代表である式（８Ｄ）の化合物は、式（８Ｃ）の化合物を、２－ヒドロキシ酢酸と、カップリング剤、例えばそれに限定されないが１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、及び塩基、例えば、それに限定されないがＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることにより調製され得る。反応は、典型的には、溶媒、例えば、それに限定されないがＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で周囲温度にて行われる。
合成例セクションで例証される合成スキーム及び具体例は、例証であり、添付の特許請求の範囲の範囲を限定すると解釈されるべきではないことが認識され得る。合成方法及び具体例におけるすべての代用物、変更及び均等物は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
個別ステップのそれぞれに最適な反応条件及び反応時間は、用いられる具体的な反応物、及び使用される反応物に存在する置換基に応じて変動し得る。特定の手順は、合成例セクションで示されている。別途記載されていない限り、出発材料及び試薬は市販されている、又は、化学文献に記載されている方法を使用して、当業者により市販の材料から調製され得る。
医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。そのような組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含み得る。
使用方法
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬに罹患した対象に投与され得る。「投与すること」という用語は、化合物を、それを必要とする対象と接触させる方法を指す。
別の実施形態では、本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む医薬組成物は、薬に使用するためのものであり得る。特定の実施形態では、本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む医薬組成物は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを含む、本明細書に上で記載されている疾患又は障害の治療に使用するためのものであり得る。
本開示は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用も対象とする。
以下の実施例は、例証の目的に使用され得、本開示の範囲を狭めるとみなされるべきではない。
すべての試薬は、商用グレードのものであり、特に定めのない限り、さらなる精製なしの受け取ったままで使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。試薬グレード溶媒を、特に指定がない限り、他のすべてのケースで使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの化学シフト（δ）は、内部標準としてのテトラメチルシラン（δ ０．００）、又は適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。
以下の略語は、特に指定がない限り、指し示されている意味を有する：ＮＭＲは核磁気共鳴；ｓは一重線；ｂｒ ｓは幅広い一重線；ｄは二重項又は二重線；ｍは多重線；ｔは三重線；ｑは四重線；ＬＣ／ＭＳ又はＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析；ｍｉｎは分；ｍＬはミリリットル；μＬはマイクロリットル；Ｌはリットル；ｇはグラム；ｍｇはミリグラム；ｍｍｏｌはミリモル；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；ｐｐｍは百万分率；ＤＣＩは脱離化学イオン化；ＤＳＩは液滴スプレーイオン化；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化；Ｍはモル濃度（モル／リットル）；Ｎは規定度（当量／リットル）；及びＡＰＣＩは大気圧化学イオン化。
［実施例１］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例１Ａ］
（Ｒ）－４，４－ジメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル７－（１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７５ｇ）及び４－ジメチルアミノピリジン（９．４４ｇ）を、７－（１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（１９５ｇ、ＷＯ２０１８０２０４７４Ａ１）のジクロロメタン（２Ｌ）中溶液に添加し、反応混合物を２０℃にて１０分撹拌した。（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１０１ｇ）を添加し、反応混合物を２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣を得、これをテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）で５０℃にて３０分粉砕した。反応混合物を真空で濃縮して、体積をおよそ４００ｍＬに減少させ、２０℃にて３０分撹拌した。沈殿物を濾過により収集して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， ０．２Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ０．２Ｈ）， ５．４５ － ５．３９ （ｍ， ０．２Ｈ）， ５．３６ （ｑ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２９ （ｍ， ０．７Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄ， ０．７Ｈ）， １．７４ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｂｒ ｓ， ０．７Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， ０．７Ｈ）．
［実施例１Ｂ］
（Ｒ）－４，４－ジメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート；及び
［実施例１Ｃ］
（Ｒ）－４，４－ジメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（３Ｌ）中の実施例１Ａ（３７０ｇ）を７０℃にて３０分撹拌した。混合物を真空で濃縮して、体積を約１Ｌに減少させ、次いで２５℃にて３０分撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集して、粗生成物を得た。プロセスを３回繰り返し、沈殿物を濾過により収集して、実施例１Ｂを得た。最初の濾過の母液を真空で濃縮して、実施例１Ｃを得た。実施例１Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｑ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）．合わせた実施例１Ｂのキラル純度：９７．６６％ ｄｅ。実施例１Ｃのキラル純度：９２％ ｄｅ。
［実施例１Ｄ］
（Ｓ）－７－（１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
水（１．２Ｌ）中の実施例１Ｂ（２３０ｇ）及び水酸化リチウム水和物（７９ｇ）の混合物を８０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（２Ｌ）で希釈した。６Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを１．５７に調整した。混合物を１００℃に５０分かけて加熱し、次いで１００℃にて３０分撹拌した。混合物を２５℃に５時間かけて冷却し、３０分撹拌した。沈殿物を濾過により収集して、粗生成物を得、これを水（２Ｌ）で２５℃にて３０分粉砕した。沈殿物を濾過により収集し、３時間かけて風乾させ、次いで真空で５０℃にて６時間乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ － ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， ３Ｈ）．１個の交換可能なプロトンは、観察されなかった。
［実施例１Ｅ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例１Ｄ（２０ｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール（３０５ｍＬ）中溶液に、４０℃にて、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（１４．３６ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、アジドリン酸ジフェニル（１８．７９ｍＬ）を約６分かけて滴下添加した。反応混合物を６０℃にて５時間撹拌した。周囲温度に冷却後、水酸化ナトリウム（水中５重量％、６０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いでこれを真空で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、懸濁液を１５分撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、１時間風乾させた。沈殿物に酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加し、生じた懸濁液を約４０℃に温め、わずかに濁った溶液が形成されるまで撹拌した。溶液を周囲温度に冷却し、３０分撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｑ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｆ］
（Ｓ）－７－（１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
実施例１Ｅ（２２．９ｇ）の無水ジクロロメタン（２０１ｍＬ）中溶液に、１０℃にて、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４６．４ｍＬ）を７分かけて添加した。反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、リン酸水素二ナトリウム（水中１Ｍ）を添加して中性ｐＨに調整した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、生じた懸濁液を５分撹拌し、濾過した。濾液をヘプタン（１５０ｍＬ）で希釈し、５分撹拌し、濾過した。濾液を真空で約８０ｍＬに濃縮した。ヘプタン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃にて５分撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿物を濾過により収集して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｑ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｇ］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（３．０１ｍＬ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．９９ｇ）及びテトライソプロポキシチタン（１４．６３ｍＬ）の混合物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、リチウムトリｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５９．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を－７８℃にて３時間撹拌した。ブライン（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを周囲温度に温めた。反応混合物は、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲル（０～１００％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｐ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８／３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｈ］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－２－ジメチルプロパン－２－スルフィンアミド
０℃にて、水素化ナトリウム（０．４７５ｇ）を実施例１Ｇ（３．７３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加し、反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。ヨードメタン（３．２６ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを０℃にて１０分、さらに周囲温度にて１０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲル（０～６０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｑ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７２．１／３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｉ］
（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルエタンアミン
実施例１Ｈ（１．９０ｇ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン（５．１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を、周囲温度にて２時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）を添加した。水性層を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水酸化ナトリウム（水中２Ｍ）を水性層に添加して、ｐＨ１４に調整し、水性層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６４ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｐ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｑ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６８．１／２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｊ］
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド（０．８３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．４１ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、周囲温度にて１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、実施例１Ｉ（０．９６ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８７６ｍＬ）のジクロロメタン中溶液（１０ｍＬ）に添加した。反応混合物を周囲温度にて９０分撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲル（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｑ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．００ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｋ］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の実施例１Ｆ（６０ｍｇ）、実施例１Ｊ（１２７ｍｇ）及び炭酸セシウム（２６３ｍｇ）の脱気した混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート）（２５．５ｍｇ）を添加し、反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲル（０～８０％酢酸エチル－エタノール（３：１）／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製し、残渣をジクロロメタン／２－メチルペンタンから沈殿させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ９０℃） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｑ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， ４Ｈ）， １．５４ （ｄ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
実施例１１Ｇ（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｊ（８５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４．１９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．９ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素で１０分スパージし、反応バイアルを密封した。反応を９５℃にて１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を４０ｇシリカゲルカラム上に直接ロードした。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － １．９７ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例３Ａ］
エチル２－メチル－７－ビニルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中のエチル７－クロロ－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（６０ｇ、２３４ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８０２０４７４Ａ１、実施例１６、ステップ２）の混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（７２．０ｇ、４６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．０ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６１．９ｇ、５８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌し、その後別のバッチの４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．４ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１２．４ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にてさらに４時間撹拌した。２５℃に冷却した後で、反応を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９－５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ２４９．２。
［実施例３Ｂ］
２－メチル－７－ビニルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
実施例３Ａ（１２０ｇ、４８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９６０ｍＬ）及び水（７２０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（１７．３６ｇ、７２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２０℃にて２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、大半の１，４－ジオキサンを除去した。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌ水溶液で約３に調整し、混合物を濾過した。濾過ケーキを水（１０００ｍＬ）で洗浄し、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， １３．６２ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－７－ビニルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
トルエン（１０９５ｍＬ、分子ふるいで乾燥させた）中の実施例３Ｂ（７３ｇ、３３１ｍｍｏｌ、オーブンにより乾燥させた）、トリエチルアミン（１３８ｍＬ、９９４ｍｍｏｌ、分子ふるいで乾燥させた）の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１３７ｇ、４９７ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃にて１時間撹拌した後で、ｔｅｒｔ－ブタノール（９１ｍＬ、９９４ｍｍｏｌ、分子ふるいで乾燥させた）を添加し、混合物を９０℃にて２時間撹拌した。冷却後、混合物を少量に濃縮した。残渣を水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３Ｄ］
ｔｅｒｔ－ブチル（７－ホルミル－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例３Ｃ（５０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５０ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）に溶解し、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（６．３２ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（１１０ｇ、５１５ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応を２０℃に温め、終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２５００ｍＬ）及び水（２０００ｍＬ）に溶解した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３Ｅ］
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例３Ｄ（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７１．５ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中懸濁液に、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（４２．４ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃にて３時間撹拌した。１．５Ｍ水酸化カリウム（３５２ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を０℃にてさらに１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、酢酸エチル（４×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（７－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート（５０ｇ、純度８３％、ＰＯＰｈ３を含有）及びｔｅｒｔ－ブチル（７－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート（２６５ｇ、純度６５％、ＰＯＰｈ３を含有）を得た。ＰＯＰｈ３は次のステップで除去した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ －７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４６．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３Ｆ］
１－（６－アミノ－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－７－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
実施例３Ｅ（５０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）中溶液を２５℃にて４時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチル（４×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（８００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８００ｍＬ）及びブライン（８００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２：３酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．１２－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４６．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３Ｇ］
（Ｒ）－７－（２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
［実施例３Ｈ］
（Ｓ）－７－（２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
実施例３Ｅ（２５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（４．８９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃にて２０分撹拌した。ヨードメタン（１５．９２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物２５℃にて２時間撹拌した。反応を半飽和ブライン溶液（１０００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、酢酸エチル（４×６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×６００ｍＬ）、ブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗ラセミ混合物を、カラムクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、望ましい生成物を鏡像異性体の混合物（４９．３ｇ）として得た。鏡像異性体は、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、５×２５ｃｍ、１０μｍカラムを使用した分取キラルＳＦＣにより分離した。使用される条件は、以下の通りである：移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：イソプロピルアルコール（メタノール中０．５％ ２Ｍアンモニア溶液）；流量：２００ｍＬ／分；勾配：アイソクラティック２０％ Ｂ；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ；波長：２２０ｎｍ。実施例３Ｇ 保持時間：６．９３分；実施例３Ｈ 保持時間：８．２５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３４－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６－６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３Ｉ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例３Ｇ（３９ｍｇ）、実施例１Ｊ（８５ｍｇ）及び炭酸セシウム（１４７ｍｇ）の脱気した混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．２６ｍｇ）を添加し、反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲル（０～１００％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８９ － ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｔ， １Ｈ）， ６．４３ （ｑ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ － ３．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例４Ａ］
１－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン
１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（５０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（７８ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を－７８℃にて３０分撹拌した。エチル２，２－ジフルオロアセテート（２４．１２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を－７８℃にて１時間かけて滴下添加した。反応混合物を－７８℃にてさらに１時間、次いで０℃にて１時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ７．１６ （ｔ， １Ｈ）， ７．８０－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４－ ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）．
［実施例４Ｂ］
（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチルエタンアミン
実施例４Ａ（３０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、エチルアルコール中のメタンアミン（３９．６ｇ、３８３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７２．６ｇ、２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（１６．０４ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を４０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム（水中３３％）でクエンチし、溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１石油エーテル／ジクロロメタン）により精製した。鏡像異性体は、ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／イソプロパノール、２０ｍＬ／分；１０分で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を使用した順相ＨＰＬＣで分離して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９－６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］２２．７ Ｄ ＝ ＋５０．６７（Ｃ０．０１ ＣＨ３ＯＨ）。
［実施例４Ｃ］
Ｎ－（４－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）フェニル）－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
実施例１Ｆ（１５２ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、実施例４Ｂ（１５５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４８．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６０６ｍｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８．９ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素で５分スパージし、容器を密封した。反応を９０℃にて１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０～７０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４Ｄ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド（１１３ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン（１４２ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（８７μＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．７ｍＬ）中で混合し、周囲温度にて１時間撹拌した。ジクロロメタン（２．７ｍＬ）中の実施例４Ｃ（２０７ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、１０～９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により直接精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、アセトニトリルに再溶解した。試料は、１ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＰｒｅｐカーボネートカートリッジを通して濾過することにより脱塩して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ － ３．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１， ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例５Ａ］
７－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）フェニル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
１，４－ジオキサン（１９ｍＬ）中の実施例３Ｈ（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、実施例１Ｉ（１．２９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．７７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で２分スパージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ｉｉ）、０．３３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃、１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、珪藻土パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。材料をシリカゲル（０～７０％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５７．６， ５４．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５Ｂ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド（０．６０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン（０．６５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ），及びＮ－メチルモルホリン（０．３９４ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を周囲温度にて１時間撹拌した。この溶液に実施例５Ａ（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、合わせた溶液を、周囲温度にて１５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより判定して完了したら、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）ＨＰＬＣカラム、水中２０～１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出する）によりさらに精製して、表題化合物を単離した。清浄な分画を合わせ、濃縮して、アセトニトリルを除去した。水溶液を酢酸エチルで分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、望ましい生成物である遊離塩基へと中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５７．７， ５４．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ １．９１ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例６Ａ］
Ｎ－（４－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）フェニル）－７－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
表題化合物（２３５ｍｇ、８６％）は、実施例３Ｇを実施例１Ｆに置き換えた、実施例４Ｃに記載されている条件を使用して調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６Ｂ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
表題化合物（１４５ｍｇ、４５％）は、実施例６Ａを実施例６Ａ４Ｃに置き換えた、実施例４Ｄに記載されている条件を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５６．８， ５４．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７］
Ｎ－エチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例７Ａ］
（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－エチル－２，２，２－トリフルオロエタンアミン
実施例１Ｉ（０．４ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．３ｍＬ）中溶液に、アセトアルデヒド（０．０８８ｍＬ、１．５７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、周囲温度にて１時間撹拌し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．１１９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１８時間続けた。反応を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１６．０３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド（０．０８４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８８０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．４７０ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．６４μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を、周囲温度に温めながら、１時間撹拌した。反応を濃縮して、粗テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボニルクロリド１，１－ジオキシドを得、これをジクロロメタン（０．８ｍＬ）中で混合した。懸濁液を実施例７Ａ（６６．３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応を、周囲温度にて２０時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、０～７０％アセトン／ヘプタン）により直接精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１４．４３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７Ｃ］
Ｎ－エチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
実施例１Ｆ（１９．６９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、実施例７Ｂ（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５．３４ｍｇ、６．７８μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６６．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素で５分スパージし、容器を密封した。反応を９０℃にて１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）、１０～９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により精製した。生成物を含有する収集した分画を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により再精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．０４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例８Ａ］
（Ｒ）－７－（１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
実施例１Ｃ（２０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム－Ｈ２Ｏ（１１．５２ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を周囲温度にて２４時間撹拌した。完了したら、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。水性濾液を濃ＨＣｌ（３７重量％）でｐＨ１に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で６０℃にて２４時間乾燥させた。水性濾液を減圧下で濃縮し、水で粉砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で６０℃にて２４時間乾燥させた。乾燥後、合わせた濾過ケーキから、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８Ｂ］
（Ｒ）－７－（１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
実施例８Ａ（１１．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（３００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）及びアジドリン酸ジフェニル（１１．９ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）を９０℃にて９０分加熱した。完了したら、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（０～４０％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製して、ｂｏｃ－保護アニリンを得た。ｂｏｃ－保護アニリンをトリフルオロ酢酸及びＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物に溶解し、周囲温度にて１時間撹拌した。完了したら、溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（０～８０％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８Ｃ］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（５０７ｍＬ）中の実施例８Ｂ（５．６５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、実施例１Ｉ（１２．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で５分スパージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３．２７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃にて１６時間加熱した。溶液を５０℃に冷却した。ピロリジン－１－カルボジチオ酸、アンモニア塩（２．０８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。溶液を、周囲温度にて１時間撹拌した。反応混合物は、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製した。この残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ ＨＰＬＣ、水中２０～１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出する）によりさらに精製して、表題化合物を単離した。清浄な分画を合わせ、濃縮した。水溶液を酢酸エチルで分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、望ましい生成物である遊離塩基へと中和した。ジアステレオ異性体純度を＞９９％に改善するために、材料に、３５℃にて、ＣＯ２中２０％メタノール、１５０ｍＬ／分、１２０ｂａｒで溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ－Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を使用して、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を施して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ １．９５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［３，５－ジフルオロ－４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例９Ａ］
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、硫酸銅（ＩＩ）（２１．７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。混合物は、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を、シリカゲル（１０：１～約５：１石油エーテル：酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９Ｂ］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の酢酸テトラブチルアンモニウム（４．６５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び実施例９Ａ（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．９３ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、－５５℃にて添加した。混合物を－２０℃にて０．５時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ溶液で－４０℃にてクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲル（１０：１～３：１石油エーテル／酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９Ｃ］
（Ｓ）－１－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン
実施例９Ｂ（７．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌの酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで希釈した。混合物を２０℃にて２時間撹拌し、次いで濾過して、（Ｓ）－１－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）２，２，２－トリフルオロエタンアミン、塩酸塩を得た。塩酸塩を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（５．２ｇ、９２％）を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．１６ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９Ｄ］
（Ｓ）－１－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン
メタノール（５０ｍＬ）中の実施例９Ｃ（２．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ホルムアルデヒド（０．８３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を２０℃にて添加し、生じた混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。ＮａＢＨ４ＣＮ（１．６３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃にて２時間撹拌した。合わせた混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（２０：１～５：１石油エーテル／酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９Ｅ］
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド １，１－ジオキシド
実施例９Ｄ（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボニルクロリド１，１－ジオキシド（１．７５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（３：１～約１：１石油エーテル／酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９Ｆ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［３，５－ジフルオロ－４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
実施例９Ｅ（２００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、実施例１Ｆ（１０６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリ－ｉ－プロピル－１，１－ビフェニル）（２－メチルアミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応を９０℃にて３時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ分取ＨＰＬＣ；カラム：１５０×４０ｍｍ×１０μｍ、Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、１０分で４０～７０％アセトニトリル／水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ７．４， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ － ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［３－フルオロ－４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例１０Ａ］
１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール
４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（５ｇ）及びフッ化セシウム（０．０７５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１４．５９ｍＬ）を０℃にて添加した。反応混合物をゆっくり周囲温度に温め、週末にかけて撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を、周囲温度にて１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層を、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（０～４０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ５．３２ － ５．１９ （ｍ， １Ｈ）．
［実施例１０Ｂ］
１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルエタンアミン
実施例１０Ａ（１．３ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、２，６－ジメチルピリジン（１．１０９ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン無水物（ジクロロメタン中１Ｍ、７．１４ｍＬ）を－３０℃にて添加した。反応混合物を２．５時間撹拌し、周囲温度にゆっくり温めた。メタンアミン（エタノール中３３重量％、１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を４５℃にて４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にて終夜放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（０～５０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．３９ （ｐ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｑ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６．０／２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０Ｃ］
Ｎ－（１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド（５３０ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、４－メチルモルホリン（０．３５９ｍＬ）及び２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン（５８８ｍｇ）を添加した。反応混合物を９０分周囲温度にて撹拌した。実施例１０Ｂ（８５０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を周囲温度にて３日間撹拌した。反応混合物を、真空で、シリカゲル上で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（０～７０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８６ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５６ （ｑ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄｄｄ， ５Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７．８（ｗｅａｋ イオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０Ｄ］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［３－フルオロ－４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
実施例１Ｆ（１２５ｍｇ）、実施例１０Ｃ（２５０ｍｇ）及び炭酸セシウム（５４８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中脱気懸濁液に、周囲温度にてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１４５ｍｇ）を添加し、反応混合物を９０℃にて３時間撹拌した。反応混合物は、珪藻土を通して濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液に水（５ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１００％酢酸エチル－エタノール（３：１）／２－メチルペンタン、次いで０～８０％酢酸エチル－エタノール（３：１）／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ジアステレオ異性体の混合物を、４０℃にて、ＣＯ２中４０％メタノール（０．１％アンモニア）、１５ｍＬ／分、１２０ｂａｒで溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ カラム（１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を使用して、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により分離して、表題化合物を個々のジアステレオ異性体として得た。これらの表題化合物の絶対立体化学を任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ６．４９ （ｑ， １Ｈ）， ５．３９ （ｑ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ （ｄ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例１１Ａ］
エチル２－メチル－７－ビニルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
エチル－７－クロロ－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（３０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８０２０４７４Ａ１、実施例１６）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２４．８ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．７５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を、窒素雰囲気下で、１１０℃にて１６時間加熱した。周囲温度に冷却後、１，４－ジオキサンを減圧下で除去した。生じた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％酢酸エチル／石油エーテル）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１Ｂ］
２－メチル－７－ビニルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
実施例１１Ａ（１８．５ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３．５７ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１８０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を、周囲温度にて２時間撹拌した。完全に加水分解したら、１，４－ジオキサンを減圧下で除去した。生じた水溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥させて、表題化合物（１５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， １３．６１ （ｓ， １Ｈ）
［実施例１１Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－７－ビニルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例１１Ｂ（１５ｇ、６８ｍｍｏ１）及びトリエチルアミン（１９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（３００ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（２８．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度にて１０分撹拌し、次いで９５℃にて終夜還流した。冷却したら、生じた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％酢酸エチル／石油エーテル）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１Ｄ］
ｔｅｒｔ－ブチル（７－ホルミル－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例１１Ｃ（１５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（１．９０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（３３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ），及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）混合物に溶解した。生じた溶液を、周囲温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（２０％酢酸エチル／石油エーテル）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１Ｅ］
ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例１１Ｄ（２６ｇ、８９ｍｍｏｌ）、４Å分子ふるい（１０ｇ）及びジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）の混合物を（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１５．１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、窒素雰囲気下で、周囲温度にて１２時間撹拌した。炭酸カリウム（１２．３ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加し、合わせた溶液を周囲温度にて撹拌した。２時間後、混合物を濾過し、濾液を水（１．２Ｌ）で希釈した。水性層を、ジクロロメタン（３×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（２０％酢酸エチル／石油エーテル）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０８ － ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）．
［実施例１１Ｆ］
ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
炭酸カリウム（１２．３ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を、実施例１１Ｅ（２９．４ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液に添加した。生じた不均一な混合物を、周囲温度にて１２時間撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１Ｇ］
（Ｒ）－２－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン；及び
［実施例１１Ｈ］
（Ｓ）－２－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
実施例１１Ｆ（３５．２ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、周囲温度にて２時間撹拌した。出発材料を、ＬＣＭＳにより判定して完全に消費した後で、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを水（８０ｍＬ）に分散し、生じた懸濁液を１５％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、濾過した。濾過ケーキを水（８０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、実施例１１Ｇ及び１１Ｈの１：１混合物を得た。ラセミ材料に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈカラム（５×２５ｃｍ、５ミクロン）を使用して、３５℃にて、ＣＯ２中１５％メタノール（２ｍＭアンモニア）、１５０ｍＬ／分で溶出するキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を施して、表題化合物（実施例１１Ｇ：保持時間５．１４分及び実施例１１Ｈ：保持時間５．９５分）を得た。実施例１１Ｇ：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例１１Ｈ：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１Ｉ］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例１１Ｈ（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｉ（０．２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ２で２分スパージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（７０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃、１６時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、珪藻土を通して濾過し、珪藻土パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ ＨＰＬＣ、水中２０～１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出する）により精製して、表題化合物を単離した。清浄な分画を合わせ、濃縮して、アセトニトリルを除去した。水溶液を酢酸エチルで分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、望ましい生成物である遊離塩基へと中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例１２Ａ］
Ｎ－（４－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）フェニル）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の実施例８Ｂ（０．５００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、実施例４Ｂ（０．５８８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）をＮ２で２分スパージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．３９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃、１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、珪藻土パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２Ｂ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
実施例１２Ｂは、実施例１２Ａを実施例５Ａに置き換えた、実施例５Ｂの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ５．３ Ｈｚ， ０Ｈ）， ５．８０ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１３ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例１３Ａ］
Ｎ－（４－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）フェニル）－７－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例３Ｈ（０．５００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、実施例４Ｂ（０．５０６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で２分スパージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃、１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、珪藻土パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５７．５， ５４．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５６．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３Ｂ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
実施例１３Ｂは、実施例１３Ａを実施例５Ａに置き換えた、実施例５Ｂの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ － ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１６ － １．８７ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例１４Ａ］
Ｎ－（４－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）フェニル）－２－メチル－７－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
実施例１４Ａ（３４５．２ｍｇ、９７％）は、実施例１１Ｇを実施例１Ｆに置き換えた、実施例４Ｃに記載されている条件を使用して調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４Ｂ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
実施例１４Ｂ（７５．４ｍｇ、５１％）は、実施例１４Ａを実施例４Ｃに置き換えた、実施例４Ｄに記載されている条件を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛２－（ジフルオロメチル）－７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例１５Ａ］
メチル（Ｓ）－７－（１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
実施例１Ｄ（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．０９６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２９６ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を、周囲温度にて２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（２４ｇカラム、１０～５０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９８０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ），１．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５Ｂ］
メチル（Ｓ）－２－ホルミル－７－（１－メトキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２１０ｍＬ）中の実施例１５Ａ（１５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（２５．００ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の混合物を９３℃にて８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油（１：４）で溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．８０８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１７．１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０－５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ），１．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５Ｃ］
メチル（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－７－（１－メトキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
実施例１５Ｂ（１．２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（３６ｍＬ）中溶液に、［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（５．２１ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を５０℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いた分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（８１２．４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、６１．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５Ｄ］
（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－７－（１－メトキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１５Ｃ（０．３ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．５２６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル及び０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液に再溶解した。水性層を、追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中２０～１００％アセトニトリルで溶出するＣ１８カラム上で逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０８２ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、２８．７％）を得た。また、０．１０ｇの実施例１５Ｃを回収した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５Ｅ］
ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（３ｍＬ）中の実施例１５Ｄ（０．０７ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、アジドリン酸ジフェニル（０．０８０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０３ｍＬ、１．４５７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０１７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５Ｆ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛２－（ジフルオロメチル）－７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の実施例１５Ｅ（０．０１８ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｊ（０．０３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０６８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を数回再充填した。この反応混合物に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５．５１ｍｇ、７．０１μｍｏｌ）を添加した。反応容器に再度蓋をし、次いで脱気し、窒素を数回再充填した。反応混合物を９５℃にて終夜加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中２０～１００％アセトニトリルで溶出するＣ１８カラム上で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０３１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、７３．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．８ Ｈｚ， １Ｈ）．， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６］
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛［７－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］アミノ｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例１６Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例１１Ｄ（４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中懸濁液に、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（４．２４ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（７．１５ｇ）を添加し、反応混合物を、周囲温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水酸化カリウム（水中２Ｍ、１３．６４ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物をこの温度にて１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層を、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水／ブライン（１：１、３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（０～６０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ６．４０ （ｔｄ， １Ｈ）， ５．８２ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６Ｂ］
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例１６Ａ（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）（９２１ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２４３ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて４５分撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（０～４０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６２．４（Ｍ＋Ｈ３Ｏ）＋。
［実施例１６Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（３，３－ジフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１２７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．２３ｍＬ）を０℃にてゆっくり添加した。反応をこの温度にて４０分撹拌した。実施例１６Ｂ（３７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、予め形成されたイリド溶液（６ｍＬ）の一部を－１０℃にて添加し、反応混合物を３０分撹拌した。追加のイリド溶液（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、周囲温度にゆっくり温めた。反応混合物を５０℃にて１時間、次いで７０℃にて１２時間撹拌し、これを周囲温度にて３日間放置した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１００％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， １Ｈ）， ６．１６ （ｑ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６Ｄ］
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（３，３－ジフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例１６Ｃ（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、パラジウム（炭素上５重量％、１３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気（３ｂａｒ）下で、周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物は、ガラスマイクロファイバーパッドを通して濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（０～５０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｐ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６Ｅ］
７－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
実施例１６Ｄ（１．１ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４．９０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、周囲温度にて３時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６Ｆ］
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛［７－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］アミノ｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
実施例１６Ｅ（１５０ｍｇ）、実施例１Ｊ（３９６ｍｇ）及びリン酸カリウム（２６２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中脱気懸濁液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０６ｍｇ）を添加し、反応混合物を７０℃にて１８時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物は、珪藻土を通して濾過し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル（０～８０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製した。生成物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びピロリジン－１－カルボジチオ酸に溶解し、アンモニア塩（ＡＰＤＴＣ）を添加した。生じた懸濁液を４０℃にて３時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を、真空で、シリカゲル上で濃縮し、残渣をシリカゲル（０～８０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｑ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｑ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）－３－フルオロフェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
実施例３Ｇ（１１６ｍｇ）、実施例１０Ｃ（２００ｍｇ）及びリン酸カリウム（９５ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中脱気懸濁液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（７７ｍｇ）を添加し、反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物は、珪藻土を通して濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル（０～１００％酢酸エチル－エタノール（３：１）／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ジアステレオ異性体の混合物を、４０℃にて、ＣＯ２中３５％メタノール（０．１％アンモニア）、１５ｍＬ／分、１２０ｂａｒで溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム（１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を使用したキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により分離して、表題化合物を個々のジアステレオ異性体として得た。これらの表題化合物の絶対立体化学を任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．４８ （ｑ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８］
１－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
［実施例１８Ａ］
（Ｓ）－１－アセチル－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１Ｉ（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の塩酸塩、ピリジン（１．３２８ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．４０１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍＬバイアルに１－アセチルピペリジン－４－カルボニルクロリド（０．７４７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度にて３０分撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。
［実施例１８Ｂ］
１－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
実施例１８Ａ（１２５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、実施例３Ｇ（７０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（２１．２４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。内容物を排気し、窒素を２回再充填した。１，４－ジオキサンを添加し、混合物を、窒素下で、９０℃にて終夜撹拌した。粗混合物を珪藻土上で濾過し、真空で濃縮した。粗残渣は、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ ＨＰＬＣ、水中２０～７０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶出する）を使用して精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８－７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９］
１－アセチル－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例１８Ａ（８３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｆ（４０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（１４．０９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。内容物を排気し、窒素を２回再充填した。１，４－ジオキサンを添加し、混合物を、窒素下で、９０℃にて終夜撹拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、真空で濃縮した。残渣は、自動フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ９．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０］
１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
［実施例２０Ａ］
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（４５９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン中の２．０Ｍ塩化オキサリル（２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、続いて微量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を５℃にて３時間撹拌し、濃縮し、トルエンと２回共沸した。残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の実施例１Ｉ（３０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の塩酸塩及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８７５ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてゆっくり添加した。反応混合物を５℃にて１時間撹拌し、ジクロロメタン及び水で分配した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０～５０％ ３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７９．１、４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０Ｂ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（メチル（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例１Ｆ（１７９ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、実施例２０Ａ（３８３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６７．７ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５．０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素で１０分パージし、９０℃にて２時間撹拌し、室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０～６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０Ｃ］
Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の実施例２０Ｂ（４１０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）、１０～１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０Ｄ］
１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２０Ｃ（５１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（６．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（３４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を、周囲温度にて２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）、１０～１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により精製した。生成物を含有する分画を合わせ、アセトニトリルを蒸発により除去した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリル／水で凍結乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．３７ （ｍ， ５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
［実施例２１Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ）－１－（４－（（７－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例２１Ａは、実施例３Ｇを実施例１Ｆに置き換えた、実施例２０Ｂの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６５８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１Ｂ］
Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（（７－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸
実施例２１Ｂは、実施例２１Ａを実施例２０Ｂに置き換えた、実施例２０Ｃの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１Ｃ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２１Ｃは、実施例２１Ｂを実施例２０Ｃに置き換えた、実施例２０Ｄの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５７．６， ５４．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２］
１－（３－ヒドロキシプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２２は、水中３０％ ３－ヒドロキシプロピオン酸を２－ヒドロキシ酢酸に置き換えた、実施例２０Ｄの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．５， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３］
１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２３は、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を２－ヒドロキシ酢酸に置き変えた、実施例２０Ｄの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， １．７８ － １．４３ （ｍ， ７Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４］
１－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２４は、水中２０％ ２，３－ジヒドロキシプロパン酸を２－ヒドロキシ酢酸に置き換えた、実施例２０Ｄの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．３７ （ｍ， ５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５］
１－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２５は、（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピオン酸を２－ヒドロキシ酢酸に置き換えた、実施例２０Ｄの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．３５ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６］
１－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２６は、（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピオン酸を２－ヒドロキシ酢酸に置き換えた、実施例２０Ｄの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．３７ （ｍ， ５Ｈ）， １．２０ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７］
１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
［実施例２７Ａ］
（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸
（Ｒ）－メチル２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボキシレート（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水（１０ｍＬ）中水酸化リチウム（０．２９９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を、周囲温度にて２時間撹拌し、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を廃棄した。水性層は、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することによりｐＨ３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。
［実施例２７Ｂ］
１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２０Ｃ（１５３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、実施例２７Ａ（３５．１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を、周囲温度にて２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ、１０～１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により精製して、表題化合物及び保護中間体を得た。保護中間体の分画を濃縮し、酢酸（１．０ｍＬ）／水（０．５０ｍＬ）の混合物に溶解し、７０℃にて１５分撹拌し、周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）、１０～１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により精製した。表題化合物の合わせた分画を濃縮して、アセトニトリルを除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリル／水で凍結乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
［実施例２８Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（４－（（７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）エチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（７３．６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン（６９．３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４２．４μＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）中で混合し、周囲温度にて１時間撹拌した。生じた懸濁液を実施例４Ｃ（１２６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）中溶液に滴下添加し、混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０～７０％酢酸エチル／ヘプタン）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８Ｂ］
Ｎ－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（４－（（７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）エチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の実施例２８Ａ（１０４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度にて１時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、２～１０％メタノール／ジクロロメタンと３％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８Ｃ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２８Ｂ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（５．０７μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４．７μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（４１．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を、周囲温度にて２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）、１０～９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により直接精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、アセトニトリルに再溶解した。試料は、１ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＰｒｅｐ炭酸カートリッジを通して濾過することにより脱塩して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ３．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｍ， ５Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９］
１－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
実施例２８Ｂ（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１．１μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（７．６２μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、周囲温度にて２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ（登録商標）、１０～９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により直接精製した。望ましい分画を濃縮し、アセトニトリルに再溶解した。試料は、１ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＰｒｅｐ炭酸カートリッジを通して濾過することにより脱塩して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ － ２．８５ （ｂｒ， ６Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ － １．４１ （ｍ， ５Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０］
１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例３０は、（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロパン酸を２－ヒドロキシ酢酸に置き換えた、実施例２０Ｄの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．３６ （ｍ， ５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
［実施例３１Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ）－１－（４－（（７－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，２－ジフルオロエチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
表題化合物（１００ｍｇ、４５％）は、実施例６Ａを実施例４Ｃに置き換えた、実施例２８Ａに記載されている条件を使用して調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１Ｂ］
Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（（７－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
表題化合物（７０ｍｇ、８３％）は、実施例３１Ａを実施例２８Ａに置き換えた、実施例２８Ｂに記載されている条件を使用して調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１Ｃ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
表題化合物（３３．４ｍｇ、４３％）は、実施例３１Ｂを実施例２８Ｂに置き換えた、実施例２８Ｃに記載されている条件を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ － ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ３．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
［実施例３２Ａ］
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２．４５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，３，５－トリアジン（１．７７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びＮ－メチルモルホリン（１．０８ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を周囲温度にて１時間撹拌した。この溶液に実施例１Ｉ（２．５０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加し、合わせた溶液を、周囲温度にて１５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより判定して完了したら、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ ＨＰＬＣ、水中２０～１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出する）によりさらに精製して、表題化合物を単離した。清浄な分画を合わせ、濃縮した。水溶液を酢酸エチルで分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、望ましい生成物である遊離塩基へと中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， １１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７９．６及び４８１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２Ｂ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ）－１－（４－（（７－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例３Ｈ（０．５００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、実施例３２Ａ（０．７５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で２分スパージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、珪藻土パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。材料をシリカゲル（０～７０％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５７．７， ５４．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．７， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．８， １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， １１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２Ｃ］
Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（（７－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
実施例３２Ｂ（０．９５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）の１：１混合物に溶解した。溶液を周囲温度にて３０分放置した。出発材料を完全に消費した後で、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５７．８， ５４．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．８３ （ｍ， １１Ｈ）， １．９４ － １．５６ （ｍ， ５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２Ｄ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
２－ヒドロキシ酢酸（０．０３３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、実施例３２Ｃ（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、３回に分けて、１０分かけて添加した。合わせた溶液を、周囲温度にて１時間撹拌した。出発材料を完全に消費したら、粗物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ ＨＰＬＣ、水中２０～１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出する）により直接精製して、表題化合物を単離した。清浄な分画を合わせ、濃縮した。水溶液を酢酸エチルで分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、望ましい生成物である遊離塩基へと中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５７．８， ５４．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｔｑ， Ｊ ＝ １１．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．０， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．３２ （ｍ， ５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３３］
１－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
酢酸（０．０９７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．３１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例３２Ｃ（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に添加した。合わせた混合物を周囲温度にて２０分撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。出発材料を完全に消費したら、粗物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ ＨＰＬＣ、水中２０～８０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出する）により直接精製して、表題化合物を単離した。清浄な分画を合わせ、濃縮した。水溶液を酢酸エチルで分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、望ましい生成物である遊離塩基へと中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４１．６， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １９．１， １６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８７ － １．２２ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６００．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４］
１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
［実施例３４Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（メチル（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例３４Ａは、実施例８Ｂを実施例３Ｈに置き換えた、実施例３２Ｂの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．３， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４Ｂ］
Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例３４Ｂは、実施例３４Ａを実施例３２Ｂに置き換えた、実施例３２Ｃの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ － ２．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４Ｃ］
１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例３４Ｃは、実施例３４Ｂを実施例３２Ｃに置き換えた、実施例３２Ｄの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．４， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．３３ （ｍ， ８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３５］
１－アセチル－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
実施例３５を、実施例３４Ｂを実施例３２Ｃに置き換えた、実施例３３の調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４４ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３６］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
［実施例３６Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（４－（（２－メチル－７－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）エチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
表題化合物（１７５．７ｍｇ、５１％）は、実施例１４Ａを実施例４Ｃに置き換えた、実施例２８Ａに記載されている条件を使用して調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３６Ｂ］
Ｎ－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（４－（（２－メチル－７－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）フェニル）エチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
表題化合物（１４９．９ｍｇ、１００％）は、実施例３６Ａを実施例２８Ａに置き換えた、実施例２８Ｂに記載されている条件を使用して調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３６Ｃ］
Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
表題化合物（５８．６ｍｇ、７１％）は、実施例３６Ｂを実施例２８Ｂに置き換えた、実施例２８Ｃに記載されている条件を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ｋ ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３７］
１－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
表題化合物は、実施例３６Ｂを実施例２８Ｂに置き換えた、実施例２９に記載されている条件を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
［実施例３８Ａ］
エチル７－クロロ－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（５０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４．６６ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃にて３時間撹拌した。生じた溶液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、濾過して、粗表題化合物を得た。粗物質をそのまま次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８Ｂ］
ｔｅｒｔ－ブチル（７－クロロ－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブタノール（６００ｍＬ）中の実施例３８Ａ（３０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５４．９ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（４３．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃にて１２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブタノールを除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（７－ヨード－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例３８Ｂ（１２．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１８．７５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却してから、塩化アセチル（３．５６ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を、撹拌した、炭酸水素ナトリウムの冷却（１０℃）飽和溶液（５００ｍＬ）中に注いだ。この後、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、懸濁液を５分撹拌してから濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で粉砕し、再度濾過した。残渣をデシケーターで終夜乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８Ｄ］
ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－７－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例３８Ｃ（２．４ｇ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（２．０４３ｇ）及び炭酸セシウム（６．００ｇ）の１，２ジメトキシエタン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中脱気懸濁液に、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン付加体（０．５０１ｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１１０℃にて９０分撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、再度脱気し、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン付加体（０．２５０ｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１１０℃にて９０分撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）との間で分配した。水性層は、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することによりｐＨ７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（０～４０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８Ｅ］
ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－７－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）カルバメート
実施例３８Ｄ（２００ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、パラジウム（炭素上５重量％、５９．２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気（５ｂａｒ）下で、５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、エタノール（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土を通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８Ｆ］
２－メチル－７－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
実施例３８Ｅ（１７５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．１１９ｍＬ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（０～５０％酢酸エチル／２－メチルペンタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８Ｇ］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
及び
［実施例３９］
Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
１，４ジオキサン（１，４ｄｉｏｘａｎｅ）（２ｍＬ）中の実施例３８Ｆ（６５ｍｇ）、実施例１Ｊ（１０７ｍｇ）及び炭酸セシウム（２４３ｍｇ）の脱気した混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３．５９ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土を通して濾過し、ジクロロメタン（１２ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（０～２５％アセトニトリル／ジクロロメタン）上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ジアステレオ異性体の混合物を、４０℃にて、ＣＯ２中４０％エタノール（０．１％アンモニア）、１５ｍＬ／分、１２０ｂａｒで溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧカラム（１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を使用したキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により分離して、表題化合物を個々のジアステレオ異性体として得た。これらの表題化合物の絶対立体化学を任意に割り当てた。速く溶出するジアステレオ異性体は、実施例３８Ｇに相当し、遅く溶出するジアステレオ異性体は、実施例３９に相当する。実施例３８Ｇ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ９０℃） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ （ｄ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例３９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ９０℃） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ （ｄ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
比較例Ａ
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛２－クロロ－７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピラゾロ［１，５－α］ピリミジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド
比較例Ａは、（Ｓ）－２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－α］ピリミジン－６－アミンを実施例１Ｊに置き換えた、実施例１Ｋの調製に使用される手順に従って調製して、表題化合物を得た。（Ｓ）－２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－α］ピリミジン－６－アミンは、ＷＯ２０１８２２６１５０、中間体Ｉ－２ｂ、８７頁に記載されているように得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
比較例Ｂ
（Ｓ）－１－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシエチル）－２－メチルチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）尿素
比較例Ｂは、ＷＯ２０１８０２０４７４、化合物１４２に記載されているように調製した。
生物学的アッセイ
ＭＡＬＴ－１生化学的アッセイ
消光蛍光共鳴エネルギー移動（消光－ＦＲＥＴ）酵素アッセイを使用して、例示的ＭＡＬＴ－１阻害剤である実施例１から実施例３９が、ヒトＭＡＬＴ－１タンパク質による、シークエンスのＭＡＬＴ１に特異的な消光蛍光基質［ＴＡＭＲＡ－ＰＥＧ２－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｓｅｒ－ＰＥＧ２－Ｋ（ＱＳＹ７）の切断を阻害する能力をテストした；ＴＡＭＲＡは、６－カルボキシテトラメチルローダミンであり、ＰＥＧ２は、２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシアミドリンカーであり、ＱＳＹ７は、非蛍光消光色素（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ ｃａｔａｌｏｇ＃Ｑ１０１９３）である。アッセイは、化合物を３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ（商標）（ＰＥ ６００８２８９）中に事前分注することにより行われた。ヒトＭＡＬＴ－１（６ｎＭ）は、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、０．８Ｍクエン酸ナトリウム、０．００５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ））を使用して調製し、化合物プレートに添加した。プレートを室温にて４０分インキュベートした。反応は、基質（２μＭ）をプレートに添加すること、及び室温にて６０分インキュベートすることにより実行した。蛍光の読み取り値は、次いで、ＰＥ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）リーダー（Ｅｘ．５３５／Ｅｍ．５９０）を使用して測定した。酵素アッセイの結果は、続いて表２で示され、本開示の化合物がＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性を阻害する能力を実証する。ＥＣ５０は、化合物がＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性を阻害する半最大有効濃度と定義される。
Figure 2023152927000031
ＭＡＬＴ－１細胞ＩＬ－６ ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ
以下のＭＡＬＴ－１細胞インターロイキン－６（ＩＬ－６）ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（登録商標）ＩＬ－６ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）検出キット（ＰＥ ＡＬ２２３）を使用して実施した。ＩＬ－６検出アッセイは、ＭＡＬＴ－１依存ヒトＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株、ＯＣＩ－ＬＹ３における細胞培養培地に存在するヒトＩＬ－６を検出する均一系イムノアッセイである。化合物３０μＭ～１．５ｎＭを、Ｂｌａｃｋ ３８４ｗマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１０９０）中に事前分注した。次いで、生存能力のあるＯＣＩ－ＬＹ３細胞を、５０，０００細胞／ｍＬの播種密度で化合物の上に播種した。次いで、プレートを３７℃のインキュベーター中に４８時間入れた。４８時間のインキュベート後、各ウェルから２μＬの細胞培地を白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ（商標）（ＰＥ ６００８２８９）に移した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ受容体ビーズ（１０μｇ／ｍＬ）及びビオチン化ＩＬ－６抗体（１ｎＭ）の新しいミックスを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡイムノアッセイ緩衝液中で作り、すべてのウェル（４μＬ）に添加した。プレートを室温にて６０分インキュベートした。ストレプトアビジン供与体ビーズ（４０μｇ／ｍＬ）は、アッセイ緩衝液を使用して調製し、すべてのウェルに添加した（５μＬ）。プレートを室温にて３０分インキュベートし、ＰＥ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）リーダーを使用して読み取った。結果は、表３に示されている。
Figure 2023152927000032
心血管アッセイ
以下の心血管アッセイは、Ｉｎａｃｔｉｎ（チオブタバルビタール）で麻酔をかけ、計測し（大腿動脈及び静脈の両方にカテーテルを挿入し；左心室にカテーテルを挿入する）、安定させた雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを使用して実施した。３０分のベースライン期間後、各化合物を低、中及び高用量／３０分で注入した。血漿試料は、各投与注射の終わりに採った。どの時点であっても、動物の平均動脈圧（ＭＡＰ）が７０ｍｍＨｇを下回って低下した場合、注射を直ちに止め、最終血液試料を採り、その動物の血行動態データを、その後すべての時点で群平均から除去した。ＭＡＰ又は心拍（ＨＲ）で、ビヒクルからそれぞれ１５％の変化が、生物学的に関連性があると考えられる。ｄＰ／ｄｔ＠５０でビヒクルから２０％の変化が、生物学的に関連性があると考えられる。結果は、表４に示されている。
Figure 2023152927000033
ＣＹＰ３Ａ４誘導アッセイ
実施例の化合物によるＣＹＰ誘導は、ｑＰＣＲ（定量ポリメラーゼ連鎖反応）アッセイを使用して、ＣＹＰ ３Ａ４ ｍＲＮＡの発現レベルを判定することによりインビトロで評価した。１日目、凍結保存したヒト肝細胞を、予め温めた（３７℃）解凍培地（凍結保存した肝細胞回収培地、Ｇｉｂｃｏ（商標）ＣＭ ７０００；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で解凍し、遠心分離（１０００ｇ、１０分）し、平板培地（Ｇｉｂｃｏ（商標）ＣＭ３０００、血清を含有するｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｐｌａｔｉｎｇ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｐａｋを補充するＷｉｌｌｉａｍｓ培地Ｅ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に再懸濁した。細胞は、血球計数器を使用して、トリパンブルー排除により計数し、１．２×１０６細胞／μＬの細胞密度に調整した。その後、０．０５μＬの細胞懸濁液を、９６ウェルプレートにウェルごとにアリコートとして加え、６０，０００細胞／ウェルを得た。プレートを平板培養中に南北方向及び東西方向に振とうした。平板培養した細胞を、加湿した細胞培養インキュベーター中で、３７℃／５％ＣＯ２で４～６時間インキュベートした。この時間中、インキュベーション培地（Ｇｉｂｃｏ（商標）ＣＭ４０００、ｃｅｌｌ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｐａｃｋ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をＧｉｂｃｏ（商標） Ｇｅｌｔｒｅｘ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と、適切なＧｅｌｔｒｅｘ（商標）タンパク質濃度で混合した。回収後、培地を細胞から除去し、新たに調製したインキュベーション培地で置き換えた。細胞を、細胞培養インキュベーター（３７℃／５％ＣＯ２）中で終夜インキュベートした。
翌日、インキュベーション培地は、ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｐａｃｋ をＷｉｌｌｉａｍｓ 培地Ｅと合わせることにより調製した。培地を３７℃に温めた。実施例の化合物の１０００×ジメチルスルホキシド化合物ストックを、望ましい濃度に調製した。ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ化合物ストックを希釈した（１μＬ～１ｍＬ ＣＭ４０００；最終濃度＝１０μＭ）。重層培地を吸引し、０．１μＬ用量溶液を望ましい標識９６ウェルプレートに添加した。次いで、細胞に化合物（１０μＭ）を投与し、オメプラゾール（Ｓｉｇｍａ ０１０４／ロットＢＣＢＦ－２１６１Ｖ）では５０μＭ又はリファンピシン（Ｓｉｇｍａ Ｒ３５０１／ロット０１１Ｍ１１５９Ｖ）では１０μＭの目標濃度においてをプロトタイプ誘導する。陰性対照のプロベネシドは、１０μＭで投与した（Ｓｉｇｍａ Ｐ８７６１／ロット０１３Ｋ０１４８）。
３日目に、ＲＮＡ単離を行った。すべての表面を、ＲＮａｓｅ ＲＮＡｙを使用して清掃した。ＭａｇＭＡＸ Ｅｘｐｒｅｓｓ ９６ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＡＭ１８３０）を使用して、全体のＲＮＡを単離した。簡潔には、肝細胞を１×ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄した。１４５μＬのＲＮＡ溶解緩衝液を各ウェルに添加し、各ウェルをピペッティングにより数回混合した。次いで、溶解物を９６ウェル結合プレートのウェルに移した。次いで、試料をキットからの２０μＬ磁気ビーズと混合した。次いで、ビーズに結合したＲＮＡを磁気チップマニフォールドにより捕捉し、ビーズを洗浄液で洗浄した。試料をＴＵＲＢＯ（商標）ＤＮａｓｅで処理した。ＴＵＲＢＯ（商標）ＤＮａｓｅ処理後、ＲＮＡをビーズに再結合させ、用意されている洗浄緩衝液でさらに２回洗浄した。次いで、ビーズを乾燥させ、ＲＮＡを５０μＬ溶出緩衝液で溶出した。溶出したｍＲＮＡをウェルからＲＮａｓｅを含まない密封可能なマイクロタイタープレートに移し、使用するまで－８０℃にて保存した。
ｍＲＮＡ単離後、Ｔａｑｍａｎ（商標）逆転写試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して逆転写（ＲＴ）反応を行った。ＲＴマスターミックスは、２．５μＬ １０×ＲＴ緩衝液、５．５μＬ ２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５μＬデオキシＮＴＰ混合物、１．２５μＬ ５０ｍＭランダムヘキサマー、０．５μＬ ２×ＲＮＡｓｅ阻害剤、０．６２５μＬ ｍｕｌｔｉｓｃｒｉｐｔ ＲＴａｓｅ（５０Ｕ／μＬ）及び０．６２５μＬ水を混合することにより調製した。ＲＴミックスのアリコート（１６μＬ）及びｍＲＮＡ試料のアリコート（９μＬ）を、９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＳｉｍｐｌｉＡｍｐ（商標）サーマルサイクラーＰＣＲシステムＶＩＩＡ７を、以下の条件下で逆転写に使用した：セグメント１：２５℃、１０分；セグメント２：４５℃、４５分；セグメント３：９５℃、５分；及びセグメント４：４℃保持；各セグメントで１サイクル。
その後、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７ Ｆｌｅｘ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して、ＴａｑＭａｎ（商標）ｑＰＣＲを行った。ＴａｑＭａｎ（商標）Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ及び遺伝子発現アッセイプライマー（ＣＹＰ３Ａ４のＨＳ００６０４５０６＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）及び対照としてのＨＳ０２７５８９９１＿ｇ１ ｈＧＡＰＤＨ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、グリセルアルデヒド－リン酸脱水素酵素）をＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。ＰＣＲ反応ミックスは、希釈したｃＤＮＡ（２μＬ）及び１８μＬのＴａｑＭａｎ（商標）ｑＰＣＲマスターミックス（１０μＬ ＴａｑＭａｎ（商標）Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ、１μＬの遺伝子発現プライマープローブミックス、７μＬヌクレアーゼフリー水）を含んでいた。ｑＰＣＲサーマルサイクル条件：セグメント１：５０℃保持、１０分；セグメント２：９５℃保持、３分；続いて４０サイクルのセグメント３：９５℃、１５秒及びセグメント４：６０℃、１分。
化合物での処理によって引き起こされるＣＹＰアイソフォームｍＲＮＡにおける誘導倍率は、比較定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）を使用して判定された。この方法は、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）に対し、また、陽性対照、リファンピシンの応答のパーセンテージとして、ＣＹＰ誘導倍率を計算した。誘導倍率＝処理したものの倍率／ビヒクル対照の倍率。陽性対照のパーセント＝（処理したものの誘導倍率－１）／（リファンピシンの誘導倍率－１）。
Figure 2023152927000034
先述の詳細な説明及び添付の実施例は、例証に過ぎず、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義される本開示の範囲に対する限定と解釈されるべきではないことは理解される。開示されている実施形態に対する様々な変化及び改変は、当業者に明らかである。そのような変化及び改変は、その精神及び範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書で引用されるすべての公報、特許及び特許出願は、いかなる目的でも参照によりその全体を本明細書に組み込む。

Claims (27)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2023152927000035
     （式中：
    Ｒ１ａは、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ１ｂは、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
    Ｒ４は、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    環Ａは、
    Figure 2023152927000036
     からなる群から選択される環であり、
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ８は、ＣＨＦ２及びＣＨ３からなる群から選択される。）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. 環Ａが、
    Figure 2023152927000037
     である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１ａがＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１ｂがＣＨＦ２である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ４がＣＦ３である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. 環Ａが、
    Figure 2023152927000038
     である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ１ａがＯＣＨ３である、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ１ｂがＣＨＦ２である、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ６がＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ８がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＦ３である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ１ａがＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂがＣＨＦ２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ５がメチルである、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ｒ５がメチルである、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  18. 化合物が、
    Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－エチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［３，５－ジフルオロ－４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［３－フルオロ－４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛２－（ジフルオロメチル）－７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－｛［７－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル］アミノ｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）－３－フルオロフェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；
    １－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－アセチル－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（３－ヒドロキシプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２－ジフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－アセチル－Ｎ－メチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１－（ヒドロキシアセチル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－アセチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；及び
    Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（｛２－メチル－７－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］エチル｝－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  19. 化合物が、Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  20. 化合物が、Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（｛７－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メトキシエチル］－２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝アミノ）フェニル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  21. 請求項１に記載の、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
  22. 対象における活性化Ｂ細胞様サブタイプびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）を治療するための方法であって、請求項１に記載の、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
  23. 式（１Ｇ）
    Figure 2023152927000039
     の化合物を、式（２Ｇ）
    Figure 2023152927000040
     の化合物と、溶媒中、塩基及び触媒の存在下で反応させて、式（３Ａ）
    Figure 2023152927000041
     （式中：
    Ｒ１ａが、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ１ｂが、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ及びＦからなる群から選択され、
    Ｒ４が、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    環Ａが、
    Figure 2023152927000042
     からなる群から選択される環であり、
    Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７が、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ８が、ＣＨＦ２及びＣＨ３からなる群から選択される。）の化合物を形成することにより、請求項１に記載の式（３Ａ）の化合物を合成する方法。
  24. 溶媒が、１，４－ジオキサンである、請求項２３に記載の方法。
  25. 反応が、約２０℃を超える温度にて行われる、請求項２３に記載の方法。
  26. 塩基が、炭酸セシウムである、請求項２３に記載の方法。
  27. 温度が、約９０℃である、請求項２３に記載の方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2496666A1 (fr) 1980-12-22 1982-06-25 Ici Pharma Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US5851741A (en) 1986-01-24 1998-12-22 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for the formation of color images
US5658889A (en) 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
EP0929553B1 (en) 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
US6608058B2 (en) 2000-04-17 2003-08-19 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
AU2003293409A1 (en) 2002-12-09 2004-06-30 Karl K. Johe Method for discovering neurogenic agents
SE0400284D0 (sv) 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0423554D0 (en) 2004-10-22 2004-11-24 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds
JP2006241089A (ja) 2005-03-04 2006-09-14 Astellas Pharma Inc ピロロピリミジン誘導体またはその塩
KR20070052207A (ko) 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엘지생명과학 신규한 ｋｄｒ 억제제
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2010512415A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 ワイス エルエルシー イオンチャネルモジュレータ−
AU2007336893A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for PDK1 inhibition
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
JP5219594B2 (ja) 2008-04-08 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びフラットパネル表示装置
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
UY31984A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE 1-(3,4-difluorobencil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamidas N-sustituidas y de 2-(3,4-difluorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamidas N-sustituidas.
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
KR101699991B1 (ko) 2009-02-11 2017-01-26 메르크 파텐트 게엠베하 신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US8377945B2 (en) 2009-06-15 2013-02-19 Rigel Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (SYK)
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
AU2010295690B2 (en) 2009-09-16 2016-07-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
WO2012068546A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Heterocycle amines and uses thereof
WO2012075232A1 (en) 2010-12-04 2012-06-07 Trevena, Inc. Opioid receptor ligands and methods of using and making the same
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
WO2013038308A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
AU2013250378B2 (en) 2012-04-17 2016-01-14 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
CA2895426A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-protein-inhibiting dihydroquinoxalinones
WO2014146246A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
JP6257782B2 (ja) 2014-08-22 2018-01-10 富士フイルム株式会社 Ｆｌｔ３変異陽性癌を処置するための医薬組成物、変異型ｆｌｔ３阻害剤およびそれらの応用
WO2016172631A2 (en) 2015-04-24 2016-10-27 President And Fellows Of Harvard College Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (ide) and uses thereof
WO2016198597A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 International Society For Drug Development S.R.L. 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide compounds and their use as inhibitors of pdk1
WO2017049172A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP3356447A4 (en) 2015-10-01 2019-06-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center INHIBITORS OF MENACHINONE BIOSYNTHESIS
DK3371171T3 (da) 2015-11-02 2023-12-11 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af RET
GB201603311D0 (en) 2016-02-25 2016-04-13 Jakobsson Per Johan New uses and methods
US10933068B2 (en) 2016-05-26 2021-03-02 Sonic Master Limited Modulators of DUX4 for regulation of muscle function
CA3032334A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Lupin Limited Substituted thiazolo-pyridine compounds as malt1 inhibitors
WO2018112077A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Centaurus Therapeutics Inhibitors of dihydroceramide desaturase for treating disease
JP7299837B2 (ja) 2016-12-23 2023-06-28 アクイナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化合物、組成物、および使用方法
GB201707938D0 (en) 2017-05-17 2017-06-28 Univ Sheffield Compounds
WO2018226150A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Medivir Aktiebolag Pyrazolopyrimidine as malt-1 inhibitors
AU2018286247B2 (en) 2017-06-14 2021-12-23 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Syk inhibitor and use method therefor
CN110709402B (zh) 2017-06-15 2022-05-10 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上用途
EP3707138B1 (en) 2017-11-06 2022-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
US10844044B2 (en) 2018-06-14 2020-11-24 Vanderbilt University WDR5 inhibitors and modulators
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2020051571A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
CN113195498A (zh) 2018-12-17 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 新型咪唑并吡嗪衍生物
CN112409331B (zh) 2019-08-21 2024-02-20 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP7697954B2 (ja) 2019-10-07 2025-06-24 ディー．イー．ショウ リサーチ，エルエルシー Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン芳香族化合物
GB201914910D0 (en) 2019-10-15 2019-11-27 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021175200A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Sironax Ltd Ferroptosis inhibitors–diarylamine para-acetamides
CN116368130A (zh) 2020-08-28 2023-06-30 金橘生物科技公司 杂环化合物及其用途
EP4216946A4 (en) 2020-09-23 2024-11-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
WO2022081995A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Rheos Medicines, Inc. Malt1 modulators and uses thereof
EP4228647A4 (en) 2020-10-16 2024-09-11 Rarefied Biosciences, Inc. MALT1 MODULATORS AND THEIR USES
TW202233580A (zh) 2020-10-30 2022-09-01 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之調節劑
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