DE60104677T2

DE60104677T2 - THIENO[2,3-d]PYRIMIDINDIONE UND IHRE VERWENDUNG ALS PHARMAZEUTISCHE MITTEL

Info

Publication number: DE60104677T2
Application number: DE60104677T
Authority: DE
Inventors: John Bantick; Anthony Ingall; Matthew Perry; Rachel Reynolds
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-05-04
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2005-07-28
Anticipated expiration: 2021-04-27
Also published as: ATE272642T1; EP1280806A1; AU2001252825A1; EP1280806B1; DE60104677D1; JP2003531910A; WO2001083489A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thieno[2,3-d]pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
Bestimmte Thieno[2,3-d]pyrimidindione und ihre Verwendung bei der Therapie werden in WO 00/12514 und WO 01/83489 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel:
worin:
R für -C(O)Ar¹, -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ oder Ar³ steht;
Ar¹ für ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei es sich bei bis zu 3 Ringatomen um unabhängig voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome handeln kann und das Ringsystem gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, CH₂-C_3-5-Cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen;
R³ für eine X-Ar²-Gruppe steht;
X für eine S(O)_n-, C(O)-, oder CH(OH)-Gruppe steht;
n für 0, 1 oder 2 steht;
Ar² für einen Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylring steht, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Oxo, Hydroxyl, Amino(NH₂), Nitro, Cyano und Benzyl ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁴ für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl) steht;
R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden; und
Ar³ für Acenaphthyl, Indanyl oder Fluorenyl steht, wobei diese Gruppen jeweils durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
In der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder ein Alkyl- oder Alkenylteil in einer Substituentengruppe linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt. Es versteht sich, daß in dem Fall, daß R für eine Gruppe -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht, die Gruppe R⁵ nur dann für eine Hydroxylgruppe stehen kann, wenn Ar¹ über ein Kohlenstoffatom und nicht über ein Heteroatom an -C(R⁴)(R⁵) gebunden ist. Des weiteren versteht es sich, daß für den Fall, daß R für eine Gruppe -C(O)Ar¹, die Gruppe Ar¹ über ein Kohlenstoffatom und nicht über ein Heteroatom an die -C(O)-Gruppierung gebunden ist.
R steht vorzugsweise für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹. R⁴ und R⁵ stehen vorzugsweise beide für ein Wasserstoffatom.
Ar¹ steht für ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, wobei es sich bei bis zu 3 Ringatomen um unabhängig voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome handeln kann und das Ringsystem gegebenenfalls durch einen oder mehrere (z. B. einen, zwei, drei oder vier) unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl), C_1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Trifluormethyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ ausgewählte Substituenten substituiert ist. Bevorzugt zu verwendende Substituenten sind C_1-4-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl.
Das aromatische Ringsystem kann monocyclisch oder polycyclisch (z. B. bicyclisch) sein; Beispiele hierfür sind Phenyl, Naphthyl, Pyrazolyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridopyrrolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl und Benzotriazolyl. Vorzugsweise ist das aromatische Ringsystem monocyclisch und 5- oder 6-gliedrig und steht insbesondere für Phenyl.
R¹ und R² stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl und vorzugsweise C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C_3-6-Alkenyl und vorzugsweise C_3-4-Alkenyl (z. B. 1-Propenyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl oder 1-Hexenyl), CH₂-C_3-5-Cycloalkyl (Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopentylmethyl) oder C_3-6-Cycloalkyl und vorzugsweise C_5-6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl).
Ganz besonders bevorzugt stehen R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für eine C_1-4-Alkylgruppe.
R⁶ und R⁷ stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl) oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring.
R⁸ und R⁹ stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl) oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring.
Ar² steht für einen Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere (z. B. einen, zwei oder drei) unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl), C_1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C_1-4-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio oder n-Butylthio), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Trifluormethyl, Oxo, Hydroxyl, Amino, Nitro, Cyano und Benzyl ausgewählte Substituenten substituiert ist. Ein bevorzugter Substituent ist C_1-4-Alkyl.
Ar³ steht für Acenaphtenyl, Indanyl oder Fluorenyl, wobei diese Gruppen jeweils durch einen oder mehrere (z. B. einen, zwei oder drei) unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl), C_1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
1-Isobutyl-3-methyl-5-[(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thiazolylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[[5-(methylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-5-[(4-methyl-2-oxazolyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-hydroxy-4-(1-methylethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
5-(1H-Imidazol-2-ylthio)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
5-[[4-(1,1-Dimethylethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
5-[(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
6-[Hydroxy-[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-5-(1H-imidazol-2-ylthio)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
6-[Hydroxy-[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thiazolylthio)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-diondihydrochlorid,
5-(1H-Imidazol-2-ylthio)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
5-[(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfonyl]-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
5-(1H-Imidazol-2-ylsulfonyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
6-[Hydroxy-[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl-sulfonyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfonyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
5-[(3-Brom-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(1-methylethyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl-thio)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidnt-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(1-methylethyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl-sulfonyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
6-(9H-Fluoren-9-yl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-5-ylsulfonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
6-(1H-Indol-3-ylcarbonyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
6-(Hydroxy-(1H-indol-3-yl)methyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylcarbonyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
6-[Hydroxy-(4-chinolinyl)methyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
6-(1-Benzothien-3-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), gemäß obiger Definition, bei dem man

(a) wenn R für C(O)Ar¹ steht und X für ein Schwefelatom steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin L¹ für eine Abgangsgruppe (z. B. ein Halogenatom, wie Brom) steht und R¹, R² und Ar¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), HS-Ar², worin Ar² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
(b) wenn R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, R⁵ für eine Hydroxylgruppe steht und X für ein Schwefelatom steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R für C(O)Ar¹ steht, mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid) umsetzt; oder
(c) wenn R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, R⁵ für ein Wasserstoffatom steht und X für ein Schwefelatom steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R für C(O)Ar¹ steht, in Gegenwart einer Lewis-Säure (z. B. TiCl₄) mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. BH₃·Me₂NH) umsetzt; oder
(d) wenn R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht und R⁴ für C_1-4-Alkyl steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R für C(O)Ar¹ steht, mit einem geeigneten Grignard-Reagenz (z. B. C_1-4-Alkyl-MgBr) und danach in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DBU) mit einem Dehydratisierungsmittel (z. B. Methansulfonylchlorid) umsetzt und danach eine Hydrierungsreaktion durchführt; oder
(e) wenn X für SO oder SO₂ steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin X für ein Schwefelatom steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt; oder
(f) wenn X für CH(OH) steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin L² für eine Abgangsgruppe (z. B. ein Halogenatom, wie Brom) steht und R, R¹ und R² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Grignard-Reagenz (z. B. Ethylmagnesiumbromid) und danach mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), Ar²CHO, worin Ar² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
(g) wenn X für C(O) steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin X für CH(OH) steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel (z. B. Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid) umsetzt; oder
(h) wenn X für ein Schwefelatom steht, eine Verbindung der Formel (IV) gemäß obiger Definition unter (f) mit einer geeigneten Alkyllithiumverbindung oder einem geeigneten Grignard-Reagenz und danach mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), Ar²-S-S-Ar², worin Ar² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt;

Verfahren (a) wird zweckmäßigerweise in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 100°C, vorzugsweise von 10°C bis 30°C, durchgeführt.
Verfahren (b) wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 100°C, vorzugsweise von 10°C bis 30°C, durchgeführt.
Verfahren (c) kann in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 100°C, vorzugsweise von –10°C bis 30°C, durchgeführt werden.
Der erste Schritt des Verfahrens (d) wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –50°C bis 30°C, vorzugsweise von –20°C bis 20°C, durchgeführt. Das erhaltene Addukt wird vorzugsweise im zweiten Schritt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von –50°C bis 30°C, vorzugsweise von –10°C bis 20°C, mit dem Dehydratisierungsmittel und der Base in Berührung gebracht. Im dritten Schritt wird die Hydrierungsreaktion zweckmäßigerweise an Palladium auf Kohle als Katalysator in Ethanol bei einem Wasserstoffdruck von 1–5 × 10⁵ Nm² und bei einer Temperatur im Bereich von 10°C bis 30°C durchgeführt.
Verfahren (e) wird zweckmäßigerweise in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 30°C, durchgeführt. Beispiele für zur Verwendung geeignete Oxidationsmittel sind 3-Chlorperoxybenzoesäure oder Kaliumperoxymonosulfat, das im Handel unter dem Markenzeichen „OXONE" erhältlich ist.
Bei Verfahren (f) kann die Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 50°C, vorzugsweise von 0°C bis 25°C, durchgeführt werden. Die anschließende Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird zweckmäßigerweise im gleichen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 25°C, durchgeführt.
Verfahren (g) wird zweckmäßigerweise unter Verwendung von Oxalylchlorid in einer Dimethylsulfoxidlösung bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis –20°C, vorzugsweise von –78°C bis –50°C, durchgeführt.
Die beiden Schritte des Verfahrens (h) werden zweckmäßigerweise in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis 50°C durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin L¹ beispielsweise für ein Bromatom steht, kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹, R² und Ar¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxidationsmittel, wie Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur im Bereich von –30°C bis 30°C umsetzen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X) kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin L³ für ein Halogenatom (z. B. Brom) steht und R¹ und R² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis 0°C mit einem Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdiisopropylamid, und danach bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis 0°C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) Ar¹CHO, umsetzen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XI), worin L³ beispielsweise für ein Bromatom steht, kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹ und R² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 50°C mit Brom umsetzen.
Verbindungen der Formel (IV), worin R für -C(O)Ar¹ steht, sind äquivalent zu Verbindungen der Formel (II) und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV), worin R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom steht und R⁵ für Hydroxyl steht, sind zu Verbindungen der Formel (X) äquivalent und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV), worin R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom steht und R⁵ für ein Wasserstoffatom steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit Trifluoressigsäure/Triethylsilan bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 50°C gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dichlormethan, hergestellt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht und R⁴ für C_1-4-Alkyl steht, kann man eine Verbindung der Formel (II) nach einem dem obigen Verfahren (d) analogen Verfahren umsetzen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R für Ar³ steht, kann man eine Verbindung der Formel (XI) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis 0°C mit einem Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdiisopropylamid, und danach bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis 0°C im gleichen Lösungsmittel mit Acenaphtenon, Indanone oder Fluorenon umsetzen und dann das Addukt in Gegenwart einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, entweder ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Dichlormetan) bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 30°C mit Triethylsilan reduzieren.
Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI), (XII) und (XIII) sind im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder nach bekannten Methoden leicht zugänglich.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Edukten oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Damit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe beinhalten.
Eine vollständige Beschreibung der Schützung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Die obigen Verbindungen der Formel (I) können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluensulfonat, oder ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, umgewandelt werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Es versteht sich, daß die Erfindung sich auf alle geometrischen und optischen Isomere einschließlich von Atropisomeren der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon einschließlich Racematen erstreckt. Tautomere und Gemische davon bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Isomere können nach herkömmlichen Methoden, z. B. Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch Trennung eines racemischen oder anderen Gemischs der Verbindungen nach herkömmlichen Methoden (z. B. chirale HPLC) isoliert werden. Alternativ dazu kann man die gewünschten optischen Isomere durch Umsetzung der entsprechenden optisch aktiven Edukte unter racemisierungsfreien Bedingungen oder durch Derivatisierung, beispielsweise mit einer homochiralen Säure und anschließende Trennung der diastereomeren Derivate mit üblichen Mitteln (z. B. HPLC, Chromatographie an Siliciumoxid) oder mit achiralen Edukten und chiralen Reagenzien herstellen. Alle Stereoisomere fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Methoden aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll, da sie bei Menschen und Tieren pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika zur Verwendung bei der (prophylaktischen) Behandlung von Autoimmunkrankheiten, entzündlichen, proliferativen und hyperproliferativen Krankheiten und immunologisch vermittelten Krankheiten einschließlich Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) indiziert.
Beispiele für diese Beschwerden sind:

(1) (Atemwege) obstruktive Erkrankungen der Atemwege einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Überempfindlichkeit der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophische Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich. Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarcoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
(2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjogren-Syndrom und systemische Sklerose;
(3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Coeliacie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
(5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Artherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ I Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sezary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
(6) (Allotransplantat-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut- und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion; und
(7) Krebs.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt, der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
Es wird erwartet, daß die Prophylaxe für die Behandlung von Personen, bei denen die entsprechende Krankheit bzw. das entsprechende Leiden bereits einmal aufgetreten ist oder bei denen sonst ein erhöhtes Risiko der entsprechenden Krankheit bzw. des entsprechenden Leidens angenommen wird, besonders relevant ist. Zu den Personen, bei denen das Risiko des Auftretens einer bestimmten Krankheit bzw. eines bestimmten Leidens besteht, gehören im allgemeinen diejenigen, bei denen die Krankheit bzw. das Leiden bereits in der Familie aufgetreten ist, oder diejenigen, die gemäß genetischen Tests oder genetischem Screening für die Krankheit bzw. das Leiden besonders anfällig sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Erzielung von Immunsuppression (z. B. bei der Behandlung von Allotransplantat-Abstoßung), bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
Nach einem weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Behandlung oder Verringerung des Risikos einer obstruktiven Atemwegserkrankung (z. B. Asthma oder COPD) bei einem daran leidenden oder dadurch gefährdeten Patienten, bei dem man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Krankheit. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) zur Erzielung von Immunsuppression jedoch im Bereich von 0,1 mg/kg, vorzugsweise 0,3 mg/kg, besonders bevorzugt 0,5 mg/kg und noch weiter bevorzugt 1 mg/kg bis einschließlich 30 mg/kg. Zur Behandlung von obstruktiven Erkrankungen der Atemwege liegt die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) üblicherweise im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich alleine angewandt werden, werden jedoch im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach Verabreichungsweg enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt weniger als 80 Gew.-%, z. B. von 0,10 bis 70 Gew.-%, und noch weiter bevorzugt weniger als 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Prozentangaben auf die Gesamtzusammensetzung beziehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann topisch (z. B. über die Lunge und/oder die Atemwege oder über die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen, oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Ausführungsbeispiele erläutert.
Synthese 1
a) 5-Brom-6-{hydroxy[2-trifluormethyl}-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
1-Isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (20 g) wurde in DCM (100 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und dann tropfenweise mit Brom (4,94 ml) versetzt. Zehn Minuten nach beendeter Zugabe wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, in Essigsäureethylester gelöst und mit 50%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Natriumthiosulfat und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Der Essigsäureethylester wurde abgetrennt, über Mangesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, was einen blaßgelben Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde 1 Stunde unter Hochvakuum aufbewahrt und dann in Tetrahydrofuran (THF) (160 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Diese Lösung wurde langsam mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) (126 ml einer 1 M Lösung in Isohexangemisch/THF) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz 30 Minuten gerührt und dann in einem Guß mit unverdünntem 2-Trifluormethylbenzaldehyd (16,61 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 2 h rühren gelassen und dann mit 50 ml Wasser versetzt, wonach das Kühlbad weggenommen wurde. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekommen war, wurde sie im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Der Essigsäureethylester wurde gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, was ein dunkles Öl ergab. Das Öl wurde mittels Chromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester im Verhältnis 4 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, was 33,47 g (81%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
MS: [M – OH]⁺ 474
b) 5-Brom-1-isobutyl-3-methyl-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
5-Brom-6-{hydroxy[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-1-isobutyl-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (33,47 g) wurde in Triethylsilan (100 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und dann tropfenweise mit Trifluoressigsäure (100 ml) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die erhaltene dicke Suspension durch Zugabe von Dichlormethan (DCM) (100 ml) verdünnt, wonach der Ansatz 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und zwischen DCM und 50%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde gesammelt, über Mangesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene gebrochen weiße Feststoff wurde 1 Stunde kräftig mit Isohexan gerührt und dann abfiltriert, was 27,286 g (84,5%) der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
MS: [M + H]⁺ 476
Beispiel 1 1-Isobutyl-3-methyl-5-[(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
5-Brom-1-isobutyl-3-methyl-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (100 mg) wurde unter Stickstoff in THF (1 ml) gelöst und in einem Guß mit Ethylmagnesiumbromid (1 M, 210 μl) versetzt. Nach 15 Minuten wurde 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbaldehyd (1 M in THF, 210 μl) zugegeben und der Ansatz 1 Stunde stehengelassen. Nach Zugabe von Wasser (2 ml) wurde der Ansatz unter Hochvakuum aufbewahrt. Nachdem das gesamte THF abgedampft war, wurde das Wasser zweimal mit DCM extrahiert. Diese DCM-Lösung wurde dann zu einer vorher hergestellten Mischung aus Oxalylchlorid (50 μl) und Dimethylsulfoxyd (DMSO) (100 μl) in DCM (1 ml) bei –78°C gegeben. Nach 10 Minuten wurde Triethylamin (260 μl) zugegeben, wonach der Ansatz 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Danach wurde der Ansatz mit Wasser (5 ml) gewaschen und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 0 bis 75% Isohexan in Diethylether gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
MS: [M + H]⁺ 504
¹H NMR (d₆-DMSO) δ 0,87 (6H, d), 2,09–2,13 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,23 (2H, d), 6,31 (1H, d), 6,53 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,65 (1H, t), 7,72 (1H, d)
Beispiel 2 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
a) 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine Lösung von 5-Brom-6-[hydroxy[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (6,44 g) (wie in Synthese 1 Teil a) beschrieben hergestellt), 4-Methyl-morpholin-N-oxid (2,3 g), pulverförmigem 4-A-Molsieb (6,55 g) und Tetra-n-propylammoniumperruthenat (0,23 g) in trockenem Dichlormethan (120 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde über Celite filtriert, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines blaß cremefarbenen Schaums (6,08 g) ergab.
MS (APCI) 490,9 [M + H]+
b) 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
3-Mercapto-1,2,4-triazol (0,45 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,196 g, 60%ige Dispersion in Öl) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) getropft. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6- [2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (2,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) zugetropft, wonach der Ansatz 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter folgendem von 4% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums (2,0 g) ergab.
MS (APCI) 509,9 [M + H]⁺
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,03 (6H, d), 2,34 (1H, Septett), 3,30 (3H, s), 3,86 (2H, d), 7,49–7,60 (3H, m), 7,75 (1H, d), 7,98 (1H, s).
Beispiel 3 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Eine Lösung von 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (2,0 g, wie in Beispiel 2 hergestellt) in trockenem Dichlormethan (80 ml) wurde bei 0°C mit Titantetrachlorid in Dichlormethan (1,0 M, 13,74 ml) versetzt. Dann wurde Dimethylamin-Boran-Komplex in trockenem Dichlormethan (20 ml) zugetropft. Danach wurde die Lösung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure (2,0 M, 10 ml) versetzt und noch 5 Minuten gerührt. Danach wurde die Lösung mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 1–6% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was einen Feststoff ergab, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,69 g) ergab.
Fp. 186–187°C
MS (APCI) 496 [M + H]⁺
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,92 (6H, d), 2,19 (1H, Septett), 3,45 (3H, s), 3,70 (2H, d), 4,69 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,47 (1H, t), 7,69 (1H, d), 8,02 (1H, s).
Beispiel 4 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Eine Suspension von 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,16 g, wie in Beispiel 3 hergestellt) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,22 g, 57–86%) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktions mischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Natriummetabisulfitlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 0–5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (0,092 g) ergab.
MS (ES⁺) 528 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,91 (6H, d), 2,16 (1H, Septett), 3,26 (3H, s), 3,70 (2H, d), 5,03 (2H, s), 7,26–7,27 (1H, m), 7,44 (1H, t), 7,52–7,58 (2H, m), 7,73 (1H, d), 8,41 (1H, br.s).
In Analogie zu Beispiel 2), Schritt b, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 5 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thiazolylthio)-6-[2-(2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Mercaptothiazol hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 0–60% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt.
MS (APCI) 526 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,04 (6H, d), 2,37 (1H, Septett), 3,29 (3H, s), 3,87 (2H, d), 7,12 (1H, d), 7,40–7,44 (2H, m), 7,52–7,60 (2H, m), 7,74 (1H, d).
Beispiel 6 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[[5-(methylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 5-Methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-thiol hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 0–60% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt.
MS (APCI) 573 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,04 (6H, d), 2,36 (1H, Septett), 2,72 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,86 (2H, d), 7,46–7,47 (2H, m), 7,55–7,60 (1H, m), 7,77 (1H, br.d).
Beispiel 7 3-Methyl-5-[(4-methyl-2-oxazolyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 4-Methyl-2-oxazolethiol hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von 0–60% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt.
MS (APCI) 524 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,0 (6H, d), 2,07 (3H, s), 2,35 (1H, Septett), 3,30 (3H, s), 3,86 (2H, d), 7,26–7,27 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,59 (1H, t), 7,75 (1H, d).
Beispiel 8 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 5-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-thiol hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von 10% Ethanol in Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt.
Fp. 220–222°C
MS (APCI) 524 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,98 (6H, d), 2,35 (1H, Septett), 2,36 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,85 (2H, d), 7,50–7,60 (3H, m), 7,73 (1H, d).
Beispiel 9 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-hydroxy-4-(1-methylethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 5-Hydroxy-4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 0–2% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.
MS (APCI) 568 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,86 (6H, d), 1,37 (6H, d), 2,34 (1H, Septett), 3,31 (3H, s), 3,85 (2H, d), 4,17 (1H, Quintett), 7,47–7,62 (3H, m), 7,76 (1H, d), 9,07 (1H, br.s).
Beispiel 10 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 20–100% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt.
MS (APCI) 541 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,04 (6H, d), 2,36 (1H, Septett), 2,69 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,87 (2H, d), 7,40–7,49 (2H, m), 7,53–7,60 (1H, m), 7,76 (1H, d).
Beispiel 11 5-(1H-Imidazol-2-ylthio)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Mercaptoimidazol hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid mit einem Gradienten von 0–6% Ethanol in Dichlormethan gereinigt.
Fp. 123–127°C
MS (APCI) 509,09 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,01 (6H, d), 2,32 (1H, Septett), 3,39 (3H, s), 3,85 (2H, d), 6,99–7,03 (2H, m), 7,60–7,65 (1H, m), 7,70–7,71 (2H, m), 7,77 (1H, d).
Beispiel 12 5-[[4-(1,1-Dimethylethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 4-(1,1-Dimethylethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiol hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 0–5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.
MS (APCI) 566 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,03 (6H, d), 1,55 (9H, d), 2,34 (1H, Septett), 3,23 (3H, s), 3,85 (2H, d), 7,37 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,10 (1H, s).
Beispiel 13 5-[(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Amino-5-mercapto-1,3,4-thiazol hergestellt und mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel und dann durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan gereinigt.
MS (+ve APCI) 542 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,03 (6H, d), 2,29–2,41 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,86 (2H, d), 4,97 (2H, s, br), 7,26–7,62 (3H, m), 7,76 (1H, d).
Beispiel 14 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol hergestellt und aus Essigsäureethylester/Isohexan umkristallisiert.
MS (+ve APCI) 527 ((M + H)+)
¹H NMR (DMSO-D₆) δ 0,98 (6H, d), 2,20–2,32 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,86 (2H, d), 0,76–7,63 (2H, m), 7,72–7,76 (2H, m), 7,89 (1H, d), 9,44 (1H, s).
Beispiel 15 6-[Hydroxy[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-5-(1H-imidazol-2-ylthio)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 5 viii) (0,10 g) in trockenem Ethanol wurde mit Natriumborhydrid (0,008 g) versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Aufkonzentrieren der Lösung unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von 10% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (0,050 g) ergab.
MS (APCI) 511 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,86 (6H, dd), 2,11 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,53 (1H, dd), 3,71 (1H, dd), 7,05 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,68–7,75 (2H, m), 8,23 (1H, d).
Beispiel 16 6-[Hydroxy[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 2 nach dem Verfahren gemäß Beispiel 15 hergestellt.
MS (APCI) 512 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,89 (6H, dd), 2,14 (1H, Septett), 3,39 (3H, s), 3,57 (1H, dd), 3,74 (1H, dd), 7,18 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,69–7,76 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,23 (1H, br.d).
In Analogie zu Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 17 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thiazolylthio)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 5 hergestellt.
Fp. 141–144°C
MS (ES+) 512 [M + H]+ ¹H NMR (DMSO) δ 0,87 (6H, dd), 2,11–2,16 (1H, m), 3,18 (3H, d), 3,71 (2H, d), 4,53 (2H, s), 7,40 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,54–7,57 (1H, m), 7,62–7,68 (2H, m), 7,77 (1H, d).
Beispiel 18 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)dihydrochlorid
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 8 hergestellt.
Fp. 154°C
MS (APCI) 510 [M + H]+
¹H NMR (DMSO) δ 0,86 (6H, d), 2,12 (1H, Septett), 2,25 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,53 (1H, br.s), 3,68 (2H, d), 4,42 (2H, s), 7,36 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,59 (1H, t), 7,75 (1H, d).
Beispiel 19 5-(1H-Imidazol-2-ylthio)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 11 hergestellt.
Fp. 221–225°C
MS (ES+) 495 [M + H]
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,90 (6H, d), 2,14–2,23 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,69 (2H, d), 4,78 (2H, s), 7,11 (2H, d), 7,35–7,38 (2H, m), 7,43–7,48 (1H, m), 7,68 (1H, d), 11,34 (1H, br.s).
Beispiel 20 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 14 hergestellt.
Fp. 169–170°C
MS (+ve APCI) 513 ((M + H)+)
¹H NMR (DMSO-D₆) δ 0,89 (6H, d), 2,08–2,12 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,71 (2H, d), 4,55 (2H, s), 7,40 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,77 (1H, d), 9,45 (1H, s).
Beispiel 21 5-[(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 13 hergestellt.
Fp. 236–7°C
MS (+ve APCI) 528 ((M + H)+)
¹H NMR (DMSO-D₆) δ 0,86 (6H, d), 2,05–2,14 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,68 (2H, d), 4,56 (2H, s), 7,24 (2H, s), 7,37 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,64 (1H, t), 7,78 (1H, d).
In Analogie zu Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 22 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfonyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 18 hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 2–4% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.
MS (APCI) 542 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,92 (6H, d), 1,61 (1H, br.s.), 2,17 (1H, Septett), 2,58 (3H, s), 3,68 (2H, d), 5,02 (2H, s), 7,43–7,46 (1H, m), 7,53–7,60 (2H, m), 7,72 (1H, d).
Beispiel 23 5-(1H-Imidazol-2-ylsulfonyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno(2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Verbindung gemäß Beispiel 19 hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt.
MS (APCI) 527 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,89 (6H, d), 2,12 (1H, Septett), 3,40 (3H, s), 3,63 (2H, d), 5,03 (2H, s), 7,28–7,31 (2H, m), 7,40–7,57 (3H, m), 7,72 (1H, d), 11,74 (1H, br.s).
Beispiel 24 6-(Hydroxy[2-trifluormethyl)phenyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Verbindung gemäß Beispiel 16 hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von 4–10% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel hergestellt.
Fp. 198–202°C
MS (APCI) 544 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃ + DMSO) δ 0,90–0,97 (6H, m), 2,20 (1H, Septett), 2,57–2,60 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,65–3,82 (2H, m), 6,98 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,59 (1H, t), 7,74 (2H, d), 8,29 (1H, s).
Beispiel 25 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Verbindung gemäß Beispiel 17 hergestellt und mittels präparativer Normalphasen-HPLC mit Dichlormethan/Ethanol-Gradientenelution und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan gereinigt.
MS (+ve APCI) 544 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,91 (6H, d), 2,10–2,21 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,65 (2H, d), 5,03 (2H, s), 7,42–7,48 (1H, m), 7,53–7,59 (2H, m), 7,22–7,75 (2H, m), 7,91 (1H, d).
Beispiel 26 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfonyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Verbindung gemäß Beispiel 20 hergestellt und mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt und dann aus Essigsäureethylester/Isohexan umkristallisiert.
Fp. 148–149°C
MS (+ve APCI) 545 ((M + H)+)
¹H NMR (DMSO-D₆) δ 0,85 (6H, d), 2,00–2,12 (1H, m), 3,08 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,96 (2H, s), 7,56 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,73 (1H, t), 7,82 (1H, d), 9,94 (1H, s).
Beispiel 27 5-[(3-Brom-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion
a) 3,5-Dibrom-1-(4-methoxyphenylmethyl)-1H-1,2,4-triazol
Eine gerührte Lösung von 3,5-Dibrom-1,2,4-triazol (7,125 g) und Triethylamin (4,81 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (70 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 4-Methoxyphenylmethylchlorid (4,47 ml) versetzt. Nach 4 Tagen wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (7,34 g) in Form eines Feststoffs ergab.
MS (+ve APCI) 346/348/350 ((M + H)+).
b) 5-{[3-Brom-1-(4-methoxyphenylmethyl)-1H-1,2,4- triazol-5-yl]thio}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Synthese 1, Teil b) (0,50 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C mit einer Tetrahydrofuranlösung von Isopropylmagnesiumchlorid (2 M, 0,63 ml) versetzt. Nach 15 Minuten wurden Schwefelblumen (0,04 g) zugegeben, wonach noch 30 Minuten bei 0°C gerührt wurde. Nach Zugabe von Salzsäure (1 M, 20 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Stickstoff in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml) gefolgt von Natriumborhydrid (0,1 g) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe des Produkts aus Schritt a) (0,44 g) wurde noch 18 Stunden bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten an Rückfluß gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (0,368 g) in Form eines Feststoffs ergab.
MS (+ve APCI) 694/696 ((M + H)+).
c) 5-[(3-Brom-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine Lösung des Produkts aus Schritt b) (0,15 g) in Anisol (2 ml) und Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde 24 Stunden am Rückfuß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1 : 2) als Elutionsmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan gereinigt, was die Titelverbindung (0,075 g) ergab.
Fp. 174–5°C
MS (+ve APCI) 574/576 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,89 (6H, d), 2,08–2,17 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,71 (2H, d), 4,50 (2H, s), 7,38 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,76 (1H, d).
Beispiel 28 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine Lösung des Produkts gemäß Beispiel 27, Schritt b) (0,47 g) in Trifluoressigsäure (2 ml) und Anisol (4 ml) wurde 40 Stunden auf 90 C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (2 : 3, dann 2 : 1) gefolgt von Essigsäureethylester/Methanol (19 : 1) gereinigt, was die Titelverbindung (70 mg) ergab, die aus Essigsäureethylester/Isohexan umkristallisiert wurde.
Fp. 205–211°C
MS (+ve APCI) 512 ((M + H)+)
¹H NMR (DMSO-D₆) δ 0,87 (6H, d), 2,06–2,16 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,69 (1H, d), 4,47 (2H, s), 7,36 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,77 (1H, t), 11,43 (1H, s, br), 11,46 (1H, s, br).
Beispiel 29 3-Methyl-1-(1-methylethyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 2-(Isopropylamino)-3-thiophencarbonsäureethylester
Eine gerührte Lösung von 2,5-Dihydroxy-1,4-dithian (43,9 g) und Cyanessigsäureethylester (61,4 ml) in wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) wurde bei 50°C über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit Triethylamin (80,5 ml) versetzt. Nach weiteren 90 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, zu Wasser (1 l) gegeben und mit Dichlormethan (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, über einer Siliciumoxidschicht filtriert, wobei mit Ether (500 ml) gewaschen wurde, und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in wasserfreiem Toluol (650 ml) gelöst und dann mit 2,2-Dimethoxypropan (158 ml) und p-Toluolsulfonsäure (1 g) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, zu gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 l) gegeben und mit Ether (1 l) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in Ethanol (250 ml) gelöst und mit Natriumborhyrid (8 g) behandelt. Die Mischung wurde unter Stickstoff 3 Tage gerührt, dann mit weiterem Natriumborhyrid (8 g) versetzt und noch 1 Tag gerührt. Nach Zugabe von weiterem Natriumborhyrid (4 g) wurde weitere 2 Tage gerührt. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) gefolgt von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (750 ml) wurde die Mischung mit Ether (2 × 750 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (24,7 g) in Form eines Öls ergab.
MS (+ve APCI) 214 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,31 (6H, d), 1,33 (3H, t), 3,47–3,53 (1H, m), 4,25 (2H, q), 6,14 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,36 (1H, s, br).
b) 3-Methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d)pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine gerührte Lösung von Silbercyanat (21,6 g) in wasserfreiem Toluol (100 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise mit Acetylchlorid (9,84 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung des Produkts aus Schritt a) (24,6 g) in wasserfreiem Toluol (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde noch 2 Stunden gerührt und dann mit Ether (500 ml) verdünnt, filtriert und dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (200 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Durck eingedampft wurden. Das verbleibende Öl wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und mit Natriumethoxid (23,6 g) behandelt. Die Mischung wurde 3 Tage unter Stickstoff gerührt und dann mit Iodmethan (21,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann mit weiterem Iodmethan (10 ml) versetzt und noch 1 Stunde erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, zu gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 l) gegeben und mit Ether (2 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Ether (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (15,8 g) in Form eines Feststoffs ergab.
MS (+ve APCI) 225 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,59 (6H, d), 1,61 (3H, t), 3,41 (3H, s), 4,64–4,80 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,37 (1H, d).
c) 5-Brom-6-{hydroxyl[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt b) (5,0 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Brom (1,38 ml) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (200 ml) gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriummetabisulfitlösung (100 ml) und dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Durck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Stickstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von Lithium diisopropylamid (44,6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde die Mischung kurz auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann wieder auf –78°C abgekühlt und mit 2-(Trifluormethyl)benzaldehyd (5,88 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) zugegeben, wonach die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Ether (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (6,88 g) in Form eines Feststoffs ergab.
MS (+ve APCI) 477/479 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,59 (6H, d), 2,72 (1H, d), 3,37 (3H, s), 4,6–4,50 (1H, m), 6,58 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,79 (1H, d).
d) 5-Brom-3-methyl-1-(1-methylethyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Das Produkt aus Schritt c) (3,8 g) wurde mit Trifluoressigsäure (8 ml) gefolgt von Triethylsilan (4 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (2,44 g) in Form eines Feststoffs ergab.
MS (+ve APCI) 461/463 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,55 (6H, d), 3,39 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,30–4,45 (1H, m), 7,30 (1H, d), 7,39 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,70 (1H, d).
e) 3-Methyl-1-(1-methylethyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt b) (0,50 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1 M, 1,52 ml) versetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 2-(1,3-Thiazol-2-yldithio)-1,3-thiazol (0,28 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben, wonach noch 1 Stunde bei 0°C gerührt wurde. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt und dann aus Essigsäureethylester/Isohexan umkristallisiert, was die Titelverbindung (0,36 g) ergab.
MS (+ve ESI) 498 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,56 (6H, d), 3,33 (3H, s), 4,30–4,50 (1H, m), 4,56 (2H, s), 7,22 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,47 (3H, t), 7,66 (1H, d), 7,69 (1H, d).
Beispiel 30 3-Methyl-1-(1-methylethyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt gemäß Beispiel 17 nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4 hergestellt und durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan gereinigt.
MS (+ve APCI) 530 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,51 (6H, d), 3,23 (3H, s), 4,22–4,62 (1H, m), 5,03 (2H, s), 7,42–7,48 (1H, m), 7,56–7,59 (2H, m), 7,71–7,75 (2H, m), 7,91 (1H, d).
Beispiel 31 6-(9H-Fluoren-9-yl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-5-ylsulfonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 5-Brom-6-(9-hydroxy-9H-fluoren-9-y1)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Synthese 1, Teil a), unter Verwendung von 9-Fluorenon hergestellt und mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (3 : 1) gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS (+ve APCI) 497/9 ((M + H)+)
b) 5-Brom-6-(9H-fluoren-9-yl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt aus Schritt a) nach dem Verfahren gemäß Synthese 1, Teil b) hergestellt und mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Dichlormethan/Isohexan (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS (+ve APCI) 481/3 ((M + H)+)
c) Bis[1-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]disulfid
Eine gerührte Suspension von 1,2,4-Thiadiazol-5(4H)thion (2 g) und Triethylamin (6,68 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit 4-Methoxyphenylmethylchlorid (7,77 g) versetzt. Nach 16 Stunden wurde mit Wasser (50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) versetzt und die Mischung mit 2 M Salzsäure angesäuert. Ungelöster Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (2,57 g) ergab.
MS (+ve APCI) 481 ((M + H)+)
d) 6-(9H-Fluoren-9-yl)-5-{[1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thio}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus den Produkten aus den Schritten b) und c) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 29, Teil e) hergestellt und mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung als Feststoff ergab.
MS (+ve ESI) 481 ((M + H)+)
e) 6-(9H-Fluoren-9-yl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-5-ylsulfonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Eine gerührte Suspension des Produkts aus Schritt d) (0,165 g) in Essigsäure (1 ml) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde mit wäßriger Wasserstoffperoxidlösung (30%, 0,5 ml) versetzt. Nach 6 Tagen wurde Natriumhydroxidlösung (2 M, 10 ml) zugegeben, wonach die Mischung 1 Stunde gerührt, mit Wasser (25 ml) verdünnt, mit 2 M Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels preparativer Umkehrphasen-HPLC mit Gradienetenelution unter Verwendung von wäßrigem Amoniumacetat/Acetonitril gereinigt und dann mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (99 : 1) als Elutionsmittel weiter gereinigt, was die Titelverbindung (0,013 g) als Feststoff ergab.
MS (+ve APCI) 534 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,81 (6H, d), 1,96–2,05 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,54 (2H, d), 7,00 (1H, s), 7,37 (2H, t), 7,48 (2H, t), 7,76 (2H, d), 7,83 (2H, d), 8,49 (1H, s).
Beispiel 32 6-(1H-Indol-3-ylcarbonyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-5-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 5-Brom-6-[hydroxyl[1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-1H-indol-3-yl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Synthese 1), Teil a) hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbingung in Form eines gelben Schaums ergab.
MS (APCI) 606/608 [M + H]+
b) 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[[1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-indol-3-yl]carbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2) Teil a) hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung mit einem Gradienten von 20–100% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbingung in Form eines blaßgrünen Feststoffs ergab.
MS (APCI) 590/592 [M + H]+
c) 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3- ylthio)-6-[[1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-indol-3-yl]carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2) Teil b) hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von 70% Essigsäureethylester in Isohexan und dann 10% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbingung in Form eines blaßgrünen Feststoffs ergab.
MS (APCI) 611 [M + H]+
d) 6-(1H-Indol-3-ylcarbonyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Das Produkt aus Schritt c) (0,25 g), Tetra-n-butylammoniumfluorid (0,39 g) und Ethylendiamin (0,122 ml) wurden in trockenem Dimethylformamid (6 ml) gelöst und unter Stickstoff 20 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 3–5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,081 g) ergab.
MS (APCI) 481 [M + H]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,02 (6H, d), 2,34 (1H, Septett), 3,33 (3H, s), 3,83 (2H, d), 7,25–7,27 (2H, m), 7,40–7,43 (1H, m), 7,71–7,72 (1H, br. m), 8 09 (1H, m), 8,24 (1H, br. m).
Beispiel 33 6-(Hydroxy(1H-indol-3-yl)methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-5-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[Hydroxy[1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-indol-3-yl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwendung der Verbindung gemäß Beispiel 32 Teil c) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 6 hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von 40% Aceton in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines gelben Schaums ergab.
MS (APCI) 595 [M – H20]+
b) 6-(Hydroxy(1H-indol-3-yl)methyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde unter Verwednung des Produkts aus Schritt a) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 32 Teil d) hergestellt und mittels Flashchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 0–4% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs ergab.
MS (APCI) 465 [M – H20]+
¹H NMR (CDCl₃) δ 0,84–0,89 (6H, m), 2,13 (1H, Septett), 3,40 (3H, s), 3,48 (1H, dd), 3,79 (1H, dd), 7,05 (2H, m), 7,09–7,10 (2H, m), 7,32–7,45 (3H, m), 8,04 (1H, s), 8,25 (1H, s).
Beispiel 34 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylcarbonyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 5-Brom-6-[hydroxy(4-chinolinyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Synthese 1 Teil a) hergestellt und mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (3/2) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab.
MS (+ve APCI) 473 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 9 (1H, d), 8,2 (1H, d), 7,9 (2H, m), 7,7 (1H, t), 7,5 (1H, t), 6,9 (1H, d), 3,4–3,8 (2H, dd), 3,4 (3H, s), 3,2 (1H, d), 2,1 (1H, m), 0,9 (3H, d), 0,9 (3H, d).
b) 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt aus Schritt a) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 Teil a) hergestellt und durch Durchgang durch eine Siliciumoxidschicht unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab.
MS (+ve APCI) 473 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 9 (1H, d), 8,2 (1H, d), 7,9 (2H, m), 7,6 (1H, t), 7,4 (1H, d), 3,9 (2H, d), 3,4 (3H, s), 3,2 (1H, d), 2,15 (1H, m), 1 (6H, d).
c) 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylcarbonyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt aus Schritt b) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 Teil b) hergestellt und mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (1/1) und dann Isohexan/Essigsäureethylester (2/3) als Elutionsmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan gereinigt, was die Titelverbindung (0,26 g) ergab.
Fp. 166,8–167,6°C
MS (+ve APCI) 509 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,04 (d, 6H), 2,3–2,4 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,49–7,55 (2H) 7,7 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (d, 1H).
Beispiel 35 6-[Hydroxy-(4-chinolinyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 34 Teil c) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 15 hergestellt und mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC mit einem isokratischen Gradienten unter Verwendung von Acetonitril/0,1%iger wäßriger Ammoniumlösung (75/25) gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
Fp. 182,8–184°C
MS (+ve APCI) 511 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 9,1 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,1 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,7 (2H, t), 7,5 (1H, t), 7,4 (1H, d), 7,4 (1H, d), 6,8 (1H, bs), 3,4–3,8 (2H, dd), 3,4 (3H, s), 2,1 (1H, m), 0,9 (3H, d), 0,9 (3H, d)
Beispiel 36 6-(1-Benzothien-3-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
a) 6-[1-Benzothien-3-yl(hydroxy)methyl]-5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Synthese 1 Teil a) hergestellt und mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (2,3/1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab.
MS (+ve APCI) 481 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,9 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,6 (1H, s), 7,4 (2H, m), 6,6 (1H, d), 3,5–3,9 (2H, dd), 3,4 (3H, s), 2,7 (1H, d), 2,1 (1H, m), 0,9 (3H, d), 0,9 (3H, d)
b) 6-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-5-brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt aus Schritt a) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 Teil a) hergestellt und durch Durchgang durch eine Siliciumoxidschicht unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
MS (+ve APCI) 479 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,4 (1H, d), 8,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 7,5 (2H, m), 3,8 (2H, d), 3,4 (3H, s), 2,2 (1H, m), 1 (6H, d)
c) 5-(1-Benzothien-3-yl)-5-hydroxy-7-isobutyl-9-methyl-5H-pyrimido[5',4':4,5]thieno[2,3-e][1,2,4]triazol[3,4-b][1,3]thiazin-8,10(7H,9H)-dion
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt aus Schritt b) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 Teil b) hergestellt und mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (1/1) als Elutionsmittel und anschließendes Umkristallisieren an Essigsäureethylester/Isohexan gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab.
MS (+ve APCI) 498 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,1 (1H, t), 7,3 (1H, t), 7 (1H, bs), 6,8 (1H, d), 3,9–3,4 (2H, dd), 3,1 (3H, s), 2,1 (1H, m), 1 (3H, d), 1 (3H, d)
d) 6-(1-Benzothien-3-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt aus Schritt c) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 hergestellt und mittels Chromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Dichlormethan/Isohexan gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
Fp. 237–238,2°C
MS (+ve APCI) 484 ((M + H)+)
¹H NMR (CDCl₃) δ 8 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,2 (1H, s), 4,7 (2H, s), 3,6 (2H, d), 3,4 (3H, s), 2,1 (1H, m), 0,9 (6H, d)
Beispiel 37
Inhibierung der PMA/Ionomycin-stimulierten Proliferation von mononuklearen Zellen des peripheren Bluts
Die Bestimmung der PMA/Ionomycin-stimulierten PBMC-Proliferation wurde in Flachboden-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Von den Verbindungen wurden 10 mM Stammlösungen in Dimethylsulfoxid angefertigt. Diese wurde in RPMI 50-fach verdünnt und von dieser Lösung wurden Verdünnungsreihen hergestellt. 10 μl der 50-fach verdünnten Stammlösung bzw. von Verdünnungen davon wurden in die Vertiefungen gegeben, was Assaykonzentrationen von 9,5 μM und weniger ergab. In jede Vertiefung wurde 1 × 10⁵ aus humanem peripherem Blut von einem einzigen Spender hergestellte PBMC in RPMI1640-Medium, ergänzt mit 10% Humanserum, 2 mM Glutamin und Penizillin/Streptomycin, gegeben. Diese Zellen wurden im ergänzten RPMI1640-Medium (wie oben) so mit Phorbolmyristatacetat (PMA) (Endkonzentration 0,5 ng/ml) und Ionomycin (Endkonzentration 500 ng/ml) versetzt, daß das Endvolumen des Assays 0,2 ml betrug. Die Zellen wurden in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% Kohlendioxid 72 Stunden bei 37ºC inkubiert. Für die letzten 6 Stunden der Inkubation wurde ³H-Thymidin (0,5 μCi) zugegeben. Dann wurde die von den Zellen aufgenommene Radioaktivität als Maß für die Proliferation bestimmt.
Bei der obigen Prüfung zeigte die Titelverbindung gemäß Beispiel 1 einen IA₅₀-Wert von weniger als 1 × 10^–6 M.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel:
worin: R für -C(O)Ar¹, -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ oder Ar³ steht; Ar¹ für ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem steht, wobei es sich bei bis zu 3 Ringatomen um unabhängig voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome handeln kann und das Ringsystem gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, CH₂-C_3-5-Cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen; R³ für eine X-Ar²-Gruppe steht; X für eine S(O)_n-, C(O)-, oder CH(OH)-Gruppe steht; n für 0, 1 oder 2 steht; Ar² für einen Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylring steht, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Oxo, Hydroxyl, Amino, Nitro, Cyano und Benzyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; R⁴ für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl steht; R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden; R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden; und Ar³ für Acenaphthyl, Indanyl oder Fluorenyl steht, wobei diese Gruppen jeweils durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Ar¹ für Phenyl, Naphthyl, Pyrazolyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridopyrrolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl oder Benzotriazolyl steht, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen bis vier unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Oxo, Nitro, Cyano, NR⁶R⁷ und -CH₂NR⁸R⁹ ausgewählte Substituenten substituiert sein können.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für eine C_1-4-Alkylgruppe stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ar² für Thiazolyl oder Triazolyl steht, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch einen bis drei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei es sich um: 1-Isobutyl-3-methyl-5-[(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thiazolylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[[5-(methylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-5-[(4-methyl-2-oxazolyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-hydroxy-4-(1-methylethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 5-(1H-Imidazol-2-ylthio)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 5-[[4-(1,1-Dimethylethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 5-[(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzoyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(Hydroxy-[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-5-(1H-imidazol-2-ylthio)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[Hydroxy-[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thiazolylthio)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-diondihydrochlorid, 5-(1H-Imidazol-2-ylthio)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 5-[(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfonyl]-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 5-(1H-Imidazol-2-ylsulfonyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[Hydroxy-[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl-sulfonyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfonyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 5-[(3-Brom-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-5-[(5-oxo-4,5-dihydro1H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-6-[2-(trifluormethyl)phenylmethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(1-methylethyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl-thio)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(1-methylethyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl-sulfonyl)-6-[2-(trifluormethyl)benzyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(9H-Fluoren-9-yl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-5-ylsulfonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(1H-Indol-3-ylcarbonyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(Hydroxy-(1H-indol-3-yl)methyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-chinolinylcarbonyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[Hydroxy-(4-chinolinyl)methyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(1-Benzothien-3-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: (a) wenn R für C(O)Ar¹ steht und X für ein Schwefelatom steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin L¹ für eine Abgangsgruppe steht und R¹, R² und Ar¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), HS-Ar², worin Ar² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder (b) wenn R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, R⁵ für eine Hydroxylgruppe steht und X für ein Schwefelatom steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R für C(O)Ar¹ steht, mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt; oder (c) wenn R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, R⁵ für ein Wasserstoffatom steht und X für ein Schwefelatom steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R für C(O)Ar¹ steht, in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt; oder (d) wenn R für -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ steht und R⁴ für C_1-4-Alkyl steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R für C(O)Ar¹ steht, mit einem geeigneten Grignard-Reagenz und danach in Gegenwart einer Base mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt und danach eine Hydrierungsreaktion durchführt; oder (e) wenn X für SO oder SO₂ steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin X für ein Schwefelatom steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt; oder (f) wenn X für CH(OH) steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin L² für eine Abgangsgruppe steht und R, R¹ und R² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Grignard-Reagenz und danach mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), Ar²CHO, worin Ar² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder (g) wenn X für C(O) steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin X für CH(OH) steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt; oder (h) wenn X für ein Schwefelatom steht, eine Verbindung der Formel (IV) gemäß obiger Definition unter (f) mit einer geeigneten Alkyllithiumverbindung oder einem geeigneten Grignard-Reagenz und danach mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), Ar²-S-S-Ar², worin Ar² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; und gegebenenfalls nach (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) oder (h) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I) bildet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Therapie.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer obstruktiven Atemwegserkrankung.
Verwendung nach Anspruch 12, bei der es sich bei der obstruktiven Atemwegserkrankung um Asthma oder chronische obstruktive Lungenerkrankung handelt.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Allotransplantat-Abstoßung.