DE69816608T2

DE69816608T2 - 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione als inhibitoren für die vermehrung von t-zellen

Info

Publication number: DE69816608T2
Application number: DE69816608T
Authority: DE
Inventors: David Cheshire; Martin Cooper; David Donald; Philip Thorne
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2018-04-08
Also published as: SE9701398D0; ATE245648T1; DE69816608D1; EP0975636A1; JP2001520645A; CN1259951A; NO995006D0; US6028074A; HUP0002104A3; ID22746A; IL132153A0; BR9808540A; EE9900465A; KR20010006350A; IS5198A; AU733066B2; EP0975636B1; AU7090998A; SK135699A3; HUP0002104A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch wertvolle Pyrazolo[3,4-d]pyrimidindion-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung zur Behandlung verschiedener Krankheiten.
T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort. Bei Autoimmunerkrankungen werden T-Zellen jedoch gegen bestimmte Gewebe aktiviert, wodurch beispielsweise die mit rheumatoider Arthritis verbundenen Entzündungen verursacht werden. Da es sich bei Interleukin-2 (IL-2) um einen essentiellen autokrinen Wachstumsfaktor für T-Zellen handelt, ist die Inhibierung der IL-2-Transkription bei der Modulation von Autoimmunerkrankungen vorteilhaft. Wesentlich für die IL-2-Transkription ist die Bildung eines Transkriptionskomplexes des Proteins NFAT-1 (Nuclear Factor of Activated T-Cells-1) am IL-2-Promotor. Daher ist die NFAT-1-vermittelte Transkription als geeignetes molekulares Ziel für die Immunmodulation vorgeschlagen worden, Y. Baine et al., J. Immunol., 1995, 154, 3667–3677. W. F. Michne et al. beschreiben in J. Med. Chem. (1995) 38, 2557–2569, eine Reihe von Chinazolin-2,4-dionen und Pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-dionen, die die durch die durch das NFAT-1-Protein gebundene DNA-Region regulierte Transkription inhibieren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
worin: R¹ für C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht;
R² für C_1-4-Alkyl oder C_3-6-Alkenyl steht;
R³ für 1- oder 2-Indanyl, 1- oder 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl), 9-Fluorenyl, Acenaphthyl oder CHR⁴(CH₂)_nAr, worin n 0 oder 1 bedeutet, R⁴ Wasserstoff oder C₁_₆-Alkyl bedeutet und Ar Chinolinyl, Naphthalinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Benzodioxolinyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter Halogen, C₁ _-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Phenylsulfonylmethyl ausgewählte Substituentengruppen substituiertes Phenyl bedeutet, steht;
W für H, CH₂OH, CO₂H, CO₂-C₁-₆-Alkyl, CH₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ferner ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR⁷, worin R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, enthält, bilden, oder für Pyridyl oder Phenyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann, steht;
X für eine Bindung oder C_1-5-Alkylen steht;
Y für S(O)_p, C=C, CH=CH, CH₂CH₂ oder CH₂CH=CH steht
und
p für 0, 1 oder 2 steht;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, mit der Maßgabe, daß:

– X nicht für eine Bindung steht, wenn W für H, CH₂OH, CO₂H, CO₂-C_1-6-Alkyl, CH₂NR⁵R⁶ oder CONR⁵R⁶ steht und Y für Schwefel steht.

Alkyl- und Alkenylgruppen können unabhängig davon, ob sie alleine stehen oder Teil einer anderen Gruppe sind, linear oder verzweigt sein. Im Rahmen der hier verwendeten Definition grenzt die Doppelbindung bei Alkenylgruppen nicht an ein Heteroatom an.
Zweckmäßigerweise steht R¹ für C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl oder C_3-6-Cycloalkyl. Vorzugsweise steht R¹ für eine C_1-4-Alkyl- oder C_3-4-Alkenylgruppe, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2-Methyl-1-propyl, Propenyl, Butenyl oder 2-Methyl-2-propenyl.
Zweckmäßigerweise steht R² für C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder 2-Methyl-1-propyl) oder C₃-₆-Alkenyl (z. B. Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl oder 2-Methyl-2-Propenyl). Vorzugsweise steht R² für C_1-4-Alkyl und ganz besonders bevorzugt für Methyl.
Zweckmäßigerweise steht R³ für 1- oder 2-Indanyl, 1- oder 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphtalenyl), 9-Fluorenyl, Acenaphthyl oder CHR⁴(CH₂)_nAr, worin n 0 oder 1 bedeutet, R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl) bedeutet und Ar Chinolinyl, Naphthalinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere, z. B. ein, zwei oder drei Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) substituiertes Benzodioxolinyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere, z. B. eine bis vier, vorzugsweise eine oder zwei, unter Halogen (z. B. Fluor, Chor oder Brom), C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl), C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy) und Phenylsulfonylmethyl ausgewälte Substituentengruppen substituiertes Phenyl bedeutet.
Vorzugsweise steht R³ für CHR⁴(CH₂)_nAr, worin n 0 bedeutet, R⁴ Wasserstoff bedeutet und Ar Chinolinyl, Naphthalinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Benzodioxolinyl oder durch ein oder mehrere, unter Halogenatomen und Phenylsulfonylmethyl ausgewählte Substituentengruppen substituiertes Phenyl bedeutet.
Zweckmäßigerweise steht W für H, CH₂OH, CO₂H, CO₂-C_1-6-Alkyl , vorzugsweise CO₂-C_1-4-Alkyl (z. B. CO₂CH₃ , CO₂C₂H₅, CO₂C₃H₇ oder CO₂C₄H₉) , CH₂NR⁵R⁶ , CONR⁵R⁶ , worin R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl) bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ferner ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR⁷, worin R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl , Ethyl , Propyl , Butyl, Pentyl oder Hexyl) bedeutet, enthält, bilden, oder für Pyridyl oder Phenyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, z. B. eine, zwei oder drei, unter Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), Hydroxy, C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl) und C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy) ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann.
Beispiele für Gruppen, in denen R⁵ und R⁶ einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, sind Piperidin-, Morpholin- und Piperazinringe.
Vorzugsweise steht W für H, CH₂OH, CO₂H, CO₂-C_1-6-Alkyl oder Pyridyl.
Zweckmäßigerweise steht X für eine Bindung oder C_1-5-Alkylen, vorzugsweise für C_1-3-Alkylen.
Zweckmäßigerweise steht Y für S(O)_p, worin p für 0, 1 oder 2 steht, C=C, CH=CH, CH₂CH₂ oder CH₂CH=CH. Vorzugsweise steht Y für Schwefel oder CH₂CH₂.
Eine bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für C₁ _-4-Alkyl oder C_3-4-Alkenyl steht; R² für C_1-4-Alkyl steht; R³ für CHR⁴(CH₂)_nAr, worin n 0 oder 1 bedeutet, R⁴ Wasserstoff oder C_1- ₆-Alkyl bedeutet und Ar Chinolinyl, Naphthalinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Benzodioxolinyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Phenylsulfonylmethyl ausgewählte Substituentengruppen substituiertes Phenyl bedeutet, steht; W für H, CH₂OH, CO₂H, CO₂-C_1-6-Alkyl oder Pyridyl steht; X für eine Bindung oder C_1-3-Alkylen steht und Y für Schwefel oder CH₂CH₂ steht, mit der Maßgabe, daß:

– X nicht für eine Bindung steht, wenn W für H, CH₂OH, CO₂H oder CO₂-C_1-6-Alkyl steht und Y für Schwefel steht.

Eine besonders bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für C₄-Alkyl oder C₄-Alkenyl steht; R² für Methyl steht; R³ für CHR⁴ (CH₂)_nAr, worin n 0 bedeutet, R⁴ Wasserstoff bedeutet und Ar Chinolinyl, Naphthalinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chloratome substituiertes Benzodioxolinyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter Halogen und Phenylsulfonylmethyl ausgewählte Substituentengruppen substituiertes Phenyl bedeutet, steht; W für H, CH₂OH, CO₂H, CO₂CH₃ oder 2-Pyridyl steht; X für eine Bindung oder C_1-3-Alkylen steht und Y für Schwefel oder CH₂CH₂ steht, mit der Maßgabe, daß:

– X nicht für eine Bindung steht, wenn W für H, CH₂OH, CO₂H oder CO₂CH₃ steht und Y für Schwefel steht.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion,
5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-3-[(2-pyridinyl)thio]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion,
3-[(2-Hydroxyethyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion,
3-(4-Hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion,
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-3-propylthio-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion,
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
4,6(5H,7H)-dion, 4-[(4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-{2-methylpropyl}-2-{1-naphtalinylmethyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)thio]butansäuremethylester,
4-[(4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-{2-methylpropyl}-2-{1-naphtalinylmethyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)thio]butansäure,
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(2-{phenylsulfonylmethyl}phenylmethyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion,
2-({5-Chlorbenzo[1,3]dioxol-6-yl}methyl)-3-[(3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion,
2-(3-Chlor-2-fluorphenylmethyl)-3-[(3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion und
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(2-chinolinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
Erfindungsgemäße Verbindungen können pharmzeutisch unbedenkliche Salze bilden. Die Verbindungen der Formel (I) können mit Säuren, wie herkömmlichen pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, beispielsweise Maleinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Mandelsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure, Säureadditionssalze bilden.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen einschließlich Enantiomeren existieren, und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und deren Gemische einschließlich Racematen. Man kann die verschiedenen stereoisomeren Formen nach den üblichen Methoden voneinander trennen oder ein gegebenes Isomer durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese herstellen. Die Erfindung erstreckt sich auch auf alle tautomeren Formen und Gemische davon.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man:

(a) eine Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III): L-Y-X-W (III)worin L für eine Abgangsgruppe steht, Y für Schwefel steht und X und W die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
(b) in dem Fall, daß Y für CH₂CH₂ oder CH₂CH=CH steht und R³ für CHR⁴(CH₂)_nAr steht, eine Verbindung der Formel (IV):
worin R^3' für einen Vorläufer für die R³-Gruppe CHR⁴(CH₂)_nAr steht und R¹ und R² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (V): OHC-Y-X-W (V)worin Y für CH₂CH₂ oder CH₂CH=CH steht und W und X die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
(c) für den Fall, daß Y für C=C, CH=CH oder CH₂CH=CH steht, eine Verbindung der Formel (VI):
worin L¹ für eine Abgangsgruppe steht und R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIII): H₂C=CH-X^aW (VII) HC=C-XW (VIII) wobei in Formel (VII) X^a für eine Bindung oder C_1-3-Alkylen steht und W die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und in Formel (VIII) W und X die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, und gegebenenfalls danach:
– die Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder
– ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz bildet.

Zur Umsetzung von Verbindungen der Formeln (II) und (III) behandelt man in der Regel die Verbindung der Formel (II) mit einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel bei verminderter Temperatur. Als Base eignet sich beispielsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA) in Tetrahydrofuran (THF) bei oder unter –40°C. Beispiele für bevorzugte Abgangsgruppen L sind Sulfinat, Tosyl oder Tolylsulfinyl. Wenn Y für Schwefel steht, kann alternativ dazu die Abgangsgruppe selbst eine Gruppe der Formel Y-X-W sein, sodaß es sich bei der Verbindung der Formel (III) um ein Dimer der Formel W-X-S-S-X-W handelt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (IV) und (V) erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid (DMF), bei erhöhter Temperatur, beispielsweise unter Rückfluß. Die Gruppe R^3' steht für einen geeigneten Vorläufer für R³ in Verbindungen der Formel (I), sodaß R^3' für einen Alkylidin-Vorläufer für R³ steht.
Verbindungen der Formel (I), worin Y für Schwefel steht, können durch eine Oxidationsreaktion, beispielsweise unter Verwendung von 3-Chlorperoxybenzoesäure oder Kaliumperoxomonosulfat (das im Handel unter dem Markenzeichen „OXONE" erhältlich ist) als Oxodationsmittel, in weitere Verbindungen der Formel (I), worin Y für SO oder SO₂ steht, umgewandelt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) kann man eine Verbindung der Formel (IX):
worin R¹ und R² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (X) L²-R³ (X)worin L² für eine Abgangsgruppe steht und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (IX) und (X) erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton. Als Abgangsgruppe L² eignet sich beispielsweise Halogen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IX) kann man eine Verbindung der Formel (XI):
worin R¹ und R² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit Dimethylformamiddimethylacetal bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 90°C, oder mit Phosphoroxidchlorid (POCl₃) in Dimethylformamid (DMF) bei etwa 0°C umsetzen.
Verbindungen der Formel (XI) können nach ansich bekannten Standardmethoden hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung des entsprechenden Halogenids mit Hydrazinhydrat.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) kann man eine Verbindung der Formel (XI) gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel (XII): Ar(CH₂)n-CR⁴=O (XII)worin Ar, n und R⁴ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzen.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) und (VII) kann in Gegenwart von Pd(OAc)₂/P(0-Tol)₃ in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, durchgeführt werden. Dabei erhält man ein Gemisch von Verbindungen der Formel (I), worin X' für X gemäß der unter Formel (I) angegebenen Definition minus ein Kohlenstoffatom steht:
Verbindungen der Formel (VI) und (VIII) können in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Kupferiodid in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, umgesetzt werden. Ein bevorzugter Katalysator ist u. a. Pd(Ph₃P)₂Cl₂.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) kann man eine Verbindung der Formel (XIII):
worin R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Base und danach zur Bildung der Gruppe L¹ mit einem Halogen (z. B. Iod) umsetzen. Man kann eine Verbindung der Formel (XIII) in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), bei verminderter Temperatur, beispielsweise bei etwa –70°C mit einer organischen Base, wie z. B. Lithiumdiisopropylamid (LDA) behandeln. Dann gibt man Iod zu und läßt die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen.
Verbindungen der Formel (I) können nach ansich bekannten Methoden in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. So kann man beispielsweise die Reaktionsprodukte aus Verfahren (c) zu Verbindungen der Formel (I), worin X/Y eine Alkylenkette bilden, hydrieren. Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (I), worin Y für C=C steht, mit einem Lindlar-Katalysator zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin Y für C=C steht, hydrieren.
Die Gruppe W kann ebenfalls umgewandelt werden. Wenn W für CO₂H steht, kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I) in Verbindungen der Formel (I), worin W für CO₂C_1-6-Alkyl, CONR⁵R⁶ oder CH₂NR⁵R⁶ steht, umwandeln. Wenn W für CH₂OH steht, kann man Verbindungen der Formel (I) in Verbindungen der Formel (I), worin W für CH₂NR₅R⁶ steht, umwandeln. Geeignete Verfahrensweisen für diese Umwandlungen sind im nachstehenden Schema dargestellt:
Verbindungen der Formeln (III), (V), (VII), (VIII), (X) und (XII) sind im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder nach bekannten Methoden leicht zugänglich.
Neue Zwischenverbindungen bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den oben beschriebenen Verfahrensschritten die funktionellen Gruppen von Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Die funktionellen Gruppen können vor einem beliebigen der oben beschriebenen Verfahrensschritte geschützt werden. Schutzgruppen können nach einem Reaktionsschritt oder am Ende des Reaktionsverfahrens nach dem Fachmann gut bekannten Methoden abgespalten werden. Eine vollständige Beschreibung der Verwendung von Schutzgruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Zur Herstellung von Salzen von Verbindungen der Formel (I) kann man die freie Säure oder ein Salz davon bzw. die freie Base oder ein Salz davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base bzw. Säure umsetzen. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylester, das im Vakuum oder durch Gefriertrocknung entfernt werden kann, durchgeführt werden. Bei der Umsetzung kann es sich auch um eine Metathese handeln, oder sie kann an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden. Bevorzugt sind die nichttoxischen physiologisch unbedenklichen Salze, wenngleich auch andere Salze nützlich sein können, z. B. bei der Isolierung oder Reinigung des Produkts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insofern vorteilhaft, als sie pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika zur Verwendung bei der (prophylaktischen) Behandlung von Autoimmunkrankheiten, entzündlichen, proliferativen und hyperproliferativen Krankheiten und immunologisch vermittelten Krankheiten einschließlich Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) indiziert. Beispiele für diese Beschwerden sind:

(1) (Atemwege) Reversible obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophische Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarcoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopatische interstitielle Pneumonie;
(2)(Knochen und Gelenke) Rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjogren-Syndrom und systemische Sklerose;
(3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Coeliacie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
(5) (Andere Gewebe und systemische Krankheiten) Multiple Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus Erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sezary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Pupura;
(6) (Allotransplantat-Abstoßung) Akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem zur Verwendung als antimikrobielle Mittel indiziert und können daher zur Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen verursachten Krankheiten verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung einer immunsuppressiven pharmazeutischen Zusammensetzung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, ansich bekannten Immunsuppressiva, wie z. B. FK506 und Cyclosporin, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer reversiblen obstruktiven Atemwegserkrankung.
Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Krankheit.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), z. B. weniger als 80 Gew.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 70 Gew.-%, z. B. weniger als 50 Gew.-%, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon gemäß obiger Definition in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann topisch (z. B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen, oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2(1-naphthelinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion
(a) 1-Methylbarbitursäure
Eine Lösung von Malonsäure (10 g) und Methylharnstoff (6,25 g) in Essigsäure (23 ml) wurde bei 65°C mit Essigsäureanhydrid (17 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 90–95°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wonach der Rückstand in Ethanol (50 ml) wieder gelöst wurde. Nach Zugabe von Ether (5 ml) wurde die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 4 Stunden auf 4°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Dann wurde der Feststoff in warmem Wasser (50 ml) wieder gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, bis Feststoff auszufallen begann. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach der gebildete Feststoff isoliert und im Vakuum getrocknet wurde, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (3,34 g) in Form eines Feststoffs ergab.
Schmelzpunkt: 130–131°C
MS (EI) 142 (M⁺)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.05(3H, s); 3,58(2H, s); 11,33(1H, s, br).
(b) 6-Chlor-3-methylpyrimidin-2,4[1H,3H]-dion
1-Methylbarbitursäure (10 g) wurde in Phophoroxidchlorid (70 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Wasser (2 ml) wurde die Mischung 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf ein Gemisch aus Eis und Wasser (200 ml) gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde der ausgefallene Feststoff isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (6,86 g) in Form eines gelben Feststoffs ergab.
MS (EI) 160/162 (M⁺)
¹H-NMR CDCl₃/DMSO-d₆) δ 3,24(3H, s); 5,74(1H, s); 12,18(1H, s, br).
(c) 6-Hydrazino-3-methyl-l-(2-methyl-2-propenyl)-pyrimidin-2,4[1H,3H]-dion
Eine Lösung von 6-Chlor-3-methylpyrimidin-2,4[1H,3H]-dion (2,00 g) in Aceton (50 ml) wurde mit 3-Brom-2-methylpropen (1,65 ml) und Kaliumcarbonat (4,00 g) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde die Lösung filtriert, wonach der Feststoff mit Aceton (2 × 25 ml) gewaschen wurde. Das vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, was einen gelben Feststoff (1,25 g) ergab. Dieser Feststoff wurde in Ethanol (15 ml) wieder gelöst und mit Hydrazinhydrat (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol (2 × 20 ml) unter vermindertem Druck eingedampft und dann aus Ethanol umkristallisiert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (0,75 g) ergab.
Schmelzpunkt: 186–188°C
MS (EI) 210 (M⁺)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1,70(3H, s); 3,10(3H, s); 4,36(4H, s, br); 4,44(1H, s); 4,74(1H, s); 5,12(1H, s); 7,88(1H, s, br).
(d) 5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dion
Eine Mischung aus 6-Hydrazino-3-methyl-l-(2-methyl-2-propenyl)pyrimidin-2,4[1H,3H]-dion (0,575 g) und Dimethylformamiddimethylacetal (0,73 ml) wurde 20 Minuten auf 90°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und direkt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (2 : 1) als Elutionsmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (0,063 g) ergab.
Schmelzpunkt: 232–233°C
MS (EI) 220 (M⁺)
¹H-NMR(CDCl₃/DMSO-d₆) δ 1,80(3H, s); 3,39(3H, s); 4,60(2H, s); 4,75(1H, s); 4,89(1H, s); 8,04(1H, s); 13,04 (1H, s, br).
(e) 5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion
Eine Suspension von 5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion (0,215 g) in Aceton (10 ml) wurde mit 1-(Chlormethyl)naphthalin (0,214 ml) und Kaliumcarbonat (0,60 g) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (2 : 1) als Elutionsmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (0,062 g) ergab.
Schmelzpunkt: 187–189°C
MS (EI) 360 (M⁺)
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1,85(3H, s); 3,35(3H, s); 4,62(2H, s); 4,81(1H, s); 4,95(1H, s); 5,73(2H, d); 7,55–7,43(4H, m); 7,59(1H, s); 7,85(1H, d); 7,94–7,92(2H, m).
(f) 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion
Eine gerührte Lösung von 5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion (0,20 g) und 4-Methylphenylthiosulfonsäure-3-{[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy}propylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557)(0,262 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei –70°C tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,12 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) versetzt. Die Lösung wurde noch 1 Stunde bei –70°C gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Aceton/Hexan (1 : 5) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde in Acetonitril (5 ml) gelöst und mit 40%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure (1 ml) behandelt. Nach 5 Minuten wurde die Lösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Aceton/Hexan (1 : 5 und dann 1 : 3) und anschließendes Umkristallisieren aus Diethylether/Hexan gereinigt, was die Titelverbindung (0,11 g) ergab.
Schmelzpunkt: 138–139°C
MS (FAB) 451 ((M+H)⁺).
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1,60(3H, s); 1,75–1,80(2H, m); 2,66(1H, s, br); 3,29(2H, t); 3,42(3H, s); 3,72–3,78(2H, m); 4,58(2H, s); 4,83(1H, s); 4,93(1H, s); 5,98(2H, s); 7,05(1H, d); 7,42(1H, t); 7,52–7,60(2H, m); 7,85(1H, d); 7,90(1H, dd); 8,24(1H, d).
Beispiel 2
5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-3-[(2-pyridinyl)thio]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion
Eine gerührte Lösung von 5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion (Beispiel 1(e), 0,20 g) und 2,2'-Dipyridyldisulfid (0,246 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei –78°C tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (2,24 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde noch 0,5 Stunden bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1 : 1 und dann 2 : 1) und anschließendes Umkristallisieren aus Diethylether/Hexan gereinigt, was die Titelverbindung (0,08 g) ergab.
Schmelzpunkt: 118–120°C
MS (FAB) 470 ((M+H)⁺).
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1,77(3H, s); 3,34(3H, s); 4,58(2H, s); 4,82(1H, s); 4,90(1H, s); 5,96(2H, s); 7,00–7,04(2H, m); 7,15(1H, d); 7,31(1H, t); 7,38–7,55(3H, m); 7,75(1H, d); 7,81–7,84(1H, m); 8,16–8,21(1H, m); 8,28–8,32(1H, m).
Beispiel 3
3-[(2-Hydroxyethyl)thio)-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphthalinylmethyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion
(a) Bis-2-{[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy} ethyldisulfid
Eine gerührte Lösung von 2-Hydroxyethyldisulfid (2 g) und Imidazol (5,3 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silylchlorid (5,86 g) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann mit Diethylether verdünnt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Diethylether (20 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines klaren Öls (3,75 g) ergab.
MS (EI) 382 (M-CH₃)⁺.
(b) 3-[(2-Hydroxyethyl)thio)-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion
Eine gerührte Lösung von 5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion (Beispiel 1 (e), 0,30 g) und Bis-2-{[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy} ethyldisulfid (0,642 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei –70°C tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (3,36 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) versetzt. Die Lösung wurde noch 0,5 Stunden bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurde die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Diethylether (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und mit 40%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure (1 ml) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (0,29 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Schmelzpunkt: 135–137°C
MS (FAB) 437 ((M+H)⁺).
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1,78(3H, s); 2,82(2H, t); 3,42(3H, s); 3,50–3,59(2H, m); 3,79(1H, t); 4,58(2H, s); 4,81(1H, s); 4,92(1H, s); 6,02(2H, s); 7,07(1H, d); 7,40(1H, t); 7,52-7,60(2H, m); 7,83(1H, d); 7,90(1H, d); 8,24(1H, d).
Beispiel 4
3-(4-Hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion
(a) 6-Chlor-3-methyl-l-(2-methylpropyl)pyrimidin-2,4[1H,3H]-dion
Eine Lösung 6-Chlor-3-methylpyrimidin-2,4[1H,3H]-dion (Beispiel 1 (b), 4,02 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde mit 3-Iod-2-Methylpropan (3,0 ml) und Kaliumcarbonat (3,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden auf 90°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde die Lösung mit Salzsäure (2,5 M) verdünnt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (2,75 g) in Form eines Feststoffs ergab.
MS (ESI) 217/219 ((M+H)⁺).
¹H-NMR(CDCl₃) δ 0,96(6H, d); 2,10–2,22(1H, m); 3,34(3H, s); 3,90(2H, d); 5,90(1H, s).
(b) 6-Hydrazino-3-methyl-l-(2-methylpropyl)pyrimidin-2,4[1H,3H]-dion
Eine Lösung von 6-Chlor-3-methyl-l-(2-methylpropyl)pyrimidin-2,4[1H,3H]-dion (10,0 g) in Ethanol (40 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (6,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (8,8 g) ergab.
MS (APCI) 213 ((M+H)⁺).
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,80(6H, d); 1,92–2,07(1H, m); 3,10(3H, s); 3,70(2H, d); 4,37(2H, s, br); 5,11(1H, s); 8,04(1H, s, br).
(c) 1-Naphthaldehyd-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-2,4[1H,3H]-dioxopyrimidin-6-hydrazon
6-Hydrazino-3-methyl-1-(2-methylpropyl)pyrimidin-2,4[1H,3H]-dion (2,5 g) wurde in warmem Methanol (100 ml) gelöst und mit 1-Naphthaldehyd (1,7 ml) behandelt. Nach 1 Stunde wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und aus Tuluol umkristallisiert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (1,34 g) ergab.
MS (APCI) 351 ((M+H)⁺).
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,90(6H, d); 2,03–2,19(1H, m); 3,17(3H, s); 3,92(2H, d); 5,78(1H, s); 7,61(2H, t); 7,70(1H, t); 8,00(1H, d); 8,04(2H, d); 8,67(1H, d); 9,07(1H, s); 10,44(1H, brs).
(d) 3-(4-Hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion
Eine Lösung von 1-Naphthaldehyd-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-2,4[1H,3H]-dioxopyrimidin-6-hydrazon (250 mg) in Dimethylformamid (5 ml) wurde mit 5-Hydroxypentanal (0,65 ml) versetzt. Die Lösung wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft: Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit verdünnter Salzsäure, zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (1 : 1) und dann Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (116 mg) in Form eines Schaums ergab.
MS (APCI) 435 ((M+H)⁺).
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,85(6H, d); 1,32–1,48(4H, m); 2,12-2,26(1H, m); 2,93(2H, t); 3,20–3,30(5H, m); 3,73(2H, d; 4,31(1H, t); 5,91(2H, s); 6,90(1H, d); 7,43(1H, t); 7,58- 7,62(2H, m); 7,89(1H, d); 7,97–8,00(1H, m); 8,22-8,30(1H, m).
Beispiel 5
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-3-propylthio-2-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion
(a) 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion
Gemäß der Lehre der deutschen Patentschrift Nr. 63,381 wurde Phosphoroxidchlorid (4 ml) zu einer eisgekühlten Lösung von 6-Hydrazino-3-methyl-l-(2-methylpropyl)pyrimidin-2,4[1H,3H]-dion (4,7 g) in Dimethylformamid (15 ml) getropft. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung durch Aufgießen auf Wasser gequencht. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (3,4 g) ergab.
Schmelzpunkt: 200°C.
MS (-ve APCI) ((M-H)^-)221
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,87(6H, d); 2,22(1H, m); 3,22(3H, s); 3,77(2H, d); 8,47(1H, brs); 13,46(1H, brs).
(b) 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion
Gemäß der Lehre der deutschen Patentschrift Nr. 63,381 wurden 1-(Chlormethyl)naphthalin (2,2 g), Kaliumcarbonat (1,6 g) und 5-Methyl-7-(2-inethylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (2,5 g) in Aceton (40 ml) zusammengegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser (200 ml) wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Isohexan trituriert und dann im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (3,64 g) ergab.
Schmelzpunkt: 178°C.
MS (+ve APCI) ((M+H)⁺)363
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,83(6H, d); 2,14(1H, m); 3,19(3H, s); 3,72(2H, d); 5,88(2H, s); 7,28(1H, d); 7,48(1H, t); 7,55-7,65(2H, m); 7,93(1H, d); 8,00(1H, d); 8,22(1H, d); 8,55(1H, s).
(c) 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-3-propylthio-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion
Eine auf –78°C gekühlte Lösung von 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (200 mg) in Dipropyldisulfid (0,175 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit N-Butyllithium (1,5 M, 1,4 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und nach einer weiteren Stunde mit Wasser gequencht. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Ether verdünnt und dreimal mit 2 M Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels Chromatographie an Kieselgel (Isohexan/Essigsäureethylester 9 : 1–4 : 1) und anschließendes Umkristallisieren aus Isohexan gereinigt, was die Titelverbindung (24 mg) ergab.
Schmelzpunkt: 105°C.
MS (+ve APCI) ((M+H)⁺)437
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,8–0,9(9H, m); 1,4–1,5(2H, m); 2,17(1H, m); 3,16(2H, t); 3,23(3H, s); 3,72(2H, d); 5,99 (2H, s); 6,89(1H, d); 7,43(1H, t); 7,55–7,65(2H, m); 7,89(1H, d); 7,98(1H, d); 8,30(1H, d).
Beispiel 6
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion
Eine auf –78°C abgekühlte Lösung von 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion (600 mg) und 4-Methylphenylthiosulfonsäure-3-{[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy}propylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557)(720 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Lithiumdiisopropylamid (3,3 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und nach einer weiteren Stunde mit Wasser gequencht. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit verdünnter Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran, 2 ml) versetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht und mit Ether extrahiert. Das Etherextrakt wurde einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Isohexan/Essigsäureethylester 1 : 1–1 : 2) gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC und Umkristallisieren aus Isohexan/Essigsäureethylester wurde die Titelverbindung (156 mg) erhalten.
Schmelzpunkt: 135°C.
MS (+ve APCI) ((M+H)⁺)453
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,83(6H, d); 1,5–1,6(2H, m); 2,19(1H, m); 3,23(3H, s; 2H, t); 3,32(2H, q); 3,73(2H, d); 4,48 (1H, t); 5,99(2H, s); 6,89(1H, d); 7,43(1H, t); 7,55–7,65(2H, m); 7,89(1H, d); 7,98(1H, dd); 8,30(1H, dd).
Beispiel 7
4-[(4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-{2-methylpropyl}-2-{1-naphthalinylmethyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)thio]butansäuremethylester
(a) para-Toluolthiosulfonsäure-4,4,4-trimethoxybutylester
Eine Mischung aus dem Kaliumsalz von para-Toluolthiosulfonsäure (24 mmol), 4-Bromorthobuttersäuretrimethylester (22 mmol) und Hexamethylphosphorsäureamid (30 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Hexan/Diethylether im Verhältnis 10 : 1 (500 ml) gegossen. Die Mischung wurde kräftig geschüttelt und dann mit Wasser (2 × 200 ml) gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, was den im Untertitel aufgeführten Ester in Form eines Öls (5,3 g) ergab.
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1,95(2H, m); 2,37(2H, t); 2,44(3H, s); 3,02(2H, t); 3,16(9H, s); 7,33(2H, d); 7,80(2H, d).
(b) 4-[(4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-{2-methylpropyl}-2-{1-naphthalinylmethyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)thio]butansäuremethylester
Eine auf –78°C abgekühlte Lösung von 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion (500 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Lithiumdiisopropylamid (2,8 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde der Ansatz mit para-Toluolthiosulfonsäure-4,4,4-trimethoxybutylester (1,2 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und nach einer weiteren Stunde mit verdünnter Salzsäure gequencht. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit verdünnter Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, wonach der Rückstand an Kieselgel (Isohexan/Essigsäureethylester 3 : 1–2 : 1) chromatographiert und dann mit Isohexan trituriert wurde, was die Titelverbindung (340 mg) ergab.
Schmelzpunkt: 100°C.
MS (+ve APCI) 495 ((M+H)⁺)
¹H-NMR(DMSO-d6) δ 0,84(6H, d); 1, 65 (2H, quint); 2,19(1H, m); 2,28(2H, t); 3,20–3,25(5H, m); 3,52(3H, s); 3,74(2H, d); 5,99(2H, s); 6,89(1H, d); 7,43(1H, t); 7,55-7,65(2H, m); 7,89(1H, d); 8,00(1H, dd); 8,30(1H, dd).
Beispiel 8
4-[(4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-{2-methylpropyl}-2-{1-naphthalinylmethyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)thio]butansäure
Eine Lösung von 4-[(4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-{2-methylpropyl}-2-{1-naphthalinylmethyl}-4,6-dioxo-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)thio]butansäuremethylester (250 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (80 mg) und dann zur Herstellung einer homogenen Lösung mit Wasser versetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Ether und 2 M Natronlauge verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert, welcher dann über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert und aus Cyclohexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, was die Titelverbindung (130 mg) ergab.
Schmelzpunkt: 149°C.
MS (+ve APCI) 481 ((M+H)⁺)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,84(6H, d); 1,65(2H, quint); 2,10-2,25(3H, m); 3,20–3,25(5H, m); 3,74(2H, d); 5,99(2H, s); 6,90(1H, d); 7,45(1H, t); 7,55–7,65(2H, m); 7,89(1H, d); 7,98(1H, dd); 8,29(1H, dd).
Beispiel 9
3-((3-Hydroxypropyl)thio]5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(2-{phenylsulfonylmethyl}phenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion
(a) 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion
Eine Lösung von 2-(-4-Methoxyphenylmethyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1,83 g) und 4-Methylphenylthiosulfonsäure-3-{[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy}propylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557)(3,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei –78°C mit Lithiumdiisopropylamid (10,7 mmol) versetzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und nach weiteren 2 Stunden mit Wasser versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit verdünnter Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (1,1 g) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel (Isohexan/Essigsäureethylester 1 : 2) wurde die Titelverbindung (1,0 g) erhalten.
Schmelzpunkt: 103–9°C.
MS (+ve APCI) 313 ((M+H)⁺)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,87(6H, d); 1,70(2H, vbrs); 2,20(1H, vbrs); 3,18(5H, s); 3,47(2H, t); 3,70(2H, d).
(b) 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(2-{phenylsulfonylmethyl}phenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (94 mg), Kaliumcarbonat (90 mg) und 2-(Phenylsulfonylmethyl)benzylbromid (105 mg) wurden in Dimethylsulfoxid (11 ml) zusammengegeben. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und dreimal mit Wasser, zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel (Isohexan/Isopropanol 4 : 1) wurde die Titelverbindung (70 mg) erhalten.
Schmelzpunkt: 50°C(Schaum)
MS (+ve APCI) 557 ((M+H)⁺)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0,81(6H, d); 1,54(2H, quint); 2,12(1H, m); 3,19(2H, t); 3,22(3H, s); 3,37(2H, q); 3,68(2H, d); 4,48(1H, t); 5,00(2H, s); 5,61(2H, s); 6,70(1H, d); 7,13(1H, d); 7,2–7,3(2H, m); 7,65(2H, t); 7,78(1H, t); 7,82(2H, d).
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 9 (b) unter Verwendung von 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion und dem entsprechenden Halogenid hergestellt.
Pharmakologische Daten
Beispiel 13
Inhibierung der Human-MLR (Mixed Lymphocyte Reaction) Die MLR-Prüfung wurde in Flachboden-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Von den Verbindungen wurden 10 mM Stammlösungen in Dimethylsulfoxid hergestellt. Diese wurden in RPMI 50-fach verdünnt. Von dieser Lösung wurden Verdünnungsreihen hergestellt. 10 μl der 50-fach verdünnten Stammlösung bzw. von Verdünnungen davon wurden in die Vertiefung gegeben, was Assaykonzentrationen von 9,5 μm und weniger ergab. In jede Vertiefung wurden 1,5 × 10⁵ Zellen von jedem von zwei aufeinander ansprechenden Spendern in einem Endvolumen von 0,2 ml RPMI-1640-Medium mit 10% Humanserum, 2 mM L-Glutamin und Penicillin/Streptomyzin gegeben. Die Zellen wurden in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% Kohlendioxid 120 Stunden bei 37°C inkubiert. Für die letzten 6 Stunden der Inkubation wurde ³H-Thymidin (0,5 μCi) zugegeben. Dann wurde die von den Zellen aufgenommene Radioaktivität als Maß für die T-Zellen-Proliferation bestimmt.
Bei der obigen Prüfung zeigten die Titelverbindungen der Beispiele 1 bis 12 einen IA₅₀-Wert von weniger als 1 × 10^–6 M.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: R¹ für C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht; R² für C_1-4-Alkyl oder C_3-6-Alkenyl steht; R³ für 1- oder 2-Indanyl, 1- oder 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl), 9-Fluorenyl, Acenaphthyl oder CHR⁴(CH₂)_nAr, worin n 0 oder 1 bedeutet, R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet und Ar Chinolinyl, Naphthalinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Benzodioxolinyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Phenylsulfonylmethyl ausgewählte Substituentengruppen substituiertes Phenyl bedeutet, steht; W für H, CH₂OH, CO₂H, CO₂-C_1-6-Alkyl, CH₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ferner ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR⁷, worin R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, enthält, bilden, oder für Pyridyl oder Phenyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann, steht; X für eine Bindung oder C_1-5-Alkylen steht; Y für S(O)_p, C=C, CH=CH, CH₂CH₂ oder CH₂CH=CH steht und p für 0, 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, mit der Maßgabe, daß – X nicht für eine Bindung steht, wenn W für H, CH₂OH, CO₂H, CO₂-C_1-6-Alkyl, CH₂NR⁵R⁶ oder CONR⁵R⁶ steht und Y für Schwefel steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für C_1-4-Alkyl oder C_3-4-Alkenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² für C_1-4-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ für CHR⁴(CH₂)_nAr, worin n 0 bedeutet, R⁴ Wasserstoff bedeutet und Ar Chinolinyl, Naphthalinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Benzodioxolinyl oder durch eine oder mehrere, unter Halogenatomen und Phenylsulfonylmethyl ausgewählte Substituentengruppen substituiertes Phenyl bedeutet, steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y für Schwefel oder CH₂CH₂ steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X für C_1-3-Alkylen steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin W für H, CH₂OH, CO₂H, CO₂-C_1-6-Alkyl oder Pyridyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um: 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion, 5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-3-[(2-pyridinyl)thio]-2H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion, 3-[(2-Hydroxyethyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-dion, 3-(4-Hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion, 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-3-propylthio-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion, 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphtalinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion, 4-[(4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-{2-methylpropyl}-2-{1-naphtalinylmethyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)thio]butansäuremethylester, 4-[(4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-{2-methylpropyl}-2-{1-naphtalinylmethyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)thio]butansäure, 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(2-{phenylsulfonylmethyl}phenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion, 2-({5-Chlorbenzo[1,1]dioxol-6-yl}methyl)-3-[(3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion, 2-(3-Chlor-2-fluorphenylmethyl)-3-[(3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion, 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(2-chinolinylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer dieser Verbindungen handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man (a) eine Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III): L-Y-X-W (III)worin L für eine Abgangsgruppe steht, Y für Schwefel steht und X und W die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder (b) in dem Fall, daß Y für CH₂CH₂ oder CH₂CH=CH steht und R³ für CHR⁴(CH₂)_nAr steht, eine Verbindung der Formel (IV):
worin R^3' für einen Vorläufer für die R³-Gruppe CHR⁴(CH₂)_nAr steht und R¹ und R² die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (V): OHC-Y-X-W (V)worin Y für CH₂CH₂ oder CH₂CH=CH steht und W und X die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder (c) für den Fall, daß Y für C=C, CH=CH oder CH₂CH=CH steht, eine Verbindung der Formel (VI):
worin L¹ für eine Abgangsgruppe steht und R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIII): H₂C=CH-X^aW(VII) HC=C-XW(VIII) wobei in Formel (VII) X^a für eine Bindung oder C_1-6-Alkylen steht und W die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und in Formel (VIII) W und X die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, und gegebenenfalls danach: – die Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder – ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz bildet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Therapie.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Allotransplantat-Abstoßungsreaktionen oder rheumatoider Arthritis.