EP1506187A1 - 2-thio-substituierte imidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie - Google Patents

2-thio-substituierte imidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie

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EP1506187A1
EP1506187A1 EP03735405A EP03735405A EP1506187A1 EP 1506187 A1 EP1506187 A1 EP 1506187A1 EP 03735405 A EP03735405 A EP 03735405A EP 03735405 A EP03735405 A EP 03735405A EP 1506187 A1 EP1506187 A1 EP 1506187A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
fluorophenyl
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03735405A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Laufer
Hans-Günter Striegel
Wolfgang Albrecht
Karola Tollmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merckle GmbH
Original Assignee
Merckle GmbH
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to 2-thio-substituted imidazole derivatives with immunomodulating and cytokine release-inhibiting activity, pharmaceutical compositions which contain these compounds and their use in pharmacy.
  • Patents 4,528,298 and 4,402,960 describe 4,5-di (hetero) arylimidazole derivatives which are at the 2-position via a thio, sulfinyl or sulfonyl group with a phenyl, pyridyl, N-oxypyridyl, pyrimidyl , Thiazolyl- or Thienylrest are substituted, and have an anti-inflammatory and anti-allergic activity.
  • Patents 4,461,770, 4,608,382 and 4,584,310 describe 4- (5-aryl) -5- (4-heteroaryl) imidazole derivatives which are at the 2-position via a thio, sulfinyl or sulfonyl group with a substituted or unsubstituted one Aliphatic hydrocarbon are substituted, and among other things have an anti-inflammatory effect.
  • WO 00/17192 relates to 4-heteroaryl-5-phenylimidazole derivatives which are at the 2-
  • WO 99/03837 and WO 93/14081 describe 2-substituted imidazoles which inhibit the synthesis of a number of inflammatory cytokines.
  • the compounds described in WO 93/14081 have a phosphorus-containing substituent or an aryl or heteroaryl substituent which is bonded via a sulfur atom.
  • WO 91/10662 describes imidazole derivatives which inhibit the acyl coenzyme A: cholesterol-0-acyltransferase and the binding of thromboxane TxA 2 .
  • WO 95/00501 describes imidazole derivatives which are useful as cyclooxygenase inhibitors.
  • DE 35 04 678 describes imidazole derivatives which are used to treat atherosclerotic, thromboembolic, inflammatory and lipid metabolism-related diseases are usable.
  • GB 1 564 184 describes 2-polyfluoro-C 1 -C 2 alkyl-substituted imidazole compounds with anti-inflammatory activity.
  • WO 96/03387 and WO 02/066485 also describe substituted imidazole compounds with an anti-inflammatory effect.
  • J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 describes compounds with 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting activity, where 2- (4-methylsulfinylphenyl) -4- (4-fluorophenyl-5- (pyrid-4-yl ) -imidazole also has a cytokine-inhibiting effect Further 2-thio-substituted imidazole derivatives are described in EP 372445, US 4,190,666, GB 1 155 580, JP 01-040 467, Acta Chim. 1969, 61, 69 - 77 and J. Prakt Chem. 1972, 314, 785-792.
  • the object of the invention is to provide such connections.
  • the present invention therefore relates to the 2-thio-substituted imidazole derivatives of the formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n have the following meanings:
  • R 1 represents H or CC 6 alkyl
  • R 2 is selected from:
  • the hydroxyl groups, the substituted or unsubstituted amino groups and the alkoxy groups are located on different carbon atoms of the alkyl group.
  • the alkyl group is preferably substituted with 2 or 3 hydroxyl groups, and particularly preferably the alkyl group has 2 or 3
  • a preferred example of such a radical is a radical of the formula -CH 2 -CHOH-CH 2 OH.
  • COOR 5 is preferably located on the terminal carbon atom of the alkyl group.
  • Preferred examples of such residues are:
  • n 1, 2, 3 or 4.
  • a preferred radical of this type is -CH (COOH) - (CH 2 ) n -OH, where n is 1, 2 or 3.
  • X is O or NR 6
  • m is 1 or 2 and R 6 is H or C 1 -C 6 alkyl.
  • R 7 represents -C 3 alkyl, phenyl, benzyl or phenethyl and n represents 1, 2 or 3.
  • a preferred radical of this type is the acetonyl radical -CH 2 COCH 3 .
  • R 7 is -C-alkyl, phenyl, benzyl or phenethyl and n is 1, 2 or 3.
  • a preferred radical of this formula is the radical -CH 2 -COCH 2 COCH 3 .
  • radicals R 7 which are the same or different, are -C 3 -C 3 alkyl, phenyl, benzyl or phenethyl.
  • a preferred residue is -CH (COCH 3 ) 2 .
  • R 7 represents -C 3 alkyl, phenyl, benzyl or phenethyl and n represents 1, 2 or 3.
  • R 5 is H, CrC 6 alkyl, phenyl-C ⁇ -alkyl or phenyl
  • R 7 is C1-C3-alkyl
  • Preferred radicals of this type are -CH 2 COCH 2 COOR 5 , -CH 2 COCOOR 5 and o -CH (COCH 3 ) -COOR 5 , where R 5 is C ⁇ alkyl.
  • R 8 and R 9 which may be the same or different, for H, -C-C 6 alkyl, C- ⁇ -C 6 alkyl, with one, two or is substituted by three hydroxyl groups, Ci-C ⁇ -alkyl which is substituted by a COOH group, is phenyl or benzyl or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached o represent a saturated heterocycle which 5 or 6
  • radicals R 8 and R are preferably H. Further preference is given to radicals of the above formula in which one of the radicals R 8 and R 9 is H and the other is d-C ⁇ -alkyl, piperidinyl or morpholinyl and in particular CC 6 -Alkyl, which has 1, 2 or 3 hydroxyl groups (on different C atoms) is substituted. Also preferred are compounds of the above formula in which R 8 and R 9 are substituted for 1, 2 or 3 hydroxyl groups for CrC 6 alkyl.
  • - (CH 2 ) n CONR 8 R 9 are: - (CH 2 ) n CONHCH 2 CHOHCH 2 OH - (CH 2 ) nCONHCH 2 CO 2 H - (CH 2 ) nCON (CH 2 CH2 ⁇ H) 2 - ( CH 2 ) nCONHC (CH 3 ) (CH2 CH 2 OH) 2 - (CH 2 ) nCONHC (CH 2 OH) 3
  • n 1, 2 or 3.
  • - (CH 2 ) nCON (CH 2 CH 2 OH) 2 is particularly preferred.
  • R 8 and R 9 together represent a heterocycle, it is preferably morpholino, piperidino or piperidino, which is attached to one of the C-
  • Atoms with one or two OH groups is substituted.
  • R 8 and R 9 have the meanings given above under k) and R 10 is H or C 1 -C 6 -alkyl.
  • R 8 and R 10 are preferably H and R 9 are H, -CC 6 -alkyl, benzyl or
  • R 5 is H or -CC 6 alkyl and n is 1, 2 or 3.
  • Ci-Ce-alkyl which is substituted with a non-aromatic 3- to 6-membered heterocyclic radical which has one or two heteroatoms which are selected independently of one another from N and O. It is preferably an oxazolidine residue, in particular one Oxazolidin-2-one residue, or an oxiranyl residue The oxazolidine residue is preferably attached to the alkyl group via the 4-position.
  • p 0, 1 or 2;
  • one of the radicals R 3 and R 4 represents 4-pridyl, which may have 1 or 2 substituents which are independently selected from amino, C 1 -C 4 -alkylamino, di-C 4 -C 4 -alkylamino, phenyl-C 1 -C 4 -alkylamino and -NR 12 COR 11 , wherein R 11 for C 1 -C 4 alkyl, phenyl, which may have one or two substituents which are selected independently of one another from CC alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and halogen , is and R 12 is H, -CC 4 alkyl or benzyl, and
  • the second of the radicals R 3 and R 4 represents aryl which is optionally substituted by a halogen atom.
  • the invention also relates to the optical isomers and physiologically tolerable salts of the compounds of the formula I.
  • alkyl (also in compounds with other groups, such as phenylalkyl, etc.) encompasses straight-chain and branched alkyl groups with preferably 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- and i-propyl, n -, i- and t-butyl, sec-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • aryl encompasses aromatic ring systems such as phenyl or naphthyl.
  • halogen stands for a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine or chlorine atom.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl and in particular cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Non-aromatic heterocyclic radicals can be saturated or unsaturated.
  • Piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, morpholinyl or pyrrolidinyl are preferred, it being possible for the piperidinyl radical to be substituted by 1, 2, 3 or 4 C 1 -C 4 -alkyl groups, in particular methyl groups.
  • Preferred aromatic heterocyclic radicals are 2-, 3- or 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, thienyl or thiazolyl.
  • the heterocyclic radical, in particular the pyridyl radical can be substituted as indicated above.
  • the pyridyl radical is substituted in particular in the 2-position.
  • Phenyl-C-i-Q ⁇ -alkyl means in particular benzyl or phenylethyl.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which R 3 is 4-halogen-substituted phenyl and R 4 is 4-pyridyl. 0
  • the radical R 3 in the formula I is 4-fluorophenyl and R 4 is 4-pyridyl or substituted 4-pyridyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkylamino and -NR 12 COR 11 being particularly preferred as a substituent are.
  • R 11 preferably represents -C 6 alkyl.
  • R 12 preferably represents H or CrC 6 alkyl.
  • R 4 is 4-pyridyl which is substituted by amino, -CC 4 -alkylamino or NR 11 COR 12
  • R 1 is CC 3 -o alkyl
  • R 2 is CrC 3 -Alkyl which is substituted by one or two hydroxyl groups, one or two groups COOR 5 or one or two groups - (CH) n CONR 8 R 9 , where R 5 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 and n have the meanings given above.
  • R 8 and R 9 which may be the same or different, are particularly preferably H or Ci-C ⁇ -alkyl, which is optionally substituted with one or two 5 hydroxy groups.
  • the physiologically acceptable salts in the present case can be acid addition or base addition salts.
  • acid addition salts inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid are used or organic acids such as tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid,
  • the compounds according to the invention are prepared in a two-stage process.
  • the substituted imidazole-2-thiones are synthesized starting from ethyl isonicotinate and 4-fluorophenylacetonitrile according to the reaction sequence according to scheme 1.
  • the starting materials are reacted in a condensation reaction using metallic sodium in an alcohol, e.g. Ethanol, converted to 2-cyano-2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) -ethanone (compound 1).
  • the cyano group is then removed by hydrolysis, e.g. removed with hydrobromic acid and decarboxylation to give 2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) ethanone (compound 2).
  • compound 2 is nitrosed in the 2-position, e.g. using nitrites such as sodium nitrite or isoamyl nitrite. This gives the compound of formula (3), the oxime 2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) - -hydroxyiminoethane.
  • the oxime compound of the formula (3), 2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) - ⁇ -hydroxyiminoethane is prepared as described in variant 1 (scheme 1, steps 1 to 3).
  • the substituted imidazole-2-thiones are synthesized according to Scheme 2.
  • the thione compounds (5) obtained according to variant 1 or 2 are converted into the compounds of the formula I according to the invention by substitution of the sulfur atom in the 2 position.
  • the substitutions as shown by way of example for some compounds in Scheme 3, are carried out in a known manner by a nucleophilic substitution reaction.
  • Compound 5 is reacted with R 2 -X in an inert polar solvent, such as an alcohol.
  • X stands for an easily exchangeable group, such as shark, in particular Cl, Br, I, methylsulfonyl, tosyl, etc. Suitable processes are known to the person skilled in the art and are described, for example, in DE 19842 833, EP 0 372 445 and US 4,440,776.
  • the amino group of the starting compound 2-amino- ⁇ -picolin (24) is protected, for example by introducing an acetyl group with acetic anhydride. Then the Oxidation of the methyl group of the compound (25) to the carboxyl group, for example with potassium permanganate in an aqueous medium at 20 to 90 ° C.
  • the amino group is protected again, for example by introducing an acetyl group with acetic anhydride.
  • the compound (29) obtained is converted into the thiono compound (32) according to variant 1 or 2 (shown in variant 6 using variant 1).
  • the desired R 2 radical is introduced into this, as described in Scheme 3.
  • the acetyl group is first split off hydrolytically, for example with aqueous acid, to give the amino compound (35).
  • An acyl radical is introduced by acylation, in particular using the corresponding acid chloride R 5 COCI in an inert solvent, such as an ether, for example tetrahydrofuran, dioxane, or a chlorinated hydrocarbon, for example methylene chloride or 1,2-dichloroethane, etc.
  • the acylation is generally carried out in the presence of a base, for example triethylamine, in at least an equivalent amount.
  • compound (35) is reacted with one or two molar equivalents of an alkyl bromide or phenylalkyl bromide in an inert solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a base, such as sodium hydride, to give the compounds (37) or (38).
  • a base such as sodium hydride
  • the amide compounds (34) or (36) can be treated with lithium aluminum hydride in e.g. Tetrahydrofuran can be reduced to compound 39.
  • the compounds according to the invention show in vitro and in vivo immunomodulating and cytokine release-inhibiting activity.
  • Cytokines are proteins like TNF- ⁇ and IL-ß, which play an important role in numerous inflammatory diseases. Because of their cytokine release-inhibiting action, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are associated with a disturbance in the immune system.
  • autoimmune diseases cancer, rheumatoid arthritis, gout, septic shock, osteoporosis, neuropathic pain, HIV spread, HIV dementia, viral myocarditis, insulin-dependent diabetes, periodon Valley diseases, restenosis, alopecia, T cell depletion in the case of HIV infection or AIDS, psoriasis, acute pancreatitis, rejection reactions in allogeneic transplants, allergic pneumonia, atherosclerosis, multiple sclerosis, cachexia, Alzheimer's disease, stroke, Ictus, ulcerative colitis Crohn, inflammatory bowel disease (IBD), ischemia, congestive heart failure, pulmonary fibrosis, hepatitis, glioblastoma, Guillain-Barre syndrome, systematic lupus erythematosus, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and dyspnea syndrome.
  • autoimmune diseases cancer, rheumatoid arthritis, gout, septic shock, osteoporosis,
  • the compounds according to the invention can be administered either as individual therapeutic active substances or as mixtures with other therapeutic active substances.
  • the compounds can be administered alone, but generally they are dosed and administered in the form of pharmaceutical agents, i.e. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents.
  • the compounds or agents can be administered orally or parenterally, preferably they are given in oral dosage forms.
  • Oral agents can, for example, be in the form of tablets or capsules and can contain customary excipients such as binders (e.g. syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silicon dioxide), disintegrating agents (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate).
  • binders e.g. syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone
  • fillers e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine
  • lubricants e.g. magnesium stearate, tal
  • Liquid oral preparations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays and the like. They can also be in the form of dry powder which is prepared for reconstitution with water or another suitable vehicle. Such liquid preparations can contain conventional additives, for example suspending agents, flavoring agents, diluents or emulsifiers. Solutions or suspensions with conventional pharmaceutical carriers can be used for parenteral administration.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered to mammals (humans or animals) in a dose of about 0.5 mg to 100 mg per kg of body weight per day. They can be given in a single dose or in multiple doses.
  • mammals humans or animals
  • the spectrum of action of the compounds as inhibitors of cytokine release was described using the following test systems as described by Donat C. and Laufer S. in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40, 2000.
  • Samples from human potassium EDTA whole blood (400 ⁇ l each) are mixed with the test substance and preincubated for 15 min at 37 ° C. in a CO 2 incubator (5% CO 2 ; 95% moisture-saturated air).
  • the samples are then stimulated for 4 hours with 1 ⁇ g / ml LPS (E.co// ' 026: B6) at 37 ° C in a CO incubator (5% CO 2; 95% moisture-saturated air).
  • the reaction is stopped by placing the samples on ice, adding DPBS buffer and then centrifuging at 1000 * g for 15 min.
  • the amount of IL-1ß and TNF ⁇ in the plasma supernatant is then determined by means of ELISA.
  • PBMCs mononuclear cells
  • the PBMCs suspension obtained (390 ⁇ l samples) is preincubated with the test substance for 15 min at 37 ° C. in a CO 2 incubator (5% CO 2; 95% moisture-saturated air). Then the samples are 4 hours each with 1 ul / ml
  • Micro-titer plates were coated with 50 ⁇ l ATF2 solution (20 ⁇ g / ml) for one hour at 37 ° C. After washing three times with water, 50 ul
  • kinase mixture 50 mM tris-HCl 10mM MgCl 2 , 10 mM ⁇ -glycerol phosphate, 10 ⁇ g / ml BSA, 1 mM DTT, 100 ⁇ M ATP, 100 ⁇ M Na 3 VO 4 , 10 ng activated p38 ⁇
  • the plates were ATF-2 antibody incubated at 37 ° C for one hour.
  • goat anti-rabbit IgG labeled with alkaline phosphatase was added for one hour at 37 ° C. (in order to hold the antibody phosphorylated protein-substrate complex).
  • the alkaline phosphatase substrate solution (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHCO 3 , 50 mM MgCl 2 , 100 ⁇ l A well) was added at 37 ° C. for 1.5 hours.
  • the formation of 4-nitrophenolate was measured at 405 nm using a microtiter plate reader. The ICso values were calculated.
  • Example 1 4- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- (4-pyridyl) -2-thio-imidazole
  • the reaction mixture was heated under reflux for 18 h. After cooling, the mixture was adjusted to a pH of 9 with ammonia water. The resulting compound named in the title was filtered off, washed with distilled water and dried in vacuo over P 2 O 5 . The yield was 25.6 g (80%).
  • 2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) - ⁇ -hydroxyiminoethanone was prepared as described in steps 1 (a) to (c) in example 1. Then 4.0 g of the iminoethanone together with the equimolar amount of ethylamine and the equimolar amount of formaldehyde (36% aqueous solution) were heated under reflux for 4 h. After cooling, the reaction mixture was neutralized with ammonia water and extracted three times with CH 2 Cl 2 . The organic phases were combined and dried over Na 2 SO 4 . The drying agent was filtered off and the solvent was removed on a rotary evaporator. The partially oily residue became solidified by adding diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried in vacuo. The yield was 63%.
  • Example 3A 4- (4-fluorophenyl) -1-n-propyl-5- (4-pyridyl) -2-thio-imidazole
  • Example 2 the process according to Example 2 was used to prepare the compound named in the title, wherein 2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) - ⁇ -hydroxyiminoethanone was reacted in step (a) with the equimolar amount of n-propylamine , The yield ranged from 32-72%.
  • Example 2 The process according to Example 2 was used to prepare the compound named in the title, with 2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) - -hydroxyiminoethanone being reacted in step (a) together with the equimolar amount of isopropylamine.
  • Example 2 The process according to Example 2 was used to prepare the compound named in the title, with 2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) - -hydroxyiminoethanone being reacted in step (a) together with the equimolar amount of cyclohexylamine.
  • Example 10 4- (4-fluorophenv0-1 - (3-pyridyl) -5- (4-pyridv0-2-thio-imidazole
  • Fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) - ⁇ -hydroxyiminoethanone was reacted in step (d) with twice the equivalent amount of 1,3,5-tri (2-dimethylaminoethyl) hexahydro-1,3,5-triazine.
  • Example 12 4- (4-fluorophenv ⁇ -5- (4-pyridyl.-1- (2.2.6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) -2-thio-imidazole
  • Example 13 1-Dimethylaminopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (4-pyridyl) -2-thio-imidazole
  • Example 14 4- (4-fluorophenyl) -1 - (3-N-morpholinopropyl) -5- (4-pyridyl) -2-thio-imidazole
  • Example 16 4- (4-fluorophenyl) -1 -N-morpholinoethyl-5- (4-pyridyl) -2-thio-imidazole
  • Example 17 4- (4-fluorophenyl) -1- (3-hydroxypropyl) -5- (4-pyridyl) -2-thio-imidazole
  • IR: 1 / ⁇ (cm- 1 ) 3049, 2926, 1499, 1223, 1162, 1061, 838
  • Example 18 1 - (1-Benzylpiperidin-4-yl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (4-pyridyl) -2-thio-imidazole
  • Example 28 3-r4- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanv ⁇ -pentane-2,4-dione
  • 1 H-NMR (CDCI 3 ): ⁇ [ppm] 8.7 (d, 2HAA'4-Pyr), 7.3 (m, 2H 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6.9 ( m, 2H 4-F-Phe), 3.5 (s, 3H N-CH 2 ), 2.5 (s, 6 [H N-CH 3 ] 2 ) enol signal not visible.
  • Example 30 4-f4- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn-3-oxobutanoic acid, ethyl ester
  • Example 36 2- [4- (4-fluorophenvD-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H -imidazol-2-ylsulfanv ⁇ -acetic acid
  • Example 48 2- (2-f4- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H -imidazol-2-ylsulfanyll-ethylV-isoindo, 3-dione
  • Example 50 4-r4- (4-fluorophenvD-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn-N-N-dimethyl-3-oxo-butanoic acid amide
  • IR (ATR) 2924 1702, 1600, 1509, 1371, 1310, 1268, 1219,
  • Example 54 -ethyl-3- (2-r4- (4-fluoro-phenyl) -1-methyl-5-pyridin-4-yl- , - / - imidazol-2-yl-sulfanv ⁇ -acetyll-urea
  • Example 58 4-r4- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyl1-N, N-dimethyl-3-oxo-butanoic acid amide
  • Example 62 1-f2-r4- (4-fluorophenyl.-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyll-acetyl> -pyrrolidine-2-carboxylic acid
  • Example 65 2- (2-r4- (4-fluorophenyl.-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyll-acetylaminol-pentanedioic acid-5-methyl ester
  • Example 66 3- ⁇ 2-f4- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5-pyridin-4-yl-7 / - / - imidazol-2-yl-sulfanyll-acetaminol-propionic acid
  • Example 70 3-r5- (2-acetylamino-pyridine-4-v ⁇ -4- (4-fluoro-phenyl) -1-methyl-7H-imidazol-2-yl-sulfanvN-propionic acid ethyl ester
  • Example 72 3-r5- (2-Amino-pyridin-4-yl - (4-fluoro-phenyl.-1-methyl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyll-propionic acid

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Abstract

Die Erfindung betrifft 2-Thio-substituierte Imidazolderivate der Formel (I) to worin die Reste RI, R2, R3, R4 und p die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine immunmodulierende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung und sind daher geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.

Description

2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Thio-substituierte Imidazolderivate mit immunmodulierender und die Cytokinfreisetzung hemmender Wirkung, pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung in der Pharmazie.
Pharmakologisch wirksame Imidazolverbindungen mit antiinflammatorischer Aktivität sind bereits bekannt. So wurden unter anderem Verbindungen mit 4,5-Di(hetero)aryl- imidazol-Elementen näher untersucht und verschiedene pharmazeutische Wirkungen davon beschrieben. Es sind auch Verbindungen bekannt, die an der 2-Position eine Substitution aufweisen. Das US-Patent 4,585,771 offenbart 4,5-Diphenylimidazolderi- vate, die an der 2-Position mit einem Pyrrolyl-, Indolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylrest substituiert sind und eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität besitzen. Die US-Patente 4,528,298 und 4,402,960 beschreiben 4,5-Di(hetero)arylimidazol- derivate, die an der 2-Position über eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit einem Phenyl-, Pyridyl-, N-Oxypyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest substituiert sind, und eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität besitzen. Die US-Patente 4,461,770, 4,608,382 und 4,584,310 beschreiben 4-(5-Aryl)-5-(4- heteroaryl)-imidazolderivate, die an der 2-Position über eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit einem substituierten oder nicht-substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff substituiert sind, und unter anderem eine antiinflammatorische Wirkung haben.
Die WO 00/17192 betrifft 4-Heteroaryl-5-phenylimidazolderivate, die an der 2-
Position mit einer Phenylalkylthiogruppe substituiert sind. Diese Verbindungen wirken als Entzündungshemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokinfreisetzung. Die WO 99/03837 und WO 93/14081 beschreiben 2-substituierte Imidazole, die die Synthese einer Anzahl inflammatorischer Cytokine hemmen. Die in der WO 93/14081 beschriebenen Verbindungen weisen in der 2-Position einen über ein Schwefelatom gebundenen, phosphorhaltigen Substituenten oder einen Aryl- oder Heteroarylsubstituenten auf. Die WO 91/10662 beschreibt Imidazolderivate, welche die Acyl-Coenzyme A:Cholesterol-0-acyltransferase und die Bindung von Thromboxan TxA2 inhibieren. Die WO 95/00501 beschreibt Imidazolderivate, die als Cyclooxygenaseinhibitoren brauchbar sind. Die in der US 4,440,776; 4,355,039 und 4,269,847 beschriebenen Imidazolderivate besitzen antiinflammatorische, antiallergische und immunstimulierende Wirkung. Die DE 35 04 678 beschreibt Imidazolderivate, die zur Behandlung von atherosklerotischen, thromboembolischen, entzündlichen und mit dem Lipidstoffwechsel zusammenhängenden Krankheiten brauchbar sind. Die GB 1 564 184 beschreibt 2-Polyfluoro-C1-C2-alkylsubstituierte Imidazolverbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung. Auch die WO 96/03387 und WO 02/066485 beschreiben substituierte Imidazolverbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung.
J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 beschreibt Verbindungen mit 5-Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-inhibierender Wirkung, wobei 2-(4-Methylsulfinylphenyl)-4-(4- fluorphenyl-5-(pyrid-4-yl)-imidazol auch eine Cytokin-inhibierende Wirkung besitzt. Weitere 2-thiosubstituierte Imidazolderivate sind beschrieben in EP 372445, US 4,190,666, GB 1 155 580, JP 01-040 467, Acta Chim. 1969, 61 , 69 - 77 und J. prakt. Chem. 1972, 314, 785 - 792.
Es wurde gefunden, dass die bekannten Verbindungen nicht stabil und schwer zu verarbeiten sind oder eine geringe Wirksamkeit aufweisen.
Trotz der zahlreichen bekannten Verbindungen besteht daher weiterhin ein Bedarf nach Verbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung, die die Cytokinfreisetzung hemmen.
Die Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung solcher Verbindungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte 2-substituierte Imidazolderivate stabile, leicht zu verarbeitende Verbindungen darstellen, die eine hohe immunmodulierende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirksamkeit aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die 2-thio-substituierten Imidazolderivate der Formel I
worin R1,R2,R3,R4 und n folgende Bedeutungen besitzen:
R1 steht für H oder C C6-Alkyl , R2 ist ausgewählt unter:
a) CrC6-Alkyl, das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxylgruppen, Halogenatomen, NR5R6 oder Cι-C4-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei R5 für H, Cι-C6-Alkyl, Phenyl-
Cι-C6-alkyl oder Phenyl steht und R6 für H, C-ι-C6-Alkyl steht. Die Hydroxylgruppen, die substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen und die Alkoxygruppen befinden sich dabei an verschiedenen Kohlenstoffatomen der Alkylgruppe. Vorzugsweise ist die Alkylgruppe mit 2 oder 3 Hydroxylgruppen substituiert, und besonders bevorzugt weist die Alkylgruppe 2 oder 3
Kohlenstoffatome auf. Ein bevorzugtes Beispiel für einen derartigen Rest ist ein Rest der Formel -CH2-CHOH-CH2OH.
b) CrCe-Alkyl, das mit 1 , 2 oder 3 Resten der Formel -COOR5 substituiert ist, wobei R5 für H, CrC6-alkyl, Phenyl-CrC4-alkyl oder Phenyl steht. Der Rest -
COOR5 befindet sich vorzugsweise am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe. Bevorzugte Beispiele für derartige Reste sind:
-(CH2)n-CH(COOR5)2, wobei n für 0, 1 , 2 oder 3 steht,
-(CH2)n-COOR5, wobei n für 1 , 2, 3 oder 4 steht.
c) CrC6-Alkyl, das mit mindestens einem Rest der Formel -COOR5 und mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist, wobei R5 für H, Cι-C6-Alkyl, Phenyl-CrC4-alkyl oder Phenyl steht. Vorzugsweise befindet sich der Rest
-COOR5 an dem Kohlenstoffatom der Alkylgruppe, das an das Schwefelatom gebunden ist und die Hydroxylgruppe am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe.
Ein bevorzugter Rest dieser Art ist -CH(COOH)-(CH2)n-OH, wobei n für 1 , 2 oder 3 steht.
d) Einem Rest der Formel II
worin X für O oder NR6 steht, m für 1 oder 2 steht und R6 für H oder C-ι-C6- Alkyl steht.
e) Cι-C6-Alkyl, das mit einem Rest der Formeln III oder IV
IV
substituiert ist.
f) Einem Rest der Formel
-(CH2)n-CO-R7
worin R7 für Cι-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1 , 2 oder 3 steht. Ein bevorzugter Rest dieser Art ist der Acetonylrest -CH2COCH3.
g) Einem Rest der Formel
-(CH2)n-CO-CH2-CO-R7
worin R7 für Cι-C -Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1 , 2 oder 3 steht. Ein bevorzugter Rest dieser Formel ist der Rest -CH2-COCH2COCH3.
h) Einem Rest der Formel i R7-CO-CH-CO-R7
worin die Reste R7, die gleich oder verschieden sind, für Cι-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl stehen. Ein bevorzugter Rest ist -CH(COCH3)2.
Einem Rest der Formeln -(CH2)n-CO-CHOH-R7 -(CH2)n-CHOH-CO-R7 -(CH2)n-CO-CH2-CHOH-R7 5 -(CH2)n-CHOH-CH2-CO-R7
worin R7 für Cι-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1 , 2 oder 3 steht.
0 j) Einem Rest der Formeln
-(CH2)n-CO-CH2-COOR5
-CH(COR7)-COOR5
-(CH2)n-COCOOR5 5 worin R5 für H, CrC6-Alkyl, Phenyl-CΛ-alkyl oder Phenyl steht, R7 für C1-C3- Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1 , 2 oder 3 steht.
Bevorzugte Reste dieser Art sind -CH2COCH2COOR5, -CH2COCOOR5 und o -CH(COCH3)-COOR5, wobei R5 für C^-Alkyl steht.
k) Einem Rest der Formel
-(CH2)n-CONR8R9 5 worin R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, für H, Cι-C6-Alkyl, C-ι-C6-Alkyl, das mit einer, zwei oder drei Hydroxylgruppen substituiert ist, C-i- Cβ-Alkyl, das mit einer COOH-Gruppe substituiert ist, Phenyl oder Benzyl stehen oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie o gebunden sind, für einen gesättigten Heterozyklus stehen, der 5 oder 6
Ringatome und ein oder zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S und n für 1 , 2 oder 3 steht, und der mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Ci-Cδ-Alkyl und Hydroxy. 5
Vorzugsweise steht einer der Reste R8 und R für H. Weiterhin bevorzugt sind Reste der obigen Formel, worin einer der Reste R8 und R9 für H steht und der andere für d-Cβ-Alkyl, Piperidinyl oder Morpholinyl und insbesondere für C C6-Alkyl, das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxygruppen (an verschiedenen C-Atomen) substituiert ist. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen obiger Formel, worin R8 und R9 für CrC6-Alkyl- das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxygruppen substituiert ist.
Weitere bevorzugte Gruppen -(CH2)n CONR8R9 sind: -(CH2)n CONHCH2CHOHCH2OH -(CH2)nCONHCH2CO2H -(CH2)nCON(CH2CH2θH)2 -(CH2)nCONHC(CH3)(CH2 CH2 OH)2 -(CH2)nCONHC(CH2OH)3
wobei n für 1 , 2 oder 3 steht. -(CH2)nCON(CH2CH2OH)2 ist besonders bevorzugt.
Wenn R8 und R9 zusammen für einen Heterocyclus stehen, handelt es sich vorzugsweise um Morpholino, Piperidino oder Piperidino, das an einem der C-
Atome mit einer oder zwei OH-Gruppen substituiert ist.
I) Einem Rest der Formel
-(CH2)nCONR10-CONR8R9
worin R8 und R9 die oben unter k) angegebenen Bedeutungen besitzen und R10 für H oder C-ι-C6-Alkyl steht.
Vorzugsweise stehen R8 und R10 für H und R9 für H, Cι-C6-Alkyl, Benzyl oder
Phenyl.
m) C2-C6-Alkenyl, das mit einer oder zwei Gruppen der Formel -COOR5 substituiert ist, wobei R5 für H, Cι-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht. Vorzugsweise handelt es sich dabei um einen Rest der Formel
-(CH2)n-CH=CH-COOR5
worin R5 für H oder Cι-C6-Alkyl steht und n für 1 , 2 oder 3 steht.
n) C-i-Ce-Alkyl, das mit einem nicht-aromatischen 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein oder zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, substituiert ist. Vorzugsweise handelt es sich um einen Oxazolidinrest, insbesondere einen Oxazolidin-2-on-rest, oder einen Oxiranylrest Der Oxazolidinrest ist bevorzugt über die 4-Position an die Alkylgruppe gebunden.
p steht für 0, 1 oder 2 ;
einer der Reste R3 und R4 steht für 4-Pridyl, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Cι-C4-Alkylamino, Di-C C4-alkylamino, Phenyl-Cι-C4-alkylamino und -NR12COR11, worin R11 für C1-C4- Alkyl, Phenyl, das einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter C C -Alkyl, Cι-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, steht und R12 für H, Cι-C4-Alkyl oder Benzyl steht, und
der zweite der Reste R3 und R4 steht für Aryl, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymetriezentren aufweisen, sind Racemate sowie optische Isomere (Enantiomere, Diastereomere) umfasst.
Der Ausdruck „Alkyl" (auch in Verbindungen mit anderen Gruppen, wie Phenylalkyl etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck „Aryl" umfasst aromatische Ringsysteme wie Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck „Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, insbesondere ein Fluor - oder Chloratom.
C3-C6-Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Nicht-aromatische heterocyclische Reste können gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl, wobei der Piperidinylrest durch 1 , 2, 3 oder 4 Cι-C4-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, substituiert sein kann. Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste sind 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl. Der heterocyclische Rest, insbesondere der Pyridylrest, kann wie oben angegeben substituiert sein. Der Pyridylrest ist insbesondere in 2-Position substituiert.
Phenyl-C-i-Qφ-alkyl bedeutet insbesondere Benzyl oder Phenylethyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 für 4-halogensubstituiertes Phenyl und R4 für 4-Pyridyl stehen. 0
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R3 in der Formel I für 4-Fluorphenyl und R4 für 4-Pyridyl oder substituiertes 4-Pyridyl, wobei Phenyl-Cι-C6-alkylamino und -NR12COR11 als Substituent besonders bevorzugt sind.
5 R11 steht vorzugsweise für Cι-C6-Alkyl. R12 steht vorzugsweise für H oder CrC6- Alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R4 für 4-Pyridyl steht, das durch Amino, Cι-C4-Alkylamino oder NR11COR12 substituiert ist, R1 für C C3- o Alkyl steht und R2 für CrC3-Alkyl steht, das durch eine oder zwei Hydroxygruppen, eine oder zwei Gruppen COOR5 oder eine oder zwei Gruppen -(CH )nCONR8R9 substituiert ist, wobei R5, R8, R9, R11, R12 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, stehen besonders bevorzugt für H oder C-i-Cβ-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder zwei 5 Hydroxygruppen substituiert ist.
Die physiologisch verträglichen Salze können im vorliegenden Fall Säureadditionsoder Basenadditionssalze sein. Für Säureadditionssalze werden anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure eingesetzt oder 0 organische Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure und dergleichen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in einem zweistufigen Verfahren. Im ersten Schritt wird zunächst ein substituiertes lmidazol-2-thion (R2 = H) 5 hergestellt. Dieses wird dann im zweiten Schritt so umgesetzt, dass der gewünschte Substituent eingeführt wird.
1) Herstellung des lmidazol-2-thions Zur Herstellung des lmidazol-2-thions stehen zwei Verfahrensvarianten zur Verfügung. Die beiden Varianten werden beispielhaft an Verbindungen erläutert, worin R3 für 4-Fluorphenyl und R4für 4-Pyridyl steht. Verbindungen mit anderen Resten R3 und R4 können in entsprechenderweise hergestellt werden.
Variante 1
Die Synthese der substituierten lmidazol-2-thione erfolgt ausgehend von Isonicotinsäureethylester und 4-Fluorphenylacetonitril nach dem Reaktionsablauf nach Schema 1.
Die Ausgangsstoffe werden in einer Kondensationsreaktion mit Hilfe von metallischen Natrium in einem Alkohol, z.B. Ethanol, zu 2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1- (4-pyridyl)-ethanon (Verbindung 1) umgesetzt. Anschließend wird die Cyanogruppe durch Hydrolyse, z.B. mit Bromwasserstoffsäure, und Decarboxylierung entfernt, so dass 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethanon (Verbindung 2) entsteht. Im nächsten Schritt wird die Verbindung 2 in der 2-Position nitrosiert, z.B. unter Verwendung von Nitriten, wie Natriumnitrit oder Isoamylnitrit. Dabei entsteht die Verbindung der Formel (3), das Oxim 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)- -hydroxyiminoethan.
Ausgehend von dieser Zwischenverbindung erfolgt durch Umsetzung mit einem Imin der allgemeinen Formel H2C=NRι, das als 1 ,3,5-trisubstituiertes Hexahydro-1 ,3,5- triazin vorliegt, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, und bei erhöhter Temperatur (50-90°C) der Ringschluss zu einem Imidazolderivat der Formel (4), einem substituierten 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-imidazol-N-oxid, das am Stickstoffatom in 3-Position den Substituenten Ri trägt. Das Imidazol-N-oxid der Formel (4) wird dann mit 2,2,4,4-Tetramethyl-3-thio-cyclobutanon in einem chlorierten Lösungsmittel zu dem entsprechenden 3-substituierten 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4- pyridyl)-imidazol-2-thion (Verbindung 5; Verbindung der Formel I mit R2 = H) umgesetzt. Schema 1 :
Svntheseweq der erfindunαsqemäßen Thione (Variante 1 .
(1)
48% HBr
(3) (2)
H,C=NR1
Variante 2
Zunächst wird die Oximverbindung der Formel (3), 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α- hydroxyiminoethan wie in Variante 1 (Schema 1 , Schritte 1 bis 3) beschrieben hergestellt. Davon ausgehend erfolgt die Synthese der substituierten lmidazol-2- thione gemäß Schema 2.
Schema 2:
Svntheseweq der erfindungsgemäßen Thione (Variante 2)
POC1,
(5) (7) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethan wird gemäß Schema 2 mit dem ausgewählten Amin der allgemeinen Formel NH2.R1 und Formaldehyd umgesetzt, wobei unter Ringschluss eine Verbindung der Formel (6), ein 1 -substituiertes 4-(4- Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-on, entsteht. Dieses wird mit Phosphoroxy- 5 Chlorid im Überschuss umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (7), ein 1- substituiertes 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-chlorid, gebildet wird. Aus dieser wird das entsprechende 1 -substituierte 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imida- zol-2-thion (Verbindung 5) durch die Umsetzung mit 4-Chlorbenzylthiol in einem polaren aprotischen Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur (100-150°C) 0 gewonnen.
2) Herstellung der 2-Thio-imidazolverbindung
Die gemäß Variante 1 oder 2 erhaltenen Thionverbindungen (5) werden durch Sub- 5 stitution des Schwefelatoms in der 2-Position zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgesetzt. Die Substitutionen, wie beispielhaft für einige Verbindungen in Schema 3 gezeigt, erfolgen in bekannter Weise durch eine nukleo- phile Substitutionsreaktion. Die Verbindung 5 wird dabei mit R2-X in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, umgesetzt. X steht für eine leicht 0 austauschbare Gruppe, wie Hai, insbesondere Cl, Br, I, Methylsulfonyl, Tosyl etc. Geeignete Verfahren sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise beschrieben in DE 19842 833, EP 0 372 445 und US 4,440,776. Die Verbindungen R2-X sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Wenn R2 für den oben genannten Rest k) oder den Rest I) steht, können die Verbindungen R2-X 5 mit X = Cl nach dem in J. Amer. Chem. Soc. 78, 2556-2559 (1956) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen R2-X, bei denen R2 eine Carboxyl- oder Estergruppe aufweist, können nach dem in J. Heterocycl. Chem. 21 , 753-757 (1984) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen R2-X, bei denen R2 eine 1 ,3-Dicarbonylgruppierung umfasst, können nach dem in J. Org. Chem. 27, 1251- o 1254 (1962) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die entsprechenden regioisomeren Verbindungen können gemäß Schema (4) hergestellt werden. Ausgehend von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon (in analoger Weise nach Schema 1 erhalten) werden analog zu dem Verfahren nach 5 Schema 1 durch Umsetzen mit den entsprechenden Iminen Verbindungen der Formel 15 gewonnen. Die Verbindung (13) ist gemäß dem in WO 93/14081 beschriebenen Verfahren herstellbar. Schema 3:
3. Substitution des Schwefels 3.1.
Schema 4: Regioisomere Thione
(13) (14)
H2C=NR1
(15)
Sie können weiter umgesetzt werden wie in Schema 3 beschrieben.
Die in 4-Position eine Cι-C4-Alkylgruppe aufweisenden Imidazolthiole werden ausgehend von den entsprechenden α-Hydroxyiminoethanonen (Verbindung 17/19 aus nachstehendem Schema 5.) in analoger Weise nach Schema 1 und 2 gewonnen. Schema 5: 4-Methylimidazolthione
6.2.
Sie können nach Schema 3 und 4 weiter umgesetzt werden. Die entsprechenden regioisomeren Verbindungen können analog zu Schema 4 hergestellt werden.
Die Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R4 für einen amino- oder amidosubstituierten heterocyclischen Rest, insbesondere einen Pyridylrest, steht, erfolgt gemäß Schema 6, worin die Herstellung am Beispiel 2-substituierter 4- Pyridinverbindungen erläutert wird (die Herstellung der Verbindungen, bei denen R4 für einen alkylsubstituierten heterocyclischen Rest steht, erfolgt nach den oben angegebenen Verfahren mit entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen): Schema 6:
CDI N
(CDI = Carbonyl diimidazol)
Isopentylnitrit
(32)
(35) (38)
LiAIH.
(36) (39)
Die Aminogruppe der Ausgangsverbindung 2-Amino-γ-picolin (24) wird geschützt, z.B. durch Einführen einer Acetylgruppe mit Acetanhydrid. Anschließend erfolgt die Oxidation der Methylgruppe der Verbindung (25) zur Carboxylgruppe, z.B. mit Kaliumpermanganat in wässrigem Medium bei 20 bis 90 °C.
Die Umsetzung der erhaltenen Pyridincarbonsäure (26) mit 4-Fluorphenylacetonitril zu Verbindung (27) und die anschließende Abspaltung der Nitrilgruppe werden gemäß Variante 1 durchgeführt. Dabei wird auch die Acetylgruppe an der Amino- gruppe der Pyridinverbindung unter Bildung der Verbindung (28) abgespalten.
Im nächsten Schritt wird erneut die Aminogruppe geschützt, z.B. durch Einführen einer Acetylgruppe mit Acetanhydrid. Die erhaltene Verbindung (29) wird gemäß Variante 1 oder 2 (im Schema 6 anhand der Variante 1 gezeigt) in die Thionover- bindung (32) überführt. In diese wird der gewünschte Rest R2 eingeführt wie in Schema 3 beschrieben.
Um den gewünschten Substituenten in die Pyridylgruppe einzuführen, wird zunächst die Acetylgruppe hydrolytisch, z.B. mit wässriger Säure, abgespalten, wobei man die Aminoverbindung (35) erhält. Die Einführung eines Acylrestes erfolgt durch Acylierung, insbesondere mit dem entsprechenden Säurechlorid R5COCI in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder 1 ,2-Dichlorethan etc. Die Acylierung erfolgt im Allgemeinen in Anwesenheit einer Base, z.B. Triethylamin, in mindestens äquivalenter Menge.
Zur Herstellung der substituierten Aminverbindungen wird Verbindung (35) mit einem oder zwei Moläquivalenten eines Alkylbromids oder Phenylalkylbromids in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, zu den Verbindungen (37) oder (38) umgesetzt. Alternativ können die Amidverbindungen (34) oder (36) mit Lithiumaluminiumhydrid in z.B. Tetrahydrofuran zu Verbindung 39 reduziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo immunmodulierende und die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung. Cytokine sind Proteine wie TNF-α und IL-ß, die eine wichtige Rolle bei zahlreichen inflammatorischen Erkrankungen spielen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich durch ihre die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock, Osteoporosis, neuropathischem Schmerz, HIV- Ausbreitung, HIV-Demenz, viraler Myokarditis, insulinabhängiger Diabetis, Periodon- talerkrankungen, Restenosis, Alopezie, T-Zell-Depletion bei HIV-Infektionen oder AIDS, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Artheriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Iktus, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Inflammatory-Bowel-Disease (IBD), Ischämie, kongestive Herzinsuffizienz, Lungen-Fibrose, Hepatitis, Glioblastom, Guillain-Barre-Syndrom, systematischer Lupus erythematodes, Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) und Atemnot- syndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verabreicht, d.h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen gegeben.
Die Art des pharmazeutischen Mittels oder Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsform ab. Orale Mittel können bspw. als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Flüssige Oralpräparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere oder Sprays und dergleichen sein. Sie können auch als Trockenpulver vorliegen, das zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet wird. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Ver- dünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können an Säuger (Mensch oder Tier) in einer Dosis von etwa 0,5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen gegeben werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen als Inhibitoren der Cytokinfreisetzung wurde anhand nachstehender Testsysteme wie beschrieben von Donat C. und Laufer S. in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1 , 1-40, 2000 untersucht.
/n-y/fro-Testverfahren mit humanem Vollblut
Proben aus humanem Kalium-EDTA-Vollblut (ä 400 μl) werden mit der Testsubstanz versetzt und 15 min bei 37°C in einem Cθ2-lnkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit 1 μg/ml LPS (E.co//' 026:B6) bei 37°C in einem CO -lnkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsge- sättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 15 min bei 1000*g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1ß und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
/n-yffro-Testverfahren mit PBMCs
1 ) Aus 1 :3 verdünntem humanen Kalium-EDTA-Vollblut werden mittels Dichtegrad ientenzentrifugation (Histopaque®-1 ,077) die mononukleären Zellen (PBMCs) isoliert. Diese werden 2 mal mit DPBS-Puffer gewaschen, in Makrophagen-SFM- Medium resuspendiert und auf eine Zellzahl von 1*106
Zellen/ml eingestellt.
Die erhaltene PBMCs-Suspension (ä 390 μl Proben) wird mit der testsubstanz 15 min bei 37°C in einem CO2-lnkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit jeweils 1 μl/ml
LPS (E.coli 026:B6) bei 37°C in einem CO2-lnkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 12 min bei 15880*g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1ß und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
2) Kinase-Assay
Mikro-Titerplatten wurden mit 50 μl ATF2-Lösung (20 μg/ml) eine Stunde bei 37 °C beschichtet. Nach dreimaligem Waschen mit Wasser wurden 50 μl
Kinase-Mischung (50 mM tris-HCI 10mM MgCI2, 10 mM ß-Glyzerolphosphat, 10 μg/ml BSA, 1 mM DTT, 100 μM ATP, 100 μM Na3VO4, 10 ng aktiviertes p38α) mit oder ohne Inhibitor in die Vertiefungen gegeben und 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wurden die Platten mit Phosphor- ATF-2-Antikörper eine Stunde bei 37 °C inkubiert. Nach erneutem dreimaligem Waschen wurde mit alkalischer Phosphatase markiertes Ziege-anti- Kaninchen-IgG eine Stunde bei 37 °C zugegeben (um den Antikörper phosphoryliertes Protein-Substrat-Komplex festzuhalten). Nach dreimaligem Waschen wurde die alkalische Phosphatase-Substratlösung (3mM 4-NPP, 50 mM NaHCO3, 50 mM MgCI2, 100 μlA ertiefung) 1 ,5 Stunden bei 37 °C zugegeben. Die Bildung von 4-Nitrophenolat wurde bei 405 nm unter Verwendung eines Mikrotiterplatten-Lesers gemessen. Die ICso-Werte wurden berechnet.
Die Ergebnisse der In-vitro-Tests sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 gezeigt.
Testergebnisse
Tabelle 1:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden nun an nachstehenden Beispielen näher beschrieben, ohne die Erfindung zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1 : 4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
a) 2-Cyano-2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethan
250 ml trockenes Ethanol wurden zu metallischem Natrium (17,3 g/0,7 mol) getropft. Dann wurden Isonicotinsäureethylester (75,8 g/ 0,5 mol) und 4-Fluorphenylacetonitril (67,6 g/ 0,5 mol) zugetropft und das Gemisch wurde anschließend 15 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit 600 ml destilliertem Wasser versetzt. Beim Ansäuern auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Salzsäure (HCI) fiel die gewünschte Verbindung 2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)- ethan als gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid (P2O5) ge- trocknet. Die Ausbeute betrug 85,0 g (62%).
b) 2-(4-Fluorphenyl)-1 -(4-pyridyl)-ethanon
2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethan (40,6 g/0,15 mol) aus Beispiel 1a wurde in 300 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure (HBr) suspendiert und das
Reaktionsgemisch 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die dabei ausfallende im Titel benannte Verbindung wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Die Ausbeute betrug 25,6 g (80%).
c) 2-(4-FluorphenyI)-1 -(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon
15,0 g (0,07 mol) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethanon aus Beispiel 1 wurden in 70 ml Eisessig gelöst. Eine Lösung von 4,8 g (0,07 mol) NaNO2 in 11 ml Wasser wurde langsam zu der Vorlage getropft und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurden 400 ml destilliertes Wasser zugesetzt und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es fiel die im Titel benannte Verbindung (3) aus. Sie wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Die Ausbeute betrug 15,2 g (90%).
d) 4-(4-Fluorphenyl)-1 -methyl-5-(4-pyridyl)-imidazol-N-oxid
2,0 g 2-(4-Fluorphenyl)~1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon aus vorstehendem Beispiel 1c wurden zusammen mit der doppelten äquivalenten Menge 1 ,3,5-Tri- methylhexahydro-1 ,3,5-triazin in 20 ml trockenem Ethanol gelöst und 10 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ethanol am Rotationsverdampfer entfernt. Der teilweise ölige Rückstand verfestigte sich bei Zugabe von Diethylether. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 82%.
e) 4-(4-Fluorphenyl)-1 -methyl-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-thion
0,5 g 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-methyl-imidazol-N-oxid aus Beispiel 1d wurden in 20 ml CHCI3 gelöst und das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad abgekühlt. Eine äquimolare Lösung von 2,2,4,4-Tetramethyl-3-thiono-cyclobutanon in CHCI3 wurde langsam zur Vorlage getropft und anschließend 30 min im Eisbad gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und es wurde 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationverdampfer entfernt und der feste Rückstand in Diethylether ausgerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 98%. IR: 1/λ (cιτϊ1) = 1601 , 1506, 1229, 1004, 843, 832 1H NMR (de-DMSO, ppm): 12.95 (bs, 1 H), 8.69-8.66 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 4H), 3.39 (s, 3H)
Beispiel 2: 1 -Ethyl-4-(4-fluorphenyl ,-5-(4-pyridyl ,-2-thio-imidazol
a) 1 -Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-on
Zunächst wurde 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon wie in Beispiel 1 in den Schritten (a) bis (c) beschrieben hergestellt. Anschließend wurden 4,0 g des Iminoethanons zusammen mit der äquimolaren Menge Ethylamin und der äquimolaren Menge Formaldehyd (36%-ige wässrige Lösung) 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ammoniakwasser neutralisiert und mit CH2CI2 dreimal extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der teilweise ölige Rückstand wurde durch Zugabe von Diethylether verfestigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 63%.
b) 2-Chlor-1 -ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
2,0 g 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-on wurden mit 35 ml POCI3 und einer kleinen Menge NH4CI versetzt und das Reaktionsgemisch 9 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige POCI3 weitgehend abdestilliert und der Rückstand vorsichtig mit destilliertem Wasser versetzt. Beim Neutralisieren mit 20%-iger NaOH fiel die im Titel benannte Verbindung aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und über P2O5 im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 81 %.
c) 1 -Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-thion
NaH (4,5 Äq.) wurde in 10 ml DMF suspendiert und 4-Chlorbenzylthiol (4,5 Äq.) langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschießend wurden 2,0 g des in vorstehendem Schritt gewonnenen 2- Chlor-1-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazols zugegeben. Der Ansatz wurde 10 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit destillier- tem Wasser versetzt, mit konzentrierter HCI auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und sechsmal mit Diethylether gewaschen. Beim Neutralisieren der Wasserphase mit 20%-iger NaOH fiel die im Titel benannte Verbindung aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und über P2O5 im Vakuum getrocknet. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren. Die Ausbeute war 50%. IR: 1/λ (CΓTT1) = 3059, 1587, 1498, 1220, 837, 814
1H NMR (CDCI3, ppm): 12.63 (bs, 1 H), 8.74-8.72 (m, 2H), 7.27-7.17 ( , 4H), 7.0-6.90 (m, 2H), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz)
Beispiel 3A: 4-(4-Fluorphenyl)-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4-Fluorphenyl)- 1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1 ,3,5-Tri-n-propylhexahydro-1 ,3,5-triazin umgesetzt wurde. Die Ausbeute lag im Bereich von 60-91%. IR: 1/λ (cm'1) = 2932, 1586, 1500, 1221, 831 , 814
1H NMR (CDCI3, ppm): 12.47 (bs, 1 H), 8.76-8.73 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 7.0-6.96 (m, 2H), 3.98 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 1.65 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J= 7.4 Hz) Beispiel 3B: 4-(4-Fluorphenyl)-1 -n-propyl-5-(4-pyridyl .-2-thio-imidazol
Alternativ wurde zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α- hydroxyiminoethanon in Schritt (a) mit der äquimolaren Menge n-Propylamin umgesetzt wurde. Die Ausbeute lag im Bereich von 32-72%.
Beispiel 4: 4-(4-Fluorphenyl )-1 -isopropyl-5-(4-pyridyl )-2-thio-imidazol
Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)- -hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge Isopropylamin umgesetzt wurde. IR: 1/λ (cm"1) = 3040, 1584, 1500, 1230, 841 , 819 1H NMR (CDCI3, ppm): 11.73 (bs, 1H), 8.76-8.74 (m, 2H, ), 7.28 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.0-6.92 (m, 2H), 4.89 (m, 1 H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)
Beispiel 5: 1 -Cvclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridvπ-2-thio-imidazol
Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)- -hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge Cyclohexylamin umgesetzt wurde. IR: 1/λ (cm-1) = 2934, 1560, 1505, 1228, 842 1H NMR (CDCI3, ppm): 11.32 (bs, 1H), 8.76-8.73 (m, 2H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.15- 7.08 (m,2H), 7.01-6.92 (m, 2H), 4.60-4.25 (m, 1H), 2.0-1.18 (m, 10H)
Beispiel 6: 1 -Cvclopropyl-4-(4-fluorphenv0-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1 ,3,5-Tricyclopropylhexahydro-1 ,3,5-triazin umgesetzt wurde. IR: 1/λ (cm"1) = 3013, 1589, 1515, 1499, 1487, 1223, 830, 685 1H NMR (CDCI3, ppm): 12.76 (bs, 1 H), 8.68-8.65 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.07- 6.99 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H) Beispiel 7: 4-(4-Fluorphenyl)-1 -phenyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge Anilin umgesetzt wurde. IR: 1/λ (cm-1) = 2880, 1597, 1504, 1227, 844, 825 1H NMR (CDCI3, ppm): 11.58 (bs, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 7.78-6.74 (m, 11H)
Beispiel 8: 1 -Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge Benzylamin umgesetzt wurde. IR: 1/λ (cm-1) = 3032, 1587, 1497, 1225, 1158, 837, 816 1H NMR (CDCI3, ppm): 12.88 (bs, 1 H), 8.56-8.53 (m, 2H), 7.27-6.90 (m, 11 H), 5.28 (s, 2H)
Beispiel 9: 1 -Dimethylaminophenyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridvπ-2-thio-imidazol
Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge 4-Dimethylaminobenzylamin umgesetzt wurde. IR: 1/λ (CITΪ1) = 2891 , 1606, 1500, 1357, 1225, 835, 816 1H NMR (de-DMSO, ppm): 13.05 (bs, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.37-7.03 (m, 8H), 6.98-6.60 (m, 2H), 2.89 (s, 6H)
Beispiel 10: 4-(4-Fluorphenv0-1 -(3-pyridyl)-5-(4-pyridv0-2-thio-imidazol
Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge 3-Pyridylamin umgesetzt wurde. IR: 1/λ (cm"1) = 3035, 1597, 1478, 1433, 1433, 1224, 813, 708 1H NMR (dβ-DMSO, ppm): 13.34 (s, 1 H), 8.54-8.45 (m, 4H), 7.76-7.75 (m, 1 H), 7.40- 7.13 (m, 7H) Beispiel 11: 1-Dimethylaminoethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4-
Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1 ,3,5-Tri(2-dimethylaminoethyl)hexahydro-1 ,3,5-triazin umgesetzt wurde.
IR: 1/λ (cm"1) = 2772, 1597, 1503, 1225, 835, 815
1H NMR (CDCI3, ppm): 8.74-8.72 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.13
(t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.56 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.11 (s, 6H)
Beispiel 12: 4-(4-Fluorphenvπ-5-(4-pyridyl.-1-(2.2.6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2- thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten molaren Menge 2,2,6,6-Tetramethyl-4-methylenamino-piperidin umgesetzt wurde. IR: 1/λ (cm'1) = 2964, 1587, 1498, 1352, 1234, 838, 815
Beispiel 13 : 1-Dimethylaminopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1 ,3,5-Tri(3-dimethylaminopropyl)hexahydro-1 ,3,5-triazin wurde.
Beispiel 14: 4-(4-Fluorphenyl)-1 -(3-N-morpholinopropyl)-5-(4-pyridyl )-2-thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1 ,3,5-Tri-(N-morpholinopropyl)hexahydro-1 ,3,5-triazin umgesetzt wurde.
IR: 1/λ (cm-1) = 2847, 1502, 1233, 1114, 842, 817
1H NMR (CDCI3,ppm): 12.11 (bs, 1 H), 8.75-8.71 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.05-
6.95 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.32-2.23 (m, 6H),1.86-1.75 (m,
2H)
Beispiel 15: 4-(4-Fluorphenvπ-1-(4-methylsulfanylphenvπ-5-(4-pyridvπ-2-thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1 ,3,5-Tri(4-methylsulfanylphenyl)hexahydro-1 ,3,5-triazin umgesetzt wurde.
IR: 1/λ (cm'1) = 2693, 1597, 1495, 1220, 844, 817
1H NMR (CDCI3, ppm): 12.43 (bs, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 7.32-7.12 (m, 6H), 7.06- 6.97 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)
Beispiel 16: 4-(4-Fluorphenyl)-1 -N-morpholinoethyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1 ,3,5-Tri(N-morpholinoethylhexahydro-1 ,3,5-triazin umgesetzt wurde.
IR: 1/λ (cm"1) = 2813, 1599, 1508, 1232, 1117, 850, 835
1H NMR (de-DMSO): 12.91 (bs, 1 H), 8.71-8.68 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 4.04 (t, 2H, J= Hz), 2.40 (t, 2H, J= Hz), 2.16 (t, 4H, J= 3.8 Hz)
Beispiel 17: 4-(4-Fluorphenyl)-1-(3-hvdroxypropyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tri(3-hydroxypropyl)hexahydro-1 ,3,5-triazin umgesetzt wurde.
IR: 1/λ (cm-1) = 3049, 2926, 1499, 1223, 1162, 1061 , 838
1H NMR (de-DMSO, ppm): 12.98 (s, 1H), 8.71-8.68 (m,2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.29- 7.12 (m, 4H), 4.47-4.43 (bs, 1H), 3.97 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 3.27 (t, 2H, J= 6.2 Hz),
1.68-1.54 (m, 2H)
Beispiel 18: 1 -( 1 -Benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)- -hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten molaren Menge 1-Benzyl-4-methylenamino-piperidin umgesetzt wurde. IR: 1/λ (cm"1) = 2903, 1504, 1247, 1227, 853, 741 1H NMR (d6-DMSO): 12.93 (s, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 7.50-7.47 ( , 2H), 7.29-7.11 (m, 9H), 3.96-4.12 (m, 1 H), 3.38 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.93- 1.64 (m, 4H) Beispiel 19: 1 -Allyl-4-(4-fluorphenyl .-5-(4-pyridv0-2-thio-imidazol
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)- -hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1 ,3,5-Tri(prop-2-en-1-yl)hexahydro-1 , 3, 5-triazin umgesetzt wurde.
IR: 1/λ (cm-1) = 2695, 1700, 1600, 1506, 1421 , 1227, 1005, 934, 927, 841 , 829, 817 1H NMR (CDCI3, ppm): 12.49 (bs, 1 H), 8.72-8.65 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.04- 6.96 (m, 2H), 6.00-5.81 (m, 1 H), 5.25-5.19 (m, 1 H), 5.02-4.93 (m, 1 H), 4.66-4.64 (m, 2H)
Beispiel 20: 5-(4-Fluorphenyl)-4-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-thiol
a) 2-(4-Fluorphenyl.-3-hvdroxy-3-pyridin-4-yl-acrylonitril
100 ml absolutes Methanol wurden mit 30% Natriummethylatlösung (0,7 Mol/ 57,7 g) versetzt. 4-Fuorphenylacetonitril (0,5 Mol/67,7 g) und Isonicotinsäure- ethylester (0,5 Mol / 75,8 g) wurden nacheinander zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min gerührt und refluxiert. Anschließend wurde der Ansatz mit 600 g Eis versetzt und 10 min weiter gerührt. Nach Ansäuern mit konzentrierter HCI fiel die Titelverbindung als gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Ausbeute: 96,5 g (70%)
1H-NMR ([D6]DMSO) : (CDCI3) (1 :1) δ[ppm] = 8,8 (d ,2H ,AA' 4-Pyr) ,
7,8(m,2H,4-F-Phe) , 7,7 (d ,2H ,BB' 4-Pyr) , 7,1 (m ,2H ,4-F-Phe), Enol Signal nicht sichtbar.
IR: 2198 cm-1 ,1706 cm'1 ,1604 cm-1 ,1503 cm"1 ,1411 cm'1 ,1336 cm"1 ,1300 cm"1 ,1233 cm'1 ,1161 cm"1 ,1065 cm"1 , 019 cm"1 ,856 cm"1 ,805 cm"1 , 760 cm"1 ,695 cm"1
b) 2-(4-Fluorphenyl.-1-pyridin-4-yl-ethanon
2-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-3-pyridin-4-yl-acrylonitril (0,15 Mol / 40,6 g) wurde in 290 ml 48% HBr gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter starkem Rühren refluxiert. Anschließend wurden 500 g Eis zum Reaktionsansatz zugegeben und erneut 2h gerührt. Nach Zugabe von weiteren 300 g Eis und Neutralisation des Ansatzes auf pH 7 mit konzentriertem NH3 und weiteren 60 min Rühren fiel die Titelverbindung als ockerbrauner Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Ausbeute 16,1 g (50%)
1H-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 8,8 (d ,2H ,AA' 4-Pyr) , 7,8 (d ,2H ,BB' 4-Pyr , 7,2 (m , 2H ,4-F Phe) , 7,0 (m ,2H ,4-F-Phe) , 4,3 (s ,2H ,-CH2-)
c) 1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-dion-1-oxim
2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanon (0,1 Mol / 25,2 g) wurde in 330 ml Methanol suspendiert. Nach Zugabe von Natriumacetat (0,44 Mol / 36,1 g) und Hydroxylamin * HCI (0,32 Mol / 22,0 g) wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rühren refluxiert. Beim Abkühlen im Eisbad fiel die Titelverbindung als weißer Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Ausbeute: 14,3 g (62%)
1H-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 11 ,7 (s ,1 H ,-OH) , 8,6 (d ,2H ,AA' 4-Pyr) , 7,5 (d ,2H ,BB' 4-Pyr) , 7,2 (m ,2H ,4-F-Phe) , 6,9 (m ,2H ,4-F-Phe) , 4,2 (s ,2H ,- CH2-)
IR : 2727cm"1 , 1597cm"1 , 1504cm"1 , 1442cm"1 , 1413cm"1 , 1334cm"1 , 1306cm"1 , 1223cm'1 , 1159cm"1 , 1094cm"1 , 1075cm"1 , 1006cm"1 , 971cm"1 , 933cm'1 , 837cm" 827cm"1 , 814cm"1 , 782cm'1 , 766 cm"1 ,731 cm" 694 cm"1 ,668 cm"1
d) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanon-O-f(4-methylphenyl)sulfonvnoxim
2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanonoxim (0,04 Mol / 10,1 g) wurde unter einer Argonatmosphäre in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde im Eisbad auf 0°C abgekühlt und unter Rühren portionsweise mit Toluolsulfon- säurechlorid (0,05 Mol / 10,1 g)versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die Titelverbindung fiel unter Rühren als weißer Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 14,9 g (88%) 1H-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 8,6 (d ,2H ,AA' 4-Pyr) , 7,9 (m ,2H 4-Tos) , 7,5 (d ,2H
,BB' 4-Pyr) , 7,4 (m ,2H 4-Tos) , 7,1 (m ,2H 4-F-Phe) , 6,9 (m ,2H 4-F-Phe) , 4,1 (s ,2H -CH2-) , 2,5 (s ,3H -CH3)
IR : 2753cm"1 , 1597cm"1 , 1505cm"1 , 1414cm'1 , 1335cm"1 , 1224cm"1 , 1094cm"1 , 1075cm'1 , 1007cm"1 , 934cm"1 , 838cm"1 , 827cm'1 , 815cm"1 , 783cm"1 , 767cm" 732cm"1 , 668cm"1 , 655cm"1
e) 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thion
Unter Argonatmosphäre wurde 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanon-O-[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxim (0,03Mol /10,0 g) in 60 ml absolutem Ethanol gelöst. Der Ansatz wurde im Eisbad auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit eine frisch hergestellten Lösung aus Natrium (0,03M/0,75g) in 30 ml absolutem Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 ,5h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Diethylether wurde weitere 30 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und 4x mit je 50 ml Diethylether gewaschen. Die vereinigte etherische Phase wurde 3x mit je 90 ml HC1 10% extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde auf 40 ml eingeengt und mit KSCN (0,05 Mol /5,0 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 1 h unter Rühren refluxiert. Beim Neutralisieren mit 270 ml 5% NaHCO3 Lösung fiel die Titelverbindung als gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Trockenschrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute:5,6 g (79%)
1H-NMR ([D6]DMSO) : (CDCI3) (1 :1) δ[ppm] = 12,7 (d, 2H NH) , 8,5 (d, 2H, AA' 4-Pyr) , 7,5 (m, 2H 4-F-Ph) , 7,3 (d, 2H, BB' 4-Pyr) , 7,1 (m, 2H 4-F-Phe)
IR : 1603cm"1 , 1518cm"1 , 1424cm"1 , 1227cm"1 , 1161cm"1 ,1100 cm"1 ,1005 cm"1 ,845 cm"1 , 683cm"1
Allg. Vorschrift zur Synthese der 2-Thioether am Beispiel der 5-(4-Fluorphenyl)- 4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thioether:
Unter Argonatmosphäre wurde 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thion (0,001 Mol / 0,271 g) in 20 ml absolutem Methanol gelöst. Danach wurde mit Natrium-ethanolat (0,0012 Mol / 0,065 g) versetzt und 10 min gerührt. Zu der Vorlage wurde der jeweilige Bromaliphat (0,0011 Mol), gelöst in 10 ml absolutem Methanol, zugetropft. Danach wurde 4h refluxiert und anschließend 2h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit HC1 10% auf pH 7 wurde die Flüssigkeit im Vakuum abgetrennt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgearbeitet (Fließmittel: CH2CI2/EtOH 9:1 ; Kieselgel).
Nach diesem Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel 21 : 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thio-1 -propan-2,3-diol
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 12,8 (s 1 H NH) , 8,5 (d, 2H AA' 4-Pyr) , 7,5 (m, 2H, 4- F-Phe) , 7,3 (d, 2H, BB'4-Pyr) , 7,2 (m, 2H, 4-F-Phe) , 5,3 (d, 1H, OH) , 4,8 (t, 1 H, OH) , 3,7 (m, 2H CH2-OH) , 3,4 (m, 1 H CH-OH) , 3,1 (d, 2H CH2 )
IR : 3401cm'1 , 1604cm"1 , 1542cm"1 , 1505cm'1 , 1423cm'1 , 1371cm'1 , 1230cm"1 , 1157cm"1 , 1063cm"1 , 1002cm"1 , 968cm"1 , 879cm"1 , 832cm"1 , 700cm"1 , 679cm"
Beispiel 22: 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thio-2-malonsäurediethylester
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 13,1 (s, 1 H NH) , 8,5 (d, 2H AA' 4-Pyr) , 7,5 - 7,1 (m, 6H, Ar), 5,3 (s, 1 H CH) , 4,2 (m, 2H O-CH2) , 1 ,9 (t, 3H -CH3)
IR : 2962cm"1 , 1758cm"1 , 1604cm"1 , 1506cm"1 , 1366cm'1 , 1233cm"1 , 1171cm"1 , 1096cm"1 , 1023cm"1 , 1002cm"1 , 971cm"1 , 835cm"1 , 698cm"1 , 680cm"1
Beispiel 23: 5-(4-Fluorphenvπ-4-(4-pyridinvπimidazol-2-thio-3-butyrolacton
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 13,0 (s, 1H NH) , 8,5 (d, 2H AA' 4-Pyr) , 7,5 - 7,2 (m, 6H, AC) , 7,3 (d, 2H BB' 4-Pyr) , 7,2 (m, 2H 4-F-Phe) , 4,5 (t, 1 H S-CH) , 4,3 (t, 2H O- CH2) , 2,7 (m, 2H -CH2-)
IR : 2638cm"1 , 1773cm"1 , 1601cm'1 , 1508cm"1 , 1372cm'1 , 1271cm"1 , 1160cm"1 , 1063cm"1 , 1005cm"1 , 968cm"1 , 834cm"1 , 814cm"1 , 698cm"1 , 685cm"1 Beispiel 24: 5-(4-Fluorphenyl,-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thio-2-butansäure-4-ol
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 13,0 (s, 1H NH) , 8,5 (d, 2H AA' 4-Pyr) , 7,5 (m, 2H 4- F-Phe) , 7,3 (d, 2H BB' 4-Pyr) , 7,2 (m, 2H 4-F-Phe) , 4,5 (t, 1 H -CH) , 4,3 (m, 2H - CH2OH)2,7 (m, 2H -CH2-)
IR : 2607cm"1 , 1771cm"1 , 1601cm'1 , 1507cm"1 , 1412cm"1 , 1372cm"1 , 1217cm"1 , 1160cm"1 , 1063cm"1 , 1005cm"1 , 968cm"1 , 833cm"1 , 814cm"1 , 697cm"1 , 684cm" 1
Beispiel 25: 5-(4-fluorphenylV4-(4-pyridinyl.imidazol-2-thio-5-valeriansäuremethyl- ester
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 12,7 (s, 1H NH) , 8,4 (d, 2H AA' 4-Pyr) , 7,5 (m, 2H 4- F-Phe) , 7,3 (d, 2H BB' 4-Pyr) , 7,2 (m, 2H 4-F-Phe) , 3,5 (s, 3H -CH3) , 3,1 (t, 2H S- CH2) ,2,3 (t, 2H -CH2-CO) , 1 ,6 (m, 4H -CH2-CH2-)
IR : 2631cm"1 , 1732cm"1 , 1599cm"1 , 1541cm'1 , 1508cm'1 , 1426cm'1 , 1369cm"1 , 1253cm"1 , 1222cm"1 , 1160cm"1 , 1092cm'1 , 1063cm'1 , 1004cm'1 , 966cm'1 , 833cm" 815cm"1 , 745cm"1 , 727cm"1 ,699 cm"1 ,686 cm"1
Beispiel 25a: 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl.imidazol-2-thio-4-buttersäuremethyl- ester
IR (ATR) 2950, 2651, 1732, 1604, 1544, 1470, 1449, 1417,
1254, 1227, 1152, 1026, 1005, 829, 790, 708, 697, 681 cm"1 1H-NMR (DMSO-of6) δ (ppm) 13.0 (s, 1 H, NH), 8.5 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.6-
7.5 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.2-7.0 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.5 (s, 3H, -CH3), 3.1 (t, 2H, S-CH28 Hz), 2.4 (t, 2H, -CH2-CO 6 Hz), 1.8 (t, 2H, -CH27 Hz) Beispiel 25b: 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thio-4-crotonsäuremethyl- ester
IR (ATR) 3251 , 1739, 1602, 1543, 1481 , 1364, 1260, 1227,
1199, 1065, 1001 , 972, 896, 852, 831 , 759, 702, 673 cm"1
1H-NMR (DMSO-ck) δ (ppm) 13.0 (s, 1 H, NH), 8.4 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.6-
7.5 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.4 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.2-7.0 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.9-4.8 (m, 1 H, =CH-CO), 4.3-4.2 (m, 1 H, =CH-), 3.7 (d, 2H, S-CH2 8 Hz), 3.5 (s, 3H, -CH3 7 Hz)
Beispiel 25c: 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinv0imidazol-2-thio-2-essiqsäuremethyl- ester
IR (ATR) 2638, 1742, 1600, 1508, 1434, 1294, 1222, 1155,
1062, 1003, 967, 892, 836, 814, 699, 684 cm"1 1H-NMR (DMSO-of6) δ (ppm) 12.9 (s, 1 H, NH), 8.4 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.7-
7.6 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.2-7.1 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.0 (s, 2H, S-CH2 8 Hz), 3.6 (s, 3H, - CH3 7 Hz)
Beispiel 25d: 5-(4-Fluorphenyl.-4-(4-pyridinyl,imidazol-2-thio-3-propyl-N-phthali- mid
IR (ATR) 2643, 1746, 1710, 1601, 1508, 1387, 1295, 1220,
1158, 1095, 1004, 968, 837, 815, 716, 696, 685 cm"1
1H-NMR (DMSO- 6) δ (ppm) 12.8 (s, 1H, NH), 8.4 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.8-
7.7 (m, 4H, Phe), 7.6-7.5 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.2-7.1 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.9 (t, 2H, S-CH2 6 Hz), 3.4 (t, 2H N-CH2 7 Hz) Beispiel 25e: 5-(4-Fluorphenyl.-4-(4-pyridinyl.imidazol-2-thio-2-essiqsäureethyl- ester
IR (ATR) 2591 , 1748, 1599, 1507, 1401 , 1291 , 1254, 1215,
1158, 1093, 1062, 1028, 1005, 965, 891 , 836, 814, 747, 700, 686 cm"1 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) 12.9 (s, 1 H, NH), 8.4 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.6-
7.5 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.4 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.3-7.2 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.2-4.1 (m, 2H, O-CH2), 4.0 (s, 2H, S- CH2), 1.2 (t, 3H, -CH3 7 Hz)
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der lmidazol-2-thioether am Beispiel der 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-3-methylimidazol-2-thioether
a) 1 -(4-Fluorphenyl ,-2-pyridin-4-yl-ethan-1 ,2-dion-1 -oxim
2-(4-Fluorphenyl)-1-pyridin-4-yl-ethanon (0,04 Mol / 8,6 g) (hergestellt wie Beispiel 20, Stufen (a) und (b), beschrieben) wurde in 80 ml Eisessig gelöst.
Anschließend wurde NaNO2(0,04 Mol / 2,76 g), gelöst in minimalst möglicher Menge H2O, unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Danach wurde 2 h bei 0 °C weitergerührt. Anschließend wurden 500 ml H2O zugegeben und bei Raumtemperatur erneut 1 h gerührt. Dabei fiel die Titelverbindung als weißes Pulver aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im
Vakuum über P O5 getrocknet. Ausbeute: 5,9 g (60 %)
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 13,0 (s, 1 H -OH) , 8,7 (d, 2H AA'4-Pyr), 7,7 (m, 2H 4-F-Phe)7,5 (d, 2H BB'4-Pyr) , 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 3,3 (s, 1 H -CH)
b) 5-(4-Fluorphenyl)-1 -methyl-4-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ol
1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1 ,2-dione-1-oxim (0,0123 Mol / 3,0 g) wurde in 40 ml absolutem Ethanol suspendiert. N, N, N-Trimethyltriazin (0,0123 Mol / 1 ,59 g), gelöst in 10 ml absolutem Ethanol, wurde zugetropft.
Danach wurde der Ansatz 12 h unter starkem Rühren refluxiert. Anschließend wurde der Ansatz 12 h in den Kühlschrank gestellt, wobei die Titelverbindung als weißer Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 2,4 g (76,2 %) 1H-NMR ([D°]DMSO): δ[ppm] = 13,0 (s, 1H NH), 8,6 (d, 2H AA'4-Pyr), 7,5 (m, 2H 4-F-Phe), 7,4 (d, 2H BB'4-Pyr), 7,2 (m, 2H 4-F-Phe), 3,5 (s, 3H N-CH3)
c) 5-(4-Fluorphenyl-1 -methyl-4-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-thiol
4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ol (0,01 Mol / 2,7 g) wurde in 40 ml CHCI3 gelöst und im Eisbad auf 0 °C gekühlt. Danach wurde Tetramethylcyclobutan-1 ,3-thion (0,01 Mol / 1 ,77 g), gelöst in CHCI3, zuge- tropft. Anschließend wurde der Ansatz 10 Minuten bei 0 °C und danach 1 h bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Ansatz im Vakuum zu einem braunen dickflüssigen Öl eingeengt. Nach Zugabe von Diethylether fiel die Titelverbindung als gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton und anschließend mit Petrolether gewaschen. Ausbeute: 2,57 g (90 %)
1H-NMR ([D6]DMSO): δ[ppm] = 13,0 (s, 1H NH), 8,6 (d, 2H AA'4-Pyr), 7,4 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 7,1 (m, 2H 4-F-Phe), 3,4 (s, 3H N-CH3)
d) 5-(4-Fluorphenyl-1-methyl-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-thioether
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-3-methylimidazol-2-thion (0,002 Mol / 0,572 g) und K2CO3 (0,0024 Mol / 0,188 g) wurden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran oder Methanol unter Rühren suspendiert. Anschließend wurde der jeweilige Chloraliphat oder Bromaliphat (0,0021 M), gelöst in absolutem Methanol oder Tetrahydrofuran zugetropft. Der Ansatz wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgearbeitet (Fließmittel: CH2CI2/EtOH 9:1 oder 9,5 : 0,5; Kieselgel). Das Produkt wird gegebenenfalls in Ethylacetat/CH2CH2 aufgenommen und mit der fünffachen Menge
Petrolether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert.
Nach diesem Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel 26: 1-f4-(4-Fluorphenyl .-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvπ- propan-2-one
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H
BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 4,1 (s, 2H S-CH2), 3,5 (s, 3H N-CH3), ,2,4 (s, 3H Beispiel 27: 1 -l4-(4-Fluorphenyl .-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn- N.N-dimethvIacetamid
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 4,2 (s, 2H S-CH2), 3,5 (s, 3H N-CH3), 3,0 (s, 3H N-
Beispiel 28: 3-r4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvπ- pentan-2,4-dion 1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 3,5 (s, 3H N-CH2), 2,5 (s, 6[H N-CH3]2) Enol Signal nicht sichtbar.
Beispiel 29: 2-f4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn-3- oxobutansäureethylester
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 13,7 (s, 0,5H OH), 8,6 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F- Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 5,3 (s, 0,5 H CH), 4,3 (m, 2H O- CH2), 3,6 (s, 3H N-CH3), 2,5 (s, 3H CO-CH3), 1 ,2 (t, 3H -CH3)
Beispiel 30: 4-f4-(4-Fluorphenyl)-1 -methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn-3- oxobutansäureethylester
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 4,2 (s, 2H CO-CH2), 4,1 (m, 2H O-CH2), 3,6 (s, 2H CO-CH2-CO), 3,5 (s, 3H N-CH3), 1 ,2 (t, 3H -CH3)
Beispiel 31 : 4-r4-(4-Fluorphenyl,-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn- but-2-ensäuremethylester
1H-NMR (CDCI3) : δ[ppm] = 8,7 (d, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 6,9 (m, 2H) , 6,8 (d
1H) , 5,9 (d 1 H) , 3,9 (d 2H) , 3,7 (s 3H) , 3,5 (s 3H)
Beispiel 32: 2-r4-(4-Fluorphenyl,-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl1-1- morpholin-4-yl-ethanon
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 6,9 (m, 2H) , 4,2 (s
2H) , 3,7 (m 8H) , 3,6 (s 3H)
Beispiel 33: 2-r4-(4-Fluorphenvn-1-methyl-5-pyridin-4-yM H-imidazol-2-ylsulfanvπ-1- piperidin-1 yl-ethanon 1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,2 (s 2H), 3,6 (m 4H), 3,5 (3H) ,1 ,6 (m 6H)
Beispiel 34: 2-r4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-irπidazol-2-ylsulfanvπ-1- (4-hvdroxy-piperidin-1-yl,-ethanon
1 H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,2 (s 2H), 3,9 (m 4H), 3,5 (s 3H), 1.9 (m 1 H), 1 ,6 (s 1 H), 1 ,5 (m 4H)
Beispiel 35: 3-r4-(4-Fluorphenyl.-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvπ- propionsäureethylester
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,1 (q 2H), 3,5 (s 3H), 3,4 (t 2H), 2,2 (t 2H), 1 ,3 (t 3H)
Beispiel 36: 2-[4-(4-FluorphenvD-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvπ- essigsaure
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 4,0 (s 2H), 3,4 (s 3H) OH nicht sichtbar
Beispiel 37: 3-r4-(4-Fluorphenyl,-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn- propionsäure
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 3,4 (s 3H), 3,3 (t 2H), 2,7 (t 2H) OH nicht sichtbar
Beispiel 38: 1-r4-(4-Fluorphenvπ-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvπ- pentan-2,4-dion
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 5,7 (s 1 H), 3,9 (s 2H), 3,5 (s 3H), 2,2 (s 2H), 2,0 (s 3H)
Beispiel 39: 4-r4-(4-FluorphenvD-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyll- butansäure
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,5 (s 3H), 3,3 (t 2H), 2,6 (t 2H), 2,1 (m 2H) Beispiel 40: 2-r4-(4-Fluorphenyl)-1 -methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn-N- (2-hvdroxy-1 ,1 -bis-hvdroxymethyl-ethyl)-acetamid
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 11.3 (s 1 H), 4,7 (s 2H), 3,7 (s 3H), 3,6 (m 6H), 2,1 (s 3H)
Beispiel 41 : 2-r4-(4-Fluorphenyl.-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvπ-
N,N-bis-(2-hvdroxy-ethyl)-acetamid
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,6 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,2 (s
2H), 3,7 (m 4H), 3.6 (m 4H), 3.5 (s 3H), 2,3 (s 2H)
Beispiel 42: N-(2.3-Dihvdroxypropyl)-2-r4-(4-fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H- imidazol-2-ylsulfanvπ-acetamid
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 11 ,2 (s
1 H), 3,8 (m 5H), 3,6 (s 3H), 3.5 (s 2H), 2,1 (s 2H)
Beispiel 43: 3-r4-(4-Fluorphenyl.-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn-N-
(2-hvdroxy-1.1-bis-hvdroxymethyl-ethyl.-propionamid
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 11 ,3 (s
1 H), 3,7 (s 3H), 3,6 (m 6H), 3,4 (t 2H), 2,8 (t 2H), 2,1 (s 3H)
Beispiel 44: 3-r4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvπ-
N,N-bis-(2-hvdroxy-ethyl,-propionamid
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,8 (m
4H), 3,8 (m 4H), 3,6 (m 4H), 3,5 (s 3H), 3,3 (t 2H), 2,8 (t 2H), 2.3 (S 2H)
Beispiel 45: 3-f4-(4-Fluorphenyl )-1 -methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvπ-2- oxo-propionsäureethylester
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,2 (q
2H), 3,8 (s 2H), 3,6 (s 3H), 1 ,2 (t 3H)
Beispiel 46: 4-r2-(2-Chlor-ethylsulfanyl)-5-(4-fluorphenvn-3-methyl-3H-imidazol-4-yl1- pyridin
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,9 (t
2H), 3,6 (t 2H), 3,5 (s 3H) Beispiel 47: 4-r2-(3-Chlor-propylsulfanyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-methyl-3H-imidazol-4- yll-pyridin
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,7 (t 2H), 3,5 (s 3H), 3,4 (t 2H), 2,3 (m 2H)
Beispiel 48: 2-(2-f4-(4-Fluorphenyl)-1 -methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyll- ethylV-isoindo ,3-dion
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 8,1 (d 2H), 7,7 (m 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,0 (t 2H), 3.2 (t 2H)
Beispiel 49: 2-{3-r4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvπ- propyl)-isoindol-1 ,3-dion
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 8,1 (d 2H), 7,7 (m 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3.6 (t 2H), 2,9 (t 2H), 2,0 (m 2H)
Beispiel 50: 4-r4-(4-FluorphenvD-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-ylsulfanvn- N-N-dimethyl-3-oxo-butansäureamid
1H-NMR (CDCI3): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 5,9 (s 1 H), 3,5 (s 3H), 3,2 (s 3H), 3,0 (s 3H), 2,4 (s 3H)
Beispiel 51 : 7-r4-(4-Fluorphenyl.-1-methyl-5-pyridin-4-yl-W-imidazol-2-yl- sulfanyll-heptan-2,4-dion
IR (ATR) 2924, 1702, 1600, 1509, 1371 , 1310, 1268, 1219,
1156, 1093, 1011 , 964, 836, 815, 732, 698 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.5-7.4 (m, 2H, 4-F-
Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.2 (s, 2H, CO-CH2-CO), 3.6 (s, 3H, N-CH3), 2.6 (s, 2H, S-CH2), 2.3-2.1 (m, 4H, -CH2-CH2-CO), 1.4 (s, 3H, CO- CH3) Beispiel 52: 2-{3-r4-(4-Fluorphenyl)-1 -methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl- sulfanvn-methyl)-isoindol-1.3-dion
IR (ATR) 3008, 2952, 1772, 1714, 1600, 1511 , 1412, 1382,
1306, 1264, 1215, 1156, 1079, 992, 967, 920, 834, 721 , 673 cm"1
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8,7 (d, 2H, AA'4-Pyr), 8,1 (d, 2H, AA' Ar), 7,7
(d, 2H, BB' Ar), 7,3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H, BB'4- Pyr), 6,9 (m, 2H, 4-F-Phe), 5,2 (s 2H, S-CH2)
Beispiel 53: 4-r2-Chlormethyl-sulfanyl-5-(4-fluorophenyl)-3-methyl-3H-imidazol-4- yll-pyridin
IR (ATR) 3008, 2937, 1604, 1482, 1370, 1296, 1225, 1160,
1130, 1099, 866, 831 ,814, 708, 657 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 8.1 (d, 2H, AA' Ar), 7.7
(d, 2H, BB' Ar), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.2 (s, 2H, S-
Beispiel 54:-Ethyl-3-(2-r4-(4-Fluoro-phenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-, -/-imidazol-2- yl-sulfanvπ-acetyll-hamstoff
IR (ATR) 3298, 3150, 2987, 1687, 1602, 1537, 1508, 1295,
1150, 1090, 964, 836, 735, 695 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 11.3 (s, 1 H, CO-NH-CO), 8.7 (d, 2H, AA' 4-
Pyr), 8.1 (s, 1 H, NH-C), 7.5-7.4 (m, 2H, 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.4 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (m, 2H, N-CH2-), 1.2 (t, 3H, -CH3 7 Hz) Beispiel 55: 4-f4-(4-Fluoro-phenyl)-1 -methyl-5-pyridin-4-yl- • H-imidazol-2-yl- sulfanylmethvn-oxazolidin-2-on
IR (ATR) 3241 , 3146, 1732, 1602, 1509, 1456, 1406, 1375,
1239, 1215, 1129, 1078, 1013, 964, 843, 829, 707, 658 cm"1 1 H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-
Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.5 (s, 1 H, NH), 5.0 (m, 1 H, CH), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.6 (t, 2H, =N-CH2- 7 Hz), 3.5 (s, 3H, N-CH3)
Beispiel 56: 4-r4-(4-Fluoro-phenyl)-3-methyl-2-oxiranylmethylsulfanyl-, H-imidazol- 4-vN-pyridin
IR (ATR) 3241 , 3146, 1732, 1602, 1509, 1456, 1406, 1375,
1239, 1215, 1129, 1078, 1013, 964, 843, 829, 707, 658 cm"1 1 H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-
Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.5 (s, 1 H, NH), 5.0 (m, 1 H, CH), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.6 (t, 2H, =N-CH2- 7 Hz), 3.5 (s, 3H, N-CH3)
Beispiel 57: 3-r4-(4-Fluorophenyl.-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl- sulfanyllpropan-1 ,2-diol
IR (ATR) 3219, 1603, 1510, 1373, 1325, 1218, 1158, 1039,
1002, 853, 834, 713 cm"1 1 H-NMR (CDCI3)) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-
Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.8 (s, 2H,
-OH), 4.1-4.0 (m, 1 H, -CH), 3.6 (m, 2H, -CH2OH), 3.5 (s 3H, -CH3), 3.4 (d, 2H, -CH2- 7 Hz) Beispiel 58: 4-r4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl- sulfanyl1-N,N-dimethyl-3-oxo-butansäureamid
IR (ATR) 2925, 1751 , 1717, 1633, 1603, 1539, 1508, 1408,
1222, 1130, 1005, 991 , 966, 872, 844, 830, 814, 735, 698 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-
Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.9 (s, 1 H, -CH), 3.5 (s, 3H, =N-CH3), 3.2 (s, 3H, -N- CH3), 3.0 (s, 3H, -N-CH3), 2.4 (s, 3H, CO-CH3)
Beispiel 59: 2-r4-(4-Fluorphenyl )-1 -methyl-5-pyridin-4-yl- 7H-imidazol-2-yl- sulfanyll-ethylamin
2-{2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyl]-ethyl}- isoindol-1 ,3-dion (2 mmol/0,917g) wird mit 100 mL HC1 10 % versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N NaOH langsam neutralisiert, wobei 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyl]- ethylamin als weißes, kristallines Pulver ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und über P O5 getrocknet.
IR (ATR) 1599, 1508, 1450, 1407, 1370, 1326, 1212, 1157,
1049, 991 , 836, 828, 709, 679 cm"1 1H-NMR (DMSO-c 6) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-
Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (t, 2H, S-CH2 8 Hz), 3.0 (t, 2H, N-CH2 8 Hz), 1.7 (s, 2H, -NH2)
Beispiel 60: 2-f4-(4-Fluorphenyl .-1 -methyl-5-pyridin-4-yl- 7H-imidazol-2-yl- sulfanyll-propylamin
2-{3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyl]-propyl}- isoindol-1 ,3-dion (2 mmol/0,945 g) wird mit 100 mL HC1 10 % versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N NaOH langsam neutralisiert, wobei 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7 -/-imidazol-2-yl-sulfanyl]- propylamin als weißes, kristallines Pulver ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.
IR (ATR) 2938, 1772, 1705, 1604, 1542, 1510, 1451 , 1398,
1371 , 1282, 1222, 1132, 1093, 1054, 1015, 965, 877, 829, 720, 670 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-
Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe,
3.5 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (t, 2H, S-CH2 8 Hz), 2.9 (t, 2H, N-CH2 6 Hz), 2.1 (m, 2H, -CH2-), 1.6 (s, 2H, -NH2)
Beispiel 61 : C-f4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl- H-imidazol-2-yl- sulfanyll-methylamin
2-{3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7 - -imidazol-2-yl-sulfanyl]-methyl}- isoindol-1 ,3-dion (2 mmol/0,889 g) wird mit 100 mL HCI 10 % versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N NaOH langsam neutralisiert, wobei C-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyl]- methylamin als weißes, kristallines Pulver ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und über P2Os getrocknet.
IR (ATR) 3058, 1585, 1499, 1409, 1276, 1228, 1167, 1115, 967,
842, 814, 679 cm"1 1 H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.5-7.4 (m, 2H, 4-F-
Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe),
3.6 (s, 2H,
S-CH2), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 1.8 (s, 2H, -NH2)
Beispiel 62: 1-f2-r4-(4-Fluorphenyl.-1 -methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl- sulfanyll-acetyl>-pyrrolidin-2-carbonsäure
2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyl]-essigsäure (1 mmol/0,344 g) werden in 100 mL absolutem THF gelöst und mit Carbonyldiimidazol (1 mmol/0,162 g) versetzt und bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Histidin (1 mmol) zugegeben und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Ansatz auf 400 mL 1N Na2CO3 Lösung gegossen und im Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit je 3 mal 150 mL Dichlormethan/Ethanol 1 :1 extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer einrotiert. Der Rückstand wird mit wenig Aceton angelöst und mit Diethylether erneut gefällt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und über P2O5 getrocknet.
IR (ATR) 3385, 2976, 1635, 1567, 1510, 1403, 1296, 1156,
1135, 1013, 923, 837, 816 cm"1 1 H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-
Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.0 (s, 2H, S-CH2), 3.7-3.3 (m, 3H, CH-CH2-), 2.2-1.8 (m, 4H, -CH2-CH2-N), OH nicht sichtbar.
Beispiel 63: 3-f2-f4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl- - -imidazol-2-yl- sulfanyll-acetylamino) propionsäureethylester
2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyl]-essigsäure (2 mmol/0,688 g) wird in 100 mL absolutem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit Carbonyldiimidazol (2 mmol/0,324 g) versetzt und bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird ss-Alaninethylester (2 mmol) zugegeben und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Ansatz auf 400 mL 1 N Na2Cθ3 Lösung gegossen und im Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit je 3 mal 150 mL Dichlormethan/Ethanol 1 :1 extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer einrotiert. Der Rückstand wird mit wenig Aceton angelöst und mit Diethylether erneut gefällt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und über P2Os getrocknet.
IR (ATR) 3281 , 3061 , 2983, 1728, 1660, 1601 , 1540, 1510,
1408, 1373, 1314, 1219, 1183, 1157, 965, 837, 761 , 698 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.4 (s, 1 H, NH), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2
(d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.2-4.1 (m, 2H, O-CH2), 3.8 (s, 2H, S-CH2 8 Hz), 3.6 (q 2H, N- CH2 6 Hz), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 2.3 (t, 2H, CO-CH2 7 Hz), 1.1 (t, 3H, -CH3 7 Hz)
Beispiel 64: 2-f2-r4-(4-Fluorphenvπ-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl- sulfanvn-acetylamino)-pentandisäuredimethylester
2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyl]-essigsäure (2 mmol/0,688 g) wird in 100 mL absolutem THF gelöst und mit Carbonyldiimidazol (2 mmol/0,324 g) versetzt und bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Glutaminsäuredimethylester (2 mmol) zugegeben und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Ansatz auf 400 mL 1 N Na2C03 Lösung gegossen und im Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit je 3 mal 150 mL Dichlormethan/Ethanol 1 :1 extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer einrotiert. Der Rückstand wird mit wenig Aceton angelöst und mit Diethylether erneut gefällt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und über P2O5 getrocknet.
IR (ATR) 3278, 3061 , 2953, 1734, 1664, 1603, 1552, 1509,
1435, 1409, 1350, 1265, 1213, 1157, 1072, 985, 845, 679 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.9 (s, 1 H, NH), 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3
(m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.6 (q 1 H, -CH 6 Hz), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.6 (s, 3H, O-CH3), 3.5 (s, 3H, O-CH3), 3.4 (s, 3H, N- CH3), 2.4-2.1 (m, 4H, -CH2-CH2-)
Beispiel 65: 2-(2-r4-(4-Fluorphenyl.-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl- sulfanyll-acetylaminol-pentandisäure-5-methylester
2-{2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H-imidazol-2-yl-sulfanyl]- acetylamino}-pentandisäuredimethylester (0,8 mmol/0,400 g) wird mit 100 mL HC1 10 % versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N NaOH langsam meutralisiert, wobei 2-{2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H- imidazol-2-yl-sulfanyl]-acetylamino}-pentandisäure-5-methylester als gelbliches, kristallines Pulver ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.
IR (ATR) 2924, 2370, 2356, 2342, 1727, 1660, 1604, 1512,
1409, 1371, 1218, 1012, 837, 816, 667 cm"1 1H-NMR (DMSO-c/6) δ (ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 8.3 (s, 1 H, NH), 7.4-7.3
(m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.5 (q, 1 H, CH 6 Hz), 3.9 (s, 2H, S-CH2), 3.6 (s, 3H, O-CH3), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 2.3-1.9 (m, 4H, -CH2-CH2-), OH, nicht sichtbar
Beispiel 66: 3-{2-f4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7/-/-imidazol-2-yl- sulfanyll-acetaminol-propionsäure
3-{2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl- - -imidazol-2-yl-sulfanyl]- acetylaminoj-propionsäureethylester) (2 mmol/0,855 g) wird mit 100 mL HC1 10 % versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N NaOH langsam neutralisiert, wobei 3-{2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-7H- imidazol-2-yl-sulfanyl]-acetamino}-propionsäure als gelblich-weißes Pulver ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.
IR (ATR) 3061, 2952, 1928, 1711, 1602, 1511, 1408, 1371,
1219, 1157, 1052, 1010,965,836,815,761,699 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 9.2 (s, 1 H, OH), 8.6 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 8.3 (s,
1 H, NH), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4- Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.7- 3.6 (m, 2H, N-CH2-), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 2.5 (t, 2H, CH2-CO 7 Hz) Beispiel 67: N-(4-r2-(2.3-dihvdroxi-propansulfanvπ-5-(4-fluorphenyl)-3-methyl-3H- imidazol-4-vπ-pyridin-2-yl}-acetamid
N-{4-[5-(4-Fluorophenyl)-3-methyl-2-thioxo-2H-imidazol-4-yl]pyridin-2-yl}-acetamid (hergestellt gemäß J. Org. Chem. 1967,32,1562-1565 und Helv. Chim. Acta 1998,81 , 1585-1595) (2,9 mmol/1 ,0 g) wird im Trockenen mit K2CO3 (3,1 mmol/0,34 g) versetzt und anschließend in 100 mL absolutem Aceton suspendiert. Dann wird 1- Brompropan-2,3-diol (2,9 mmol/0,452 g) zugegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird 3 h refluxiert, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einrotiert. Der ölige Rückstand wird über eine Säule getrennt (Fließmittel: CH2CI2/EtOH, 9,5:0,5).
IR (ATR) 3209, 1698, 1612, 1552, 1506, 1455, 1416, 1262,
1219, 1137, 1089, 1075, 1029, 890, 837, 711 , 669 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.7 (s, 1 H, NH), 8.3 (d, 1 H, 4-F-Phe), 8.2 (d,
1 H,
4-Pyr), 7.3-7.2 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F- Phe), 6.8 (d, 1 H, 4-Pyr). 3.9 (t 2H, S-CH2 8 Hz), 3.6 (t, 2H, CH2-OH 7 Hz), 3.6 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (m, 1 H, CH- OH), 2.1 (s, 3H, CO-CH3) OH nicht sichtbar.
Beispiel 68: 3-r5-(2-aminopyridin-4-yl .-4-(4-fluorphenyl )-1 -methyl-7H-imidazol-2- yl-sulfanvπpropan-1 ,2-diol
N-{4-[2-(2,3-Dihydroxi-propansulfanyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]- pyridin-2-yl}-acetamid (erhalten gemäß Beispiel 67) (6 mmol/0,25 g) wird mit 50 mL HC1 10 % versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N NaOH langsam neutralisiert, wobei 3-[5-(2-Aminopyridin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1- methyl- H-imidazol-2-yl-sulfanyl]propan-1 ,2-diol als gelbliches Pulver ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.
IR (ATR) 3172, 2373, 2317, 1643, 1428, 1347, 1069, 880, 863,
846, 667, 685 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.1 (d, 1 H, 4-Pyr), 7.4-73 (m, 2H, 4-F-Phe), 6.9
(t, 2H, 4-F-Phe), 6.5 (d 1 H, 4-Pyr), 6.3 (s 1 H, 4-Pyr), 4.6 s 2H, NH2), 4.0 (t, 2H, CH2-OH 6 Hz), 3.7-3.6 (m, 1 H, CH-OH), 3.4 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (d, 2H, S-CH2 7 Hz), 2.0 (s, 2H, OH)
Beispiel 69: 2-[5-(2-Acetylamino-pyridin-4-yl)-4-(4-fluoro-phenyl)-1 -methyl- 1H- imidazol-2-yl-sulfanvπ-N.N-bis-(2-hvdroxy-ethvD-acetamid
N-{4-[5-(4-Fluorophenyl)-3-methyl-2-thioxo-2H-imidazol-4-yl]pyridin-2-yl}-acetamid (2,23 mmol/0,8 g) wird im Trockenen mit K2CO3 (3,1 mmol/0,34 g) versetzt und anschließend in 100 mL absolutem Aceton suspendiert. Dann wird 2-Chloro-N,N-bis- (2-hydroxyethyl)-acetamid (2,3 mmol/0,455 g) zugegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird 3 h refluxiert, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einrotiert. Der ölige Rückstand wird über eine Säule getrennt (FM:CH2CI2/EtOH, 9,5:0,5).
IR (ATR) 2926, 1677, 1607, 1542, 1504, 1410, 1264, 1218,
1157, 1096, 1017, 888, 839, 816, 743, 698 cm"1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.3 (d, 2H, 4-Pyr), 8.2 (s, 1 H, 4-Pyr), 7.4-7.3
(m, 2H, 4-F-Phe), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.2 (s, 2H, S-CH3), 3.9-3.8 (m, 6H, -CH2-), 3.6 (s, 3H, N-CH3), 2.2 (s, 3H, CO-CH3), 1.7 (s, 2H, -OH)
Beispiel 70: 3-r5-(2-Acetylamino-pyridin-4-vπ-4-(4-fluoro-phenyl)-1-methyl-7H- imidazol-2-yl-sulfanvN-propionsäureethylester
N-{4-[5-(4-Fluorophenyl)-3-methyl-2-thioxo-2H-imidazol-4-yl]-pyridin-2-yl}-acetamid (2,23 mmol/0,8 g) wird im Trockenen mit K2CO3 (3,1 mmol/0,34 g) versetzt und anschließend in 100 mL absolutem Aceton suspendiert. Dann werden 3- Brompropionsäureethylester (2,3 mmol/0,422 g) zugegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird 3 h refluxiert, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einrotiert. Der ölige Rückstand wird über eine Säule getrennt (FM:CH2CI2/EtOH, 9,5:0,5). IR (ATR) 3265, 1731 , 1665, 1607, 1543, 1503, 1420, 1241 ,
1178, 1019, 968, 844, 760, 678 cm"1
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.6 (s, 1 H, NH), 8.2 (d, 2H, 4-Pyr), 7.4-7.3 (m,
2H, 4-F-Phe), 7.0-6.9 (m, 3H, 4-Pyr, 4-F-Phe), 4.1 (d, 2H, O-CH2 6 Hz), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 3.4 (t, 2H, S-CH2 8 Hz), 2.9 (t, 2H, CH2-CO 6 Hz), 2.2 (s, 3H, CO-CH3), 1.2 (t, 3H, -CH3 7 Hz)
Beispiel 71 : 2-r5-(2-Amino-pyridin-4-vπ-4-(4-fluoro-phenyl)-1-methyl- H-imidazol- 2-yl-sulfanyll-N,N-bis-(2-hydroxy-ethyl)-acetamid
2-[5-(2-Acetylamino-pyridin-4-yl)-4-(4-fluoro-phenyl)-1-methyl-7H-imidazol-2-yl- sulfanyl]-N,N-bis-(2-hydroxy-ethyl)-acetamid (0,6 mmol/0,293 g) wird mit 50 mL HCI 10 % versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N NaOH langsam neutralisiert, wobei 2-[5-(2-Amino-pyridin-4-yl)-4-(4-fluoro-phenyl)-1-methyl- 1 H-imidazol-2-yl-sulfanyl]-N,N-bis-(2-hydroxy-ethyl)-acetamid als weißliches Pulver ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und über P2Os getrocknet.
IR (ATR) 3337, 1619, 1542, 1509, 1442, 1219, 1022, 867, 840 cm"1 1 H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.2 (d 2H, 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe),
7.0-6.9 (m, 3H, 4-Pyr,4-F-Phe), 4,5 (s, 2H, -NH2), 4.2- 3.8 (m, 4H, CH2-OH), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 2.6-1.9 (m, 4H, N-CH2-), 1.6 (s, 2H, -OH)
Beispiel 72: 3-r5-(2-Amino-pyridin-4-yl -(4-fluoro-phenyl .-1-methyl-7H-imidazol- 2-yl-sulfanyll-propionsäure
3-[5-(2-Acetylamino-pyridin-4-yl)-4-(4-fluoro-phenyl)-1-methyl- H-imidazol-2-yl- sulfanylj-propionsäureethylester (0,67 mmol/0,297 g) werden mit 50 mL HC1 10 % versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N NaOH langsam neutralisiert, wobei 3-[5-(2-Amino-pyridin-4-yl)-4-(4-fluoro-phenyl)-1-methyl- 7H-imidazol-2-yl-sulfanyl]-propionsäure als weißliches Pulver ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und über 2O5 getrocknet.
IR (ATR) 3207, 1626, 1567, 1539, 1508, 1397, 1301 , 1212,
1 159, 1 133, 997, 977, 893, 843, 807 cm"1
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.0 (d, 1 H, 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe),
7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 6.6-6,5 (m, 2H, 4-Pyr), 4.2 (s, 2H, NH2), 3.6 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (t, 2H, S-CH2 8 Hz), 2.6 (m, 2H, CH2-CO)

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. 2-Thio-substituierte Imidazolderivate der Formel I
worin
0 R1 für H oder Cι-C6-Alkyl steht;
R2 ausgewählt ist unter:
a) Cι-C6-Alkyl, das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxylgruppen, Halogenatomen, NR5R6 5 oder CrC-Alkoxygrupppen substituiert ist, wobei R5 für H, Ci-Cβ-Alkyl, Phenyl-C C4-alkyl oder Phenyl steht und R6 für H oder C C6-Alkyl steht,
b) Cι-C6-Alkyl, das mit 1 , 2 oder 3 Resten der Formel -COOR5 substituiert ist, wobei R5 für H, Cι-C6-Alkyl, Phenyl-d-C4-alkyl oder Phenyl steht, 0 c) CrCβ-Alkyl, das mit mindestens einem Rest der Formel -COOR5 und mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist, wobei R5für H, C Cβ- Alkyl, Phenyl-Cι-C4-alkyl oder Phenyl steht,
5 d) einem Rest der Formel II
worin X für O oder NR6 steht, m für 1 oder 2 steht und R6 für H oder C C6- o Alkyl steht,
e) C-i-Cβ-alkyl, das mit einem Rest der Formeln III oder IV
substituiert ist,
5 f) einem Rest der Formel
-(CH2)n-CO-R7
worin R7 für CrC3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1 , 2 l o oder 3 steht,
g) einem Rest der Formel
-(CH2)n-CO-CH2-CO-R7
15 worin R7 für Cι-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1 , 2 oder 3 steht,
h) einem Rest der Formel
20 i R7-CO-CH-CO-R7
worin die Reste R7, die gleich oder verschieden sind, für Cι-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl stehen,
25 i) einem Rest der Formeln
-(CH2)n-CO-CHOH-R7 -(CH2)n-CHOH-CO-R7 30 -(CH2)n-CO-CH2-CHOH-R7
-(CH2)n-CHOH-CH2-CO-R7 worin R7 für Cι-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1 , 2 oder 3 steht,
j) einem Rest der Formeln
-(CH2)n-CO-CH2-COOR5
-CH(COR7)-COOR5
-(CH2)n-COCOOR5
worin R5 für H, CrC6-Alkyl, Phenyl-CrC4-alkyl oder Phenyl steht, R7 für
Cι-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1 , 2 oder 3 steht,
k) einem Rest der Formel
-(CH2)n-CONR8R9
worin R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, für H, CrC6- Alkyl, C-i-Cβ-Alkyl, das mit einer, zwei oder drei Hydroxylgruppen substituiert ist, Cι-C6-Alkyl, das mit einer COOH-Gruppe substituiert ist, Phenyl oder Benzyl stehen oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gesättigten Heterozyklus stehen, der 5 oder 6 Ringatome und ein oder zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S und n für 1 ,
2 oder 3 steht, und der mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Ci-Cβ-Alkyl und Hydroxy,
I) einem Rest der Formel
-(CH2)nCONR10-CONR8R9
worin R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, für H, C-i-Cβ- Alkyl, CrCθ-Alkyl, das mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist,
Cι-C6-Alkyl, das mit einer COOH-Gruppe substituiert ist, Phenyl oder Benzyl stehen oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gesättigten Heterozyklus stehen, der 5 oder 6 Ringatome und ein oder zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S und n für 1 , 2 oder 3 steht und R10 für H oder C C6-Alkyl steht,
m) C2-C6-Alkenyl, das mit einer oder zwei Gruppen der Formel -COOR5 substituiert ist, wobei R5 für H, Cι-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
n) CrC6-Alkyl, das mit einem nicht-aromatischen 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein oder zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, substituiert ist,
p für 0, 1 oder 2 steht;
einer der Reste R und R für 4-Pridyl steht, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Cι-C4-Alkylamino, Phenyl-CrC4-alkylamino und -NR12COR11, worin R11 für d-C4-Alkyl, Phenyl, das einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter C1-C4- Alkyl, C C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, steht und R12 für H, C C4-Alkyl oder Benzyl steht, und
der zweite der Reste R3 und R4 für Aryl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist,
und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei R2 für eine CrC6-Alkylgruppe steht, die mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 -COOR5-Gruppen oder einer Hydroxylgruppe und einer -COOR5-Gruppe substituiert ist, wobei R5 für H oder CrCβ-Alkyl steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei R2 für einen der im Anspruch 1 unter g), h) oder j) aufgeführten Reste steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei R2 für einen Rest der Formel
-(CH2)nCONR8R9 steht, wobei n, R8 und R9 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R8 für H und R9 für Cι-C6-Alkyl steht, das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxylgruppen substituiert ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R8 und R9 für Cι-C6-Alkyl stehen, das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxygruppen substituiert ist.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei einer der Reste R3 und R4 für Halogen-substituiertes Phenyl steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei einer der Reste R3 und R4 für 4-
Fluorphenyl steht.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche wobei R4 für 4- Pyridyl steht, das substituiert ist durch Amino, CrC4-Alkylamino, Phenyl- CrC4-alkylamino oder -NR12COR11, wobei R11 und R12die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R4 für 4-Pyridyl steht, das substituiert ist durch Phenyl-CrC4-alkylamino. 0
11. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R4 für 4-Pyridyl steht, das substituiert ist durch -NR12COR11, wobei R11 für d-Ce-Alkyl und R12 für H oder Ci-Cβ-Alkyl stehen.
5 12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei sich der
Substituent der 4-Pyridylgruppe in 2-Position befindet.
13. Pharmazeutische Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gegebenenfalls zusammen mit ein oder o mehreren pharmazeutisch akzeptablen Träger- und/oder Zusatzstoffen.
14. Verwendung wenigstens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems 5 im Zusammenhang stehen.
15. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen, wobei man einer Person die einer derartigen Behandlung bedarf, eine immunmodulierend wirkende und oder die Cytokinfreisetzung hemmende Menge einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 12 verabreicht.
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