DE10222103A1 - 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie - Google Patents

2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie

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DE10222103A1
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Stefan Laufer
Hans-Guenter Striegel
Wolfgang Albrecht
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Merckle GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft 2-Thio-substituierte Imidazolderivate der Formel I DOLLAR F1 worin die Reste R¶1¶, R¶2¶, R¶3¶ und R¶4¶ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine immunmodulierende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung und sind daher geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Thio-substituierte Imidazolderivate mit immunmodulierender und die Cytokinfreisetzung hemmender Wirkung, pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung in der Pharmazie.
  • Pharmakologisch wirksame Imidazolverbindungen mit antiinflammatorischer Aktivität sind bereits bekannt. So wurden unter anderem Verbindungen mit 4,5-Di(hetero)arylimidazol-Elementen näher untersucht und verschiedene pharmazeutische Wirkungen davon beschrieben. Es sind auch Verbindungen bekannt, die an der 2-Position eine Substitution aufweisen. Das US-Patent 4,585,771 offenbart 4,5-Diphenylimidazolderivate, die an der 2-Position mit einem Pyrrolyl-, Indolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylrest substituiert sind und eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität besitzen. Die US-Patente 4,528,298 und 4,402,960 beschreiben 4,5-Di(hetero)arylimidazolderivate, die an der 2-Position über eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit einem Phenyl-, Pyridyl-, N-Oxypyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest substituiert sind, und eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität besitzen. Die US-Patente 4,461,770 und 4,584,310 beschreiben 4-(5-Aryl)-5-(4-heteroaryl)- imidazolderivate, die an der 2-Position über eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit einem substituierten oder nicht-substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff substituiert sind, und unter anderem eine antiinflammatorische Wirkung haben.
  • DE 198 42 833 betrifft 4-Heteroaryl-5-phenylimidazolderivate, die an der 2-Position mit einer Phenylalkylthiogruppe substituiert sind. Diese Verbindungen wirken als Entzündungshemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokinfreisetzung. Die WO 99/03837 und WO 93/14081 beschreiben 2-substituierte Imidazole, die die Synthese einer Anzahl inflammatorischer Cytokine hemmen. Die in der WO 93/14081 beschriebenen Verbindungen weisen in der 2-Position einen über ein Schwefelatom gebundenen, phosphorhaltigen Substituenten oder einen Aryl- oder Heteroarylsubstituenten auf. Die WO 91/10662 beschreibt Imidazolderivate, welche die Acyl-Coenzyme A:Cholesterol-0-acyltransferase und die Bindung von Thromboxan TxA2 inhibieren. Die WO 95/00501 beschreibt Imidazolderivate, die als Cyclooxygenaseinhibitoren brauchbar sind. Die in der DE 28 23 197 A beschriebenen Imidazolderivate besitzen antiinflammatorische, antiallergische und immunstimulierende Wirkung.
  • J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 beschreibt Verbindungen mit 5-Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-inhibierender Wirkung, wobei 2-(4-Methylsulfinylphenyl)-4-(4- fluorphenyl-5-(pyrid-4-yl)-imidazol auch eine Cytokin-inhibierende Wirkung besitzt.
  • Weitere 2-thiosubstituierte Imidazolderivate sind beschrieben in JP 01-040 467, Acta Chim. 1969, 61, 69-77 und J. prakt. Chem. 1972, 314, 785-792.
  • Es wurde gefunden, dass die bekannten Verbindungen nicht stabil und schwer zu verarbeiten sind oder eine geringe Wirksamkeit aufweisen.
  • Trotz der zahlreichen bekannten Verbindungen besteht daher weiterhin ein Bedarf nach Verbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung, die die Cytokinfreisetzung hemmen.
  • Die Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung solcher Verbindungen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte 2-substituierte Imidazolderivate stabile, leicht zu verarbeitende Verbindungen darstellen, die eine hohe immunmodulierende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirksamkeit aufweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die 2-thio-substituierten Imidazolderivate der Formel I


    worin
    R1 ausgewählt ist unter:
    C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy- oder C1-C4-Alkoxygruppen, oder einen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, substituiert ist,
    C2-C6-Alkenyl,
    C3-C6-Cycloalkyl,
    Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine C1-C4-Alkylsulfanylgruppe substituiert ist,
    Amino-C1-C4-alkyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist,
    Aminoaryl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist,
    Aryl-C1-C4-alkyl oder
    einem aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, der gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 C1-C4-Alkylgruppen, eine Aryl- oder Aryl-C1-C4-alkylgruppe substituiert ist, einer der Reste R3 und R4 für C1-C5-Alkyl oder einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, steht, wobei der aromatische heterocyclische Rest 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C5-Alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Phenyl-C1-C4-alkylamino und R10CONR11-, worin R10 für C1-C4-Alkyl, Phenyl, das einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, oder C3-C6-Cycloalkyl steht und R11 für H, C1-C4-Alkyl oder Benzyl steht, und
    der zweite der Reste R3 und R4 für C1-C6-Alkyl oder Aryl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist, wobei nur einer der Reste R3 und R4 für C1-C6-Alkyl stehen kann,
    R2 ausgewählt ist unter:
    • a) C1-C6-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen, Halogenatomen, NR5R6 oder C1-C4-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei R5 für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl- C1-C6-alkyl oder Phenyl steht und R5 für H, C1-C6-Alkyl steht. Die Hydroxylgruppen und die Alkoxygruppen befinden sich dabei an verschiedenen Kohlenstoffatomen der Alkylgruppe. Vorzugsweise ist die Alkylgruppe mit 2 oder 3 Hydroxylgruppen substituiert, und besonders bevorzugt weist die Alkylgruppe 2 oder 3 Kohlenstoffatome auf. Ein bevorzugtes Beispiel für einen derartigen Rest ist ein Rest der Formel -CH2-CHOH-CH2OH.
    • b) C1-C6-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Resten der Formel -COOR5 substituiert ist, wobei R5 für H, C1-C6-alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Phenyl steht. Der Rest -COOR5 befindet sich vorzugsweise am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe. Bevorzugte Beispiele für derartige Reste sind:
      -(CH2)n-CH(COOR5)2, wobei n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
      -(CH2)n-COOR5, wobei n für 1, 2, 3 oder 4 steht.
    • c) C1-C6-Alkyl, das mit mindestens einem Rest der Formel -COOR5 und mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist, wobei R5 für H, C1-C6-alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Phenyl steht. Vorzugsweise befindet sich der Rest -COOR5 an dem Kohlenstoffatom der Alkylgruppe, das an das Schwefelatom gebunden ist und die Hydroxylgruppe am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe.
      Ein bevorzugter Rest dieser Art ist -CH(COOH)-(CH2)n-OH, wobei n für 1, 2 oder 3 steht.
    • d) Einem Rest der Formel II


      worin X für O oder NR6 steht, m für 1 oder 2 steht und R6 für H oder C1-C6- Alkyl steht.
    • e) C1-C6-alkyl, das mit einem Rest der Formeln III oder IV


      substituiert ist.
    • f) Einem Rest der Formel
      -(CH2)-CO-R7
      worin R7 für C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1, 2 oder 3 steht. Ein bevorzugter Rest dieser Art ist der Acetonylrest -CH2COCH3.
    • g) Einem Rest der Formel
      -(CH2)n-CO-CH2-CO-R7
      worin R7 für C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1, 2 oder 3 steht. Ein bevorzugter Rest dieser Formel ist der Rest -CH2- COCH2COCH3.
    • h) Einem Rest der Formel


      worin die Reste R7, die gleich oder verschieden sind, für C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl stehen. Ein bevorzugter Rest ist -CH(COCH3)2.
    • i) Einem Rest der Formeln
      -(CH2)n-CO-CHOH-R7
      -(CH2)n-CHOH-CO-R7
      -(CH2)n-CO-CH2-CHOH-R7
      -(CH2)n-CHOH-CH2-CO-R7
      worin R7 für C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1, 2 oder 3 steht.
    • j) Einem Rest der Formeln
      -(CH2)n-CO-CH2-COOR5
      -CH(COR7)-COOR5
      -(CH2)-COCOOR5
      worin R5 für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Phenyl steht, R7 für C1-C3- Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1, 2 oder 3 steht.
      Bevorzugte Reste dieser Art sind -CH2COCH2COOR5, -CH2COCOOR5 und -CH(COCH3)-COOR5, wobei R5 für C1-C4-Alkyl steht.
    • k) Einem Rest der Formel
      -(CH2)n-CONR8R9
      worin R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, für H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, das mit einer, zwei oder drei Hydroxylgruppen substituiert ist, C1- C6-Alkyl, das mit einer COOH-Gruppe substituiert ist, Phenyl oder Benzyl stehen oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gesättigten Heterozyklus stehen, der 5 oder 6 Ringatome und ein oder zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S und n für 1, 2 oder 3 steht, und der mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl und Hydroxy.
      Vorzugsweise steht einer der Reste R8 und R9 für H. Weiterhin bevorzugt sind Reste der obigen Formel, worin einer der Reste R8 und R9 für H steht und der andere für C1-C6-Alkyl, Piperidinyl oder Morpholinyl und insbesondere für C1- C6-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Hydroxygruppen (an verschiedenen C-Atomen) substituiert ist.
      Weitere bevorzugte Gruppen -(CH2)nCONR8R9 sind:
      -(CH2)nCONHCH2CHOHCH2OH
      -(CH2)nCONHCH2CO2H
      -(CH2)nCON(CH2CH2OH)2
      -(CH2)nCONHC(CH3)(CH2CH2OH)2
      -(CH2)nCONHC(CH2OH)3
      wobei n für 1, 2 oder 3 steht.
      Wenn R8 und R9 zusammen für einen Heterocyclus stehen, handelt es sich vorzugsweise um Morpholino, Piperidino oder Piperidino, das an einem der C- Atome mit einer oder zwei OH-Gruppen substituiert ist.
    • l) Einem Rest der Formel
      -(CH2)nCONR10-CONR8R9
      worin R8 und R9 die oben unter k) angegebenen Bedeutungen besitzen und R10 für H oder C1-C6-Alkyl steht.
      Vorzugsweise stehen R8 und R10 für H und R9 für H, C1-C6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl.
    • m) C2-C6-Alkenyl, das mit einer oder zwei Gruppen der Formel -COOR5 substituiert ist, wobei R5 für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
      Vorzugsweise handelt es sich dabei um einen Rest der Formel
      -(CH2)-CH=CH-COOR5
      worin R5 für H oder C1-C6-Alkyl steht und n für 1, 2 oder 3 steht.
  • Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymetriezentren aufweisen, sind Racemate sowie optische Isomere (Enantiomere, Diastereomere) umfasst.
  • Der Ausdruck "Alkyl" (auch in Verbindungen mit anderen Gruppen, wie Phenylalkyl, Alkylsulfonyl etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Der Ausdruck "Aryl" umfasst aromatische Ringsysteme wie Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
  • C3-C6-Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Nicht-aromatische heterocyclische Reste können gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl, wobei der Piperidinylrest durch 1, 2, 3 oder 4 C1-C4-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, substituiert sein kann.
  • Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste sind 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl. Der heterocyclische Rest, insbesondere der Pyridylrest, kann wie oben angegeben substituiert sein. Der Pyridylrest ist insbesondere in 2-Position substituiert.
  • Phenyl-C1-C4-alkyl bedeutet insbesondere Benzyl oder Phenylethyl.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei einer der Reste R3 und R4 für C1- C4-Alkyl oder ein halogensubstituiertes Phenyl steht und der zweite der Reste R3 und R4 für C1-C4-Alkyl oder Pyridyl oder substituiertes Pyridyl steht, jedoch nicht beide Reste für C1-C4-Alkyl stehen.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R3 für halogensubstituiertes, insbesondere 4-substituiertes, Phenyl und R4 für gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl oder substituiertes 4- Pyridyl, steht.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Reste R3 und R4 für C1-C4-Alkoxy-substituiertes, insbesondere 4-substituiertes Phenyl steht.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R3 in der Formel I für 4-Fluorphenyl und R4 für 4-Pyridyl oder substituiertes Pyridyl.
  • Wenn R1 für C1-C6-Alkyl steht, das durch einen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest substituiert ist, enthält dieser vorzugsweise mindestens ein Stickstoffatom, wobei die Bindung an die Alkylgruppe bevorzugt über das Stickstoffatom erfolgt.
  • Wenn R1 für einen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Rest steht, ist dieser bevorzugt über ein Kohlenstoffatom an die Imidazolgruppe gebunden.
  • R1 steht vorzugsweise für C1-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, oder einen gesättigten heterocyclischen Rest mit einem oder zwei N-Atomen, insbesondere Piperidinyl oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyl. Besonders bevorzugt ist der Piperidinyl- oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinylrest in 4-Position an das Stickstoffatom des Imidazols gebunden.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R4 für Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl, das durch Amino, C1-C4-Alkylamino oder R11COR12-, worin R11 und R12 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, substituiert ist, R1 für C1- C3-Alkyl und R2 für C1-C3-Alkyl stehen.
  • Die physiologisch verträglichen Salze können im vorliegenden Fall Säureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für Säureadditionssalze werden anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure eingesetzt oder organische Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure und dergleichen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in einem zweistufigen Verfahren. Im ersten Schritt wird zunächst ein substituiertes Imidazol-2-thion (R2 = H) hergestellt. Dieses wird dann im zweiten Schritt so umgesetzt, dass der gewünschte Substituent eingeführt wird.
    • 1) Herstellung des Imidazol-2-thions
  • Zur Herstellung des Imidazol-2-thions stehen zwei Verfahrensvarianten zur Verfügung. Die beiden Varianten werden beispielhaft an Verbindungen erläutert, worin R3 für 4-Fluorphenyl und R4 für 4-Pyridyl steht. Verbindungen mit anderen Resten R3 und R4 können in entsprechender Weise hergestellt werden.
    • Variante 1
  • Die Synthese der substituierten Imidazol-2-thione erfolgt ausgehend von Isonicotinsäureethylester und 4-Fluorphenylacetonitril nach dem Reaktionsablauf nach Schema 1.
  • Die Ausgangsstoffe werden in einer Kondensationsreaktion mit Hilfe von metallischen Natrium in einem Alkohol, z. B. Ethanol, zu 2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1- (4-pyridyl)-ethanon (Verbindung 1) umgesetzt. Anschließend wird die Cyanogruppe durch Hydrolyse, z. B. mit Bromwasserstoffsäure, und Decarboxylierung entfernt, so dass 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethanon (Verbindung 2) entsteht. Im nächsten Schritt wird die Verbindung 2 in der 2-Position nitrosiert, z. B. unter Verwendung von Nitriten, wie Natriumnitrit oder Isoamylnitrit. Dabei entsteht die Verbindung der Formel (3), das Oxim 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethan.
  • Ausgehend von dieser Zwischenverbindung erfolgt durch Umsetzung mit einem Imin der allgemeinen Formel H2C=NR1, das als 1,3,5-trisubstituiertes Hexahydro-1,3,5- triazin vorliegt, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, und bei erhöhter Temperatur (50-90°C) der Ringschluss zu einem Imidazolderivat der Formel (4), einem substituierten 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-imidazol-N-oxid, das am Stickstoffatom in 3-Position den Substituenten R1 trägt. Das Imidazol-N-oxid der Formel (4) wird dann mit 2,2,4,4-Tetramethyl-3-thio-cyclobutanon in einem chlorierten Lösungsmittel zu dem entsprechenden 3-substituierten 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4- pyridyl)-imidazol-2-thion (Verbindung 5; Verbindung der Formel I mit R2 = H) umgesetzt. Schema 1 Syntheseweg der erfindungsgemäßen Thione (Variante 1)

    • Variante 2
  • Zunächst wird die Oximverbindung der Formel (3), 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α- hydroxyiminoethan wie in Variante 1 (Schema 1, Schritte 1 bis 3) beschrieben hergestellt. Davon ausgehend erfolgt die Synthese der substituierten Imidazol-2- thione gemäß Schema 2. Schema 2 Syntheseweg der erfindungsgemäßen Thione (Variante 2)

  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethan wird gemäß Schema 2 mit dem ausgewählten Amin der allgemeinen Formel NH2R1 und Formaldehyd umgesetzt, wobei unter Ringschluss eine Verbindung der Formel (6), ein 1-substituiertes 4-(4- Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-on, entsteht. Dieses wird mit Phosphoroxychlorid im Überschuss umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (7), ein 1- substituiertes 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-chlorid, gebildet wird. Aus dieser wird das entsprechende 1-substituierte 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-thion (Verbindung 5) durch die Umsetzung mit 4-Chlorbenzylthiol in einem polaren aprotischen Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur (100-150°C) gewonnen.
    • 2) Herstellung der 2-Thio-imidazolverbindung
  • Die gemäß Variante 1 oder 2 erhaltenen Thionverbindungen (5) werden durch Substitution des Schwefelatoms in der 2-Position zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgesetzt. Die Substitutionen, wie beispielhaft für einige Verbindungen in Schema 3 gezeigt, erfolgen in bekannter Weise durch eine nukleophile Substitutionsreaktion. Die Verbindung 5 wird dabei mit R2-X in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, umgesetzt. X steht für eine leicht austauschbare Gruppe, wie Hal, insbesondere Cl, Br, I, Methylsulfonyl, Tosyl etc. Geeignete Verfahren sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise beschrieben in DE 198 42 833, EP 0 372 445 und US 4,440,776. Die Verbindungen R2-X sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Wenn R2 für den oben genannten Rest k) oder den Rest l) steht, können die Verbindungen R2-X mit X = Cl nach dem in J. Amer. Chem. Soc. 78, 2556-2559 (1956) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen R2-X, bei denen R2 eine Carboxyl- oder Estergruppe aufweist, können nach dem in J. Heterocycl. Chem. 21, 753-757 (1984) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen R2-X, bei denen R2 eine 1,3-Dicarbonylgruppierung umfasst, können nach dem in J. Org. Chem. 27, 1251-1254 (1962) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die entsprechenden regioisomeren Verbindungen können gemäß Schema (4) hergestellt werden. Ausgehend von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon (in analoger Weise nach Schema 1 erhalten) werden analog zu dem Verfahren nach Schema 1 durch Umsetzen mit den entsprechenden Iminen Verbindungen der Formel 15 gewonnen. Die Verbindung (13) ist gemäß dem in WO 93/14081 beschriebenen Verfahren herstellbar. Schema 3

    Schema 4 Regioisomere Thione

  • Sie können weiter umgesetzt werden wie in Schema 3 beschrieben.
  • Die in 4-Position eine C1-C4-Alkylgruppe aufweisenden Imidazolthiole werden ausgehend von den entsprechenden α-Hydroxyiminoethanonen (Verbindung 17/19 aus nachstehendem Schema 5) in analoger Weise nach Schema 1 und 2 gewonnen. Schema 5 4-Methylimidazolthione

  • Sie können nach Schema 3 und 4 weiter umgesetzt werden. Die entsprechenden regioisomeren Verbindungen können analog zu Schema 4 hergestellt werden.
  • Die Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R4 für einen amino- oder amidosubstituierten heterocyclischen Rest, insbesondere einen Pyridylrest, steht, erfolgt gemäß Schema 6, worin die Herstellung am Beispiel 2-substituierter 4- Pyridinverbindungen erläutert wird (die Herstellung der Verbindungen, bei denen R4 für einen alkylsubstituierten heterocyclischen Rest steht, erfolgt nach den oben angegebenen Verfahren mit entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen): Schema 6





  • Die Aminogruppe der Ausgangsverbindung 2-Amino-γ-picolin (24) wird geschützt, z. B. durch Einführen einer Acetylgruppe mit Acetanhydrid. Anschließend erfolgt die Oxidation der Methylgruppe der Verbindung (25) zur Carboxylgruppe, z. B. mit Kaliumpermanganat in wässrigem Medium bei 20 bis 90°C.
  • Die Umsetzung der erhaltenen Pyridincarbonsäure (26) mit 4-Fluorphenylacetonitril zu Verbindung (27) und die anschließende Abspaltung der Nitrilgruppe werden gemäß Variante 1 durchgeführt. Dabei wird auch die Acetylgruppe an der Aminogruppe der Pyridinverbindung unter Bildung der Verbindung (28) abgespalten.
  • Im nächsten Schritt wird erneut die Aminogruppe geschützt, z. B. durch Einführen einer Acetylgruppe mit Acetanhydrid. Die erhaltene Verbindung (29) wird gemäß Variante 1 oder 2 (im Schema 6 anhand der Variante 1 gezeigt) in die Thionoverbindung (32) überführt. In diese wird der gewünschte Rest R2 eingeführt wie in Schema 3 beschrieben.
  • Um den gewünschten Substituenten in die Pyridylgruppe einzuführen, wird zunächst die Acetylgruppe hydrolytisch, z. B. mit wässriger Säure, abgespalten, wobei man die Aminoverbindung (35) erhält. Die Einführung eines Acylrestes erfolgt durch Acylierung, insbesondere mit dem entsprechenden Säurechlorid R5COCl in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan etc. Die Acylierung erfolgt im Allgemeinen in Anwesenheit einer Base, z. B. Triethylamin, in mindestens äquivalenter Menge.
  • Zur Herstellung der substituierten Aminverbindungen wird Verbindung (35) mit einem oder zwei Moläquivalenten eines Alkylbromids oder Phenylalkylbromids in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, zu den Verbindungen (37) oder (38) umgesetzt. Alternativ können die Amidverbindungen (34) oder (36) mit Lithiumaluminiumhydrid in z. B. Tetrahydrofuran zu Verbindung 39 reduziert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo immunmodulierende und die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung. Cytokine sind Proteine wie TNF-α und IL-β, die eine wichtige Rolle bei zahlreichen inflammatorischen Erkrankungen spielen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich durch ihre die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock, Osteoporosis, neuropathischem Schmerz, HIV- Ausbreitung, HIV-Demenz, viraler Myokarditis, insulinabhängiger Diabetis, Periodontalerkrankungen, Restenosis, Alopezie, T-Zell-Depletion bei HIV-Infektionen oder AIDS, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Artheriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Iktus, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Inflammatory-Bowel-Disease (IBD), Ischämie, kongestive Herzinsuffizienz, Lungen-Fibrose, Hepatitis, Glioblastom, Guillain-Barre-Syndrom, systematischer Lupus erythematodes, Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) und Atemnotsyndrom.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verabreicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen gegeben.
  • Die Art des pharmazeutischen Mittels oder Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsform ab. Orale Mittel können bspw. als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Flüssige Oralpräparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere oder Sprays und dergleichen sein. Sie können auch als Trockenpulver vorliegen, das zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet wird. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können an Säuger (Mensch oder Tier) in einer Dosis von etwa 0,5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen gegeben werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen als Inhibitoren der Cytokinfreisetzung wurde anhand nachstehender Testsysteme wie beschrieben von Donat C. und Laufer S. in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40, 2000 untersucht.
    • In-vitro-Testverfahren mit humanem Vollblut
  • Proben aus humanem Kalium-EDTA-Vollblut (à 400 µl) werden mit der Testsubstanz versetzt und 15 min bei 37°C in einem CO2-Inkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit 1 µg/ml LPS (E. coli 026:B6) bei 37°C in einem CO2-Inkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 15 min bei 1000.g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1β und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
  • In-vitro-Testverfahren mit PBMCs
    • 1. Aus 1 : 3 verdünntem humanen Kalium-EDTA-Vollblut werden mittels Dichtegradientenzentrifugation (Histopaque®-1,077) die mononukleären Zellen (PBMCs) isoliert. Diese werden 2 mal mit DPBS-Puffer gewaschen, in Makrophagen-SFM-Medium resuspendiert und auf eine Zellzahl von 1.106 Zellen/ml eingestellt.
      Die erhaltene PBMCs-Suspension (à 390 µl Proben) wird mit der testsubstanz 15 min bei 37°C in einem CO2-Inkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit jeweils 1 µl/ml LPS (E. coli 026:B6) bei 37°C in einem CO2-Inkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 12 min bei 15880.g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1β und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
    • 2. Kinase-Assay
      Mikro-Titerplatten wurden mit 50 µl ATF2-Lösung (20 µg/ml) eine Stunde bei 37°C beschichtet. Nach dreimaligem Waschen mit Wasser wurden 50 µl Kinase-Mischung (50 mM tris-HCl 10 mM MgCl2, 10 mM β-Glyzerolphosphat, 10 µg/ml BSA, 1 mM DTT, 100 µM ATP, 100 µM Na3VO4, 10 ng aktiviertes p38α) mit oder ohne Inhibitor in die Vertiefungen gegeben und 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wurden die Platten mit Phosphor- ATF-2-Antikörper eine Stunde bei 37°C inkubiert. Nach erneutem dreimaligem Waschen wurde mit alkalischer Phosphatase markiertes Ziege-anti- Kaninchen-IgG eine Stunde bei 37°C zugegeben (um den Antikörper phosphoryliertes Protein-Substrat-Komplex festzuhalten). Nach dreimaligem Waschen wurde die alkalische Phosphatase-Substratlösung (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHCO3, 50 mM MgCl2, 100 µl/Vertiefung) 1,5 Stunden bei 37°C zugegeben. Die Bildung von 4-Nitrophenolat wurde bei 405 nm unter Verwendung eines Mikrotiterplatten-Lesers gemessen. Die IC50-Werte wurden berechnet.
  • Die Ergebnisse der in-vitro-Tests sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 gezeigt. Testergebnisse













  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden nun an nachstehenden Beispielen näher beschrieben, ohne die Erfindung zu beschränken.
    • Beispiele Beispiel 1 4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol a) 2-Cyano-2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethan
  • 250 ml trockenes Ethanol wurden zu metallischem Natrium (17,3 g/0,7 mol) getropft. Dann wurden Isonicotinsäureethylester (75,8 g/0,5 mol) und 4-Fluorphenylacetonitril (67,6 g/0,5 mol) zugetropft und das Gemisch wurde anschließend 15 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit 600 ml destilliertem Wasser versetzt. Beim Ansäuern auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Salzsäure (HCl) fiel die gewünschte Verbindung 2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)- ethan als gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid (P2O5) getrocknet. Die Ausbeute betrug 85,0 g (62%).
    • b) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethanon
  • 2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethan (40,6 g/0, 15 mol) aus Beispiel 1a wurde in 300 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure (HBr) suspendiert und das Reaktionsgemisch 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die dabei ausfallende im Titel benannte Verbindung wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Die Ausbeute betrug 25,6 g (80%).
    • c) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon
  • 15,0 g (0,07 mol) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethanon aus Beispiel 1b wurden in 70 ml Eisessig gelöst. Eine Lösung von 4,8 g (0,07 mol) NaNO2 in 11 ml Wasser wurde langsam zu der Vorlage getropft und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurden 400 ml destilliertes Wasser zugesetzt und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es fiel die im Titel benannte Verbindung (3) aus. Sie wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Die Ausbeute betrug 15,2 g (90%).
    • d) 4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(4-pyridyl)-imidazol-N-oxid
  • 2,0 g 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon aus vorstehendem Beispiel 1c wurden zusammen mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Trimethylhexahydro-1,3,5-triazin in 20 ml trockenem Ethanol gelöst und 10 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ethanol am Rotationsverdampfer entfernt. Der teilweise ölige Rückstand verfestigte sich bei Zugabe von Diethylether. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 82%.
    • e) 4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-thion
  • 0,5 g 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-methylimidazol-N-oxid aus Beispiel 1d wurden in 20 ml CHCl3 gelöst und das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad abgekühlt. Eine äquimolare Lösung von 2,2,4,4-Tetramethyl-3-thiono-cyclobutanon in CHCl3 wurde langsam zur Vorlage getropft und anschließend 30 min im Eisbad gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und es wurde 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationverdampfer entfernt und der feste Rückstand in Diethylether ausgerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 98%.
    IR: 1/λ (cm-1) = 1601, 1506, 1229, 1004, 843, 832;
    1H NMR (d6-DMSO, ppm): 12.95 (bs, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 4H), 3.39 (s, 3H).
    • Beispiel 2 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol a) 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-on
  • Zunächst wurde 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon wie in Beispiel 1 in den Schritten (a) bis (c) beschrieben hergestellt. Anschließend wurden 4,0 g des Iminoethanons zusammen mit der äquimolaren Menge Ethylamin und der äquimolaren Menge Formaldehyd (36%-ige wässrige Lösung) 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ammoniakwasser neutralisiert und mit CH2Cl2 dreimal extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der teilweise ölige Rückstand wurde durch Zugabe von Diethylether verfestigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 63%.
    • b) 2-Chlor-1-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol
  • 2,0 g 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-on wurden mit 35 ml POCl3 und einer kleinen Menge NH4Cl versetzt und das Reaktionsgemisch 9 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige POCl3 weitgehend abdestilliert und der Rückstand vorsichtig mit destilliertem Wasser versetzt. Beim Neutralisieren mit 20%-iger NaOH fiel die im Titel benannte Verbindung aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und über P2O5 im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 81%.
    • c) 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-thion
  • NaH (4,5 Äq.) wurde in 10 ml DMF suspendiert und 4-Chlorbenzylthiol (4,5 Äq.) langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschießend wurden 2,0 g des in vorstehendem Schritt gewonnenen 2- Chlor-1-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazols zugegeben. Der Ansatz wurde 10 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit destilliertem Wasser versetzt, mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und sechsmal mit Diethylether gewaschen. Beim Neutralisieren der Wasserphase mit 20%-iger NaOH fiel die im Titel benannte Verbindung aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und über P2O5 im Vakuum getrocknet. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren. Die Ausbeute war 50%.
    IR: 1/λ (cm-1) = 3059, 1587, 1498, 1220, 837, 814;
    1H NMR (CDCl3, ppm): 12.63 (bs, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 4H), 7.0-6.90 (m, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
    • Beispiel 3A 4-(4-Fluorphenyl)-1-n propyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4-Fluorphenyl)- 1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tri-n-propylhexahydro-1,3,5-triazin umgesetzt wurde.
  • Die Ausbeute lag im Bereich von 60-91%.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2932, 1586, 1500, 1221, 831, 814
    1H NMR (CDCl3, ppm): 12.47 (bs, 1H), 8.76-8.73 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 7.0-6.96 (m, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.65 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
    • Beispiel 3B 4-(4-Fluorphenyl)-1-n-propyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Alternativ wurde zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α- hydroxyiminoethanon in Schritt (a) mit der äquimolaren Menge n-Propylamin umgesetzt wurde.
  • Die Ausbeute lag im Bereich von 32-72%.
    • Beispiel 4 4-(4-Fluorphenyl)-1-isopropyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge Isopropylamin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 3040, 1584, 1500, 1230, 841, 819
    1H NMR (CDCl3, ppm): 11.73 (bs, 1H), 8.76-8.74 (m, 2H,), 7.28 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.0-6.92 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
    • Beispiel 5 1-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge Cyclohexylamin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2934, 1560, 1505, 1228, 842
    1H NMR (CDCl3, ppm): 11.32 (bs, 1H), 8.76-8.73 (m, 2H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 2H), 4.60-4.25 (m, 1H), 2.0-1.18 (m, 10H).
    • Beispiel 6 1-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tricyclopropylhexahydro-1,3,5-triazin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 3013, 1589, 1515, 1499, 1487, 1223, 830, 685
    1H NMR (CDCl3, ppm): 12.76 (bs, 1H), 8.68-8.65 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.07-6.99 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H).
    • Beispiel 7 4-(4-Fluorphenyl)-1-phenyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge Anilin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2880, 1597, 1504, 1227, 844, 825
    1H NMR (CDCl3, ppm): 11.58 (bs, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 7.78-6.74 (m, 11H).
    • Beispiel 8 1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge Benzylamin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 3032, 1587, 1497, 1225, 1158, 837, 816
    1H NMR (CDCl3, ppm): 12.88 (bs, 1H), 8.56-8.53 (m, 2H), 7.27-6.90 (m, 11H), 5.28 (s, 2H).
    • Beispiel 9 1-Dimethylaminophenyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge 4-Dimethylaminobenzylamin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2891, 1606, 1500, 1357, 1225, 835, 816
    1H NMR (d6-DMSO, ppm): 13.05 (bs, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.37-7.03 (m, 8H), 6.98-6.60 (m, 2H), 2.89 (s, 6H).
    • Beispiel 10 4-(4-Fluorphenyl)-1-(3-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Zur Herstellung der im Titel benannten Verbindung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 verwendet, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (a) zusammen mit der äquimolaren Menge 3-Pyridylamin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 3035, 1597, 1478, 1433, 1433, 1224, 813, 708
    1H NMR (d6-DMSO, ppm): 13.34 (s, 1H), 8.54-8.45 (m, 4H), 7.76-7.75 (m, 1 H), 7.40-7.13 (m, 7H).
    • Beispiel 11 1-Dimethylaminoethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tri(2-dimethylaminoethyl)hexahydro-1,3,5-triazin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2772, 1597, 1503, 1225, 835, 815
    1H NMR (CDCl3, ppm): 8.74-8.72 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.11 (s, 6H)
    • Beispiel 12 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2- thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten molaren Menge 2,2,6,6-Tetramethyl-4-methylenamino-piperidin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2964, 1587, 1498, 1352, 1234, 838, 815
    • Beispiel 13 1-Dimethylaminopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tri(3-dimethylaminopropyl)hexahydro-1,3,5-triazin wurde.
    • Beispiel 14 4-(4-Fluorphenyl)-1-(3-N-morpholinopropyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tri-(N-morpholinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2847, 1502, 1233, 1114, 842, 817
    1H NMR (CDCl3, ppm): 12.11 (bs, 1H), 8.75-8.71 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.32-2.23 (m, 6H), 1.86-1.75 (m, 2H).
    • Beispiel 15 4-(4-Fluorphenyl)-1-(4-methylsulfanylphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tri(4-methylsulfanylphenyl)hexahydro-1,3,5-triazin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2693, 1597, 1495, 1220, 844, 817
    1H NMR (CDCl3, ppm): 12.43 (bs, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 7.32-7.12 (m, 6H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
    • Beispiel 16 4-(4-Fluorphenyl)-1-N-morpholinoethyl-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tri(N-morpholinoethylhexahydro-1,3,5-triazin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2813, 1599, 1508, 1232, 1117, 850, 835
    1H NMR (d6-DMSO): 12.91 (bs, 1H), 8.71-8.68 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 4.04 (t, 2H, J = Hz), 2.40 (t, 2H, J = Hz), 2.16 (t, 4H, J = 3.8 Hz).
    • Beispiel 17 4-(4-Fluorphenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-5- 4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tri(3-hydroxypropyl)hexahydro-1,3,5-triazin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 3049, 2926, 1499, 1223, 1162, 1061, 838
    1H NMR (d6-DMSO, ppm): 12.98 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.29-7.12 (m, 4H), 4.47-4.43 (bs, 1H), 3.97 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.27 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.68-1.54 (m, 2H).
    • Beispiel 18 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten molaren Menge 1-Benzyl-4-methylenamino-piperidin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2903, 1504, 1247, 1227, 853, 741
    1H NMR (d6-DMSO): 12.93 (s, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.29-7.11 (m, 9H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 4H)
    • Beispiel 19 1-Allyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thio-imidazol
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei das 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon in Schritt (d) mit der doppelten äquivalenten Menge 1,3,5-Tri(prop-2-en-1-yl)hexahydro-1,3,5-triazin umgesetzt wurde.
    IR: 1/λ (cm-1) = 2695, 1700, 1600, 1506,1421, 1227, 1005, 934, 927, 841, 829, 817
    1H NMR (CDCl3, ppm): 12.49 (bs, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.00-5.81 (m, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 2H).
    • Beispiel 20 5-(4-Fluorphenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-thiol a) 2-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-3-pyridin-4-yl-acrylonitril
  • 100 ml absolutes Methanol wurden mit 30% Natriummethylatlösung (0,7 Mol/57,7 g) versetzt. 4-Fuorphenylacetonitril (0,5 Mol/67,7 g) und Isonicotinsäureethylester (0,5 Mol/75,8 g) wurden nacheinander zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min gerührt und refluxiert. Anschließend wurde der Ansatz mit 600 g Eis versetzt und 10 min weiter gerührt. Nach Ansäuern mit konzentrierter HCl fiel die Titelverbindung als gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Ausbeute: 96,5 g (70%).
    1H-NMR ([D6]DMSO): (CDCl3) (1 : 1) δ[ppm] = 8,8 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7,8 (m, 2H, 4-F-Phe), 7,7 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7,1 (m, 2H, 4-F-Phe), Enol Signal nicht sichtbar.
    IR: 2198 cm-1, 1706 cm-1, 1604 cm-1, 1503 cm-1, 1411 cm-1, 1336 cm-1, 1300 cm-1, 1233 cm-1, 1161 cm-1, 1065 cm-1, 1019 cm-1, 856 cm-1, 805 cm-1, 760 cm-1, 695 cm-1.
    • b) 2-(4-Fluorphenyl)-1-pyridin-4-yl-ethanon
  • 2-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-3-pyridin-4-yl-acrylonitril (0,15 Mol/40,6 g) wurde in 290 ml 48% HBr gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter starkem Rühren refluxiert. Anschließend wurden 500 g Eis zum Reaktionsansatz zugegeben und erneut 2 h gerührt. Nach Zugabe von weiteren 300 g Eis und Neutralisation des Ansatzes auf pH 7 mit konzentriertem NH3 und weiteren 60 min Rühren fiel die Titelverbindung als ockerbrauner Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Ausbeute 16,1 g (50%)
    1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8,8 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7,8 (d, 2H, BB' 4-Pyr, 7,2 (m, 2H, 4-F Phe), 7,0 (m, 2H, 4-F-Phe), 4,3 (s, 2H, -CH2-),
    • c) 1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-dion-1-oxim
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanon (0,1 Mol/25,2 g) wurde in 330 ml Methanol suspendiert. Nach Zugabe von Natriumacetat (0,44 Mol/36,1 g) und Hydroxylamin * HCl (0,32 Mol/22,0 g) wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rühren refluxiert. Beim Abkühlen im Eisbad fiel die Titelverbindung als weißer Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Ausbeute: 14,3 g (62%).
    1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 11,7 (s, 1H, -OH), 8,6 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7,5 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7,2 (m, 2H, 4-F-Phe), 6,9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4,2 (s, 2H, -CH2-);
    IR: 2727 cm-1, 1597 cm-1, 1504 cm-1, 1442 cm-1, 1413 cm-1, 1334 cm-1, 1306 cm-1, 1223 cm-1, 1159 cm-1, 1094 cm-1, 1075 cm-1, 1006 cm-1, 971 cm-1, 933 cm-1, 837 cm-1, 827 cm-1, 814 cm-1, 782 cm-1, 766 cm-1, 731 cm-1, 694 cm-1, 668 cm-1.
    • d) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanon-O-[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxim
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanonoxim (0,04 Mol/10,1 g) wurde unter einer Argonatmosphäre in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde im Eisbad auf 0°C abgekühlt und unter Rühren portionsweise mit Toluolsulfonsäurechlorid (0,05 Mol/10,1 g)versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die Titelverbindung fiel unter Rühren als weißer Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 14,9 g (88%).
    1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8,6 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7,9 (m, 2H 4-Tos), 7,5 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7,4 (m, 2H 4-Tos), 7,1 (m, 2H 4-F-Phe), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 4,1 (s, 2H -CH2-), 2,5 (s, 3H -CH3);
    IR: 2753 cm-1, 1597 cm-1, 1505 cm-1, 1414 cm-1, 1335 cm-1, 1224 cm-1, 1094 cm-1, 1075 cm-1, 1007 cm-1, 934 cm-1, 838 cm-1, 827 cm-1, 815 cm-1, 783 cm-1, 767 cm-1, 732 cm-1, 668 cm-1, 655 cm-1.
    • e) 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thion
  • Unter Argonatmosphäre wurde 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanon-O-[(4- methylphenyl)sulfonyl]oxim (0,03 Mol/10,0 g) in 60 ml absolutem Ethanol gelöst. Der Ansatz wurde im Eisbad auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit eine frisch hergestellten Lösung aus Natrium (0,03 M/0,75 g) in 30 ml absolutem Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Diethylether wurde weitere 30 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und 4x mit je 50 ml Diethylether gewaschen. Die vereinigte etherische Phase wurde 3x mit je 90 ml HCl 10% extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde auf 40 ml eingeengt und mit KSCN (0,05 Mol/5,0 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 1 h unter Rühren refluxiert. Beim Neutralisieren mit 270 ml 5% NaHCO3 Lösung fiel die Titelverbindung als gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Trockenschrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 5,6 g (79%)
    1H-NMR ([D6]DMSO): (CDCl3) (1 : 1) δ[ppm] = 12,7 (d, 2H NH), 8,5 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7,5 (m, 2H 4-F-Ph), 7,3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7,1 (m, 2H 4-F-Phe)
    IR: 1603 cm-1, 1518 cm-1, 1424 cm-1, 1227 cm-1, 1161 cm-1, 1100 cm-1, 1005 cm-1, 845 cm-1, 683 cm-1
    • Allg. Vorschrift zur Synthese der 2-Thioether am Beispiel der 5-(4-Fluorphenyl)- 4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thioether
  • Unter Argonatmosphäre wurde 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thion (0,001 Mol/0,271 g) in 20 ml absolutem Methanol gelöst. Danach wurde mit Natrium-ethanolat (0,0012 Mol/0,065 g) versetzt und 10 min gerührt. Zu der Vorlage wurde der jeweilige Bromaliphat (0,0011 Mol), gelöst in 10 ml absolutem Methanol, zugetropft. Danach wurde 4 h refluxiert und anschließend 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit HCl 10% auf pH 7 wurde die Flüssigkeit im Vakuum abgetrennt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgearbeitet (Fließmittel: CH2Cl2/EtOH 9 : 1; Kieselgel).
  • Nach diesem Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten:
    • Beispiel 21 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thio-1-propan-2,3-diol
  • 1
  • H-NMR ([D
  • 6
  • ]DMSO) δ[ppm] = 12,8 (s 1H NH), 8,5 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7,5 (m, 2H, 4- F-Phe), 7,3 (d, 2H, BB'4-Pyr), 7,2 (m, 2H, 4-F-Phe), 5,3 (d, 1H, OH), 4,8 (t, 1H, OH), 3,7 (m, 2H CH
  • 2
  • -OH), 3,4 (m, 1H CH-OH), 3,1 (d, 2H CH
  • 2
  • )
  • IR: 3401 cm
  • -1
  • , 1604 cm
  • -1
  • , 1542 cm
  • -1
  • , 1505 cm
  • -1
  • , 1423 cm
  • -1
  • , 1371 cm
  • -1
  • , 1230 cm
  • -1
  • , 1157 cm
  • -1
  • , 1063 cm
  • -1
  • , 1002 cm
  • -1
  • , 968 cm
  • -1
  • , 879 cm
  • -1
  • , 832 cm
  • -1
  • , 700 cm
  • -1
  • , 679 cm
  • -1
    • Beispiel 22 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thio-2-malonsäurediethylester
  • 1
  • H-NMR ([D
  • 6
  • ]DMSO) δ[ppm] = 13,1 (s, 1H NH), 8,5 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7,5-7,1 (m, 6H, Ar), 5,3 (s, 1H CH), 4,2 (m, 2H O-CH
  • 2
  • ), 1,9 (t, 3H -CH
  • 3
  • )
  • IR: 2962 cm
  • -1
  • , 1758 cm
  • -1
  • , 1604 cm
  • -1
  • , 1506 cm
  • -1
  • , 1366 cm
  • -1
  • , 1233 cm
  • -1
  • , 1171 cm
  • -1
  • , 1096 cm
  • -1
  • , 1023 cm
  • -1
  • , 1002 cm
  • -1
  • , 971 cm
  • -1
  • , 835 cm
  • -1
  • , 698 cm
  • -1
  • , 680 cm
  • -1
    • Beispiel 23 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thio-3-butyrolacton
  • 1
  • H-NMR ([D
  • 6
  • ]DMSO) δ[ppm] = 13,0 (s, 1H NH), 8,5 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7,5-7,2 (m, 6H, AC), 7,3 (d, 2H BB' 4-Pyr), 7,2 (m, 2H 4-F-Phe), 4,5 (t, 1H S-CH), 4,3 (t, 2H O- CH
  • 2
  • ), 2,7 (m, 2H -CH
  • 2
  • -)
  • IR: 2638 cm
  • -1
  • , 1773 cm
  • -1
  • , 1601 cm
  • -1
  • , 1508 cm
  • -1
  • , 1372 cm
  • -1
  • , 1271 cm
  • -1
  • , 1160 cm
  • -1
  • , 1063 cm
  • -1
  • , 1005 cm
  • -1
  • , 968 cm
  • -1
  • , 834 cm
  • -1
  • , 814 cm
  • -1
  • , 698 cm
  • -1
  • , 685 cm
  • -1
    • Beispiel 24 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thio-2-butansäure-4-ol
  • 1
  • H-NMR ([D
  • 6
  • ]DMSO) δ[ppm] = 13,0 (s, 1H NH), 8,5 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7,5 (m, 2H 4- F-Phe), 7,3 (d, 2H BB' 4-Pyr), 7,2 (m, 2H 4-F-Phe), 4,5 (t, 1H -CH), 4,3 (m, 2H -CH
  • 2
  • OH) 2,7 (m, 2H -CH
  • 2
  • -)
  • IR: 2607 cm
  • -1
  • , 1771 cm
  • -1
  • , 1601 cm
  • -1
  • , 1507 cm
  • -1
  • , 1412 cm
  • -1
  • , 1372 cm
  • -1
  • , 1217 cm
  • -1
  • , 1160 cm
  • -1
  • , 1063 cm
  • -1
  • , 1005 cm
  • -1
  • , 968 cm
  • -1
  • , 833 cm
  • -1
  • , 814 cm
  • -1
  • , 697 cm
  • -1
  • , 684 cm
  • -1
    • Beispiel 25 5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)imidazol-2-thio-5-valeriansäuremethylester
  • 1
  • H-NMR ([D
  • 6
  • ]DMSO) δ[ppm] = 12,7 (s, 1H NH), 8,4 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7,5 (m, 2H 4- F-Phe), 7,3 (d, 2H BB' 4-Pyr), 7,2 (m, 2H 4-F-Phe), 3,5 (s, 3H -CH
  • 3
  • ), 3,1 (t, 2H S- CH
  • 2
  • ), 2,3 (t, 2H -CH
  • 2
  • -CO), 1,6 (m, 4H -CH
  • 2
  • -CH
  • 2
  • -)
  • IR: 2631 cm
  • -1
  • , 1732 cm
  • -1
  • , 1599 cm
  • -1
  • , 1541 cm
  • -1
  • , 1508 cm
  • -1
  • , 1426 cm
  • -1
  • , 1369 cm
  • -1
  • 1253 cm
  • -1
  • , 1222 cm
  • -1
  • , 1160 cm
  • -1
  • , 1092 cm
  • -1
  • , 1063 cm
  • -1
  • , 1004 cm
  • -1
  • , 966 cm
  • -1
  • , 833 cm
  • -1
  • , 815 cm
  • -1
  • , 745 cm
  • -1
  • , 727 cm
  • -1
  • , 699 cm
  • -1
  • , 686 cm
  • -1
    • Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Imidazol-2-thioether am Beispiel der 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-3-methylimidazol-2-thioether a) 1-4-Fluorphenyl)-2-Pyridin-4-yl-ethan-1,2-dion-1-oxim
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-pyridin-4-yl-ethanon (0,04 Mol/8,6 g) (hergestellt wie Beispiel 20, Stufen (a) und (b), beschrieben) wurde in 80 ml Eisessig gelöst. Anschließend wurde NaNO2 (0,04 Mol/2,76 g), gelöst in minimalst möglicher Menge H2O, unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Danach wurde 2 h bei 0°C weitergerührt. Anschließend wurden 500 ml H2O zugegeben und bei Raumtemperatur erneut 1 h gerührt. Dabei fiel die Titelverbindung als weißes Pulver aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Ausbeute: 5,9 g (60%)
    1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 13,0 (s, 1H -OH), 8,7 (d, 2H AA'4-Pyr), 7,7 (m, 2H 4-F-Phe) 7,5 (d, 2H BB'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 3,3 (s, 1H -CH)
    • b) 5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ol
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-dione-1-oxim (0,0123 Mol/3,0 g) wurde in 40 ml absolutem Ethanol suspendiert. N,N,N-Trimethyltriazin (0,0123 Mol/1,59 g), gelöst in 10 ml absolutem Ethanol, wurde zugetropft. Danach wurde der Ansatz 12 h unter starkem Rühren refluxiert. Anschließend wurde der Ansatz 12 h in den Kühlschrank gestellt, wobei die Titelverbindung als weißer Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 2,4 g (76,2%)
    1H-NMR ([D6]DMSO): δ[ppm] = 13,0 (s, 1H NH), 8,6 (d, 2H AA'4-Pyr), 7,5 (m, 2H 4-F-Phe), 7,4 (d, 2H BB'4-Pyr), 7,2 (m, 2H 4-F-Phe), 3,5 (s, 3H N-CH3)
    • c) 5-4-Fluorphenyl-1-methyl-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-thiol
  • 4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ol (0,01 Mol/2,7 g) wurde in 40 ml CHCl3 gelöst und im Eisbad auf 0°C gekühlt. Danach wurde Tetramethylcyclobutan-1,3-thion (0,01 Mol/1,77 g), gelöst in CHCl3, zugetropft. Anschließend wurde der Ansatz 10 Minuten bei 0°C und danach 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Ansatz im Vakuum zu einem braunen dickflüssigen Öl eingeengt. Nach Zugabe von Diethylether fiel die Titelverbindung als gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton und anschließend mit Petrolether gewaschen. Ausbeute: 2,57 g (90%)
    1H-NMR ([D6]DMSO): δ[ppm] = 13,0 (s, 1H NH), 8,6 (d, 2H AA'4-Pyr), 7,4 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 7,1 (m, 2H 4-F-Phe), 3,4 (s, 3H N-CH3)
    • d) 5-(4-Fluorphenyl-1-methyl-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-thioether
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-3-methylimidazol-2-thion (0,002 Mol/0,572 g) und K2CO3 (0,0024 Mol/0,188 g) wurden in 40 ml absolutem Methanol in absolutem Methanol, zugetropft. Der Ansatz wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgearbeitet (Fließmittel: CH2Cl2/EtOH 9 : 1; Kieselgel).
  • Nach diesem Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten:
    • Beispiel 26 1-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- propan-2-one
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 4,1 (s, 2H S-CH
  • 2
  • ), 3,5 (s, 3H N-CH
  • 3
  • ), 2,4 (s, 3H CO-CH
  • 3
  • .
    • Beispiel 27 1-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- N,N-dimethylacetamid
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 4,2 (s, 2H S-CH
  • 2
  • ), 3,5 (s, 3H N-CH
  • 3
  • ), 3,0 (s, 3H N- CH
  • 3
  • ), 2,9 (s, 3H N-CH
  • 3
  • ).
    • Beispiel 28 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- pentan-2,4-dion
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 3,5 (s, 3H N-CH
  • 2
  • ), 2,5 (s, 6[H N-CH
  • 3
  • ]
  • 2
  • ) Enol Signal nicht sichtbar.
    • Beispiel 29 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-3- oxobutansäureethylester
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 13,7 (s, 0,5H OH), 8,6 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F- Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 5,3 (s, 0,5 H CH), 4,3 (m, 2H O- CH
  • 2
  • ), 3,6 (s, 3H N-CH
  • 3
  • ), 2,5 (s, 3H CO-CH
  • 3
  • ), 1,2 (t, 3H -CH
  • 3
  • )
    • Beispiel 30 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-3- oxobutansäureethylester
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2HAA'4-Pyr), 7,3 (m, 2H 4-F-Phe), 7,2 (d, 2H BB'4-Pyr), 6,9 (m, 2H 4-F-Phe), 4,2 (s, 2H CO-CH
  • 2
  • ), 4,1 (m, 2H O-CH
  • 2
  • ), 3,6 (s, 2H CO-CH
  • 2
  • -CO), 3,5 (s, 3H N-CH
  • 3
  • ), 1,2 (t, 3H -CH
  • 3
  • )
    • Beispiel 31 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- but-2-ensäuremethylester
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (d 1H), 5,9 (d 1H), 3,9 (d 2H), 3,7 (s 3H), 3,5 (s 3H)
    • Beispiel 32 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-1- morpholin-4-yl-ethanon
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,2 (s 2H), 3,7 (m 8H), 3,6 (s 3H)
    • Beispiel 33 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-1- piperidin-1yl-ethanon
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,2 (s 2H), 3,6 (m 4H), 3,5 (3H), 1,6 (m 6H)
    • Beispiel 34 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-1- (4-hydroxy-piperidin-1-yl-ethanon
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,2 (s 2H), 3,9 (m 4H), 3,5 (s 3H), 1.9 (m 1H), 1,6 (s 1H), 1,5 (m 4H)
    • Beispiel 35 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- propionsäureethylester
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,1 (q 2H), 3,5 (s 3H), 3,4 (t 2H), 2,2 (t 2H), 1,3 (t 3H)
    • Beispiel 36 2-[4-(4-Fluorphenyl-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- essigsäure
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 4,0 (s 2H), 3,4 (s 3H) OH nicht sichtbar
    • Beispiel 37 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- propionsäure
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 3,4 (s 3H), 3,3 (t 2H), 2,7 (t 2H) OH nicht sichtbar
    • Beispiel 38 1-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- pentan-2,4-dion
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 5,7 (s 1H), 3,9 (s 2H), 3,5 (s 3H), 2,2 (s 2H), 2,0 (s 3H)
    • Beispiel 39 4-[4-(4-Fluophenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- butansäure
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,5 (s 3H), 3,3 (t 2H), 2,6 (t 2H), 2,1 (m 2H)
    • Beispiel 40 2-(4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-N- (2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethyl)-acetamid
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 11.3 (s 1H), 4,7 (s 2H), 3,7 (s 3H), 3,6 (m 6H), 2,1 (s 3H)
    • Beispiel 41 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- N,N-bis-2-hydroxy-ethyl)-acetamid
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,6 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,2 (s 2H), 3,7 (m 4H), 3.6 (m 4H), 3.5 (s 3H), 2,3 (s 2H)
    • Beispiel 42 N-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H- imidazol-2-ylsulfanyl]-acetamid
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 11,2 (s 1H), 3,8 (m 5H), 3,6 (s 3H), 3.5 (s 2H), 2,1 (s 2H)
    • Beispiel 43 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-N- (2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethyl)-propionamid
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 11,3 (s 1H), 3,7 (s 3H), 3,6 (m 6H), 3,4 (t 2H), 2,8 (t 2H), 2,1 (s 3H)
    • Beispiel 44 3-[4-(4-Fluorphenyl-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- N,N-bis-(2-hydroxy-ethyl)-propionamid
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,8 (m 4H), 3,8 (m 4H), 3,6 (m 4H), 3,5 (s 3H), 3,3 (t 2H), 2,8 (t 2H), 2.3 (S 2H)
    • Beispiel 45 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-2- oxo-propionsäureethylester
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,2 (q 2H), 3,8 (s 2H), 3,6 (s 3H), 1,2 (t 3H)
    • Beispiel 46 4-[2-(2-Chlor-ethylsulfanyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]- pyridin
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,9 (t 2H), 3,6 (t 2H), 3,5 (s 3H)
    • Beispiel 47 4-[2-(3-Chlor-propylsulfanyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-methyl-3H-imidazol-4- yl]-pyridin
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,7 (t 2H), 3,5 (s 3H), 3,4 (t 2H), 2,3 (m 2H)
    • Beispiel 48 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- ethylamin
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,5 (s 3H), 3,3 (t 2H), 3,0 (t 2H), 1,7 (s 2H)
    • Beispiel 49 2-{2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- ethyl}-isoindol-1,3-dion
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 8,1 (d 2H), 7,7 (m 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,0 (t 2H), 3.2 (t 2H)
    • Beispiel 50 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- propylamin
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,5 (s 3H), 3,3 (t 2H), 2,9 (m 2H), 2,1 (t 2H), 1,6 (s 2H)
    • Beispiel 51 2-{3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- propyl}-isoindol-1,3-dion
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 8,1 (d 2H), 7,7 (m 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 3.6 (t 2H), 2,9 (t 2H), 2,0 (m 2H)
    • Beispiel 52 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]- N,N-dimethyl-3-oxo-butansäureamid
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ[ppm] = 8,7 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 5,9 (s 1H), 3,5 (s 3H), 3,2 (s 3H), 3,0 (s 3H), 2,4 (s 3H)

Claims (14)

1. 2-Thio-substituierte Imidazolderivate der Formel I


worin
R1 ausgewählt ist unter:
H;
C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy- oder C1-C4-Alkoxygruppen, oder einen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, substituiert ist,
C2-C6-Alkenyl,
C3-C6-Cycloalkyl,
Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine C1-C4-Alkylsulfanylgruppe substituiert ist,
Amino-C1-C4-alkyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist,
Aminoaryl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist,
Aryl-C1-C4-alkyl oder
einem aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, der gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 C1-C4-Alkylgruppen, eine Aryl- oder Aryl-C1-C4-alkylgruppe substituiert ist,
R2 ausgewählt ist unter:
a) C1-C6-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen, Halogenatomen, NR5R6 oder C1-C4-Alkoxygrupppen substituiert ist, wobei R5 für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Phenyl steht und R6 für H oder C1-C6-Alkyl steht,
b) C1-C6-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Resten der Formel -COOR5 substituiert ist, wobei R5 für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Phenyl steht,
c) C1-C6-Alkyl, das mit mindestens einem Rest der Formel -COOR5 und mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist, wobei R5 für H, C1-C6- Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Phenyl steht,
d) einem Rest der Formel II


worin X für O oder NR6 steht, m für 1 oder 2 steht und R6 für H oder C1-C6- Alkyl steht,
e) C1-C6-alkyl, das mit einem Rest der Formeln III oder IV


substituiert ist,
f) einem Rest der Formel
-(CH2)-CO-R'
worin R7 für C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1, 2 oder 3 steht,
g) einem Rest der Formel
-(CH2)n-CO-CH2-CO-R7
worin R7 für C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1, 2 oder 3 steht,
h) einem Rest der Formel


worin die Reste R7, die gleich oder verschieden sind, für C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl stehen,
i) einem Rest der Formeln
-(CH2)n-CO-CHOH-R7
-(CH2)n-CHOH-CO-R7
-(CH2)n-CO-CH2-CHOH-R7
-(CH2)n-CHOH-CH2-CO-R7
worin R7 für C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1, 2 oder 3 steht,
j) einem Rest der Formeln
-(CH2)n-CO-CH2-COOR5
-CH(COR7)-COOR5
-(CH2)n-COCOOR5
worin R5 für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Phenyl steht, R7 für C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht und n für 1, 2 oder 3 steht,
k) einem Rest der Formel
-(CH2)-CONR8R9
worin R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, für H, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkyl, das mit einer, zwei oder drei Hydroxylgruppen substituiert ist, C1-C6-Alkyl, das mit einer COOH-Gruppe substituiert ist, Phenyl oder Benzyl stehen oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gesättigten Heterozyklus stehen, der 5 oder 6 Ringatome und ein oder zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S und n für 1, 2 oder 3 steht, und der mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl und Hydroxy,
l) einem Rest der Formel
-(CH2)nCONR10-CONR8R9
worin R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, für H, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkyl, das mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, C1-C6-Alkyl, das mit einer COOH-Gruppe substituiert ist, Phenyl oder Benzyl stehen oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gesättigten Heterozyklus stehen, der 5 oder 6 Ringatome und ein oder zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S und n für 1, 2 oder 3 steht und R10 für H oder C1-C6-Alkyl steht,
m) C2-C6-Alkenyl, das mit einer oder zwei Gruppen der Formel -COOR5 substituiert ist, wobei R5 für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
einer der Reste R3 und R4 für C1-C6-Alkyl oder einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, steht, wobei der aromatische heterocyclische Rest 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Phenyl-C1-C4-alkylamino und R11CONR12-, worin R11 für C1-C4-Alkyl, Phenyl, das einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, oder C3-C6-Cycloalkyl steht und R12 für H, C1-C4-Alkyl oder Benzyl steht, und
der zweite der Reste R3 und R4 für C1-C6-Alkyl oder Aryl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, wobei nur einer der Reste R3 und R4 für C1-C6-Alkyl stehen kann,
und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 für eine C1-C6-Alkylgruppe steht, die mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 -COOR5-Gruppen oder einer Hydroxylgruppe und einer -COOR5-Gruppe substituiert ist, wobei R5 für H oder C1-C6-Alkyl steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 für einen der im Anspruch 1 unter g), h) oder j) aufgeführten Reste steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 für einen Rest der Formel -(CH2)nCONR8R9 steht, wobei n, R8 und R9 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R8 für H und R9 für C1-C6-Alkyl steht, das mit 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen substituiert ist.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 für C1-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyl steht.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei einer der Reste R3 und R4 für Halogensubstituiertes Phenyl und der zweite der Reste R3 und R4 für Pyridyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Phenyl- C1-C4-alkylamino und R11CONR12-, worin R11 für C1-C4-Alkyl, Phenyl, das einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, oder C3-C6-Cycloalkyl steht und R12 für H, C1-C4-Alkyl oder Benzyl steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei einer der Reste R3 und R4 für 4- Fluorphenyl und der zweite der Reste R3 und R4 für 4-Pyridyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Phenyl-C1-C4-alkylamino und R11CONR12-, worin R11 für C1-C4-Alkyl, Phenyl, das einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, oder C3-C6-Cycloalkyl steht und R12 für H, C1- C4-Alkyl oder Benzyl steht.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R4 für Pyridyl steht, das substituiert ist durch Amino, C1-C4-Alkylamino, Phenyl- C1-C4-alkylamino oder R11CONR12.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R4 für 4-Pyridyl steht, das substituiert ist durch Amino, C1-C4-Alkylamino, Phenyl-C1-C4-alkylamino oder R11CONR12.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei R4 für 4-Pyridyl steht, das substituiert ist durch Phenyl-C1-C4-alkylamino.
12. Pharmazeutische Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gegebenenfalls zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Träger- und/oder Zusatzstoffen.
13. Verwendung wenigstens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.
14. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen, wobei man einer Person die einer derartigen Behandlung bedarf, eine immunmodulierend wirkende und oder die Cytokinfreisetzung hemmende Menge einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 verabreicht.
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