DE3323870A1 - Neue imidazol-2-ylthioalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue imidazol-2-ylthioalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3323870A1
DE3323870A1 DE19833323870 DE3323870A DE3323870A1 DE 3323870 A1 DE3323870 A1 DE 3323870A1 DE 19833323870 DE19833323870 DE 19833323870 DE 3323870 A DE3323870 A DE 3323870A DE 3323870 A1 DE3323870 A1 DE 3323870A1
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Hans-Heiner Dipl.-Chem. Dr. Lautenschläger
Gerrit Dipl.-Chem. Dr. Prop
Helmut Dr. 5024 Pulheim Wetzig
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A Natterman und Cie GmbH
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A Natterman und Cie GmbH
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84Sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics

Description

Anmelder: A. Nattermann & Cie GmbH
Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
Titel: Neue Imidazol-2-ylthioalkansäuren und
ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Imidazol-2-ylthioalkansäuren und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verabreichung als Arzneimittel zur Behandlung von thromboembolischen, entzündlichen, atherosklerotischen und insbesondere mit dem Lipidstoffwechsel zusammenhängenden Krankheiten.
Die Synthese der 1,4,5-Triphenylimidazol-ylthioessigsäure ohne Angabe einer pharmakologischen Wirkung ist literaturbekannt (CA. J57_, 2208c).
Es wurde nun gefunden, daß Imidazol-2-ylthioalkansäuren der allgemeinen Formel I
15 ■
worin
k die Zahl null, eins oder zwei und
die Summe aus m + η eine ganze Zahl von 0-9 ist,
1 2 3 4 5 6
R , R , R , R , R , R gleich oder voneinander verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
C1" -Alkyl, C1 --Alkoxy, Trif1uormethyl bedeuten, wobei R1
2 3 A 5 (\
und R , R und R oder R und R zusammen eine Methylendioxy-
7 8
gruppe bilden können, R und R gleich oder voneinander verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest
9
darstellen, während R Wasserstoff, ein Alkaliion oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Ausgenommen von der Erfindung ist die Verbindung mit r1=r2=r3=r4=r5=r6=r7=r8=r9=h und k=m=n=0.
Besonders bevorzugte Reste für R , R'
R°. RD sind
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trif1uormethyl, Methyl, Methoxy, für R9 Wasserstoff, Natrium, Methyl und Ethyl.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: 3-(1,4,5-Triphenyl imidazol-2-ylthio)-propion säure 4-(1,4,5-Tri phenylimildazo 1-2-ylthiο)-buttersäure 5-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-valeriansäure 6-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-capronsäure 7-(l,4,5-Triphenylimidazol~2-ylthio)-b'nanthsäure 8-(1,4,5-Tripheny1imidazo1-2-ylthiο)-caprylsäure 9-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-pelargonsäure 10-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-caprinsäure H-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-undecansäure 4_£4,5-Di phenyl-l-(4-methoxyphenyl)-imidazo1-2-ylthi o7-buttersäure
4-/1-(4-ChI orphenyl)-4,5-diphenyl imidazo1-2-ylthio7-buttersäure
4-£4,5-Di phenyl -!-(4-methyl phenyl )-im id azol-2-ylthio7 -buttersäure
4-/7]. 1 5-Di phenyl -1- (2-f Iu or phenyl) -imidazo 1-2-ylthi o7- buttersäure
4-Z.^,5-Bis-(4-chlorphenyl) -1- phenyl -imidazo 1-2-ylthi o7-buttersäure
4-/^4,5-Bis-(4-f luorphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-ylthio7-buttersäure
4-A,5-Bis-(4-methoxyphenyl )-l-phenyl-imidazo.l-2-ylthio7-buttersäure
4-A,4,5-Tris-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-ylthio7-buttersäure
4-/l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazo1-2-yIthio7-buttersäure
8-Z~4,5-Diphenyl-l-(4-methoxyphenyl)-imidazo!-2-ylthio7-caprylsäure
8-/1-(4-Chl orphenyl)-4,5-diphenyl imidazo1-2-ylthio/-caprylsäure
. 8-^4,5-Di phenyl-!-(4-methyl phenyl)-imidazol-2-ylthio7-caprylsäure
8-Z"4,5-Diphenyl-l-(2-f Iu or phenyl) -imidazo 1-2-ylthi o7-caprylsäure
! 8-Z"4,5-Bi s- (4-chi or phenyl )-l-phenyl -imidazol-2-yl thi o7-caprylsäure 8-/4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthi ojcaprylsäure 8-/"4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl -imi dazol -2-yl thi ojcaprylsäure 8-/1,4,5-Tris-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-ylthio7-caprylsäure
8-/l-(3,4~Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylthio7-caprylsäure
8-/"4,5-Diphenyl-l-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo!-2-ylthio7-caprylsäure 8-/4,5-Dipheny1-1-(2-tr ifluormethy!phenyl)-imidäzol-2-ylthi o7· caprylsäure
. c 8-/"4,5-Di ρ heny!-l-(3-trif luormethyl phenyl)-imi dazol-2-yl thi o7-
caprylsäure 8-/~4,5-Di ph enyl-l-( 4-tr if luormethyl phenyl)-imi dazol-2-yl thi o/-caprylsäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-propionsäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-buttersäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-valeriansäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-capronsäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-on anthsäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-capry!säure
2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-pel argon säure 25
2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-caprin säure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-undecansäure 2-Zl-(4-Chlorphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylthio7-ca^ prin säure 2-Z"4,5-Diphenyl-l-(4-methoxyphenyl)-imi dazol -2-yl thi ojcaprinsäure 2~/~4t5-Diphenyl -l-(4-methyl phenyl)-imidazol -2-yl thio7-caprinsäure 2-/4,5-Di phenyl-l-(2-fluorphenyl)-imidazol~2-ylthio7-caprinsäure 2-/4,5-Bis-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio7-caprinsäure
2-/'4,5-Bis-(4-fluor phenyl )-1-phenyl-imidazol-2-ylthiο/-caprinsäure
2-/4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-imidazo1-2-yIthiojcaprinsäure
2-/1,4,5-TrIS-^-ChI or phenyl )-imidazol-2-ylthioJ-eaprinsäure.
2-/1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazo1-2-ylthiojcaprinsäure
2-/4,5-Dipheny1-1-(3,4-methyl endioxyphenyl)-imidazo 1-2-y 1-thio7-caprinsäure
2-/4,5-Diphenyl-l-(3-trifluormethylphenyl)-imidazol-2-ylthi 07 -ca pr ins äure
2-Methyl-2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthiο)-propionsäure 2-/"4,b-Bis-(4-chlorphenyl ) -1-phenyl -imi dazol -2-y It hi oj-2-methylpropionsäure
2-/4,5-Bis-(4-methoxyphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-yl thioj-2-methyl prop ion säure
2-Phenyl-2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthiο)-propionsäure 2-/4,5-Bis-(4-ch lorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio7-2-phenylpropionsäure
sowie deren Sulfoxide, Sulfone, Ester und Alkalisalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere lipidsenkende, antiatherosklerotische, antithrombotische sowie entzündungshemmende Wirksamkeit bei ausgezeichneter Verträglichkeit.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit k= O werden dadurch hergestellt, daß man ein 4-Imidazolin-2-thion
1 der allgemeinen Formel II
worin R'
Rc. R"
R , R die in Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid, durch Zusatz einer Hilfsbase, wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in das entsprechende Alkalisalz überführt und dieses mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III
R'
X-(CH2)ni-C-(CH2)n-C00R9 R8
7 8 Q
worin m, η, R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogen, einen Tosylrest oder eine ähnliche·Abgangsgruppe darstellt, umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden 4-Imidazolin-2-onen durch Umsetzung mit Di-Phosphorpentasulfid in Toluol oder durch Umsetzung mit Lawesson-Reagenz oder aber direkt aus den entsprechenden Benzoinen durch Reaktion mit Phenylthioharnstoffen hergestellt. Ester der Formel I können nach den üblichen Verfahren, z.B. durch Reaktion
.A.
mit einem Alkalihydroxid in wässrigen, wässrig-organischen oder organischen Reaktionsmedien, wie z.B. Wasser, Alkoholen, Ethern oder deren Mischungen, in die entsprechenden Alkalisalze der Formel I und durch nachfolgenden Zusatz einer Mineralsäure in die Säuren der Formel I überführt werden.
Umgekehrt lassen sich aus den Säuren der Formel I und den Alkalisalzen der Formel I nach den üblichen Verfahren die Ester der Formel I herstellen, so z.B. durch Behandeln der Säuren mit den entsprechenden Alkoholen unter Zusatz einer Mineralsäure als Katalysator oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, durch Umesterung mit Ameisensäure- oder Essigsäureestern oder durch Alkylieren der Alkalisalze der Formel I mit den entsprechenden Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten usw. in indifferenten Lösungsmitteln.
Die Verbindungen der Formel I mit k = 0 können auch hergestellt werden, indem man die Ausgangsverbindungen II mit Halogenierungsmitteln, wie z.B. Phosphoroxytrichlorid oder Phosphorpentachlorid, zu den Halogenderivaten der. Formel IV umsetzt.,
IV
•Al·-
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist, und die Zwischenverbindungen IV nachfolgend unter Zusatz einer Hilfsbase, wie z.B. Alkalihydroxid, Erdalkaiihydroxid, Alkalihydrid, mit einer Verbindung der Formel V
R7
HS-(CH2)m-C-(CH2)n-C00R9 V
η ο α
worin m, η, R , R , R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, in indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, Alkoholen usw., ggfs. unter Druck behandelt.
Die Sulfoxide und Sulfone der Formel I mit k = 1 bzw. k = werden aus den Thioethern mit k = 0 durch Reaktion mit sauerstoffabgebenden Reagenzien hergestellt, so z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder Aceton, mit Natriummetaperjodat/Eisessig, Kaiiumpermanganat/Mineralsäure oder organischen Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform, Dichlormethan oder ähnlichen inerten Lösungsmitteln.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche die neuen Imidazol-2-ylthioalkansäuren in Form ihrer freien Säuren oder als Salze mit pharmakologisch verträglichen Basen oder in Form ihrer Ester enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung liegt üblicherweise zwischen 1 - 1000 mg pro Dosis, vorzugsweise
zwischen 10 - 500 mg je Dosis, und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal, täglich verabreicht werden.
Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem BUchi-Schmelz· punktbestimmungsapparat gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Sprektren wurden mit dem Gerät Nicolet NIC-3600 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311A (70 eV) aufgenommen.
Beispiel 1
8-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-octansäuremethylester. 13,8 g 80&ige Natriumhydrid-Mineralöl suspension werden mit Pentan gewaschen und zu einer Mischung aus 153 g 1,4,5-Triphenyl-4-imidazolin-2-thion in 600 ml trockenem Dimethylformamid hinzugefügt. Die Mischung wird erst bei Raumtemperatur, dann bei 6O0C bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Nach Zugabe von 0,5 g Natriumiodid werden 109 g 8-Bromoctansäuremethylester zugetropft, die Mischung 4 Stunden bei 600C gerührt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran umkristallisiert.
Ausbeute: 186,2 g mit Schmp. 120-1210C
IR (in KBr): 1736 cm"1
Beispiel 2
4-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-buttersäureethyl ester analog Beispiel 1 aus:
go 4,5 g 80%iger Natriumhydrid-Mineralöl suspension
50 g l,4,5-Triphenyl-4-imidazolin-2-thion 300 ml Dimethylformamid
4,5 g Natriumiodid
23 g 4-Chlorbuttersäureethylester
a5 Umkristal1 isation des Rohproduktes aus Ethanol. Ausbeute: 61 g mit Schmp. 118°C
IR (in KBr): 1732 cm"1
Beispiel 3
2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-octansäureethy!ester analog Beispiel 1 aus:
6,4 g 80#iger Natriumhydrid-Mineralölsuspension 63,3 g l,4,5-Triphenyl-4-imidazolin-2-thion 200 ml Dimethylformamid
39 g 2-Bromoctansäureethylester.
Die Mischung wird 4 Stunden bei 1500C gerührt; Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie (Kieselgel// Hexan/Essigsäureethylester)
Ausbeute: 61,5 g mit Schmp. 88°C
IR (in KBr): 1734 cm"1
Beispiel 4
2-Methyl-2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-propionsäureethylester
analog Beispiel 1 aus:
8,3 g 80%iger Natriumhydrid-Mineralölsuspension 92,5 g l,4,5-Triphenyl-4-imidazolin-2-thion 300 ml Dimethylformamid
8,4 g Natriumjodid
55 g 2-Bromisobuttersäureethylester.
Die Mischung wird 2 Stunden bei 800C gerührt; Umkristallisation des Rohproduktes aus Essigsäureethylester. Ausbeute: 92 g mit Schmp. 167-169°C IR (in KBr): 1728 cm"1
MS /m/e7: 442 (74 %), 328 (100 %), 269 (82 %)
Analog den Beispielen 1-4 werden hergestellt:
3-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-prop ionsäureethyl ester 4-(l,4,b-Triphenylimidazol-2-ylthio)-buttersäureethylester 5-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-val eri ansäureethy 1-ester
6-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-capronsäureethylester 7-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-önanthsäureethylester 9-(1,4,5-Triphenyl imidazol-2-ylthio)-pel argonsäureethylester 10-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-caprinsäureisopropyl ester
H-(1,4,5-Tr i phenyl imidazol-2-ylthio)-un de c an säureben zylester
4-/"4,5-Di phenyl -l-(4-methoxyphenyl )-imidazol-2-ylthio7-buttersäuremethylester
4-/"1-(4-ChI or phenyl )-4,5 - diphenyl-imidazol-2-y1 thio7-buttersäureethylester
4-/4 1 5_dipheny1-1-(4-methyl phenyl)-imidazo!-2-ylthio7-butter saureet hy 1 ester
4-/4,5-Diphenyl-l-(2-fluorphenyl)-imidazol-2-ylthio7-buttersäureethylester
4-/"4,5-Bis-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-imidazo 1 -2-ylthio7-buttersäureethyl ester
4_/4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-imidazo1-2-ylthio7-
buttersäureethylester
1ξ> 4-/"4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-imidazo!-2-ylthiojbuttersäureethylester
4_/"!>4>5_Tri s-(4-chl or phenyl)- imidazo! -2-y lthi oj-but tersäureethylester
4-Zl-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl -imidazo 1-2-ylthiqfbuttersaureethylester
8-/4,5-Diphenyl-l-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-ylthio7-capry1 säureethylester
8-A-(4-Chlorphenyl)-4,5-diphenyl-imidazo 1-2-ylthio7-caprylsäureethylester
8-/"4,5-Di ph eny 1-1-(4-methyl phenyl )-imidazol-2-ylthio7-caprylsäureethy!ester
8-/"4,5-Diphenyl-l-(2-f 1 uorphenyl )-im^dazoT-2-ylthio7-capryl säureethylester
8-/'4t5_Bis-(4-chlorphenyl)-1-ph eny !-imidazo 1-2-y lthi o7-caprylsäureethylester
8-/4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthi ojcaprylsäureethylester
8-/4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthiq7-caprylsäureethylester
8-A»4,5-Tris-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-ylthio7-caprylsäu-35
reethylester '
8-A-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazo!-2-y1thiojcaprylsäurei sopropylester
8-/"4,5-Diphenyl-l-(3,4-methylendioxyphenyl )-imidazol -2-ylthioj-caprylsäureisopropylester
8-/4,5-Diphenyl-l-(2-trif1uormethylphenyl)-imidazol-2-ylthioj-caprylsäureisopropylester
8-/4,5-Diphenyl-l-(3-trifluormethylphenyl)-imidazol-2-ylthio7-caprylsäureisopropylester
8-/~4,5-Diphenyl-l- (4-trifluormethylphenyl )-imidazol-2-ylthio7-caprylsäurebenzylester
2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-propionsäureethyl ester 2-(l,4,5-Triphenylimidazo1-2-ylthiο)-butter saureethylester 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-valeriansäureethyl ester
2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-capronsaureethylester 2-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-önanthsäureethylester 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-pel argoηsaureethy!ester 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-caprinsäureethyTester 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-undecan säureisopropylester
2-/1-(4-ChI orphenyl)-4,5-diphenyl-imidazo1-2-ylthi oj-ca-2Q prinsaureethylester
2-£4,5-Diphenyl-l-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-ylthio7-caprinsaureethylester
2-/"4,5-D i ph eny 1-1-(4-methyl phenyl )-imi dazol-2-yl thio7-caprinsäureethylester
2-/"4»5-Diphenyl-l- (2-f Iu or phenyl )-imi dazol-2-yl thi o7-caprinsäureethylester
2-/4,5-Bis-(4-chi orphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio7-caprinsäureethylester
2-/4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio]-caprinsäureethylester
2-Z"4,5-Bis- (4-methoxyphenyl )-1-phenyl-imi dazol-2-yl thio/-caprinsäureethyl ester
2-A»4,5-Tris-(4-chi orphenyl)-imidazol-2-ylthio7-caprinsaureethylester
2-/Ί-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylthio7-caprinsäureisopropylester
2-/>4,5-Diphenyl-l-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo 1-2-y 1-thio7-caprinsäureisopropylester
2-/~4,5-Diphenyl-l-(3-trif luormet hy !phenyl)-imidazo!-2-ylthio7-caprinsäurebenzylester
2-/"4,5-Bis- (4-chlorphenyl )-l-phenyl-imidazo 1-2-y It hi o7-2-methyl-prop ion säureethylester
2-/"4,5-Bis-(4-methoxyphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-ylthio7-2-methyl-propionsäureethylester
2-Phenyl-2-(1,4,5-triphenylimidazo!-2-ylthiο)-propionsäureethylester
2-/"4,5-Bis- (4-chlorphenyl) -1-ph enyl- imidazo! -2-yl thi o7-propi on säureet hy !ester
2-/"4,5-Bis- (4-methoxyph enyl)-1-ph enyl-imidazo!-2-yl thi o7-prop ionsäureethylester.
Beispiel 5
8-(1,4,5-Triphenyl imidazo1-2-y!thiο)-octansäure. 170 g 8-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-octansäuremethylester werden in 1,2 1 Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 42 g Natriumhydroxid - gelöst in 700 ml Methanol versetzt, 24 Stunden bei 40 - 5O0C gerührt, abgekühlt, mit ca. 2 1 Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Rohsäure wird abgesaugt, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 151 g mit Schmp. 150-1520C IR (in KBr): 1701 cm"1
MS /m/e7: 470 (56%), 423 (21%), 328 (100%), 269 (22%), 252 (10%)
Beispiel 6
4-(1,4,b-Triphenyl imidazo!-2-ylthiο)-buttersäure. 80 g 4-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-buttersäureethylester werden in 700 ml Ethanol bei 800C gelöst. Die Lösung wird mit 22 g Natriumhydroxid - gelöst in 200 ml Ethanol -
g5 versetzt und 3 Stunden bei 8O0C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die entstandene Säure
wird mit Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungs· mittel abgezogen.
Ausbeute: 73 g mit Schmp. 165°C
MS /m/e7: 414 (100%), 328 {69%), 269 (36%), 252 (12%)
Beispiel 7
2-(1,4,5-Triphenylimidazo!-2-ylthio)-octan säure analog Beispiel 6 aus:
48 g 2-(l,4,5-Triphenylimidazo!-2-ylthio)-octansäureethylester in 500 ml Ethanol
11,5 g Natriumhydroxid in 100 ml Ethanol.
Die Mischung wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; Umkristallisation der Rohsäure aus Hexan/Essigsäureethylester. Ausbeute: 34 g mit Schmp. 1O8°C
MS fm/ej: 470 (33%), 426 (13%), 328 (100%), 269 (54%), 252 (48%)
Beispiel 8
2-Methyl-2-(l,4,5-triphenylimidazol-2-ylthiο)-prop ion säure analog Beispiel 6 aus:
32 g 2-Methy1-2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthiο)-propion-
säureethylester in 1000 ml Ethanol 8,6 g Natriumhydroxid in 100 ml Ethanol. 25Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ausbeute: 31,5 g mit Schmp. 189-191°C IR (irr KBr): 1705 cm"1
MS fm/ej: 414 (8,5%), 328 (94%), 294 (16%), 261 (100%)
Analog den Beispielen 5-8 werden hergestellt:
3-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-propionsäure 4-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-buttersäure 5-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-valeriansäure 356-(1,4,5-Triphenylimidazo!-2-ylthio)-capronsäure 7-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-önanthsäure 9-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-pel argon säure 10-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-caprin säure
11-(1,4,5-Triphenyl imidazo!-2-ylthiο)-undecansäure 4-/~4,5-D i ph eny 1-1-(4-met hoxy phenyl )-imidazol-2-ylthio7-buttersäure 4-/l-(4-Chlorphenyl )-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylthio7-but-
_ tersäure b
4-/4,5-Di phenyl-1-(4-methyl phenyl)-imidazol-2-yl thio7-buttersäure 4-/~4,5-Diphenyl-l-(2-f luorphenyl )-imidazol-2-ylthi o7-buttersaure 4-/T4,5-Bis- (4-ch lor phenyl ) -1 -ph enyl-i mi dazol -2-ylthi oj -buttersäure 4_/4t5_Bis-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio7-buttersäure 4-/7^5-BiS-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthio7-buttersäure
4-/1,4,5-Tris-(4-chlorphenyl )-imi dazol -2-ylthi o7 -buttersäure
4-/l-(3l4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylthio7-buttersäure 8-/"4,5-Di phenyl -1- (4-met h oxy phenyl )-imi dazol -2-ylthi o7-ca-
, .. prylsaure 8_/fl-(4-Chlorphenyl )-4,5-diphenyl -imi dazol -2-ylthi o7-capryl säure
8-^4,5-Diphenyl-1-(4-methyl phenyl)-imidazol-2-ylthio7-caprylsäure
8-/T4,5-Diphenyl-l-(2-f luorphenyl )-imi dazol-2-ylthio7-caprylsäure 8-^4,5-B is-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthi o7-caprylsäure 8-/'4,5-Bis- (4-f 1 u or phenyl )-1-phenyl-imi dazol -2-yl thio7-ca-
■, ■■ prylsaure 8-/"4,5-Bis- (4-methoxyphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-ylthio7-caprylsäure 8- /Q,4,5-Tris-(4-chlor phenyl)-imidazol-2-ylthio7-caprylsäure B-Ci-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylthio7-caprylsäure
8-/4,5-Diphenyl-l-(3,4-methylendioxyphenyl )-imi dazol -2-ylthio7-caprylsäure
8-/4,5-Di phenyl -l-( 2- tr if luormethyl phenyl )-imi dazol -2 -ylthio7-caprylsäure
8-/4,5- D i phenyl-l-(3-tr if luormethyl phenyl ) -imidazo! -2-y lth i a.7 cacrylsäure
8-/4,5-Diphenyl-l-(4-trif 1 uormethyl phenyl )-imidazol-2-ylthio.7-cap.ryl saure
2-(1,4,5-Triphenyli midazol-2-ylthiο)-propionsäure 2-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-buttersäure 2-(l,4,5-Triphenylimidazo1-2-ylthio)-valeriansäure 2-(1,4,5»Triphenylimidazol-2-ylthiο)-capronsäure 2-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-önanthsäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-pel argon säure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-capriη säure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-uηdecan säure 2-/1-(4-Chlor phenyl-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylthio7-caprinsäure
2-/:4,5-Diphenyl-l-(4-methoxyphenyl )-imi dazol -2-ylthio7-caprinsäure
2-/4,5-Di phenyl-!-(4-methyl phenyl ) -imi dazol -2-ylthi o_7-caprinsäure
2-/"4,5-Diphenyl-l-(2-f Iu or phenyl ) -imi dazol -2-y 1 thi o.7-capr insäure
2-/"4,5-Bis-(4-chlorphenyl ) -1-phenyl-imi dazol -2-ylthio.7-caprinsäure
2-Z"4,5-Bi s-(4-fluor phenyl)-1-phenyl-imi dazol-2-y It hi o7-caprinsäure
2-/"4,5-Bis-(4-methoxyphenyl ) -1-phenyl -imi dazol -2-ylthio_7-
3Q caprinsäure
2-/1,4,5-Tris-(4-chi orphenyl)-imi dazol-2-yIthio7-capriη säure 2-/l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylthio7-caprinsäure 2-/*4,5-Diphenyl-l-( 3,4-methyl en di oxy phenyl ) -imi dazol -2-y 1-thio7-caprinsäure
2-/74,5-Diphenyl-l-(3-trifl uormethyl phenyl )-imi dazol -2-yl thio7-caprinsäure
2-/"4,5-Bi s~ (4-chlorphenyl )-l~phenyl-imidazol-2-yl thio.7.-2-methyl-prop ion säure
2-/4,5-B is-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-ylthioj-
2-methyl-propionsäure
ö 2-Phenyl-2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthiο)-propionsäure 2-/"4,5-Bis-(4-chlorphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-ylthio7-2-phenyl-prop ion säure.
Beispiel 9
8-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-octansäure-Natriumsalz.
12 g 8-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-octansäure werden in 250 ml 96%igem Ethanol gelbst, die Lösung mit der äquivalenten Menge ethanolischer Natronlauge (1 g NaOH in 10 ml Ethanol) versetzt, die Mischung kurze Zeit gerührt und im
Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand pulverisiert, Ausbeute: 12,1 g
IR (in KBr): 1558 cm"1
Beispiel 10
4-(1,4,5-Triphenyl imidazol-2-ylthio)-butter säure-Natriumsalz
analog Beispiel 9 aus:
70 g 4-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-buttersäure
in 1200 ml 96%igem Ethanol
25
6,7 g Natriumhydroxid in 67 ml Ethanol Ausbeute: 71,5 g
IR (in KBr): 1561 cm"1
Beispiel U
c
2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthiο)-octan saure-N atriumsalz
analog Beispiel 9 aus:
24 g 2-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-octansäure in
500 ml 96#igem Ethanol
35
2 g Natriumhydroxid in 20 ml Ethanol Ausbeute: 24,4 g
IR (in KBr): 1604 cm"1
Beispiel 12
2-Methy1-2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-ylthiο)-prop ionsäure-Natriumsalz
analog Beispiel 9 aus:
32 g 2-Methyl-2-(l,4,5-triphenylimidazol-2-ylthio)-pro-
pionsäure in 1000 ml 96%igem Ethanol 2,9 g Natriumhydroxid in 30 ml Ethanol Ausbeute: 32,5 g
IR (in KBr): 1617 cm"1
10
Analog den Beispielen 9-12 werden die Alkalisalze aller anderen erfindungsgemäßen Säuren hergestellt.
Beispiel 13
4-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfonyl)-butter säure.
15 g 4,(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-buttersäure werden in 100 ml Eisessig bei 8O0C gelöst und in die Lösung 3,5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid eingetropft. Die Lösung wird gerührt, bis die Ausgangssäure vollständig umgesetzt ist. Beim Abkühlen kristallisiert das Sulfon aus, wird abgesaugt, mit wenig Eisessig und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 11,1 g mit Schmp. 202-2040C IR (in KBr): 1720 cm"1
MS fm/ej: 446 (27%), 295 (100%), 268 (20%)
Beispiel 14
4-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfonyl)-buttersäure-Natriumsalz
analog Beispiel 9 aus:
4-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfonyl)-buttersäure und Natriumhydroxid in 96%igem Ethanol.
IR (in KBr): 1575 cm"1
Beispiel 15 4-(l,4,b-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-buttersäure. 20 g 4-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylthio)-buttersäure werden in 500 ml Chloroform gelöst und bei O0C eine Lösung von 8,4 g 3-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Chloroform langsam zugetropft. Nach dreistündigem Rühren bei 00C wird die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mehrfach mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 13,1 g mit Schmp. 1990C
Analog den Beispielen 13 und 15 werden hergestellt: 3-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-propionsäure 5-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-val eriansäure 6-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-capronsäure 7-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfonyl)-onanthsäure 8-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfonyl )-caprylsäure 9-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfonyl)-pel argon saure 10~(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-caprinsäure 11-(l,4,b-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-undecansäure 4-/4,5-Diphenyl-l-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-ylsulfinyl7-buttersäure 4-/1-(4-ChI orphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylsulfiny 17-buttersäure 4-/"4, S- D ipheny 1-1 -(4-m ethyl phenyl ) -imi dazol -2-yl sulf iny IJ-buttersäure 4-/4,5- Di phenyl -1-(2-f 1 uorphenyl)-imidazol-2-ylsulfiny17-buttersäure 4-/"4,5-B i s-(4-ch lor phenyl) -1 -phenyl -imi dazol -2-yl sulf iny 17-buttersäure 4-/"4,5-Bis-(4-fl uorphenyl) -1-phenyl -imi dazol -2-yl sulf i nyl7-buttersäure 4-/4,5-Bis-(4-methoxyphenyl ) -1-phenyl -imi dazol -2-yl sulf ony!7-buttersäure 4-/1,4,5-Tris-(4-chlorphenyl)-imidazo1-2-ylsulfonyIJ-buttersäure
4-/l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazo!-2-ylsulfonyl7-buttersäure
8-/"4,5-Diphenyl-l-(4-methoxyphenyl)-imidazo!-2-ylsulfiny17-caprylsäure
8-/l-(4-Chlorpheny!)-4,5-diphenyl-imidazo!-2-ylsulfinyl7-caprylsäure
8-/"4,5-Dipheny!-l-(4-methylphenyl)-imidazol-2-ylsulfiny!7-caprylsäure
8-/"4,5-Diphenyl-l- (2-f Iu or phenyl )-imi dazol-2-yl sulf iny U-caprylsäure
8-/"4,5-Bis-(4-chlorphenyl )-l-phenyl-imidazo!-2-ylsulf iny U-caprylsäure
8-/"4,5-Bis- (4-fluorphenyl )-l-phenyl-imidazol -2-yl sulf inyl7-caprylsäure
8-/"4,5-Bis-(4-methoxyphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-y!sulfiny!7 caprylsäure
8-/"l,4,5-Tris-(4-chlorphenyl )-imidazo!-2-yl sulf inyl7-capryl säure
8-/1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-d iphenyl-imidazo!-2-ylsulfinyU-caprylsäure
8-/4»5-Dipheny!-l-(3,4-methy!endioxyphenyl)-imidazol-2-ylsulfonyl7-caprylsäure
8-/"4,5-Diphenyl-l-(2-trif luormethylphenyl)-imidazo 1 -2-ylsulfony17-caprylsäure
8-/"4,5-Diphenyl -1- (3-tr if 1 uormethyl phenyl)-imi dazol-2-ylsulfοny IJ -caprylsäure
8-Z"4,5- Di phenyl -1- (4-trif luormethyl phenyl) -imi dazol -2-yl sulfοny17-caprylsäure
2-(1,4,5-Triphenylimidazo1-2-ylsulfinyl)-prop ion säure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-buttersäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl )-valeriansäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-capronsaure 2-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-önanthsäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazo1-2-ylsulfinyl)-caprylsäure 2-(l,4,5-Triphenylimidazol-2-sulfonyl)-pelargonsäure 2-(1,4,b-Triphenylimidazol-2-sulfonyl)-caprinsäure 2-(1,4,5-Triphenylimidazo!-2-sulfonyl)-undecansäure
2-/l-(4-Chlorphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-ylsulfinyljcaprin säure
2-/4,5-Diphenyl-l-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-ylsuIfiny!7-caprinsätire
2-/4,5-Diphenyl-l-(4-methylphenyl )-imidazol-2-ylsulfinyl7-caprinsäure
2-/4,5-Diphenyl-l-(2-f luorphenyl )-imidazol-2-ylsulfiny17-caprinsäure
2- /"4,5- B i s- (4-c hi or phenyl )«l-phenyl-imidazol-2-ylsulf inyljcaprinsäure
2-/T4,5-Bis-(4-f luorphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-ylsulf inyljcaprinsäure
2-/"4,5-Bis-(4-methoxyphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-ylsulf inylV-caprinsäure
2-/"l,4»5-Tris-(4-chlorphenyl )-imidazol-2-ylsulfonyl7-caprinsäure
2-A-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazo!-2-ylsulfonyl7-caprinsäure
2-/"4,5-Dipheny 1-1- (3,4-methylendioxypheny 1)-imidazo 1-2- _ ylsulfonyl7-caprinsäure
2-/"4,5-Diphenyl -I- (3-trif luormethyl phenyl )-imidazo!-2-ylsulfonyl7-caprinsaure
2-Methyl-2-(l,4,5-triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-prop ionsäure
2- /74,5-BIs- (4-ch lor phenyl)-1-phenyl-imi dazol-2-yl sulf iny 17-2-methyl-propionsäure
2-/"4,5-Bis-(4-methoxyphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-ylsulf iny17-2-methyl-propionsäure
2-Phenyl-2-(l,4,5-triphenylimidazol-2-ylsulfinyl)-propionsäure
30
2-/4,5-Bis-(4-chlorphenyl )-l-phenyl-imidazol-2-yTsulf inyU-2-phenyl-prop ionsäure
2-/4,5-Bis-(4-methoxyphenyT)-1-phenyl-imidazol-2-ylsulfiny IJ-2-phenyl-propionsäure

Claims (7)

  1. 5 Anmelder:
    A. Nattermann & Cie GmbH
    Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
    10
    Titel :
    Neue Imidazol-2-ylthioalkansäuren und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
    15
    20 Patentansprüche
    rlj Imidazol-2-ylthioalkansäuren und ihre Derivate der all· gemeinen Formel I
    30
    35
    worin
    k die Zahl null, eins oder zwei und die Summe aus m + η eine ganze Zahl von 0-9 ist,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 gleich oder voneinander verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1 ,-Alkyl, C1 --Alkyloxy, Trifluormethyl be-
    1 2 3 4 5 fi deuten, wobei R und R1 R und R oder R und R zusammen
    7 8 eine Methylendioxygruppe bilden können. R und R sind
    gleich oder voneinander verschieden und stellen entweder ._ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-9 Kohlen-
    Q
    Stoffatomen oder einen Phenylrest dar, während R Wasserstoff, ein Alkaliion oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet, ausgenommen ist R^=R2=R3=R^=R^=R^=
    r7=r8=r9=H mit k=m=n=0.
  2. 2. Imidazol-2-ylthioalkansäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin m = 0 und η eine ganze Zahl von 0 - 9 ist, R1, R2, R3, R4, R5, R6
    gleich oder voneinander verschieden sein können und unab-20
    hängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1 --Alkyl,
    7 8 Cl-3"All<yloxy» Tri'fluormetny"1 bedeuten, R und R° gleich
    oder voneinander verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-9 Kohlenstoffato-
    men oder einen Phenylrest darstellen und R Wasserstoff, ein Alkaliion - insbesondere Natrium oder Kalium - oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl oder einen Benzylrest bedeutet mit Ausnahme von RX=R2=R3=R4=R5=R6=
    r7=r8=r9=H mit k=m=n=0.
    30
  3. 3. Imidazol-2-ylthioalkansäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, wobei bezüglich der Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und bezüglich des Restes Ra Wasserstoff, Natrium, Methyl und Ethyl, besonders bevorzugt sind.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-3 mit k = 0, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Imidazolin-2-thion der allgemeinen Formel II
    II
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel durch Zugabe einer Hilfsbase, wie z.B. Alkalihydrid, in das Alkalisalz überführt und dieses mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III
    R'
    X-(CH2)m-C-(CH2)n-C00R R8
    III
    7 8 9
    worin m, n, R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogen, einen Tosylrest oder eine ähnliche Abgangsgruppe darstellt, umsetzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-3 mit k = O, dadurch gekennzeich· net, daß man 2-.Halogenimidazole der Formel IV
    1 R2 R3
    worin Rx. R". R
    r c
    , R , R die in Formel I angegebenen
    Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist, unter Zusatz einer Hilfsbase mit einer Verbindung der Formel V
    HS-(CH2)m-C-(CH2)n-COOR9 V
    r'8
    7 8 9
    worin m, n, R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem indifferenten organischen lösungsmittel umsetzt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-3 mit k i O, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I mit k = O - gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel - mit sauerstoffabgebenden Reagenzien zu den Verbindungen der Formel I mit k = 1 bzw. k = 2 umsetzt.
    1
  7. 7. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-3 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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