JP2005530799A - ２−チオ−置換イミダゾール誘導体および薬学におけるその使用 - Google Patents

２−チオ−置換イミダゾール誘導体および薬学におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Iの2-チオ-置換イミダゾール誘導体に関する。
式中、基R1、R2、R3、R4およびpは明細書で定義した通りである。本発明による化合物は、免疫調節作用および/またはサイトカイン放出抑制作用を有し、従って免疫系の異常に関連する障害を治療するのに適している。

Description

本発明は、免疫調節作用およびサイトカイン放出抑制作用を有する2-チオ-置換イミダゾール誘導体、該化合物を含む医薬組成物、および薬学におけるその使用に関する。
抗炎症活性をもつ薬理学的に活性なイミダゾール化合物は既知である。例えば、特に4,5-ジ(ヘテロ)アリールイミダゾール部分を有する化合物がより綿密に調べられており、それらの各種薬剤作用が記載されている。また、その2-位で置換された化合物も知られている。米国特許第4,585,771号には、2-位がピロリル、インドリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基で置換され、抗炎症および抗アレルギー活性を有する4,5-ジフェニルイミダゾール誘導体が開示されている。米国特許第4,528,298号および4,402,960号には、2-位がチオ、スルフィニルまたはスルホニル基を介して、フェニル、ピリジル、N-オキシピリジル、ピリミジル、チアゾリルまたはチエニル基で置換され、抗炎症および抗アレルギー活性を有する4,5-ジ(ヘテロ)アリールイミダゾール誘導体が記載されている。米国特許第4,461,770号、4,608,382号および4,584,310号には、2-位がチオ、スルフィニルまたはスルホニル基を介して、置換または非置換の脂肪族炭化水素で置換され、特に抗炎症作用を有する4-(5-アリール)-5-(4-ヘテロアリール)-イミダゾール誘導体が記載されている。
国際公開第00/17192号は、2-位がフェニルアルキルチオ基で置換された4-ヘテロアリール-5-フェニルイミダゾール誘導体に関するものである。これらの化合物は、抗炎症剤およびサイトカイン放出抑制剤として作用する。国際公開第99/03837号および国際公開93/14081号には、いくつかの炎症性サイトカインの合成を抑制する2-置換イミダゾール類が記載されている。国際公開第93/14081号に記載されている化合物は、2-位に、硫黄原子を介して結合したリン含有置換基またはアリールもしくはヘテロアリール置換基を有している。国際公開第91/10662号には、アシル-CoA:コレステロール0-アシルトランスフェラーゼおよびトロンボキサンTxA2の結合を抑制するイミダゾール誘導体が記載されている。国際公開第95/00501号には、シクロオキシゲナーゼ抑制剤として使用できるイミダゾール誘導体が記載されている。米国特許第4,440,776号、4,355,039号、および4,269,847号に記載されているイミダゾール誘導体は、抗炎症、抗アレルギーおよび免疫賦活作用を有する。ドイツ特許第3504678号には、アテローム性、血栓塞栓性および炎症性疾患、および脂質代謝に関連した疾患の治療に使用できるイミダゾール誘導体が記載されている。英国特許第1564184号には、抗炎症作用を有する2-ポリフルオロ-C1〜C2-アルキル-置換イミダゾール化合物が記載されている。国際公開第96/03387号および国際公開02/066485号にも、抗炎症作用を有する置換イミダゾール化合物が記載されている。
J. Med. Chem.、1996年、39巻、3927〜37頁には、5-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ抑制作用を有する化合物類、さらにサイトカイン抑制作用をも有する2-(4-メチルスルフィニルフェニル)-4-(4-フルオロフェニル-5-(ピリジ-4-イル)イミダゾールが記載されている。欧州特許第372445号、米国特許第4,190,666号、英国特許第1155580号、特公平01-140467号、Acta Chim.、1969年、61巻、69〜77頁およびJ. prakt. Chem.、1972年、314巻、785〜792頁には、さらなる2-チオ-置換イミダゾール誘導体が記載されている。
既知の化合物は、不安定でかつ調製が困難であり、あるいはその最大効力の低いことが見出されている。
従って、多くの化合物が知られているという事実にも拘らず、サイトカイン放出を抑制する抗炎症作用を有する化合物が今なお求められている。
このような化合物を提供することが本発明の目的である。
驚くべきことに、ある種の2-置換イミダゾール誘導体が、調製が容易で、高い免疫調節および/またはサイトカイン放出抑制活性を有する安定な化合物となることを見出すに至った。
従って、本発明は、式Iの2-チオ-置換イミダゾール誘導体を提供する。
Figure 2005530799
式中、R1、R2、R3、R4およびnは以下のように定義される。すなわち、
R1は、HまたはC1〜C6-アルキルである。
R2は、
a)1、2または3個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、NR5R6またはC1〜C4-アルコキシ基で置換されたC1〜C6-アルキル[R5はH、C1〜C6-アルキル、フェニル-C1〜C6-アルキルまたはフェニルであり、R6はH、C1〜C6-アルキルである。ここで、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換アミノ基、およびアルコキシ基は、該アルキル基の異なる炭素原子上に配置される。好ましくは該アルキル基が2または3個のヒドロキシル基で置換され、特に好ましくは該アルキル基が2または3個の炭素原子を有する。このような基の好ましい例は式-CH2-CHOH-CH2OHの基である]、
b) 1、2または3個の式-COOR5の基で置換されたC1〜C6-アルキル[R5はH、C1〜C6-アルキル、フェニル-C1〜C4-アルキルまたはフェニルである。基-COOR5は好ましくは該アルキル基の末端炭素原子に配置される。このような基の好ましい例は、-(CH2)n-CH(COOR5)2(nは0、1、2または3)、-(CH2)n-COOR5(nは1、2、3または4)である]、
c)少なくとも1個の式-COOR5の基および少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されたC1〜C6-アルキル[R5はH、C1〜C6-アルキル、フェニル-C1〜C4-アルキルまたはフェニルである。好ましくは、基-COOR5が、該アルキル基中の硫黄原子に結合した炭素原子上に配置され、ヒドロキシル基が該アルキル基の末端炭素原子に配置される。この種の基で好ましいのは-CH(COOH)-(CH2)n-OH(nは1、2または3)である]、
d)式IIの基
Figure 2005530799
[式中、XはOまたはNR6、mは1または2、R6はHまたはC1〜C6-アルキルである]、
e)式IIIまたはIVの基で置換されたC1〜C6-アルキル、
Figure 2005530799
f)式-(CH2)n-CO-R7の基
[式中、R7はC1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、nは1、2または3である。この種の基で好ましいのはアセトニル基-CH2COCH3である]、
g)式-(CH2)n-CO-CH2-CO-R7の基
[式中、R7はC1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、nは1、2または3である。この式の基で好ましいのは基-CH2-COCH2COCH3である]、
h)式
Figure 2005530799
の基
[式中、基R7は、同一または異なって、C1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、好ましい基は-CH(COCH3)2である]、
i)式
-(CH2)n-CO-CHOH-R7
-(CH2)n-CHOH-CO-R7
-(CH2)n-CO-CH2-CHOH-R7
-(CH2)n-CHOH-CH2-CO-R7の基
[式中、R7はC1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、nは1、2または3である]、
j)式
-(CH2)n-CO-CH2-COOR5
-CH(COR7)-COOR5
-(CH2)n-COCOOR5の基
[式中、R5はH、C1〜C6-アルキル、フェニル-C1〜C4-アルキルまたはフェニルであり、R7はC1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、nは1、2または3である。
この種の基で好ましいのは-CH2COCH2COOR5、-CH2COCOOR5および-CH(COCH3)-COOR5(R5はC1〜C4-アルキル)である]、
k)式-(CH2)n-CONR8R9の基
[式中、R8およびR9は、同一または異なって、H、C1〜C6-アルキル、1、2または3個のヒドロキシル基で置換されたC1〜C6-アルキル、COOH基で置換されたC1〜C6-アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、あるいは、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5または6個の環原子、およびN、OおよびSからなる群から互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する飽和複素環であり、nは1、2または3であり、該基はC1〜C6-アルキルおよびヒドロキシルからなる群から互いに独立に選択される1または2個の基で置換されてもいてもよく；
好ましくは基R8およびR9の一方はHである。さらにR8およびR9の一方がHであり、他方がC1〜C6-アルキル、ピペリジニルまたはモルホリニル、特に1、2または3個のヒドロキシル基で置換(異なる炭素原子で)されたC1〜C6-アルキルである上式の基が好ましい。さらに、R8およびR9が1、2または3個のヒドロキシル基で置換されたC1〜C6-アルキルである上式の化合物が好ましく；
その他の好ましい-(CH2)nCONR8R9基は
-(CH2)nCONHCH2CHOHCH2OH
-(CH2)nCONHCH2CO2H
-(CH2)nCON(CH2CH2OH)2
-(CH2)nCONHC(CH3)(CH2CH2OH)2
-(CH2)nCONHC(CH2OH)3であり(nは1、2または3である)、-(CH2)nCON(CH2CH2OH)2が特に好ましく；
R8およびR9が一緒になって複素環である場合には、モルホリノ、ピペリジノ、あるいは炭素原子の1つが1または2個のOH基で置換されたピペリジノが好ましい]、
l)式-(CH2)nCONR10-CONR8R9の基
[式中、R8およびR9は上のk)項に記載した意味を有し、R10はHまたはC1〜C6-アルキルであり；
好ましくは、R8およびR10がHであり、R9はH、C1〜C6-アルキル、ベンジルまたはフェニルである]、
m)1または2個の式-COOR5の基で置換されたC2〜C6-アルケニル
[R5はH、C1〜C6-アルキル、フェニルまたはベンジルである。式-(CH2)n-CH=CH-COOR5(式中、R5はHまたはC1〜C6-アルキル、nは1、2または3)の基が好ましい]、
n)NおよびOからなる群から互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する非芳香族3〜6員環複素環基で置換されたC1〜C6-アルキル[オキサゾリジン基、特にオキサゾリジン-2-オン基、またはオキシラニル基が好ましい。オキサゾリジン基は4-位を介して該アルキル基に結合しているのが好ましい]、
からなる群から選択される。
pは0、1または2であり、
基R3およびR4の一方は、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、ジ-C1〜C4-アルキルアミノ、フェニル-C1〜C4-アルキルアミノおよび-NR12COR11(R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシおよびハロゲンからなる群から互いに独立に選択される1または2個の置換基を有してもよいフェニルであり、R12はH、C1〜C4-アルキルまたはベンジルである)からなる群から互いに独立に選択される1または2個の置換基を有してもよい4-ピリジルであり、基R3およびR4の他の一方は、ハロゲン原子で場合によっては置換されたアリールである。
また、本発明は、式Iの化合物の光学異性体および生理学的に許容される塩も提供する。
本発明による化合物が不斉中心を有する場合には、本発明の範囲に、ラセミ化合物および光学異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー)の双方が含まれる。
用語「アルキル」は(フェニルアルキルなどのように他の基との組合せにおいても)、メチル、エチル、n-およびi-プロピル、n-、i-およびt-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルなど、好ましくは1〜6または1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を包含する。
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの芳香族環系を包含する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素または塩素原子を意味する。
C3〜C6-シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチルおよび特にシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
非芳香族複素環基は、飽和または不飽和であってよい。ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニルまたはピロリジニルが好ましい(ピペリジニル基は1、2、3または4個のC1〜C4-アルキル基、特にメチル基で置換されていてもよい)。
好ましい芳香族複素環基は、2-、3-または4-ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フリル、チエニルまたはチアゾリルである。複素環基、特にピリジル基は、上述のように置換されていてもよい。ピリジル基は特に2-位で置換される。
フェニル-C1〜C4-アルキルは、特にベンジルまたはフェニルエチルである。
式Iの化合物としては、R3が4-ハロゲン-置換フェニルであり、R4が4-ピリジルである化合物が好ましい。
特に好ましい実施形態によれば、式I中で、基R3は4-フルオロフェニルであり、R4は4-ピリジル、または置換された4-ピリジル[特に好ましいその置換基はフェニル-C1〜C6-アルキルアミノおよび-NR12COR11(R11は好ましくはC1〜C6-アルキル、R12は好ましくはHまたはC1〜C6-アルキル)]である。
特に好ましいのは、R4が、アミノ、C1〜C4アルキルアミノまたはNR11COR12で置換された4-ピリジルであり、R1がC1〜C3-アルキルであり、R2が1または2個のヒドロキシル基、1または2個のCOOR5基、あるいは1または2個の-(CH2)nCONR8R9基で置換されたC1〜C3-アルキルである式の化合物である(R5、R8、R9、R11、R12およびnは前記定義と同様)。R8およびR9は、同一または異なって、H、または1または2個のヒドロキシル基で場合によっては置換されたC1〜C6-アルキルであるのが特に好ましい。
場合によって、生理学的に許容される塩は酸付加塩または塩基付加塩でよい。酸付加塩には、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、あるいは酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコン酸などの有機酸が使用される。
本発明による化合物は、2-ステップ法で調製される。第一ステップで、まず置換イミダゾール-2-チオン(R2=H)を調製する。次いで、第二ステップの反応により、これに所望の置換基を導入する。
1)イミダゾール-2-チオンの調製
イミダゾール-2-チオンを調製するには2つの製造方式を利用できる。R3が4-フルオロフェニル、R4が4-ピリジルである化合物を用いて例示的に2つの方式を説明する。異なる基R3およびR4を有する化合物も類似の方法で調製できる。
方式1
置換イミダゾール-2-チオンの合成は、出発原料としてイソニコチン酸エチルおよび4-フルオロフェニルアセトニトリルを使用するスキーム1の反応経路に従って実施される。
アルコール、例えばエタノール中の金属ナトリウムによる縮合反応により、出発原料を2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン(化合物1)に変換する。次いで、例えば臭化水素酸による加水分解、および脱炭酸により、シアノ基を除去し、2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン(化合物2)を得る。次のステップで、例えば、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸塩類を用いて化合物2をその2-位でニトロソ化する。これによって、式(3)の化合物、オキシム2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタンが得られる。
この中間体を使用し、エタノールなどのアルコール性溶媒中、高められた温度(50〜90℃)で、1,3,5-トリ置換ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとして存在している一般式H2C=NR1のイミンと反応させることによって環化させると、3-位の窒素原子に置換基R1をもつ式(4)のイミダゾール誘導体、すなわち置換された5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジル)イミダゾールN-オキシドが得られる。次いで、式(4)のイミダゾールN-オキシドを塩素化溶媒中で2,2,4,4-テトラメチル-3-チオシクロブタノンと反応させて、対応する3-置換5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン(化合物5、R2=Hである式Iの化合物)が得られる。
スキーム1:
本発明によるチオンの合成経路(方式1)
Figure 2005530799
方式2
最初に、方式1(スキーム1、ステップ1〜3)に記載の通りに、式(3)のオキシム化合物、2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタンを調製する。この出発原料を用い、スキーム2に従って置換イミダゾール-2-チオンの合成を実施する。
スキーム2:
本発明によるチオンの合成経路(方式2)
Figure 2005530799
2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタンを、スキーム2に従って、選択した一般式NH2-R1のアミンおよびホルムアルデヒドと反応させ、閉環により式(6)の化合物、すなわち1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-オンを得る。これを過剰のオキシ塩化リンと反応させると、式(7)の化合物が生じる、すなわち1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール2-クロリドが形成される。この化合物から、極性非プロトン溶媒中、高められた温度(100〜150℃)で4-クロロベンジルチオールと反応させることによって、対応する1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン(化合物5)が得られる。
2)2-チオイミダゾール化合物の調製
方式1または2に従って得られたチオン化合物(5)を、その2-位の硫黄原子の置換によって、本発明による式Iの化合物に変換する。この置換は、スキーム3でいくつかの化合物について例示的に示したように、求核置換反応による周知の方法で実施できる。この場合、化合物5をアルコールなどの不活性極性溶媒中でR2-Xと反応させる。Xは、Hal,特にCl、Br、I、メチルスルホニル、トシルなどの容易に交換可能な基である。適当な方法は、当業者にとって周知であり、例えばドイツ特許第19842833号、欧州特許第0372445号および米国特許第4,440,776号に記載されている。化合物R2-Xは既知であるか、あるいは周知の方法で調製できる。R2が前に述べた基k)または基l)である場合には、R2-X(X=Cl)はJ. Amer. Chem. Soc.、78巻、2256〜2559頁(1956年)に記載の方法で調製できる。R2がカルボキシルまたはエステル基をもつ化合物R2-Xは、J. Heterocycl. Chem.、21巻、753〜757頁(1984年)に記載の方法で調製できる。R2が1,3-ジカルボニル基を含む化合物R2-Xは、J. Org. Chem.、27巻、1251〜1254頁(1962年)に記載の方法で調製できる。
対応する位置異性体化合物は、スキーム(4)に従って調製できる。1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノン(スキーム1と類似の方法で得られる)から出発し、適当なイミンと反応させることによって、スキーム1と類似の方法で式15の化合物が得られる。化合物(13)は国際公開第93/14081号に記載の方法によって調製できる。
スキーム3:
3.硫黄の置換
Figure 2005530799
スキーム4:
位置異性チオン類
Figure 2005530799
これらの化合物を、スキーム3に記載したように、さらに反応させることができる。
4-位にC1〜C4アルキル基をもつイミダゾールチオールは、対応するα-ヒドロキシイミノエタノン(下記スキーム5の化合物17/19)からスキーム1および2と類似の方法で得られる。
スキーム5:
4-メチルイミダゾールチオン類
Figure 2005530799
これらの化合物を、スキーム3および4に従ってさらに反応させることができる。対応する位置異性体化合物は、スキーム4に類似の方法で調製できる。
R4がアミノ-またはアミド-置換複素環基、特にピリジル基である化合物の調製は、スキーム6に従って実施される。但し、例として2-置換4-ピリジン化合物を用いて調製法を説明する(適当に置換された出発原料を使用し、上述の方法によって、R4がアルキル-置換複素環基である化合物を調製する)。
スキーム6
Figure 2005530799
Figure 2005530799
Figure 2005530799
 出発原料2-アミノ-γ-ピコリン(24)のアミノ基を、例えば、無水酢酸を用いるアセチル基の導入によって保護する。次いで、化合物(25)のメチル基を、例えば、水性媒体中、20〜90℃で過マンガン酸カリウムを用いてカルボキシル基に酸化する。
得られるピリジンカルボン酸(26)を4-フルオロフェニルアセトニトリルと反応させると、化合物(27)が得られ、続いて、方式1に従ってニトリル基を除去する。この際、ピリジン化合物のアミノ基のアセチル基も除去されることになり、化合物(28)が形成される。
次のステップでは、アミノ基を、例えば、無水酢酸を用いるアセチル基の導入によって再び保護する。得られる化合物(29)を、方式1または2(スキーム6では方式1を使用して示す)に従って、チオノ化合物(32)に変換する。この化合物中に、スキーム3に記載の通りに所望の基R2を導入する。
ピリジニル基の中に所望の置換基を導入するためには、まず、例えば酸水溶液を用いて、加水分解的にアセチル基を除去し、アミノ化合物(35)を得る。アシル化、特に、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの不活性溶媒中、あるいは塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは1,2-ジクロロエタン中などで、対応する酸塩化物R5COClを用いるアシル化によってアシル基を導入する。アシル化は、一般に、少なくとも等モル量の塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
置換されたアミン化合物を調製するには、化合物(35)を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、1または2mol当量の臭化アルキルまたはフェニル臭化アルキルと反応させて、化合物(37)または(38)を得る。別法としては、アミド化号物(34)または(36)を、例えばテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムで還元して、化合物39を得ることができる。
in vitroおよびin vivoで、本発明による化合物は、免疫調節作用およびサイトカイン放出抑制作用を示す。サイトカインとは、多くの炎症性疾患で重要な役割を演ずるTNF-αおよびIL-βのようなタンパク質である。本発明による化合物は、そのサイトカイン放出抑制作用により、免疫系の異常に関連する障害を治療するのに適している。これらの化合物は、例えば、自己免疫障害、癌、慢性間接リウマチ、通風、敗血症性ショック、骨粗しょう症、神経障害性疼痛、HIVの蔓延、HIV痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、歯周障害、再狭窄、脱毛症、HIV感染またはAIDSに関連したT-細胞欠失、乾癬、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、アレルギー性肺炎、動脈硬化症、多発性硬化症、悪質液、アルツハイマー病、脳卒中、発作、大腸潰瘍、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)、虚血、鬱血性心不全、肺線維症、肝炎、神経膠芽細胞腫、ギラン-バレー症候群、全身性エリトマトーデス、成人呼吸促進症候群(ARDS)および呼吸窮迫症候群を治療するのに適している。
本発明による化合物は、個々の治療上有効な化合物として、または他の治療上有効な化合物との混合物として投与できる。化合物は、それだけでも投与できるが、一般には、調合され、医薬組成物の形態、すなわち有効成分と適当な医薬担体または希釈剤との混合物として投与される。化合物または組成物は、経口、非経口で投与可能であり、好ましくは経口の投与剤形で投与される。
医薬組成物または担体または希釈剤の種類は、所望する投与形態によって決まる。経口組成物は、例えば、錠剤またはカプセルとすることが可能であり、バインダー(例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン)、フィラー(例えば、ラクトース、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリセロール)、滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ)、崩壊剤(例えば、デンプン)または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)など、通常の賦形剤を含んでいてもよい。液状経口製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、エリキシル剤、または噴霧剤などの形態を採用することができる。経口組成物は、水または他の適当な担体を用いて再構成される乾燥粉末とすることも可能である。このような液状製剤には、通常の添加剤、例えば、懸濁剤、着香料、希釈剤または乳化剤を含めてもよい。非経口投与では、通常の医薬用担体を含む溶液または懸濁液を使用できる。
本発明による化合物または組成物は、哺乳動物(ヒトまたは動物)に、1日に体重kg当たりで約0.5mg〜100mgの投与量で投与できる。これらの投与量は1回の個々の投与で、または複数の投与で投与できる。サイトカイン放出抑制剤としての化合物の活性スペクトルは、C. DonatおよびS. LauferがArch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333巻、増補1巻、1〜40頁、2000年に記載していると同様に、以下の試験方式を用いて試験した。
ヒト全血によるin vitro試験
試験物質をヒトのカリウム-EDTA全血サンプル(各400μl)に添加し、CO2インキュベーター(5%CO2、95%水分飽和空気)中、37℃で15分間予備インキュベートする。次いで、サンプルをCO2インキュベーター(5%CO2、95%水分飽和空気)中、37℃で4時間1μg/mlのLPS(E.coli 026:B6)を用いて賦活する。サンプルを氷上に置き、DPBS緩衝液を添加し、次いで、1000×gで15分間遠心分離して、反応を停止させる。次いで血漿上清液中のIL-1βおよびTNFαの量をELISAにより測定する。
PBMCによるin vitro試験
1)1:3に希釈したヒトのカリウム-EDTA全血からの単核細胞(PBMC)を、密度勾配遠心分離(Histopaque(登録商標)-1.007)によって単離する。細胞をDPBS緩衝液で2回洗浄し、マクロファージSFM培地に再懸濁させ、1×106細胞/mlの細胞計数値に調節する。
得られたPBMC懸濁液(それぞれの場合でサンプル390μl)および試験物質を、CO2インキュベーター(5%CO2、95%水分飽和空気)中、37℃で15分間予備インキュベートする。次いで、サンプルをCO2インキュベーター(5%CO2、95%水分飽和空気)中、37℃で4時間、それぞれの場合に1μl/mlのLPS(E.coli 026:B6)を用いて賦活する。サンプルを氷上に置き、DPBS緩衝液を添加し、次いで、15880×gで12分間遠心分離して、反応を停止させる。次いで血漿上清液中のIL-1βおよびTNFαの量をELISAにより測定する。
2)キナーゼ・アッセイ
37℃で、マイクロタイター・プレートを50μlのATF2溶液(20μl/ml)で1時間覆った。プレートを水で3回洗浄し、次いで、ウェル中に、抑制剤を含む、または含まない50μlのキナーゼ混合物(50mM tris-HCl、10mM MgCl2、10mM β-グリセロールリン酸、10μg/ml BSA、1mM DTT、100μM ATP、100μM Na3VO4、10ng活性化p38α)を添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄し、次いで、リン-ATF-2抗体と共に37℃で1時間インキュベートした。もう一度、プレートを3回洗浄し、次いで、アルカリホスファターゼで標識したヤギ-対-ウサギIgGを37℃、1時間で添加した(抗体-リン酸化タンパク質-基質複合体を固定するため)。3回洗浄した後、アルカリホスファターゼ-基質溶液(3mM 4-NPP、50mM NaHCO3、50mM MgCl2、100μl/ウェル)を37℃、1.5時間で添加した。マイクロタイター・プレート・リーダーを使用して、4-ニトロフェノレートの形成を405nmで測定した。IC50値を計算した。
下表1および2にin vitro試験の結果を示す。
Figure 2005530799
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本発明による化合物およびその調製方法を、以下の実施例を用いてより詳細に説明するが、実施例は本発明を限定するものではない。
実施例1: 4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
a) 2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタン
金属ナトリウム(17.3g/0.7mol)に250mlの乾燥エタノールを滴加した。次いで、イソニコチン酸エチル(75.8g/0.5mol)および4-フルオロフェニルアセトニトリル(67.6g/0.5mol)を滴加し、続いてこの混合物を還流下に15分間加熱した。冷却後、混合物に600mlの蒸留水を添加した。混合物を濃塩酸(HCl)を用いてpH1まで酸性化すると、所望の化合物、2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタンが黄色沈殿物として析出した。沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄し、五酸化リン(P2O5)上で減圧下に乾燥した。収量は85.0g(62%)であった。
b) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン
実施例1aからの2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタン(40.6g/0.15mol)を300mlの濃度48%臭化水素酸(HBr)に懸濁し、次いで、この反応混合物を還流下に18時間加熱した。冷却後、アンモニア水を用いて混合物をpH9に調整した。この操作中に析出した標題に挙げた化合物を濾取し、蒸留水で洗浄し、P2O5上で減圧下に乾燥した。収量は25.6g(80%)であった。
c) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノン
実施例1bからの2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン15.0g(0.07mol)を70mlの氷酢酸に溶解した。4.8g(0.07mol)のNaNO2を11mlの水に溶かした溶液を初めの仕込み物に徐々に滴加し、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、400mlの蒸留水を添加し、混合物を室温でさらに3時間撹拌した。標題に挙げた化合物(3)が析出した。化合物を濾取し、蒸留水で洗浄し、P2O5上で減圧下に乾燥した。収量は15.2g(90%)であった。
d) 4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(4-ピリジル)イミダゾールN-オキシド
上の実施例1cからの2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノン2.0gおよび2倍当量の1,3,5-トリメチルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンを20mlの乾燥エタノールに溶解し、還流下に10時間加熱した。冷却後、ロータリーエバポレーターを用いてエタノールを除去した。わずかに油状を帯びた残渣は、ジエチルエーテルを加えると固化した。沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥した。収率は82%であった。
e) 4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン
実施例1dからの5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジル)-3-メチルイミダゾールN-オキシド0.5gを20mlのCHCl3に溶解し、反応混合物を氷浴中で冷却した。等モルの2,2,4,4-テトラメチル-3-チオノシクロブタノンCHCl3溶液を初めの仕込み物に徐々に滴加し、次いで、混合物を氷浴中で30分間撹拌した。氷浴を取り去り、室温で1時間撹拌を継続した。次いで、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、固体状残渣をジエチルエーテル中で擂り砕いた。沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥した。収率は98%であった。
IR: 1/λ(cm-1) = 1601, 1506, 1229, 1004, 843, 832
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 12.95 (bs, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 4H), 3.39 (s, 3H)
実施例2: 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
a) 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-オン
初めに、実施例1のステップ(a)から(c)に記載の通りに、2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを調製した。次いで、4.0gのイミノエタノンを等モル量のエチルアミンおよび等モル量のホルムアルデヒド(36%濃度の水溶液)と一緒に還流下に4時間加熱した。冷却後、アンモニア水を用いて反応混合物を中和し、CH2Cl2で3回抽出した。有機相を合わせNa2SO4上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。ジエチルエーテルを添加してわずかに油状を帯びた残渣を固化させた。沈殿を濾取し、減圧下で乾燥した。収率は63%であった。
b) 2-クロロ-1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール
2.0gの1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-オンに35mlのPOCl3および少量のNH4Clを添加し、この混合物を還流下で9時間加熱した。冷却後、過剰のPOCl3の大部分を留去し、注意しながら残渣に蒸留水を添加した。混合物を20%濃度のNaOHを用いて中和すると、標題化合物が析出した。沈殿物を濾取し、P2O5上で減圧下に乾燥した。収率:81%。
c) 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン
NaH(4.5当量)を10mlのDMF中に懸濁させ、4-クロロベンジルチオール(4.5当量)を徐々に滴加した。反応混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、上のステップで得られた2-クロロ-1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール2.0gを添加した。混合物を還流下に10時間加熱した。冷却後、混合物に蒸留水を添加し、濃塩酸を用いてpHを1に調整し、混合物をジエチルエーテルで6回洗浄した。水相を20%濃度のNaOHで中和すると、標題化合物が析出した。沈殿物を濾取し、P2O5上で減圧下に乾燥した。再結晶で精製した。収率は50%であった。
IR: 1/λ(cm-1) = 3059, 1587, 1498, 1220, 837, 814
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.63 (bs, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 4H), 7.0-6.90 (m, 2H), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz)
実施例3A: 4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1の方法を採用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍当量の1,3,5-トリ-n-プロピルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンと反応させた。収率は60〜91%であった。
IR: 1/λ(cm-1) = 2932, 1586, 1500, 1221, 831, 814
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.47 (bs, 1H), 8.76-8.73 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 7.0-6.96 (m, 2H), 3.98 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 1.65 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J= 7.4 Hz)
実施例3B: 4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
別法として、標題化合物を調製するために、実施例2の方法を採用した。但し、そのステップa)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のn-プロピルアミンと反応させた。収率は32〜72%であった。
実施例4: 4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
標題化合物を調製するために、実施例2の方法を採用した。但し、そのステップa)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のイソプロピルアミンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 3040, 1584, 1500, 1230, 841, 819
1H NMR (CDCl3, ppm): 11.73 (bs, 1H), 8.76-8.74 (m, 2H, ), 7.28 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.0-6.92 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)
実施例5: 1-シクロヘキシル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
標題化合物を調製するために、実施例2の方法を採用した。但し、そのステップa)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のシクロヘキシルアミンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2934, 1560, 1505, 1228, 842
1H NMR (CDCl3, ppm): 11.32 (bs, 1H), 8.76-8.73 (m, 2H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.15-7.08 (m,2H), 7.01-6.92 (m, 2H), 4.60-4.25 (m, 1H), 2.0-1.18 (m, 10H)
実施例6: 1-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を使用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍当量の1,3,5-トリシクロプロピルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 3013, 1589, 1515, 1499, 1487, 1223, 830, 685
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.76 (bs, 1H), 8.68-8.65 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.07-6.99 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H)
実施例7: 4-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
標題化合物を調製するために、実施例2の方法を採用した。但し、そのステップa)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のアニリンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2880, 1597, 1504, 1227, 844, 825
1H NMR (CDCl3, ppm): 11.58 (bs, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 7.78-6.74 (m, 11H)
実施例8: 1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
標題化合物を調製するために、実施例2の方法を採用した。但し、そのステップa)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のベンジルアミンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 3032, 1587, 1497, 1225, 1158, 837, 816
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.88 (bs, 1H), 8.56-8.53 (m, 2H), 7.27-6.90 (m, 11H), 5.28 (s, 2H)
実施例9: 1-ジメチルアミノフェニル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
標題化合物を調製するために、実施例2の方法を採用した。但し、そのステップa)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量の4-ジメチルアミノベンジルアミンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2891, 1606, 1500, 1357, 1225, 835, 816
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 13.05 (bs, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.37-7.03 (m, 8H), 6.98-6.60 (m, 2H), 2.89 (s, 6H)
実施例10: 4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-ピリジル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
標題化合物を調製するために、実施例2の方法を採用した。但し、そのステップa)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量の3-ピリジルアミンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 3035, 1597, 1478, 1433, 1433, 1224, 813, 708
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 13.34 (s, 1H), 8.54-8.45 (m, 4H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.40-7.13 (m, 7H)
実施例11: 1-ジメチルアミノエチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を使用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍当量の1,3,5-トリ(2-ジメチルアミノエチル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2772, 1597, 1503, 1225, 835, 815
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.74-8.72 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.56 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.11 (s, 6H)
実施例12: 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-1-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を採用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍モル量の2,2,6,6-テトラメチル-4-メチレンアミノピペリジンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2964, 1587, 1498, 1352, 1234, 838, 815
実施例13: 1-ジメチルアミノプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を採用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍当量の1,3,5-トリ(3-ジメチルアミノプロピル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンと共存させた。
実施例14: 4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-N-モルホリノプロピル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を採用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍当量の1,3,5-トリ(N-モルホリノプロピル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2847, 1502, 1233, 1114, 842, 817
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.11 (bs, 1H), 8.75-8.71 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.32-2.23 (m, 6H),1.86-1.75 (m, 2H)
実施例15: 4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を採用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍当量の1,3,5-トリ(4-メチルスルファニルフェニル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2693, 1597, 1495, 1220, 844, 817
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.43 (bs, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 7.32-7.12 (m, 6H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)
実施例16: 4-(4-フルオロフェニル)-1-N-モルホリノエチル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を採用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍当量の1,3,5-トリ(N-モルホリノエチルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2813, 1599, 1508, 1232, 1117, 850, 835
1H NMR (d6-DMSO): 12.91 (bs, 1H), 8.71-8.68 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 4.04 (t, 2H, J= Hz), 2.40 (t, 2H, J= Hz), 2.16 (t, 4H, J= 3.8 Hz)
実施例17: 4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を採用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍当量の1,3,5-トリ(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 3049, 2926, 1499, 1223, 1162, 1061, 838
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 12.98 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.29-7.12 (m, 4H), 4.47-4.43 (bs, 1H), 3.97 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 3.27 (t, 2H, J= 6.2 Hz), 1.68-1.54 (m, 2H)
実施例18: 1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を採用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍モル量の1-ベンジル-4-メチレンアミノピペリジンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2903, 1504, 1247, 1227, 853, 741
1H NMR (d6-DMSO): 12.93 (s, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.29-7.11 (m, 9H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 4H)
実施例19: 1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
実施例1と同様の方法を採用した。但し、そのステップd)では2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを2倍当量の1,3,5-トリ(プロペ-2-エン-1-イル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンと反応させた。
IR: 1/λ(cm-1) = 2695, 1700, 1600, 1506, 1421, 1227, 1005, 934, 927, 841, 829, 817
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.49 (bs, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.00-5.81 (m, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 2H)
実施例20: 5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-チオール
a) 2-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-ピリジン-4-イルアクリロニトリル
100mlの無水メタノールに濃度30%のナトリウムメトキシド溶液(0.7mol/57.7g)を添加した。続いて4-フルオロフェニルアセトニトリル(0.5mol/67.7g)およびイソニコチン酸エチル(0.5mol/75.8g)を添加した。この反応混合物を撹拌しながら還流下で20分間撹拌した。次いで、混合物に600gの氷を添加し、10分間撹拌を続けた。濃HClで酸性化した後、黄色沈殿物として標題の化合物を得た。沈殿物を濾取し、H2Oで洗浄し、P2O5上で減圧下に乾燥した。収量:96.5g(70%)。
1H-NMR ([D6]DMSO): (CDCl3)(1:1) δ[ppm] = 8.8 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.8 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.7 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.1 (m, 2H, 4-F-Phe),エノールのシグナルは認められない。
IR: 2198 cm-1, 1706 cm-1, 1604 cm-1, 1503 cm-1, 1411 cm-1, 1336 cm-1, 1300 cm-1, 1233 cm-1, 1161 cm-1, 1065 cm-1, 1019 cm-1, 856 cm-1, 805 cm-1, 760 cm-1, 695 cm-1,
b) 2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン
2-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-ピリジン-4-イルアクリロニトリル(0.15mol/40.6g)を290mlの48%HBrに溶解した。激しく撹拌しながら反応混合物を還流下に24時間加熱した。次いで、反応混合物に500gの氷を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。さらに300gの氷を追加し、濃NH3を用いて混合物をpH7に中和し、さらに60分間撹拌すると、黄褐色沈殿物として標題の化合物が得られた。沈殿物を濾取し、H2Oで洗浄し、P2O5上で減圧下に乾燥した。収量:16.1g(50%)。
1H-NMR (CDCl3) : δ[ppm] = 8.8 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.8 (d, 2H, BB' 4-Pyr, 7.2 (m, 2H, 4-F Phe), 7.0 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.3 (s, 2H, -CH2-)
c) 1-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエタン-1,2-ジオン-1-オキシム
2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノン(0.1mol/25.2g)を330mlのメタノールに懸濁した。酢酸ナトリウム(0.44mol/36.1g)およびヒドロキシルアミン*HCl(0.32mol/22.0g)を添加した後、撹拌しながら反応混合物を還流下で1時間加熱した。氷浴中で冷却すると、標題の化合物が白色沈殿物として得られた。沈殿物を濾取し、H2Oで洗浄し、P2O5上で減圧下に乾燥した。収量:14.3g(62%)。
1H-NMR (CDCl3) : δ[ppm] = 11.7 (s, 1H, -OH), 8.6 (d, 2H, AA',4-Pyr), 7.5 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.2 (m, 2H, 4-F-Phe), 6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.2 (s, 2H, -CH2-)
IR: 2727 cm-1, 1597 cm-1, 1504 cm-1, 1442 cm-1, 1413 cm-1, 1334 cm-1, 1306 cm-1, 1223 cm-1, 1159 cm-1, 1094 cm-1, 1075 cm-1, 1006 cm-1, 971 cm-1, 933 cm-1, 837 cm-1, 827 cm-1, 814 cm-1, 782 cm-1, 766 cm-1, 731 cm-1, 694 cm-1, 668 cm-1
d) 2-4(フルオロフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノン-O-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシム
アルゴン雰囲気下で、2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタンオキシム(0.04mol/10.1g)を50mlの無水ピリジンに溶解した。氷浴中でこの溶液を0℃まで冷却し、撹拌しながらトルエンスルホニルクロリド(0.05mol/10.1g)を少しずつ添加した。添加終了後、反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、混合物を500mlの氷水に注入した。撹拌すると、白色沈殿物として標題の化合物が得られた。沈殿物を濾取し、H2Oで洗浄し、乾燥キャビネット中50℃で乾燥した。収量:14.9g(88%)。
1H-NMR (CDCl3) : δ[ppm] = 8.6 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.9 (m, 2H 4-Tos), 7.5 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.4 (m, 2H 4-Tos), 7.1 (m, 2H 4-F-Phe), 6.9 (m, 2H 4-F-Phe), 4.1 (s, 2H -CH2-), 2.5 (s, 3H -CH3)
IR: 2753 cm-1, 1597 cm-1, 1505 cm-1, 1414 cm-1, 1335 cm-1, 1224 cm-1, 1094 cm-1, 1075 cm-1, 1007 cm-1, 934 cm-1, 838 cm-1, 827 cm-1, 815 cm-1, 783 cm-1, 767 cm-1, 732 cm-1, 668 cm-1, 655 cm-1,
e) 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオン
アルゴン雰囲気下で、2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノン-O-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシム(0.03mol、10.0g)を60mlの無水エタノールに溶解した。氷浴中でこの混合物を0℃まで冷却し、新たに調製したナトリウム(0.03mol/0.75g)の無水エタノール(30ml)溶液を滴加した。この反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。500mlのジエチルエーテルを添加した後、撹拌を30分間続けた。生じた沈殿物を濾取し、それぞれ50mlのジエチルエーテルで4回洗浄した。合わせたエーテル相をそれぞれ90mlの10%HClで3回抽出した。水性抽出物を40mlまで濃縮し、KSCN(0.05mol/5.0g)を添加した。次いで、撹拌しながら反応混合物を還流下で1時間加熱した。270mlの濃度5%NaHCO3を用いて混合物を中和すると、標題の化合物が黄色沈殿物として得られた。沈殿物を濾取し、H2Oで洗浄し、乾燥キャビネット中60℃で乾燥した。収量:5.6g(79%)。
1H-NMR ([D6]DMSO) : (CDCl3) (1:1) δ[ppm] = 12.7 (d, 2H NH), 8.5 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.5 (m, 2H 4-F-Ph), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.1 (m, 2H 4-F-Phe)
IR: 1603 cm-1, 1518 cm-1, 1424 cm-1, 1227 cm-1, 1161 cm-1, 1100 cm-1, 1005 cm-1, 845 cm-1, 683 cm-1,
5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオエーテルで例示する、2-チオエーテル類を合成するための一般的手順
アルゴン雰囲気下で、5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオン(0.001mol/0.271g)を20mlの無水メタノールに溶解した。次いで、ナトリウムエトキシド(0.0012mol/0.065g)を添加し、混合物を10分間撹拌した。10mlの無水メタノールに溶解した当該臭化脂肪族化合物(0.0011mol)を最初の仕込み物に滴加した。次いで、この混合物を還流下に4時間加熱し、続いて室温で2時間撹拌した。10%HClでpH7に中和した後、減圧下で液を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(移動相:CH2Cl2/EtOH9:1、シリカゲル)で処理した。
上の方法により以下の化合物を得た。
実施例21: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-1-プロパン-2,3-ジオール
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 12.8 (s 1H NH), 8.5 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.5 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H, BB'4-Pyr), 7.2 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.3 (d, 1H, OH), 4.8 (t, 1H, OH), 3.7 (m, 2H CH2-OH), 3.4 (m, 1H CH-OH), 3.1 (d, 2H CH2)
IR: 3401 cm-1, 1604 cm-1, 1542 cm-1, 1505 cm-1, 1423 cm-1, 1371 cm-1, 1230 cm-1, 1157 cm-1, 1063 cm-1, 1002 cm-1, 968 cm-1, 879 cm-1, 832 cm-1, 700 cm-1, 679 cm-1.
実施例22: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-2-マロン酸ジエチル
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 13.1 (s, 1H NH), 8.5 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.5-7.1 (m, 6H, Ar), 5.3 (s, 1H CH), 4.2 (m, 2H O-CH2), 1.9 (t, 3H -CH3)
IR: 2962 cm-1, 1758 cm-1, 1604 cm-1, 1506 cm-1, 1366 cm-1, 1233 cm-1, 1171 cm-1, 1096 cm-1, 1023 cm-1, 1002 cm-1, 971 cm-1, 835 cm-1, 698 cm-1, 680 cm-1,
実施例23: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-3-ブチロラクトン
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] =13.0 (s, 1H NH), 8.5 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.5-7.2 (m, 6H, AC), 7.3 (d, 2H BB' 4-Pyr), 7.2 (m, 2H 4-F-Phe), 4.5 (t, 1H S-CH), 4.3 (t, 2H O-CH2), 2.7 (m, 2H -CH2-)
IR: 2638 cm-1, 1773 cm-1, 1601 cm-1, 1508 cm-1, 1372 cm-1, 1271 cm-1, 1160 cm-1, 1063 cm-1, 1005 cm-1, 968 cm-1, 834 cm-1, 814 cm-1, 698 cm-1, 685 cm-1
実施例24: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-2-ブタン酸-4-オール
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 13.0 (s, 1H NH), 8.5 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.5 (m, 2H 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H BB' 4-Pyr), 7.2 (m, 2H 4-F-Phe), 4.5 (t, 1H -CH), 4.3 (m, 2H -CH2OH) 2.7 (m, 2H -CH2-)
IR: 2607 cm-1, 1771 cm-1, 1601 cm-1, 1507 cm-1, 1412 cm-1, 1372 cm-1, 1217 cm-1, 1160 cm-1, 1063 cm-1, 1005 cm-1, 968 cm-1, 833 cm-1, 814 cm-1, 697 cm-1, 684 cm-1
実施例25: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-5-ペンタン酸メチル
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 12.7 (s, 1H NH), 8.4 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.5 (m, 2H 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H BB' 4-Pyr), 7.2 (m, 2H 4-F-Phe), 3.5 (s, 3H -CH3), 3.1 (t, 2H S-CH2), 2.3 (t, 2H -CH2-CO), 1.6 (m, 4H -CH2-CH2-)
IR: 2631 cm-1, 1732 cm-1, 1599 cm-1, 1541 cm-1, 1508 cm-1, 1426 cm-1, 1369 cm-1, 1253 cm-1, 1222 cm-1, 1160 cm-1, 1092 cm-1, 1063 cm-1, 1004 cm-1, 966 cm-1, 833 cm-1, 815 cm-1, 745 cm-1, 727 cm-1, 699 cm-1, 686 cm-1
実施例25a: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-4-ブタン酸メチル
IR (ATR): 2950, 2651, 1732, 1604, 1544, 1470, 1449, 1417, 1254, 1227, 1152, 1026, 1005, 829, 790, 708, 697, 681 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 13.0 (s, 1H, NH), 8.5 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.6-7.5 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.2-7.0 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.5 (s, 3H, -CH3), 3.1 (t, 2H, S-CH2 8 Hz), 2.4 (t, 2H, -CH2-CO 6 Hz), 1.8 (t, 2H, -CH2 7 Hz)
実施例25b: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-4-クロトン酸メチル
IR (ATR): 3251, 1739, 1602, 1543, 1481, 1364, 1260, 1227, 1199, 1065, 1001, 972, 896, 852, 831, 759, 702, 673 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 13.0 (s, 1H, NH), 8.4 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.6-7.5 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.4 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.2-7.0 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.9-4.8 (m, 1H, =CH-CO), 4.3-4.2 (m, 1H, =CH-), 3.7 (d, 2H, S-CH2 8 Hz), 3.5 (s, 3H, -CH3 7 Hz)
実施例25c: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-2-酢酸メチル
IR (ATR): 2638, 1742, 1600, 1508, 1434, 1294, 1222, 1155, 1062, 1003, 967, 892, 836, 814, 699, 684 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.9 (s, 1H, NH), 8.4 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.7-7.6 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.2-7.1 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.0 (s, 2H, S-CH2 8 Hz), 3.6 (s, 3H, -CH3 7 Hz)
実施例25d: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-3-プロピル-N-フタルイミド
IR (ATR): 2643, 1746, 1710, 1601, 1508, 1387, 1295, 1220, 1158, 1095, 1004, 968, 837, 815, 716, 696, 685 cm-1,
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.8 (s, 1H, NH), 8.4 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.8-7.7 (m, 4H, Phe), 7.6-7.5 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.2-7.1 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.9 (t, 2H, S-CH2 6 Hz), 3.4 (t, 2H N-CH2 7 Hz)
実施例25e: 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)イミダゾール-2-チオ-2-酢酸エチル
IR (ATR): 2591, 1748, 1599, 1507, 1401, 1291, 1254, 1215, 1158, 1093, 1062, 1028, 1005, 965, 891, 836, 814, 747, 700, 686 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm] 12.9 (s, 1H, NH), 8.4 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.6-7.5 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.4 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.3-7.2 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.2-4.1 (m, 2H, O-CH2), 4.0 (s, 2H, S-CH2), 1.2 (t, 3H, -CH3 7 Hz)
5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)-3-メチルイミダゾール-2-イルチオエーテルで例示する、イミダゾール-2-イルチオエーテル類を調製するための一般的手順
a) 1-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエタン-1,2-ジオン-1-オキシム
2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン(0.04mol/8.6g)(実施例20のステップ(a)および(b)に記載の通りに調製)を80mlの氷酢酸に溶解した。NaNO2(0.04mol/2.76g)を出来るだけ少量のH2Oに溶解し、氷冷かつ撹拌しながら滴加した。次いで、混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。次いで500mlのH2Oを加え、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。標題の化合物が白色粉末として析出した。沈殿物を濾取し、H2Oで洗浄し、P2O5上で減圧下に乾燥した。収量:5.9g(60%)。
1H-NMR ([D6]DMSO) δ[ppm] = 13.0 (s, 1H -OH), 8.7 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.7 (m, 2H 4-F-Phe), 7.5 (d, 2H BB' 4-Pyr), 7.3 (m, 2H 4-F-Phe), 3.3 (s, 1H -CH)
b) 5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-オール
1-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエタン-1,2-ジオン-1-オキシム(0.0123mol/3.0g)を40mlの無水エタノールに懸濁した。10mlの無水エタノールに溶解したN,N,N-トリメチルトリアジン(0.0123mol/1.59g)を滴加した。次いで、混合物を激しく撹拌しながら還流下に12時間加熱した。次いで混合物を冷蔵庫中に12時間保管し、白色沈殿物として標題化合物を得た。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。収量:2.4g(76.2%)。
1H-NMR ([D6]DMSO): δ[ppm] = 13.0 (s, 1H NH), 8.6 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.5 (m, 2H 4-F-Phe), 7.4 (d, 2H BB' 4-Pyr), 7.2 (m, 2H 4-F-Phe), 3.5 (s, 3H N-CH3)
c) 5-(4-フルオロフェニル-1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-チオール
5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-オール(0.01mol/2.7g)を40mlのCHCl3に溶解し、氷浴で0℃まで冷却した。次いで、CHCl3に溶解したテトラメチルシクロブタン-1,3-チオン(0.01mol/1.77g)を滴加した。次いで混合物を0℃で10分間、続いて室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、褐色の粘稠なオイルを得た。ジエチルエーテルを加え、黄色沈殿として標題の化合物を得た。沈殿物を濾取し、アセトン、次いで石油エーテルで洗浄した。収量2.57g(90%)。
1H-NMR ([D6]DMSO): δ[ppm] = 13.0 (s, 1H NH), 8.6 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.4 (m, 2H 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H BB' 4-Pyr), 7.1 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.4 (s, 3H N-CH3)
d) 5-(4-フルオロフェニル-1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-チオエーテル
5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジニル)-3-メチルイミダゾール-2-チオン(0.002mol/0.572g)およびK2CO3(0.0024mol/0.188g)を、撹拌しながら40mlの無水テトラヒドロフランまたはメタノールに懸濁した。次いで、メタノールまたはテトラヒドロフランに溶解した当該クロロ脂肪族またはブロモ脂肪族化合物(0.0021mol)を滴加した。混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(移動相:CH2Cl2/EtOH9:1または9.5:0.5、シリカゲル)で処理した。場合によっては、生成物を酢酸エチル/CH2CH2に溶解し、5倍量の石油エーテルを加える。生じた析出物を濾取する。
この方法により以下の化合物が得られた。
実施例26: 1-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロパン-2-オン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.3 (m, 2H 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H BB' 4-Pyr), 6.9 (m, 2H 4-F-Phe), 4.1 (s, 2H S-CH2), 3.5 (s, 3H N-CH3), 2.4 (s, 3H CO-CH3.
実施例27: 1-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N,N-ジメチルアセトアミド
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.3 (m, 2H 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H BB' 4-Pyr), 6.9 (m, 2H 4-F-Phe), 4.2 (s, 2H S-CH2), 3.5 (s, 3H N-CH3), 3.0 (s, 3H N-CH3), 2.9 (s, 3H N-CH3).
実施例28: 3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]ペンタン-2,4-ジオン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.3 (m, 2H 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H BB' 4-Pyr), 6.9 (m, 2H 4-F-Phe), 3.5 (s, 3H N-CH2), 2.5 (s, 6[H N-CH3]2)エノールのシグナルは認められない。
実施例29: 2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-3-オキソブタン酸エチル
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 13.7 (s, 0.5H OH), 8.6 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.3 (m, 2H 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H BB' 4-Pyr), 6.9 (m, 2H 4-F-Phe), 5.3 (s, 0.5 H CH), 4.3 (m, 2H O-CH2), 3.6 (s, 3H N-CH3), 2.5 (s, 3H CO-CH3), 1.2 (t, 3H -CH3)
実施例30: 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-3-オキソブタン酸エチル
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]= 8.7 (d, 2H AA' 4-Pyr), 7.3 (m, 2H 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H BB' 4-Pyr), 6.9 (m, 2H 4-F-Phe), 4.2 (s, 2H CO-CH2), 4.1 (m, 2H O-CH2), 3.6 (s, 2H CO-CH2-CO), 3.5 (s, 3H N-CH3), 1.2 (t, 3H -CH3)
実施例31: 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]ブト-2-エノール酸メチル
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (d 1H), 5.9 (d 1H), 3.9 (d 2H), 3.7 (s 3H), 3.5 (s 3H)
実施例32: 2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-1-モルホリン-4-イルエタノン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.2 (s 2H), 3.7 (m 8H), 3.6 (s 3H)
実施例33: 2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-1-ピペリジン-1-イルエタノン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.2 (s 2H), 3.6 (m 4H), 3.5 (3H), 1.6 (m 6H)
実施例34: 2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-1-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.2 (s 2H), 3.9 (m 4H), 3.5 (s 3H), 1.9 (m 1H), 1.6 (s 1H), 1.5 (m 4H)
実施例35: 3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロピオン酸エチル
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.1 (q 2H), 3.5 (s 3H), 3.4 (t 2H), 2.2 (t 2H), 1.3 (t 3H)
実施例36: 2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]酢酸
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.0 (s 2H), 3.4 (s 3H) OHは認められない
実施例37: 3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロピオン酸
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 3.4 (s 3H), 3.3 (t 2H), 2.7 (t 2H) OHは認められない
実施例38: 1-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]ペンタン-2,4-ジオン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 5.7 (s 1H), 3.9 (2 2H), 3.5 (s 3H), 2.2 (s 2H), 2.0 (s 3H)
実施例39: 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]ブタン酸
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 3.5 (s 3H), 3.3 (t 2H), 2.6 (t 2H), 2.1 (m 2H)
実施例40: 2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビスヒドロキシメチルエチル)アセトアミド
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 11.3 (s 1H), 4.7 (s 2H), 3.7 (s 3H), 3.6 (m 6H), 2.1 (s 3H)
実施例41: 2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.6 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.2 (s 2H), 3.7 (m 4H), 3.6 (m 4H), 3.5 (s 3H), 2.3 (s 2H)
実施例42: N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 11.2 (s 1H), 3.8 (m 5H), 3.6 (s 3H), 3.5 (s 2H), 2.1 (s 2H)
実施例43: 3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビスヒドロキシメチルエチル)プロピオンアミド
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.6 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 11.3 (s 1H), 3.7 (s 3H), 3.6 (m 6H), 3.4 (t 2H), 2.8 (t 2H), 2.1 (s 3H)
実施例44: 3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)プロピオンアミド
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.6 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 3.8 (m 4H), 3.8 (m 4H), 3.6 (m 4H), 3.5 (s 3H), 3.3 (t 2H), 2.8 (t 2H), 2.3 (S 2H)
実施例45: 3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-2-オキソプロピオン酸エチル
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.2 (q 2H), 3.8 (s 2H), 3.6 (s 3H), 1.2 (t 3H)
実施例46: 4-[2-(2-クロロエチルスルファニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 3.9 (t 2H), 3.6 (t 2H), 3.5 (s 3H)
実施例47: 4-[2-(3-クロロプロピルスルファニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 3.7 (t 2H), 3.5 (s 3H), 3.4 (t 2H), 2.3 (m 2H)
実施例48: 2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]エチル}イソインドール-1,3-ジオン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 8.1 (d 2H), 7.7 (m 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.0 (t 2H), 3.2 (t 2H)
実施例49: 2-{3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロピル}イソインドール-1,3-ジオン
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 8.1 (d 2H), 7.7 (m 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 3.6 (t 2H), 2.9 (t 2H), 2.0 (m 2H)
実施例50: 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N,N-ジメチル-3-オキソブタンアミド
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8.7 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 5.9 (s 1H), 3.5 (s 3H), 3.2 (s 3H), 3.0 (s 3H), 2.4 (s 3H)
実施例51: 7-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]ヘプタン-2,4-ジオン
IR (ATR): 2924, 1702, 1600, 1509, 1371, 1310, 1268, 1219, 1156, 1093, 1011, 964, 836, 815, 732, 698 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.5-7.4 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.2 (s, 2H, CO-CH2-CO), 3.6 (s, 3H, N-CH3), 2.6 (s, 2H, S-CH2), 2.3-2.1 (m, 4H, -CH2-CH2-CO), 1.4 (s, 3H, CO-CH3)
実施例52: 2-{3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]メチル}イソインドール-1,3-ジオン
IR (ATR): 3008, 2952, 1772, 1714, 1600, 1511, 1412, 1382, 1306, 1264, 1215, 1156, 1079, 992, 967, 920, 834, 721, 673 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 8.1 (d, 2H, AA' Ar), 7.7 (d, 2H, BB' Ar), 7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.2 (s, 2H, S-CH2)
実施例53: 4-[2-クロロメチルスルファニル-5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン
IR (ATR): 3008, 2937, 1604, 1482, 1370, 1296, 1225, 1160, 1130, 1099, 866, 831, 814, 708, 657 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 8.1 (d, 2H, AA' Ar), 7.7 (d, 2H, BB' Ar), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.2 (s, 2H, S-CH2), 3.6 (s, 3H, N-CH3)
実施例54: -エチル-3-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセチル}ウレア
IR (ATR): 3298, 3150, 2987, 1687, 1602, 1537, 1508, 1295, 1150, 1090, 964, 836, 735, 695 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 11.3 (s, 1H, CO-NH-CO), 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 8.1 (s, 1H, NH-C), 7.5-7.4 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.4 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (m, 2H, N-CH2-), 1.2 (t, 3H, -CH3 7 Hz)
実施例55: 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]オキサゾリジン-2-オン
IR (ATR): 3241, 3146, 1743, 1602, 1509, 1456, 1406, 1375, 1239, 1215, 1129, 1078, 1013, 964, 843, 829, 707, 658 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0 (m, 2H, 4-F-Phe) 5.5 (s, 1H, NH), 5.0 (m, 1H, CH), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.6 (t, 2H, =N-CH2- 7 Hz), 3.5 (s, 3H, N-CH3)
実施例56: 4-[4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-オキシラニルメチルスルファニル-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン
IR (ATR): 3241, 3146, 1732, 1602, 1509, 1456, 1406, 1375, 1239, 1215, 1129, 1078, 1013, 964, 843, 829, 707, 658 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.5 (s, 1H, NH), 5.0 (m, 1H, CH), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.6 (t, 2H, =N-CH2- 7 Hz), 3.5 (s, 3H, N-CH3)
実施例57: 3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル-スルファニル]プロパン-1,2-ジオール
IR (ATR): 3219, 1603, 1510, 1373, 1325, 1218, 1158, 1039, 1002, 853, 834, 713 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.8 (s, 2H, -OH), 4.1-4.0 (m, 1H, -CH), 3.6 (m, 2H, -CH2OH), 3.5 (s 3H, -CH3), 3.4 (d, 2H, -CH2- 7 Hz)
実施例58: 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N,N-ジメチル-3-オキソブタンアミド
IR (ATR): 2925, 1751, 1717, 1633, 1603, 1539, 1508, 1408, 1222, 1130, 1005, 991, 966, 872, 844, 830, 814, 735, 698 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 5.9 (s, 1H,-CH), 3.5 (s, 3H, =N-CH3), 3.2 (s, 3H, -N-CH3), 3.0 (s, 3H, -N-CH3), 2.4 (s, 3H, CO-CH3)
実施例59: 2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]エチルアミン
2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]エチル}イソインドール-1,3-ジオン(2mmol/0.917g)に10%HClを100ml添加し、混合物を室温で6時間撹拌する。次いで、混合物を2N NaOHを用いて徐々に中和すると、白色結晶性粉末として2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]エチルアミンが析出する。沈殿物を吸引で濾取し、少量の氷水で洗浄し、P2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 1599, 1508, 1450, 1407, 1370, 1326, 1212, 1157, 1049, 991, 836, 828, 709, 679 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (t, 2H, S-CH2 8Hz), 3.0 (t, 2H, N-CH2 8 Hz), 1.7 (s, 2H, -NH2)
実施例60: 2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル-スルファニル]プロピルアミン
2-{3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル-スルファニル]プロピル}イソインドール-1,3-ジオン(2mmol/0.945g)に10%HClを100ml添加し、混合物を室温で6時間撹拌する。次いで、混合物を2N NaOHを用いて徐々に中和すると、白色結晶性粉末として2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロピルアミンが析出する。沈殿物を吸引で濾取し、少量の氷水で洗浄し、P2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 2938, 1772, 1705, 1604, 1542, 1510, 1451, 1398, 1371, 1282, 1222, 1132, 1093, 1054, 1015, 965, 877, 829, 720, 670 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe, 3.5 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (t, 2H, S-CH2 8 Hz), 2.9 (t, 2H, N-CH2 6 Hz), 2.1 (m, 2H, -CH2-), 1.6 (s, 2H, -NH2)
実施例61: C-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]メチルアミン
2-{3-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル-スルファニル]メチル}イソインドール-1,3-ジオン(2mmol/0.889g)に10%HClを100ml添加し、混合物を室温で6時間撹拌する。次いで、混合物を2N NaOHを用いて徐々に中和すると、白色結晶性粉末としてC-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]メチルアミンが析出する。沈殿物を吸引で濾取し、少量の氷水で洗浄し、P2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 3058, 1585, 1499, 1409, 1276, 1228, 1167, 1115, 967, 842, 814, 679 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.5-7.4 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.3 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.6 (s, 2H, S-CH2), 3.5 (s, 3H, N-CH3, 1.8 (s, 2H, -NH2)
実施例62: 1-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセチル}ピロリジン-2-カルボン酸
2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]酢酸(1mmol/0.344g)を100mlの無水THFに溶解し、カルボニルジイミダゾール(1mmol/0.162g)を加え、この混合物を二酸化炭素の発生が止まるまで室温で撹拌する。次いで、ヒスチジン(1mmol)を添加し、混合物を還流下で2時間加熱する。次いで、混合物を400mlの1N Na2CO3溶液中に注入し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をそれぞれ150mlのジクロロメタン/エタノール1:1で3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を少量のアセトンに溶解し、ジエチルエーテルを用いて再び析出させる。生成する沈殿物を吸引で濾取し、P2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 3385, 2976, 1635, 1567, 1510, 1403, 1296, 1156, 1135, 1013, 923, 837, 816 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.0 (s, 2H, S-CH2), 3.7-3.3 (m, 3H, CH-CH2-), 2.2-1.8 (m, 4H, -CH2-CH2-N),OHは認められない。
実施例63: 3-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセチルアミノ}プロピオン酸エチル
2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]酢酸(2mmol/0.688g)を100mlの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(2mmol/0.324g)を添加し、この混合物を二酸化炭素の発生が止まるまで室温で撹拌する。次いで、ss-アラニンエチルエステル(2mmol)を添加し、還流下で2時間加熱する。次いで、混合物を400mlの1N Na2CO3溶液に注入し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をそれぞれ150mlのジクロロメタン/エタノール1:1で3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を少量のアセトンに溶解し、ジエチルエーテルを用いて再び析出させる。生成する沈殿物を吸引で濾取し、P2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 3281, 3061, 2983, 1728, 1660, 1601, 1540, 1510, 1408, 1373, 1314, 1219, 1183, 1157, 965, 837, 761, 698 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.4 (s, 1H, NH), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.2-4.1 (m, 2H, O-CH2), 3.8 (s, 2H, S-CH2 8 Hz ), 3.6 (q, 2H, N-CH2 6 Hz), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 2.3 (t, 2H, CO-CH2 7 Hz), 1.1 (t, 3H, -CH3 7 Hz)
実施例64: 2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセチルアミノ}ペンタンジカルボン酸ジメチル
2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]酢酸(2mmol/0.688g)を100mlの無水THFに溶解し、カルボニルジイミダゾール(2mmol/0.324g)を添加し、混合物を二酸化炭素の発生が止むまで室温で撹拌する。次いで、グルタミン酸ジメチル(2mmol)を添加し、混合物を還流下で2時間加熱する。次いで、混合物を400mlの1N Na2CO3溶液に注入し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をそれぞれ150mlのジクロロメタン/エタノール1:1で3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を少量のアセトンに溶解し、ジエチルエーテルを用いて再び析出させる。生成する沈殿物を吸引で濾取し、P2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 3278, 3061, 2953, 1734, 1664, 1603, 1552, 1509, 1435, 1409, 1350, 1265, 1213, 1157, 1072, 985, 845, 679 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.9 (s, 1H, NH), 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.6 (q 1H, -CH 6 Hz), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.6 (s, 3H, O-CH3), 3.5 (s, 3H, O-CH3), 3.4 (s, 3H, N-CH3), 2.4-2.1 (m, 4H, -CH2-CH2-)
実施例65: 2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセチルアミノ}ペンタンジカルボン酸1-水素5-メチル
2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセチルアミノ}ペンタンジカルボン酸ジメチル(0.8mmol/0.400g)に10%HClを100ml加え、混合物を室温で6時間撹拌する。次いで、混合物を2N NaOHを用いて徐々に中和すると、2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセチルアミノ}ペンタンジカルボン酸1-水素5-メチルが黄色結晶性粉末として析出する。沈殿物を吸引で濾取し、少量の氷冷水で洗浄しP2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 2924, 2370, 2356, 2342, 1727, 1660, 1604, 1512, 1409, 1371, 1218, 1012, 837, 816, 667 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8.7 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 8.3 (s, 1H, NH), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.5 (q, 1H, CH 6 Hz), 3.9 (s, 2H, S-CH2), 3.6 (s, 3H, O-CH3), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 2.3-1.9 (m, 4H, -CH2-CH2-), OHは認められない。
実施例66: 3-{2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセトアミノ}プロピオン酸
3-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセチルアミノ}プロピオン酸エチル)(2mmol/0.855g)に10%HClを100ml加え、混合物を室温で6時間撹拌する。次いで、混合物を2N NaOHを用いて徐々に中和すると、3-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセトアミノ}プロピオン酸が黄白色粉末として析出する。沈殿物を吸引で濾取し、少量の氷冷水で洗浄しP2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 3061, 2952, 1928, 1711, 1602, 1511, 1408, 1371, 1219, 1157, 1052, 1010, 965, 836, 815, 761, 699 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 9.2 (s, 1H, OH), 8.6 (d, 2H, AA' 4-Pyr), 8.3 (s, 1H, NH), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.2 (d, 2H, BB' 4-Pyr), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 3.8 (s, 2H, S-CH2), 3.7-3.6 (m, 2H, N-CH2-), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 2.5 (t, 2H, CH2-CO 7 Hz)
実施例67: N-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシプロパンスルファニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド
未溶解のN-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-チオキソ-2H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド(J.Org.Chem.、1967年、32巻、1562〜1565頁およびHelv.Chim.Acta、1998年、81巻、1585〜1595頁に従って調製した)(2.9mmol/1.0g)にK2CO3(3.1mmol/0.34g)を加え、この混合物を100mlの無水アセトンに懸濁させる。次いで、1-ブロモプロパン-2,3-ジオール(2.9mmol/0.452g)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌する。次いで混合物を還流下に3時間加熱し、沈殿物を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターを用いて減圧下に濃縮する。油状の残渣をカラム(移動相:CH2Cl2/EtOH、9.5:0.5)で分離する。
IR (ATR): 3209, 1698, 1612, 1552, 1506, 1455, 1416, 1262, 1219, 1137, 1089, 1075, 1029, 890, 837, 711, 669 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.7 (s, 1H, NH), 8.3 (d, 1H, 4-F-Phe), 8.2 (d, 1H, 4-Pyr), 7.3-7.2 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 6.8 (d, 1H, 4-Pyr), 3.9 (t 2H, S-CH2 8 Hz), 3.6 (t, 2H, CH2-OH 7 Hz), 3.6 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (m, 1H, CH-OH), 2.1 (s, 3H, CO-CH3)OHは認められない。
実施例68: 3-[5-(2-アミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロパン-1,2-ジオール
N-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシプロパンスルファニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド(実施例67に従って得られる)(6mmol/0.25g)に10%HClを50ml加え、混合物を室温で6時間撹拌する。次いで、混合物を2N NaOHを用いて徐々に中和すると、3-[5-(2-アミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロパン-1,2-ジオールが黄色粉末として析出する。沈殿物を吸引で濾取し、少量の氷冷水で洗浄しP2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 3172, 2373, 2317, 1643, 1428, 1347, 1069, 880, 863, 846, 667, 685 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.1 (d, 1H, 4-Pyr), 7.4-73 (m, 2H, 4-F-Phe), 6.9 (t, 2H, 4-F-Phe), 6.5 (d 1H, 4-Pyr), 6.3 (s 1H, 4-Pyr), 4.6 s 2H, NH2), 4.0 (t, 2H, CH2-OH 6 Hz), 3.7-3.6 (m, 1H, CH-OH), 3.4 (s, 3H, N-CH3), 3.3 (d, 2H, S-CH2 7 Hz), 2.0 (s, 2H, OH)
実施例69: 2-[5-(2-アセチルアミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
未溶解のN-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-チオキソ-2H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド(2.23mmol/0.8g)にK2CO3(3.1mmol/0.34g)を加え、この混合物を100mlの無水アセトンに懸濁させる。次いで、2-クロロ-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド(2.3mmol/0.455g)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌する。次いで混合物を還流下に3時間加熱し、沈殿物を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターを用いて減圧下に濃縮する。油状の残渣をカラム(移動相:CH2Cl2/EtOH、9.5:0.5)で分離する。
IR (ATR): 2926, 1677, 1607, 1542, 1504, 1410, 1264, 1218, 1157, 1096, 1017, 888, 839, 816, 743, 689 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.3 (d, 2H, 4-Pyr), 8.2 (s, 1H, 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.0-6.9 (m, 2H, 4-F-Phe), 4.2 (S, 2H, s-CH3), 3.9-3.8 (m, 6H, -CH2-), 3.6 (s, 3H, N-CH3), 2.2 (s, 3H, CO-CH3), 1.7 (s, 2H, -OH)
実施例70: 3-[5-(2-アセチルアミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロピオン酸エチル
未溶解のN-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-チオキソ-2H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド(2.23mmol/0.8g)にK2CO3(3.1mmol/0.34g)を加え、この混合物を100mlの無水アセトンに懸濁させる。次いで、3-ブロモプロピオン酸エチル(2.3mmol/0.422g)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌する。次いで混合物を還流下に3時間加熱し、沈殿物を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターを用いて減圧下に濃縮する。油状の残渣をカラム(移動相:CH2Cl2/EtOH、9.5:0.5)で分離する。
IR (ATR): 3265, 1731, 1665, 1607, 1543, 1503, 1420, 1241, 1178, 1019, 968, 844, 760, 678 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.6 (s, 1H, NH), 8.2 (d, 2H, 4-Pyr), 7.4-7.3 (m, 2H, 4-F-Phe), 7.0-6.9 (m, 3H, 4-Pyr, 4-F-Phe), 4.1 (d, 2H, O-CH2 6 Hz), 3.5 (s, 3H, N-CH3), 3.4 (t, 2H, S-CH2 8 Hz), 2.9 (t, 2H, CH2-CO 6 Hz), 2.2 (s, 3H, CO-CH3), 1.2 (t, 3H, -CH3 7 Hz)
実施例71: 2-[5-(2-アミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
2-[5-(2-アセチルアミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド(0.6mmol/0.293g)に10%HClを50ml加え、混合物を室温で6時間撹拌する。次いで、混合物を2N NaOHを用いて徐々に中和すると、2-[5-(2-アミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミドが白色粉末として析出する。沈殿物を吸引で濾取し、少量の氷冷水で洗浄しP2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 3337, 1619, 1542, 1509, 1442, 1219, 1022, 867, 840 CM-1
1H-NMR (CDCL3) δ(PPM) 8.2 (D 2H, 4-PYR), 7.4-7.3 (M, 2H, 4-F-PHE), 7.0-6.9 (M, 3H, 4-PYR, 4-F-PHE), 4.5 (S, 2H, -NH2), 4.2-3.8 (M, 4H, CH2-OH), 3.5 (S, 3H, N-CH3), 2.6-1.9 (M, 4H, N-CH2-), 1.6 (S, 2H, -OH)
実施例72: 3-[5-(2-アミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロピオン酸
3-[5-(2-アセチルアミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロピオン酸エチル(0.67mmol/0.297g)に10%HClを50ml加え、混合物を室温で6時間撹拌する。次いで、混合物を2N NaOHを用いて徐々に中和すると、3-[5-(2-アミノピリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]プロピオン酸が白色粉末として析出する。沈殿物を吸引で濾取し、少量の氷冷水で洗浄しP2O5上で乾燥する。
IR (ATR): 3207, 1626, 1567, 1539, 1508, 1397, 1301, 1212, 1159, 1133, 997, 977, 893, 843, 807 CM-1
1H-NMR (CDCL3) δ(PPM) 8.0 (D, 1H, 4-PYR), 7.4-7.3 (M, 2H, 4-F-PHE), 7.0-6.9 (M, 2H, 4-F-PHE), 6.6-6.5 (M, 2H, 4-PYR), 4.2 (S, 2H, NH2), 3.6 (S, 3H, N-CH3), 3.3 (T, 2H, S-CH2 8 HZ), 2.6 (M, 2H, CH2-CO)

Claims (15)

  1. 式Iの2-チオ-置換イミダゾール誘導体、またはその光学異性体もしくは生理学的に許容される塩、
    Figure 2005530799
     [式中、
    R1は、HまたはC1〜C6-アルキルであり、
    R2は、
    a)1、2または3個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、NR5R6またはC1〜C4-アルコキシ基で置換されたC1〜C6-アルキル(R5は、H、C1〜C6-アルキル、フェニル-C1〜C4-アルキルまたはフェニルであり、R6は、HまたはC1〜C6-アルキルである)、
    b)1、2または3個の式-COOR5の基で置換されたC1〜C6-アルキル(R5は、H、C1〜C6-アルキル、フェニル-C1〜C4-アルキルまたはフェニルである)、
    c)少なくとも1個の式-COOR5の基および少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されたC1〜C6-アルキル(R5は、H、C1〜C6-アルキル、フェニル-C1〜C4-アルキルまたはフェニルである)、
    d)式IIの基
    Figure 2005530799
     (式中、XはOまたはNR6であり、mは1または2であり、R6はHまたはC1〜C6-アルキルである)、
    e)式IIIまたは式IVの基で置換されたC1〜C6-アルキル
    Figure 2005530799
     f)式-(CH2)n-CO-R7の基(式中、R7はC1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、nは1、2または3である)、
    g)式-(CH2)n-CO-CH2-CO-R7の基(式中、R7はC1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、nは1、2または3である)、
    h)式
    Figure 2005530799
     の基(式中、基R7は、同一または異なって、C1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルである)、
    i)式
    -(CH2)n-CO-CHOH-R7
    -(CH2)n-CHOH-CO-R7
    -(CH2)n-CO-CH2-CHOH-R7
    -(CH2)n-CHOH-CH2-CO-R7
    の基(式中、R7は、C1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、nは1、2または3である)、
    j)式
    -(CH2)n-CO-CH2-COOR5
    -CH(COR7)-COOR5
    -(CH2)n-COCOOR5
    の基(式中、R5はH、C1〜C6-アルキル、フェニル-C1〜C4-アルキルまたはフェニルであり、R7はC1〜C3-アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、nは1、2または3である)、
    k)式-(CH2)n-CONR8R9の基
    (式中、R8およびR9は、同一または異なって、H、C1〜C6-アルキル、1、2または3個のヒドロキシル基で置換されたC1〜C6-アルキル、COOH基で置換されたC1〜C6-アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、あるいはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6個の環原子、およびN、OおよびSからなる群から互いに独立に選択される1または2個のへテロ原子を有する飽和複素環であり、nは1、2または3であり、R8およびR9は、C1〜C6-アルキルおよびヒドロキシルからなる群から互いに独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい)、
    l)式-(CH2)nCONR10-CONR8R9の基
    (式中、R8およびR9は、同一または異なって、H、C1〜C6-アルキル、1または2個のヒドロキシル基で置換されたC1〜C6-アルキル、COOH基で置換されたC1〜C6-アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6個の環原子、およびN、OおよびSからなる群から互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する飽和複素環であり、nは1、2または3であり、R10は、HまたはC1〜C6-アルキルである)、
    m)1または2個の式-COOR5の基で置換されたC2〜C6-アルケニル(R5は、H、C1〜C6-アルキル、フェニルまたはベンジルである)、
    n)NおよびOからなる群から互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する非芳香族3〜6員環複素環基で置換されたC1〜C6-アルキル、
    からなる群から選択され、
    pは、0、1または2であり、
    基R3およびR4の一方は、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、ジ-C1〜C4-アルキルアミノ、フェニル-C1〜C4-アルキルアミノおよび-NR12COR11(R11は、C1〜C4-アルキル、またはC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシおよびハロゲンからなる群から互いに独立に選択される1または2個の置換基を有してもよいフェニルであり、R12は、H、C1〜C4-アルキルまたはベンジルである)からなる群から互いに独立に選択される1または2個の置換基を有してもよい4-ピリジルであり、
    基R3およびR4の他の一方は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリールである]。
  2. R2が、1もしくは2個のヒドロキシル基、1もしくは2個の-COOR5基、または1個のヒドロキシル基と1個の-COOR5基で置換されたC1〜C6-アルキル(R5はHまたはC1〜C6-アルキルである)であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  3. R2が、請求項1のg)、h)またはj)に挙げた基の1つであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  4. R2が、式-(CH2)nCONR8R9(n、R8およびR9は請求項1で定義した通りである)の基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  5. R8がHであり、R9が1、2または3個のヒドロキシル基で置換されたC1〜C6-アルキルであることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
  6. R8およびR9が、1、2または3個のヒドロキシル基で置換されたC1〜C6-アルキルであることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
  7. 基R3およびR4の1つが、ハロゲンで置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
  8. 基R3およびR4の1つが、4-フルオロフェニルであることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
  9. R4が、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、フェニル-C1〜C4-アルキルアミノまたは-NR12COR11(R11およびR12は請求項1で定義した通りである)で置換された4-ピリジルであることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
  10. R4が、フェニル-C1〜C4-アルキルアミノで置換された4-ピリジルであることを特徴とする、請求項9に記載の化合物。
  11. R4が、-NR12COR11(R11はC1〜C6-アルキルであり、R12はHまたはC1〜C6-アルキルである)で置換された4-ピリジルであることを特徴とする、請求項9に記載の化合物。
  12. 4-ピリジル基の2-位に置換基が配置されていることを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
  13. 請求項1から12のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物と、適切な場合には1種または複数の薬学的に許容される担体および/または添加剤とを含む医薬組成物。
  14. 免疫系の異常に関連した障害を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項1から12のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
  15. 免疫系の異常に関連する障害の治療方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、請求項1から12のいずれかに記載の式Iの化合物を免疫調節作用を有しかつ/またはサイトカインの放出を抑制するのに十分な量投与することを特徴とする方法。
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