DE60311980T2 - Histondeacetylase-hemmer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzamidderivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und Amide. Diese Benzamidderivate haben eine histondeacetylase-(HDAC-)hemmende Wirkung und sind daher bei der Behandlung von mit Krebs (Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)), zystischer Fibrose (Li S. et al., J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999)), Korea Huntington (Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, (2001)) und Sichelzellenanämie (Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000)) assoziierten Krankheitszuständen von Wert, und sind daher bei Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters wie dem Menschen von Nutzen. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung dieser Benzamidderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Inhibierung von HDAC in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • In eukaryontischen Zellen wird DNA kompaktiert, um den Zugang von Transkriptionsfaktoren zu verhindern. Wird die Zelle aktiviert, so wird diese kompakte DNA DNA-bindenden Proteinen verfügbar gemacht, was die Induktion der Gentranskription erlaubt (Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)). Nukleare DNA assoziiert sich mit Histonen unter Bildung eines als Chromatin bekannten Komplexes. Die als H2-A, H2B, H3 und H4 bezeichneten Kernhistone, die von 146 Basenpaaren DNA umgeben sind, bilden die Grundeinheit von Chromatin, das Nukleosom. Die N-terminalen Schwänze der Kernhistone enthalten Lysine, die Stellen für eine posttranskriptionale Acetylierung sind. Durch die Acetylierung wird das Potential der Seitenkette zur Bildung einer positiven Ladung an der Lysinseitenkette neutralisiert, und man nimmt an, daß dies einen Einfluß auf die Chromatinstruktur hat.
  • Bei den Histondeacetylasen (HDACs) handelt es sich um zinkhaltige Enzyme, die die Abspaltung von Acetylgruppen von den ∊-Aminotermini von Lysinresten, die clusterförmig in der Nähe des Aminoterminus von nukleosomalen Histonen angeordnet sind, katalysieren. HDACs können in zwei Klassen eingeteilt werden, wobei die erste (HDAC 1, 2, 3 und 8) durch Hefe-Rpd3-ähnliche Proteine wiedergegeben wird und die zweite (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 und 10) durch Hefe-HdaI-ähnliche Proteine wiedergegeben wird. Der reversible Prozeß der Acetylierung ist bei der Steuerung der Transkription und der Progression des Zellcyclus von Bedeutung. Eine HDAC-Fehlsteuerung ist mit mehreren Krebsarten in Verbindung gebracht worden, und es wurde gezeigt, daß HDAC-Inhibitoren wie Trichostatin A (ein aus Streptomyces hygroscopicus isoliertes Naturprodukt) beträchtliche Antitumorwirkungen aufweisen und das Zellwachstum hemmen (Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)). Yoshida et al., Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988), lehren, daß Trichostatin A Rattenfibroblasten in den G1- und G2-Phasen des Zellcyclus stoppte, was für eine Rolle von HDAC bei der Steuerung des Zellcyclus spricht. Weiterhin wurde gezeigt, daß Trichostatin A eine terminale Differenzierung induziert, das Zellwachstum hemmt und die Bildung von Tumoren in Mäusen verhindert (Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)).
  • In der Internationalen Patentschrift Nr. WO 03/024 448 werden eine Reihe von HDAC-hemmenden Verbindungen einschließlich einiger Benzamidderivate offenbart.
  • Bislang sind im Stand der Technik nur wenige Inhibitoren von HDAC bekannt. Es besteht somit ein Bedarf, weitere HDAC-Inhibitoren zu identifizieren.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    worin:
    Ring A für Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienopyrimidinyl, Thienopyridinyl, Purinyl, 1',2',3',6'-Tetrahydropyridinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Pyrazonyl oder Furanyl steht; wobei, wenn Ring A eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann;
    Ring B für Thienyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht;
    R1 für einen Substituenten an Kohlenstoff steht und ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-6-alkyl, einer heterocyclischen Gruppe, (heterocyclische Gruppe)-C1-6-Alkyl oder einer Gruppe (D-E-), wobei R1 einschließlich der Gruppe (D-E-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere V substituiert sein kann; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus J substituiert sein kann;
    C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl; N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl oder eine Gruppe (D'-E'-) steht, wobei V einschließlich der Gruppe (D'-E'-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere W substituiert sein kann;
    W und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, oder N,N-(C1-6-Alkyl)2-sulfamoyl;
    G, J und K unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkanoyl, C1-8-Alkylsulfonyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-8-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-8-Alkyl)carbamoyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-Alkyl; wobei G, J und K gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann;
    Q für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkoxy, eine heterocyclische Gruppe, (heterocyclische Gruppe-)-C1-6-Alkyl, (heterocyclische Gruppe-)-C1-6-Alkoxy, oder eine Gruppe (D''-E''-) steht; wobei Q einschließlich der Gruppe (D''-E''-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Z substituiert sein kann;
    D, D' und D'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, einer heterocyclischen Gruppe, (heterocyclische Gruppe-)-C1-6-Alkyl; wobei D, D' und D'' gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere F' substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus K substituiert sein kann;
    E, E' und E'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-; wobei Ra und Rb unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere F, und r für 0-2 steht;
    F und F' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C1-6-Alkyl)2-sulfamoyl;
    m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können;
    R2 für Fluor oder Chlor steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht, wobei die Werte von R2 gleich oder verschieden sein können;
    R3 für Amino oder Hydroxy steht;
    R4 für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy oder Carbamoyl steht; und
    p für 0, 1 oder 2 steht, wobei die Werte von R4 gleich oder verschieden sein können; und wobei:
    es sich bei einer Arylgruppe um eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Indenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Fluorenyl handelt,
    und es sich bei einer heterocyclischen Gruppe um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, mono- oder bicyclischen Ring handelt, der 3-12 Atome enthält, von denen wenigstens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist und der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, und worin CH2-Gruppen gegebenenfalls durch C(O) ersetzt sein können, und worin Ring-Schwefelatome gegebenenfalls zum S-Oxid oxidiert sein können;
    oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester oder Amide,
    bereit.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein. Zum Beispiel schließen „C1-8-Alkyl" und „C1-6-Alkyl" Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und t-Butyl ein. Verweise auf individuelle Alkylgruppen wie "Propyl" sind jedoch spezifisch für die geradkettige Version, und Verweise auf individuelle verzweigte Alkylgruppen wie "Isopropyl" sind spezifisch für die verzweigte Version. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Sind gegebenenfalls vorhandene Substituenten aus „einer oder mehreren" Gruppen ausgewählt, so versteht sich, daß diese Definition den Fall einschließt, daß alle Substituenten aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, oder die Substituenten aus zwei oder mehr der angegebenen Gruppen ausgewählt sind.
  • Ein "Heterocyclyl" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 3-12 Atomen, von denen wenigstens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, wobei ein Ring Schwefelatom gegebenenfalls unter Bildung des S-Oxids/der S-Oxide oxidiert sein kann. Vorzugsweise ist ein „Heterocyclyl" ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter monocyclischer Ring mit 5 oder 6 Atomen, von denen wenigstens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, wobei ein Ringschwefelatom gegebenenfalls unter Bildung des S-Oxids/der S-Oxide oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Ausdruck „Heterocyclyl" sind Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, Morpholinoyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, 1,3-Dioxolanyl, Homopiperazinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thienopyrimidinyl, Thienopylidinyl, Thieno[3,2d]pyrimidinyl, 1,3,5-Triazinyl, Purinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1',2',3',6'-Tetrahydro-Pyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Benzotriazolyl, Pyrrolothienyl, Imidazothienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Chinolyl, Chinazolinyl und 1-Isochinolonyl.
  • Eine „heterocyclische Gruppe" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 3-12 Atomen, von denen wenigstens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, wobei eine CH2-Gruppe gegebenenfalls durch ein C(O) ersetzt sein kann, und wobei ein Ringschwefelatom gegebenenfalls unter Bildung des S-Oxids/der S-Oxide oxidiert sein kann. Vorzugsweise ist eine „heterocyclische Gruppe" ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter monocyclischer Ring mit 5 oder 6 Atomen, von denen wenigstens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, oder ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Ring, der; wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, wobei eine CH2-Gruppe gegebenenfalls durch ein C(O) ersetzt sein kann, und wobei ein Ringschwefelatom gegebenenfalls unter Bildung des S-Oxids/der S-Oxide oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Ausdruck „heterocyclische Gruppe" sind Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl-2,5-dioxopyrrolidinyl, 2,4-Dioxoimidazolidinyl, 2-Oxo-1,3,4-Triazolinyl, Oxazolidinyl, 2-Oxazolidonyl, 5,6-Dihydrouracilyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, Morpholinyl, 2-Oxotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, 1,3-Dioxolanyl, Homopiperazinyl, Thiophenyl, Thienopyridinyl, Thienopyrimidinyl, Thien[3,2-d]pyrimidinyl, 1,3,5-Triazinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1',2',3',6'-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Phthalamido, Isoindolyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyridonyl, Chinolonyl, Pyrimidonyl und 1-Isoqhinolinyl.
  • Eine „Aryl"gruppe ist zum Beispiel Phenyl, Indenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Fluorenyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Ein Beispiel für „C1-6-Alkanoyloxy" ist Acetoxy. Beispiele für „C1-8-Alkoxycarbonyl", „C1-6-Alkoxycarbonyl" und „C1-4-Alkoxycarbonyl" schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und t-Butoxycarbonyl ein. Beispiele für C2-6-Alkinyl sind Ethinyl und 2-Propinyl. Beispiele für „C1-6-Alkoxy" schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und t-Butoxy ein. Beispiele für „C1-6-Alkanoylamino" und „C1-3-Alkanoylamino" schließen Formamido, Acetamido und Propionylamino ein. Beispiele für „C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht" schließen C1-4-Alkylsulfonyl, C1-3-Alkyl-S(O)a, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl und Ethylsulfonyl ein. Beispiele für „C1-6-Alkanoyl", „C1-6-Alkanoyl" und „C1-4-Alkanoyl" schließen C1-3-Alkanoyl, Propionyl und Acetyl ein. Beispiele für „N-(C1-6-Alkyl)amino" und „N-(C1-3-Alkyl)amino" schließen Methylamino, Ethylamino, Propylamino und Butylamino ein. Beispiele für „N,N-(C1-6-Alkyl)2-Amino" und „N,N-(C1-2-Alkyl)2-amino" schließen di-N-Methylamino, di(N-Ethyl)amino, di(N-Butyl)amino und N-Ethyl-N-methylamino. Beispiele für „C2-8-Alkenyl" und „C2-6-Alkenyl" sind C2-3-Alkenyl und schließen Vinyl, Allyl und 1-Propenyl. Beispiele für „N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl" sind N-(C1-3-Alkyl)sulfamoyl, N-(Methyl)sulfamoyl und N-(Ethyl)sulfamoyl. Beispiele für „N-(C1-8-Alkyl)2sulfamoyl" und „N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl" sind N,N-(C1-3-Alkyl)2sulfamoyl, N,N-(Dimethyl)sulfamoyl und N-(Methyl)-N-(ethyl)sulfamoyl. Beispiele für „N-(C1-8-Alkyl)carbamoyl" und „N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl" sind N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-3-Alkyl)carbamoyl, Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl. Beispiele für „N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl" sind N,N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-2-Alkyl)2-carbamoyl, Dimethylaminocarbonyl und Methylethylaminocarbonyl. Beispiele für „(heterocyclische Gruppe)-C1-6-Alkyl" schließen Piperidin-1-ylmethyl, Piperidin-1-ylethyl, Piperidin-1-ylpropyl, Pyridylmethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Morpholinoethyl und 2-Pyrimid-2-ylethyl ein. Beispiele für „(heterocyc lische Gruppe)-C1-6-Alkoxy" schließen (heterocyclische Gruppe)methoxy, (heterocyclische Gruppe)ethoxy und (heterocyclische Gruppe)propoxy ein. Beispiele für „Aryl-C1-6-Alkyl" schließen Benzyl, 2-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl und 3-Phenylpropyl ein. Beispiele für „Aryloxy" schließen Phenoxy und Naphthyloxy ein. Beispiele für „C3-8-Cycloalkyl" schließen Cyclopropyl und Cyclohexyl ein. Beispiele für „C3-8-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl" schließen Cyclopropylmethyl und 2-Cyclohexylpropyl ein. Beispiele für „C1-6-Alkoxycarbonylamino" schließen Methoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino ein.
  • In der vorliegenden Beschreibung werden zusammengesetzte Ausdrücke verwendet, um Gruppen zu beschreiben, die mehr als eine Funktionalität enthalten, wie z.B. Aryl-C1-6-alkyl. Solche Ausdrücke sind so zu interpretieren, wie sie von einem Fachmann verstanden werden. Aryl-C1-6-alkyl beispielsweise umfaßt C1-6-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist, und eine solche Gruppe schließt Benzyl, 2-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl und 3-Phenylpropyl ein.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist zum Beispiel ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend basisch ist, zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus sind geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend sauer ist, Alkalisalze, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, zum Beispiel Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, zum Beispiel ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder tris-(2-Hydroxyethyl)amin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines in vitro hydrolysierbaren Esters oder in vitro hydrolysierbaren Amids einer Verbindung der Formel (I) verabreicht werden.
  • Ein in vitro hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxyl- oder Hydroxygruppe enthält, ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Freisetzung der zugrunde liegenden Säure bzw. des zugrunde liegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxyl schließen C1-6-Alkoxymethylester, zum Beispiel Methoxymethyl, C1-6-Alkanoyloxymethylester, zum Beispiel Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylester, zum Beispiel 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, zum Beispiel 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, ein, und können an einer beliebigen Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden.
  • In vivo hydrolysierbare Ester von Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxylgruppe enthalten, schließen anorganische Ester wie Phosphatester und a-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen ein, die, als Folge der in vivo Hydrolyse der Esterspaltung die zugrunde liegende Hydroxylgruppe liefern. Beispiele für a-Acyloxyalkylether schließen Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy ein. Eine Auswahl an Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, schließen Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (was zu Alkylcarbonatestern führt), Dialkylcarbamoyl und N-(N,N-Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (was Carbamat liefert), N,N-Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl ein. Beispiele für Substituenten an Benzoyl schließen Morpholino und Piperazino ein, bei denen ein Ringstickstoffatom über eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Stellung des Benzoylrings gebunden ist.
  • Ein geeigneter Wert für ein in vivo hydrolysierbares Amid einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxylgruppe enthält, ist beispielsweise ein N-C1-6-Alkyl- oder N,N-Di-C1-6-alkylamid wie N-Methyl, N-Ethyl, N-Propyl, N,N-Dimethyl, N-Ethyl-N-methyl oder N,N-Diethylamid.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) können Chiralitätszentren und/oder Zentren geometrischer Isomerie (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es versteht sich, daß die Erfindung alle diese optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrische Isomere einschließt, die eine HDAC-hemmende Wirkung aufweisen.
  • Die Erfindung betrifft alle möglichen tautomeren Formen der Verbindung der Formel (I), die eine HDAC-hemmende Wirkung aufweisen.
  • Weitere Werte für Ring A, Ring B, R1, R2, R3, R4, m, n und p sind wie folgt. Diese Werte können gegebenenfalls mit jeder der oben oder im folgenden definierten Definitionen, Ansprüche oder Ausführungsformen verwendet werden.
  • Ring A steht für Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienopyrimidinyl, Thienopyridinyl, Purinyl, 1',2',3',6'-Tetrahydropyridinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Pyrazolyl oder Furanyl; enthält Ring A eine -NH-Gruppe, so kann der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein.
  • Ring A steht für Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Chinolin-8-yl, Pyrimidin-6-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-4-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperazin-4-yl, Pyridazin-5-yl, Pyrazin-6-yl, Thiazol-2-yl, Thien-2-yl, Thien[3,2d]pyrimidinyl, Thien[3,2b]pyrimidinyl, Thien[3,2b]pyridinyl, Purin-6-yl, 1',2',3',6'-Tetrahydropyridin-4-yl oder Triazin-6-yl; enthält Ring A eine -NH-Gruppe, so kann der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein.
  • Ring A steht für Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperazin-4-yl, Thiazol-2-yl, Thien-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Thiazol-1-yl oder 1',2',3',6'-Tetrahydropyridin-4-yl; enthält Ring A eine -NH-Gruppe, so kann der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein.
  • Ring A steht für Pyridyl, Pyrimidyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder Furanyl.
  • Ring A steht für Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl oder 1,2,4-Triazolyl.
  • Ring B steht für Thienyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl.
  • Ring B steht für Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl.
  • Ring B steht für Thienyl oder Pyridyl.
  • Ring B steht für Thienyl oder Pyridyl, wobei sowohl der Thienylrest als auch der Pyridylrest in der 2-Stellung des Thienyl- bzw. Pyridylrings an Ring A und in der 5- Stellung des Thienyl- bzw. Pyridylrings an die Amidgruppe der Formel (I) gebunden sind.
  • R1 steht für Halogen, Amino C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-(C1-3-Alkyl)2-amino, C1-3-Alkanoylamino, N-(C1-3-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-3-Alkyl)2-carbamoyl.
  • R1 steht für Halogen, Amino, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy.
  • R1 steht für Halogen, Amino, Methyl oder Methoxy.
  • R1 steht für einen Substituenten an Kohlenstoff und ist ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-6-alkyl, heterocyclische Gruppe, (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl oder eine Gruppe (D-E-); wobei R1 einschließlich der Gruppe (D-E-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere V substituiert sein kann; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppe enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus J substituiert sein kann;
    V steht für Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl) sulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl oder eine Gruppe (D'-E'-); wobei V, einschließlich der Gruppe (D'-E'-), gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere W substituiert sein kann;
    W und Z sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl oder N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl;
    G, J und K sind unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkanoyl, C1-8-Alkylsulfonyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-8-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-8-Alkyl)carbamoyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl; wobei G, J und K gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppe enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann;
    Q steht für Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)Carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkoxy, heterocyclische Gruppe, (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl, (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkoxy, oder eine Gruppe (D''-E''-); wobei Q, einschließlich der Gruppe (D''-E''-), gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Z substituiert sein kann;
    D, D' und D'' unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, heterocyclische Gruppe, (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl; wobei D, D' und D'' gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere F' substituiert sein können; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppe enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus K substituiert sein kann;
    E, E' und E'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-; wobei Ra und Rb unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere F substituiert ist, und r für 0-2 steht; und
    F und F' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl.
  • R1 steht für einen Substituenten an Kohlenstoff und ist ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder eine Gruppe (D-E-); wobei R1 einschließlich der Gruppe (D-E-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere V substituiert sein kann;
    V steht für Cyan, Hydroxy oder eine Gruppe (D'-E'-); wobei V einschließlich der Gruppe (D'-E'-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere W substituiert sein können;
    W und Z sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyan, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy;
    G und K sind unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Aryl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl; wobei G und K gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert sein können;
    Q steht für Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aryl, Aryloxy oder eine Gruppe (D''-E''-), wobei Q, einschließlich der Gruppe (D''-E''-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Z substituiert sein kann;
    D, D' und D'' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl, Aryl-C1-6-alkyl oder einer heterocyclischen Gruppe; wobei D, D' und D'' gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere F' substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus K substituiert sein kann;
    E, E' und E'' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)- -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)- -S(O)r-; wobei Ra ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere F, und r für 0-2 steht; und F und F' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl.
  • m steht für 0, 1, 2, 3 oder 4; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können.
  • m steht für 0, 1 oder 2; wobei die werte von R1 gleich oder verschieden sein können.
  • m steht für 0 oder 1.
  • m steht für 0.
  • m steht für 1.
  • R2 steht für Halogen.
  • R2 steht für Fluor oder Chlor.
  • R2 steht für Fluor.
  • n steht für 0, 1 oder 2, wobei die Werte von R2 gleich oder verschieden sein können.
  • n steht für 0 oder 1.
  • n steht für 0.
  • n steht für 1.
  • R3 steht für Amino oder Hydroxy.
  • R3 steht für Amino.
  • R3 steht für Hydroxy.
  • R4 steht für Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy oder Carbamoyl.
  • R4 steht für Halogen, Cyan, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy.
  • R4 steht für Halogen.
  • p steht für 0, 1 oder 2, wobei die Werte von R4 gleich oder verschieden sein können.
  • p steht für 0 oder 1.
  • p steht für 0.
  • p steht für 1.
  • Gemäß einem zusätzlichen Aspekt der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I) (wie oben gezeigt) bereitgestellt, in denen:
    Ring A für Pyridyl, Indolyl, Pyrimidyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, 1,2,4-Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl oder Furanyl steht;
    Ring B für Thienyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht;
    R1 für Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-3-Alkanoyloxy, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-(C1-3-Alkyl)2-amino, C1-3-Alkanoylamino, N-(C1-3-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-3-Alkyl)2-carbamoyl steht;
    m für 0, 1, 2, 3 oder 4; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können.
  • R2 für Fluor oder Chlor steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht, wobei die Werte von R2 gleich oder verschieden sein können.
  • R3 für Amino oder Hydroxy steht;
    R4 für Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy oder Carbamoyl steht; und
    p für 0, 1 oder 2 steht, wobei die Werte von R4 gleich oder verschieden sein können.
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und Amide.
  • Gemäß einem zusätzlichen Aspekt der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I) (wie oben gezeigt) bereitgestellt, in denen:
    Ring A für Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl oder 1,2,4-Triazolyl steht;
    Ring B für Thienyl oder Pyridyl steht;
    R1 für Halogen, Amino, Methyl oder Methoxy steht;
    m für 0, 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können.
  • R2 für Fluor steht;
    n für 0 oder 1 steht;
    R3 für Amino steht;
    R4 für Halogen steht; und
    p für 0, 1 oder 2 steht, wobei die Werte von R4 gleich oder verschieden sein können.
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und Amide.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I) (wie oben gezeigt), in denen:
    Ring A für Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperazin-4-yl, Thiazol-2-yl, Thien-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Triazol-1-yl oder 1',2',3',6'-Tetrahydropyridin-4-yl steht, wobei, wenn Ring A eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann;
    Ring B für Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht;
    R1 für einen Substituenten an Kohlenstoff steht und ausgewählt ist aus Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder einer Gruppe (D-E-); wobei R1 einschließlich der Gruppe (D-E-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere V substituiert sein kann;
    V für Cyano, Hydroxy oder eine Gruppe (D'-E'-) steht; wobei V einschließlich der Gruppe (D'-E'-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere W substituiert sein kann;
    W und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cyano, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy;
    G und K unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Aryl-C1-6- alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-Alkyl; wobei G und K gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert sein können;
    Q für Cyano, Hydroxy, Oxo, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aryl, Aryloxy oder eine Gruppe (D''-E''-) steht; wobei Q einschließlich der Gruppe (D''-E''-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Z substituiert sein kann;
    D, D' und D'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl, Aryl-C1-6-alkyl oder einer heterocyclischen Gruppe, wobei D, D' und D'' gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere F' substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus K substituiert sein kann;
    E, E' und E'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-; wobei Ra ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere F, und r für 0-2 steht; und
    F und F' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl;
    m für 0, 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können;
    R2 für Fluor steht;
    n für 0 oder 1 steht;
    R3 für Amino steht;
    R4 für Halogen steht; und
    p für 0, 1 oder 2 steht, wobei die Werte von R4 gleich oder verschieden sein können;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und Amide davon bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung handelt es sich bei den Verbindungen aus den Beispielen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und in vivo hydrolysierbaren Estern und Amiden um bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt (wobei Ring A, Ring B, R1, R2, R3, R4, m, n und p, wenn nicht anders angegeben, wie in Formel (I) definiert sind).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung handelt es sich bei den Verbindungen aus den Beispielen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen um bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bereitgestellt, bei dem man (wobei Ring A, Ring B, R1, R2, R3, R4, m, n und p, wenn nicht anders angegeben, wie in Formel (I) definiert sind):
    • (a) eine Verbindung der Formel (II)
      Figure 00250001
      worin X für eine reaktive Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00250002
      worin L1 und L2 für Liganden stehen, umsetzt;
    • (b) eine Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00250003
      worin L1 und L2 für Liganden stehen, mit einer Verbindung der Formel (V)
      Figure 00250004
      worin X für eine reaktive Gruppe steht, umsetzt; oder
    • (c) in Gegenwart von 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid eine Verbindung der Formel (VI)
      Figure 00260001
      mit einer Verbindung der Formel (VII)
      Figure 00260002
      umsetzt und anschließend, falls erforderlich:
    • i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; und/oder
    • ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt.
  • Die Verfahren (a), (b) und (c) können in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Geeignete Basen für die Verfahren (a), (b) und (c) sind zum Beispiel organische Aminbasen wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydroxide, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder beispielsweise Alkalyhydride, zum Beispiel Natriumhydrid, oder ein Metallalkanolat wie Natriumethanolat.
  • Geeignete reaktive Gruppen X sind zum Beispiel Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- und Sulfonyloxygruppen, beispielsweise Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- und Toluen-4-sulfonyloxygruppen. Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels, zum Beispiel eines Alkanols oder Esters wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, einem halogenierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, einem Ether wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder 1,4-Dioxan, einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80°C, durchgeführt.
  • Geeignete Werte für die Liganden L1 und L2, die am Boratom vorhanden sind, schließen zum Beispiel Hydroxyl-, C1-4-Alkoxy- oder C1-6-Alkylliganden ein, beispielsweise Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylliganden. Alternativ dazu können die Liganden L1 und L2 so verbunden sein, daß sie mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden. Zum Beispiel können L1 und L2 zusammen eine Oxy(C2-4)-alkylenoxygruppe bilden, beispielsweise eine Oxyethylenoxy- oder Oxytrimethylenoxygruppe, so daß sie zusammen mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Boronsäureestergruppe bilden.
  • Die Verfahren (a) und (b) können in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Als Katalysatoren für die Verfahren (a) und (b) eignen sich beispielsweise metallische Katalysatoren wie Palladium(0)-, Palla dium(II)-, Nickel(0)- oder Nickel(II)-Katalysatoren, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(II)chlorid, Palladium(II)bromid, bis(Triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)nickel(0), Nickel(III)chlorid, Nickel(II)bromid oder bis(Triphenylphosphin)nickel(II)chlorid. Zusätzlich kann zweckmäßigerweise ein Radikalinitiator zugesetzt werden, zum Beispiel eine Azoverbindung wie Azo(bisisobutyronitril).
  • Nickel(II)chlorid, Nickel(II)bromid oder bis(Triphenylphosphin)nickel(II)chlorid. Zusätzlich kann zweckmäßigerweise ein Radikalinitiator zugesetzt werden, zum Beispiel eine Azoverbindung wie Azo(bisisobutyronitril).
  • Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Standardreaktionen der aromatischen Substitution eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können, entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren, und als solche fallen sie mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören z.B. die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtri chlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele für Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder durch Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
  • Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Reaktionen erforderlich/wünschenswert sein könnte, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Wann es erforderlich bzw. wünschenswert ist, zu schützen, und für das Schützen geeignete Verfahren, sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können in üblicher Weise zur Anwendung gelangen (zur Erläuterung siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley und Sons, 1991). Enthalten die Reaktionspartner also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe in einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
  • Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, entfernen läßt.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle abgespalten werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernt werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle entfernt werden kann.
  • Die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, im Stand der chemischen Technik gut bekannten Verfahren in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese abgespalten werden.
  • Biologische Assays
  • Mit den folgenden biologischen Assays lassen sich die Wirkungen der vorliegenden Erfindung als HDAC-Inhibitoren, als in-vitro-Inhibitoren von gepoolten Histondeacetylasen aus aus der humanen Gebärmutterhalskrebs-Zellinie HeLa hergestellten nuklearen Extrakten, als in-vitro-Inhibitoren von in Hi5-Insektenzellen produzierten rekombinantem humanen HDAC1 und als in-vitro-Induktoren der Histon-H3-Acetylierung in ganzen Zellen messen.
  • (a) In-vitro-Enzymassay von gepoolten Histondeacetylasen
  • HDAC-Inhibitoren wurden gegen gepoolte Histondeacetylasen aus aus der humanen Gebärmutterhalskrebs-Zellinie HeLa hergestellten nuklearen Extrakten gescreent.
  • Die Deacetylaseassys wurden in 40-μl-Ansatz durchgeführt. 2,5 μg von in 15 μl Reaktionspuffer (25 mM Tris-HCl (pH 8), 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 1 mM MgCl2) verdünntem nuklearem Extrakt wurden bei Raumtemperatur 30 Minuten lang entweder mit Puffer allein (5 μl) oder mit verbindungshaltigem Puffer (5 μl) gemischt. Der Ansatz wurde dann mit 25 μM Fluor-de-lys-Substrat (Biomol) verdünntem 20 μl Puffer, versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe eines gleichen Volumens (40 μl) von Fluor-de-lys-Entwickler (Biomol), enthaltend 2 μM Trichostatin A, gestoppt. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur entwickeln gelassen, und dann wurde die Fluoreszenz bei einer Anregungswellenlänge von 360 nM und einer Emissionswellenlänge von 465 nM gemessen. Die IC50-Werte für die HDAC-Enzyminhibitoren wurden bestimmt, indem man Dosis-Rekations-Kurven für individuelle Verbindungen erstellte und die Inhibitorkonzentration, die eine 50%ige Abnahme des maximalen Signals bewirkte (keine Inhibitorkontrolle), bestimmte.
  • (b) In-vitro-Enzymassay mit rekombinanten HDAC1
  • HDAC-Inhibitoren wurden gegen in Hi5-Insektenzellen produziertes rekombinantes humanes HDAC1 gescreent. Das Enzym wurde mit einem FLAG-Tag am C-Terminus des Gens geklont und einer Affinitätsaufreinigung mit Anti-FLAG M2-Agarose von Sigma (A2220) unterzogen.
  • Die Deacetylaseassays wurden in einem 50-μl-Ansatz durchgeführt. 75 ng von in 15 μl Reaktionspuffer (25 mM Tris-HCl (pH 8), 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 1 mM MgCl2) verdünntem Enzym wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang entweder mit Puffer allein (5 μl) oder mit verbindungshaltigem Puffer (10 μl) gemischt. Der Ansatz wurde dann mit 50 μM Fluor-de-lys-Substrat (Biomol), verdünnten 25 μl Puffer, versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe eines gleichen Volumens (50 μl) von Fluor-de-lys-Entwickler (Biomol), enthaltend 2 μM Trichostatin A, gestoppt. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur entwickeln gelassen, und dann wurde die Fluoreszenz bei einer Anregungswellenlänge von 360 nM und einer Emissionswellenlänge von 465 nM gemessen. Die IC50-Werte für die HDAC-Enzyminhibitoren wurden bestimmt, indem man Dosis-Rekations-Kurven für individuelle Verbindungen erstellte und die Inhibitorkonzentration, die eine 50%ige Abnahme des maximalen Signals bewirkte (keine Inhibitorkontrolle), bestimmte.
  • (c) In-vitro-Enzymassay der Histondeacetylaseaktivität in ganzen Zellen
  • Histon-H3-Acetylierung in ganzen Zellen unter Verwendung von Immunhistochemie und Analyse mit dem Cellomics-Arrayscan. A549-Zellen wurden zu 1 × 104 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen gesät und über Nacht anhaften gelassen. Sie wurden 24 Stunden lang mit Inhibitoren behandelt und dann eine Stunde lang in 1,8% Formaldehyd in trisgepufferter Kochsalzlösung (Tris-Buffered Saline, TBS) fixiert. Die Zellen wurden 5 Minuten mit eiskaltem Methanol permeabilisiert, mit TBS gespült und dann 90 Minuten lang in TBS 3% getrockneter Milch mit niedrigem Fettgehalt geblockt. Die Zellen wurden dann ein Stunde lang mit für das acetylierte Histon H3 spezifischen polyklonalen Antikörpern (Upstate #06-599), 1 zu 500 verdünnt in TBS 3% Milch, inkubiert. Die Zellen wurden dreimal mit TBS gespült und dann eine Stunde lang mit Fluoreszin konjugierten sekundären Antikörpern (Molecular Probes #A11 008) & Hoechst 333 542 (1 μg/ml) (Molecular Probes #H3570) in TBS 1% Rinderserumalbumin (Sigma #B6917) inkubiert. Nicht gebundene Antikörper wurden durch dreimaliges Spülen mit TBS entfernt, und nach dem letzten Spülen wurden die Zellen mit 100 μl TBS versetzt und die Platten wurden versiegelt und mit dem Cellomics-Arrayscan analysiert.
  • Die EC50-Werte für die HDAC-Inhibitoren wurden bestimmt, indem man Dosis-Reaktion-Kurven mit individuellen Verbindungen erstellte und dann die Inhibitorkonzentration bestimmte, die 50% des maximalen Signals bewirkte (Referenzverbindung Kontrolle-Trichostatin A (Sigma)).
  • Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) wie erwartet sich bei Strukturveränderungen ändern, läßt sich im allgemeinen in einem oder mehreren der obigen Tests (a), (b) und (c) bei den folgenden Konzentrationen bzw. Dosen eine Aktivität der Verbindung der Formel (I) nachweisen:
    • Test (a): IC50 im Bereich von beispielsweise < 50,0 μM;
    • Test (b): IC50 im Bereich von beispielsweise < 2,5 μM;
    • Test (c): EC50 im Bereich von beispielsweise < 9,0 μM;
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bereitgestellt.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intraversal oder Infusion) geeigneten Form als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als Salbe oder Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
  • Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe dargestellt.
  • Die Verbindung der Formel (I) wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tieres verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1 bis 250 mg an Wirkstoff. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 1 bis 50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise vom behandelten Wirt, von dem jeweiligen Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Erkrankung ab. Demgemäß wird die optimale Dosierung von dem den betreffenden Patienten behandelnden Arzt bestimmt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Körpers eines Tieres einschließlich des Menschen bereitgestellt.
  • Es wurde gefunden, daß es sich bei den in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und in vivo hydrolysierbaren Estern und Amiden um wirksame Zellcyclusinhibitoren (antizellproliferative Mittel) handelt, wobei angenommen wird, daß diese Eigenschaft auf ihre HDAC-hemmenden Eigenschaften zurückzuführen ist. Außerdem wird angenommen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an der Inhibierung von Angiogenese, der Aktivierung von Apotose und der Differenzierung beteiligt sein können. Dementsprechend ist zu erwarten, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sich zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden eignen, die ausschließlich oder teilweise durch HDAC-Enzyme vermittelt werden, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter eine HDAC-hemmende Wirkung hervorzurufen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen somit ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation maligner Zellen bereit, das durch eine Hemmung von HDAC-Enzymen charakterisiert ist, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, eine antiproliferative Wirkung hervorzurufen, die ausschließlich oder teilweise durch die Inhibierung von HDACs vermittelt wird.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und Amide, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Tieres einschließlich des Menschen bereitgestellt.
  • Somit werden gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und Amide, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und in vivo hydrolysierbaren Esters und Amids davon, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer HDAC-hemmenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zum Hervorrufen einer HDAC-hemmenden Wirkung in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man diesem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon, wie oben definiert, verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer zellcyclusinhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zum Hervorrufen einer zellcyclusinhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man diesem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon, wie oben definiert, verabreicht.
  • Gemäß einem zusätzlichen Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man diesem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon, wie oben definiert, verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester und Amide, wie oben definiert, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Gemäß einem zusätzlichen Merkmal dieses Aspekts der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester und Amide, wie oben definiert, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei Lungenkrebs, colorektalem Krebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Lymphom und Leukämie bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Lungenkrebs, Colorektalkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Lymphom oder Leukämie in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man diesem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon, wie oben definiert, verabreicht.
  • Krebsarten, die einer Behandlung mit der vorliegenden Erfindung zugänglich sind, schließen Speiseröhrenkrebs, Myelom, Leberzellenkrebs, Pancreaskrebs und Gebärmutterhalskrebs, Ewing-Sarkom, Neuroblastom, Kaposi-Sarkom, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Colorektalkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Melanom, Lungenkrebs [einschließlich nicht kleinzelligem Lungenkrebs (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) und kleinzelligem Lungenkrebs (Small Cell Lung Cancer, SCLC)], Magenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Hirnkrebs, Nierenkrebs, Lymphom und Leukämie ein.
  • Weiterhin steht zu erwarten, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen andere Zellproliferationskrankheiten bei einer Vielzahl verschiedener anderer Krankheitszustände, beispielsweise bei Leukämien, fibroproliferativen und differenziativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Karposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut Wirkung zeigen sollten.
  • Weiterhin bereitgestellt werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester und Amide, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und allergischen/atopischen Krankheiten.
  • Insbesondere werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester und Amide, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von Gelenkentzündungen (insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündungen des Magen-Darm-Trakts (insbesondere Reizkolon, Colitis ulcerosa und Gastritis), Hautentzündungen (insbesondere Psoriasis, Ekzem, Dermatitis), Multipler sklerose, Atherosklerose, Spondyloarthropathien (Bechterew-Krankheit, Arthritis psoriatica, mit Colitis ulcerosa im Zusammenhang stehender Arthritis), mit AIDS in Zusammenhang stehenden Neuropathien, systemischem Lupus erythematodes, Asthma, chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen, Bronchitis, Pleuritis, Schocklunge, Sepsis und akuter und chronischer Hepatitis (entweder viral, bakteriell oder toxisch) bereitgestellt.
  • Weiterhin bereitgestellt werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und Amide, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und allergischen/atopischen Krankheiten in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Insbesondere werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester und Amid, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bei der Behandlung von Gelenkentzündungen (insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündungen des Magen-Darm-Trakts (insbesondere Reizkolon, Colitis ulcerosa und Gastritis), Hautentzündungen (insbesondere Psoriasis, Ekzem, Dermatitis), Multipler sklerose, Atherosklerose, Spondyloarthropathien (Bechterew-Krankheit, Arthritis psoriatica, mit Colitis ulcerosa im Zusammenhang stehender Arthritis), mit AIDS in Zusammenhang stehenden Neuropathien, systemischem Lupus erythematodes, Asthma, chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen, Bronchitis, Pleuritis, Schocklunge, Sepsis und akuter und chronischer Hepatitis (entweder viral, bakteriell oder toxisch) bereitgestellt.
  • Weiterhin bereitgestellt wird die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder in vivo hydrolysierbaren Estern und Amiden, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und allergischen/atopischen Krankheiten in einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Wie oben angegeben hängt die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit erforderlichen Dosis vom behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1-100 mg/kg, vorzugsweise von 1-50 mg/kg.
  • Die hier definierte HDAC-hemmende Aktivität kann als Einzeltherapie zur Anwendung kommen oder zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung ein oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Solche Kombinationsbehandlungen können durch die gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie ist es eine normale Vorgehensweise, bei der Behandlung eines Krebspatienten eine Kombination verschiedener Behandlungsformen anzuwenden. Bei der/den anderen Komponente(n) einer solchen zusätzlich zu der oben definierten, den Zellcyclus inhibierenden Behandlung erfolgenden Kombinationsbehandlung in der medizinischen Onkologie kann es sich um einen operativen Eingriff, eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie handeln. Eine solche Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien an Antitumormitteln einschließen:
    • (i) andere den Zellcyclus inhibierende Mittel, die auf die gleiche Weise oder eine andere Weise wie die oben definierten wirken, zum Beispiel Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinase (CDK-Inhibitoren), insbesondere CDK2-Inhibitoren;
    • (ii) Zytostatika wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromataseinhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), Agonister und Antagonisten von LHRH (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Testosteron-a5-Dihydroreduktasehemmer (beispielsweise Finasterid), antiinvasive Mittel (beispielsweise Metalloproteinaseinhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Rezeptorfunktion des Urokinaseplasminogenaktivators) und Inhibitoren der Funktion von Wachstumsfaktoren (wobei zu diesen Wachstumsfaktoren beispielsweise der Vascular Endothelial Growth Factor, Epithelial Growth Factor, Platelet Derived Growth Factor und der Hepatocyte Growth Factor zählen und wobei zu den Inhibitoren Antikörper gegen Wachstumsfaktoren, Antikörper gegen Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinasehemmer und Serin-/Threoninkinasehemmer gehören);
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Medikamente und Kombinationen davon wie sie in der medizinischen Onkologie zur Anwendung kommen, wie Antimetaboliten (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil-, Purin- und Adenosinanaloga, Cytosinarabinosid); Antibiotika mit Antitumorwirkung (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise Stickstofflost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Isophosphamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); antimitotische Mittel (beispielsweise Vincaalkaloide wie Vincristin und Taxoider, wie Taxol, Taxoter); Topoisomerasehemmer (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan);
    • (iv) antiangiogene Mittel, die über andere Mechanismen wirken als die oben definierten (beispielsweise Rezeptortyrosinkinasen wie Tie-2, Inhibitoren der Integrin-avβ3-Funktion, Angiostatin, Razoxin, Thalidomid), und einschließlich Mitteln, die auf das Gefäßsystem zielen; und
    • (v) Differenzierungsmitteln (zum Beispiel Retinsäure und Vitamin D).
  • Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das eine wie oben definierte Verbindung der Formel (I) und eine zusätzliche wie oben definierte Antitumorsubstanz zur Kombinationsbehandlung von Krebs enthält.
  • Über ihre Anwendung in der therapeutischen Medizin hinaus eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und in vivo hydrolysierbaren Ester und Amide auch als pharmakologische Werkzeuge für die Entwicklung und Standardisierung von in vitro- und in vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der Zellcyclusaktivität in Versuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Beitrag zu der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, in denen im allgemeinen:
    • (i) die Arbeitsschritte bei Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 17 bis 25°C, und unter einer Inertgasatmosphäre wie Argon durchgeführt wurden, wenn nicht anders angegeben;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und die Aufarbeitung nach dem Abfiltrieren von Feststoffresten wie Trockenmitteln erfolgte;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeits chromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasenkieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, durchgeführt wurde oder Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasenkieselgel, beispielsweise einer präparativen Dynamax C-18 60 Å Umkehrphasensäule, durchgeführt wurde;
    • (iv) Ausbeuten, falls vorhanden, nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) und/oder Massenspektroskopie bestätigt wurden; Fast-Atom-Bombardement-(FAB-)Massenspektroskopiedaten mit einem Platform-Spektrometer erhalten wurden und je nach Fall entweder die Daten für die positiven Ionen oder die Daten für die negativen Ionen gesammelt wurden; chemische Verschiebungen bei der NMR auf der Delta-Scala gemessen wurden [die protonmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Jeol JNM EX 400-Spektrometer, das bei einer Feldstärke von 400 MHz betrieben wurde, einem Varian Gemini 2000-Spektrometer, das bei einer Feldstärke von 300 MHz betrieben wurde, oder einem Bruker AM300-Spektrometer, das bei einer Feldstärke von 300 MHz betrieben wurde, bestimmt]; wobei die folgenden Abkürungen verwendet wurden: s, singulett; d, dublett; t, triplett; q, quartett; m, multiplett; br, breit;
    • (vi) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie, HPLC, Infrarot (IR) und/oder NMR abgeschätzt wurde;
    • (vii) Schmelzpunkte nicht korrigiert sind und mit einem automatischen Mettler SP62-Schmelzpunktapparat oder einem Ölbadapparat bestimmt wurden; die Schmelzpunkte für die Endprodukte der Formel (I) wurden nach dem Kristallisieren aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder in einer Mischung, bestimmt;
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    THF
    Tetrahydrofuran
  • Beispiel 1
  • N2-(2-Aminophenyl)-5-(pyridin-3-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • N2-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(pyridin-3-yl)thiophen-2-carbonsäureamid (Verfahren 1; 70 mg, 0,177 mmol), 1,4-Dioxan (0,67 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in Dioxan (0,67 ml) wurden 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man das Dihydrochlorid der Titelverbindung (40 mg, 62%) erhielt; NMR-Spektrum; (DMSO-d6) 7,36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 296.
  • Beispiel 2
  • N2-(2-Aminophenyl)-5-(pyridin-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • N2-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(pyridin-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid (Verfahren 2; 118 mg, 0,298 mmol), 1,4-Dioxan (1,1 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in Dioxan (1,1 ml) wurden 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man das Dihydrochlorid der Titelverbindung (82 mg, 75%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 7,32 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,87 (d, 2H), 10,92 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 296.
  • Beispiel 3
  • N3-(2-Aminophenyl)-6-(pyridin-4-yl)nicotinsäureamid
  • N3-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-(pyridin-4-yl)nicotinsäureamid (Verfahren 4; 65 mg, 0,17 mmol), 1,4-Dioxan (0,63 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in Dioxan (0,63 ml) wurden 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isohexan gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in Natronlauge (2 M, 10 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was die Titelverbindung (25 mg, 51%) lieferte. NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,92 (br s, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,81 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,78 (d, 2H), 9,24 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 291.
  • Beispiel 4
  • N3-(2-Aminophenyl)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)nicotinsäureamid
  • Eine Lösung von 1-(N-t-Butoxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 104 mg, 0,5 mmol) in DMF (1,6 ml) wurde zu 6-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)nicotinsäure (CAS 281 232-20-0) (95 mg, 0,5 mmol) gegeben, gefolgt von 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (Verfahren 7, 138 mg, 0,5 mmol), und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organischen Extrakte wurden auf die Hälfte eingeengt und mit einer 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung eines Gradienten von zunehmenden Mengen von Acetonitril in Wasser (mit 0,1 Vol.-% Trifluoressigsäure) als Laufmittel auf gereinigt, was die Titelverbindung als ihr Trifluoracetat (38 mg, 24%) lieferte; NMR-Spektrum (DMSO-d6) 6,71 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 281.
  • Beispiel 5
  • N2-(2-Aminophenyl)-5-(pyridin-2-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • N2-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(pyridin-2-yl)thiophen-2-carbonsäureamid (Verfahren 8, 186 mg, 0,47 mmol) wurde wie in Beispiel 1 entschützt, was die Titelverbindung (150 mg, 96%) lieferte; NMR-Spektrum (DMSO-d6): 7,39 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,77 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 296.
  • Beispiel 6
  • N-(2-Aminophenyl)-3,3'-bipyridin-6-carbonsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-3,3'-bipyridin-6-carbonsäureamid (Verfahren 9; 40 mg, 0,10 mmol), 1,4-dioxan (1 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (1 ml) wurden 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man das Tris-hydrochlorid der Titelverbindung (16 mg, 40%) erhielt; NMR-Spektrum (DMSO-d6): 7,36 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 291.
  • Beispiel 7
  • N-(2-Aminophenyl)-2,3'-bipyridin-5-carbonsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-2,3'-bipyridin-5-carbonsäureamid (Verfahren 10; 145 mg, 0,37 mmol), 1,4-Dioxan (3 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (3 ml) wurden 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde dann in Wasser gelöst und mit 28%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (33 mg, 31%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6): 5,00 (s, 2H), 6,61 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 291.
  • Beispiel 8
  • N-(2-Aminophenyl)-6-(3-furyl)nicotinsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-(3-furyl)nicotinsäureamid (Verfahren 12; 200 mg, 0,5 mmol), 1,4-Dioxan (4 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (4 ml) wurden 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde dann in Wasser gelöst und mit 28%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (87 mg, 62%); NMR-Spektrum: (DMSO-d6): 6,85 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 280.
  • Beispiel 9
  • N-(2-Aminophenyl)-6-(morpholin-4-yl)nicotinsäureamid
  • Eine Lösung von 6-(4-Morpholino)nicotinsäure (250 mg, 1,2 mmol) und 1-(N-t-Butyloxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 250 mg, 1,2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit N-Methylmorpholin (0,15 ml, 1,4 mmol) und 2,4-Dimethoxy-6-chlortriazin (246 mg, 1,4 mmol) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 70 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-5%) als Laufmittel aufgereinigt. Das erhaltene Produkt wurde in 1,4-Dioxan (2,5 ml) gelöst, die Lösung wurde mit einer 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (2,4 ml) versetzt und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und wieder in 2 M Natronlauge gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was das Rohprodukt lieferte. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung Methanol/Dichlormethan (0-20%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (118 mg, 33%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,59 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 4,87 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 299.
  • Beispiel 10
  • N-(2-Aminophenyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-2,4'-bipyridin-5-carbonsäureamid
  • 5-[({2-[(t-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-3',6'-dihydro-2,4'-bipyridin-1'(2'H)carbonsäure-t-butylester (Verfahren 13; 1,98 g, 4 mmol), 1,4-Dioxan (40 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (40 ml) wurden 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als ihr Trihydrochlorid (1,30 g, 81%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,85 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 10,80 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 295.
  • Beispiel 11
  • N-(2-Aminophenyl)-1'-benzyl-1',2',3',6'-tetrahydro-2,4'-bipyridin-5-carbonsäureamid
  • Eine Suspension von N-(2-Aminophenyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-2,4'-bipyridin-5-carbonsäureamid-trishydrochloridsalz (Beispiel 10; 100 mg, 0,25 mmol) in N,N-Ddimethylformamid (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,34 ml, 2,5 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Benzylbromid (0,03 ml, 0,25 mmol) und Kaliumjodid (83 mg, 0, 5 mmol) wurden zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde an einer SCX-2-Säule unter Verwendung einer 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Laufmittel auf gereinigt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde weiter durch Flash-Chromatographie unter Verwendung Methanol/Dichlormethan (0-20%) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (21 mg, 22%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,60 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,63 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,69 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 385.
  • Beispiel 12
  • Unter Anwendung eines Verfahrens analog dem in Beispiel 11 beschriebenen wurde N-(2-Aminophenyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-2,4'-bipyridin-5-carbonsäureamid-trishydrochloridsalz (Beispiel 10) mit dem entsprechenden Ausgangsmaterial umgesetzt, wodurch man die in Tabelle 1 beschriebenen Verbindungen erhielt: Tabelle 1
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
  • Beispiel 13
  • N-(2-Aminophenyl)-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)nicotinsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)nicotinsäureamid (Verfahren 41; 70 mg, 0,14 mmol) wurde 24 Stunden lang mit einer 2 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (4 ml) gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 28%igem wäßrigen Ammoniumhydroxid auf einem pH-Wert von 10 eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man die Titelverbindung (30 mg, 55%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,43 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,62 (s, 4H), 4, 84 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 388.
  • Beispiel 14
  • N-(2-Aminophenyl)-6-(piperazin-1-yl)nicotinsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-(piperazin-1-yl)nicotinsäureamid (Verfahren 42; 226 mg, 0,45 mmol) wurde 2 Stunden lang mit einer 2 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (8 ml) gerührt. Der auf diese weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und mit einer 2 M Natronlauge basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (66 mg, 49%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,79 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 4,88 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+-Boc 298.
  • Beispiel 15
  • N-(2-Aminophenyl)-5-(piperazin-1-yl)pyrazin-2-carbonsäureamid
  • Eine Suspension von 4-{5-[({2-[(t-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]pyrazin-2-yl}piperazin-1-carbonsäure-t-butylester (Verfahren 15; 195 mg, 0,39 mmol) in 1,4-Dioxan (3 ml) wurde mit einer 4 M Lösung von Salzsäure 1,4-Dioxan (3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann mit Diethylether verdünnt, und der Feststoff wurde abgesaugt. Dieser Feststoff wurde in Wasser gelöst und durch Zugabe einer 28%igen wäßrigen Lösung von Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (87 mg, 75%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,82 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,63 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 299.
  • Beispiel 16
  • N-(2-Aminophenyl)-5-(4-benzylpiperazin-1-yl)pyrazin-2-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von [2-({[5-(4-Benzylpiperazin-1-yl)pyrazin-2-yl]carbonyl}amino)phenyl]carbaminsäure-t-butylester (Verfahren 16; 78 mg, 0,15 mmol) in 1,4-Dioxan (2 ml) wurde mit einer 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann mit Diethylether verdünnt, und der Feststoff wurde abgesaugt und unter einem Luftstrom getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Wasser (2 ml) gelöst und durch Zugabe einer 28%igen wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung (5 Tropfen) auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und 2 Stunden lang bei 60°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als ihre freie Base (42 mg, 72%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,52 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,64 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,48 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 389.
  • Beispiel 17
  • N-(2-Aminophenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-5-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von 4-{5-[({2-[(t-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]pyrimidin-2-yl}piperazin-1-carbonsäure-t-butylester (Verfahren 18, 290 mg, 0,58 mmol) in 1,4-Dioxan (2 ml) wurde mit einer 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann mit Diethylether verdünnt, und der Feststoff wurde abgesaugt und unter einem Luftstrom getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Wasser (2 ml) gelöst und durch Zugabe einer 28%igen wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung (5 Tropfen) auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und 2 Stunden lang bei 60°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als ihre freie Base (105 mg, 61%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,75 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 8,88 (s, 2H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum: M-H 297.
  • Beispiel 18
  • N-(2-Aminophenyl)-5-piperazin-1-ylpyrazin-2-carbonsäureamid-trishydrochlorid
  • Eine Suspension von 4-{5-[({2-[(t-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]pyrazin-2-yl}piperazin-1-carbonsäure-t-butylester (Verfahren 15, 1,21 g, 2,43 mmol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde mit einer 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (30 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann mit Diethylether verdünnt, und der Feststoff wurde abgesaugt und bei 60°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (1,02 g, 87%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,24 (m, 4H), 4,01 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,24 (s, 1H).
  • Beispiel 19
  • N-(2-Aminophenyl)-2-[4-(3-anilino-3-oxopropyl)piperazin-1-yl]pyrazin-5-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von N-(2-Aminophenyl)-5-piperazin-1-ylpyrazin-2-carbonsäureamid (Beispiel 18; 53 mg, 0,18 mmol), 3-Chlor-N-phenylpropansäureamid (34 mg, 0,19 mmol), Kaliumjodid (55 mg, 0,33 mmol) und Triethylamin (250 ml, 1,79 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 16 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen und anschließend in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abgesaugt, wodurch man die Titelverbindung als ihr DMF-Adukt (10 mg, 11%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,52 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 3,29 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,64 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 10,00 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 446.
  • Beispiel 20
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 19 beschriebenen wurde N-(2-Aminophenyl)-5-piperazin-1-ylpyrazin-2-carbonsäureamid-trishydrochlorid (Beispiel 18) bei der angegebenen Temperatur und über die angegebene Zeitspanne mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel umgesetzt, wodurch man die in Tabelle 2 beschriebenen Verbindungen erhielt: Tabelle 2
    Figure 00600001
    Figure 00610001
  • Beispiel 21
  • N-(2-Aminophenyl)-2-[4-(2-phenoxyethyl)piperazin-1-yl]pyrimidin-5-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von N-(2-Aminophenyl)-2-piperazin-1-yl pyrimidin-5-carbonsäureamid (Beispiel 17; 45 mg, 0,15 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit β-Bromphenetol ([CAS-589-10-6], 34 mg, 0,17 mmol), Triethylamin (210 ml, 1,51 mmol) und Kaliumjodid (48 mg, 0,29 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C erhitzt und 16 Stunden lang gerührt und dann abkühlen gelassen und in Wasser (20 ml) gegossen. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (36 mg, 57%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,58 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,86 (m, 4H), 4,13 (t, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,29 (t, 2H), 8,89 (s, 2H), 9,47 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 419.
  • Beispiel 22
  • PT-(2-Ainophenyl)-5-(pyrrolidin-1-yl)thiophen-2-caronsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(pyrrolidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäureamid (Verfahren 21; 62 mg, 0,160 mmol), 1,4-Dioxan (0,6 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (0,6 ml) wurden 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Eine Lösung des so erhaltenen Feststoffs in Wasser (10 ml) wurde mit 2 M Natronlauge auf einen pH-Wert von 14 eingestellt, und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (32 mg, 70%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,08 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 5,72 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,36 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 288.
  • Beispiel 23
  • N-(2-Aminophenyl)-5-(piperidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(piperidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäureamid (Verfahren 24, 103 mg, 0,257 mmol), 1,4-Dioxan (2,0 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (2,0 ml) wurden 70 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Eine Suspension des so erhaltenen Feststoffs in Wasser (20 ml) wurde mit 2 M Natronlauge auf einen pH-wert von 14 eingestellt, und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 2% Methanol/Dichlormethan als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (31 mg, 40%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,62 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,00 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H); Massenspektrum: M+H+ 302.
  • Beispiel 24
  • N-(2-Aminophenyl)-5-piperidin-4-ylthiophen-2-carbonsäureamid
  • 4-(5-{[(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)amino]carbonyl}-2-thienyl)piperidin-1-carbonsäure-t-butylester (Verfahren 27, 130 mg, 0, 26 mmol) wurde unter Rühren in 1,4-Dioxan (1,0 ml), und mit einer 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (1,0 ml, 4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man das Hydrochlorid erhielt. Dieses wurde im Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit einer 28%igen wäßrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert und Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (20 mg, 26%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,51 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,96 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 9,56 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 302.
  • Beispiel 25
  • N-(2-Aminophenyl)-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • 4-(5-{[(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)amino]carbonyl}-2-thienyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)carbonsäure-t-butylester (Verfahren 28, 1,0 g, 2 mmol) wurde unter Rühren in 1,4-Dioxan (7,5 ml) gelöst und mit einer 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (7,5 ml, 30 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, in Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 28%iger Ammoniaklösung basisch gestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (88 mg, 15%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,34 (d, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,36 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 9,61 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 300.
  • Beispiel 26
  • N-(2-Aminophenyl)-5-(1-benzylpiperidin-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • Eine Suspension von N-(2-Aminophenyl)-5-piperidin-4-ylthiophen-2-carbonsäureamid (Beispiel 24; 50 mg, 0,14 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde mit Triethylamin (0,19 ml, 1,4 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Benzylbromid (27 mg, 0,16 mmol) und Kaliumjodid (23 mg, 0,14 mmol) wurden zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-20%) als Laufmittel auf gereinigt, was einen festen Rückstand lieferte Dieser Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und eingedampft, was die Titelverbindung (28 mg, 50%) lieferte; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,82 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,21 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,86 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 392.
  • Beispiel 27
  • {3-[4-(5-{[(2-Aminophenyl)amino]carbonyl}-2-thienyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl]propyl}carbaminsäure-t-butylester
  • Eine Lösung von N-(2-Aminophenyl)-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid (Beispiel 25; 168 mg, 0,56 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (5 ml) wurde mit 3-(t-Butoxycarbonylamino)propylbromid (147 mg, 0,62 mmol) und Triethylamin (1 ml, 7,2 mmol) versetzt, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 4 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-25%) als Laufmittel aufgerrinigt, wodurch man die Titelverbindung (201 mg, 79%) erhielt; NMR-Spektrum: (MeOH-d4) 1,34 (s, 9H), 1,69 (t, 2H), 2,59 (s, 4H), 2,86 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,28 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,65 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 457.
  • Beispiel 28
  • Unter Anwendung eines Verfahrens analog dem in Beispiel 26 beschriebenen wurde N-(2-Aminophenyl)-5-(piperidin-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid (Beispiel 24) bei der entsprechenden Temperatur mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel umgesetzt. Die Rohprodukte wurden an einer SCX-2-Säule unter Verwendung einer 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde weiter durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-20%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die in Tabelle 3 beschriebenen Verbindungen erhielt: Tabelle 3
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
  • Beispiel 29
  • N-(2-Aminophenyl)-5-piperazin-1-ylthiophen-2-carbonsäureamid
  • 4-{5-[({2-[(t-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}amino)car bonyl]thien-2-yl}piperazin-1-carbonsäure-t-butylester (Verfahren 29; 150 mg, 0,30 mmol), 1,4-Dioxan (0,45 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (0,45 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man das Dihydrochlorid der Titelverbindung erhielt. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan (5 ml) suspendiert, und die so erhaltene Suspension wurde mit 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (55 ml) versetzt, was eine klare Lösung lieferte. Diese Lösung wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (5-20%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (83 mg, 92%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 3,03 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,39 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 303.
  • Beispiel 30
  • N-(2-Aminophenyl)-5-(4-benzylpiperazin-1-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von N-(2-Aminophenyl)-5-(piperazin-1-yl)thiophen-2-carbonsäureamid (Beispiel 29, 80,0 mg, 0,26 mmol), Benzylbromid (45,3 mg, 0,26 mmol), Triethylamin (50,5 mg, 0,52 mmol) und N,N-Dimethylformamid (2,0 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0,5-5%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (29 mg, 28%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,49 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,56 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7, 33 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 9,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 393.
  • Beispiel 31
  • N-(2-Aminophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid
  • Nickel(II)-acetat (70 mg, 0,28 mmol) wurde bei 0°C zu einer gerührten Suspension von N-(2-Nitrophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid (Verfahren 32; 50 mg, 0,14 mmol) in Methanol (4 ml) gegeben. Natriumborhydrid (53 mg, 1,4 mmol) wurde im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-25%) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (25 mg, 57%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,24 (s, 3H), 2,43 (s, 4H), 3,49 (t, 4H), 4,76 (s, 2H), 6,56 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,43 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 318,5.
  • Beispiel 32
  • N-(2-Aminophenyl)-2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von N-(2-Aminophenyl)-2-piperazin-1-yl-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid (Verfahren 34; 100 mg, 0,33 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Kaliumiodid (82 mg, 0,49 mmol), Benzylbromid (62 mg, 0,36 mmol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) versetzt, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde an einer SCX-2-Säule unter Verwendung einer 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Laufmittel isoliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von CH3-CN/0,1% NH3 (5-95%) in Wasser als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (63 mg, 49%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6): 2,50 (s, 4H), 3,50 (s, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,34 (s, 4H), 8,01 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 394.
  • Beispiel 33
  • Unter Anwendung eines Verfahrens analog dem in Beispiel 32 beschriebenen wurde N-(2-Aminophenyl)-2-piperazin-1-yl-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid (Verfahren 34) bei der angegebenen Temperatur und über die angegebene Zeitspanne mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel umgesetzt, wodurch man die in Tabelle 4 beschriebenen Verbindungen erhielt: Tabelle 4
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • Die Ausgangsmaterialien für die obigen Beispiel sind entweder im Handel erhältlich oder leicht nach Standardverfahren aus bekannten Materialien darstellbar. Die folgenden Reaktionen sind beispielhafte Erläuterungen für die Darstellung einiger der in den obigen Umsetzungen verwendeten Ausgangsmaterialien, stellen jedoch keine Einschränkung dar.
  • Verfahren 1
  • N2-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(pyridin-3-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • N2-(2-t-Butoxycarboylaminophenyl)-5-bromthiophen-2-carbonsäureamid (Verfahren 3; 200 mg, 0,50 mmol), Pyridin- 3-boronsäure (74 mg, 0,60 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (5 mg, 0,005 mmol), 1,2-Dimethoxyethan (3 ml) und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) wurden unter einer Argonatmosphäre 72 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (2%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (90 mg, 46%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,43 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,63 (br, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 396.
  • Verfahren 2
  • N2-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(pyridin-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • N2-(2-t-Butoxycarboylaminophenyl)-5-bromthiophen-2-carbonsäureamid (Verfahren 3; 200 mg, 0,50 mmol), Pyridin-4-boronsäure (74 mg, 0,60 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (5 mg, 0,005 mmol), 1,2-Dimethoxyethan (3 ml) und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) wurden unter einer Argonatmosphäre 72 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (2%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (136 mg, 69%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,42 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,65 (br, 1H), 9,90 (br, 1H); Massenspektrum: M+H+ 396.
  • Verfahren 3
  • N2-(2-t-Butoxycarboylaminophenyl)-5-bromthiophen-2-carbonsäureamid
  • 5-Bromthiophen-2-carbonsäure (1,50 g, 7,25 mmol) und 1-(N-t-Butoxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 1,66 g, 7,97 mmol) wurden zusammen 10 Minuten lang in N,N-Dimethylacetamid (50 ml) gerührt, 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (Verfahren 7; 2,41 g, 8,70 mmol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde dann durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,67 g, 93%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,44 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,60 (br, 1H), 9,81 (br, 1H); Massenspektrum: (M+H+-Boc) 299.
  • Verfahren 4
  • N3-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-(pyridin-4-yl)nicotinsäureamid
  • N3-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-bromnicotinsäureamid (Verfahren 5; 100 mg, 0,26 mmol), Pyridin-4-boronsäure (38 mg, 0,31 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (10 mg), gesättigte Natriumcarbonatlösung (2 ml) und Dimethoxyethan (2 ml) wurden unter einer Argonatmosphäre 48 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde in Kochsalzlösung (20 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Essigsäureethylester (0-10%) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (65 mg, 64%) erhielt. NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,52 (s, 9H), 7,19 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,37 (dd, 1H), 8,75 (d, 2H), 9,31 (d, 1H), 9,79 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 391.
  • Verfahren 5
  • N3-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-bromnicotinsäureamid
  • 6-Bromnicotinsäure (1,0 g, 5,0 mmol) und 1-(N-t-Butoxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 1,0 g, 5,0 mmol) wurden in DMF (10 ml) gelöst, 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (Verfahren 7; 1,7 g, 6,0 mmol) wurde zugesetzt und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Verreiben mit Diethylether (20 ml) aufgereinigt, und der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether (20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (1,5 g, 77%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,45 (s, 9H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,97 (s, 1H); Massenspektrum: M-H 390 und 392.
  • Verfahren 6
  • 1-(N-t-Butoxycarbonylamino)-2-aminobenzol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Seto, C. T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M.; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 1321-1329 beschriebenen Literaturverfahren dargestellt.
  • Verfahren 7
  • 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid
  • 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid wurde nach der in Kunishima, M., Kawachi, C., Morita, J., Terao, K., Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55, 13 159-13 170 beschriebenen Literaturvorschrift dargestellt.
  • Verfahren 8
  • N2-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(pyridin-2-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • 5-(Pyridin-2-yl)thiophen-2-carbonsäure (205 mg, 1,0 mmol) und 1-(N-t-Butoxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 229 mg, 1,1 mmol) wurden zusammen 10 Minuten lang in N,N-Dimethylacetamid (5 ml) gerührt, 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (Verfahren 7; 332 mg, 1,2 mmol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 0-5% Methanol/Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (193 mg, 49%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,44 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,88 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); Massenspektrum: (M+H+-Boc) 296.
  • Verfahren 9
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-3,3'-bipyridin-6-carbonsäureamid
  • 2-(N-t-Butoxycarbonylamino)phenyl-5-brompicolinamid (Verfahren 40; 76 mg, 0,19 mmol), 3-Pyridinboronsäure (29 mg, 0,23 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (40 mg, 0,03 mmol), Natriumcarbonat (20 mg, 0019 mmol) und Ethanol (3 ml) wurden in der Mikrowelle 10 Minuten lang auf 150°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (25-75%) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (45 mg, 60%) erhielt; Massenspektrum: M+H+ 391.
  • Verfahren 10
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-2,3'-bipyridin-5-carbonsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-chlornicotinsäureamid (Verfahren 14; 123 mg, 0,35 mmol), 3-pyridinboronsäure-Trimer (Verfahren 11; 37 mg, 0,12 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (74 mg, 0,06 mmol), 1,2-Dimethoxyethan (2 ml) und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (2 ml) wurden unter einer Argonatmosphäre 2,5 Stunden lang bei 80°c gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt, und die wäßrige Phase wurde dann durch Passage über eine Diatomenerdesäule entfernt. Die organischen Phasen wurden eingedampft und Der auf diese weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-10%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (145 mg, 106%) erhielt; Massenspektrum: M+H+ 391.
  • Verfahren 11
  • 3-Pyridinboronsäure-Trimer
  • 3-Pyridinboronsäure-Trimer wurde nach dem Verfahren von W. Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5394 dargestellt.
  • Verfahren 12
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-(3-furyl)nicotinsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-chlornicotinsäureamid (Verfahren 14; 174 mg, 0,5 mmol), 3-Furanboronsäure (56 mg, 0,5 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (104 mg, 0,09 mmol), 1,2-Dimethoxyethan (2,5 ml) und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (2,5 ml) wurden unter einer Argonatmosphäre 1,5 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde eingeengt und kräftig mit Essigsäureethylester und Wasser gerührt, und die wäßrige Phase wurde dann durch Passage über eine Diatomenerdesäule entfernt. Die organischen Phasen wurden eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde; Massenspektrum: M+H+ 380.
  • Verfahren 13
  • 5-[({2-[(t-Butoxycarbonyl)amino}phenyl}amino)carbonyl]-3',6'-dihydro-2,4'-bipyridin-1'(2'H)carbonsäure-t-butylester
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-chlornicotinsäureamid (Verfahren 14; 174 mg, 0,5 mmol), N-(t-Butoxycarbonyl-3,4-dehydropiperidinyl)-4-pinacolatoboron (Verfahren 38; 155 mg, 0,5 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (104 mg, 0,09 mmol), 1,2-Dimethoxyethan (2,5 ml) und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (2,5 ml) wurden unter einer Argonatmosphäre 36 Stunden lang bei 80°c gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde kräftig in Essigsäureethylester und Wasser gerührt. Die wäßrige Phase wurde durch Passage über eine Diatomenerdesäule entfernt. Die organischen Phasen wurden eingedampft und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (25-75%) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (171 mg, 69%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,44 (s, 18H), 2,62 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 495.
  • Verfahren 14
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-chlornicotinsäureamid
  • 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (10,9 g, 62,2 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (105 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. N-Methylmorpholin (6,8 ml, 62,2 mmol) wurde langsam so zugesetzt, daß die Temperatur unter 10°C blieb. Eine Lösung von 6-Chlornicotinsäure (7,0 g, 44,4 mmol) und 1-(N-t-Butyloxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 9,2 g, 44,4 mmol) in N,N-Dimethyl formamid (105 ml) wurde mittels einer Kanüle zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0-5°C gerührt. Die Mischung wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde mit Ether verrieben und abfiltriert. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (16,93 g, 100%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,45 (s, 9H), 7,12 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+-t-Bu 292.
  • Verfahren 15
  • 4-{5-[({2-[(t-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]pyrazin-2-yl}piperazin-1-carbonsäure-t-butylester
  • Eine Lösung von N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-chlorpyrazin-2-carbonsäureamid (Verfahren 17, 177 mg, 0,51 mmol) und 1-Piperazincarbonsäure-t-butylester (240 mg, 1,29 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (3 ml) wurde 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen und anschließend in Wasser (60 ml) gegossen. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (206 mg, 81%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,43 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 3,49 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+-Boc 399.
  • Verfahren 16
  • [2-({[5-(4-Benzylpiperazin-1-yl)pyrazin-2-yl]carbonyl}amino)phenyl]carbaminsäure-t-butylester
  • Eine Lösung von N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)- 5-chlorpyrazin-2-carbonsäureamid (Verfahren 17, 75 mg, 0,22 mmol) und 1-Benzylpiperazin (100 ml, 0,58 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (3 ml) wurde 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen und mit Wasser versetzt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Isohexan/Diethylether gewaschen und unter einem Luftstrom getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (75 mg, 70%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,48 (s, 9H), 2,52 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 7,13 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,96 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 489.
  • Verfahren 17
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-chlorpyrazin-2-carbonsäureamid
  • Eine Suspension von 5-Hydroxypyrazin-2-carbonsäure (2,0 g, 14,3 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (10 Tropfen) und Thionylchlorid (5,5 ml, 75,4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend abkühlen gelassen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert und im Vakuum getrocknet. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde dann wieder in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (7,5 ml, 43,1 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt und anschließend mit einer Lösung von 1-(N-t-Butyloxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 2,69 g, 12,9 mmol) in Dichlormethan (50 ml) versetzt, und es wurde weitere 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde dann vorsichtig auf eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (120 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert und unter einem Luststrom getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (2,51 g, 56%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,49 (s, 9H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+-Boc 249.
  • Verfahren 18
  • 4-{5-(({2-[(t-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]pyrimidin-2-yl}piperazin-1-carbonsäure-t-butylester
  • Eine Lösung von N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-carbonsäureamid (Verfahren 19, 400 mg, 1,02 mmol) und 1-Piperazincarbonsäure-t-butylester (475 mg, 2,55 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (15 ml) wurde 90 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (25-75%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (291 mg, 57%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,44 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,44 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 9,70 (s, 1H); Massenspektrum: M-OtBu 423.
  • Verfahren 19
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-carbonsäureamid
  • Eine gekühlte (0°C) Lösung von N-(2-t-Butoxycarbonyl aminophenyl)-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäureamid (Verfahren 20; 749 mg, 2,08 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde mit meta-Chlorperbenzoesäure (70%, 1,11 g, 4,50 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 66 Stunden lang unter Argon gerührt. Eine weitere Portion meta-Chlorperbenzoesäure (70%, 600 mg, 2,43 mmol) wurde dann zugesetzt, und es wurde weitere 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer wäßrigen 0,25 M Lösung von Natriummetabisulfid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, und alles unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wieder in einer Essigsäureethylester/Methanol-Mischung gelöst und gewaschen. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (505 mg, 62%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,46 (s, 9H), 3,49 (s, 3H), 7,14 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 10,24 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+-t-Bu 337.
  • Verfahren 20
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 2-Methylsulfanylpyrimidin-5-carbonsäure (1,0 g, 5,88 mmol), 1-(N-t-Butoxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 1,23 g, 5,91 mmol) und 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (Verfahren 7; 2,2 g, 7,95 mmol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen und anschließend zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester in Isohexan (25-75%) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,69 g, 80%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,45 (s, 9H), 2,60 (s, 3H), 7,13 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 9,96 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 361.
  • Verfahren 21
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(pyrrolidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (Verfahren 7; 382 mg, 1,38 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Pyrrolidin-1-ylthiophen-2-carbonsäure (Verfahren 22; 227 mg, 1,15 mmol) und 1-(N-t-Butoxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 263 mg, 1,27 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (20-30%) und anschließend Essigsäureethylester/Dichlormethan (5%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (65 mg, 15%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,53 (s, 9H), 2,07 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 5,72 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,33 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 388.
  • Verfahren 22
  • 5-(Pyrrolidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäure
  • Wäßrige 0,5 M Lithiumhydroxidlösung (5,6 ml, 2,80 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Pyrrolidin-1-ylthiophen-2-carbonsäureethylester (Verfahren 23; 450 mg, 2,00 mmol) in Methanol (16 ml) gegeben, und der Ansatz wurde unter Stickstoff 24 Stunden lang bei 80°C gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und die wäßrige Lösung wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Essigsäureethylester, das eine kleine Menge an Methanol enthielt, extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (262 mg, 66%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,99 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 5,78 (d, 1H), 7,41 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 198.
  • Verfahren 23
  • 5-(Pyrrolidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäureethylester
  • Cäsiumcarbonat (1,94 g, 5,95 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (194 mg, 0,212 mmol) und razemisches 2,2'-bis(Diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (396 mg, 0,636 mmol) wurden zu 5-Bromthiophen-2-carbonsäureethylester (1,00 g, 4,25 mmol) gegeben, gefolgt von Toluol (43 ml) und Pyrrolidin (0,43 ml, 5,10 mmol). Die Reaktionsmischung wurde entgast und unter Stickstoff 28 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (880 mg, 92%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,34 (t, 3H), 2,07 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 4,28 (q, 2H), 5,73 (d, 1H), 7,58 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 226.
  • Verfahren 24
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-(piperidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Verfahren 21 beschriebenen wurde 5-Piperidin-1-ylthiophen-2-carbonsäure (Verfahren 25) mit 1-(N-t-Butyloxycarbonylamino)-2-aminobenzol umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung (26%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,53 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 6,00 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,46 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 402.
  • Verfahren 25
  • 5-(Piperidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäure
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Verfahren 22 beschriebenen wurde 5-(Piperidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäureethylester (Verfahren 26) mit Lithiumhydroxid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung (73%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,58 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 6,12 (d, 1H), 7,40 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 212.
  • Verfahren 26
  • Ethyl-5-(Piperidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäure
  • Cäsiumcarbonat (1,94 g, 5,95 mmol), tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (194 mg, 0,212 mmol) und racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (396 mg, 0,636 mmol) wurden zu 5-Bromthiophen-2-carbonsäureethylester (1,00 g, 4,25 mmol) gegeben, gefolgt von Toluol (43 ml) und Piperidin (0,51 ml, 5,1 mmol). Die Reaktionsmischung wurde entgast und unter Stickstoff 28 Stunden lang bei 80°c gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (10-15%) und anschließend Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (488 mg, 48%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,34 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 4,28 (q, 2H), 5,99 (d, 1H), 7,54 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 240.
  • Verfahren 27
  • 4-(5-{[(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)amino]carbonyl}-2-thienyl)piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
  • Eine Lösung von 4-(5-{[(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)amino]carbonyl}-2-thienyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)carbonsäure-t-butylester (Verfahren 28; 133 mg, 0,27 mmol) in absolutem Ethanol (25 ml) wurde mit Palladium-auf-Aktivkohle (10%; 133 mg) versetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (130 mg, 96%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 8,99 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+-BOC 402.
  • Verfahren 28
  • 4-(5-{[(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)amino]carbonyl}-2-thienyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carbonsäure-t-butylester
  • Eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-5-bromthiophen-2-carbonsäureamid (Verfahren 3, 123 mg, 0,31 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (3 ml) gegeben. N-(t-Butoxycarbonyl-3,4-dehydropiperidinyl)-4-pinacolatoboron (Verfahren 38; 96 mg, 0,31 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium (48 mg, 0,04 mmol), und die Mischung wurde 21 Stunden lang bei 80°c gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-10%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (133 mg, 86%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,49 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 2,53 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 9,18 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+-Boc 400.
  • Verfahren 29
  • 4-{5-[({2-[(t-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]thien-2-yl}piperazin-1-carbonsäure-t-butylester
  • Eine gerührte Lösung von 5-[4-(t-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]thiophen-2-carbonsäure (Verfahren 30; 312 mg, 1,00 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml), das N,N-Dimethylformamid (5 ml) enthielt, wurde mit Oxalylchlorid (87 ml, 1,0 mmol) versetzt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurde in einer Portion eine Lösung von 1-(N-t-Butyloxycarbonylamino)-2-aminobenzol (Verfahren 6; 208 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,76 mmol) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene dunkelgrüne Gummi wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Essigsäureethylester in Dichlormethan (0-20%) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (150 mg, 30%) erhielt; Massenspektrum: M+H+ 503.
  • Verfahren 30
  • 5-[4-(t-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]thiophen-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 4-(5-Formylthien-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester (Verfahren 31; 2,51 g, 8, 50 mmol) in Ethanol (85 ml) wurde in einer Portion zu einer Lösung von Silber(I)-Nitrat (10,0 g, 58,8 mmol) und Natriumhydroxid (4,83 g, 120,6 mmol) in Wasser (85 ml) gegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren 22 Stunden lang auf 65°C erhitzt. Die Mischung wurde durch Zugabe von Eis abgekühlt und dann zum Entfernen von Silbersalzen filtriert. Das Filtrat wurde zum Entfernen des Ethanols vorsichtig eingedampft, und die auf diese Weise erhaltene wäßrige Lösung wurde nochmals über ein Glasfaserkissen filtriert, um teerartiges Material zu entfernen. Das Filtrat wurde dann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 400 ml verdünnt und anschließend mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann bei 45°C in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (1,88 g, 71%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,41 (s, 9H), 3,18 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 6,20 (d, 1H), 7,43 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 313.
  • Verfahren 31
  • 4-(5-Formylthien-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester
  • Eine Mischung von 5-Bromthiophen-2-carboxaldehyd (3,82 g, 20,0 mmol), Piperazin-1-carbosäure-t-butylester (4,1 g, 22,0 mmol), Diisopropylethylamin (7,0 ml, 40,0 mmol) und Dimethylsulfoxid (5,0 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang bei 130°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan und anschließend Essigsäureethylester/Dichlormethan (15%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,3 g, 73%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,41 (s, 9H), 3,34 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 6,36 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 9,49 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 297.
  • Verfahren 32
  • N-(2-Nitrophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureamid
  • Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,7 ml, 1,1 mmol) wurde bei –78°C zu einer gerührten Lösung von 1-(5-Brom-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylpiperazin (Verfahren 33; 262 mg, 1,0 mmol) in Diethylether (5 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 2-Nitrophenylisocyanat (164 mg, 1,0 mmol) in Diethylether (5 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde im Verlauf von 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-10%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (197 mg, 57%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 3,64 (t, 4H), 7,17 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 11,03 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 348,5
  • Verfahren 33
  • 1-(5-Brom-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylpiperazin
  • 2,5-Dibromthiazol (1,0 g, 4,12 mmol), N-Methylpiperazin (4,6 ml, 41,2 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (49 mg, 0,4 mmol) wurden zusammen 2 Stunden lang in n-Butanol (20 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-10%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (704 mg, 65%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,34 (s, 3H), 2,50 (t, 4H), 3,45 (t, 4H), 7,06 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 264.
  • Verfahren 34
  • N-(2-Aminophenyl)-2-piperazin-1-yl-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • 4-(5-{[(2-Aminophenyl)amino]carbonyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester (Verfahren 35; 239 mg, 0,59 mmol), 1,4-Dioxan (2,3 ml) und eine 4 M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (2,3 ml) wurden 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (10 ml) gelöst, mit 2 N NaOH basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (118 mg, 66%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 2,79 (t, 4H), 3,40 (t, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 304.
  • Verfahren 35
  • 4-(5-{[(2-Aminophenyl)amino]carbonyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester
  • Nickel(II)-acetat (3,04 g, 12,2 mmol) wurde bei 0°C zu einer gerührten Suspension von 4-(5-{[(2-Nitrophenyl)amino]carbonyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester (Verfahren 36; 2,64 g, 6,1 mmol) in Methanol (200 ml) gegeben. Natriumborhydrid (2,31 g, 61 mmol) wurde im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-20%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,81 g, 74%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,49 (s, 9H), 3,56 (s, 8H), 3,85 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,68 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+, 404.
  • Verfahren 36
  • 4-(5-{[(2-Nitrophenyl)amino]carbonyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester
  • Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,7 ml, 4,25 mmol) wurde bei –78°C zu einer gerührten Lösung von 4-(5-Brom-1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester (Verfahren 37; 1,32 g, 3,79 mmol) in Diethylether (25 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 2-Nitrophenylisocyanat (0,62 g, 3,79 mmol) in Diethylether (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde im Verlauf von 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (25 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (0-33%) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (451 mg, 28%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,49 (s, 9H), 3,60 (s, 8H), 7,17 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 11,04 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 434.
  • Verfahren 37
  • 4-(5-Brom-1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester
  • 2,5-Dibromthiazol (1,0 g, 4,12 mmol), 1-t-Butyloxycarbonylpiperazin (1,92 g, 10,3 mmol) und Triethylamin (5,7 ml, 41,2 mmol) wurden zusammen 36 Stunden lang in n-Butanol (50 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0-10%) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,32 g, 92%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 3,40 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 7,08 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 350.
  • Verfahren 38
  • N-(t-Butoxycarbonyl-3,4-dehydropiperidinyl)-4-pinacolatoboron
    • (Tet. Lett. 2000, 41, 3705)
  • 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)-dichlorid (1,2 g; 1,5 mmol) wurde zu einer Lösung von Kaliumacetat (13,3 g; 136 mmol) und bis-Pinacolatodiboron (13,8 g; 54,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gegeben. (N-t-Butoxycarbonyl-4-trifluormethansulfonyloxy-3,4-dehydropiperidinyl)-4-pinacolatoboron [CAS 138 647-49-1]; 15, 0 g, 45, 3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde langsam zugesetzt, und die Mischung wurde anschließend unter Argon 18 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der eingeengte Rückstand wurde über eine Schicht Kieselgel filtriert, wobei mit (50%) Essigsäureethylester/Isohexan (50%) eluiert wurde, wodurch man die rohe Titelverbindung (14,6 g, 100%) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSO-d6) 1,21 (s, 12H), 1,40 (s, 9H), 2,10 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 6,39 (m, 1H).
  • Verfahren 39
  • 1-Bromacetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • (CAS-63 286-44-2)
  • 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (10 g, 75 mmol) wurde in Benzol (40 ml) gelöst und auf 10°c abgekühlt. Eine Lösung von Bromacetylbromid (16 g, 80 mmol) in Benzol (40 ml) wurde im Verlauf von einer Stunde zugetropft. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten lang gerührt. Natriumhydroxidlösung (2 M, 500 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft, was das Rohprodukt lieferte. Dieses wurde durch Destillation im Vakuum und anschließendes Umkristallisieren aus 60-80 Petrolether auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (12,5 g, 66%). Anal. berechnet für C11H12ONBr liefert C 52,0%, H 4,8%, N 5,5%, Br 31,4%; gefunden C 51,9%, 4,8%, N 5,6%, Br 30,9%.
  • Verfahren 40
  • 2-(N-t-Butoxycarbonylamino)phenyl-5-bromnicotinsäureamid
  • Eine Lösung von 5-Bromnicotinsäure (2,0 g, 10 mmol) und 1-(N-t-Butyloxycarbonylamino)-2-aminobenzol (2,1 g, 10 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (Verfahren 7; 85%, 3,8 g, 12 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene feste Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, und der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (3,0 g, 76%) erhielt; Massenspektrum: M+H+-t-Bu 336.
  • Verfahren 41
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)nicotinsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-chlornicotinsäure amid (Verfahren 14; 100 mg, 0,29 mmol) wurde mit N-Benzylpiperazin (0,15 ml, 0,87 mmol) in DMA (5 ml) 24 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (25-75%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (70 mg, 50%) erhielt; Massenspektrum: M+H+ 488.
  • Verfahren 42
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-piperazin-1-ylnicotinsäureamid
  • N-(2-t-Butoxycarbonylaminophenyl)-6-chlornicotinsäureamid (Verfahren 14; 1,8 g, 5,17 mmol) wurde mit N-Boc-Piperazin (2,9 g, 15,5 mmol) in DMA (100 ml) 72 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (25-75%) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,13 g, 44%) erhielt; Massenspektrum: M+H+ 442.

Claims (14)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 01020001
    worin: Ring A für Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienopyrimidinyl, Thienopyridinyl, Purinyl, 1',2',3',6'-Tetrahydropyridinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Pyrazonyl oder Furanyl steht; wobei, wenn Ring A eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann; Ring B für Thienyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht; R1 für einen Substituenten an Kohlenstoff steht und ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-6-Alkyl, einer heterocyclischen Gruppe, (heterocyclische Gruppe)-C1-6-Alkyl oder einer Gruppe (D-E-), wobei R1 einschließlich der Gruppe (D-E-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere V substituiert sein kann; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus J substituiert sein kann; wobei V für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alcoxycarbonyl; N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl oder eine Gruppe (D'-E'-) steht, wobei V einschließlich der Gruppe (D'-E'-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere W substituiert sein kann; W und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(o)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alcoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, oder N,N-(C1-6-Alkyl)2-sulfamoyl; G, J und K unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkanoyl, C1-8-Alkylsulfonyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-8-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-8-Alkyl)carbamoyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-Alkyl; wobei G, J und K gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann; Q für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C16-Alkyl)2sulfamoyl, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkoxy, eine heterocyclische Gruppe, (heterocyclische Gruppe-)-C1-6-Alkyl, (heterocyclische Gruppe-)-C1-6-Alkoxy, oder eine Gruppe (D''-E''-) steht; wobei Q einschließlich der Gruppe (D''-E''-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Z substituiert sein kann; D, D' und D'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, einer heterocyclischen Gruppe, (heterocyclische Gruppe-)-C1-6-Alkyl; wobei D, D' und D'' gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere F' substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus K substituiert sein kann; E, E' und E'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-; wobei Ra und Rb unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere F, und r für 0-2 steht; F und F' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(o)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alcoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C1-6-Alkyl)2-sulfamoyl; m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können; R2 für Fluor oder Chlor steht; n für 0, 1 oder 2 steht, wobei die Werte von R2 gleich oder verschieden sein können; R3 für Amino oder Hydroxy steht; R4 für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy oder Carbamoyl steht; und p für 0, 1 oder 2 steht, wobei die Werte von R4 gleich oder verschieden sein können; und wobei: es sich bei einer Arylgruppe um eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Indenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Fluorenyl handelt, und es sich bei einer heterocyclischen Gruppe um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, mono- oder bicyclischen Ring handelt, der 3-12 Atome enthält, von denen wenigstens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist und der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, und worin CH2-Gruppen gegebenenfalls durch C(O) ersetzt sein können, und worin Ring-Schwefelatome gegebenenfalls zum S-Oxid oxidiert sein können; oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester oder Amide.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin: Ring A für Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperazin-4-yl, Thiazol-2-yl, Thien-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Triazol-1-yl oder 1',2',3',6'-Tetrahydropyridin-4-yl steht, wobei, wenn Ring A eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann; oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester oder Amide.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin: R1 für einen Substituenten an Kohlenstoff steht und ausgewählt ist aus Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder einer Gruppe (D-E-); wobei R1 einschließlich der Gruppe (D-E-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere V substituiert sein kann; V für Cyano, Hydroxy oder eine Gruppe (D'-E'-) steht; wobei V einschließlich der Gruppe (D'-E'-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere W substituiert sein kann; W und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cyano, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy; G und K unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyl, Aryl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-Alkyl; wobei G und K gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert sein können; Q für Cyano, Hydroxy, Oxo, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aryl, Aryloxy oder eine Gruppe (D''-E''-) steht; wobei Q einschließlich der Gruppe (D''-E''-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Z substituiert sein kann; D, D' und D'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl oder einer heterocyclischen Gruppe, wobei D, D' und D'' gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere F' substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus K substituiert sein kann; E, E' und E'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-; wobei Ra ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere F, und r für 0-2 steht; und F und F' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl; oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester oder Amide.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin m für 1 steht.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 für Fluor steht und n für 0 oder 1 steht.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 für Amino steht.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin p für 0 steht.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin: Ring A für Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperazin-4-yl, Thiazol-2-yl, Thien-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Triazol-1-yl oder 1',2',3',6'-Tetrahydropyridin-4-yl steht, wobei, wenn Ring A eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann; Ring B für Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht; R1 für einen Substituenten an Kohlenstoff steht und ausgewählt ist aus Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder einer Gruppe (D-E-); wobei R1 einschließlich der Gruppe (D-E-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere V substituiert sein kann; V für Cyano, Hydroxy oder eine Gruppe (D'-E'-) steht; wobei V einschließlich der Gruppe (D'-E'-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere W substituiert sein kann; W und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cyano, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy; G und K unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyl, Aryl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-Alkyl; wobei G und K gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert sein können; Q für Cyano, Hydroxy, Oxo, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2-carbamoyl,, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aryl, Aryloxy oder eine Gruppe (D''-E''-) steht; wobei Q einschließlich der Gruppe (D''-E''-) gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere Z substituiert sein kann; D, D' und D'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl oder einer heterocyclischen Gruppe, wobei D, D' und D'' gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere F' substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus K substituiert sein kann; E, E' und E'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-; wobei Ra ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere F, und r für 0-2 steht; und F und F' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nitro, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2-amino, C1-6-Alkanoylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl; und m für 0, 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können; R2 für Fluor steht; n für 0 oder 1 steht; R3 für Amino steht; R4 für Halogen steht; und p für 0, 1 oder 2 steht, wobei die Werte von R4 gleich oder verschieden sein können; oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester oder Amide davon.
  9. Verfahrensherstellung einer Verbindung der Formel (I) eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon nach Anspruch 1, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 01110001
    worin X für eine reaktive Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 01110002
    worin L1 und L2 für Liganden stehen, umsetzt; (b) eine Verbindung der Formel (IV)
    Figure 01110003
    worin L1 und L2 für Liganden stehen, mit einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 01120001
    worin X für eine reaktive Gruppe steht, umsetzt; oder (c) in Gegenwart von 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid eine Verbindung der Formel (VI)
    Figure 01120002
    mit einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 01120003
    umsetzt und anschließend, falls erforderlich i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; und/oder ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  11. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester oder Amide davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Medikament.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer HDAC-hemmenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
  14. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und Amide nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
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