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Die vorliegende Erfindung betrifft
Piperidin- und Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, ein Verfahren
zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre
Verwendung bei der Therapie.
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Der P2X7-Rezeptor
(früher
unter der Bezeichnung P2Z-Rezeptor
bekannt), bei dem es sich um einen ligandengesteuerten Innenkanal
handelt, ist auf verschiedenen Zelltypen, größtenteils denjenigen, die bekanntlich
am Entzündungs-/Immunprozeß beteiligt
sind, im einzelnen Makrophagen, Mastzellen und Lymphozyten (T und
B), anzutreffen. Die Aktivierung des P2X7-Rezeptors
durch extrazelluläre
Nukleotide, insbesondere Adenosintriphosphat, führt zur Freigabe von Interleukin-1β (IL-1β) und Riesenzellenbildung
(Makrophagen/Mikrogliazellen), Degranulation (Mastzellen) und L-Selectin-Abspaltung
(Lymphozyten). P2X7-Rezeptoren befinden
sich auch auf antigenpresentierenden Zellen (APC), Keratinozyten,
speichelproduzierenden Acinuszellen (Parotiszellen), Hepatozyten,
Erythrozyten, Erythroleukämiezellen,
Monozyten, Fibroblasten, Knochenmarkzellen, Neuronen und renalen
Mesangialzellen.
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Wünschenswert
wäre die
Herstellung von Verbindungen, die als P2X7-Rezeptorantagonisten
wirksam sind, zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungs-,
Immun- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
bei deren Ätiologie
der P2X7-Rezeptor eine Rolle spielen kann.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist daher eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin
X für ein Stickstoffatom
oder eine C(R
5)-Gruppe steht;
Y für ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom oder eine NR
6-Gruppe und
vorzugsweise für
ein Sauerstoffatom steht;
R
1 und R
2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom
oder eine C
1–C
4-Alkylgruppe,
aber nicht beide gleichzeitig für
ein Wasserstoffatom stehen, oder R
1 und
R
2 gemeinsam für eine -CH
2ZCH
2-Gruppe
stehen;
Z für
eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH
2- oder NR
7-Gruppe
und vorzugsweise für eine
Bindung steht;
m für
0 oder 1 steht;
R
3 für ein 5-
bis 10-gliedriges ungesättigtes
Ringsystem steht, das 1 bis 4, unabhängig voneinander unter Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel ausgewählte
Ringheteroatome enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder
mehrere, unabhängig
voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, NR
8R
9, C
1–C
4-Alkyl-C(O)NH-, NHR
12C(O)-,
C
1–C
4-Alkyl-SO
2-, C
1–C
4-Alkyl-SO
2NH-, C
1–C
4-Alkyl-NHSO
2-, C
1–C
4-Alkoxy und gegebenenfalls durch ein oder
mehrere Fluoratome substituiertes C
1–C
4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert
ist;
R
4 für eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe
steht, die jeweils in ortho-Stellung mit einem unter Halogen, C
1–C
4-Alkoxy, C
1–C
4-Alkylthio und gegebenenfalls durch ein
oder mehrere Fluoratome substituiertes C
1–C
4-Alkyl ausgewählten Substituenten substituiert
ist und gegebenenfalls weiterhin durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander
unter Halogen, Cyano, Hydroxyl, C
1–C
4-Alkylthio, C
1–C
4-Alkyl-NH-, NHR
13-C
1–C
4-Alkyl-, C
1–C
4-Alkyl-SO
2-, C
1–C
4-Alkyl-SO
2NH-, C
1–C
4-Alkyl-NHSO
2-, C
1–C
4-Alkyl-C(O)NH-, C
1–C
4-Alkyl-NHC(O)-, -D-G, gegebenenfalls durch
-NR
14R
15 oder R
16 substituiertes C
1–C
4-Alkoxy und gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Fluoratome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiertes
C
1–C
4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert
ist;
oder R
4 für ein 9- oder 10-gliedriges
ungesättigtes
bicyclisches Ringsystem steht, das 1 bis 4, unabhängig voneinander
unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Ringheteroatome enthalten
kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander
unter Halogen, Oxo, C
1–C
4-Alkyl,
C
1–C
4-Alkoxy, C
1–C
4-Alkylthio und -NR
10R
11 ausgewählte
Substituenten substituiert ist;
D für ein Sauerstoffatom oder eine
(CH
2)
n- oder CH
2NH-Gruppe steht;
n für 1, 2 oder
3 steht;
G für
eine Piperazinyl-, Morpholinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch Amino(-NH
2) substituierte
Piperidinylgruppe steht;
R
5 für ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxyl- oder C
1–C
4-Alkoxygruppe steht;
R
6 für ein Wasserstoffatom
oder eine Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, C
1–C
4-Alkyl- oder C
1–C
4-Alkoxygruppe steht;
R
7,
R
8 und R
9 jeweils
unabhängig
voneinander für
ein Wasserstoffatom oder eine C
1–C
4-Alkylgruppe stehen;
R
10 und
R
11 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom
oder eine C
1–C
4-Alkylgruppe
stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring
mit einem oder zwei Ringstickstoffatomen bilden;
R
12 für ein Wasserstoffatom
oder eine gegebenenfalls durch Amino(-NH
2)
substituierte C
1–C
4-Alkylgruppe steht;
R
13 für
ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte
C
1–C
4-Alkylgruppe
steht;
R
14 und R
15 jeweils
unabhängig
voneinander für
ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte
C
1–C
4-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen
gesättigten
heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Ringstickstoffatomen bilden; und
R
16 für
eine 1-(C
1–C
4-Alkyl)piperidinylgruppe
steht; mit der Maßgabe,
daß R
4 nicht für
gegebenenfalls substituiertes 2-Benzothiazolyl steht, wenn m für 0, X für N und
Y für O
steht;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat
davon.
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Verbindungen der Formel (I), worin
m für 0,
X für N,
Y für O
und R4 für
gegebenenfalls substituiertes 2-Benzothiazolyl
steht, sind bereits in der WO-99/31096 beschrieben.
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Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung
kann ein Alkylsubstituent oder ein Alkylteil in einer Substituentengruppe
linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt. Im Rahmen
der vorliegenden Erfindung kann eine Alkylgruppe oder ein Alkylteil
bis zu 4 Kohlenstoffe enthalten, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl und t-Butyl.
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Wenn es sich bei der Substituentengruppe
um NHR13-C1–C4-Alkyl-
handelt, so versteht es sich, daß die NHR13-Gruppierung an ein
endständiges
oder innenständiges
Kohlenstoffatom des Alkylteils gebunden sein kann, und wenn es sich
bei der Substituentengruppe um durch -NR14R15 substituiertes Alkoxy handelt, enthält die Alkoxygruppe
mindestens 2 Kohlenstoffatome und die Gruppe -NR14R15 ist nicht an das gleiche Kohlenstoffatom
gebunden, an das das Sauerstoffatom gebunden ist.
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R3 steht
für ein
5- bis 10-gliedriges ungesättigtes
Ringsystem, das 1, 2, 3 oder 4, unabhängig voneinander unter Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel ausgewählte
Ringheteroatome enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder
mehrere (d. h. mindestens einen), z. B. einen, zwei oder drei, unabhängig voneinander
unter Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Nitro, Cyano,
NR8R9, C1–C4-Alkyl-C(-O)NH- (z. B. CH3C(O)NH-)
, NHR12C(O)- (z. B. NH2C(O)-,
NH(CH3)C(-O)-, (CH3)2NC(O)-, NH2CH2CH2NHC(O)-) , C1–C4-Alkyl-SO2- (z.
B. CH3SO2-), C1–C4-Alkyl-SO2NH- (z.
B. CH3SO2NH-), C1–C4-Alkyl-NHSO2- (z.
B. CH3NHSO2-) , C1–C4-Alkoxy,
vorzugsweise C1–C2-Alkoxy,
und gegebenenfalls durch ein oder mehrere (d.h. mindestens ein), z.
B. ein, zwei, drei oder vier, Fluoratome substituiertes C1–C4-Alkyl,
vorzugsweise C1–C2-Alkyl
(z. B. Trifluormethyl) ausgewählte
Substituenten substituiert ist. Als Substituenten seien im einzelnen
genannt: Methyl, Amino (-NH2), Cyano, Methoxy,
Chlor, Nitro, NH2C(O)-, CH3C(O)NH-,
CH3SO2-, CH3SO2NH- und NH2CH2CH2NHC(O)-.
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Das Ringsystem kann monocyclisch
oder polycyclisch sein. Im Fall eines polycyclischen, z. B. bicyclischen
Ringsystems können
die beiden Ringe aneinander anelliert oder über eine Bindung verknüpft sein.
Im Fall eines bicyclischen Ringsystems sind die Ringe vorzugsweise
aneinander anelliert. Beispiele für Ringsysteme, die verwendet
werden können,
sind Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Naphthyl, Furanyl, Pyrryl,
Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothienyl,
Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl,
Triazinyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Imidazopyrazinyl, Triazolopyrazinyl,
Naphthyridinyl, Foropyridinyl, Thiopyranopyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinozolinyl,
Pteridinyl, Triazolopyrimidinyl, Triazolopyrazinyl, Thiapurinyl,
Oxapurinyl, Deazapurinyl, Thiazolopyrimidinyl, Indolinyl, Benzooxadiazolyl,
Benzothiadiazolyl, Tetrahydroisochinilinyl, 2-(Isoxazol-3-yl)thienyl
und Thienopyrimidinyl. Bevorzugte Ringsysteme sind Phenyl, Thienopyrimidinyl,
Purinyl, Pyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Chinazolinyl, Benzooxadiazolyl,
Benzothiadiazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Tetrahydroisochinilinyl,
Isochinolinyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, 2-(Isoxazol-3-yl)thienyl und
Pyridinyl.
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R
4 kann für eine Phenyl-
oder Pyridinylgruppe stehen, die jeweils in ortho-Stellung (*) in
Bezug auf den Verknüpfungspunkt
von R
4 mit dem Rest des Moleküls, beispielsweise
wie nachstehend dargestellt, mit mindestens einem, unter Halogen
(z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) , C
1–C
4-Alkoxy, vorzugsweise C
1–C
2-Alkoxy, C
1–C
4-Alkylthio, vorzugsweise C
1–C
2-Alkylthio, oder gegebenenfalls durch ein
oder mehrere (d. h. mindestens ein) Fluoratome substituiertes C
1–C
4-Alkyl, vorzugsweise C
1–C
2-Alkyl (z. B. Trifluormethyl), ausgewählten Substituenten
substituiert ist. Beispiele für
bevorzugte ortho-Substituenten sind Chlor, Methyl und Trifluormethyl.
oder
oder
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Die Phenyl- oder Pyridinylgruppe
kann gegebenenfalls weiterhin durch einen oder mehrere (d.h. mindestens
einen) (z. B. einen, zwei, drei oder vier), unabhängig voneinander
unter Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) , Cyano, Hydroxyl,
C1–C4-Alkylthio- (z. B. Methylthio oder Ethylthio),
C1–C4-Alkyl-NH- (z. B. Methylamino oder Ethylamino),
NHR13-C1–C4-Alkyl-, C1–C4-Alkyl-SO2-, vorzugsweise
C1–C2-Alkyl-SO2-, C1–C4-Alkyl-SO2NH-, vorzugsweise
C1–C2-Alkyl-SO2NH-, C1–C4-Alkyl-NHSO2-, vorzugsweise C1–C2-Alkyl-NHSO2-, C1–C4-Alkyl-C(O)NH-, vorzugsweise C1–C2-Alkyl-C(O)NH-, C1–C4-Alkyl-NHC(O)-, vorzugsweise C1–C2-Alkyl-NHC(O)-, -D-G, gegebenenfalls durch
-NR14R15 oder R16 substituiertes C1–C4-Alkoxy und C1–C4-Alkyl, vorzugsweise C1–C2-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder
mehrere (d. h. mindestens ein) Fluoratome (z. B. Trifluormethyl)
oder eine oder mehrere (d. h. mindestens eine) Hydroxylgruppen (z.
B. Hydroxymethyl) substituiert ist, ausgewählte Substituenten substituiert
sein.
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Alternativ dazu kann R4 für ein 9-
oder 10-gliedriges ungesättigtes
anelliertes bicyclisches Ringsystem stehen, das 1, 2, 3 oder 4,
unabhängig
voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Ringheteroatome
enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere (d.h.
mindestens einen) (z. B. einen, zwei, drei oder vier), unabhängig voneinander
unter Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) , Oxo, C1–C4-Alkyl,
vorzugsweise C1–C2-Alkyl,
C1–C4-Alkoxy, vorzugsweise C1–C2-Alkoxy, C1–C4-Alkylthio, vorzugsweise C1–C2-Alkylthio, und NR10R11 ausgewählte
Substituenten substituiert ist. Beispiele für geeignete bicyclische Ringsysteme
sind Naphthyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Indolinyl, Isochinolinyl,
Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl, Isoindolyl,
Benzthiazolyl, Benzoxazolyl und Chinazolinyl. Ein Beispiel für ein ungesättigtes
anelliertes bicyclisches Ringsystem, das durch eine Oxogruppe substituiert
ist, ist Oxindolyl.
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D steht für ein Sauerstoffatom oder eine
(CH2)n-Gruppe oder CH2NH-Gruppe
(in dieser Orientierung), wobei n für 1, 2 oder 3 steht.
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G steht für eine Piperazinyl-, Morpholinyl-
oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]Heptylgruppe
oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine Aminogruppe substituierte
Piperidinylgruppe (z. B. 1-Piperadinyl, 4-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, 1-Morpholinyl
oder 4-Amino-1-piperidinyl).
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R5 steht
für ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder C1–C4-Alkoxygruppe. Nach einer bevorzugten Ausführungsform
steht R5 für ein Wasserstoffatom.
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R6 steht
für ein
Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe,
C1–C4-Alkylgruppe, vorzugsweise C1–C2-Alkylgruppe, oder C1–C4-Alkoxygruppe, vorzugsweise C1–C2-Alkoxygruppe.
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R7, R8 und R9 stehen jeweils
unabhängig
voneinander für
ein Wasserstoffatom oder eine C1–C4-Alkylgruppe, vorzugsweise C1–C2-Alkylgruppe.
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R10 und R11 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom
oder eine C1–C4-Alkylgruppe,
vorzugsweise C1–C2-Alkylgruppe,
oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring
mit einem oder zwei Ringstickstoffatomen (z. B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl
oder Piperazinyl).
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R12 steht
für ein
Wasserstoffatom oder eine C1–C4-Alkylgruppe,
vorzugsweise C1–C2-Alkylgruppe,
die gegebenenfalls durch mindestens eine Aminogruppe (-NH2) substituiert ist.
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R13 steht
für ein
Wasserstoffatom oder eine C1–C4-Alkylgruppe,
vorzugsweise C1–C2-Alkylgruppe,
die gegebenenfalls durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituiert
ist.
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R14 und R15 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom
oder eine C1–C4-Alkylgruppe,
vorzugsweise C1–C2-Alkylgruppe,
die gegebenenfalls durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituiert
ist, oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring
mit einem oder zwei Stickstoffatomen (z. B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl
oder Piperazinyl).
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R16 steht
für eine
1-(C1–C4-Alkyl)piperidinylgruppe, z. B. 1-Methylpiperidinyl,
speziell 1-Methylpiperidin-3-yl.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
sind u. a.:
(±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(3-methyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid,
cis-[2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid,
(±)-2-[3-Methyl-4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid,
cis-N-[3-Hydroxymethyl-2-methylphenyl]-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid,
(R)-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3-ethylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-[3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-N-(2-Chlorphenyl)-2-[3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]acetamid,
cis-N-(2-Chlorphenyl)-2-[3,5-dimethyl-4-(9-methyl-9H-purin-6-yl)piperazin-1-yl]acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(isochinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-methylsulfonamidophenyl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]-N-(2-trifluormethylphenyl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(3-methylpyridin-2-yl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(isochinolin-1-yl)acetamid,
cis-4-(4-Amino-5-cyanopyrimidin-2-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(2-chlorphenyl)acetamid,
cis-2-(4-Benzolsulfonyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(2-chlorphenyl)acetamid,
(±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-[(3-methyl-4-thiazolo(5,4-d)pyrimidin-7-yl)piperazin-1-yl]acetamid,
cis-N-(2-Chlorphenyl)-2-[(3,5-dimethyl-4-chinazolin-4-yl)piperazin-1-yl]acetamid,
N-(2-Chlorphenyl)-2-[(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
N-(2-Methylphenyl)-2-[8-(9-methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
2-[8-(9-Methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]oct-3-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
N-(Chinolin-5-yl)-2-[8-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
N-(2-Methylphenyl)-2-[(8-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
N-(2-Methyl-5-(methylsulfonyl)amidophenyl)-2-[8-(9-methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-oct-3-yl]acetamid,
N-[2-Methyl-5-(methylsulfonyl)amidophenyl]-2-[(8-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
N-[2-Methyl-5-(methylsulfonyl)amidophenyl]-2-[4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)phenyl)acetamid-Hydrochloridsalz,
N-(2-Methylphenyl)-2-[(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
N-[5-(Methansulfonylamido-2-methylphenyl)-2-[8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
N-(2-Methyl-5-(1-piperazinylmethyl)phenyl)-2-[(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
cis-N-(5-(2-Aminoethoxy)-2-methylphenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid-Hydrochloridsalz,
cis-N-(5-(2-(N-Methylamino)ethoxy)-2-methylphenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid-Hydrochloridsalz,
cis-N-(5-(2-(N-Methylamino)ethoxy)-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl)-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl)acetamid,
cis-N-[5-(2-Aminoethoxy)-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl]acetamid-Hydrochloridsalz,
N-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-2-(8-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid,
N-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-((8-chinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid,
N-(2-Methylphenyl)-2-[8-(benzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
N-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-[8-(benzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
cis-N-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl)-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl)acetamid,
N-(2-Methylphenyl)-2-[8-(3-cyanobenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
2-[8-(3-Methoxybenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
2-[8-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
2-[8-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
2-[8-(5-Chlorthieno-2-yl)sulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
2-[8-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
2-[8-(5-Chlor-2-methoxybenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
2-[8-(4-Acetylaminomethoxybenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
N-(2-Methylphenyl)-2-[(8-(3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid-Hydrochloridsalz,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-benzolsulfonyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(chinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-chinazolinyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(piperazin-4-ylmethyl)phenyl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-chinazolinyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(2-(N-methylamino)ethoxy)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-N-(2-Methylphenyl)-2-[4-(3-nitrobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]acetamid,
cis-2-[4-(3-Aminobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(3-cyanobenzolsulfonyl)piperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-cyanobenzolsulfonyl)piperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-(4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-fluor-2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-(4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-fluor-2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Acetylaminobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Aminocarbonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Methansulfonylaminobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(2-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(2-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-fluor-2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-fluor-2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-trifluormethylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(2-Aminoethylaminocarbonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(1,1,2,2-Tetrahydroisochinilin-7-sulfonyl-7-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(2-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid-Hydrochloridsalz,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-chlorphenyl)acetamid,
2-[8-(Isochinolin-1-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-trifluormethylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-methansulfonamidophenyl)acetamid,
2-[8-(4-Benzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
2-[8-(2-Benzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(1,2-Dimethylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-[4-(5-Chlor-1,3-dimethylpyrazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid,
2-[8-(2-(Isoxazol-3-yl)thiophen-5-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
2-[8-(1,1,2,2-Tetrahydroisochinilin-7-sulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(5-Chlor-l,3-dimethylpyrazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(2-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(4-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(5-cyano-2-methylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(5-acetamido-2-methylphenyl)acetamid,
(R)-2-[4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
(S)-2-[4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-methansulfonylphenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(4-amino-1piperidinyl)methyl)phenyl]acetamid,
(R)-2-[4-(4-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
(R)-2-[4-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(4-piperidinylamino)methyl)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(1-morpholinyl)methyl)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(2-hydroxyethylamino)methyl)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(S,S)-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methyl)phenyl)acetamid,
(R)-2-[4-(2-Pyridinsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-3-(4-amino-1-piperidinyl)methyl)phenyl]acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-3-(4-piperidinylamino)methyl)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-3-(1-piperazinylmethyl)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-3-(S,S)-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methyl)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(1-morpholinyl)methyl)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl)acetamid,
(±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)phenyl)acetamid,
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl)acetamid,
(±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-4-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)phenyl)acetamid,
(±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-5-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)phenyl)acetamid,
(±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-6-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)phenyl)acetamid
und
cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl)acetamid,
und
pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Solvate davon.
-
Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I) gemäß obiger
Definition, bei dem man:
- (a) eine Verbindung
der allgemeinen Formel worin X, Y, R1,
R2 und R4 die unter
Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (III) , R3- (SO2)m-Ll, worin L1 für
eine Abgangsgruppe (z. B. ein Halogenatom oder Triflat) steht und
m und R3 die unter Formel (I) angegebene
Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
- (b) wenn X für
ein Stickstoffatom und Y für
ein Sauerstoffatom steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel worin m, R1,
R2 und R3 die unter
Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
worin L2 für eine Abgangsgruppe,
wie z. B. ein Halogenatom, steht und R4 die
unter Formel (I) angegeben Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
- (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin L3 für eine Abgangsgruppe,
wie z. B. ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, steht und m,
X, Y, R1, R2 und
R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung
besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), HN2-R4, worin R4 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung
besitzt, umsetzt;
und gegebenenfalls nach (a), (b) oder (c)
die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches
Salz oder Solvat davon umwandelt.
-
Die Verfahren (a) und (b) werden
zweckmäßigerweise
in Gegenwart einer Base, z. B. eines Metallcarbonats, wie Kalium-
oder Cäsiumcarbonat,
oder eines Trialkylamins, wie Triethylamin, vorzugsweise N,N-Diisopropylethylamin,
und in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels
(z. B. 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylformamid, Ethanol, Tetrahydrofuran
oder 1,4-Dioxan)
durchgeführt.
-
Das Verfahren (c) wird zweckmäßigerweise
in Gegenwart einer Base und eines polaren Lösungsmittels wie oben für die Verfahren
(a) und (b) beschrieben durchgeführt.
Zusätzlich
verwendet man zweckmäßigerweise
ein Kupplungsmittel, beispielsweise 1,1'-Carbonyldiimidazol,
1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder Brom-tris-oxytripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat.
-
Die Verbindungen der Formeln (II),
(III), (IV), (V), (VI) und (VII) sind im Handel erhältlich,
in der Literatur gut bekannt oder nach bekannten Methoden leicht
zugänglich.
-
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich
ist, müssen
bei den erfindungsgemäßen Verfahren
bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen,
in den Ausgangsreagenzien oder Zwischenverbindungen möglicherweise
durch Schutzgruppen geschützt
werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
in einer bestimmten Stufe die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen
umfassen.
-
Die Schätzung und Entschützung funktioneller
Gruppen wird in „Protective
Groups in organic Chemistry",
Herausgeber J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective
Groups in Organic Synthesis",
2. Auflage, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991),
beschrieben.
-
Es versteht sich, daß bestimmte
Verbindungen der Formel (I) nach an sich bekannten Methoden, wie z.
B. Alkylierung, Hydrolyse, Ausbildung von Amidbindungen, Veresterung
oder reduktive Aminierung, in weitere Verbindungen der Formel (I)
umgewandelt werden können.
-
Die Verbindungen der obigen Formel
(I) können
in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise
ein Säureadditionssalz,
wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat,
Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, oder ein Alkalimetallsalz,
wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, umgewandelt werden.
-
Bestimmte Verbindungen der Formel
(I) können
in stereoisomeren Formen existieren. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich alle
geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel
(I) und Gemische davon einschließlich Racemate. Tautomere und
Gemische davon bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insofern
vorteilhaft, als sie pharmakologisch wirksam sind und zur Verwendung
als Modulatoren der P2X7-Rezeptoraktivität verwendet werden können. Sie
sind daher als Pharmazeutika zur Verwendung bei der Behandlung oder
Prävention
von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis, allergischer
Dermatitis, Asthma, Hyperreaktivität der Atemwege, chronischobstruktiver
Lungenerkrankung (COPD), Bronchitis, septischem Schock, Glomerulonephritis,
Reizkolon, Crohn-Krankheit, Colitis Ulcerosa, Atherosklerose, Wachstum-
und Metastasenmalignazellen, Myoblastenleukämie, Diabetes, neurodegenerativen
Krankheiten, Alzheimer-Krankheit, Meningitis, Osteoporose, Brandverletzungen,
ischämischer
Herzkrankheit, Schlaganfall, peripherer Gefäßkrankheit und Krampfadern
indiziert.
-
Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist demgemäß eine Verbindung
der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder
Solvat davon gemäß obiger
Definition zur Verwendung bei der Therapie.
-
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung
bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger
Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung
bei der Therapie.
-
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung
schließt
der Begriff "Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht
anders vermerkt. Der Begriff "therapeutisch" ist entsprechend
aufzufassen.
-
Es wird erwartet, daß die Prophylaxe
für die
Behandlung von Personen, bei denen die entsprechende Krankheit bzw.
das entsprechende Leiden bereits einmal aufgetreten ist oder bei
denen sonst ein erhöhtes
Risiko der entsprechenden Krankheit bzw. des entsprechenden Leidens
angenommen wird, besonders relevant ist. Zu den Patienten, bei denen
das Risiko des Auftretens einer bestimmten Krankheit bzw. eines
bestimmten Leidens besteht, gehören
im allgemeinen diejenigen, bei denen die Krankheit bzw. das Leiden
bereits in der Familie aufgetreten ist, oder diejenigen, die gemäß genetischen
Tests oder genetischem Screening für die Krankheit bzw. das Leiden
besonders anfällig
sind.
-
Gegenstand der Erfindung ist ferner
ein Verfahren zur Erzielung von Immunsuppression (z. B. bei der Behandlung
von rheumatoider Arthritis, Reizkolon, Atherosklerose, Psoriasis,
Lungenkrankheiten, z. B. COPD oder Bronchitis, oder Erkrankungen
des Zentralnervensystems, z. B. Alzheimer-Krankheit oder Schlaganfall), bei
dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen
Salzes oder Solvats davon gemäß obiger
Definition verabreicht.
-
Für
die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte
Dosierung natürlich
mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten
Behandlung und der indizierten Krankheit bzw. dem indizierten Leiden.
Zur Erzielung von Immunsuppression liegt die Tagesdosis der Verbindung
der Formel (I) in der Regel im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg.
-
Die Verbindungen der Formel (I) und
pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich alleine
verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I)
bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel
oder Träger
vorliegt. Je nach dem Verabreichungsweg enthält die pharmazeutische Zusammensetzung
vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent) und besonders
bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% Wirkstoff und 1 bis 99,95 Gew.-% und
besonders bevorzugt 30 bis 99,90 Gew.-% eines pharmazeutisch unbedenklichen
Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels
oder Trägers,
wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die Gesamtzusammensetzung
beziehen.
-
Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist somit auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches
Salz oder Solvat davon gemäß obiger
Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff,
Verdünnungsmittel oder
Träger.
-
Gegenstand der Erfindung ist ferner
ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder
ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger
Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel
oder Träger
vermischt.
-
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
kann topisch (z. B. in die Lungen und/oder die Atemwege oder auf
die Haut) in Form von Lösungen,
Suspension, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen,
oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln,
Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung
in Form von Lösungen
oder Suspensionen, oder durch subkutane Verabreichung oder durch
rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal
verabreicht werden.
-
Die vorliegende Erfindung wird nun
unter Bezugnahme auf die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. Beispiel
1
(±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(3-methyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid
-
i) (±)-3-Methyl-4-(thieno[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Lösung von 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin
(0,2 g) und (±)-3-Methylpiperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(J. Med. Chem. 1993, 36, 690–698)
(0,23 g) in Ethanol (50 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Der nach Abdampfen des Lösungsmittels
verbleibende Rückstand
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan
(3 : 7) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form einer gelben gummiartigen Substanz ergab.
Ausbeute
0, 33 g.
MS: APCI(+ve) 335 (M + 1, 100%)
-
ii)(±)-2-Methyl-1-(thieno(2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-trifluoressigsäuresalz
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,33 g) und Trifluoressigsäure (4 ml) in Dichlormethan (5
ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Toluol (20
ml) versetzt, welches dann unter vermindertem Druck abgezogen wurde,
was die rohe im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form einer
gummiartigen Substanz ergab. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung
im nächsten
Schritt verwendet.
MS: APCI (+ve) 235 (M + 1, 100%)
-
iii) (±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(3-methyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,23 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,65 g) und 2-Chlor-N(2,6-dimethylphenyl)acetamid
(0,2 g) in Dimethylformamid (4 ml) wurde 18 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann
wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Lösung wurde
mit etwas Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand wurde
mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan
(6 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form einer
gummiartigen Substanz ergab. Diese wurde durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie
(Methanol/0,1%iges wäßriges Ammoniumacetat,
Gradientenelution mit 15% bis 85% organischer Phase) weiter gereinigt,
was nach Gefriertrocknen das Titelprodukt in Form eines beigen Feststoffs
ergab.
Ausbeute 0,095 g.
MS: APCI (+ve) 396 (M + 1, 100%
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,5(2H, s); 7,32(2H, q); 7,13(3H, m);
4,98(1H, bs); 4,60(1H, bd); 3,59(1H, dt); 3,25(2H, q); 3,12 (1H,
bd); 2,98 1H, d); 2,72(1H, dd); 2,55(1H, dt); 2,28(6H, s); 1,53(3H,d).
Fp.:
184–185°C Beispiel
2
cis-[2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
-
i) cis-3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Lösung von 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin
(4,0 g), cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (J. Med. Chem., 1999,
4(7), 1123–1114)
(12 g) und N,N-Diisopropylethylamin (10 ml) in 1-Methyl-2-Pyrrolidinon (30 ml) wurde
unter Stickstoff 5 Tage auf 120°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Lösung
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4)
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand
wurde mittels Flash-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan
(2 : 8) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines beigen Feststoffs ergab.
Ausbeute 5,5 g.
MS:
APCI (+ve) 349 (M + 1, 100%)
-
ii) cis-2,6-Dimethyl-1-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-trifluoressigsäuresalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,15 g) in Analogie zu Beispiel
1 Schritt (ii) in Form einer gummiartigen Substanz hergestellt.
Diese wurde ohne Reinigung im nächsten
Schritt verwendet.
MS: APCI (+ve) 249 (M + 1, 100%)
-
iii) cis-[2-(3,5-Dimethyl-4(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (ii), N,N-Diisopropylethylamin
(0,37 ml) und 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
(0,08 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(5 ml) wurde 24 Stunden auf 100°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Essigsäureethylester
verdünnt.
Die organische Lösung
wurde mit etwas Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO
4)
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende
rote Öl
wurde mittels Umkehrphasen-Hochdruckflüssigskeitschromatographie
(Acetonitril/0,1%iges wäßriges Ammoniumacetat,
Gradientenelution mit 20% bis 80% organischer Phase) gereinigt,
was nach Gefriertrocknen das Titelprodukt in Form eines cremefarbenen
Feststoffs ergab.
Ausbeute : 0,05 g.
1H-NMR: δ(CDCl
3) 8,5 (2H, s); 7,38(1H, d); 7,26 1H, d);
7,14(3H,m); 5,10(2H, bs); 3,29(2H, s); 3,01(2H, d); 2,65(2H, dd);
2,30(6H, s); 1,56(6H, d).
MS: APCI (+ve) 410 (M + 1, 100%)
Fp:
186–189°C
Beispiel
3
(±)-2-[3-Methyl-4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]-N(2,6-dimethylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 1 Schritt (iii) aus (±)-3-Methyl-4-(4-methylphenyl)piperazin
(0,1 g) und 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid (0,1 g) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt. Ausbeute 0,056 g.
MS: APCI (+ve) 352
(M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,63(1H, s); 7,09(5H, m); 6,87(2H, d);
3,78(1H, bm); 3,24 2H, d); 3,17(2H, m); 2,95(1H, m); 2,88(1H, dd);
2,72(2H, m); 2,29(3H, s); 2,26(6H, s); 1,08(3H, d). Beispiel
4
cis-N-[3-Hydroxymethyl-2-methylphenyl]-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid
-
i) cis-N-[3-((1,1-Dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxymethyl-2-methylphenyl]-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 2 Schritt (iii) aus N-(3-((1,1-Dimethyl-1-dimethylethyl)silyloxymethyl)-2-methylphenyl)-2-chloracetamid
(Chem. Abs., 1997, 765311) (0,1 g) und dem Produkt aus Beispiel
2 Schritt (ii) (0,1 g) in Form eines roten Öls hergestellt. Dieses wurde
ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Schritt verwendet.
-
ii) cis-N-[3-Hydroxymethyl-2-methylphenyl]-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1yl)acetamid
-
Das Untertitelprodukt aus Schritt
(i)(0,15 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit einer 1 M
Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,31 ml) behandelt,
wonach die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Der nach Abziehen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie
(Acetonitril/0,1%iges wäßriges Ammoniumacetat,
Gradientenelution mit 20% bis 80% organischer Phase) gereinigt,
was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Ausbeute
0,025 g.
MS: APCI (+ve) 426 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3/DMSO) 8,97 (1H, s); 8,49 (1H, s); 7,89
(1H, d); 7,32(1H, d); 7,26(3H, m); 5,09(2H, bs); 4,74(2H, s); 3,27(2H,
s); 2,96(2H, d); 2,63(2H, dd); 2,36(3H, s); 1,58(6H, bs).
Fp:
203–204°C.
Beispiel
5
(R)-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3-ethylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
i) (R)-3-Ethyl-1-(phenylmethyl)-2,5-piperazindion
-
Eine gerührte Lösung von (R)-N-BOC-2-aminobuttersäure (3,36
g) und N-Benzylglycinethylester (4,52 g) in Dichlormethan (50 ml)
wurde bei 15°C
mit Dicyclohexylcarbodiimid (3,59 g) versetzt. Die Temperatur wurde
noch 2h bei 10–15°C gehalten,
wonach weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren gelassen wurde.
Dann wurde die Mischung filtriert und die Mutterlauge isoliert und
unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde in Dichlormethan (20 ml) wieder gelöst, wonach 20 Minuten Chlorwasserstoffgas
durch die Mischung geleitet wurde. Dann wurde die Mischung mit gesättigter
wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht
und mit Essigsäureethylester
extrahiert, isoliert, getrocknet (MgSO4) und
unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit. Das verbleibende farblose Öl wurde durch Kristallisation
aus Ether/Isohexan-Gemischen gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 1,35 g
1H-NMR: δ (DMSO) 8,30(s,
1H); 7,24–7,39(m,
5H); 4,60(d, 1H); 4,44(d, 1H); 3,92(t, 1H); 3,78(d, 3H); 1,75(m, 2H);
0,84(t, 3H)
-
ii) (R)-3-Ethyl-1-phenylmethylpiperazin
-
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt
(i) (6,0 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde bei 0°C mit Lithiumaluminiumhydrid
(3,44 g) behandelt. Die Mischung wurde 24 h bei Umgebungstemperatur
rühren gelassen
und dann 4 h unter Rückfluß gesetzt.
Dann wurde die Mischung vorsichtig mit l0%iger Natronlauge (10 ml)
gequencht. Nach 30 Minuten Rühren
wurde die Mischung filtriert und die Mutterlauge zwischen Essigsäureethylester
und Kochsalzlösung
verteilt. Die organische Schicht wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
blaßgelben Öls ergab.
Ausbeute:
5,8 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
7,32(s, 5H); 3,50(dd, 2H); 2,62–3,0(m,
5H); 2,00(m, 1H); 1,70(t, 1H); 1,57(s, 1H); 1,27(m, 2H); 0,90 (t,
3H)
-
iii)(R)-1-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-2-ethyl-4-phenylmethyl)piperazin
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (i) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,5 g) und 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (0,5 g) in Form eines
blaßgelben
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,53 g
1H-NMR: δ (CDCl3) 7,46(s, 1H), 7,38(s, 1H), 7,29(m, 5H),
3,80(s, 2H), 3,47(d, 1H), 3,3(d + m, 2H), 2,64(d, 2H), 2,08(m, 2H),
1,79(m, 2H), 0,82(t, 3H)
-
iv)(R)-1-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-2-ethyl)piperazin
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (iii)(0,49 g) in Form eines blaßgelben Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
0,32 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
7,6(d, 2H), 7,5(m, 4H), 4,05(s, 1H), 3,73(s, 3H), 3,42(d, 1H), 3,04(d,
2H), 2,87(m, 1H), 2,32(m, 1H), 1,87(m, 2H), 0,91(t, 3H)
-
v)(R)-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3-ethylpiperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus Schritt (iv) (0,23 g)
und 2-Chlor-N-(chinolin-5-yl)acetamid (0,21 g) (J. Indian Chem.
Soc., 1940, 17, 619–621)
in Form eines cremefarbenen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
21 mg
MS:APCI (+ve) 443 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 9,16(d, 1H), 9,07(d, 1H), 8,10(s, 3H),
7,97(t, 1H), 7,81(d, 1H), 7,70(t, 1H), 7,50(dd, 1H), 4,29(m, 2H),
4,10(m, 2H), 3,81(s, 3H), 3,69(m, 2H), 3,32(m, 2H), 3,15(m, 2H),
1,84(m, 2H), 0,99(t, 3H) Beispiel
6
cis-2-[3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 8 Schritt (v) aus dem Produkt aus Beispiel 9 Schritt (ii)
(0,316 g) und 2-Methylanilin (0,09 g) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute 0,202 g
MS:APCI (+ve) 396 (M + 1,
100%)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,25(1H, s), 8,40(1H,
d), 7,60–7,67(3H,
m), 7,26(2H, m), 7,10(1H, m), 5,01(2H, bs), 3,23(2H, s), 2,96(2H,
d), 2,45 (2H, m), 2,29(3H, s), 1,50(6H, m)
Fp: 174–175°C Beispiel
7 cis-N-(2-Chlorphenyl)-2-[3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 1 Schritt (iii) aus dem Produkt aus Beispiel 8 Schritt (ii)
(0,316 g) und 2-Chloranilin (0,107 g) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute 0,119 g.
MS:APCI (+ve) 416 (M +
1, 100%)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,70(1H, s), 8,55(1H,
d), 7,27–7,42(3H,
m), 7,26 2H, s), 7,08(1H, t), 5,08(2H, bs), 3,26(2H, s), 2,94(2H,
d), 2,60(2H, m), 1,63(6H, d)
Fp: 206–207°C Beispiel
8
cis-N-(2-Chlorphenyl)-2-[3,5-dimethyl-4-(9-methyl-9-Hpurin-6-yl)piperazin-1-yl]acetamid
-
i) cis-3,5-Dimethyl-4-(9-methyl-9H-purin-6-yl)piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 2 Schritt (i) aus 6-Chlor-9-methyl-9H-purin (J.
Org. Chem., 1983, 48(6), 850–5)
(2 g) und cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (2,74 g) in Form
eines beigen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,2 g.
1H-NMR: δ (CDCl3) 8,40(1H, S), 7,73(1H, S), 4,20–4,00(3H,
BRM) , 3,30–3,00(3H,
BRM) , 1,5(9H, 5), 1,40(6H, D)
-
ii) cis-2,6-Dimethyl-1-(9-methyl-9H-purin-6-yl)piperazin-Trifluoressigsäuresalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 1 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,2 g) in Form einer roten gummiartigen Substanz hergestellt.
Diese wurde direkt im nächsten Schritt
verwendet.
MS: APCI (+ve) 247 (M + 1, 100%
-
iii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(9-methyl-9H-purin-6-yl)piperazin-1-yl)essigsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,34 g), Bromessigsäure-tert.-Butylester (0,13
g) und Natriumhydrogencarbonat (0,8 g) in Aceton wurde 18 Stunden
auf 45°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck eingedampft. Die verbleibende braune gummiartige Substanz
wurde mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan/Triethylamin
(7 : 2,5 : 0,5) gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form einer blaßgelben
gummiartigen Substanz ergab.
Ausbeute 0,12 g.
MS:APCI
(+ve) 361 (M + 1, 100%
-
iv) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(9-methyl-9H-purin-6-yl)piperazin-1-yl)essigsäure-Hydrochloridsalz
-
Das Produkt aus Schritt (iii) (0,12
g) wurde in Dichlormethan mit 1 M Chlorwasserstoff in Diethylether (12
ml) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, was das
Untertitelprodukt in Form eines blaßgelben Feststoffs ergab.
Ausbeute
0,15 g.
MS:APCI (+ve) 305 (M + 1, 100%
-
V) cis-N-(2-Chlorphenyl)-2-[3,5-dimethyl-4-(9-methyl-9H-purin-6-yl)piperazin-1-yl]acetamid
-
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt
(iv) (0,14 g), 2-Chloranilin (0,05 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,3 g) in wasserfreiem
Dimethylformamid (6 ml) wurde mit Brom-tris-oxytripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat
(unter der Bezeichnung PyBroP bekannt) (0,18 g) versetzt. Nach 4
Stunden Rühren wurde
weiteres 2-Chloranilin (0,1 ml) und PyBroP (0,18 g) zugegeben und
die Mischung noch 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser
wurde der Niederschlag abfiltriert, was das Rohprodukt in Form eines
braunen Feststoffs (0,07 g) ergab. Dieser wurde mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Acetonitril/0,1%iges
wäßriges Ammoniumacetat,
Gradientenelution mit 25% bis 75% organischer Phase) gereinigt,
was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab. Ausbeute
0,04 g.
MS:APCI (+ve) 414/416 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3/DMSO) 9,76(1H, s), 8,52(1H, dd), 8,39(1H,
s), 7,78(1H, s), 7,40(1H, dd), 7,31(1H, dt), 7,07(1H, dt), 5,50(2H,
bs), 3,83(3H, s), 3,26(2H, s), 2,94(2H, d), 2,59(2H, m), 1,58(6H,
d)
Fp: 221–222°C Beispiel
9
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(isochinolin-5-yl)acetamid
-
i) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl,)essigsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 8 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Beispiel 2 Schritt (ii) (3,0 g) und Bromessigsäure-tert.-butylester (1,15 g) in Form eines
weißen
Feststoffs hergestellt. Ausbeute 1,0 g.
MS:APCI (+ve) 363 (M
+ 1, 100%)
-
ii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)essigsäure-Hydrochloridsalz
-
Das Produkt aus Schritt (i) (1,0
g) wurde in 1,4-Dioxan mit 4 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (40
ml) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, was die
im Untertitel aufgeführte
Verbindung in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute 1,9 g.
MS:APCI (+ve) 307 (M
+ 1, 100%)
-
iii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(isochinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 8 Schritt (v) aus dem Produkt aus Schritt (ii) (0,2
g) und 5-Aminoisochinolin (0,084 g) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt. Ausbeute 0,11 g.
MS:APCI (+ve) 433 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 9,62(1H, bs), 9,30(1H, s), 8,59 1H, d),
8,51(1H, s), 8,46(1H, d), 7,85(1H, d), 7,68(2H, m), 7,38(1H, d),
7,28(1H, m), 5,13(2H, bs), 3,38(2H, s), 3,03(2H, d), 2,70(2H, dd),
1,65(6H, d)
Fp: 213-216°C Beispiel
10
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 8 Schritt (v) aus dem Produkt aus Beispiel 9 Schritt (ii)
(0,207 g) und 5-Aminochinolin (0,072 g) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute 0,11 g.
MS:APCI (+ve) 433 (M + 1,
100%)
1H-NMR: δ (CDCl3)
9,53(1H, s), 8,97(1H, s), 8,51(1H, s), 8,28(1H, s), 8,00(1H, s),
7,77(1H, t), 7,47(1H, m), 7,42(1H, d), 7,37(1H, d), 5,13(2H, s),
3,38(2H, s), 3,03(2H, d), 2,71(2H, d), 2,29(3H, s), 1,63(6H, d),
Fp:
194–195°C
-
Beispiel
11
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-methylsulfonamidphenyl) acetamid
-
i) 2-Methyl-5-bis(methylsulfonyl)amido-1-nitrobenzol
-
Eine Mischung aus 5-Nitro-4-methylanilin
(3,04 g) und N,N-diisopropylethylamin (5,2 ml) in Dichlormethan
(40 ml) wurde über
einen Zeitraum von 40 Min. zu einer Lösung von Methansulfonylchlorid
(2,29 g) in Dichlormethan (10 ml) getropft. Nach 16 Stunden Rühren wurde
die Mischung in 20%ige wäßrige HC1
gegossen. Die organische Phase wurde isoliert und mit Kochsalzlösung weiter
gewaschen, getrocknet (Na2SO4)
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende
Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt,
was die im Untertitel aufgeführte
Verbindung in Form eines blaßgelben
Feststoffs ergab. Ausbeute 4,46 g. Dieses Produkt wurde direkt im nächsten Schritt
verwendet.
-
ii) 2-Methyl-5-bis(methylsulfonyl)amido-1-anilin
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (i) (3,8 g), Ammomiumchlorid (3,8 g), reduziertem Eisenpulver
(3,8 g) in Ethanol (30 ml) und Wasser (10 ml) wurde 5 Minuten bei
80°C gerührt. Dann
wurde die Mischung über Celite
filtriert und mit Ethanol und Dichlormethan weiter gewaschen. Das
Filtrat wurde auf ein Viertel des Volumens eingeengt und dann mit
Wasser versetzt, was einen braunen Niederschlag ergab. Dieser wurde
abfiltriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
braunen Feststoffs ergab. Ausbeute 1,25 g. Die Mutterlauge wurde
ferner zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die
organische Phase wurde isoliert, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, was eine zweite Charge
der im Untertitel aufgeführten
Verbindung in Form eines orangen Feststoffs ergab.
Ausbeute
1,1 g.
1H-NMR: δ (DMSO) 6,98(1H, d), 6,65(1H,
s), 6,56(1H, d), 2,50(6H, s), 2,06(3H, s)
-
iii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-bis(methylsulfonyl)amidophenyl)acetamid
-
Das Untertitelprodukt wurde in Analogie
zu Beispiel 8 Schritt (v) aus dem Produkt aus Beispiel 9 Schritt (ii)
(0,318 g) und dem Produkt aus Schritt (ii) (0, 172 g) in Form eines
weißen
Feststoffs hergestellt. Ausbeute 0,21 g. Dieses Produkt wurde ohne
weitere Reinigung direkt im nächsten
Schritt verwendet.
-
iv) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-methylsulfonamidophenyl)acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (iii) (0,21 g) und Kaliumcarbonat (0,5 g) wurde in Methanol (20
ml) und Wasser (10 ml) 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
feste Produkt wurde abfiltriert und mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt,
was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Ausbeute
0,058 g.
MS:APCI (+ve) 489 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,66(1H,
s), 9,23(1H, s), 8,40(1H, s), 7,60(3H, s), 7,17(1H,d), 6,94(1H,
d), 4,50(2H, bs), 3,22(2H, s), 2,93(2H, s), 2,43(2H, m), 2,22(3H,
s), 1,49(6H, d) Beispiel
12
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-trifluormethylphenyl)acetamid
-
i) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetylchlorid-Hydrochloridsalz
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Beispiel 9 Schritt (ii) (1,15 g) und Oxalylchlorid (1,2 ml) in Dichlormethan
(100 ml) wurde mit 2 Tropfen Dimethylformamid behandelt. Nach 24
Stunden bei Raumtemperatur wurde weiteres Oxalylchlorid (3,6 ml)
zugegeben und die Mischung 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Toluol versetzt,
welches dann unter vermindertem Druck abgezogen wurde, was das Untertitelprodukt
in Form eines gelben Öls (0,95
g) ergab.
MS: (Unter Zusatz von Methanol zur Bildung des Methylesters):
APCI (+ve) 320 (M(Methylester)+1, 100%)
-
ii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]-N-(2-trifluormethylphenyl)acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,2 g), 2-Trifluormethylanilin (0,11 g) und N,N-Diisopropylethylamin
in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde 18 Stunden auf 80°C erhitzt. Die LC-Massenspektrum-Analyse
zeigte, daß cis-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]essigsäure vorhanden
war. Nach Zugabe von PyBroP (0,18 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,05 g) wurde
die Mischung noch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der
nach Abziehen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie
(Acetonitril/0,1%iges wäßriges Ammoniumacetat, Gradientenelution
mit 25% bis 75% organischer Phase) gereinigt, was das Titelprodukt
in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute 0,08 g.
MS:APCI (+ve) 450 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 9,41(1H, bs), 8,49(1H, s), 8,34(1H, d),
7,65(1H, d), 7,60(1H, t), 7,37(1H, d), 7,27(2H, m), 5,06(2H, bs),
3,24(2H, s), 2,92(2H, d), 2,59 (2H, dd), 1,55(6H, d),
Fp: 154–155°C Beispiel
13
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(3-methylpyridin-2-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 12 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 12 Schritt
(i) (0,2 g) und 2-Amino-3-methylpyridin (0,076 g) in Form eines
cremefarbenen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,025 g.
MS:APCI
(+ve) 397 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 9,13(1H, s), 8,47(1H, s), 8,31(1H, d),
7,60(1H, d), 7,40(1H, m), 7,27(1H, d), 7,13 (1H, m), 5,09 (2H, bs),
3,28(2H, s), 2,91(2H, d), 2,61(2H, m), 2,3(3H, s), 1,60(6H, d)
Fp:
157–159°C Beispiel
14
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(isochinolin-1-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 12 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 12 Schritt
(i) (0,2 g) und Isochinolin-1-ylamin (0,1 g) in Form eines cremefarbenen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,055 g.
MS: APCI (+ve)
433 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 9,65(1H, bs), 8,49(1H, s), 8,37(1H, bs),
8,05(1H, bd), 7,72(1H, t), 7,60(2H, t), 7,39(1H, d), 7,26(1H, m),
5,12(2H, bs), 3,39(2H, s), 3,07(2H, d), 2,67(2H, dd), 1,63(6H, d)
Fp:
206–207°C Beispiel
15
cis-2-(4-(4-Amino-5-cyanopyrimidin-2-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(chlorphenyl)acetamid
-
i) 2-Chlor-N-(2-chlorphenyl)acetamid
-
2-Chloranilin (5 g) wurde in Dichlormethan
(100 ml) gelöst
und unter Stickstoffatmosphäre
bei 0°C
mit Chloracetylchlorid (3,11 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (13,65 ml) versetzt.
Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C
und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht.
Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
vermindertem Druck eingeengt, was das Untertitelprodukt in Form
eines beigen Feststoffs ergab. Ausbeute 7,5 g. Dieses Produkt wurde
ohne weitere Reinigung im nächsten
Schritt verwendet.
MS: ES (–ve) 203 (M – 1, 100%)
-
ii) Cis-N-(2-Chlorphenyl)-2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (i)(5,9 g)
wurde in Ethanol (50 ml) gelöst
und unter Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur mit cis-2,6-Dimethylpiperazin (3 g) und Natriumhydrogencarbonat
(6,63 g) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
wonach die abgekühlte
Lösung
filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wurde.
Der Rückstand
wurde in 1 M HCl (22 ml) gelöst
und mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde dann mit einer Lösung von
Natriumhydroxid bis pH 13 basisch gestellt, wonach das Produkt mit
Dichlormethan extrahiert wurde.
-
Die organische Schicht wurde mit
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, isoliert, getrocknet (MgSO4)
und unter vermindertem Druck eingeengt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines beigen Feststoffs ergab.
Ausbeute 4 g.
MS:
ES (+ve) 282 (M + 1, 100%
-
iii) cis-2-(4-(4-Amino-5-cyanopyrimidin-2-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(2-chlorphenyl)acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,5 g), 4-Amino-2-chlor-5-cyanopyrimidin (0,275 g) und
N,N-Diisopropylethylamin
(1,55 ml) in 1-Methyl-2-Pyrrolidinon
(5 ml) wurde unter Stickstoff 3 Tage auf 120°C erhitzt. Dann wurde die abgekühlte Mischung
zwischen Essigsäureethylester
und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet
(MgSO
4) und vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt
wurde mittels Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 2%
Essigsäureethylester
in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung
in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute 0,1 g.
MS: APCI (+ve) 400 (M
+ 1, 100%)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,67(1H, s), 8,32(1H,
dd), 8,29(1H, s), 7,53(1H, dd), 7,37(1H, t), 7,23(2H, brs), 7,15(1H, t),
4,76-4, 72(2H,m), 3,23(2H, s), 2,86(2H, d), 2,38 (2H, dd), 1,36(6H,
d) Beispiel
16
cis-2-(4-Benzolsulfonyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(2-chlorphenyl)acetamid
-
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel
15 Schritt (ii) (0,2 g) in Pyridin (2 ml) wurde mit Benzolsulfonylchlorid
(0,124 g) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand
wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung
von 1% EtOH, 1% Et
3N und 98% CH
2Cl
2 als Elutionsmittel und anschließendes Triturieren
mit Essigsäureethylester
gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
Ausbeute 0,03 g.
MS:
APCI (+ve) 422 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 9,49(brs, 1H), 8,48(dd, 1H), 7,82(dd,
2H), 7,60–7,50(m,
3H), 7,37(dd, 1H), 7,30(m, 1H), 7,05(dt, 1H), 4,17 (quin, 2H), 3,07(s,
2H), 2,65(d, 2H), 2,15(dd, 2H), 1,55 (s, 6H)
Fp: 182–3°C Beispiel
17
(±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-[(3-methyl-4-thiazolo(5,4-d)pyrimidin-7-yl)piperazin-1-yl]acetamid
-
i)(±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(3-methylpiperazin-l-yl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 15 Schritt (ii) aus 2-Chlor-N(2,6-dimethylphenyl)acetamid
(7 g) und (+)-2- Methylpiperazin
(3,55 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 7 g.
MS: ES (+ve) 262
(M + 1, 100%)
-
ii)(±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-[(3-methyl-4-thiazolo(5,4-d)pyrimidin-7-yl)piperazin-1-yl]acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 15 Schritt (iii) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,381 g)
und 7-Chlorthiazolo[5,4-d]pyrimidin (Chem. Pharm. Bull. 1968, 16(4),
750–755)
(0,25 g) in Form eines beigen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute
0,01 g.
MS: ES (+ve) 397 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 8,84(1H, s), 8,77(1H, s), 8,48(1H, s),
7,18–7,06(3H,
m), 3,14(2H, s), 3,88–2,68(7H,
brm), 2,26(6H, s), 1,25(3H, m) Beispiel
18
cis-N-(2-Chlorphenyl)-2-[(3,5-dimethyl-4-chinazolin-4-yl)piperazin-1-yl]acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Beispiel 15 Schritt (ii) (2,1 g), 4-Chlorchinazolin (1,23 g) (J. Chem.
Soc., 1944, 619–623)
und N,N-Diisopropylethylamin (6,15 ml) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(14 ml) wurde unter Stickstoff 4 Tage auf 120°C erhitzt. Dann wurde die abgekühlte Mischung
zwischen Essigsäureethylester und
Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung weiter
gewaschen, getrocknet (MgSO
4) und unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan
(4 : 6) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute 0,08 g.
MS: ES (+ve) 410 (M + 1, 100%),
ES (–ve)
408 (M – 1,
100%)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,81(1H, s), 8,82(1H,
brs), 8,30(1H, dd), 8,18(1H, d), 7,87(2H, d), 7,63–7,58(1H,m),
7,55 (1H, dd), 7,38(1H, t), 7,17(1H, t), 4,38(2H, brs), 3,26(2H,
s), 2,69 (4H, brs), 1,30–1,15
(6H, m) Beispiel
19
N-(2-Chlorphenyl)-2-[(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
i) 3-[(2-Chlorphenylcarbamoyl)methyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Mischung aus 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(0,048 g) (J. Med. Chem., 1998, 41(5), 674–681), Natriumhydrogencarbonat
(0,058 g), Kaliumiodid (0,003 g) und dem Produkt aus Beispiel 15
Schritt (i) (0,051 g) in Ethanol (0,5 ml) wurde 3 Stunden auf 70°C erhitzt.
Dann wurde die abgekühlte
Mischung zwischen Essigsäureethylester
und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem
Druck vom Lösungsmittel befreit.
Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel
unter Verwendung von 2% EtOH, 1% Et3N und
97% CH2Cl2 als Elutionsmittel.
Ausbeute
0,068 g.
MS: ES (+ve) 380 (M + 1, 100%)
-
ii) N-(2-Chlorphenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid-Trifluoressigsäuresalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 1 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,068 g) in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute
0,061 g.
MS: ES (+ve) 280 (M + 1, 100%)
-
iii) N-(2-Chlorphenyl)-2-[(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel IS Schritt (iii), jedoch unter Erhitzen für nur 1
Stunde, aus dem Produkt aus Schritt (ii) (0,061 g) in Form eines
weißen
Feststoffs hergestellt. Ausbeute 0,04 g.
MS: APCI (+ve) 414
(M + 1, 100%)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 9,65(s, 1H), 8,53(dd, 1H), 8,49(s, 1H),
7,41(dd, 1H), 7,33–7,28(m,
3H), 7,07(t, 1H), 5,02(brs, 1H), 3,18(s, 2H), 2,95(d, 2H), 2,77(d,
2H), 2,32 (m, 2H), 2,12 (m, 2H)
Fp: 164°C Beispiel
20
N-(2-Methylphenyl)-2-[8-(9-methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
i) 3-Phenylmethyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
3-Phenylmethyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-Hydrochloridsalz
(1,15 g) wurde in Dichlormethan (16 ml) und Wasser (16 ml) gelöst und mit
Natriumhydrogencarbonat (1,61 g) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten
bei Raumtemperatur kräftig
gerührt
und dann portionsweise mit Di-tert.-butyldicarbonat (1,15 g) versetzt.
Dann wurde die Mischung weitere 2 Stunden kräftig gerührt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was einen weißen kristallinen
Feststoff ergab.
Ausbeute 1,45 g.
MS: ES (+ve) 303 (M
+ 1, 100%)
-
ii) 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester-Hydrochloridsalz
-
Eine Lösung des Produkts aus Schritt
(i) (1,45 g) in Essigsäureethylester
(12 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre aus –10°C abgekühlt. Dann wurde 1 M HCl in
Diethylether (4,81 ml) zugetropft, wobei das Salz aus der Lösung ausfiel.
Die Mischung wurde noch 1 Stunde gerührt, wonach das kristalline
Produkt abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Dieser
weiße
Feststoff wurde in Methanol (18 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 10%
Palladium auf Kohle (0,1 g) versetzt. Dann wurde die Mischung unter Wasserstoffatmosphäre 12 Stunden
kräftig
gerührt.
Nach vollständiger
Umsetzung wurde die Mischung über Celite
filtriert und die Mutterlauge eingeengt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute 1,18 g.
1H-NMR: δ (CDCl3) 4,34(2H, brs), 3,16(4H, brs), 2,27–2,09(4H,
m), 1,47(9H, s)
-
iii) 3-[(2-Methylphenylcarbamoyl)methyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,16 g), 2-Chlor-N-(2-methyl)acetamid (Synthesis, 1982,
(9), 795–796)
(0,13 g), Natriumhydrogencarbonat (0,16 g) und Kaliumiodid (8 mg)
in Ethanol (2 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 70°C erhitzt.
Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von 2% Ethanol/1% Triethylamin in Dichlormethan
als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines beigen Feststoffs ergab. Ausbeute 0,23 g. MS: ES (+ve)
360 (M + 1, 100)
-
iv) N-(2-Methylphenyl)-2-[3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid-Trifluoressigsäuresalz
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (iii) (0,23 g) in Dichlormethan (30 ml) und Trifluoressigsäure (1,80
ml) wurde unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
nach Einengen der Mischung unter vermindertem Druck verbleibende
braune gummiartige Substanz wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt
verwendet.
MS: ES (+ve) 260 (M+1, 100)
-
v) N-(2-Methylphenyl)-2-[8-(9-methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (iv) (0,12 g), 6-Chlor-9-methylpurin (0,06 g) (J. Org. Chem.,
1983, 48(6), 850–855)
und N,N-Diisopropylethylamin (1 ml) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurden
zusammen 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Der nach Abziehen der flüchtigen
Bestandteile unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand
wurde mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten
von 5% Acetonitril in 1%igem wäßrigem Ammoniumacetat
bis 75% über
einen Zeitraum von 7 Min. als Elutionsmittel gereinigt. Durch Gefriertrocknen
wurde das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Ausbeute:
0,027 g.
MS: APCI (+ve) 392 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,16(s,
1H), 8,27(s, 1H), 8,15(s, 1H), 7,75(d, 1H), 7,10(t, 1H), 7,08(t,
1H), 3,74(s, 3H), 5,70(bs, 1H), 5,00(bs, 1H), 3,74(s, 3H), 3,07(s,
2H), 2,90(m, 2H) , 2,50–1,80(m,
6H), 2,30(s, 3H) Beispiel
21
2-[8-(9-Methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
i) 3-[(Chinolin-5-ylcarbamoyl)methyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 20 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Beispiel 20 Schritt (ii) (0,24 g) und 2-Chlor-N(chinolin-5-yl)acetamid
(J. Indian Chem. Soc., 1940, 17, 619621) (0,234 g) in Form eines
blaßgelben
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,38 g.
MS: ES (+ve)
397 (M + 1, 100%)
-
ii) 2-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid-Trifluoressigsäuresalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 20 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,38 g) in Form einer blaßgelben gummiartigen Substanz
hergestellt. Diese wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
MS:
ES (+ve) 297 (M + 1, 100%)
-
iii) 2-[8-(9-Methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,20 g), 6-Chlor-9-methylpyrin (0,1 g) (J. Org. Chem., 1983,
48(6), 850–855)
und N,N-Diisopropylethylamin (1 ml) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurden
zusammen 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Der nach Abziehen der flüchtigen
Bestandteile unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand
wurde mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten
von 5% Acetonitril in 1%igem wäßrigem Ammoniumacetat
bis 75% über
einen Zeitraum von 7 Min. als Elutionsmittel gereinigt. Durch Gefriertrocknen
wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Ausbeute:
0,047 g.
MS: APCI (+ve) 429 (M + 100%) , APCI (–ve) 427
(M – 1,
100%)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,9(bs, 1H), 8,90(m,
1H), 8,40(d, 1H), 8,30(s, 1H), 8,18(s, 1H), 7,90(d, 1H), 7,80(d,
1H), 7,75 (t, 1H), 7,60(m, 1H), 5,78(bs, 1H), 5,00 bs, 1H), 3,78(s,
3H), 3,30(s, 2H), 2,90(m, 2H), 2,70–1,80(m, 6H)
Beispiel
22
N-(Chinolin-5-yl)-2-[8-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 21 Schritt (iii) aus dem Produkt aus Beispiel 21 Schritt
(ii) (0,1 g) und 7-Chlorthiazolo[5,4-d]pyrimidin (Chem. Pharm. Bull,
1968, 16(4), 750–755)
(0,06 g) in Form eines blaßgelben
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,1 g. MS: ES (+ve) 432 (M
+ 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3)
9,62(1H, s), 8,99–8,98
(1H, m), 8,77(1H, s), 8,50(1H, s), 8,26(1H, d), 8,16(1H, d), 7,99(1H, d),
7,75(1H, t), 7,52–7,49(1H,
m), 6,04(1H, brs), 5,29(1H, brs), 3,27(2H, s), 3,03(2H, d), 2,83(2H,
brs), 2,22(2H, brs), 1,70(1H, brs), 1,45(1H, dd) Beispiel
23
N-(2-Methylphenyl)-2-[(8-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 21 Schritt (iii) aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt
(iv) (0,1 g) und 7-Chlorthiazolo[5,4-d]pyrimidin (Chem.
-
Pharm. Bull, 1968, 16(4), 750–755) (0,06
g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,06 g.
MS: ES (+ve)
395 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl3) 8,99(1H, s), 8,75(1H, s), 8,48(1H, s),
8,08(1H, d), 7,27–7,21(2H,
m), 7,08(1H, t), 6,00(1H, brs), 5,29(1H, brs), 3,15(2H, s), 2,95(2H,
d), 2,74(2H, brs), 2,38(3H, s), 2,27–2,07(4H, m)
-
Beispiel
24
N-(2-Methyl-5-(methylsulfonyl)amidophenyl)-2-[8-(9-methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
i) 2-Chlor-N-(5-bis(methylsulfonyl)amido-2-methylphenyl)acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,62 g) und N,N-Diisopropylethylamin (1,04 ml) in
Dichlormethan (40 ml) wurde bei 10°C tropfenweise mit Chloracetylchlorid
(0,19 ml) behandelt. Nach 4 Stunden Rühren wurde die Mischung in
gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung
gegossen und die organische Phase isoliert und mit Kochsalzlösung weiter
gewaschen, isoliert, getrocknet (CaCl2)
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die verbleibende
gelbe gummiartige Substanz wurde mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von 10% Diethylether in Dichlormethan als Elutionsmittel
gereinigt, was das Untertitelprodukt in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute 0,71 g.
MS: APCI (–ve) 353 (M – 1, 100%)
-
ii) 3-[(5-Bis(methylsulfonyl)amido-2-methylphenylcarbamoyl)methyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 20 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,266g) und dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (ii)
(0,2 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,45 g.
MS: ES (+ve)
531 (M + 1, 100%)
-
iii) 2-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N-[5-bis(methylsulfonyl)amido-2-methylphenyl]acetamid-Trifluoressigsäuresalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 20 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,45 g) in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute
0,42 g.
MS: ES (+ve) 431 (M + 1, 100%)
-
iv) N-[5-Bis(methylsulfonyl)amido-2-methylphenyl]-2-[8-(9-methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 20 Schritt (v) aus dem Produkt aus
Schritt (iii) (0,2 g) und 6-Chlor-9-methylpurin (J. Org. Chem.,
1983, 48(6), 850–855)
(0,1 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,1 g.
MS: ES (+ve) 563
(M + 1, 100%)
-
v) N-(2-Methyl-5-(methylsulfonyl)amidophenyl)-2-[8-(9-methyl-9H-purin-6-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (iv) (0,1 g) und Natriumhydrogencarbonat (0,05 g) in nassem
Ethanol (2 ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
filtriert. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie
an Kieselgel unter Verwendung von 2,5% EtOH, 1% wäßrigem NH
3 und 96,5% CH
2Cl
2 und anschließendes Triturieren mit Essigsäureethylester,
was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Ausbeute
0,066 g.
MS: AP (+ve) 485 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 9,19(s, 1H), 8,40(s, 1H), 8,14(d, 1H),
7,74(s, 1H), 7,20(d, 1H), 7,12(dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,84(s, 3H),
3,17(s, 2H), 2,97(s, 3H), 2,90(d, 2H), 2,75(d, 2H), 2,37(s, 3H),
2,15(brm, 4H)
Fp: 216–217°C Beispiel
25
N-[2-Methyl-5-(methylsulfonyl)amidophenyl]-2-[(8-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
i) N-[5-Bis(methylsulfonyl)amido-2-methylphenyl]-2-[(8-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 20 Schritt (v) aus dem Produkt aus
Beispiel 24 (iii) (0,21 g) und 7-Chlorthiazolo[5,4-d]pyrimidin (Chem.
Pharm. Bull, 1968, 16(4), 750–755) (0,069
g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,113 g.
MS: APCI (+ve)
566 (M + 1, 100%)
-
ii) N-[2-Methyl-5-(methylsulfonyl)amidophenyl)-2-[(8-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 24 Schritt (v) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,113 g)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,085 g.
MS: APCI (+ve)
488 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 9,18(s, 1H), 8,76(s, 1H), 8,48(s, 1H),
8,17(d, 1H), 7,31(s, 1H), 7,20(d, 1H), 7,13(dd, 1H), 3,21(s, 2H),
2,95(s, 3H), 2,92(m, 2H), 2,76(m, 2H), 2,38(s, 3H), 2,17 brm, 4H)
Fp:
145–187°C Beispiel
26
N-[2-Methyl-5-(methylsulfonyl)amidophenyl]-2-[4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]- oct-3-yl]acetamid
-
i) N-[(5-Bis(methylsulfonyl)amido-2-methylphenyl]-2-[4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 20 Schritt (v) aus dem Produkt aus
-
Beispiel 24
-
Schritt (iii)
-
(0,216 g) und 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin (0,056 g)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute 0,13 g.
MS: ESI (+ve)
565 (M + 1, 100%)
-
ii) N-[2-Methyl-5-(methylsulfonyl)amidophenyl]-2-[4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 24 Schritt (v) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,130 g)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,025 g.
MS: APCI (+ve)
487 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,18(1H,
s), 8,38(1H, s), 7,71–7,62
(3H, m), 7,17 (1H, d), 6,93(1H, dd), 5,04(2H, brs), 3,12(2H, s),
2,93(3H, s), 2,90(2H, d), 2,58(2H, d), 2,23(3H, s), 2,13(2H, d), 1,98–1,95(2H,
m) Beispiel
27
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)phenyl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
i) 4-((4-Methyl-3-nitrophenyl)methyl)piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Mischung aus 4-Methyl-3-nitrobenzylchlorid
(5,55 g), Piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(5,6 g), N,N-Diiosopropylethylamin (5 ml) in N,N- Dimethylformamid (25 ml) wurde 3h auf
110°C erhitzt. Nach
Abkühlen
auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Dichlormethan
und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet
(MgSO4) und unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel befreit,
wobei die im Untertitel aufgeführte
Verbindung in Form eines blaßgelben Öls zurückblieb.
Ausbeute:
9,6 g.
MS: APCI (+ve) 336 (M + 1)
-
ii) 4-((3-Amino-5-methylphenyl)methyl)piperazin-1carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Das Produkt aus Schritt (i) (9,6
g) und 10% Palladium auf Kohle (100 mg) wurden in Ethanol (100 ml) unter
Wasserstoffgasatmosphäre
24h gerührt.
Dann wurde der Katalysator über
Celite filtriert und die Mutterlauge isoliert und unter vermindertem
Druck vom Lösungsmittel
befreit, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
blaßgelben Öls ergab.
Ausbeute:
9 g.
MS: APCI (+ve) 322 (M + 1)
-
iii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl-N-(2-methyl-5-((4-(1,1-dimethylethyloxycarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)acetamid
-
Das Produkt aus Beispiel 9 Schritt
(ii) (0,21 g), das Produkt aus Schritt (ii) (0,15 g), Benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
(PyBrop) (0,24 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,36 ml) in trockenem
N,N-Dimethylformamid wurden zusammen 20h unter Stickstoff gerührt. Die
Mischung wurde in Wasser gegossen, wonach der erhaltene Niederschlag
in Form eines gebrochen weißen
Feststoffs abfiltriert wurde. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie unter
Verwendung von Essigsäureethylester als
Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,21 g.
MS: APCI (+ve) 594
(M + 1)
-
iv) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)phenyl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
Das Produkt aus Schritt (iii) (0,17
mg) wurde in 4 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (2 ml) gelöst. Nach 48
h wurden die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen, wobei die Titelverbindung in
Form eines weißen
Feststoffs zurückblieb.
Ausbeute:
0,16 g.
MS: APCI (+ve) 494 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 8,50(s,
1H), 7,78(s, 1H), 7,65(d, 1H), 7,58(d, 1H), 7,39(d, 1H), 7,31(d,
1H), 5,25(m, 1H), 5,05(bs, 2H), 4,23(s, 2H), 3,77(bs, 2H), 3,43(s,
4H), 3,18(m, 6H), 3,04 (m, 2H), 2,71(s, 1H), 2,30(s, 3H), 1,47 (d,
6H) Beispiel
28
N-(2-Methylphenyl)-2-[(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Die Titelverbindung wurde analog
Beispiel 1 Schritt (i) aus dem Produkt des Beispiels 20 Schritt
(iv) (0,45 g) und 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin hergestellt.
Ausbeute:
0,22 g.
MS: APCI (+ve) 394 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,17(1H,
brs), 8,39(1H, s), 7,62(3H, m), 7,25–7,15(2H, m), 7,07(1H, m),
5,05(2H, brs), 7,73–3,12(2H,
s), 2,92(2H, d), 2,58(2H, d), 2,28(3H, s), 2,15(2H, m), 1,97(2H,
m) Beispiel
29
N-[5-(Methansulfonylamido-2-methylphenyl)-2-[8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
i) 2-(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethansäureethylester
-
2-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)Ethansäureethylester
(0,64 g) (Arch. Pharm., 1976, 309(6), 447. Arch. Pharm., 1975, 308(5),
365), 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin
(0,55 g) und N,N-Diisopropylethylamin (1,7 ml) wurden in 1,4-Dioxan
(10 ml) 4h auf 105°C
erhitzt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und die Mutterlauge isoliert
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei
ein braunes Öl
zurückblieb.
Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von
Essigsäureethylester/Isohexan
(3 : 7) als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines farblosen Öls
ergab.
Ausbeute 0,35 g.
MS: APCI (+ve) 332 (M + 1)
-
ii) 2-(8-(Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]ethansäure
-
Das Produkt aus Schritt (i) (0,14
g) wurde in Ethanol (0,3 ml) bei Umgebungstemperatur 48h mit 1 N Natriumhydroxid
(0,6 ml) behandelt. Dann wurde die Mischung mit 2 N Salzsäure bis
pH4 angesäuert
und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand
wurde mit Ethanol (5 ml) behandelt, wonach anorganische Salze abfiltriert
wurden. Die Mutterlauge wurde isoliert und unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel
befreit, wobei ein gummiartiger Rückstand zurückblieb. Die Reinigung erfolgte
durch Triturieren mit Diethylether.
Ausbeute: 0,097 g.
MS:
APCI (+ve) 304 (M + 1)
-
iii) N-[5-Bis((methansulfonyl)amido-2-methylphenyl)-2-[8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (ii) (0,097
g), das Produkt aus Beispiel 11 Schritt (ii) (0,089 g), Benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat
(PyBrop) (0,16 g), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,04 g) und N,N-Diisopropylethylamin
(0,28 ml) wurden in Dichlormethan (10 ml) 48 h bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Dann wurde die Mischung zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt.
Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO4)
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung erfolgte
mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von l%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril (90%
bis 50%) als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,1 g
MS: APCI (+ve) 564 (M
+ 1)
-
iv) N-[5-(Methansulfonylamido-2-methylphenyl)-2-[8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (iii) (0,1
g), Kaliumcarbonat (0,14 g), Wasser (5 ml) und 1,4-Dioxan (5 ml)
wurden 1h auf 110°C
erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäure (2 ml) behandelt und unter
vermindertem Druck von Lösungsmitteln
befreit. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester
als Elutionsmittel, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute 0,011 g
MS: APCI (+ve) 486 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO)
9,33(bs, 1H), 9,16(bs, 1H), 8,38(2×s, 1H), 7,6(m, 3H), 7,30(m, 1H),
7,15(t, 1H), 6,90(m, 1H), 5,0(bm, 2H), 2,90(s, 3H), 2,30–1,89(bm,
4H), 2,10(s, 3H), 1,5–0,9(bm,
2H) Beispiel
30
N-(2-Methyl-5-(1-piperazinylmethyl)phenyl)-2-[(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
i) 2-(8-(1,1-Dimethyloxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)essigsäuremethylester
-
Eine Mischung aus 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(0,35 g), Natriumhydrogencarbonat (84 mg), Kaliumiodid (20 mg) und
Bromessigsäuremethylester
(355 mg) in Ethanol (5 ml) wurde 6h auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung
zwischen Essigsäureethylester
und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet
(MgSO4) und unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel
befreit, wobei die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
blaßgelben
Feststoffs zurückblieb.
Ausbeute:
380 mg
1H-NMR: δ (DMSO) 4,01(bs, 2H), 3,58(s,
2H), 3,29(s, 3H), 2,62–2,49(m,
4H), 1,82–1,64(m,
4H), 1,40(s, 9H)
-
ii) 2-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)essigsäuremethylester-Trifluoressigsäuresalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 1 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (380 mg) hergestellt. Das Produkt wurde ohne weitere
Reinigung direkt im nächsten
Schritt verwendet.
-
iii) 2-(8-(Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)essigsäuremethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde aus dem Produkt aus Schritt (ii) (400 mg) und 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin
(288 mg), N,N-Diisopropylethylamin
(232 μl)
in 1,4-Dioxan 48h bei 100°C
hergestellt. Dann wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen. Die Reinigung erfolgte mittels
Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 2% Ethanol in Dichlormethan
als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
beigen Feststoffs ergab.
Ausbeute: 170 mg.
MS: APCI (+ve)
319 (M + 1, 100%)
-
iv) 2-(8-(Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3,8-
diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)essigsäure
-
Das Produkt aus Schritt (iii) (170
mg) wurde in Ethanol (1 ml) gelöst
und bei Raumumgebungstemperatur mit 1 N Natronlauge (0,8 ml) behandelt.
Nach 3h wurde die Mischung mit 2 M Salzsäure bis pH4 angesäuert. Der
nach Abziehen der Lösungsmittel
unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mit Ethanol behandelt
und zur Abtrennung anorganischer Salze filtriert. Die Mutterlauge
wurde isoliert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die
im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines weißen
Feststoffs zurückblieb.
Ausbeute:
160 mg.
MS: APCI (+ve) 305 (M + 1)
-
v) N-(5-(4-(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)piperazin-1-ylmethyl)-2-methyl)phenyl)-2-[(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (iv) (83
mg), das Produkt aus Beispiel 27 Schritt (ii) (92 mg), Benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat
(PyBrop) (153 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (95 μl) wurden
in N,N-Dimethylformamid (5 ml) 12h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach
Abziehen der Lösungsmittel
unter vermindertem Druck wurde mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Isohexan/Aceton (7 : 3) mit 1% Triethylamin
gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 40 mg.
1H-NMR: δ (DMSO) 9,15(s,
1H), 8,38(s, 1H), 7,67–7,66(m,
2H), 7,17(d, 1H), 7,00(d, 1H), 5,04(bs, 2H), 3,41(s, 2H), 3,29(s,
4H), 3,11(s, 2H), 2,90(d, 2H), 2,29(t, 4H), 2,24(s, 3H), 2,14(d,
2H), 2,00–1,93(m,
2H), 1,38 (s, 9H)
-
vi) N-(2-Methyl-5-(1-piperazinylmethyl)phenyl)-2-[(8-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 8 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (v) (35 mg) in
Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 35 mg
MS: APCI (+ve)
492 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,66(bs,
1H), 8,53(s, 1H), 7,75(s, 2H), 7,63(bs, 1H), 7,42(d, 1H), 7,33(d,
1H) , 5,21(bs, 2H), 4,33(bs,2H), 3,79–3,13(bm, l0H), 2,40–2,26(bm,
4H), 2,23(s, 3H), 2,20–2,10(bm,
4H) Beispiel
31
cis-N-(5-(2-Aminoethoxy)-2-methylphenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
i) 2-(4-Methyl-3-nitrophenoxy)ethylamino-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 50 Schritt (i) aus 4-Methyl-3-nitrophenol (2 g)
und 2-Hydroxyethylamino-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(2,5 g) in Form eines beigen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
3 g.
1H-NMR: δ (CDCl3)
7,50(s, 1H), 7,22(d, 1H), 7,05(dd, 1H), 4,96(bs, 1H), 4,07(t, 2H),
3,56(q, 2H), 2,52(s, 3H), 1,46 (s, 9H)
-
ii) 2-(3-Amino-4-methylphenoxy)ethylamino-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 50 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (1 g) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
0,9 g.
MS: APCI (+ve) 267 (M + 1)
-
iii) cis-N-(5-(2-(1,1-Dimethylethyloxycarbonylaminoethoxy))-2-methylphenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid
-
Das Produkt aus Beispiel 9 Schritt
(ii) (0,54 g), das Produkt aus Schritt (ii) (0,35 g), Benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat
(PyBrop) (0,59 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,8 ml) wurden in
trockenem N,N-Dimethylformamid (15 ml) unter Stickstoff 24 Stunden
zusammen gerührt. Dann
wurde die Mischung auf Wasser (50 ml) gegossen, wonach der erhaltene
Niederschlag in Form eines blaßgelben
Feststoffs abfiltriert wurde. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Diethylether/Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel,
was die im Untertitel aufgeführte
Verbindung in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,51 g.
MS: APCI (+ve) 555
(M + 1)
-
iv) cis-N-(5-(2-Aminoethoxy)-2-methylphenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (iii) (0,42 g)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,36 g
MS: APCI (+ve)
455 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,57(bs,
1H), 8,50(s, 1H), 8,15(bs, 2H), 7,65(d, 1H), 7,57(d, 1H), 7,37(s,
1H), 7,15(d, 1H), 6,75(dd, 1H), 5,05(bs, 2H), 4,17(t, 2H), 3,77(bs,
2H), 3,27(d, 2H), 3,19(d, 2H), 3,00(bs, 2H), 2,22(s, 3H), 1,48(d, 6H)
Beispiel
32
cis-N-(5-(2-(N-Methylamino)ethoxy)-2-methylphenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
i) 2-(4-Methyl-3-nitrophenoxy)ethyl(N-methylamino)-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 50 Schritt (i) aus 4-Methyl-3-nitrophenol (0,5
g) und 2-Hydroxyethyl-(N-methylamino)-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(0,69 g) in Form eines beigen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
0,67 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
7,5(s, 1H), 7,24(d, 1H), 7,61(dd, 1H), 4,12(bs, 2H), 3,64(t, 2H),
2,98(s, 3H), 2,53(s, 3H), 1,46(s, 9H)
-
ii) 2-(3-Amino-4-methylphenoxy)ethyl(N-methylamino)-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 50 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (1 g) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
0,95 g
MS: APCI (+ve) 281 (M + 1)
-
iii) N-(5-(2-(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl(N-methylamino)ethoxy))-2-methylphenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 31 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Beispiel 9 Schritt (ii) (0,26 g) und dem Produkt aus Schritt (ii)
(0,175 g) hergestellt. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Diethylether/Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel,
was die im Untertitel aufgeführte
Verbindung in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,25 g
MS: APCI (+ve) 569
(M + 1)
-
iv) cis-N-(5-(2-(N-Methylamino)ethoxy)-2-methylphenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (iii) (0,189 g)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,077 g
MS: APCI (+ve)
469 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,50(bs, 1H), 9,00(bs,
1H), 8,49(s, 1H), 7,64(d, 1H), 7,57(d, 1H), 7,39(s, 1H), 7,17(d,
1H), 6,76(d, 1H), 5,05(bs, 2H), 4,24(s, 2H), 3,22-3,30(m, 4H), 2,95(bs,
2H), 2,62(s, 2H), 2,22(s, 3H), 1,48(d, 6H) Beispiel
33
cis-N-(5-(2-(N-Methylamino)ethoxy)-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl)-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl)acetamid
-
i) cis-(4-Benzolsulfonyl-3,5-dimethyl)piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Lösung von cis-3,5-Dimethylpiperazin-1carbonsäure-1,1-dimethylester
(5 g) in Pyridin (60 ml) wurde mit Benzolsulfonylchlorid (3 ml)
behandelt. Nach 48h wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mittels Kieselgel-Chromatographie unter
Verwendung von Essigsäureethylester
mit 1% Triethylamin als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel
aufgeführte
Verbindung in Form eines gelben Feststoffs ergab.
Ausbeute:
5 g
MS: APCI (+ve) 255 (M-99)
-
ii) cis-1-Benzolsulfonyl-3,5-dimethylpiperazin-Trifluoressigsäuresalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 1 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (5 g) hergestellt. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren
aus Ethanol.
Ausbeute: 2 g
MS: APCI(+ve)255(M + 1)
-
iii) cis-2-Chlor-N-[5-(2-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-N-methylamino)ethoxy)-2-methylphenyl]acetamid
-
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel
32 Schritt (ii) (0,65 g) und N,N-Diisopropylethylamin (1 ml) in Dichlormethan
(30 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C mit Chloracetylchlorid (202 μl) behandelt.
Nach 2h wurde die Mischung mit Wasser verteilt und das Produkt mit
Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet
(MgSO4) und unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel
befreit, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
beigen Schaums ergab.
Ausbeute: 0,9 g
MS: APCI (–ve) 355
(M – 1)
-
iv) cis-N-(5-(2-((1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N-methylamino)ethoxy)-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl)-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl)acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (ii) (100
mg), Natriumhydrogencarbonat (99 mg) und Kaliumiodid (5 mg) in Ethanol
(6 ml) wurden bei 70°C
12h mit dem Produkt aus Schritt (iii) behandelt. Dann wurde die
Mischung zwischen Essigsäureethylester
und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet
(MgSO4) und unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel
befreit. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Isohexan/Aceton (7 : 3) mit 1% Triethylamin
als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 126 mg
MS: APCI (+ve) 575
(M + 1), APCI (–ve)
573 (M – 1)
-
v) cis-N-(5-(2-(N-Methylamino)ethoxy)-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl)-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 27 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Schritt (iv) (120 mg)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 107 mg
MS: APCI (+ve)
475 (M + 1), APCI (–ve)
473 (M – 1)
1H-NMR: δ (DMSO)
9,01(bs, 2H), 7,85(d, 2H), 7,69(t, 1H), 7, 62(t, 2H) , 7,30(bs,
1H), 7,15(d, 1H), 6,74(dd, 1H), 4,18(t, 4H), 4,01(bs, 2H), 3,56(s,
2H), 3,31-3,25(m, 2H), 2,61–2,58(m,
3H), 2,50(m, 2H), 2,15(s, 3H), 1,44(d, 6H) Beispiel
34
cis-N-[5-(2-Aminoethoxy)-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl]acetamid-Hydrochloridsalz
-
i) cis-2-Chlor-N-[5-(2-(1,1-dimethylethyloxycarbonyl)amino)ethoxy-2-methylphenyl]acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wird in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Beispiel 31 Schritt (ii) (650 mg) und Chloracetylchlorid (213 μl) in Form
eines beigen Schaums hergestellt.
Ausbeute: 900 mg
MS:
APCI (–ve)
341 (M – 1)
-
ii) cis-N-[5-(2-(1,1-Dimethylethyoxycarbonyl)amino)ethoxy-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl]acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (148 mg) und dem Produkt aus Beispiel 33 Schritt (ii)
in Form eines blaßgelben
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 150 mg
MS: APCI (+ve)
561 (M + 1), APCI (–ve)
559 (M – 1)
-
iii) cis-N-[5-(2-(Aminoethoxy)-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl]acetamid-Hydrochloridsalz
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (ii) (150 mg)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 150 mg
MS: APCI (+ve)
461 (M + 1), APCI (–ve)
459 (M – 1)
1H-NMR: δ (DMSO)
8,13(bs, 2H), 7,85(d, 2H), 7,70–7,59(m,
3H), 7,32(bs, 1H), 7,14(d, 1H), 6,73(dd, 1H), 4,16(bs, 2H), 4,10(t,
2H), 3,56(s, 2H), 3,19(d, 2H), 3,10–3,03(m, 2H), 2,50(m, 2H),
2,15(s, 3H), 1,43(d, 6H)
Beispiel
35
N-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-2-(8-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
i) 2-Chlor-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 15 Schritt (i) aus 4-Aminooxindol
(0,19 g) (J. Org. Chem., 1983, 48 (15), 2468–72) und Chloracetylchlorid
(0,1 ml) hergestellt.
Ausbeute: 0,25 g
MS: ES (–ve) 223
(M – 1)
-
ii) 3-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-4-ylcarbamoyl)methyl]-3,8-diazybicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 19 Schritt (i) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,24 g) und 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(0,26 g) hergestellt.
Ausbeute: 0,8 g
1H-NMR: δ (DMSO) 10,45(1H,
s), 9,26(1H, s), 7,39(1H, d), 7,15(1H, t), 6,62(1H, d), 4,06(2H,
brs), 3,45(2H, s), 3,10(2H, s), 2,72(2H, d), 2,38(2H, d), 1,95(2H,
d), 1,79(2H, m), 1,41(9H, s)
-
iii) 2-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
Das Produkt aus Schritt (ii) (0,8
g) wurde in 2 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (10 ml), 1,4-Dioxan
(10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst,
wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde.
Dann wurden die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck bis zur Trockne abgedampft.
Ausbeute:
0,8 g
MS: ES (+ve) 301 (M + 1)
-
iv) N-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-2-(8-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 1 Schritt (i) aus dem Produkt aus Schritt (iii) (0,8
g) hergestellt.
Ausbeute: 0,1 g
MS: ES (+ve) 435 (M +
1)
1H-NMR: δ (DMSO) 10,43(1H, s), 9,27(1H,
s), 8,39(1H, s), 7,66(1H, d), 7,62(1H, d), 7,40(1H, d), 7,15(1H,
t), 6,62(1H, d), 5,04(2H, brs), 3,47(2H, s), 3,12(2H, s), 2,87(2H,
d), 2,57(2H, d), 2,15(2H, m), 1,97(2H, m)
Fp: 265°C Zers. Beispiel
36
N-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-((8-chinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
i) 2-Chlor-N-(3-fluor-2-methylphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iii) aus 3-Fluor-2-methylanilin (0,232
g) und Chloracetylchlorid (0,164 ml) in Form eines beigen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 0,3 g
MS: APCI (–ve) 200
(M – 1)
-
ii) N-(3-Fluor-2-methylphenyl)2-(1,1-dimethylethyloxycarbonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (179 mg) und 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-1,1-dimethylester (0,2
g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 305 mg
MS: APCI (+ve)
378 (M + 1)
-
iii) N-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (303 mg) in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
305 mg
MS: APCI (+ve) 278 (M + 1), APCI (–ve) 276 (M – 1)
-
iv) N-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-((8-chinazolin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 2 Schritt (i) aus dem Produkt aus Schritt (iii) (223 mg)
und 4-Chlorchinazolin (133 mg) in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
120 mg
MS: APCI (+ve) 406 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,34(s,
1H), 8,57(s, 1H), 8,09(d, 1H), 7,84–7,77(m, 2H), 7,60–7,53(m,
2H), 7,22(q, 1H), 6,99(t, 1H), 4,87(bs, 2H), 3,24(s, 2H), 2,97(dd,
2H), 2,77(dd, 2H), 2,17(s, 3H), 2,12–2,04(m, 2H), 1,91–1,85(m, 2H)
Beispiel
37
N-(2-Methylphenyl)-2-[8-(benzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
Das Trifluoracetatsalz aus Beispiel
20 Schritt (iv) wurde mit wäßriger 2
N NaOH-Lösung
in die freie Base überführt, wonach
mit Essigsäureethylester
extrahiert wurde. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert
und bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Ö1 zurückblieb, das beim Stehen kristallisierte.
MS:
ES (+ve) 260 (M + 1, 100%)
-
Die freie Aminbase (0,075 g) wurde
in Aceton (15 ml) gerührt
und mit einer Lösung
von K
2CO
3 (0,08 g)
in Wasser (0,5 ml) gefolgt von einer Lösung von Benzolsulfonylchlorid
(0,047 g) in Aceton (5,0 ml) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und
dann mit Wasser gequencht, wonach der weiße Feststoff abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, was die Titelverbindung
ergab.
Ausbeute: 0,037 g.
MS: APCI (+ve) 487 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 1,55(s, H
2O),
1,70(2H, m), 1,85(2H, m), 2,26(3H, s), 2,67(2H, m), 2,85(2H, d von
d), 3,18(2H, s), 7,05(2H, m), 7,2(2H, m), 7,52(2H, m), 7,6(1H, m),
7,9(2H, d)
Fp: 169–170°C Beispiel
38
N-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-[8-(benzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
i)(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)essigsäuremethylester-Hydrochloridsalz
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Beispiel 30 Schritt (i), 2 M HCl in 1,4-Dioxan (10 ml) und Methanol (10
ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,54 g. Direkt im nächsten
Schritt verwendet.
-
ii) (8-Benzolsulfonyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)essigsäuremethylester
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,53 g), Kaliumcarbonat (0,66 g) und Benzolsulfonylchlorid
(0,32 ml) in Aceton (10 ml) und 1,4-Dioxan (10 ml) wurde 4 Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann
wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt.
Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat
und Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft.
Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung
von 0,5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.
Ausbeute:
0,29 g.
1H-NMR: δ (DMSO) 7,86(2H, d), 7,69(1H,
m), 7,59(2H, m), 4,13(2H, brs), 3,59(3H, s), 3,29(2H, s), 2,67(2H, dd),
2,57(2H, d), 1,59(2H, q), 1,13(2H, m).
-
iii) (8-Benzolsulfonyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)essigsäure
-
Eine Lösung des Produkts aus Schritt
(ii) (0,29 g) in Ethanol (5 ml) wurde mit 1 ml 1 N Natronlauge behandelt.
Nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung
mit 2 N Salzsäure
bis pH4 angesäuert
und zur Trockne eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab. Dieser
wurde im Vakuum 2 Stunden bei 40°C über Phosphorpentoxid
getrocknet und direkt im nächsten
Schritt verwendet.
-
iv) N-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-[8-(benzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Eine Mischung aus dem Produkt aus
Schritt (iii) (0,45 mmol), 2-Fluor-2-methylanilin (60 μl), PyBroP (0,25
g), N,N-Dimethylaminopyridin (54 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (0,23 ml) in N,N-Dimethylformamid (5
ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung
zwischen Essigsäureethylester
und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO
4) und eingedampft. Der
Rückstand
wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 1% Ethanol
in Dichlormethan als Elutionsmittel und anschließender weiterer Chromatographie
mit 20% Essigsäureethylester/Isohexan
gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 30 mg.
MS: AP (+ve) 418 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO)
9,20(1H, s), 7,88(2H, d), 7,70(1H, m), 7,60(2H, m), 7,49(1H, d),
7,20(1H, q), 6,97(1H, t), 4,17(2H, brs), 3,17(2H, s), 2,81(2H, dd),
2,50(2H, d), 2,09(3H, s), 1,78(2H, m), 1,20(2H, m).
Fp: 168–9°C. Beispiel
39
cis-N-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-(4-benzolsulfonyl)-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl)acetamid
-
i) cis-N-(3-Fluor-2-methyl)-phenyl)-2-(4-(benzolsulfonyl)-3,5-dimethyl)piperazin-1-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Beispiel 33 Schritt
(ii) (152 mg) und dem Produkt aus Beispiel 36 Schritt (i) (132 mg)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie unter
Verwendung von Isohexan/Aceton (7 : 3) als Elutionsmittel.
Ausbeute:
58 mg.
MS: APCI (+ve) 420 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,23(s,
1H), 7,83(d, 2H), 7,69–7,58(m,
3H), 7,34(d, 1H), 7,20(q, 1H), 6,99(t, 1H), 4,06–3,99(m, 2H), 3,03(s, 2H),
2,64(d, 2H), 2,08(s, 3H), 1,90(dd, 2H), 1,42(d, 6H) Beispiel
40
N-(2-Methylphenyl)-2-[8-(3-cyanobenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 37 aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) und 3-Cyanobenzolsulfonylchlorid
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,101 g.
MS: APCI (+ve)
425 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 1,76(2H,m), 1,92 (2H,m), 2,27(3H, s),
2,64(2H, d), 2,85(2H, m), 3,20(2H, s), 4,26(2H, s), 7,06(1H, m),
7,20(2H, m), 7,68(1H, m), 7,87(1H, m), 8,02(1H, d), 8,13 1H, m),
8,18(1H, s), 8,68(1H, s)
Fp: 166–8°C. Beispiel
41
2-[8-(3-Methoxybenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 37 aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) und 3-Methoxybenzolsulfonylchlorid
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,095 g.
MS: APCI (+ve)
430 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 1,75(2H, m), 1,82(2H, m), 2,26(3H, s),
2,65(2H, d), 2,82(2H, d von d), 3,18(2H, s), 3,86 (3H, s), 4,25(2H,
brs), 7,02–7,25(4H,
m), 7,40–7,50(3H,
m), 8,02(1H, d), 8,75(1H, brs)
Fp: 163–5°C.
Beispiel
42
2-[8-(Benzo[1,2,5)oxadiazol-4-sulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 37 aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,088 g.
MS: APCI (+ve)
442 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 1,90–2,02(4H,
m), 2,28(3H, s), 2,65(2H, m), 2,90(2H, m), 3,16(2H, s), 4,55(2H,
s), 7,06(1H, m), 7,19(2H, m), 7,54(1H, m), 8,08(3H, d), 8,75(1H,
brs)
Fp: 167–8°C. Beispiel
43
2-[8-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 37 aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,108 g.
MS: APCI (+ve)
458 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 1,75(2H, m), 1,93(2H, m), 2,27(3H, s),
2,62(2H, m), 2,85(2H, d von d), 3,14(2H, s), 4,61 (2H, brs), 7,05(1H,
m), 7,20(2H, m), 7,70(1H, m), 8,02(1H, d), 8,26(2H, d von d), 8,77(1H,
brs)
Fp: 169-70°C. Beispiel
44
2-[8-(5-Chlorthieno-2-yl)sulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 37 aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) und 2-Chlor-5-chlorsulfonylthiophen
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt. Ausbeute: 0,108 g.
MS: APCI (+ve) 440
(M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 1,90(4H, m), 2,28(3H, s), 2,70(2H, d),
2,86(2H, m), 3,21(2H, s), 4,27(2H, brs), 6,94(1H, d), 7,05 1H, m)
, 7,20(2H, m), 7,42(1H, d), 8,04(1H, d), 8,73(1H, brs)
Fp:
150–2°C
Beispiel
45
2-[8-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 37 aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) und 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,085 g.
MS: RPCI (+ve)
434 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 2,07(4H, m), 2,31(3H, s), 2,66(2H, d),
2,82(2H, m), 3,18(2H, s), 4,31(2H, brs), 7,05(1H, m), 7,22(2H, m),
7,40(1H, m), 7,53(2H, m), 8,05(1H, d), 8,12(1H, d von d), 8,80(1H,
brs)
Fp: 170–1°C Beispiel
46 2-[8-(5-Chlor-2-methoxybenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 37 aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) und 3-Chlor-6-methoxybenzolsulfonylchlorid
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,105 g.
MS: RPCI (+ve)
464 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 1,93(4H ,m), 2,30(3H, s), 2,62(2H, m),
2,85(2H, m), 3,17(2H, s), 3,95(3H, s), 4,35(2H, brs), 6,95(1H, d),
7,05(1H, m), 7,20(2H, m), 7,46(1H, d von d), 7,91(1H, d), 8,05(1H,
d), 8,80(1H, brs)
Fp: 180-1°C Beispiel
47
2-[8-(4-Acetylaminomethoxybenzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 37 aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) und 4-Acetylamidobenzolsulfonylchlorid
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,108 g.
MS: APCI (+ve)
457 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 1,60(2H, m), 1,82(2H, m), 2,18(3H, s),
2,26(3H, s), 2,65(2H, d), 2,80(2H, d von d), 3,18(2H, s), 4,20(2H,
brs), 7,05(1H, m), 7,18(2H, m), 7,78(4H, s), 8,00(1H, d), 8,77(1H,
brs), 9,64(1H, s)
Fp: 205–6°C
Beispiel
48 N-(2-Methylphenyl)-2-[(8-(3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamid
-
Das Trifluoracetatsalz aus Beispiel
20 Schritt (iv) wurde mit 2 N NaOH-Lösung in die freie Base überführt, wonach
mit Essissäureethylester
extrahiert wurde. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4),
filtriert und bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb,
das beim Stehen fest wurde.
MS: ES (+ve) 260 (M + 1, 100%)
-
Eine Mischung aus der freien Aminbase
(0,13 g), N,N-Diisopropylethylamin
(0,5 ml), 4-Dimethylaminopyrimidin (0,06 g) und 4-Chlor-3-methylthieno(2,3-d]pyrimidin wurde
in N-Methylpyrrolidin-2-on (5,0 ml) 5 Stunden auf 100°C erhitzt.
Der nach Abziehen des Lösungsmittels
unter Hochvakuum verbleibende Rückstand wurde
mit Wasser aufgeschwemmt, filtriert und getrocknet. Die Reinigung
erfolgte mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von
Dichlormethan mit Ethanol (1%) als Elutionsmittel, was die Titelverbindung
in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,053 g.
MS: APCI (+ve) 408
(M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 1,98(4H, m), 2,35(3H, s), 2,62(3H, s),
2,95(4H, m), 3,26(2H, s), 4,46(2H, brs), 7,00(1H, s), 7,10(1H, m),
7,20(2H, m), 8,10(1H, d), 8,53(1H, s), 8,96(1H, brs)
Fp: 199–200°C Beispiel
49
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 38 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Beispiel 9 Schritt (ii)
(0,2 g) und 2-Amino-l-Methylbenzimidazol (0,14 g) hergestellt. Die
Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie und anschließendem Umkristallisieren
aus Methanol.
Ausbeute: 45 mg.
MS: APCI (+ve) 436 (M +
1)
1H-NMR: δ(CDCl
3)
8,47(1H, s), 7,91(1H, d), 7,26(3H, m), 5,01(2H, brs) , 3,68(3H,
s), 3,40(2H, s) , 3,05(2H, d), 2,50(2H, d), 1,61(6H, s)
Fp:
200°C Beispiel
50
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
i) 4-(4-Methyl-3-nitro)phenoxypiperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Lösung von 4-Methyl-3-nitrophenol
(2 g), 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(2,6 g) und Triphenylphosphin (4,11 g) in Tetrahydrofuran (40 ml)
wurde unter Stickstoff bei 0°C über einen Zeitraum
von 1 Minute mit Diethylazidodicarboxylat (2,3 ml) behandelt. Dann
wurde das Kühlbad
weggenommen und die Mischung 48 h bei Umgebungstemperatur rühren gelassen.
Der nach Abziehen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie unter
Verwendung von Dichlormethan mit 1% Triethylamin als Elutionsmittel
gereinigt, was das Untertitelprodukt in Form eines blaßgelben Öls ergab.
Ausbeute:
3,46 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
7,52(dd, 1H), 7,21(dd, 1H), 7,08(dd, 1H), 4,50(m, 1H), 3,70(m, 2H)
, 3,55(m, 2H), 2,50(s, 3H), 2,0–1,6(m,
4H), 1,5(s, 9H)
-
ii) 4-(3-Amino-4-methyl)phenoxypiperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Lösung des Produkts aus Schritt
(i) (2 g) und 10% Palladium auf Kohle (300 mg) wurde unter 1 bar
Wasserstoffatmosphäre
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Dann wurde die Mischung über
Celite filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit, wobei das Untertitelprodukt in Form eines beigen Feststoffs
zurückblieb.
Ausbeute:
1,88 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
6,9(d, 1H), 6,3(m, 2H), 4,4(m, 1H), 3,7(m, 2H), 3,6(bs, 2H), 3,3(m,
2H), 2,10(s, 3H), 1,9–1,6(m,
4H), 1,50(s, 9H)
-
iii) 2-Chlor-N-5-(1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyloxy)-4-methyl-5-nitro)acetamid
-
Eine Lösung des Produkts aus Schritt
(ii) (1,4 g) und N,N-Diisopropylethylamin (2 ml) in Dichlormethan (30
ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C
mit Chloracetylchlorid (0,4 ml) behandelt. Nach 4h wurde die Reaktionsmischung
zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase
wurde isoliert, getrocknet (MgSO4) und unter
vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit, wobei die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
braunen Öls
zurückblieb.
Ausbeute: 1,8 g. Diese Substanz wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
-
iv) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-1)-N-(2-methyl-5-(1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Beispiel 2 Schritt (ii) (0,4 g) und dem Produkt aus Schritt (iii)
(0,56 g) in Form einer blaßgelben
gummiartigen Substanz hergestellt.
Ausbeute: 0,25 g
MS:
APCI (+ve) 595 (M + 1), APCI (–ve)
593 (M – 1)
-
v) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (iv) (0,24 g)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt. Die Reinigung erfolgte mittels Umkehrphasen-HPLC
unter Verwendung von l%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril
(95% bis 60%) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 80 mg
MS:
APCI (+ve) 495 (M + 1), APCI (–ve)
493 (M – 1)
1H-NMR: δ (DMSO)
8,97(bs, 1H), 8,52(s, 1H), 7,7(d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,26(s, 1H),
7,18(d, 1H), 6,84(d, 1H), 5,30 (bs, 2H), 4,60(bs, 1H), 3,30–3,00 (2×bs, 4H),
2,20 (s, 3H), 2,15–1,80(m,
4H), 1,60(d, 6H) Beispiel
51
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-benzolsulfonyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid
-
i) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-benzolsulfonyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Beispiel 33 Schritt (ii) (0,42 g) und dem Produkt aus Beispiel 50
Schritt (iii) (0,55 g) hergestellt. Die Reinigung erfolgte mittels
Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester (95
: 5) als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form einer farblosen gummiartigen Substanz ergab.
Ausbeute:
0,23 g.
MS: APCI (+ve) 601 (M + 1), APCI (–ve) 599 (M – 1)
-
ii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-benzolsulfonyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 27 (iv) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,2 g) hergestellt
und wurde nach Reinigung mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung
von 1%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril
(95% bis 60%) als Elutionsmittel in Form eines weißen Feststoffs
erhalten.
Ausbeute: 50 mg
MS: APCI (+ve) 501 (M + 1),
APCI (–ve)
499 (M – 1)
1H-NMR: δ (DMSO)
8,8(bs, 1H), 7,8(s, 2H), 7,7(m, 3H), 7,25(s, 1H), 7,15(d, 1H), 6,75(d,
1H), 4,60(m, 1H), 4,2–4,0(bs,
2H), 3,3–3,0(2×m, 4H),
2,2(s, 3H), 2,15–1,70(m,
4H), 1,5(d, 6H) Beispiel
52
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(chinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid
-
i) 4-(4-Chinazolinyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
4-Chlorchinazolin (6 g), cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-carbonsäure-1,1-diethylethylester
(7,8 g), N,N-Diisopropylethylamin
(32 ml) wurden in 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(70 ml) unter Stickstoff 6 Tage auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung
zwischen Essigsäureethylester
und Kochsalzlösung
verteilt. Die organische Phase wurde isoliert und mit Kochsalzlösung (×2) weiter
gewaschen, isoliert, getrocknet (MgSO4)
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei
ein blaßbrauner
Feststoff zurückblieb.
Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung
von Essigsäureethylester/Isohexan
(3 : 7) als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eins blaßgelben Öls ergab.
Ausbeute:
1,1 g
MS: APCI (+ve) 343 (M + 1)
-
ii) cis-4-(4-Chinazolinyl)-2,6-dimethylpiperazin-Hydrochloridsalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (1 g) in Form eines cremefarbenen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
1,8 g
MS: APCI (+ve) 243 (M + 1)
-
iii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-chinazolinyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,56 g) und dem Produkt aus Beispiel 50 Schritt (iii)
(0,37 g) hergestellt. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan
(9 : 1) als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,18 g
MS: APCI (+ve) 589
(M + 1)
-
iv) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(chinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (iii) (0,18 g)
hergestellt. Die Reinigung erfolgte mittels Umkehrphasen-HPLC unter
Verwendung von 1%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril
(99% bis 50%) als Elutionsmittel, was die Titelverbindung in Form
eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 0,079 g
MS: APCI (+ve) 489 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 9,26(bs, 1H), 9,08(bs, 1H), 8,35(d, 1H),
8,00(d, 1H), 7,95(s, 1H), 7,90(t, 1H), 7,60(t, 1H), 7,10(d, 1H),
6,61(d, 1H), 4,57(m, 1H), 3,25(m + s, 4H), 3,05(m, 2H), 2,90(d,
2H), 2,60(m, 2H), 2,30(s, 3H), 2,10(m, 2H), 2,0(m, 2H), 1,0(d, 6H) Beispiel
53
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-chinazolinyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(piperazin-4-yl-methyl)phenyl)acetamid
-
i) 2-Chlor-N-5-((1-(1,1-dimethylethyloxycarbonyl)piperazin-4-yl)methyl)phenyl-2-methyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 (iii) aus dem Produkt aus Beispiel
27 Schritt (ii) (0,1 g) in Form eines beigen Schaums hergestellt.
Ausbeute:
0,15 g
MS: APCI(+ve)382(M + 1)
-
ii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-chinazolinyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(1-(1,1-dimethylethyloxycarbonyl)piperazin-4-yl-methyl)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Beispiel 52 Schritt (ii) (0,2 g) und dem Produkt aus Schritt (i)
(0,21 g) hergestellt. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan
(9:1) als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,068 g
MS: APCI(+ve)588(M
+ 1)
-
iii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-chinazolinyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(piperazin-4-yl-methyl)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (ii) (0,069 g)
hergestellt. Die Reinigung erfolgte mittels Umkehrphasen-HPLC unter
Verwendung von l%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril
(99% bis 50%) als Elutionsmittel, was die Titelverbindung in Form
eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 0,072 g.
MS: APCI (+ve) 488 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,58(bs, 1H), 8,25(bs, 1H), 7,63(d, 1H),
7,20(m, 2H), 6,95(t, 1H), 6,50(d, 1H), 6,35(d, 1H), 3,60(bs, 2H),
2,80(s, 1H), 2,60(s, 1H), 2,30(bs, 3H), 2,20(d, 1H), 2,0(m, 1H),
1,90(bs, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,30(bd, 6H) Beispiel
54
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-chinazolinyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(2-(N-methylamino)ethoxy)phenyl)acetamid
-
i) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-chinazolinyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5(2-(1,1-dimethylethyloxycarbonyl-N-methylaminoethoxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Beispiel 52 Schritt (ii) (0,64 g) und dem Produkt aus Beispiel 33
Schritt (iii) (0,59 g) hergestellt.
Ausbeute: 0,45 g
MS:
APCI (+ve) 563 (M + 1), APCI (–ve)
561 (M – 1)
-
ii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-chinazolinyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methyl-5-(2-(N-methylamino)ethoxy)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,4 g)
hergestellt. Die Reinigung erfolgte mittels Umkehrphasen-HPLC unter
Verwendung von 1%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril
(99%–50%)
als Elutionsmittel, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 0,25 g
MS: APCI(+ve)463(M + 1)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 9,30(bs, 1H), 9,12(bs, 1H), 8,39(, 1H),
8,05(d, 1H), 7,95(m, 2H), 7,60(t, 1H), 7,10(d, 1H), 6,70(d, 1H),
4,20(m, 2H), 4,0(bs, 2H), 3,30(s, 2H), 3,20(m, 2H), 2,90(m, 2H),
2,60(m + s, 5H), 2,35(s, 3H), 1,0(bs, 6H) Beispiel
55
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
i) cis-2-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl-N-(2-methylphenyl)
acetamid
-
Eine Mischung aus 2-Chlor-N-(2-methylphenyl)acetamid
(1,83 g), N,N-Diisopropylethylamin (5,0 ml), Natriumiodid (0,020
g) und cis-2,6-Dimethylpiperazin (1,14 g) in Ethanol (50 ml) wurde
2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Der nach Abziehen des Lösungsmittels
verbleibende Rückstand
wurde aus Ethanol in Form von weißen Nadeln kristallisiert.
Er wurde in Wasser gelöst,
wonach die Lösung
mit 2 N Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert
wurde, wonach die Extrakte getrocknet (MgSO4),
filtriert und bis zur Trockne eingedampft wurden, wobei ein Öl zurückblieb,
das beim Stehen kristallisierte.
Ausbeute: 1,1 g.
1H-NMR: δ (CDCl3) 1,08(6H, d), 1,40(1H, brs), 1,94 (2H,
t), 2,27(3H, s), 2,83(2H, m), 2,98(2H, m), 3,14(2H, s), 7,03(1H,
m), 7,20(2H, m), 8,18(1H, d), 9,32(1H, brs)
Fp: 105–6°C
-
ii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (i) (0,60
g) und 4-Dimethylaminopyridin
(0,14 g) wurden in Pyridin (2,0 ml) unter Rühren mit 3-Cyanobenzolsulfonylchlorid
(0,46 g) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, wonach
sie fest wurde. Nach 1 Stunde wurde der Feststoff mit Wasser trituriert
und abfiltriert. Er wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter
Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan
(1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in
Form eines blaßgelben
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,22 g.
MS: APCI (+ve) 427
(M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 1,55(6H, d), 2,17(2H, d von d), 2,32 (3H,
s), 2,73(2H, d), 3,10(2H, s), 4,13(2H, m), 7,10(1H, m), 7,20(2H,
m), 7,67(1H, m), 7,85(1H, m), 7,95(1H, m), 8,05(1H, m), 8,12(1H,
m), 8,67(1H, brs)
Fp: 152–3°C Beispiel
56
cis-N-(2-Methylphenyl)-2-[4-(3-nitrobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 55 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 55 Schritt
(i) und 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 3,06 g MS: APCI (+ve) 447 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 1,59(6H, d), 2,20(2H, d von d), 2,30 (3H,
s), 2,74(2H, d), 3,10(2H, s), 4,16(2H, m), 7,05(1H, m), 7,20(2H,
m), 7,75(1H, t), 7,96(1H, d), 8,16(1H, d von d), 8,43(1H, d von
d), 8,67(2H, brs)
Fp: 163–4°C Beispiel
57
cis-2-[4-(3-Aminobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Beispiel
56 (3,0 g) in Ethanol (150 ml) wurde mit 5% Palladium auf Kohle
(1,5 g) versetzt, wonach Hydrazinhydrat (20 ml) zugetropft wurde.
Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt
und über
,Hyflo' filtriert,
wonach das Filtrat bis zur Trockne eingedampft wurde. Der feste
Rückstand wurde
aus Ethanol kristalliert, was die Titelverbindung in Form eines
weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 1,6 g.
MS: APCI (+ve) 417
(M + 1, 100%)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 1,54(6H, d), 2,18(2H, d von d), 2,30 (3H,
s), 2,65(2H, d), 3,07(2H, s), 3,90(2H, s), 4,15 2H,m), 6,82(1H,
d von d), 7,05–7,20(6H,
m), 7,99(1H, d), 8,75(1H, s)
Fp: 202–3°C Beispiel
58 cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(3-cyanobenzolsulfonyl)piperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
i)cis-2-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Eine Mischung aus 2-Chlor-N-(chinolin-5-yl)acetamid
(7,76 g) (J. Indian Chem. Soc., 1940, 17, 619–621), cis-2,6-Dimethylpiperazin
(4,42 g) und Natriumhydrogencarbonat (8,9 g) in Ethanol (100 ml)
wurde 4h unter Rückfluß erhitzt.
Der nach Abziehen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde zwischen Chloroform
und Kochsalzlösung verteilt.
Die organische Phase wurde isoliert und die wäßrige Phase mit Chloroform
weiter extrahiert (×6).
Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und
unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit.
Ausbeute: 6,8 g.
MS: APCI (+ve) 299 (M + 1)
-
ii) cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(3-cyanobenzolsulfonyl)piperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (i) (150
mg) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin
(31 mg) wurden in Pyridin (0,5 ml) in einer Portion mit 3-Cyanobenzolsulfonylchlorid
(1 äq.)
behandelt und dann sofort 30 Minuten erhitzt. Dann wurde die Mischung
zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase
wurde isoliert, getrocknet (MgSO
4) und unter
vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 0,l%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril
(95% bis 50%) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung
in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 8 mg
MS: APCI (+ve) 464 (M
+ 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD)
9,87(d, 1H), 8,4(d, 1H), 8,3(d, 1H), 8,2(m, 2H), 8,0(m, 2H), 7,78(m,
2H), 7,6(m, 1H), 4,2(m, 2H), 3,24(s, 2H), 2,82(d, 2H), 2,1(dd, 2H),
1,57 (d, 6H)
Beispiel
59
cis-2-(3,5-Dimethyl-4-(4-cyanobenzolsulfonyl)piperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 58 Schritt
(i) (0,503 mmol) und 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,503 mmol) in
Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 4 mg
MS: APCI (+ve)
464 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,9(d, 1H), 8,4(d, 1H), 8,1(d, 2H),
7,93–7,96(m,
2H), 7,8(m, 2H), 7,6(m, 1H), 4,2(m, 2H), 3,24(s, 2H), 2,81(d, 2H),
2,1(dd, 2H), 1,57(d, 6H) Beispiel
60
cis-2-(4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-fluor-2-methylphenyl)acetamid
-
i)cis-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-N-(2-methyl-3-fluorphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (i) aus dem Produkt aus Beispiel
36 Schritt (i) (14,5 g) und cis-2,6-Dimethylpiperazin (9,0 g) in Form eines
cremefarbenen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 11,48 g
MS:
APCI (+ve) 280 (M + 1)
-
ii) cis-2-(4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-fluor-2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,503 mmol)
und 3-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,503 mmol) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 44 mg MS: APCI(+ve)445(M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,24(d, 1H), 8,14(d, 1H), 7,98(d, 1H),
7,76(t, 1H), 7,36(d, 1H), 7,1(q, 1H), 6,93(t, 1H), 4,14–4,16(m,
2H), 3,10(s, 2H), 2,73(d, 2H), 2,16(d, 3H), 2,04(dd, 2H), 1,53 (d,
6H) Beispiel
61
cis-2-(4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-fluor-2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 60 Schritt (i)
(0,503 mmol) und 4-Cyonobenzolsulfonylchlorid (0,503 mmol) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 4 mg
MS: APCI (+ve)
445 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,24 (d, 1H), 8,14(d, 1H), 7,98(d, 1H),
7,76(t, 1H), 7,36(d, 1H), 7,1(q, 1H), 6,93(t, 1H), 4,14-4,16(m,
2H), 3,10(s, 2H), 2,73(d, 2H), 2,16(d, 3H), 2,04 (dd, 2H), 1,53(d,
6H) Beispiel
62
cis-2-[4-(3-Acetylaminobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel
57 (0,2 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,3 ml) in Dichlormethan
(10 ml) wurde unter schnellem Rühren
mit einer Lösung
von Acetylchlorid (0,055 g) in Dichlormethan (2,0 ml) versetzt.
Nach 3 Stunden wurde weiteres Acetylchlorid (0,022 g) zugegeben
und die Mischung weitere 3 Stunden gerührt und dann bis zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Wasser tituriert, filtriert und im Vakuum getrocknet,
was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Ausbeute:
0,17 g.
MS: APCI (+ve) 459 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3 + DMSO) 1,53(6H, d), 2,17(3H, s), 2,26(2H,
m), 2,30 (3H, s), 2,66(2H, d), 3,08(2H, s), 4,14(2H, m) 7,07 (1H,
m), 7,20(2H, m), 7,42(1H, m), 7,48(1H, m), 7,82(1H, d), 7,95(1H,
d), 8,16(1H, s), 8,77(1H, s), 9,49(1H, s)
Fp: 236–8°C Beispiel
63
cis-2-[4-(3-Aminocarbonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Durch eine Lösung des Produkts aus Beispiel
55 Schritt (ii) (0,21 g) in Methanol (50 ml) wurde bei 0°C über einen
Zeitraum von 4 Stunden Chlorwasserstoffgas geleitet. Der nach Eindampfen
der Mischung bis zur Trockne verbleibende Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit
Ethylendiamin (0,18 g) versetzt. Nach 3 Stunden lag gemäß LC/MS
hauptsächlich
Amid vor. Nach 18 Stunden wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft,
wonach der Rückstand
mit Ether/Ethanol trituriert und filtriert und der Feststoff mittels
Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan
mit Ethanol (2,5–5%)
als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form
eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,08 g.
MS: APCI (+ve) 445
(M + 1, 100%)
1H-NMR: δ (CDCl
3 + DMSO) 1,54(6H, d), 2,13(2H,m), 2,29(3H,
s), 2,70(2H, d), 3,06(2H, s), 4,14(2H, m), 6,24(1H, brs) 7,07(1H,
m), 7,21(2H, m), 7,60(1H, t), 7,68(1H, brs), 7,93(2H, d), 8,15(1H,
d), 8,41(1H, s), 8,74(1H, s),
Fp: 124–5°C Beispiel
64
cis-2-[4-(3-Methansulfonylaminobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 62 aus dem Produkt aus Beispiel 57 und Methansulfonylchlorid
hergestellt. Der am Ende der Umsetzung erhaltene Feststoff wurde
in Ethanol (50 ml) suspendiert, wonach eine Lösung von K2CO
3 (0,2
g) in Wasser (10 ml) zugegeben und zur Hydrolyse von jeglichem bis-Sulfonamid
18 Stunden gerührt
wurde. Nach Abziehen des Ethanols wurde Wasser (50 ml) zugegeben
und der pH-Wert auf 5,0 eingestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert,
mit Wasser und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was die
Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Ausbeute:
0,13 g.
MS: APCI (+ve) 495 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 1,54(6H, d), 2,20(2H, m), 2,30(3H, s),
2,68(2H, d), 3,06(3H, s), 3,09(2H, s), 4,13(2H,m), 7,07(1H, m),
7,20(2H, m), 7,25(1H, s), 7,40(1H, d von d), 7,48(1H, t), 7,60(1H,
d), 7,68(1H, m), 7,95 (1H, d), 8,73(1H, s)
Fp: 102–3°C Beispiel
65
cis-2-[4-(2-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid
-
i) cis-[3,5-Dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (i) aus 2-Chlor-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid
(10,72 g) und cis-2,6-Dimethylpiperazin
(6,29 g) in Form eines hellbraunen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
13,13 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
9,32(bs, 1H), 7,79(d, 1H), 7,18(t, 1H), 6,68(d, 1H), 3,83(s, 3H),
3,14(s, 2H), 2,93–3,04(m, 2H),
2,81–2,85(m,
2H), 2,14(s, 3H), 1,92(t, 2H), 1,10(d, 6H)
-
ii) cis-2-[4-(2-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)
acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,503 mmol)
und 2-Methansulfonylbenzolsulfonylchlorid (0,503 mmol) in Form eines
weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 6 mg
MS: APCI (+ve)
510 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,4(m, 1H), 8,3(m, 1H), 7,91–7,89 (m,
2H), 7,16–7,18(m,
2H), 6,8(t, 1H), 4,2(m, 2H), 3,84(s, 3H), 3,43(s, 3H), 3,14(s, 2H),
2,74(d, 2H), 2,33(dd, 2H), 2,14(s, 3H), 1,61(d, 6H)
Beispiel
66
cis-2-[4-(2-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-fluor-2-methylphenyl)
acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 60 Schritt
(i) (0,503 mmol) und 2-Methansulfonylbenzolsulfonylchlorid
(0,503 mmol) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 17 mg
MS: APCI (+ve)
498 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,4(m, 1H), 8,3(m, 1H), 7,89–7,91(m,
2H), 7,4(d, 1H), 7,1(q, 1H), 6,9(t, 1H), 4,2(m, 2H), 3,44(s, 3H),
3,16(s, 2H), 2,74(d, 2H), 2,3(dd, 1H), 2,20(d, 2H), 1,62(d, 6H) Beispiel
67
cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 58 Schritt
(i) (0,503 mmol) und 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (0,503 mmol)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 16 mg
MS: APCI (+ve)
443 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,90(d, 1H), 4,45(d, 1H), 7,97(t, 1H),
7,82(s, 1H), 7,80(d, 1H), 7,68(s, 1H), 7,58–7,63(m, 1H), 4,17-2,21(m,
2H), 3,79(s, 3H), 3,26(s, 2H), 2,80(d, 2H), 2,25(dd, 2H), 1,58(d,
6H) Beispiel
68
cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 65 Schritt
(i) (0,503 mmol) und 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (0,503 mmol)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 31 mg
MS: APCI (+ve)
436 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 7,77(s, 1H), 7,67(s, 1H), 7,16–7,18 (m,
2H), 6,82–6,85(m,
1H), 4,14–4,18(m,
2H), 3,84(s, 3H), 3,79(s, 3H), 3,10(s, 2H), 2,72(d, 2H), 2,20(dd,
2H), 2,13(s, 3H), 1,53(d, 6H) Beispiel
69
cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-fluor-2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 60 Schritt
(i) (0,503 mmol) und 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (0,503 mmol)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 21 mg
MS: APCI (+ve)
424 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 7,77(s, 1H), 7,67(s, 1H), 7,43(d, 1H),
7,20(q, 1H), 6,95(t, 1H), 4,12–4,20(m,
2H), 3,79 (s, 3H), 3,12(s, 2H), 2,72(d, 2H), 2,17–2,23(m,
5H), 1,54(d, 6H)
Beispiel
70
cis-2-[4-(3-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-trifluormethylphenyl)-acetamid
-
i) 2-Chlor-N-(2-trifluormethylphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iii) aus 2-Trifluormethylanilin
(10,5 g) und Chloracetylchlorid (6,8 ml) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 13,7 g
MS: APCI (–ve) 236
(M – 1)
-
ii) cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-trifluormethylphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (i) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (7,6 g) und cis-2,6-Dimethylpiperazin (3,53 g) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 8,57 g
MS: APCI (+ve)
316 (M + 1)
-
iii) cis-2-[4-(3-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-trifluormethylphenyl)acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (iii) (0,25
g) und 3-Methansulfonylbenzolsulfonylchlorid
(0,606 g), Kaliumcarbonat (0,275 g) wurden in 2,6-Lutidin (0,5 ml)
in einem 100-Watt-Mikrowellenofen 10 Min. auf 120°C erhitzt. Dann
wurde die Mischung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die
organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO
4)
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung
erfolgte mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 1%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril
(95% bis 60%) als Elutionsmittel, was die Titelverbindung in Form
eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,1 g
MS: APCI (+ve) 534 (M
+ 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3)
9,16(bs, 1H), 8,41(s, 1H), 8,30(d, 1H), 8,20(d, 1H), 7,58(t, 1H),
7,26(d, 1H), 4,15(m, 2H) Beispiel
71
cis-2-[4-(2-Aminoethylaminocarbonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)
acetamid
-
Die Titelverbindung wurde aus dem
Produkt von Beispiel 55 in Analogie zu Beispiel 63 mit anschließender Zugabe
von Ethylendiamin, 5 Stunden Erhitzen der Mischung unter Rückfluß, Eindampfen
bis zur Trockne und Kristallisieren des Rückstands aus Ethanol hergestellt,
was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Ausbeute:
0,15 g
MS: APCI (+ve) 488 (M + 1, 100%)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 1,56(8H, m), 2,17(2H, m), 2,29(3H, s),
2,68(2H, d), 2,98(2H, t), 3,06(2H, s), 3,51(2H, m), 4,14(2H, m),
6,97(1H, brt), 7,07(1H, m), 7,20(2H, m), 7,60(1H, t), 7,9(3H, m),
8,25(1H, m), 8,71 (1H, brs)
Fp: 90–2°C Beispiel
72
cis-2-[4-(1,1,2,2-Tetrahydroisochinilin-7-sulfonyl-7-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
-
i) cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (i) aus 2-Chlor-N-(2,6-Dimethylphenyl)acetamid
(6,54 g) und cis-2,6-Dimethylpiperazin
(3,78 g) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 7,85 g
MS: APCI (+ve) 276 (M +
1)
-
ii) cis-2-[4-(N-Trifluoracetyl(1,1,2,2-tetrahydroisochinilin)-7-sulfonyl-7-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,165 g) und N-Trifluoracetyl(1,1,2,2-tetrahydroisochinolin)-7-sulfonylchlorid
(0,39 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 96 mg)
MS: APCI (+ve)
567 (M + 1)
-
iii) cis-2-[4-(1,1,2,2-Tetrahydroisochinilin-7-sulfonyl-7-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (ii) (90
mg) und Kaliumcarbonat (200 mg) wurden in Wasser (10 ml) und Methanol
(15 ml) 2h unter Rückfluß erhitzt.
Nach Zugabe von Wasser (50 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO
4) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 55 mg
MS: APCI (+ve) 471 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,29(s, 1H), 7,55(d, 1H), 7,50(s, 1H),
7,17(d, 1H), 7,11(m, 3H), 4,14(m, 2H), 4,06(s, 2H), 3,48(q, 1H),
3,17(t, 1H), 3,12(s, 2H), 2,87(t, 2H), 2,72(d, 2H), 2,25(d, 1H),
2,22(s, 6H), 2,05(s, 1H), 1,69(bs, 1H), 1,51(d, 6H), 1,19–1,28(m,
4H) Beispiel
73
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 72 Schritt
(i) (0,165 g) und 3-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,15 g) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 40 mg
MS: APCI (+ve)
441 (M + 1)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 8,22(s, 1H), 8,13(s, 1H), 8,05(d, 1H),
7,86(d, 1H), 7,67(t, 1H), 7,12(m, 3H), 4,15(m, 2H), 3,14 (s, 2H),
2,78(d, 2H), 2,22(s, 8H), 1,54(d, 6H) Beispiel
74
cis-2-[4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Eine gerührte Mischung aus dem Produkt
aus Beispiel 55 Schritt (i) (0,5 g) und Kaliumcarbonat (0,62 g)
in 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(3 ml) wurde mit 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid
(0,36 g) versetzt. Nach 20 Min. wurde die Reaktionsmischung zwischen
Essigsäureethylester
und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO
4) und unter vermindertem
Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung von 1% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
und anschließendem
Triturieren mit Methanol, was die Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 55 mg
MS: ES (+ve) 427 (M
+ 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3)
8,67(1H, brs), 7,99–7,93(3H,
m), 7,83(2H, d), 7,21(2H, m), 7,08(1H, m), 4,14(2H, m), 3,10(2H,
s) 2,73(2H, d), 2,30(3H, s), 2,18(2H, dd), 1,57(3H, s), 1,54(3H;
s) Beispiel
75
Cis-2-[4-(2-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid-Hydrochloridsalz
-
Die freie Base der Titelverbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel
72 Schritt (i) (0,165 g) und 2-Cyanobenzolsulfonylchlorid
(0,15 g) hergestellt. Die Titelverbindung wurde durch Zugabe von
1 M Chlorwasserstoff in Diethylether zu einer Lösung der freien Base, die zur
Bildung eines weißen
Niederschlags führte,
hergestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Diethylether
weiter gewaschen, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 20 mg
MS: APCI (+ve) 441 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,19(bs, 1H), 7,91(bs, 1H), 7,78(bs, 2H),
7,10(m, 3H), 4,40(bs, 2H), 4,20(bs, 2H), 3,50(m, 3H), 2,20(s, 6H),
2,00-1,40(m, 6H)
Beispiel
76
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-chlorphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 74 aus dem Produkt aus Beispiel 15 Schritt (ii) (0,2 g)
und 3-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,28 g) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 8 mg
MS: APCI (+ve) 447 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 9,45(1H, brs), 8,49(1H, dd), 8,13(1H,
s), 8,05(1H, d), 7,87(1H, d), 7,68(1H, t), 7,38(1H, d) 7,29(1H,
m), 7,06(1H, t), 4,14(2H, m), 3,11(2H, s), 2,72(2H, d), 2,18(1H,
dd), 1,60(3H, s), 1,58(3H, s) Beispiel
77
2-[8-(Isochinolin-1-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 52 Schritt (i) aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv)
(0,32 g) und 1-Chlorisochinolin (0,14 g) in Form eines beigen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 40 mg
MS: ESI (+ve) 387 (M + 1)
1H-NMR: δ (
DMSO) 9,21(bs, 1H), 8,20(d, 1H), 8,00(d, 1H), 7,93(d, 2H), 7,70(t,
1H), 7,60(t, 1H), 7,35(d, 1H), 7,20(m, 2H), 7,06(t, 1H), 4,40(bs,
2H), 2,98(d, 2H), 2,85(d, 2H), 2,30(s, 3H), 2,00(d, 2H), 1,90(m,
2H) Beispiel
78
cis-2-[4-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Eine Mischung aus 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid
(0,25 g), Kaliumcarbonat (0,18 g) und dem Produkt aus Beispiel 55
Schritt (i) (0,14 g) wurde mit 2,6-Lutidin (0,3 ml) versetzt. Die
Reaktionsmischung wurde in einem 100-Watt-Mikrowellenofen 5 Minuten
auf 100°C
erhitzt, abkühlen
gelassen und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische
Phase wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO
4) und unter
vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgte mittels Umkehrphasen-HPLC
(Acetonitril/l%iges wäßriges Ammoniumacetat).
Ausbeute:
15 mg.
MS: AP(+ve)459(M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 10,35(1H,
s), 7,76(4H, q), 7,55(1H, d), 7,22–7,14(2H, m), 7,07(1H, m),
4,00(2H, m), 3,02(2H, s) 2,64(2H, d), 2,20(3H, s), 2,09(3H, s),
1,92(2H, dd), 1,42(3H, s), 1,40(3H, s)
Beispiel
79
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-trifluormethylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 70 Schritt
(i) (0,189 g) und 3-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,15 g) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 17 mg
MS: APCI (+ve)
481 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 8,98(bs,
1H), 8,11(m, 2H), 7,93(m, 2H), 7,05(m, 4H), 4,10(m, 2H), 3,30(s,
2H), 2,90(d, 2H), 2,40(bd, 2H), 1,50(d, 6H) Beispiel
80
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-methansulfonamidophenyl)acetamid
-
i) cis-1-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-2,6-dimethyl-4-phenylmethylpiperazin
-
Eine Lösung von cis-4-Benzyl-2,6-dimethylpiperazin
(1 g), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,54 g), 3-Cyanobenzolsulfonylchlorid (2,13 g)
in Pyridin (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach
1 h wurde die Mischung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt.
Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung weiter gewaschen, isoliert,
getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem
Druck vom Lösungsmittel
befreit, wobei die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form einer
orangen gummiartigen Substanz zurückblieb.
Ausbeute: 1 g
MS:
APCI (+ve) 370 (M + 1)
-
ii) cis-1-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-2,6-dimethylpiperazin
-
Eine Lösung des Produkts aus Schritt
(i) (1 g) in 1,2-Dichlorethan
(10 ml) wurde mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester (0,44
ml) behandelt. Die Mischung wurde 16 h auf 80°C erhitzt. Der nach Abziehen
der Lösungsmittel
unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Methanol (50
ml) gelöst.
Dann wurde die Mischung 1 h auf 50°C erhitzt. Danach wurden die
Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen. Die Reinigung erfolgte mittels
Triturieren mit Essigsäureethylester
und Filtrieren, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,85 g
MS: APCI (+ve) 279
(M + 1)
-
iii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-bis(methansulfonyl)amidophenyl)acetamid
-
Eine Lösung des Produkts aus Schritt
(ii) (0,5 g) und das Produkt aus Beispiel 24 Schritt (i) (0,8 g), N,N-Diisopropylethylamin
(0,6 ml) und Kaliumiodid (2 mg) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml)
wurde 3 h auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Mischung zwischen Dichlormethan und Wasser
verteilt. Die organische Phase wurde isoliert, mit Kochsalzlösung weiter
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
braunen Schaums ergab.
Ausbeute: 1,04 g
MS: APCI(+ve)597(M
+ 1)
-
iv) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-methansulfonamidophenyl)acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (iii) (1
g), Kaliumcarbonat (1 g), Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (20
ml) wurden 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 6 h auf 90°C erhitzt.
Dann wurde die Mischung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt.
Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (MgSO
4)
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung
erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von
Isohexan/Essigsäureethylester
(1 : 9) als Elutionsmittel, was die Titelverbindung in Form eines
weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,5 g
MS: APCI (+ve) 520 (M
+ 1), APCI (–ve)
518 (M – 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,9(bs, 1H), 8,13(2×s, 2H), 8,05(d, 1H), 7,90(d,
1H), 7,70(t, 1H), 7,40(bs, 1H), 7,10(m, 2H), 4,10(m, 2H), 3,10(s,
2H), 2,95(s, 3H), 2,70(d, 2H), 2,30(s, 3H), 2,20(m, 2H), 1,60(d,
6H) Beispiel
81
2-[8-(Benzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt
(iv) (0,34 mmol) und 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,34 mmol) in
Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 10 mg
MS: ESI (+ve)
425 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,68(bs, 1H), 8,05(m, 3H), 7,83(d, 2H),
7,23–7,17(m,
2H), 7,07(m, 1H), 4,26(m, 2H), 3,19(s, 2H), 2,86 (dd, 2H), 2,65
d, 2H), 2,27(s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,74 (m, 2H) Beispiel
82
2-[8-(2-Benzolsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt
(iv) (0,34 mmol) und 2-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,34 mmol) in
Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 8 mg
MS: APCI (+ve)
425 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,77(bs, 1H), 8,15(dd, 1H), 8,03(d, 1H),
7,88(ss, 1H), 7,78–7,69(m,
2H), 7,25–7,18(m,
2H), 7,07(t, 1H), 4,36(m, 2H), 3,20(s, 3H), 2,85(dd, 1H), 2,74(d,
1H), 2,30(s, 3H), 2,07–1,99(m,
4H)
Beispiel
83
cis-2-[4-(1,2-Dimethylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 58 Schritt
(i) (0,503 mmol) und 1,2-Dimethylimidazol-4-sulfonylchlorid (0,503 mmol) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 20 mg
MS: APCI (+ve)
457 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,88–8,89(m, 1H), 8,44(d, 1H),
7,97–7,94(m,
1H), 7,76–7,81(m,
2H), 7,56–7,60(m,
2H), 4,19–4,13(m,
2H), 3,65(s, 3H), 3,25(s, 2H), 2,79(d, 2H), 2,38(s, 3H), 2,54(dd,
2H), 1,55(d, 6H) Beispiel
84
cis-2-[4-(5-Chlor-1,3-dimethylpyrazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 65 Schritt (i)
(0,503 mmol) und 5-Chlor-1,3-dimethyl-4-sulfonylchlorid (0,503 mmol) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 6 mg
MS: APCI (+ve)
485 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 7,15–7,16(m, 2H), 6,81–6,84(m,
1H), 4,07–4,10(m,
2H), 3,83(s, 3H), 3,82(s, 3H), 3,15(s, 2H), 2,79(d, 2H), 2,37(s,
3H), 2,56(dd, 2H), 2,12(s, 3H), 1,54(d, 6H) Beispiel
85
2-[8-(2-(Isoxazol-3-yl)thiophen-5-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde aus dem
Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) (0,34 mmol) und 2-(Isoxazol-3-yl)thiophensulfonylchlorid
(0,34 mmol) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 10 mg
MS: ESI (+ve)
473 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,72(bs, 1H), 8,05(d, 1H), 7,61(d, 1H),
7,46(d, 1H), 7,23(d, 2H), 7,06(t, 1H), 6,53(d, 1H), 4,33(m, 2H),
3,22(s, 2H), 2,89(dd, 2H), 2,73(d, 2H), 2,28(s, 3H), 1,94(m, 2H),
1,87(m, 2H) Beispiel
86
2-[8-(1,1,2,2-Tetrahydroisochinilin-7-sulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde nach dem
Verfahren gemäß 58 Schritt
(ii) gefolgt von dem Verfahren gemäß Beispiel 72 Schritt (iii)
aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt (iv) (0,34 mmol) und N-Trifluoracetyl-1,1,2,2-tetrahydroisochinolin-7-sulfonylchlorid
(0,34 mmol) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 26 mg
MS: ESI (+ve)
551 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,73(bs, 1H), 8,04(d, 1H), 7,77–7,68(m,
2H), 7,33(t, 1H), 7,25–7,17(m,
2H), 7,06(t, 1H), 4,83(d, 2H), 4,24(m, 2H), 3,92(dt, 2H), 3,19(s,
2H), 3,05(m, 2H), 2,85(dd, 2H), 2,66(d, 2H), 2,27(s, 3H), 1,90(m, 2H),
1,76(d, 2H) Beispiel
87
cis-2-[4-(5-Chlor-1,3-dimethylpyrazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)
acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt
(iv) (0,34 mmol) und 5-Chlor-l,3-dimethylpyrazol-9- sulfonylchlorid (0,34
mmol) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 12 mg
MS: ESI (+ve) 452 (M + 1)
1H-NMR: δ(CDCl
3) 8,77(bs, 1H), 8,04(d, 1H), 7,23–7,18(m,
2H), 7,07(t, 1H), 4,25(m, 2H), 3,83(s, 3H), 3,19(s, 2H), 2,85(dd,
2H), 2,65(d, 2H), 2,43(s, 3H), 2,30(s, 3H), 1,95(s, 4H) Beispiel
88
cis-2-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt
(iv) (0,34 mmol) und 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid (0,34 mmol) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 5,6 mg
MS: ESI (+ve)
419 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,72(bs, 1H), 8,04(d, 1H), 7,21(t, 2H),
7,08(t, 1H), 4,18(m, 2H), 3,20(s, 2H), 2,88(dd, 2H), 2,66(s, 3H),
2,61(d, 2H), 2,44(s, 3H), 2,31(s, 3H), 2,03(m, 4H)
Beispiel
89
cis-2-[4-(2-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt
(iv) (0,34 mmol) und 2-Methansulfonylbenzolsulfonylchlorid (0,34
mmol) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 13 mg
MS: ESI (+ve)
478 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,81(bs, 1H), 8,40(m, 1H), 8,28(m, 1H),
8,03(d, 1H), 7,80(m, 2H), 7,25–7,17(m,
2H), 7,06(t, 1H), 4,48(m, 2H), 3,46(s, 3H), 3,16(s, 2H), 2,82(dd,
2H), 2,68(d, 2H), 2,29(s, 3H), 1,95(d, 4H) Beispiel
90
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(3-methoxy-2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 65 Schritt
(i) (0,503 mmol) und 3-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,503 mmol) in
Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 21 mg
MS: ESI (+ve)
424 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 7,77(s, 1H), 7,67(s, 1H), 7,43(d, 1H),
7,20(q, 1H), 6,95(t, 1H), 4,12–4,20(m,
2H), 3,78(s, 3H), 3,12(s, 2H), 2,72(d, 2H), 2,17–2,23(m, 5H), 1,54(d, 6H) Beispiel
91
cis-2-[4-(4-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Beispiel 20 Schritt
(iv) (0,34 mmol) und 4-Methansulfonylbenzolsulfonyl-Chlorid (0,34 mmol)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 25 mg
MS: ESI (+ve)
478 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,69(bs, 1H), 8,10(q, 4H), 8,04(d, 1H),
7,25–7,17(m,
2H), 7,07(t, 1H), 4,28(m, 2H), 3,20(s, 2H), 3,1(s, 3H), 2,87(dd,
2H), 2,67(d, 2H), 2,27(s, 3H), 1,93(m, 2H), 1,74(m, 2H)
Beispiel
92
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(5-cyano-2-methylphenyl)acetamid
-
i) 2-Chlor-N-(5-cyano-2-methylphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iii) aus 5-Cyano-2-methylanilin (1,6
g) und Chloracetylchlorid (1,1 ml) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 1,85 g
MS: APCI (–ve) 207
(M – 1)
-
ii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(5-cyano-2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,19 g)
und dem Produkt aus Beispiel 80 Schritt (ii) (0,2 g) in Form eines
weißen
Feststoffs hergestellt. Ausbeute: 0,25 g
MS: APCI (+ve) 452
(M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3)
8,81(bs, 1H), 8,49(s, 1H), 8,13(s, 1H), 8,05(d, 1H), 7,90(d, 1H),
7,70(t, 1H), 7,29(d, 1H), 7,27(d, 1H), 4,20(m, 2H), 3,10(s, 2H),
2,70(d, 2H), 2,36(s, 3H), 2,20(m, 2H), 1,60(d, 6H)
Beispiel
93
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(5-acetamido-2-methylphenyl)acetamid
-
i) cis-2-Chlor-N-(5-acetamido-2-methylphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iii) aus 5-Acetamido-2-methylanilin (0,5
g) und Chloracetylchlorid (0,27 ml) in Form eines beigen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 0,55 g
MS: APCI (+ve) 241 (M +
1)
-
ii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(5-acetamido-2-methylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,22 g)
und dem Produkt aus Beispiel 80 Schritt (ii) (0,2 g) in Form eines
weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,11 g
MS: APCI (+ve)
468 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 9,60(bs, 1H), 8,78(bs, 1H), 8,19(s, 1H),
8,17(d, 1H), 8,05(s, 1H), 7,98(d, 1H), 8,77(t, 1H), 7,75(s, 1H),
7,50(d, 1H), 7,10(d, 1H), 4,10(m, 2H), 2,75(d, 2H), 2,25(s, 3H),
2,16(m, 2H), 2,10(s, 3H), 1,50(d, 6H)
Beispiel
94
(R)-2-[4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
i)(R)-2-(3-Methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (i) aus 2-Chlor-N-(chinolin-5-yl)acetamid
(1 g) (J. Indian Chem. Soc., 1940, 17, 619–621) und (R)-2-Methylpiperazin
(0,5 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 1,4 g
MS: APCI (+ve)
285 (M + 1)
-
ii) (R)-2-[4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Schritt (i) (1,4
g) und 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (1 g) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 0,41 g
MS: APCI (+ve) 450 (M +
1)
1H-NMR: δ (CDCl
3)
9,30(s, 1H), 8,95(d, 1H), 8,09(m, 2H), 7,99–7,94(m, 3H), 7,86–7,82(d,
2H), 7,73(m, 1H), 7,43(m, 1H), 4,27(m, 1H), 3,78(d, 1H), 3,42(m,
1H), 3,26(q, 2H), 2,98(d, 1H), 2,82(d, 1H), 2,55(dd, 1H), 2,39(m, 1H),
1,35(d, 3H)
Beispiel
95
(S)-2-[4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
i) (S)-2-(3-Methylpiperazin-1-yl)-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (i) aus 2-Chlor-N-(chinolin-5-yl)acetamid
(1 g) (J. Indian Chem. Soc., 1940, 17, 619–621) und (S)-2-Methylpiperazin
(0,5 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 1,4 g
MS: APCI (+ve)
285 (M + 1)
-
ii) (S)-2-[4-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus dem Produkt aus Schritt (i) (1,4
g) und 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (1 g) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 0,53 g
MS: APCI (+ve) 450 (M +
1)
1H-NMR: δ (CDCl
3)
9,30(s, 1H), 8,95(d, 1H), 8,09(m, 2H), 7,99–7,94(m, 3H), 7,86–7,82(d,
2H), 7,73(m, 1H), 7,43(m, 1H), 4,27(m, 1H), 3,78(d, 1H), 3,42(m,
1H), 3,26(q, 2H), 2,98(d, 1H), 2,82(d, 1H), 2,55(dd, 1H), 2,39(m, 1H),
1,35(d, 3H)
Beispiel
96
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-methansulfonylphenyl)acetamid
-
i) 2-Chlor-N-(2-methyl-5-methansulfonylphenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iii) aus 5-Methansulfonyl-2-methylanilin
(0,82 g) und Chloracetylchlorid (0,72 ml) in Form eines beigen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 0,61 g
MS: APCI (–ve) 260
(M – 1)
-
ii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-methansulfonylphenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus Schritt (i) (0,14 g)
und dem Produkt aus Beispiel 80 Schritt (ii) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 0,03 g
MS: APCI(+ve)505(M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3) 8,84(bs, 1H), 8,63(s, 1H), 8,10(s, 1H),
8,06(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,65(d, 1H), 7,64(d, 1H), 7,40(d, 1H),
4,25(m, 2H), 3,14(s, 2H), 3,07(s, 3H), 2,74(d, 2H), 2,40(s, 3H),
2,20(m, 2H), 1,60(d, 6H)
Beispiel
97
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(4-amino-1-piperidinyl)methyl)phenyl)acetamid
-
i) 2-Methyl-5-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxymethylanilin
-
Eine Mischung aus 2-Methyl-5-hydroxymethylanilin
(10 g), tert.-Butyldimethylsilylchlorid (10,84 g) und Imidazol (12,24
g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde 18 h bei Umgebungstemperatur
gerührt. Dann
wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigter
Kochsalzlösung
verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, isoliert,
getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem
Druck vom Lösungsmittel
befreit, wobei eine braune gummiartige Substanz zurückblieb,
die beim Stehen langsam kristallisierte.
Ausbeute: 19,2 g
MS:
APCI (+ve) 252 (M + 1)
-
ii) 2-Chlor-N-(2-methyl-5-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxymethyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (18,3 g) und Chloracetylchlorid (17,5 ml) in Form eines
beigen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 23 g
MS: APCI
(–ve)
326 (M – 1)
-
iii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-((1,1-dimethyl)-1-dimethyl)silyloxymethyl)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (1,25 g) und dem Produkt aus Beispiel 80 Schritt (ii)
(1 g) in Form eines beigen Schaums hergestellt.
Ausbeute: 1,3
g
MS: APCI (+ve) 571 (M + 1)
-
iv) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-hydroxymethyl)phenyl]acetamid
-
Eine Lösung des Produkts aus Schritt
(iii) (1,3 g) in Tetrahydrofuran (9 ml) wurde bei Umgebungstemperatur
mit 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (2,6 ml) behandelt.
Nach 1,5 h wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen, wobei eine braune gummiartige
Substanz zurückblieb.
Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung
von Essigsäureethylester/Isohexan (9
: 1) als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung
in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 0,93 g
MS: APCI (+ve) 457
(M + 1)
-
v) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-iodomethyl)phenyl]acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (iv) (0,1
g) in Tetrahydrofuran (2 ml), N,N-Diisopropylethylamin (0,15 ml),
Kaliumiodid (2 mg) wurde mit Methansulfonylchlorid (0,34 ml) behandelt.
Nach 40 h Rühren
bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgezogen, wobei eine beige gummiartige Substanz zurückblieb.
Diese wurde direkt im nächsten
Schritt verwendet.
-
vi) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(4-amino-1-piperidinyl)methyl)phenyl]acetamid
-
Das Rohprodukt aus Schritt (v) (0,2
g) wurde bei 55°C
24 h mit 4-Aminopiperidinyl-4-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,13 g) in Tetrahydrofuran
(2 ml) behandelt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck verbleibende Rückstand
wurde dann 5 h mit 4 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (3 ml) behandelt.
Dann wurden die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen. Die Reinigung erfolgte mittels
Umkehrphasen-HPLC, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 0,1 g.
MS: APCI (+ve) 539 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO)
9,84(bs, 1H), 9,19(s, 1H), 8,33(s, 1H), 8,16(m, 4H), 7,82(t, 1H),
7,76(s, 1H), 7,32(d, 1H), 7,19(d, 1H), 4,22(s, 2H), 4,11(m, 2H),
3,41(d, 2H), 3,25(bs, 2H), 3,10(s, 2H), 3,01(m, 2H), 2,70(d, 2H),
2,40(m, 2H), 2,34(s, 3H), 2,08(d, 2H), 1,96(dd, 2H), 1,75(q, 2H),
1,45(d, 6H) Beispiel
98
(R)-2-[4-(4-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
i)(R)-(4-Methansulfonylbenzolsulfonyl-3-methylpiperazin-1-yl-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus (R)-3-Methylpiperazin-1-yl-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(0,75 g) (J. Med. Chem., 1993, 36(6), 690) und 4-Methansulfonylbenzolsulfonylchlorid
(0,96 g) in Form eines weissen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
0,9 g
1H-NMR: δ (DMSO) 8,15(d, 2H), 8,07(d,
2H), 4,08(bs, 1H), 3,85(bs, 1H), 3,65(bs, 1H), 3,33(s, 2H), 3,32(s,
3H), 3,09(t, 1H), 1,36(s, 9H), 0,93(d, 3H)
-
ii)(R)-1-(4-Methansulfonylbenzolsulfonyl-3-methylpiperazin-Hydrochloridsalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (0,209 g) in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
0,15 g
MS: APCI (+ve) 319 (M + 1)
-
iii)(R)-2-[4-(4-Methansulfonylbenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (ii) (0,14 g)
und 2-Chlor-N-(chinolin-5-yl)acetamid (0,97 g) (J. Indian Chem.
Soc., 1940, 17, 619 – 621)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt. Ausbeute: 0,135 g
MS: APCI (+ve) 503
(M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,88(s, 1H), 8,91(d,
1H), 8,32(d, 1H), 8,16(d, 2H), 8,09(d, 2H), 7,88(dd, 1H), 7,73(m,
2H), 7,55(q, 1H), 4,09(d, 1H), 3,66(d, 1H), 3,38(d, 1H), 3,31(s,
3H), 3,22(s, 2H), 2,91(d, 1H), 2,73(d, 1H), 2,31(m, 2H), 2,15 t,
1H), 1,21(d, 3H)
Beispiel
99
(R)-2-[4-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
i) (R)-4-Acetamidobenzolsulfonyl-3-methylpiperazin-1-yl-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 58 Schritt (ii) aus (R)-3-Methylpiperazin-1-yl-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(4 g) (J. Med. Chem., 1993, 36(6), 690) und 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid
(4,68 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 4,9 g
MS: APCI(+ve)398(M
+ 1)
-
ii) (R)-1-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-Hydrochloridsalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (4,9 g) in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
4,38 g
1H-NMR: δ (DMSO) 10,60(s, 1H), 8,92(bs,
1H), 8,91(d, 2H), 8,04 (t, 1H), 7,85(d, 2H), 7,78(d, 2H), 7,45(d,
1H), 6,66(d, 1H), 3,27(t, 2H), 3,06(m, 2H), 2,87(m, 2H), 2,73(m,
3H), 2,10(s, 3H), 1,30(d, 2H), 1,16(d, 3H)
-
iii)(R)-2-[4-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 33 Schritt (iv) aus dem Produkt aus Schritt (ii) (0,65 g)
und 2-Chlor-N-(chinolin-5-yl)acetamid (0,39 g) (J. Indian Chem.
Soc., 1940, 17, 619–621)
in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,064 g
MS: APCI (+ve)
439 (M-42(+H, –Ac))
1H-NMR: δ (DMSO)
9,89(s, 1H), 8,91(s, 1H), 8,31(d, 1H), 7,87(m, 1H), 7,75(s, 2H),
7,50(m, 1H), 7,43(d, 2H), 6,63(d, 2H), 6,01(s, 2H), 3,90(s, 1H),
3,42(d, 1H), 3,42(d, 1H), 3,24(s, 1H), 3,20(d, 2H), 2,86(d, 1H),
2,68(d, 1H), 2,31(d, 1H), 2,18(t, 1H), 1,18(d, 3H) Beispiel
100
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 97 Schritt (vi) aus dem Produkt aus Beispiel 97 Schritt
(v) (0,2 g) und Piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,12 g) hergestellt,
was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Ausbeute:
74 mg
MS: APCI (+ve) 525 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,21(s,
1H), 9,4(bs, 2H), 8,33(s, 1H), 8,17(d, 2H), 7,82(t, 1H), 7,69(s,
1H), 7,28(d, 1H), 7,16(d, 1H), 4,14(m, 2H), 3,27(bs, 4H), 3,15(s,
2H), 3,05(bs, 2H), 2,69(d, 2H), 2,21(s, 3H), 2,0(d, 2H), 1,44(d, 6H)
Beispiel
101
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(4-piperidinylamino)methyl)phenyl)
acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 97 Schritt (vi) aus dem Produkt aus Beispiel 97 Schritt
(v) (0,2 g) und 4-Aminopiperidinyl-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,12 g) in Form
eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 34 mg
MS: APCI (+ve) 539 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO)
9,18(s, 1H), 9,09(s, 2H), 8,81(m, 1H), 8,60(m, 1H), 8,33(s, 1H),
8,15(d, 2H), 7,82(t, 1H), 7,75(s, 1H), 7,30(d, 1H), 7,21(d, 1H),
4,10(m, 4H), 3,40(d, 2H), 3,32(s, 2H), 2,92 (q, 2H), 2,68(d, 2H),
2,23(s, 3H), 1,94 (dd, 2H), 1,73(q, 2H), 1,43(d, 6H) Beispiel
102
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(1-morpholinyl)methyl)phenyl) acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 97 Schritt (vi) aus dem Produkt aus Beispiel 97 Schritt
(v) (0,2 g) und Morpholin (0,058 g) hergestellt. Der nach Abziehen
der Lösungsmittel
unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC
gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab. Ausbeute: 97 mg
MS: APCI (+ve) 526 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 10,11(bs,
1H), 9,22(s, 1H), 8,34(s, 1H), 8,16(d, 2H), 7,83(d, 1H), 7,78(d,
1H), 7,33(d, 1H), 7,21(d, 1H), 4,31(s, 2H), 4,12(t, 4H), 3,63(m,
2H), 3,3(m, 4H), 2,70(d, 2H), 2,23(s, 3H), 1,97(dd, 2H), 1,43(d,
6H) Beispiel
103
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(2-hydroxyethylamino)methyl)phenyl)
acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 97 Schritt (vi) aus dem Produkt aus Beispiel 97 Schritt
(v) (0,2 g) und Ethanolamin (0,041 g) hergestellt. Der nach Abziehen
der Lösungsmittel
unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC
gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 37 mg
MS: APCI (+ve) 500 (M + 1)
1H-NMR: δ(DMSO)
8,27(s, 1H), 8,18(d, 1H), 8,02(d, 1H), 7,74–7,82(m, 3H), 7,35(d, 2H),
7,25(d, 1H), 4,27(t, 2H), 4,20(s, 2H), 3,83(t, 2H), 3,40(s, 2H),
3,25(s, 1H), 3,14(t, 2H), 2,97(d, 2H), 2,33(s, 5H), 1,56(d, 6H) Beispiel
104
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(S,S)-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methyl)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 97 Schritt (vi) aus dem Produkt aus Beispiel 97 Schritt
(v) (0,2 g) und (S,S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(0,13 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 107 mg
MS: APCI (+ve)
537 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,2(s,
1H), 8,34(s, 1H), 8,16(d, 2H), 7,83(d, 1H), 7,79(s, 1H), 7,31(d,
1H), 7,24(d, 1H), 4,46(s, 1H), 4,32(m, 2H), 4,12(s, 2H), 3,35(d,
2H), 3,11(s, 2H), 2,68(d, 2H), 2,23(s, 3H), 1,98(t, 3H), 1,44(d,
6H)
Beispiel
105
(R)-2-[4-(2-Pyridinsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
i)(R)-2-Pyridinsulfonyl-3-methylpiperazin-1-yl-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
-
Eine Lösung von 3-(R)-Methylpiperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(2 g) (J. Med. Chem., 1993, 36(6), 690) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin
(1,22 g) in Pyridin (10 ml) wurde bei 0°C mit 2-Pyridinsulfonylchlorid (2,7 g) behandelt.
Dann wurde das Eisbad weggenommen und die Mischung noch 1 h bei
Umgebungstemperatur gerührt.
Dann wurde die Mischung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt.
Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung weiter gewaschen, isoliert,
getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem
Druck vom Lösungsmittel
befreit. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester/Dichlormethan-Gemischen
als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
weißen
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 3,3 g
MS: ESI (+ve) 342 (M
+ 1)
-
ii)(R)-1-(2-Pyridinsulfonyl-3-methylpiperazin-Hydrochloridsalz
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 27 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (2,5 g) in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
2,5 g
MS: ESI (+ve) 242 (M + 1)
-
iii) (R)-2-[4-(2-Pyridinsulfonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-N-(chinolin-5-yl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus Schritt (ii) (0,6 g)
und 2-Chlor-N-(chinolin-5-yl)acetamid (0,39 g) (J. Indian Chem.
Soc., 1940, 17, 619–621)
hergestellt. Die Reinigung erfolgte mit Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester
als Elutionsmittel, was einen weißen Feststoff ergab.
Ausbeute:
0,41 g
MS: ESI (+ve) 424 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 8,8(d,
1H), 8,35(d, 1H), 8,10(t, 1H), 7,97(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,7(m,
3H), 7,55(m, 1H), 4,10(m, 1H), 3,7(m, 1H), 3,5(t, 1H), 3,3(m, 2H),
3,2(m, 1H), 2,95(d, 1H), 2,7(d, 1H), 2,4-2,1(m, 2H), 1,2(d, 3H) Beispiel
106
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-3-(4-amino-1-piperidinyl)methyl)phenyl)acetamid
-
i) 2-Methyl-3-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxymethylanilin
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (i) aus 2-Methyl-3-hydroxymethylanilin
(5 g) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(5,42 g) in Form eines Öls
hergestellt, das beim Stehen kristallisierte.
Ausbeute: 9,12
g
MS: APCI (+ve) 252 (M + 1)
-
ii) 2-Chlor-N-(2-methyl-3-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxymethyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 33 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (4,13 g) und Chloracetylchlorid (1,5 ml) in Form eines
beigen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 3,12 g
MS: APCI
(+ve) 328 (M + 1)
-
iii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxymethyl)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (1,25 g) und dem Produkt aus Beispiel 80 Schritt (ii)
(1 g) in Form eines cremefarbenen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
1,5 g
MS: APCI (+ve) 571 (M + 1)
-
iv) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-hydroxymethyl)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (iii) (1,4 g) und 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran
(2,7 ml) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 1 g
MS: APCI (+ve) 457 (M + 1)
-
v) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-3-iodmethyl)phenyl]acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (iv) (0,1
g) in Tetrahydrofuran (2 ml), N,N-Diisopropylethylamin (0,15 ml),
Kaliumiodid (2 mg) wurde mit Methansulfonylchlorid (0,34 ml) behandelt.
Nach 40 h Rühren
bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgezogen, wobei eine beige gummiartige Substanz zurückblieb.
Diese wurde direkt im nächsten
Schritt verwendet.
-
vi) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-5-(4-amino-1-piperidinyl)methyl)phenyl]acetamid
-
Das Rohprodukt aus Schritt (v) (0,2
g) wurde bei 55°C
24 h mit 4-Aminopiperidinyl-4-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,13 g) in Tetrahydrofuran
(2 ml) behandelt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck verbleibende Rückstand
wurde dann 5 h mit 4 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (3 ml) behandelt.
Dann wurden die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen. Die Reinigung erfolgte mittels
Umkehrphasen-HPLC, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 0,068 g.
MS: APCI (+ve) 539 (M + 1)
1H-NMR: δ (CDCl
3/DMSO) 8,87(bs, 1H), 8,67(bs, 1H), 8,14(s,
1H), 8,10(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,80(d, 1H), 7,75(t, 1H), 7,30(m,
2H), 4,30(bs, 1H), 4,20(m, 2H), 3,10(s, 2H), 2,80(d, 2H), 2,30(s,
3H), 2,20(m, 4H), 1,60 (d, 6H)
Beispiel
107
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-3-(4-piperidinylamino)methyl)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 106 Schritt (vi) aus dem Produkt aus Beispiel 106 Schritt
(v) (0,2 g) und 4-Aminopiperidinyl-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,12 g) in Form
eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 0,38 mg
MS: APCI (+ve) 539 (M +
1)
1H-NMR: δ (DMSO) 9,33(bs, 1H), 9,10(bs,
1H), 8,8(bd, 1H), 8,60(bd, 1H), 8,37(s, 1H), 8,20(m, 1H), 7,90(t,
1H), 7,40(d, 1H), 7,30(m, 2H), 4,20(bs, 2H), 4,10(m, 2H), 3,10(s,
2H), 3,00(m, 2H), 2,7(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,20(s, 3H), 2,00–1,80(m,
4H), 1,40(s, 6H) Beispiel
108
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-3-(1-piperazinylmethyl)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 106 Schritt (vi) aus dem Produkt aus Beispiel 106 Schritt
(v) (0,2 g) und Piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,12 g) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 74 mg
MS: APCI (+ve)
525 (M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 8,34(s,
1H), 8,20(m, 2H), 7,80(t, 1H), 7,40(t, 1H), 7,20(2×d, 2H),
4,20(m, 2H), 3,90(bs, 2H), 3,20(m, 6H), 3,00–2,60(m, 6H), 2,20(s, 3H),
2,00(m, 2H), 1,50(d, 6H) Beispiel
109
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-(2-methyl-3-(S,S)-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]kept-2-yl)methyl)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 106 Schritt (vi) aus dem Produkt aus Beispiel 106 Schritt
(v) (0,2 g) und (S,S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
(0,13 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 82 mg
MS: APCI(+ve)537(M
+ 1)
1H-NMR: δ (DMSO) 8,38(s, 1H), 8,20(m,
2H), 7,80(t, 1H), 7,50(d, 1H), 7,30(m, 2H), 4,40(s, 1H), 4,30(m,
2H), 4,10(m, 2H), 3,30(m, 2H), 3,10(s, 2H), 2,80(m, 2H), 2,22(s,
3H), 2,00(m, 4H), 1,50(d, 6H)
Beispiel
110
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(1-morpholinyl)methyl)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 106 Schritt (vi) aus dem Produkt aus Beispiel 106 Schritt
(v) (0,2 g) und Morpholin (0,058 g) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 69 mg
MS: APCI(+ve)526(M + 1)
1H-NMR: δ (DMSO)
8,34(s, 1H), 8,20(m, 2H), 7,80(t, 1H), 7,60(d, 1H), 7,40(m, 2H),
4,40(s, 2H), 4,20(m, 2H), 4,00(bs, 2H), 3,70(bs, 2H), 3,30(bs +
s, 6H), 2,80(d, 2H), 2,30(s, 3H), 2,00(m, 2H), 1,50(d, 6H) Beispiel
111
cis-2-(4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl)acetamid
-
i) 2-Methyl-3-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxyanilin
-
Die im Untertitel, aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (i) aus 3- Amino-2-methylphenol (10
g) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,22 g) in Form eines baunen Öls hergestellt.
Ausbeute:
15 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
6,86(t, 1H), 6,33(d, 1H), 6,27(d, 1H), 3,58(bs, 2H), 2,04(s, 3H),
1,01(s, 9H), 0,20(s, 6H)
-
ii) 2-Chlor-N-(2-methyl-3-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxy)phenyl)acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (i) (5 g),
PyBrop (9,82 g), Chloressigsäure
(1,99 g) und N,N-Diisopropylethylamin (11 ml) wurden in Dichlormethan
(100 ml) 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung
zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, wonach die organische
Phase isoliert, getrocknet (MgSO4) und unter
vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit wurde. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von 10% Diethylether in Isohexan mit 1% Triethylamin
als Elutionsmittel, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines
blaßgelben Öls ergab.
Ausbeute:
3,5 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
8,21(bs, 1H), 7,48(d, 1H), 7,09(t, 1H), 6,68(d, 1H), 4,23(s, 2H),
2,16(s, 3H), 1,02(s, 9H), 0,22(s, 6H)
-
iii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (1 g) und dem Produkt aus Beispiel 80 Schritt (ii)
(0,89 g) in Form eines beigen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
1,6 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
8,67(s, 1H), 8,12(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,85(d, 1H), 7,67(t, 1H),
7,59(d, 1H), 7,07(t, 1H), 6,64(d, 1H), 4,05–4,10(m, 2H), 3,10(s, 2H),
2,73(d, 2H), 2,19(d, 2H), 2,10(s, 3H), 1,54(s, 6H), 1,01(s, 9H), 0,22(s,
6H)
-
iv) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-hydroxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (iii) (1,6 g) und Tetrabutylammoniumfluorid (3,18 ml) in
Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,5 g
MS: APCI (+ve)
443 (M + 1)
-
v) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl)acetamid
-
Das Produkt aus Schritt (iv) (0,1
g), 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid
(76 mg) und Cäsiumcarbonat
(0,36 g) wurden in 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(2 ml) 16 h bei 70°C
gerührt.
Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt,
wonach die organische Phase isoliert, getrocknet (MgSO
4)
und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurde.
Die Reinigung erfolgte mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung
von 5 bis 90% Methanol in 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure als
Elutionsmittel, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
ergab.
Ausbeute: 7 mg
MS: APCI (+ve) 540 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,15(s, 1H), 8,05(d, 1H), 7,89 (d, 1H),
7,67(t, 1H), 7,06(s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,74(t, 1H), 4,01–4,09(m,
4H), 2,99(s, 2H), 2,88(t, 2H), 2,61–2,66(m, 6H), 2,05(s, 3H),
1,95(dd, 2H), 1,71–1,77(m,
9H), 1,44(d, 6H)
Beispiel
112
(±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(1-methylpiperidin-3-yl)
methoxy)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 111 Schritt (v) aus dem Produkt aus Beispiel 111 Schritt
(iv) (0,1 g) und (±)-1-Methyl-3-chlormethylpiperidin
(83 mg) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 19 mg
MS: APCI (+ve)
554 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,24(s, 1H), 8,14(d, 1H), 7,98(d, 1H),
7,77(t, 1H), 7,10–7,15(m,
2H), 6,78–6,81(m,
1H), 4,12–4,18(m,
2H), 3,80–3,92(m,
2H), 3,09(s, 3H), 2,75–2,85(m,
1H), 2,74(d, 2H), 2,31(s, 3H), 2,12(s, 3H), 1,64–2,17(m, 8H), 1,53(d, 6H),
1,15-1,19 (m, 2H) Beispiel
113
cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl)acetamid
-
i) 2-Methyl-4-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxyanilin
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (i) aus 4-Amino-3-methylphenol (10
g) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,22 g) in Form eines braunen Öls hergestellt.
Ausbeute:
0,14 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
6,53–6,58(m,
3H), 3,33(bs, 2H), 2,12(s, 3H), 0,98(s, 9H), 0,15(s, 6H)
-
ii) 2-Chlor-N-(2-methyl-3-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 111 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (5 g) in Form eines blaßgelben Öls hergestellt.
Ausbeute:
5 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
8,06(bs, 1H), 7,57–7,60(m,
1H), 6,53–6,58(m,
3H), 3,33(bs, 2H), 2,12 (s, 3H), 0,98(s, 9H), 0,15(s, 6H)
-
iii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-4-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxy)phenyl)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (1 g) und dem Produkt aus Beispiel 80 Schritt (ii)
(0,89 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 1,6 g
1H-NMR: δ(CDCl3) 8,48(s, 1H), 8,12(s, 1H), 8,04(d, 1H),
7,86(d, 1H), 7,64–7,70(m,
2H), 6,67–6,70(m,
2H), 4,11–4,15(m,
2H), 3,08(s, 2H), 2,73(d, 2H), 2,22(s, 3H), 2,16(dd, 2H), 1,55(d,
6H), 0,97(s, 9H), 0,18(s, 6H)
-
iv) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-4-hydroxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (iii) (1,6 g) und Tetrabutylammoniumfluorid (3,21 ml) in
Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,4 g
MS: APCI(+ve)443(M
+ 1)
-
v) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 111 Schritt (v) aus dem Produkt aus Schritt (iv) (0,1 g)
und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (76 mg) in Form eines
weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 10 mg
MS: APCI (+ve)
540 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,24(s, 1H), 8,15(d, 1H), 7,98(d, 1H),
7,77(t, 1H), 7,30(d, 1H), 6,83(d, 1H), 6,77(dd, 1H), 4,13–4,18(m,
2H), 4,10(t, 2H), 3,07(s, 2H), 2,91(t, 2H), 2,73(d, 2H), 2,65–2,69(m,
4H), 2,25(s, 3H), 2,04(dd, 2H), 1,79–1,86(m, 4H), 1,53–1,54(d,
6H) Beispiel
114
(±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-4-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 111 Schritt (v) aus dem Produkt aus Beispiel 113 Schritt
(iv) (0,1 g) und (±)-1-Methyl-3-chlormethylpiperidin (83
mg) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 19 mg
MS: APCI (+ve)
544 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,24(s, 1H), 8,15(d, 1H), 7,98(d, 1H),
7,77(t, 1H), 7,29(d, 1H), 6,79(d, 1H), 6,74(dd, 1H), 4,13–4,16(m,
2H), 3,75–3,88(m,
2H), 3,08(s, 2H), 3,02–3,04(m,
1H), 2,82–2,85(m,
1H), 2,73(d, 2H), 2,29(s, 3H), 2,21(s, 3H), 1,62–2,10(m, 8H), 1,53(d, 6H),
1,09–1,13(m,
1H) Beispiel
115
(±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-5-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)phenyl)acetamid
-
i)2-Methyl-5-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxyanilin
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (i) aus 3-Amino-4-methylphenol (10
g) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,22 g) in Form eines braunen Öls hergestellt.
Ausbeute:
15 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
6,84–6,88(m,
1H), 6,18–6,22(m,
2H), 3,52(bs, 2H), 2,08(s, 3H), 0,97(s, 9H), 0,17(s, 6H)
-
ii) 2-Chlor-N-(2-methyl-5-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 111 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (5 g) in Form eines blaßgelben Öls hergestellt.
Ausbeute:
5,3 g
1H-NMR: δ(CDCl3)
8,19(bs, 1H), 7,57(d, 1H), 7,03(d, 1H), 6,61(dd, 1H), 4,22(s, 2H),
2,23(s, 3H), 0,98(s, 9H), 0,21(s, 6H)
-
iii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-5-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxy)phenyl)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel ausgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (1 g) und dem Produkt aus Beispiel 80 Schritt (ii)
(0,89 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 1,8 g
1H-NMR: δ (CDCl3) 8,64(s, 1H), 8,12(s, 1H), 8,04(d, 1H),
7,87 (d, 1H), 7,68–7,70(m,
2H), 7,01(d, 1H), 6,56(dd, 1H), 4,09–4,16(m, 2H), 3,08(s, 2H),
2,72(d, 2H), 2,22(s, 3H), 2,16(dd, 2H), 1,55(d, 6H), 0,97(s, 9H),
0,19(s, 6H)
-
iv) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-5-hydroxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (iii) (1,81 g) und Tetrabutylammoniumfluorid (3,24 ml) in
Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,8 g
MS: APCI (+ve)
443 (M + 1)
-
v) (±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-5-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 111 Schritt (v) aus dem Produkt aus Schritt (iv) (0,1 g) und
(±)-1-Methyl-3-chlormethylpiperidin
(76 mg) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 5 mg
MS: APCI (+ve)
540 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,24(s, 1H), 8,14(d, 1H), 7,98(d, 1H),
7,77(t, 1H), 7,32(d, 1H), 7,10(d, 1H), 6,67(dd, 1H), 4,12–4,18(m,
2H), 3,73–3,86(m,
2H), 3,09(s, 2H), 3,02–3,05(m,
1H), 2,83–2,86(m,
1H), 2,74(d, 2H), 2,29(s, 3H), 2,24(s, 3H), 1,58–2,11(m, 9H), 1,54(d, 6H),
1,09–1,13(m,
1H) Beispiel
116
(±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-6-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)phenyl)acetamid
-
i) 2-Methyl-6-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxyanilin
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (i) aus 2-Amino-3-methylphenol (10
g) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,22 g) in Form eines braunen Öls hergestellt.
Ausbeute:
14 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
6,53–6,70(m,
3H), 3,66(bs, 2H), 2,17(s, 3H), 1,02(s, 9H), 0,24(s, 6H)
-
ii) 2-Chlor-N-(2-methyl-6-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 111 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (5 g) in Form eines blaßgelben Öls hergestellt.
Ausbeute:
4,6 g
1H-NMR: δ (CDCl3)
7,97(bs, 1H), 7,07(t, 1H), 6,86(d, 1H), 6,72(d, 1H), 4,22(s, 2H),
2,23(s, 3H), 1,00(s, 9H), 0,22(s, 6H)
-
iii) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-6-((1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (1 g) und dem Produkt aus Beispiel 80 Schritt (ii)
(0,89 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt. Dieses Produkt wurde direkt im nächsten Schritt
verwendet.
-
iv) cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-6-hydroxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 97 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (iii) (2 g) und Tetrabutylammoniumfluorid (3,18 ml) in Form
eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 0,8 g
MS: APCI (+ve)
441 (M – 1)
-
v) (±)-cis-2-[4-(3-Cyanobenzolsulfonyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-6-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)phenyl)acetamid
-
Die Titelverbindung, wurde in Analogie
zu Beispiel 111 Schritt (v) aus dem Produkt aus Schritt (iv) (0,1 g)
und (±)-1-Methyl-3-Chlormethylpiperidin
(76 mg) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 26 mg
MS: APCI (+ve)
540 (M + 1)
1H-NMR: δ (CD
3OD) 8,29(s, 1H), 8,17(d, 1H), 7,98(d, 1H),
7,78(t, 1H), 7,17(t, 1H), 6,87(s, 1H), 6,84(s, 1H), 4,19–4,20(m,
2H), 3,83–3,88(m,
2H), 3,12(s, 2H), 3,0(m, 3H), 2,28(s, 3H), 2,20(s, 3H), 1,6–2,1(m,
9H), 2,80–1,55(d,
6H), 1,0–1,2(m,
1H) Beispiel
117
cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl)acetamid
-
i) cis-1-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-2,6-dimethyl-4-phenylmethylpiperazin
-
Eine Lösung von cis-4-Benzyl-2,6-dimethylpiperazin
(20 g) in Pyridin (53 ml) wurde bei 120°C in kleinen Portionen mit 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid
(19,45 g) versetzt. Nach weiteren 10 Min. Erhitzen unter Rückfluß wurde
das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen. Dann wurde die Mischung zwischen Dichlormethan
und verdünnter
Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet
(MgSO4) und unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel
befreit. Die Reinigung erfolgte mittels Kieselgel-Chromatographie
unter Verwendung von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel,
was die im Untertitel aufgeführte
Verbindung in Form eines blaßgelben
Feststoffs ergab.
Ausbeute: 14,2 g
1H-NMR: δ(CDCl3) 7,22–7,46(m,
7H), 4,07–4,15(m,
2H), 3,73(s, 3H), 3,42(d, 2H), 2,53(d, 2H), 2,08(dd, 2H), 1,46(d,
6H)
-
ii) cis-1-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-2,6-dimethylpiperazin
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (ii) aus dem Produkt aus
Schritt (i) (14,07 g) in Form eines hellbraunen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
12,16 g
MS: APCI (+ve) 259 (M + 1)
-
iii) cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(1,1-dimethyl)-1-dimethylethyl)silyloxy)phenyl)acetamid
-
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 80 Schritt (iii) aus dem Produkt aus
Schritt (ii) (0,82 g) und dem Produkt aus Beispiel 111 Schritt (ii)
(1 g) in Form eines weißen
Feststoffs hergestellt.
Ausbeute: 1,6 g
1H-NMR: δ (CDCl3) 8,83(s, 1H), 7,61(d, 1H), 7,47(s, 1H),
7,40(s, 1H), 7,07(t, 1H), 6,63(d, 1H), 4,21–4,24(m, 2H), 3,75(s, 3H),
3,10(s, 2H), 2,65(d, 2H), 2,17(s, 3H), 1,56(d, 6H), 1,02(s, 9H),
0,22(s, 6H)
-
iv) cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-hydroxy)phenyl)acetamid
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Die im Untertitel aufgeführte Verbindung
wurde in Analogie zu Beispiel 111 Schritt (iv) aus dem Produkt aus
Schritt (iii), (1,51 g) in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
Ausbeute:
0,4 g
MS: APCI(+ve)422(M + 1)
-
v) cis-2-[4-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl-4-yl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-((2-methyl-3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl)acetamid
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Die Titelverbindung wurde in Analogie
zu Beispiel 111 Schritt (v) aus dem Produkt aus Schritt (iv) (95 mg)
und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin (83 mg) in Form eines weißen Feststoffs
hergestellt.
Ausbeute: 19 mg
MS: APCI(+ve)519(M + 1)
1H-NMR: δ (CD3OD) 7,76(s, 1H), 7,67(s, 1H), 7,13–7,24(m,
2H), 6,84(d, 1H), 4,12–4,19(m,
4H), 3,78(s, 3H), 3,11(s, 2H), 3,01(t, 2H), 2,67–2,76(m, 6H), 2,18–2,28(m,
5H), 1,54(d, 6H)
-
Pharmakologische
Analyse
-
Bestimmte Verbindungen, wie Benzoylbenzoyladenosintriphosphat
(bbATP) sind bekanntlich Agonisten des P2X7-Rezeptors und bewirken
die Bildung von Poren in der Plasmamembrane (Drug Development Research
(1996), 37 (3), S. 126). Folglich beobachtet man bei der Aktivierung
des Rezeptors mit bbATP in Gegenwart von Ethidiumbromid (einer fluoreszierenden
DNA-Sonde) einen Anstieg der Fluoreszenz von intrazellulär DNA-gebundenem Ethidiumbromid.
Der Fluoreszensanstieg kann als Maß für die Aktivierung des P2X7-Rezeptors und daher zur Quantifizierung
der Wirkung einer Verbindung auf den P2X7-Rezeptor
verwendet werden.
-
Auf diese Art und Weise wurde jede
der Titelverbindungen der Beispiele auf antagonistische Wirkung am
P2X7-Rezeptor geprüft. So wurde die Prüfung in
Flachboden-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt, wobei
die Vertiefungen mit 250 μl
Testlösung,
die 200 μl
einer Suspension von THP-1-Zellen
(2,5 × 106 Zellen/ml) mit 10–4M
Ethidiumbromid, 25 μl
einer kaliumreichen Pufferlösung
mit 10–5M
bbATP und 25 μl
der kaliumreichen Pufferlösung
mit 3 × 10–5M
Testverbindung enthielt, gefüllt
wurden. Die Platte wurde mit einer Kunststoff-Folie abgedeckt und
1 Stunde bei 37°C
inkubiert. Dann wurde die Platte in einem Fluoreszenzplattenlesegerät von Perkin-Elmer,
Anregung 520 nm, Emission 595 nm, Spaltbreiten: Anr. 15 nm, Em.
20 nm, ausgelesen. Zu Vergleichszwecken wurden bbATP (ein P2X7-Rezeptor-Agonist) und Pyridoxal-5-Phosphat
(ein P2X7-Rezeptor-Antagonist) bei der Prüfung separat
als Kontrollen verwendet. Aus den erhaltenen Ablesungen wurde für jede Testverbindung
ein pIC50-Wert berechnet, bei welchem es
sich um den negativen Logarithmus der zur Verringerung der bbATP-Agonistenwirkung
um 50% benötigten
Konzentration der Testverbindung handelt. Jede der Verbindungen
der Beispiele zeigte antagonistische Wirkung mit einem pIC50-Wert > 5,0.