DE60005684T2

DE60005684T2 - Purin-derivative inhibitoren der tyrosi-protein kinase syk

Info

Publication number: DE60005684T2
Application number: DE60005684T
Authority: DE
Inventors: Stephen Paul Crawley Collingwood; Judy East Grinstead Hayler; Darren Mark Horsham Le Grand; Henri Mattes; Keith Allan Storrington Menear; Clive Victor Horsham Walker; Xiao-Ling Horsham Cockcroft
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2000-07-28
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2020-07-29
Also published as: CZ2002299A3; CN1213047C; EP1200435A1; TWI255268B; US6589950B1; AU767349B2; CA2379560A1; TW200524932A; PE20010543A1; PL354477A1; AR029175A1; MXPA02001102A; AU6567700A; DE60005684D1; MY126862A; NO20020467D0; PT1200435E; TR200200234T2; CO5180626A1; HUP0201935A2

Description

Die Erfindung betrifft organische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
In Chemical Abstracts (1990), 113: 34419k wird 2-(p-n-Butylanilino)-6-methoxypurin als Inhibitor der DNA Polymerase α aus dem Kälberthymus beschrieben. J. med. Chem. (1987), 30: 104–116 beschreibt 2-(p-n-Butylanilino)-6-methoxypurin und 2-(p-n-Butylanilino)-6-(methylthio)purin als Inhibitoren der DNA Polymerase α, die aus Ovarzellen des Chinesischen Hamsters isoliert wurde. Chemical Abstracts (1974), 81: 163864 beschreibt 2,6-Di(phenylamino)purin als Enhancer des Wachstums des prototrophen Stamms von A.olivaceus. Chemical Abstracts (1973), 78: 16123 beschreibt 2,6-Di(p-tolylamino)purin als Verbindung mit möglicher Cytokininaktivität. Die WO 95/35304 A beschreibt Hydroxyalkylammoniumpurine und Nukleosidderivate, die als Inhibitoren für entzündliche Cytokine brauchbar sind.
Insbesondere betrifft die Erfindung

(a) Verbindungen der Formel
in freier Form oder Salzform, worin X für ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine Gruppe NR⁵ steht, R¹ für eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Benzocycloalkyl-, Cycloalkylalkyl oder Aralkylgruppe steht, die wahlweise mit Hydroxy, Alkoxy, Carboxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder wenn X für NR⁵ steht, dann kann R' alternativ dazu für eine Heterocyclylgruppe stehen oder für eine Gruppe der Formel
R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig für Wasserstoff Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, -N(R⁹)R¹⁰, SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ stehen oder wenn zwei aus R², R³ und R⁴ oder zwei aus R⁶, R⁷ und R⁸ an die benachbarten Kohlenstoffatome an den angegebenen Benzolringen gebunden sind, bilden sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine carbocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen ein, zwei oder drei Heteroatome sind, die aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, R⁵ für Wasserstoff oder Alkyl steht, R⁹ für Wasserstoff oder Alkyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff, Alkyl oder COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ für Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl oder Alkoxycarbonylalkyl steht oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen stehen, von denen ein oder zwei Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, R¹¹ für Wasserstoff oder Alkyl steht und R¹² für Wasserstoff Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl oder Alkoxycarbonylalkyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen stehen, von denen ein oder zwei Heteroatome ausgewält sind aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, und R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl stehen, insbesondere Verbindungen der Formel I in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform zur Verwendung als Pharmazeutika, und
(b) Verbindungen der Formel I, wie sie hierin vorher beschrieben sind, in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Zuständen, die durch die syk Kinase vermittelt werden.

In der Formel I können R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ oder R¹⁴ in R², R³ oder R⁴ gleich oder verschieden sein oder sich von der jeweiligen Gruppe in R⁶, R⁷ oder R⁸ unterscheiden.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, wie sie hierin vorher beschrieben sind, in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform, mit Ausnahme von 2-(p-n-Butyl-anilino)-6-methoxypurin, 2-(p-n-Butylanilino)-6-(methylthio)purin, 2,6-Di(phenylamino)purin, 2,6-Di(p-tolylamino)purin und 2-(p-Tolylamino)-6-(phenylamino)purin.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Endung Verbindungen der Formel I, wie sie hierin vorher definiert sind, in freier Form oder Salzform mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, worin (i) X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R¹ für Alkyl steht, zwei von R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen und eines von R2, R3 und R⁴ für Alkyl steht und (ii) X für NH steht, R¹ für eine Gruppe der Formel II steht, worin zwei von R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff stehen und das verbleibende für Wasserstoff oder Alkyl steht, eines von R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und die verbleibenden 2 jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wie sie hierin vorher beschrieben ist, in freier Form oder Salzform, worin

(a) X für NR⁵ steht und R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, mit der Maßgabe, dass falls R¹ für eine Gruppe der Formel II steht, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig für Wasserstoff Halogenalkyl, Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ stehen oder wenn zwei aus R⁶, R⁷ und R⁸ an die benachbarten Kohlenstoffatome an den angegebenen Benzolringen gebunden sind, bilden sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine carbocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen ein, zwei oder drei Heteroatome sind, die aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, oder ein oder zwei von R⁶, R⁷ und R⁸ stehen für Wasserstoff oder
(b) X steht für Sauerstoff oder Schwefel und R¹, R², R³ und R⁴ sind wie vorher definiert, mit der Maßgabe, dass falls R¹ für Alkyl steht, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff Halogen, Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ stehen oder wenn zwei aus R², R³ und R⁴ an die benachbarten Kohlenstoffatome an den angegebenen Benzolringen gebunden sind, bilden sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine carbocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen ein, zwei oder drei Heteroatome sind, die aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind.

Die in dieser Beschreibung verwendeten Ausdrucke haben die folgenden Bedeutungen:
"Alkyl" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das beispielsweise C₁-C₁₀ Alkyl sein kann, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, gerades oder verzweigtes Pentyl, gerades oder verzweigtes Hexyl, gerades oder verzweigtes Heptyl, gerades oder verzweigtes Nonyl oder gerades oder verzweigtes Decyl. Vorzugsweise steht Alkyl für C₁-C₄ Alkyl.
"Alkoxy" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, das beispielsweise C₁-C₁₀ Alkoxy sein kann, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoay, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, gerades oder verzweigtes Pentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy. Vorzugsweise steht Alkoxy für C₁-C₄ Alkoxy.
"Alkenyl" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, das beispielsweise C₂-C₁₀ Alkenyl sein kann, wie Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, Isobutenyl oder gerades oder verzweigtes Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl oder Decenyl. Bevorzugtes Alkenyl ist C₂-C₄ Alkenyl.
"Cycloalkyl" steht für ein C₃-C₁₀ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen und kann beispielsweise Cycloproyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cycloheptyl sein, wobei jedes durch ein, zwei oder mehrere C₁-C₄ Alkylgruppen substituiert sein kann, insbesondere Methylgruppen. Vorzugsweise steht Cycloalkyl für C₃-C₆ Cycloalkyl.
"Benzocycloalkyl" steht für Cycloalkyl, beispielsweise eine der vorher erwähnten C₃-C₁₀ Cycloalkylgruppen, die an zwei an einen Benzolring benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind. Vorzugsweise steht Benzocycloalkyl für Benzo-C₅-C₆-cycloalkyl, speziell Benzocyclohexyl (Tetrahydronaphthyl).
"Cycloalkylalkyl" steht für ein C₃-C₁₀ Cycloalkyl-C₁-C₁₀-akyl, worin die C₃-C₁₀ Cycloalkylgruppe 3 bis 8 Ringkohlenstoffatome aufweist und beispielsweise für eine der oben erwähnten C₁-C₁₀ Alkylgruppen steht, insbesondere eine der C₁-C₄ Alkylgruppen, die durch eine der vorher erwähnten C₃-C₁₀ Cycloalkylgruppen substituiert sind. Vorzugsweise steht Cycloalkylalkyl für C₃-C₆ Cycloalkyl-C₁-C₄-akyl.
"Aralkyl" steht für C₆-C₁₀ Aryl-C₁-C₁₀-akyl und kann beispielsweise eine der vorher erwähnten C₁-C₁₀ Alkylgruppen sein, insbesondere eine der C₁-C₄ Alkylgruppen, die durch Phenyl, Tolyl, Xylyl oder Naphthyl substituiert sind. Vorzugsweise steht Aralkyl für Phenyl-C₁-C₄-akyl, insbesondere Benzyl oder 2-Phenylethyl.
"Heterocyclyl" steht für einen monovalenten heterocyclischen Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und ein, zwei, drei oder vier Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, wobei der Rest wahl-weise eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aralkylgruppe aufweist, die an ein Ringkohlenstoff oder Ringstickstoffatom gebunden ist und mit dein Rest des Moleküls über ein Ringkohlenstoffatom gebunden sind und kann beispielsweise ein Rest, vorzugsweise ein monocyclischer Rest mit einem Stickstoff , Sauerstoff oder Schwefelatom sein, wie Pyrryl, Pyridyl, Piperidyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder Thienyl oder ein Rest, vorzugsweise ein monocychscher Rest, mit zwei Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, wie Imidazolyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl. Vorzugsweise ist Heterocyclyl ein monocyclischer Rest mit fünf oder sechs Ringatomen und einem oder zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring und wahlweise am Ringstickstoffatom durch C₁-C₁₀ Alkyl, Hydroxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkylcarbonyl oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl substituiert.
"Alkoxyalkyl" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituiert ist und beispielsweise eine C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁-C₁₀-alkylgruppe sein kann, wie eine der C₁-C₁₀ Alkylgruppen, insbesondere eine der C₁-C₄ Alkylgruppen, die vorher erwähnt wurden, die mit einer der vorher erwähnten C₁-C₁₀ Alkoxygruppen, vorzugsweise der C₁-C₄ Alkoxygruppen substituiert sind. Vorzugsweise steht Alkoxyalkyl für C₁-C₄ Alkoxy-C₁-C₄-alkyl.
"Carboxyalkyl" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, beispielsweise C₁-C₁₀ Alkyl, wie eine der vorher erwähnten C₁-C₁₀ Alkylgruppen, die vorzugsweise am primären Kohlenstoffatom durch eine Carboxylgruppe substituiert sind. Vorzugsweise steht Carboxyalkyl für Carboxy-C₁-C₄-alkyl.
"Alkylcarbonyl" steht für eine Gruppe R¹⁶CO, worin R¹⁶ für Alkyl steht, beispielsweise C₁-C₁₀ Alkyl, wie eine der vorher erwähnten C₁-C₁₀ Alkylgruppen vorzugsweise C₁-C₄ Alkylgruppen. Vorzugsweise steht Alkylcarbonyl für C₁-C₄ Alkylcarbonyl, das heißt R¹⁶CO, worin R¹⁶ für C₁-C₄ Alkyl steht.
"Alkoxycarbonyl" steht für eine Gruppe R¹⁷CO, worin R¹⁷ für eine Alkoxygruppe steht, beispielsweise C₁-C₁₀ Alkoxygruppe, wie eine der vorher erwähnten C₁-C₁₀ Alkoxygruppen vorzugsweise C₁-C₄ Alkoxygruppen. Vorzugsweise steht Alkoxycarbonyl für C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, das heißt R¹⁷CO, worin R¹⁷ für C₁-C₄ Alkoxy steht.
"Alkoxycarbonylalkyl" steht für eine gerades oder verzweigtkettiges Alkyl, beispielsweise eine C₁-C₁₀ Alkylgruppe, wie eine der vorher erwähnten C₁-C₁₀ Alkylgruppen, vorzugsweise C₁-C₄ Alkylgruppen, die durch eine vorher definierte Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind. Vorzugsweise steht Alkoxycarbonylalkyl für C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-Akyl.
"Halogenalkyl" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, beispielsweise C₁-C₁₀ Alkyl, wie eine der vorher erwähnten C₁-C₁₀ Alkylgruppen, die durch ein oder mehrere, beispielsweise ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert sind, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome. Vorzugsweise steht Halogenalkyl für C₁-C₄ Alkyl, das mit ein, zwei oder drei Fluor- oder Chloratomen substituiert ist.
"Hydroxyalkyl" steht für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, beispielsweise C₁-C₁₀ Alkyl, wie eine der vorher erwähnten C₁-C₁₀ Alkylgruppen, die mit ein, zwei oder drei Hydroxylgruppen substituiert sind. Vorzugsweise steht Hydroxyalkyl für C₁-C₄ Alkyl, das durch eine Hydroxygruppe substituiert ist.
Wenn eines von R², R³ und R⁴ oder eines von R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff steht und das zweite und dritte von R², R³ und R⁴ oder das zweite und dritte von R⁶, R⁷ und R⁸ an die benachbarten Kohlenstoffatome im jeweiligen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe oder heterocyclische Gruppe bilden, können das zweite und dritte von R², R³ und R⁴ oder das zweite und dritte von R⁶, R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, eine carbocyclische C₉-C₁₅ Gruppe bilden, wie Indenyl oder Naphthyl, die wahlweise mit einer oder mehreren C₁-C₄ Alkyl- oder C₁-C₄ Alkoxygruppen substituiert sind, Dihydronaphthyl, Tetrahydronapthyl, Fluorenyl, Anthryl oder Phenanthryl, vorzugsweise eine carbocyclische C₁₀-C₁₅ Aromatengruppe oder Tetrahydronaphthyl, oder das zweite und dritte von R², R³ und R⁴ oder das zweite und dritte von R⁶, R⁷ und R⁸ können zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 9 bis 14 Ringatomen bilden, von denen ein, zwei oder drei Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, beispielsweise eine Indolyl-, Benzimidazolyl-, Indazolyl- oder Carbazolylgrup pe (die wahlweise an einem Stickstoffatom substituiert ist durch C₁-C₄ Alkyl Hydroxy-C₁-C₄-alkyl oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl) oder Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Dioxanaphthyl (Benzodioxanyl), Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuranoyl oder Benzofurazanyl, vorzugsweise eine heterocyclische Gruppe mit 9 bis 13 Ringatomen, von denen ein oder zwei Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel.
Wenn R⁹ und R¹⁰ oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe stehen, kann die heterocyclische Gruppe beispielsweise eine Gruppe mit ein oder zwei Stickstoffatomen im Ring sein, wie eine Pyrrolidinyl- Imidazolyl- Imidazolidinyl-, Piperidyl- oder Piperazinylgruppe, wobei die Gruppe zwei Stickstoffatome im Ring aufweist, die wahlweise am zweiten Stickstoffatom substituiert ist durch eine C₁-C₄ Alkyl-, Hydroxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkylcarbonyl, eine C₁-C₄ Alkoaycarbonyl oder Phenyl-C₁-C₄-alkylgruppe oder die heterocyclische Gruppe kann eine Gruppe mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring sein, wie eine Tetrahydrooxazolyl-, Tetrahydroisoxazolyl- oder Morpholinogruppe, die an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch eine C₁-C₄ Alkylgruppe substituiert sein kann.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind die Verbindungen der Formel
in freier Form oder Salzform, worin
R¹ wie vorher definiert ist und wenn es für eine Gruppe der Formel II steht, dann ist es eine Gruppe der Formel
und worin R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ und R⁸ wie vorher definiert sind.
Vorzugsweise steht in Formel I und Formel III R¹ für eine C₁-C₁₀ Alkyl-, speziell C₁-C₄ Alkyl-, C₂-C₁₀ Alkenyl-, speziell C₂-C₄ Alkenyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl-, speziell C₃-C₆ Cycloalkyl, Benzo-C₃-C₁₀-cycloalkyl-, speziell Benzo-C₅-C₆-cycloalkyl, Phenyl-C₁-C₁₀-alkyl, speziell Phenyl-C₁-C₄-alkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, speziell C₃-C₆ Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe steht, die wahlweise mit einer Hydroxy-, Carboxy- oder C₁-C₄ Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder R¹ für einen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Stickstoffatomen oder mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring und wahlweise einer Substitution am Ringstickstoffatom durch C₁-C₄ Alkyl, Hydoxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkylcarbonyl oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl steht, oder
R¹ jeweils für eine Gruppe der Formel II oder Formel IV steht, worin eines aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht und (i) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy oder (ii) das zweite aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff steht und das dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Carboxy, C₁-C₁₀ Alkoaycarbonyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise Carboxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl, -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ steht oder (iii) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine monocyclische, heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Stickstoffatomen im Ring bilden,
eines aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht und (a) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁷ jeweils unabhängig für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht oder (b) das zweite aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und das dritte aus R², R³ und R⁴ für Carboxy, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise Carboxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl, -N(R⁹)R¹⁰, SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ steht oder (c) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel,
R⁹ für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff C₁-C₁₀ Alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkyl oder -COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ für C₁-C₁₀ Alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₁₀ Halogenalkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkoxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise Carboxy-C₁-C₄-alkyl oder C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl steht oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dein Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Stickstoffatomen, ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom im Ring stehen,
R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkyl steht und R¹² für Wasserstoff C₁-C₁₀ Alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkyl, Hydroxy-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise Hydroxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkoxy-C₁-C₄-alky1, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise Carboxy-C₁-C₄-alkyl oder C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen mit ein oder zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring stehen, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl, vorzugsweise C₁-C₄ Alkyl stehen. Bevorzugte Verbindungen der Formel I oder III und ihre Salze umfassen die, worin
X für eine Gruppe NR⁵ steht,
R¹ für eine C₁-C₄ Alkyl-, C₂-C₄ Alkenyl-, C₃-C₅ Cycloalkyl-, Benzo-C₅-C₆-cycloalkyl-, Phenyl-C₁-C₄-alkyl oder C₃-C₅ Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe steht, die wahlweise mit einer Hydroxy, Carboxy- oder C₁-C₄ Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder R¹ für einen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Stickstoffatomen oder mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring und wahlweise einer Substitution am Ringstickstoffatom durch C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Hydroxyalkyl, C₁-C₄ Alkylcarbonyl oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl steht, oder
R¹ für eine Gruppe der Formel IV steht, worin eines aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder Alkoxy steht und (i) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy oder (ii) das zweite aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff steht und das dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ für -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ steht oder (iii) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Stickstoffatome sind,
eines aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht und (a) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht oder (b) das zweite aus R², R3 und R⁴ für Wasserstoff steht und das dritte aus R², R³ und R⁴ für Carboxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl, -N(R⁹)R¹⁰, SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ steht oder (c) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel,
R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht,
R⁹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder -COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ für C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkoxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl steht oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Ringstickstoffatomen oder ein Ringstickstoffatom und ein Ringsauerstoffatom stehen,
R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht und R¹² für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl, Hydroxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkoxy-C₁-C₄-alkyl oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoff-atom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen mit ein oder zwei Ringstickstoffatomen oder einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom stehen, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen.
Ferner bevorzugt sind unter den oben erwähnten Verbindungen, worin X für eine Gruppe NR⁵ steht, jene,
worin
R¹ steht für C₁-C₄ Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, C₂-C₄ Alkenyl-, C₃-C₅ Cycloalkyl-, das wahlweise mit Carboxy oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl substituiert ist, Benzo-C₅-C₆-cycloalkyl-, Phenyl-C₁-C₄-alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, C₃-C₅ ycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, einen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen und einem oder zwei Stickstoffatomen im Ring, der wahlweise an einem Ringstickstoffatom durch Phenyl-C₁-C₄-alkyl substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel IV, worin eines aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht und (i) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff oder (ii) das zweite aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff steht und das dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ für -N(R⁹)R¹⁰ steht, worin R⁹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht und R¹⁰ für -COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ steht für C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, -SO₂N(R¹¹)R¹² , worin R¹¹ und R¹² jeweils für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder -CON(R¹³)R¹⁴ stehen, worin R und R jeweils für Wasserstoff stehen, oder (iii) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe mit 6 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 Ringatomen bilden, von denen zwei Stickstoffatome sind,
eines aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht und (a) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkoxy stehen oder (b) das zweite aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und das dritte aus R², R³ und R⁴ für Carboxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkohycarbonyl-C₁-C₄-alkyl, -N(R⁹)R¹⁰, worin R⁹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder -COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ für C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkoxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-akyl steht oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dein Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen einschließlich ein oder zwei Stickstoffatomen im Ring stehen, vorzugsweise Piperazinyl, Piperidino, Pyrrolidonyl oder ein Ringstickstoffatom und ein Ringsauerstoffatom, vorzugsweise Morpholino, die heterocyclische Gruppe mit zwei Stickstoffatomen wahlweise eine C₁-C₄ Alkyl-, eine Hydroxy-C₁-C₄-alkyl-, eine C₁-C₄ Alkylcarbonyl-, eine C₁-C₄ Alkoxycarbonyl- oder eine C₁-C₄ Alkoxycarbonylalkylgruppe an das Stickstoff atom im -R⁹-R¹⁰-Rest aufweist und die heterocyclische Gruppe mit einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom wahlweise ein oder zwei C₁-C₄ Alkylgruppen aufweist, die an ein Ringkohlenstoffatom gebunden sind oder das dritte von R², R³ und R⁴ für -SO₂N(R¹¹)R¹² steht, worin R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht und R² für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl, Hydroxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkoxy-C₁-C₄-alkyl oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatomn, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 6 Ringatomen steht, einschließlich ein oder zwei Ringstickstoffatomen, beispielsweise Piperidino oder Piperazinyl oder ein Ringstickstoffatom und ein Ringsauerstoffatom, beispielsweise Morpholino, wobei die heterocyclische Gruppe mit zwei Ringstickstoffatomen wahlweise eine C₁-C₄ Alkylgruppe an das Stickstoffatom im -R¹¹-R¹²-Rest gebunden aufweist oder das dritte von R², R³ und R⁴ für C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² steht, worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen oder das dritte von R², R³ und R⁴ für -CON(R¹³)R¹⁴ steht, worin R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen oder (c) das zweite und dritte von R², R³ und R⁴ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 9 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Heteroatome aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, speziell eine Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinolinyl-, Indolyl- Benzofuranonyl- oder Dioxanaphthylgruppe, und
R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I oder III und ihre Salze sind die, worin X für ein Sauerstoff atom steht, R' für C₁-C₄ Alkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkyl steht, eines aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und entweder (i) das zweite aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und das dritte aus R², R³ und R⁴ für Carboxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl oder -N(R⁹)R¹⁰ steht, worin R⁹ und R¹⁰ zusammmen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen einschließlich zwei Ringstickstoffatomen oder einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom stehen oder (ü) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ an die benachbarten Kohlenstoffatome am angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den Kohlenstoff- atomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Stickstoffatome sind.
Weiter bevorzugt unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I oder III und ihrer Salze, worin X für ein Sauerstoffatom steht, sind die, worin R¹ für C₁-C₄ Alkyl oder C₃-C₅ Cycloalkyl steht, eines aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und entweder (a) das zweite aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und das dritte aus R², R³ und R⁴ für Carboxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl oder -N(R⁹)R¹⁰ steht, worin R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 6 Ringatomen einschließlich einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom stehen oder (b) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ an die benachbarten Kohlenstoffatome am angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoff atomen, eine heterocyclische Gruppe mit 5 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Stickstoffatome sind.
Eine weitere Gruppe an bevorzugten Verbindungen der Formel I oder III und ihrer Salze sind die, worin X für ein Schwefelatom steht, R¹ für C₁-C₄ Alkyl steht, zwei aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen und das dritte aus R², R³ und R⁴ für Carboxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl oder -N(R⁹)R¹⁰ steht, worin R⁹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht und R¹⁰ für -COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ für C₁-C₄ Alkyl steht oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen einschließlich einem oder zwei Ringstickstoffatomen oder einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom stehen, vorzugsweise eine heterocyclische Gruppe mit 6 Ringatomen, einschließlich einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom.
Die durch die Formel I dargestellten Verbindungen sind zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig, insbesondere von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzen. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I umfassen die von anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Monocarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und Buttersäure, aliphatische Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Äpfelsäure, Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure oder Bernsteinsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, Diphenylessigsäure oder Triphenylessigsäure, aromatische Hydroxysäuren, wie o-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, 1-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure oder 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Die Salze können aus Verbindungen der Formel I durch bekannte salzbildende Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, beispielsweise Carboxylgruppen enthalten, sind auch zur Bildung von Salzen mit Basen fähig, wie denen, die in der Technik gut bekannt sind, wobei geeignete Salze Metallsalze, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze sind, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Salze mit Ammoniak oder pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen oder heterocyclische Basen, wie Ethanolamine, Benzylamine oder Pyridin. Diese Salze können aus den Verbindungen der Formel I durch bekannte salzbildende Verfahren hergestellt werden.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die, die hierin später in den Beispielen beschrieben sind. Unter diesen umfassen die am meisten bevorzugten Verbindungen die der Formel III, worin
(i) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für NHCOOC(CH₃)₃ steht, oder
(ii) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für Morpholino steht, oder
(iii) X für NH steht, R¹ für Cyclobutyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für 4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl steht, oder
(iv) X für NH steht, R¹ für Cyclobutyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -N(CH₃)COCH₃ steht, oder
(v) X für NH steht, R¹ für Isopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -SO₂N(CH₃)₂ steht, oder
(vi) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für 4-Acetyl-1-piperazinyl steht, oder
(vii) X für NH steht, R¹ für tert-Butyl steht, R² für Wasserstoff steht und R³ und R⁴ zusammen für -CH₂-O-COstehen, oder
(viii) X für 0 steht, R¹ für Cyclobutyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -N(CH₃)COCH₃ steht, oder
(ix) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für 4-Methyl-1-piperazinyl steht, oder
(x) X für NH steht, R¹ für tert-Butyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -N(CH₃)COCH₃ steht, oder
(xi) X für NH steht, R¹ für Isopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -N(CH₂CH₃)COCH₃ steht, oder
(xii) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -N(CH₃)COCH₂CH₃ steht,
wobei die Verbindungen in Form der freien Base oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen, insbesondere Hydrochlorid- oder Trifluoracetatsalzen.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, das gekennzeichnet ist durch

(A) Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin X, R¹, R², R³ und R⁴ wie vorher definiert sind und Y für eine Abgangsgruppe steht, vorzugsweise Halogen, wie Brom, Iod oder insbesondere Chlor, wobei eine freie funktionelle Gruppe in den Verbindungen der Formeln V und VI, die nicht in der Umsetzung beteiligt ist, erforderlichenfalls durch eine entfernbare Schutzgruppe geschützt wird, oder
() zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe steht, Abspaltung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ jeweils für eine Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe steht, oder
(C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe steht, geeignete Veresterung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe steht, oder
(D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Gruppe der Formel -SO₂N(R¹¹)R¹² steht, wie dies vorher definiert ist, geeignete Aminierung einer entsprechenden Verbindung der Formel
worin R¹ wie vorher definiert ist und R² _a, R³ _a und R⁴ _a jeweils dieselben sind, wie die vorher definierten R², R³ und R⁴ mit der Ausnahme, dass zumindest eines hiervon eine Gruppe der Formel -SO₂-Hal ist, worin Hal für Halogen steht, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder
(E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Gruppe der Formel -CON(R¹³)R¹⁴ steht, wie dies vorher definiert ist, geeignete Aminierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Carboxygruppe steht, und wahlweise Umwandlung einer entstehenden Verbindung der Formel I in geschützter Form in eine entsprechende Verbindung in ungeschützter Form, und Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in freier Form oder Salzform.

Schutzgruppen, ihre Einführung und Entfernung sind beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., Zweite Ausgabe, 1991 beschrieben.
Die Verfahrensvariante (A) kann mittels herkömmlicher Verfahren ausgeführt werden. Sie wird herkömmlich in einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren Lösemittel, wie Dioxan oder N-Methylpyrrolidon ausgeführt. Die Reaktionstemperatur wird bequemerweise von 50 bis 250°C, vorzugsweise von 100 bis 150°C ausgeführt. Die Umsetzung kann durch eine starke Säure, eine tertiäre Base oder vorzugsweise Metallionen katalysiert werden, wie Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb oder Sn. Die Umsetzung wird bequemerweise mittels 1 bis 5 Äquivalenten, beispielsweise 1 bis 3 Äquivalenten der Verbindung der Formel VI pro Äquivalent der Verbindung der Formel V ausgeführt.
Verbindungen der Formeln V und VI sind bekannt oder können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu denen sind, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden. Daher können die Verbindungen der Formel V beispielsweise hergestellt werden, wie dies in WO 97/16452 A oder später in den Beispielen beschrieben ist.
Die Verfahrensvariante (B) kann durch herkömmliche Verfahren zur Esterspaltung ausgeführt werden, beispielsweise mittels herkömmlicher durch Säuren oder Basen katalysierter Hydrolyse oder analog wie später in den Beispielen beschrieben.
Die Verfahrensvariante (C) kann mittels herkömmlicher Veresterungsverfahren oder analog wie hierin später in den Beispielen beschrieben ausgeführt werden.
Die Verfahrensvariante (D) kann durch herkömmliche Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Halogensulfonylverbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel HN(R¹¹)R¹², worin R¹¹ und R¹² wie vorher definiert sind, unter den bekannten Bedingungen oder analog zur späteren Beschreibung in den Beispielen. Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu denen sind, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden, beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung, die an der Position des Benzolrings unsubstituiert ist, an der die Halogensulfonylgruppe eingeführt werden soll, mit einem Halogensulfonierungsmittel, wie Chlorsulfonsäure, wie dies beispielsweise später in den Beispielen beschrieben ist.
Die Verfahrensvariante (E) kann durch herkömmliche Verfahren bewirkt werden, beispielsweise durch die Umwandlung der entsprechenden Carboxyverbindung in ein Säurehalogenid und der Umsetzung des Säurehalogenids mit einer Verbindung der Formel HN(R¹³)R¹⁴, worin R¹³ und R¹⁴ wie vorher definiert sind, unter bekannten Bedingungen oder analog zur späteren Beschreibung in den Beispielen.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form können auf herkömmliche Weise in die Salzform umgewandelt werden und umgekehrt. Die Verbindungen in freier Form oder Salzform können in Form der Hydrate oder Solvate erhalten werden, die ein für die Kristallisation verwendetes Lösemittel enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und auf herkömmliche Weise gereinigt werden. Isomerengemische können in die einzelnen Isomere, beispielsweise Enantiomere, auf herkömmliche Weise getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder Salzform sind als Pharmazeutika brauchbar. Demnach liefert die Erfindung auch eine Verbindung der Formel I in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform zur Verwendung als Pharmazeutikum. Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform, die hierin später als "erfindungsgemäße Mittel" bezeichnet werden, hemmen die Aktivität der Tyrosinproteinkinase syk, die ein Aktivator von proinflammatorischen Zellen ist, die eine allergene Reaktion vorantreiben. Diese hemmende Eigenschaft der erfindungsgemäßen Mittel kann im folgenden Test gezeigt werden:
In diesem Test wird die Wirkung eines erfindungsgemäßen Mittels auf die Phosphorylierung eines Peptids durch die syk Kinase bestimmt. Das Phosphat wird aus dem terminalen Phosplat des Adenosintriphosphats (ATP) an das Biotin-modifizierte Peptid Biotin-EDPDYEWPSA (erhältlich von Genosys) übertragen, das ein bekanntes spezifisches Substrat für syk ist. Wenn ³²P-phosphoryliertes Peptid an Streptavidin-Polyvinyltoluol (PVT) Scintillation Proximity Assay (SPA) Kügelchen bindet (erhältlich von Amersham), regen die emittierten β-Partikel das Fluo rophor in den Kügelchen an und bilden Licht. Freies³³P-ATP in Lösung regt das Fluorophor nicht an, da die Kügelchen von der Lösung durch Flotieren getrennt sind und dies so nicht in unmittelbarer Nähe zu den Kügelchen ist. Die Scintillationszählung ist daher eine Größe, in welchem Ausmaß die Testverbindung die Phosphorylierung durch die syk Kinase hemmt.
Zu den Vertiefungen einer Optiplate (Canberra Packard) werden gegeben (i) die zu testende Verbindung in DMSO/destilliertem Wasser (10 μl), (ii) 20 μl einer Zusammensetzung, die gebildet wird durch Mischen von 1 mM Biotin-EDPDYEWPSA (5,5 μl), 300 μM ATP (18,3 μl) und ³³P-ATP in ausreichender Menge, um 0,1 μCi ³³P-ATP pro Vertiefung zugegeben (1,1 μl am Herstellungstag) und Auffüllen des Volumens auf 2,2 ml mit einem Puffer (Puffer A), der durch Lösen von Tris-Base (0,36 g) in destilliertem Wasser (80 ml), einer Einstellung des pH auf 1,5 mit 1 M Chlorwasserstoffsäure, Zugabe von 1 M wässrigem MgCl₂ (1,5 ml), 50 mM wässrigem Natriumorthovanadat (30 μl) und 1 M wässrigem Dithiothreit (150 μl) und einem Auffüllen des Volumens auf 120 ml mit destilliertem Wasser hergestellt wird und (iii) 0,5 % G/V syk Kinase in Puffer A (20 μl). Die Platte wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten unter Schütteln inkubiert, die Reaktion wird dann durch die Zugabe von 150 μl eines Gemisches zu allen Vertiefungen gestoppt, die durch Rekonstitution von 500 mg Strepavidin-PVT SPA Kügelchen in 373 ml Trisgepufferter Kochsalzlösung hergestellt wurde, worin 673,6 g Cäsiumchlorid, 20 ml 0,5 M EDTA und 27,5 mg ATP (Dinatriumsalz) pro Liter enthalten sind. Die Platte wird dann bei Raumtemperatur unter Schütteln inkubiert, wobei sie dann mit Top Seal S (Canberra Packard) gemäß den Anleitungen des Herstellers verschlossen wird und bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehengelassen wird. Die entstehenden Scintillationen werden mittels eines Packard Top Count gezählt, wobei jede Vertiefung für 1 Minute gezählt wird.
Das Verfahren wird für unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung wiederholt, die ausgewählt werden, um den Bereich von 0 % bis 100 % Hemmung abzudecken und es wird eine Konzentration, bei der eine 50 % Hemmung der syk Kinasephosphorylierung (HK₅₀) auftritt, für jede Verbindung aus den Konzentration-Hemmkurven auf herkömmliche Weise bestimmt.
Die Verbindungen der späteren Beispiele haben HK₅₀ Werte in der Größenordung von 1 μM oder weniger im obigen Test. Beispielsweise haben die Verbindungen der späteren Beispiele 1 bis 7 HK₅₀ Werte von jeweils 3 nM, 4 nM, 5 nM, 5 nM, 9 nM, 10 nM und 10 nM, die Verbindungen der Beispiele 102 bis 104 haben HK₅₀ Werte von jeweils 5 nM, 2 nM und 3,6 nM und die Verbindungen der Beispiele 138, 141, 170, 172, 188 und 201 haben jeweils HK₅₀ Werte von 14 nM, 4,5 nM, 10 nM, 6 nM, 5 nM und 5 nM.
In Bezug auf die Hemmung der syk Kinase und ihrer Supression der durch IgE vermittelten Degranulierung von Mastzellen sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung der Zustände brauchbar, die durch syk Kinase vermittelt werden, insbesondere von entzündlichen oder allergischen Zuständen. Die Behandlung gemäß der Erfindung kann symptomatisch oder prophylaktisch sein.
Demnach sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen brauchbar. Entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung angewendet werden kann, umfassen Asthma jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich sowohl intrinsisches (nicht allergisches) als auch extrinsisches (allergisches) Asthma. Die Behandlung des Asthmas kann als umfassende Behandlung von Patienten verstanden werden, die beispielsweise weniger als 4 oder 5 Jahre alt sind, giemende Symptome aufweisen und als "giemende Kinder" diagnostiziert wurden oder diagnostiziert werden können, eine bekannte Patientenkategorie von großem medizinischem Interesse, die jetzt oft als beginnende oder Frühpha senasthmatiker identifiziert wird. (Der Einfachheit halber wird dieser asthmatische Zustand als "Giemendes Kindersyndrom" beschrieben).
Die prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma wird durch die verringerte Frequenz oder Schwere der symptomatischen Attacke, beispielsweise der akuten asthmatischen oder bronchokonstriktiven Attacke, der Verbesserung der Lungenfunktion oder der Verbesserung in der Atemwegshyperreaktivität deutlich. Sie wird ferner durch den verringerten Bedarf für eine weitere symptomatische Therapie deutlich, das heißt eine Therapie, die zur Begrenzung oder zum Abbruch der symptomatischen Attacke gedacht ist, wenn diese auftritt, beispielsweise eine anti-entzündliche (beispielsweise Corticosteroid) oder bronchodilatatorische Therapie. Der prophylaktische Nutzen bei Asthma wird insbesondere bei Patienten deutlich, die an einem "Morgentief' leiden. Das "Morgentief' ist ein anerkanntes asthmatisches Syndrom, das für einen substantiellen Prozentsatz von Asthmatikern zutrifft und durch eine Asthmaattacke beispielsweise zwischen 4 bis 6 Uhr morgens gekennzeichnet ist, das heißt zu einer Zeit, die normalerweise wesentlich von jeder vorher verabreichten symptomatischen Asthmatherapie entfernt ist.
Weitere entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen und Zustände, auf die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, sind unter anderem Atemstreßsymdrom beim Erwachsenen (ARDS), chronisch obstruktive Lungen- oder Atemwegserkrankung (COPD oder COAD), einschließlich chronischer Bronchitis oder der hiermit assoziierten Dyspnoe, Emphysem, wie auch Exacerbation der Atemwegshyperreaktivität nach einer anderen Arzneimitteltherapie, insbesondere einer anderen inhalativen Arzneimitteltherapie. Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls anwendbar auf die Behandlung der Bronchitis jeden Typs oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise der akuten Bronchitis, Erdnußbronchitis, katarrhalischer Bronchitis, kruppartiger Bronchitis, chronischer Bronchitis oder phthinoider Bronchitis. Weitere entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung angewendet werden kann, umfassen Pneumokoniose (eine entzündliche, gewöhnlich besitzergreifende Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Atemwegsobstruktion begleitet wird, ob chronisch oder akut, und durch die wiederholte Einatmung von Stäuben verursacht wird) jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise Aluminose, Anthracose, Asbestose, Chalicose, Ptilose, Siderose, Silicose, Tabacose und Byssinose.
In Anbetracht ihrer antiinflammatorischen Aktivität, insbesondere in Bezug auf die Hemmung der Aktivierung der Eosinophilen, sind die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Behandlung von Störungen, die mit Eosinophilen zusammenhängen, indiziert, beispielsweise Eosinophilie, insbesondere mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen der Atemwege (beispielsweise krankhafter Eosinophileninfiltration der Lungengewebe) einschließlich Hypereosinophilie, soweit sie die Atemwege und/oder Lungen betrifft, wie auch beispielsweise mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen der Atemwege aufgrund oder zusammenhängend mit dein Löffler Syndrom, Eosinophilenpneumonie, parasitischer (insbesondere metazoischer) Befall (einschließlich tropischer Eosinophilie), bronchopulmonale Aspergillose, Polyarteritis nodosa (einschließlich des Churg-Strauss Syndroms), eosinophile Granulome und mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen, die die Atemwege betreffen und durch eine Arzneimittelreaktion verursacht werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch zur Behandlung von entzündlichen oder allergischen Zuständen der Haut brauchbar, beispielsweise Psoriasis, Kontaktdennatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata, Erythema multiforma, Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Hypersensitivitätsangiitis, Urticaria, bullöses Pemphigoid, Lupus erythematosus, Pemphigus, Epidermolysis bullosa aquisita und anderen entzündlichen oder allergischen Zuständen der Haut.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch zur Behandlung von anderen Krankheiten oder Zuständen brauchbar, insbesondere von Krankheiten oder Zuständen, die eine entzündliche Komponente aufweisen, beispielsweise die Behandlung von Krankheiten und Zuständen des Auges, wie Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca und Frühlingskonjunktivitis, Erkrankungen, die die Nase betreffen, einschließlich allergischer Rhinitis, und entzündliche Darmerkrankung, wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
Die Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen Mittels bei der Hemmung von entzündlichen Zuständen, beispielsweise bei entzündlichen Atemwegserkrankungen, kann in einem Tiermodell gezeigt werden, beispielsweise einem Maus- oder Rattenmodell mit Atemwegsentzündung oder anderen entzündlichen Zuständen, wie dies beispielsweise beschrieben ist von Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202: 49–57, Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932–939, Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924–2931 und Cernades et al. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1–8.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch brauchbar als co-therapeutische Mittel zur Verwendung zusammen mit antientzündlichen oder bonchodilatatorischen Arzneimittelsubstanzen, insbesondere zur Behandlung von obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankungen, wie den vorher erwähnten, beispielsweise als Potenzierer der therapeutischen Aktivität von solchen Arzneimitteln oder als Mittel zur Verringerung der erforderlichen Dosierung oder von potentiellen Nebenwirkungen von solchen Arzneimitteln. Ein erfindungsgemäßes Mittel kann mit dem antientzündlichen oder bronchodilatatorischen Arzneimittel in einer festgelegten phamazeutischen Zusammensetzung gemischt werden oder kann getrennt vor, gleichzeitig mit oder nach dem antientzündhchen oder bronchodilatatorischen Arzneimittel verabreicht werden. Solche antientzündhchen Arzneimittel umfassen Steroide, insbesondere Glucocorticosteroide, wie Budesonid, Beclamethason, Fluticason oder Mometason und Dopaminrezeptoragonisten, wie Carbergolin, Bromcriptin oder Ropinirol. Solche bronchodilatatorische Arzneimittel umfassen anticholinerge oder antimuskarinische Mittel, insbesondere Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und Tiotropiumbromid. Die Kombination der erfindungsgemäßen Mittel und Steroide können beispielsweise zur Behandlung von COPD oder insbesondere Asthma verwendet werden. Die Kombinationen der erfindungsgemäßen Mittel, anticholinerge oder antimuskarinische Mittel oder Dopaminrezeptoragonisten können beispielsweise zur Behandlung von Asthma oder insbesondere COPD verwendet werden.
Gemäß dem Vorangehenden liefert die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung eines durch syk Kinase vermittelten Zustands, beispielsweise eines entzündlichen oder allergischen Zustands, insbesondere einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung, das die Verabreichung an einen Patienten, insbesondere einen Menschen umfasst, der einer Verbindung der Formel I in einer freien Form oder pharmazeutisch annehmbaren Salzform, wie dies vorher beschrieben ist, bedarf. In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel I in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform, wie dies hierin beschrieben ist, zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch syk Kinase vemittelten Zustands.
Die erfindungsgemäßen Mittel können durch jeden geeigneten Weg, beispielsweise oral oder beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, parenteral, beispielsweise intravenös, durch Inhalation, beispielsweise zur Behandlung einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung, intranasal, beispielsweise zur Behandlung von allergischer Rhinitis, topisch auf die Haut, beispielsweise zur Behandlung von atoper Dermatitis oder rektal, beispielsweise zur Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung verabreicht werden.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform zusammen mit einem pharma zeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält. Die Zusammensetzung kann ein co-therapeutische Mittel, wie ein antiinflammatorisches oder bronchodilatatorisches Arzneimittel enthalten, wie dies vorher beschrieben ist. Solche Zusammensetzungen können mittels herkömmlicher Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe und Techniken hergestellt werden, die in der Galenik bekannt sind. Die oralen Dosierungsformen können Tabletten und Kapseln umfassen. Formulierungen zur topischen Verabreichung können in Form von Cremes, Salben, Gelen oder Transdemalabgabesystemen, beispielsweise Pflaster, vorliegen. Zusammensetzungen zur Inhalation können Aerosol oder andere atomisierbare Formulierungen oder Trockenpulverformulierungen enthalten.
Die Erfindung umfasst (A) ein erfindungsgemäßes Mittel in einer inhalierbaren Form, beispielsweise einem Aerosol oder einer anderen verneblungsfähigen Zusammensetzung oder in einer inhalierbaren, partikulären, beispielsweise mikronisierten Form, (B) ein inhalierbares Arzneimittel, das ein erfindungsgemäßes Mittel in inhalierbarer Form umfasst, (C) ein pharmazeutisches Produkt, das ein solches erfindungsgemäßes Mittel in inhalierbarer Form zusammen mit einer Inhaliervorrichtung und (D) eine Inhaliervorrichtung, die ein erfindungsgemäßes Mittel in inhalierbarer Form enthält.
Die Dosierungen der Erfindung, die bei der Ausführung der vorhegenden Erfindung verwendet werden, hängen natürhch beispielsweise vom zu behandelnden Zustand, dem gewünschten Effekt und dein Verabreichungsweg ab. Im allgemeinen liegen geeignete Tagesdosen zur Verabreichung durch Inhalation in der Größenordnung von 0,1 bis 100 mg/kg, während für eine orale Verabreichung die Tagesdosen in der Größenordnung von 1 bis 1000 mg/kg liegen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiele
Die in den Beispielen verwendeten Zwischenprodukte werden folgendermaßen hergestellt:
1. Meta-(3,5-dimethylmorpholino)anilin
a. Meta-(3,5-dimethylmorpholino)nitrobenzol
1-Fluor-3-nitrobenzol (2,8 g, 0,02 M) und 2,6-Dimethylmorpholin (12,5 g, 0,12 M) werden in DMSO (33 ml) bei 100°C für 66 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird in Wasser (300 ml) gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. ES+ (M+Na) 258,96. Smp. 126,6–127,8°C.
b. Meta-(3,5-dimethylmorpholino)anilin
Meta-(3,5-dimethylmorpholino)nitrobenzol (1a) (2 g, 8,5 mmol) wird in Ethanol (50 ml) über 10 % Pd auf Kohle (200 mg) für 1,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Verdampfung unter Bildung eines Öls entfernt. Die Enantiomere können durch Silicagelsäulenchromatographie getrennt werden. ES+ (M+1) 207,36.
2. Meta-morpholinoanilin
a. Meta-morpholinonitrobenzol
Die Verbindung wird unter Verwendung des 1-Fluor-3-nitrobenzols (10 g, 0,07 M) und Morpholins (33,5 g, 0,38 M) in DMSO (116 ml) unter Verwendung des von Brown G.R. et al., Tet. Lett. 40 (1999) 1219–1222 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Filtration des ausgefallenen Produkts ergibt das Produkt. Smp. 113,8-115,5°C.
b. Meta-morpholinoanilin
Meta-morpholinonitrobenzol (2a) (2 g, 9,6 mmol) wird in einem Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat (50 ml 1 10 ml) über 10 % Pd auf Kohle (200 mg) für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt, der unter Vakuum getrocknet wird. ES+ (M+1) 179,35. Smp. 125,4–127,6°C.
3. Meta-(1-methylpiperazin)anilin
a. Meta-(1-methylpiperazin)nitrobenzol
Es werden 1-Fluor-3-nitrobenzol (8,5 ml, 0,08 M) und 1-Methylpiperazin (22,5 ml, 0,247 M) in DMSO (100 ml) bei 100°C für 48 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird in Wasser (500 ml) gegossen. Das wässrige Gemisch wird bei 0°C gekühlt und nach 48 Stunden wird der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. ES+ (M+1) 222, Smp. 107,5–108,2°C.
b. Meta-(1-methylpiperazin)anilin
Meta-(1-methylpiperazin)nitrobenzol (3a) (2 g, 0,009 M) wird in Ethanol (50 ml) über 10 % Pd auf Kohle (100 mg) für 0,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt. ES+ (M+1) 191,5. Smp. 87,6–89.0°C.
4. Para-(1-methylpiperazin)anilin
a. Para-(1-methylpiperazin)nitrobenzol
1-Fluor-4-nitrobenzol (8,5 ml, 0,08 M) und 1-Methylpiperazin (22,5 ml, 0,247 M) werden in DMSO (100 ml) bei 100°C für 60 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird in Wasser (500 ml) gegossen und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. ES+ (M+1) 222. Smp. 57,4–58,9°C.
b. Para-(1-methylpiperazin)anilin
Para-(1-methylpiperazin)nitrobenzol (4a) (2 g, 0,009 M) wird in Ethanol über 10 % Pd auf Kohle (250 mg) für 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Verdampfung unter Bildung eines Öls entfernt. ES+ (M+1) 191,8. Smp. 101,5–103,4°C.
Die Zwischenprodukte 5a bis 8b der Formeln:
worin Z für NO₂ oder NH₂ steht und die substituierte Piperazinylgruppe meta oder para zu Z steht, werden analog zu den obigen hergestellt. Diese werden in der folgenden Tabelle zusammen mit dem analogen Verfahren der Präparation gezeigt.
9. N-Acetyl-N-ethyl-4-aminoanilin
a. N-Acetyl-N-ethyl-4-nitroanilin
Zu einer Suspension aus N-Ethyl-4-nitroanilin (1,5 g, 9,026 mmol) in Benzol (15 ml) wird Acetylchlorid (10 ml) gegeben und das Gemisch wird für 40 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wird vor dein Waschen mit 2 N Natriumbicarbonat und Wasser, Trocknen (MgSO₄) und Eindampfen in Ethylacetat gelöst. Das Produkt wird unter Vakuum getrocknet. ES+ (M+1) 208,57.
b. N-Acetyl-N-ethyl-4-aminoanilin
N-Acetyl-N-ethyl-4-nitroanilin (9a) (1,8 g, 8,64 mmol) wird in THF (30 ml) über 10 % Pd auf Kohle (100 mg) für 1,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt. Das Produkt kristallisiert unter Stehen in Hexan und nach einer Filtration wird es unter Vakuum getrocknet. ES+ (M+1) 178,88.
10. N-Propionyl-N-methyl-4-aminoanilin
a. N-Propionyl-N-methyl-4-nitroanilin
Die Reaktion wird unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu (9a) unter Verwendung von N-Methyl-4-nitroanilin (5 g, 32,86 mmol) in Benzol (30 ml) unter Behandlung mit Propionylchlorid (15 ml) hergestellt. ES+ (M+1) 208,88.
b. N-Propionyl-N-methyl-4-aminoanilin
Die Reaktion wird unter Verwendung eines zu (9b) analogen Verfahrens unter Verwendung von N-Propionyl-N-methyl-4-nitroanilin (10a) (6,8 g, 32,86 mmol), 10 % Pd auf Kohle (447 mg) in THF (75 ml) ausgeführt. Die Hydrierung ergibt ein Öl. ES+ (M+1) 178,87.
11. 4-(Ethyloxalylamido)anilin
a. 4-(Ethyloxalylamido)-1-tert-butylcarboxylatanilin
Zu einer Lösung aus N-tert-Butylcarboxylat-1,4-phenylendiamin (1 g, 4,8 mmol) und Triethylamin (1,34 ml) in Dichlormethan (15 ml) wird Ethyloxalylchlorid (0,655 g, 4,8 mmol) bei 10°C gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 10 min gerührt. Das Gemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether und Hexan suspendiert. Es folgt eine Filtration und Waschung mit weiterem Diethylether/ Hexan und das Produkt wird unter Vakuum getrocknet.
b. 4-(Ethyloxalylamido)anilin
Zu einer Lösung aus 4-(Ethyloxalylamido)-1-tert-butylcarboxylatanilin (11a) (1,3 g, 4,2 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei 10°C wird Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben und für 48 Stunden bei 5°C gerührt. Das Gemisch wird durch die Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Dies wird mit Wasser l Eis und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und vor der Reinigung durch Silicasäulenchromatographie eingedampft. Das Produkt wird als orange Kristalle erhalten. Smp. 110–113°C.
12. 4-(Methylmalonylamido)anilin
a. 4-(Methylmalonylaxnido)-1-tert-butylcarboxylatanilin
Zu einer Lösung aus N-tert-Butylcarboxylat-1,4-phenylendiamin (1 g, 4,8 mmol) und Triethylamin (2 ml) in Dichlormethan (15 ml) wird Methylmalonylchlorid (1 ml, 9,6 mmol) bei 10°C gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt und dann bei 40°C für 30 Minuten. Die Suspension wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Produkt wird durch Silicasäulenchromatographie gereinigt.
b. 4-(Methylmalonylamido)anilin
Zu einer Lösung aus 4-(Methylmalonylamido)-1-tent-butylcarboxylatanilin (12a) (1,3 g, 4,2 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei 10°C wird Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben und für 48 Stunden bei 5°C gerührt. Das biphasische Gemisch wird bei 0°C gerührt und durch die Zugabe von konz. Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Dies wird mit Wasser 1 Eis und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und vor der Reinigung durch Silicasäulenchromatographie eingedampft. Das Produkt wird als gelbe Kristalle erhalten. Smp. 103–105°C.
13 . 4-Butylamidoanilin
a. 4-(Butylamido)-1-tert-butylcarboxylatanilin
Zu einer Lösung aus N-tert-Butylcarboxylat-1,4-phenylendiamin (0,6 g, 2,88 mmol) und Triethylamin (0,803 ml) in Dichlormethan (10 ml) wird Butyrylchlorid (0,299 ml, 2,88 mmol) bei 10°C gegeben Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Suspension wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung eines kristallinen Produkts eingedampft. ES+ (M+Na) 301,23.
b. 4-(Butylamido)anilin
Zu einer Lösung aus 4-(Butylamido)-1-tert-butylcarboxylatanilin (13a) (0,77g, 2,77 mmol) in Dichlormethan (75 ml) bei 10°C wird Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben und für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das biphasische Gemisch wird bei 0°C gerührt und durch die Zugabe von konz. Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Diese wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und vor der Reinigung durch Silicasäulenchromatographie eingedampft. Das Produkt wird als kristalline Form erhalten.
14. N-Methylcyclopropylamin
a. N-Carbobenzyloxycyclopropylamin
Die Synthese von N-Carbobenzyloxycyclopropylamin wird gemäss dein in J. Heterocyclo. Chem. (1983), 1035 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Carbobenzyloxychlorid (56,3 g, 0,33 M), Cyclopropylamin (19,6 g, 0,344 M), Natriumcarbonat (36,1 g, 0,34 M) in Toluol (400 ml) und Wasser (400 ml) ausgeführt. Das Produkt wird als farblose Kristalle erhalten. ES+ (M+1) 192,6.
b. N-Methyl-N-carbobenzyloxycyclopropylamin
Die Synthese von N-Carbobenzyloxycyclopropylamin wird gemäss dem in 1. Heterocycl. Chem (1983) 1035 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-Carbobenzyloxycyclopropylamin (14a) (10,5 g, 0,055 M) in DMF (80 ml), Natriumhydrid (1,4 g) und Methyliodid (4 ml) ausgeführt. Das Produkt wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Sdp. 86–92°C, 0,02 Torr.
c. N-Methylcyclopropylamin
Die Synthese von N-Methylcyclopropylamin wird gemäss dein in J. Heterocycl. Chem (1983) 1035 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-Methyl-N-carbobenzyloxycyclopropylamin (14b) (11,45 g, 0,055 M), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (4,32 ml), 10 % Pd auf Kohle (700 mg) in Ethanol (135 ml) ausgeführt. Das Produkt wird erhalten und als Etherlösung verwendet.
15. Para-(1-ethylpiperazin)anilin
a. Para-(1-ethylpiperazin)nitrobenzol
1-Fluor-4-nitrobenzol (0,54 ml, 0,005 M), 1-Ethylpiperazin (1,9 ml, 0,015 M) und Kaliumcarbonat (0,69 g, 0,005 M) werden in Acetonitril (7 ml) bei 85°C unter N₂ für 24 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung eines Feststoffs eingedampft, der durch weitere Säulenchromatographie, wenn erwünscht, gereinigt wird. ES+ (M+1) 236. Smp. 79–81°C.
b. Para-(1-ethylpiperazin)anilin
Para-(1-ethylpiperazin)nitrobenzol (0,15 g, 0,002 M) wird in einem Ethanol/ Ethylacetatgemisch (12,5 ml/2,5 ml) über 10 % Pd auf Kohle (50 mg) für 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt, der unter Vakuum getrocknet wird. ES+ (M+1) 206. Smp. 77–78°C.
Die Zwischenprodukte 16a bis 18b der Formel VIII werden analog zu 15a und 15b hergestellt. Diese sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
Para-(1-hydroxypiperidin)nitrobenzol (19(a)) wird aus 1-Fluor-4-nitrobenzol und 4-Hydroxypiperidin analog zu 15(a) hergestellt. ES+ (M+1) 223.
Para-(1-hydroxypiperidin)anilin (19(b)) wird analog zu 15(b) aus 19(a) hergestellt. TOF ES+ (M+1) 193.
20. 1-(4-Anilino)-2-pyrrolidion
1-(4-Nitrophenyl)-2-pyrrolidion (1 g, 0,004 M) wird in Ethylacetat (75 ml) über 5 % Pd auf Kohle (160 mg) für 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt. ES+ (M+1) 177. Smp. 129–130°C.
21. 3,3-Dimethyl-1-(4-anilino)-2-azetidinon
3,3-Dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-2-azetidinon (985 mg, 0,004 M) wird in Ethylacetat (100 ml) über 5 % Pd auf Kohle (150 mg) für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt. ES+ (M+1) 191. Smp. 113–114°C.
Die Verbindungen der Formel III werden durch eines der folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
Verfahren A
Das entsprechende 2-Chlor-6-substituierte Purin der Formel V wird mit 1,5 bis 3 Äquivalenten des geeigneten Anilins der Formel VI bei Temperaturen zwischen 90 und 190°C für einen Zeitraum von 3 und 78 Stunden erhitzt. Das gewünschte Produkt wird hergestellt durch

(i) Ausfällung des Reaktionsgemisches, Waschen mit Methanol, Ethanol, Wasser oder Dioxan und wahlweise Isolierung eines Hydrochloridsalzes durch Behandlung mit HCl in Dioxan oder
(ii) Konzentration aus Methanol oder Ethanol oder
(iii) Konzentration gefolgt von Blitzsilicachromatographie oder direkte Reinigung durch präparative HPLC.

Verfahren B
Wie Verfahren A, mit der Ausnahme, dass das Purin der Formel V mit 1,5 Äquivalenten des Anilins der Formel VI und 1,5 Äquivalenten Diisopropylethylamin bei 130°C für 16–96 Stunden erhitzt wird und das Produkt durch Aufteilung zwischen Ethylacetat und Wasser, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat, Konzentration und Reinigung durch Blitzsilicachromatographie isoliert wird.
Verfahren C
Wie Verfahren A, mit der Ausnahme, dass das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt wird, mit 1 N NaOH oder gesättigtem wässrigem NaHCO₃ basisch gemacht wird, mit Ethylacetat extrahiert wird, konzentriert wird und durch Blitzsilicachromatographie gereinigt wird.
Verfahren D
Der entsprechende Ester in Ethanol, THF/wässrigem Methanol oder THF l Wasser wird mit 1,5 bis 13 Äquivalenten an 1 N NaOH oder LiOH bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und das Lösemittel wird entfernt. Das Produkt wird durch Lösung in Ethanol, Filtration und Eindampfung des Filtrats isoliert.
Verfahren E
Wie Verfahren A unter Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure zu dein erhitzten Reaktionsgemisch.
Verfahren F
Wie Verfahren A gefolgt von der Behandlung des Produkts mit Chlorsulfonsäure. Es werden 400 μl einer Lösung des entstehenden Sulfonylchlorids zu einer 1 M Lösung des geeigneten Amins der Formel HN(R¹¹)R¹² gegeben und nach 2 Stunden wird das Lösemittel entfernt und das Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt.
Verfahren G
Wie Verfahren A unter Zugabe des Silbertriflats (1 Äquivalent) zu dem erhitzten Reaktionsgemisch.
Verfahren H
Die entsprechende Carbonsäure wird in DMF mit 1 Äquivalent des geeigneten Amins der Formel HN(R¹³)R¹⁴ gelöst in THF und einer äquivalenten Menge an N-Dimethylaminopyridin und Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat bei 20°C für 16 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch Ausfällen aus dein Reaktionsgemisch nach einer Behandlung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure isohert, gefolgt von einer Reinigung durch Blitzsilicachromatographie.
Verfahren I
Die entsprechende Carbonsäure wird mit einem Überschuss an Thionylchlorid unter Bildung des entsprechenden Säurechlorids umgesetzt, das mit dem geeigneten Amin der Formel HN(R¹³)R¹⁴ oder eines geeigneten Alkohols in Benzol behandelt wird. Das Produkt wird durch Eindampfung isoliert und durch präparative HPLC gereinigt.
Verfahren J
Das entsprechende 2-Chlor-6-substituierte Purin der Formel V und das geeignete Anilin der Formel VI (2,2 Äquivalente) werden bei 140°C, 50 % Leistung, für 10 Minuten durch eine Mikrowelle erhitzt, gefolgt von einer Behandlung mit Methanol. Das Produkt wird durch Filtration isoliert.
Die hergestellten Verbindungen der Formel III, als Beispiele 1 bis 221 bezeichnet, sind zusammen mit dem allgemein verwendeten Verfahren in der Tabelle unten gezeigt. In der Tabelle steht CyPr für Cyclopropyl, CyBu steht für Cyclobutyl, CyPe steht für Cyclopentyl und BnPp steht für N-Benzylpiperidyl.
Die Präparationen von bestimmten der obigen Beispiele sind detaillierter unten beschrieben:
Die Abkürzungen werden folgendermassen verwendet:
NMP: N-Methylpyrrolidon
DCM: Dichlormethan
THF: Tetrahydrofuran
PyBOP: Benzotriazol-1-yloxy-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
DMAP: N,N-Dimethyl-4-aminopyridin
DMF: Dimethylformamid
HPLC: Hochleistungsflüssigchromatographie
TLC: Dünnschichtchromatographie
Beispiel 5

a. Cyclopropylamin (6,65 g, 0,116 M) und N,N,Diisopropylethylamin (20,8 ml, 0,116 M) wird zu einer Suspension aus 2,6-Dichlorpurin (20 g, 0,106 M) in n-Butanol (200 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 60°C für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wird abgeküht und der Niederschag wird durch Filtration isoliert, mit n-Butanol gewaschen und unter Vakuum unter Bildung von 6-Cyclopropylamino-2-chlorpurin getrocknet. ES+ (M+1) 209,5. Smp. 249,7°C Zers.
b. Eine Lösung aus 6-Cyclopropylamino-2-chlorpurin (0,535 g, 2,5 mmol) und 4-Morpholinoanilin (0,683 g, 3,8 mmol) in NMP (2,5 ml) wird bei 130°C gerührt. Nachdem der Feststoff gelöst ist, wird N,N-Diisopropylethylamin (0,65 ml, 3,8 mmol) zugegeben und das Gemisch wird bei 130°C für 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wird gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft und der Rückstand wird durch Silicasäulenchromatographie (4 % Methanol:DCM) gereinigt. Das Produkt wird als brauner Feststoff isoliert, der unter Vakuum getrocknet wird. ES+ (M+1) 352. Smp. 201,9–203,7°C.

Beispiel 6

a. Cyclobutylamin (20 g, 0,28 M) und N,N,Diisopropylethylamin (50,4 ml, 0,28 M) wird zu einer Suspension aus 2,6-Dichlorpurin (48,4 g, 0,25 M) in n-Butanol (480 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 60°C für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit n-Butanol gewaschen und unter Vakuum unter Bildung von 6-Cyclobutylamino-2-chlorpurin getrocknet. ES+ (M-1) 222,5. Smp. 237,8°C Zers.
b. Eine Lösung des 6-Cyclobutylamino-2-chlorpurins (100 mg, 0,447 mmol) und 4-Amino-N-methylacetanilids (220 mg, 1,34 mmol) in NMP (1 ml) wird bei 145°C unter Argon gerührt. Nach 7 Stunden wird das Lösemittel durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wird in Methanol suspendiert und die Suspension wird für 3 Minuten ultrabeschallt. Der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt mit kaltem Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. ES– (M-1) 350. Smp. 314–318°C.

Beispiel 19

a. Eine Lösung aus 6-Cyclopropylamino-2-chlorpurin (5a) (0,209 g, 1 mmol) und Methyl-4-aminobenzoat (0,377 g, 2,5 mmol) in NMP (2 ml) wird bei 130°C für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit 4 N Natriumhydroxid unter Bildung eines pH 14 behandelt. Die Lösung wird mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird weiter durch Silicasäulenchromatographie unter Bildung eines farblosen Öls gereinigt. ES+ (M+1) 325,3.

Beispiel 34

a. Zu einer gerührten Etherlösung aus N-Methylcyclopropylamino (50 ml) wird 2,6-Dichlorpurin (1,3 g, 6,8 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten wird n-Butanol (3 ml) zugegeben und die Suspension wird bei 40°C für 1 Stunde ultrabeschallt. Eine weitere Menge an n-Butanol wird zugegeben und die Ultrabeschallung wird für 2,5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Ether/Methanol gewaschen und unter Vakuum bei 115°C unter Bildung von 6-N-Methylcyclopropylamino-2-chlorpurin getrocknet. ES+ (M+1) 223,5. Smp. 234–235°C Zers.
b. Zu einer heissen Lösung aus 6-N-Methylcyclopropylamino-2-chlorpurin (0,2 g, 0,89 mmol) in NMP (1,7 ml) wird N-Aminoindazol (0,26 g, 1,96 mmol) und konz. Chlorwasserstoffsäure (7,7 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 107°C für 20 Stunden gerührt und bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wird mit Methanol behandelt. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum bei 100°C getrocknet. Der Feststoff wird weiter durch Silicagelchromatographie gereinigt und aus Methanol kristallisiert. ES+ (M+1) 321,3. Smp. 289–292°C.

Beispiel 75

a. Eine Lösung aus 6-Cyclobutylamino-2-chlorpurin(6a) (5 g, 22,35 mmol) und Anilin (6,1 ml, 67 mmol) in NMP (25 ml) wird bei 150°C für 6 Stunden erhitzt und abgekühlt. Während dein Stehen bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden werden die entstehenden Kristalle durch Filtration isoliert, mit Dioxan (50 ml) gewaschen und unter Bildung von 6-Cyclobutylamino-2-anilinopurin getrocknet. ES+ (M+1) 280,86. Smp. 312–314°C.
b. 6-Cyclobutylamino-2-anilinopurin (200 mg, 0,613 mmol) wird vorsichtig zu Chlorsulfonschwefelsäure (2 ml) gegeben. Die Lösung wird bei 50°C für 2 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird das Gemisch tropfenweise zu Eis / Wasser (20 ml) gegeben. Der Niederschlag wird filtriert und mit kaltem Wasser (5 ml) gewaschen. Der Feststoff 6-Cyclobutylamino-2-(4-chlorsulfonylanilino)purin, wird in NMP (2 ml) gelöst.
c. Zu einer 1M Lösung aus Methylamin in Ethanol (1 ml) werden 400 μl der Lösung von 6-Cyclobutylamino-2-(4-chlorsulfonylanilino)purin in NMP gegeben. Nach 2 Stunden wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. ES+ (M+1) 374,4.

Beispiel 79

a. Zu einer Suspension aus 2,6-Dichlorpurin (2 g, 10,6 mmol) in n-Butanol (3 ml) wird Ethylamin (2 M in THF) (15 ml) gegeben. Die Lösung wird bei 84°C für 2,5 Stunden gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und für weitere 2 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit n-Butanol, Methanol und Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wird bei 70°C unter Vakuum für 16 Stunden unter Bildung von 6-Ethylamino-2-chlorpurin getrocknet. ES+ (M+1) 197,5, 198,2. Smp. 237–239°C.
b. Eine Lösung aus 6-Ethylamino-2-chlorpurin (200 mg, 1 mmol), Methyl-4-aminobenzoat (382 mg, 2,5 mmol) in NMP (0,77 ml) wird bei 123°C unter Argon gerührt. Nach 22 Stunden wird das Lösemittel durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wird in Methanol suspendiert und die Suspension wird für 3 Minuten ultrabeschallt. Der Feststoff wird durch Filtration getrennt, mit kaltem Methanol gewaschen und vor einer weiteren Reinigung durch Silicasäulenchromatographie unter Vakuum getrocknet, Das Produkt wird aus Methanol unter Bildung von 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoat)purin kristallisiert. ES+ (M+1) 312,84. Smp. 229–230°C.
c. Zu einer Suspension aus 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoat)purin (0,7 g, 2 mmol) in THF/Wasser (1:1) (55 ml) wird eine Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (1,1 g, 26 mmol) in Wasser (17 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 55°C für 48 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wird in Wasser ultrabeschallt. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 75°C getrocknet. ES+ (M+1) 398,71. Smp. 301–303°C Zers.

Beispiel 80
Zu einer Lösung aus 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoesäure)purin (79c) (50 mg, 0,1493 mmol) in DMF (1 ml) wird unter Rühren bei 45°C DMAP (20 mg) und 2 M Ethylamin in THF (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und PyBOP (78 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur vor der Entfernung des Lösemittels für 20 Stunden gerührt. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und für 2 Minuten ultrabeschallt. Das Gemisch wird auf pH 4 durch die Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt kann weiter unter Verwendung einer präparativen TLC unter Bildung eines kristallinen Feststoffs gereinigt werden. ES+ (M+1) 325. Smp. 295°C Zers.
Beispiel 89
Ein Gemisch aus 10 ml der Suspension von 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoylchlorid)purin in Benzol, hergestellt in Beispiel 94a, und Dimethylamin (33 % Lösung in Methanol) (2 ml) wird für 40 Minuten ultrabeschallt und bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Wasser suspendier. Das Wasser wird dekantiert und der ölige Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird aus heissem Methanol kristallisiert und unter Vakuum bei 70°C getrocknet. ES+ (M+1) 325,64. Smp. 262–264°C Zers.
Beispiel 94

a. Eine Suspension aus 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoesäure)purin (79e) (150 mg, 0,502 mmol) in Thionylchlorid (12 ml) wird durch das Hindurchblasen von Argon bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Eine weitere Portion an Thionylchlorid (5 ml) wird zugegeben und die Reaktion wird für 20 Stunden fortgesetzt. Der Rückstand, 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoylchlorid)purin wird in Benzol (20 ml) suspendiert.
b. Zu 10 ml einer Suspension von 6-Ethylamino-2-(methyl-4 aminobenzoylchlorid)purin in Benzol wird Isopropanol (1,5 ml) und Triethylamin (0,2 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten ultrabeschallt und bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser erhitzt. Der entstehende kristalline Feststoff wird durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Er wird weiter durch präparative HPLC unter Bildung eines farblosen Feststoffs gereinigt. ES–(M-1) 340.

Beispiel 96

a. Natriummetall (1,53 g, 0,067 M) wird in einem Gemisch aus Cyclobutanol (8 g, 0,11 M) und trockenem THF (20 ml) bei 90°C unter Stickstoff für 4 Stunden gelöst. Das Gemisch wird bei 0°C gekühlt und 2,6-Dichlorpurin (4,39 g, 0,024 M) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 0,5 Stunden gerührt, bevor eine Zugabe von Eisessig (10 ml) und Wasser (30 ml) erfolgt. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum unter Bildung eines farblosen Feststoffs, 6-Cyclobutylether-2-chlorpurin, getrocknet. ES+ (M+1) 224,74. Smp. 247,6–249,7°C Zers.
b. Zu einer Suspension aus 6-Cyclobutylether-2-chlorpurin (0,22 g, 0,98 mmol) in NMP (2 ml) wird Silbertriflat (0,252 g, 0,98 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 120°C erhitzt, um ein Lösen zu erreichen. Zu dieser Lösung wird 4-Amino-N-methylacatanilid (0,402 g, 2,4 mol) gegeben und das Gemisch wird bei 120°C für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und Wasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) werden zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird weiter durch Silicasäulenchromatographie gereinigt. ES+ (M+1) 352,72.

Beispiel 131

a. Zu einer Lösung aus Ethanthiol (0,93 ml, 12,5 mmol) in trockenem THF (8 ml) wird Natriumhydrid (0,48 g, 12,5 mmol) gegeben. Nachdem die Gasentwicklung vorbei ist, wird 2,6-Dichlorpurin (0,945 g, 5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 1,5 Stunden gerührt und dann am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, das Lösemittel wird durch Eindampfen entfernt und es erfolgt eine Reinigung durch Silicasäulenchromatographie unter Bildung von 6-Ethanmercapto-2-chlorpurin. ES+ (M+1) 215,3, 217,2. Smp. 262–263°C.
b. Eine Lösung aus 6-Ethanmercapto-2-chlorpurin (107 mg, 0,5 mmol) und 4-Amino-N-methylacetanilid (246 mg, 1,5 mmol) in NMP (0,5 ml) wird bei 140°C für 17 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicasäulenchromatographie unter Bildung eines farblosen kristallinen Produkts gereinigt. ES+ (M+1) 342,76 / 343,46. Smp. 219–220°C.

Beispiel 220
Das Produkt von Beispiel 6 (500 mg, 1,42 mmol) wird in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 ml) und Wasser (5 ml) aufgeschlämmt. Wässriges 4 N Natriumhydroxid wird zugegeben um die wässrige Phase auf pH 10 einzustellen. Die organische Phase wird verworfen und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösemittel wird unter Bildung eines farblosen Feststoffs entfernt, der in Dichlormethan aufgeschlämmt wird, filtriert und getrocknet wird. HPLC Retentionszeit 2669 min (Hewlett Packard Chemstation bei λ = 254 nm, Phenomenex Luna C8 50 mm × 0,2 mm Säule, Porengrösse 3 μm, bei 50°C. A = Citrat-phosphat-puffer pH 3, B = Acetonitril, Gradient 0 bis 95 % B in 3 Minuten bei 0,7 ml/min.
Die anderen Beispiele werden analog zu den jeweils detaillierten Beispielen oben hergestellt, die für das Syntheseverfahren (A bis n geeignet sind, und sind in der obigen Tabelle dargestellt.
Die charakterisierende Massenspektrometrie und die Schmelzpunktdaten für die obigen Beispiele werden zusammen mit den Details der Salz-bildenden Säure, wobei das Beispiel ein Salz ist, in der folgenden Tabelle gezeigt:

Claims

Verbindung der Formel
in freier Form oder Salzform, worin X für ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine Gruppe NR⁵ steht, R¹ für eine C₁-C₁₀ Alkyl-, C₂-C₁₀ Alkenyl-, C₃-C₁₀ Cycloalkyl-, Benzo-C₃-C₁₀-cycloalkyl-, C₃-C₁₀ Cycloalkyl-C₁-C₁₀-alkyl oder C₆-C₁₀ Aryl-C₁-C₁₀-alkylgruppe steht, die wahlweise mit Hydroxy, C₁-C₁₀ Alkoxy, Carboxy oder C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder wenn X für NR⁵ steht, dann kann R¹ alternativ dazu für einen monovalenten, heterocyclischen Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel stehen, oder eine Gruppe der Formel
R², R³, R", R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₀ Alkyl, Halogen-C₁-C₁₀ -alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxy, Carboxy, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkyl, -N(R⁹)R¹⁰, SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ stehen oder wenn zwei aus R², R³ und R⁴ oder zwei aus R⁶, R⁷ und R⁸ an die benachbarten Kohlenstoffatome an den angegebenen Benzolringen gebunden sind, bilden sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine carbocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen ein, zwei oder drei Heteroatome sind, die aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl steht, R⁹ für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff C₁-C₁₀ Alkyl oder -COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ für C₁-C₁₀ Alkyl, Halogen-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxy, C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl oder C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkyl steht oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen stehen, von denen ein oder zwei Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl steht und R¹² für Wasserstoff C₁-C₁₀ Alkyl, Hydroxy-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl oder C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen stehen, von denen ein oder zwei Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, und R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl stehen, mit Ausnahme von 2-(p-n-Butylanilino)-6-methoxypurin, 2-(p-n-Butylanilino)-6-(methylthio)purin, 2,6-Di(phenylamino)purin, 2,6-Di(p-tolylamino)purin und 2-(p-Tolylamino)-6-(phenylamino)purin.
Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der folgenden Formel ist
in freier Form oder Salzform, worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und wenn es für eine Gruppe der Formel II steht, dann ist es eine Gruppe der Formel
und worin R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ und R⁸ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ für eine C₁-C₁₀ Alkyl-, C₂-C₁₀ Alkenyl-, C₃-C₁₀ Cycloalkyl-, Benzo-C₃-C₁₀-cycloalkyl-, Phenyl-C₁-C₁₀-alkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe steht, die wahlweise mit einer Hydroxy-, Carboxy- oder C₁-C₄ Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder R' für einen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Stickstoffatomen oder mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring und wahlweise einer Substitution am Ringstickstoffatom durch C₁-C₄ Alkyl, Hydoxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkylcarbonyl oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl steht, oder R¹ jeweils für eine Gruppe der Formel II oder Formel N steht, worin eines aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht und (i) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy oder (ii) das zweite aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff steht und das dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Carboxy, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁- C₁₀-alkyl, -N(R⁹)R¹⁰, SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ steht oder (iii) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ an die benachbaren Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine monocyclische, heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Stickstoffatomen im Ring bilden, eines aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht und (a) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht oder (b) das zweite aus R², R³ und R" für Wasserstoff steht und das dritte aus R², R³ und R' für Carboxy, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkyl, -N(R⁹)R¹⁰, SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ steht oder (c) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, R⁹ für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff C₁-C₁₀ Alkyl oder -COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ für C₁-C₁₀ Alkyl, C₁-C₁₀ Halogenalkyl, C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C1-C₁₀-alkyl oder C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-akyl steht oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Stickstoffatomen, ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom im Ring stehen, R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl steht und R¹² für Wasserstoff C₁-C₁₀ Alkyl, Hydroxy-C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁-C₁₀-Akyl, Carboxy-C₁-C₁₀-alkyl oder C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-akyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen mit ein oder zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring stehen, und R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X für eine Gruppe NR⁵ steht, R¹ für eine C₁-C₄ Alkyl-, C₂-C₄ Alkenyl-, C₃-C₅ Cycloalkyl-, Benzo-C₅-C₆-cycloalkyl-, Phenyl-C₁-C₄-alkyl oder C₃-C₅ Cycloalkyl-C₁-C₄-alkylgruppe steht, die wahlweise mit einer Hydroxy, Carboxy- oder C₁-C₄ Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder R' für einen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Stickstoffatomen oder mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring und wahlweise einer Substitution am Ringstickstoffatom durch C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Hydroxyalkyl, C₁-C₄ Alkylcarbonyl oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl steht, oder R¹ für eine Gruppe der Formel IV steht, worin eines aus R⁶, R⁷ und R8 für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder Alkoxy steht und (i) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy oder (ii) das zweite aus R⁶, R⁷ und R⁸ für Wasserstoff steht und das dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ für -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ steht oder (iii) das zweite und dritte aus R⁶, R⁷ und R⁸ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Stickstoffatome sind, eines aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht und (a) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy steht oder (b) das zweite aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und das dritte aus R², R³ und R⁴ für Carboxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, Carboxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-akyl, -N(R⁹)R¹⁰, SO₂N(R¹¹)R¹², C₁-C₄ Alkylen-SO₂N(R¹¹)R¹² oder -CON(R¹³)R¹⁴ steht oder (c) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht, R⁹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl oder -COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ für C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkoxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl steht oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dein Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Ringstickstoffatomen oder ein Ringstickstoffatom und ein Ringsauerstoffatom stehen, R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht und R¹² für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl, Hydroxy-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ Alkoxy-C₁-C₄-akyl oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen mit ein oder zwei Ringstickstoffatomen oder einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom stehen, und R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X für ein Sauerstoffatom steht, R¹ für C₁-C₄ Alkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkyl steht, eines von R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und entweder (i) das zweite aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff steht und das dritte aus R², R³ und R⁴ für Carboxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl oder-N(R⁹)R¹⁰ steht, worin R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem gebundenen Stickstoffatome eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen einschließlich zwei Ringstickstoffatomen oder einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom bilden oder (ii) das zweite und dritte aus R², R³ und R⁴ an die benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Stickstoffatome sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X für ein Schwefelatom steht, R¹ für C₁-C₄ Alkyl steht, zwei aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen und das dritte aus R², R³ und R⁴ für Carboxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl oder -N(R⁹)R¹⁰ steht, worin R⁹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht und R¹⁰ für -COR¹⁵ steht, worin R¹⁵ für C₁-C₄ Alkyl steht oder R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen einschließlich einem oder zwei Ringstickstoffatomen oder einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom stehen.
Verbindung der Formel III
in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform, worin (i) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für NHCOOC(CH₃)₃ steht, oder (ii) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für Morpholino steht, oder (iii) X für NH steht, R¹ für Cyclobutyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für 4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl steht, oder (iv) X für NH steht, R¹ für Cyclobutyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für N(CH₃)COCH₃ steht, oder (v) X für NH steht, R¹ für Isopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -SO₂N(CH₃)₂ steht, oder ( vi) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für 4-Acetyl-1piperazinyl steht, oder ( vii) X für NH steht, R¹ für tert-Butyl steht, R² für Wasserstoff steht und R³ und R⁴ zusammen für -CH₂-O-COstehen, oder (viii) X für O steht, R¹ für Cyclobutyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -N(CH₃)COCH₃ steht, oder (ix) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für 4-Methyl-1piperazinyl steht, oder (x) X für NH steht, R¹ für tert-Butyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -N(CH₃)COCH₃ steht, oder (xi) X für NH steht, R¹ für Isopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -N(CH₂CH₃)COCH₃. steht, oder (xii) X für NH steht, R¹ für Cyclopropyl steht, R² und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für -N(CH₃)COCH₂CH₃ steht.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und der Salze, gekennzeichnet durch (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin X, R¹, R², R³ und R⁴ wie vorher definiert sind und Y für eine Abgangsgruppe steht, wobei eine freie funktionelle Gruppe in den Verbindungen der Formeln V und VI, die nicht in der Umsetzung beteiligt ist, erforderlichenfalls durch eine entfernbare Schutzgruppe geschützt wird, oder (B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Carboxy- oder Carboxy-C₁-C₁₀-alkylgruppe steht, Abspaltung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ jeweils für eine C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl- oder C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkylgruppe steht, oder (C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl- oder C₁-C₁₀ Alkoxycarbonyl-C₁-C₁₀-alkylgruppe steht, geeignete Veresterung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Carboxy- oder Carboxy-C₁-C₁₀-alkylgruppe steht, oder (D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Gruppe der Formel -SO₂N(R¹¹)R¹² steht, wie dies vorher definiert ist, geeignete Aminierung einer entsprechenden Verbindung der Formel
worin R¹ wie vorher definiert ist und R² _a, R³ _a und R⁴ _a jeweils dieselben sind, wie die vorher definierten R², R³ und R¹ mit der Ausnahme, daß zumindest eines hiervon eine Gruppe der Formel -SO₂-Hal ist, worin Hal für Halogen steht, oder (E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Gruppe der Formel -CON(R¹³)R¹⁴ steht, wie dies vorher definiert ist, geeignete Aminierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R², R³ oder R⁴ für eine Carboxygruppe steht, und wahlweise Umwandlung einer entstehenden Verbindung der Formel I in geschützter Form in eine entsprechende Verbindung in ungeschützter Form, und Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in freier Form oder Salzform.