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Die Erfindung betrifft organische
Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
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In Chemical Abstracts (1990), 113:
34419k wird 2-(p-n-Butylanilino)-6-methoxypurin als Inhibitor der DNA
Polymerase α aus
dem Kälberthymus
beschrieben. J. med. Chem. (1987), 30: 104–116 beschreibt 2-(p-n-Butylanilino)-6-methoxypurin
und 2-(p-n-Butylanilino)-6-(methylthio)purin als Inhibitoren der
DNA Polymerase α,
die aus Ovarzellen des Chinesischen Hamsters isoliert wurde. Chemical
Abstracts (1974), 81: 163864 beschreibt 2,6-Di(phenylamino)purin
als Enhancer des Wachstums des prototrophen Stamms von A.olivaceus.
Chemical Abstracts (1973), 78: 16123 beschreibt 2,6-Di(p-tolylamino)purin
als Verbindung mit möglicher
Cytokininaktivität.
Die WO 95/35304 A beschreibt Hydroxyalkylammoniumpurine und Nukleosidderivate,
die als Inhibitoren für
entzündliche
Cytokine brauchbar sind.
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Insbesondere betrifft die Erfindung
- (a) Verbindungen der Formel in freier Form oder Salzform,
worin
X für
ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 steht,
R1 für
eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Benzocycloalkyl-, Cycloalkylalkyl
oder Aralkylgruppe steht, die wahlweise mit Hydroxy, Alkoxy, Carboxy
oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder wenn X für NR5 steht, dann kann R' alternativ dazu für eine Heterocyclylgruppe stehen
oder für
eine Gruppe der Formel R2,
R3, R4, R6, R7 und R8 unabhängig
für Wasserstoff
Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl,
Alkoxycarbonylalkyl, -N(R9)R10,
SO2N(R11)R12, C1-C4 Alkylen-SO2N(R11)R12 oder -CON(R13)R14 stehen oder
wenn zwei aus R2, R3 und
R4 oder zwei aus R6,
R7 und R8 an die
benachbarten Kohlenstoffatome an den angegebenen Benzolringen gebunden
sind, bilden sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie
gebunden sind, eine carbocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen
oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen
ein, zwei oder drei Heteroatome sind, die aus Stickstoff Sauerstoff
und Schwefel ausgewählt
sind,
R5 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R9 für
Wasserstoff oder Alkyl steht und R10 für Wasserstoff,
Alkyl oder COR15 steht, worin R15 für Alkyl,
Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl
oder Alkoxycarbonylalkyl steht oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, für
eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen stehen, von
denen ein oder zwei Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff Sauerstoff und
Schwefel,
R11 für Wasserstoff oder Alkyl steht
und R12 für Wasserstoff Alkyl, Hydroxyalkyl,
Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl oder Alkoxycarbonylalkyl steht oder R11 und R12 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische
Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen stehen, von denen ein oder zwei Heteroatome
ausgewält
sind aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, und
R13 und
R14 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl stehen,
insbesondere Verbindungen der Formel I in freier oder pharmazeutisch
annehmbarer Salzform zur Verwendung als Pharmazeutika, und
- (b) Verbindungen der Formel I, wie sie hierin vorher beschrieben
sind, in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Zuständen, die
durch die syk Kinase vermittelt werden.
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In der Formel I können R9,
R10, R11, R12, R13 oder R14 in R2, R3 oder R4 gleich
oder verschieden sein oder sich von der jeweiligen Gruppe in R6, R7 oder R8 unterscheiden.
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In einem weiteren Aspekt liefert
die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, wie sie hierin vorher
beschrieben sind, in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer
Salzform, mit Ausnahme von 2-(p-n-Butyl-anilino)-6-methoxypurin, 2-(p-n-Butylanilino)-6-(methylthio)purin,
2,6-Di(phenylamino)purin, 2,6-Di(p-tolylamino)purin und 2-(p-Tolylamino)-6-(phenylamino)purin.
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In einem weiteren Aspekt liefert
die vorliegende Endung Verbindungen der Formel I, wie sie hierin
vorher definiert sind, in freier Form oder Salzform mit Ausnahme
der Verbindungen der Formel I, worin (i) X für Sauerstoff oder Schwefel
steht, R1 für Alkyl steht, zwei von R2, R3 und R4 für
Wasserstoff stehen und eines von R2, R3 und R4 für Alkyl
steht und (ii) X für
NH steht, R1 für eine Gruppe der Formel II
steht, worin zwei von R6, R7 und
R8 für
Wasserstoff stehen und das verbleibende für Wasserstoff oder Alkyl steht,
eines von R2, R3 und R4 für
Wasserstoff steht und die verbleibenden 2 jeweils für Wasserstoff
oder Alkyl stehen.
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In einem weiteren Aspekt liefert
die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, wie sie
hierin vorher beschrieben ist, in freier Form oder Salzform, worin
- (a) X für
NR5 steht und R1,
R2, R3, R4 und R5 wie vorher
definiert sind, mit der Maßgabe,
dass falls R1 für eine Gruppe der Formel II
steht, R6, R7 und
R8 jeweils unabhängig für Wasserstoff Halogenalkyl,
Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl,
-N(R9)R10, -SO2N(R11)R12,
C1-C4 Alkylen-SO2N(R11)R12 oder
-CON(R13)R14 stehen
oder wenn zwei aus R6, R7 und
R8 an die benachbarten Kohlenstoffatome
an den angegebenen Benzolringen gebunden sind, bilden sie zusammen
mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine carbocyclische
Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe
mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen ein, zwei oder drei Heteroatome
sind, die aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind,
oder ein oder zwei von R6, R7 und
R8 stehen für Wasserstoff oder
- (b) X steht für
Sauerstoff oder Schwefel und R1, R2, R3 und R4 sind wie vorher definiert, mit der Maßgabe, dass
falls R1 für Alkyl steht, R2,
R3 und R4 jeweils
unabhängig
für Wasserstoff
Halogen, Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl,
-N(R9)R10, -SO2N(R11)R12,
C1-C4 Alkylen-SO2N(R11)R12 oder
-CON(R13)R14 stehen
oder wenn zwei aus R2, R3 und
R4 an die benachbarten Kohlenstoffatome
an den angegebenen Benzolringen gebunden sind, bilden sie zusammen
mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine carbocyclische
Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe
mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen ein, zwei oder drei Heteroatome
sind, die aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind.
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Die in dieser Beschreibung verwendeten
Ausdrucke haben die folgenden Bedeutungen:
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"Alkyl" steht für ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl, das beispielsweise C1-C10 Alkyl sein kann, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, gerades oder
verzweigtes Pentyl, gerades oder verzweigtes Hexyl, gerades oder
verzweigtes Heptyl, gerades oder verzweigtes Nonyl oder gerades
oder verzweigtes Decyl. Vorzugsweise steht Alkyl für C1-C4 Alkyl.
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"Alkoxy" steht für ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkoxy, das beispielsweise C1-C10 Alkoxy sein kann, wie Methoxy, Ethoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoay, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy,
gerades oder verzweigtes Pentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy,
Nonyloxy oder Decyloxy. Vorzugsweise steht Alkoxy für C1-C4 Alkoxy.
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"Alkenyl" steht für ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkenyl, das beispielsweise C2-C10 Alkenyl sein kann, wie Vinyl, 1-Propenyl,
2-Propenyl, 1-Butenyl, Isobutenyl oder gerades oder verzweigtes
Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl oder Decenyl. Bevorzugtes
Alkenyl ist C2-C4 Alkenyl.
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"Cycloalkyl" steht für ein C3-C10 Cycloalkyl
mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen und kann beispielsweise Cycloproyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cycloheptyl
sein, wobei jedes durch ein, zwei oder mehrere C1-C4 Alkylgruppen substituiert sein kann, insbesondere
Methylgruppen. Vorzugsweise steht Cycloalkyl für C3-C6 Cycloalkyl.
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"Benzocycloalkyl" steht für Cycloalkyl,
beispielsweise eine der vorher erwähnten C3-C10 Cycloalkylgruppen, die an zwei an einen
Benzolring benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind. Vorzugsweise steht
Benzocycloalkyl für
Benzo-C5-C6-cycloalkyl,
speziell Benzocyclohexyl (Tetrahydronaphthyl).
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"Cycloalkylalkyl" steht für ein C3-C10 Cycloalkyl-C1-C10-akyl, worin
die C3-C10 Cycloalkylgruppe
3 bis 8 Ringkohlenstoffatome aufweist und beispielsweise für eine der
oben erwähnten
C1-C10 Alkylgruppen
steht, insbesondere eine der C1-C4 Alkylgruppen, die durch eine der vorher
erwähnten
C3-C10 Cycloalkylgruppen
substituiert sind. Vorzugsweise steht Cycloalkylalkyl für C3-C6 Cycloalkyl-C1-C4-akyl.
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"Aralkyl" steht für C6-C10 Aryl-C1-C10-akyl und kann
beispielsweise eine der vorher erwähnten C1-C10 Alkylgruppen sein, insbesondere eine der
C1-C4 Alkylgruppen,
die durch Phenyl, Tolyl, Xylyl oder Naphthyl substituiert sind.
Vorzugsweise steht Aralkyl für
Phenyl-C1-C4-akyl,
insbesondere Benzyl oder 2-Phenylethyl.
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"Heterocyclyl" steht für einen
monovalenten heterocyclischen Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und
ein, zwei, drei oder vier Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff
und Schwefel, wobei der Rest wahl-weise eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Hydroxyalkyl-,
Alkoxyalkyl- oder Aralkylgruppe aufweist, die an ein Ringkohlenstoff
oder Ringstickstoffatom gebunden ist und mit dein Rest des Moleküls über ein
Ringkohlenstoffatom gebunden sind und kann beispielsweise ein Rest,
vorzugsweise ein monocyclischer Rest mit einem Stickstoff , Sauerstoff
oder Schwefelatom sein, wie Pyrryl, Pyridyl, Piperidyl, Furyl, Tetrahydrofuryl
oder Thienyl oder ein Rest, vorzugsweise ein monocychscher Rest,
mit zwei Heteroatomen, ausgewählt
aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, wie Imidazolyl, Pyrimidinyl,
Piperazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl.
Vorzugsweise ist Heterocyclyl ein monocyclischer Rest mit fünf oder
sechs Ringatomen und einem oder zwei Stickstoffatomen oder einem
Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring und wahlweise am
Ringstickstoffatom durch C1-C10 Alkyl,
Hydroxy-C1-C4-alkyl,
C1-C4 Alkylcarbonyl
oder Phenyl-C1-C4-alkyl substituiert.
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"Alkoxyalkyl" steht für ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl, das mit einer oder mehreren Alkoxygruppen
substituiert ist und beispielsweise eine C1-C10 Alkoxy-C1-C10-alkylgruppe sein kann, wie eine der C1-C10 Alkylgruppen,
insbesondere eine der C1-C4 Alkylgruppen,
die vorher erwähnt
wurden, die mit einer der vorher erwähnten C1-C10 Alkoxygruppen, vorzugsweise der C1-C4 Alkoxygruppen
substituiert sind. Vorzugsweise steht Alkoxyalkyl für C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl.
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"Carboxyalkyl" steht für ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl, beispielsweise C1-C10 Alkyl, wie eine der vorher erwähnten C1-C10 Alkylgruppen,
die vorzugsweise am primären
Kohlenstoffatom durch eine Carboxylgruppe substituiert sind. Vorzugsweise
steht Carboxyalkyl für
Carboxy-C1-C4-alkyl.
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"Alkylcarbonyl" steht für eine Gruppe
R16CO, worin R16 für Alkyl
steht, beispielsweise C1-C10 Alkyl,
wie eine der vorher erwähnten
C1-C10 Alkylgruppen
vorzugsweise C1-C4 Alkylgruppen.
Vorzugsweise steht Alkylcarbonyl für C1-C4 Alkylcarbonyl, das heißt R16CO,
worin R16 für C1-C4 Alkyl steht.
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"Alkoxycarbonyl" steht für eine Gruppe
R17CO, worin R17 für eine Alkoxygruppe
steht, beispielsweise C1-C10 Alkoxygruppe,
wie eine der vorher erwähnten
C1-C10 Alkoxygruppen
vorzugsweise C1-C4 Alkoxygruppen.
Vorzugsweise steht Alkoxycarbonyl für C1-C4 Alkoxycarbonyl, das heißt R17CO,
worin R17 für C1-C4 Alkoxy steht.
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"Alkoxycarbonylalkyl" steht für eine gerades
oder verzweigtkettiges Alkyl, beispielsweise eine C1-C10 Alkylgruppe, wie eine der vorher erwähnten C1-C10 Alkylgruppen,
vorzugsweise C1-C4 Alkylgruppen,
die durch eine vorher definierte Alkoxycarbonylgruppe substituiert
sind. Vorzugsweise steht Alkoxycarbonylalkyl für C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-Akyl.
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"Halogenalkyl" steht für ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl, beispielsweise C1-C10 Alkyl, wie eine der vorher erwähnten C1-C10 Alkylgruppen,
die durch ein oder mehrere, beispielsweise ein, zwei oder drei Halogenatome
substituiert sind, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome. Vorzugsweise
steht Halogenalkyl für C1-C4 Alkyl, das mit
ein, zwei oder drei Fluor- oder Chloratomen substituiert ist.
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"Hydroxyalkyl" steht für ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl, beispielsweise C1-C10 Alkyl, wie eine der vorher erwähnten C1-C10 Alkylgruppen,
die mit ein, zwei oder drei Hydroxylgruppen substituiert sind. Vorzugsweise
steht Hydroxyalkyl für
C1-C4 Alkyl, das
durch eine Hydroxygruppe substituiert ist.
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Wenn eines von R2,
R3 und R4 oder eines
von R6, R7 und R8 für
Wasserstoff steht und das zweite und dritte von R2,
R3 und R4 oder das
zweite und dritte von R6, R7 und
R8 an die benachbarten Kohlenstoffatome im
jeweiligen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten
Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe oder heterocyclische
Gruppe bilden, können
das zweite und dritte von R2, R3 und
R4 oder das zweite und dritte von R6, R7 und R8 zusammen mit dem Benzolring, an den sie
gebunden sind, eine carbocyclische C9-C15 Gruppe bilden, wie Indenyl oder Naphthyl,
die wahlweise mit einer oder mehreren C1-C4 Alkyl- oder C1-C4 Alkoxygruppen substituiert sind, Dihydronaphthyl,
Tetrahydronapthyl, Fluorenyl, Anthryl oder Phenanthryl, vorzugsweise
eine carbocyclische C10-C15 Aromatengruppe
oder Tetrahydronaphthyl, oder das zweite und dritte von R2, R3 und R4 oder das zweite und dritte von R6, R7 und R8 können
zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, eine heterocyclische
Gruppe mit 9 bis 14 Ringatomen bilden, von denen ein, zwei oder
drei Heteroatome sind, ausgewählt
aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, beispielsweise eine Indolyl-,
Benzimidazolyl-, Indazolyl- oder Carbazolylgrup pe (die wahlweise
an einem Stickstoffatom substituiert ist durch C1-C4 Alkyl Hydroxy-C1-C4-alkyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl)
oder Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl,
Dioxanaphthyl (Benzodioxanyl), Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuranoyl
oder Benzofurazanyl, vorzugsweise eine heterocyclische Gruppe mit
9 bis 13 Ringatomen, von denen ein oder zwei Heteroatome sind, ausgewählt aus
Stickstoff Sauerstoff und Schwefel.
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Wenn R9 und
R10 oder R11 und
R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für eine
heterocyclische Gruppe stehen, kann die heterocyclische Gruppe beispielsweise
eine Gruppe mit ein oder zwei Stickstoffatomen im Ring sein, wie
eine Pyrrolidinyl- Imidazolyl- Imidazolidinyl-, Piperidyl- oder
Piperazinylgruppe, wobei die Gruppe zwei Stickstoffatome im Ring
aufweist, die wahlweise am zweiten Stickstoffatom substituiert ist
durch eine C1-C4 Alkyl-,
Hydroxy-C1-C4-alkyl,
C1-C4 Alkylcarbonyl,
eine C1-C4 Alkoaycarbonyl oder
Phenyl-C1-C4-alkylgruppe
oder die heterocyclische Gruppe kann eine Gruppe mit einem Stickstoffatom und
einem Sauerstoffatom im Ring sein, wie eine Tetrahydrooxazolyl-,
Tetrahydroisoxazolyl- oder Morpholinogruppe, die an einem oder mehreren
Kohlenstoffatomen durch eine C1-C4 Alkylgruppe substituiert sein kann.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel
I und ihre Salze sind die Verbindungen der Formel
in freier Form oder Salzform,
worin
R
1 wie vorher definiert ist und
wenn es für
eine Gruppe der Formel II steht, dann ist es eine Gruppe der Formel
und worin R
2,
R
3, R
4, R
6, R
7 und R
8 wie vorher definiert sind.
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Vorzugsweise steht in Formel I und
Formel III R1 für eine C1-C10 Alkyl-, speziell C1-C4 Alkyl-, C2-C10 Alkenyl-, speziell C2-C4 Alkenyl, C3-C10 Cycloalkyl-, speziell C3-C6 Cycloalkyl, Benzo-C3-C10-cycloalkyl-, speziell Benzo-C5-C6-cycloalkyl, Phenyl-C1-C10-alkyl, speziell Phenyl-C1-C4-alkyl oder C3-C10 Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, speziell C3-C6 Cycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe steht, die wahlweise mit einer
Hydroxy-, Carboxy- oder C1-C4 Alkoxycarbonylgruppe
substituiert ist, oder R1 für einen
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Stickstoffatomen
oder mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring und
wahlweise einer Substitution am Ringstickstoffatom durch C1-C4 Alkyl, Hydoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkylcarbonyl
oder Phenyl-C1-C4-alkyl
steht, oder
R1 jeweils für eine Gruppe
der Formel II oder Formel IV steht, worin eines aus R6,
R7 und R8 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy steht
und (i) das zweite und dritte aus R6, R7 und R8 jeweils
unabhängig
stehen für
Wasserstoff C1-C4 Alkyl
oder C1-C4 Alkoxy
oder (ii) das zweite aus R6, R7 und
R8 für
Wasserstoff steht und das dritte aus R6,
R7 und R8 für Carboxy,
C1-C10 Alkoaycarbonyl,
vorzugsweise C1-C4 Alkoxycarbonyl,
Carboxy-C1-C10-alkyl, vorzugsweise
Carboxy-C1-C4-alkyl,
C1-C10 Alkoxycarbonyl-C1-C10-alkyl, vorzugsweise
C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12,
C1-C4 Alkylen-SO2N(R11)R12 oder
-CON(R13)R14 steht oder
(iii) das zweite und dritte aus R6, R7 und R8 an die benachbarten
Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen
mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe mit
5 oder 6 Ringatomen oder eine monocyclische, heterocyclische Gruppe
mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Stickstoffatomen im Ring
bilden,
eines aus R2, R3 und
R4 für
Wasserstoff C1-C4 Alkyl
oder C1-C4 Alkoxy
steht und (a) das zweite und dritte aus R2,
R3 und R7 jeweils
unabhängig
für Wasserstoff
C1-C4 Alkyl oder
C1-C4 Alkoxy steht
oder (b) das zweite aus R2, R3 und
R4 für
Wasserstoff steht und das dritte aus R2,
R3 und R4 für Carboxy,
C1-C10 Alkoxycarbonyl,
vorzugsweise C1-C4 Alkoxycarbonyl,
Carboxy-C1-C10-alkyl,
vorzugsweise Carboxy-C1-C4-alkyl,
C1-C10 Alkoxycarbonyl-C1-C10-alkyl, C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, -N(R9)R10, SO2N(R11)R12,
C1-C4 Alkylen-SO2N(R11)R12 oder
-CON(R13)R14 steht
oder (c) das zweite und dritte aus R2, R3 und R4 an die benachbarten
Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen
mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe
mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis
10 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Heteroatome ausgewählt sind
aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel,
R9 für Wasserstoff
oder C1-C10 Alkyl,
vorzugsweise C1-C4 Alkyl
steht und R10 für Wasserstoff C1-C10 Alkyl, vorzugsweise C1-C4 Alkyl oder -COR15 steht,
worin R15 für C1-C10 Alkyl, vorzugsweise C1-C4 Alkyl, C1-C10 Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4 Halogenalkyl, C1-C10 Alkoxy-C1-C10-alkyl, vorzugsweise C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl,
C1-C10 Alkoxycarbonyl,
vorzugsweise C1-C4 Alkoxycarbonyl,
Carboxy-C1-C10-alkyl,
vorzugsweise Carboxy-C1-C4-alkyl
oder C1-C10 Alkoxycarbonyl-C1-C10-alkyl, vorzugsweise
C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl steht oder
R9 und R10 zusammen
mit dein Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische
Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Stickstoffatomen,
ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom im Ring stehen,
R11 für
Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl,
vorzugsweise C1-C4 Alkyl
steht und R12 für Wasserstoff C1-C10 Alkyl, vorzugsweise C1-C4 Alkyl, Hydroxy-C1-C10-alkyl, vorzugsweise Hydroxy-C1-C4-alkyl, C1-C10 Alkoxy-C1-C10-alkyl, vorzugsweise C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alky1, Carboxy-C1-C10-alkyl, vorzugsweise Carboxy-C1-C4-alkyl oder C1-C10 Alkoxycarbonyl-C1-C10-alkyl, vorzugsweise C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl steht oder R11 und
R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für
eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen mit ein oder
zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom
im Ring stehen, und
R13 und R14 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl, vorzugsweise
C1-C4 Alkyl stehen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I oder III und ihre Salze umfassen
die, worin
X für
eine Gruppe NR5 steht,
R1 für eine C1-C4 Alkyl-, C2-C4 Alkenyl-, C3-C5 Cycloalkyl-,
Benzo-C5-C6-cycloalkyl-,
Phenyl-C1-C4-alkyl
oder C3-C5 Cycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe
steht, die wahlweise mit einer Hydroxy, Carboxy- oder C1-C4 Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
oder R1 für einen Heterocyclylrest mit
5 oder 6 Ringatomen und einem oder zwei Stickstoffatomen oder mit
einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom im Ring und wahlweise
einer Substitution am Ringstickstoffatom durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Hydroxyalkyl, C1-C4 Alkylcarbonyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl
steht, oder
R1 für eine Gruppe der Formel IV
steht, worin eines aus R6, R7 und
R8 für
Wasserstoff C1-C4 Alkyl
oder Alkoxy steht und (i) das zweite und dritte aus R6,
R7 und R8 jeweils
unabhängig
stehen für
Wasserstoff C1-C4 Alkyl
oder C1-C4 Alkoxy
oder (ii) das zweite aus R6, R7 und
R8 für
Wasserstoff steht und das dritte aus R6,
R7 und R8 für -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12 oder
-CON(R13)R14 steht
oder (iii) das zweite und dritte aus R6,
R7 und R8 an die
benachbarten Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden
sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine carbocyclische
Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit
5 oder 6 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Stickstoffatome
sind,
eines aus R2, R3 und
R4 für
Wasserstoff C1-C4 Alkyl
oder C1-C4 Alkoxy
steht und (a) das zweite und dritte aus R2,
R3 und R4 jeweils
unabhängig
für Wasserstoff
C1-C4 Alkyl oder
C1-C4 Alkoxy steht
oder (b) das zweite aus R2, R3 und R4 für
Wasserstoff steht und das dritte aus R2,
R3 und R4 für Carboxy,
C1-C4 Alkoxycarbonyl,
Carboxy-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, -N(R9)R10, SO2N(R11)R12,
C1-C4 Alkylen-SO2N(R11)R12 oder -CON(R13)R14 steht oder
(c) das zweite und dritte aus R2, R3 und R4 an die benachbarten
Kohlenstoffatome im angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen
mit den benachbarten Kohlenstoffatomen eine heterocyclische Gruppe
mit 5 bis 10 Ringatomen bilden, von denen ein oder zwei Heteroatome
ausgewählt
sind aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel,
R5 für Wasserstoff
oder C1-C4 Alkyl
steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht
und R10 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl oder -COR15 steht,
worin R15 für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxycarbonyl oder C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl steht oder R9 und
R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für
eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder
zwei Ringstickstoffatomen oder ein Ringstickstoffatom und ein Ringsauerstoffatom
stehen,
R11 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht
und R12 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl oder C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl steht oder R11 und
R12 zusammen mit dem Stickstoff-atom, an das sie
gebunden sind, für
eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen mit ein oder zwei
Ringstickstoffatomen oder einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom
stehen, und
R13 und R14 jeweils
unabhängig
für Wasserstoff
oder C1-C4 Alkyl
stehen.
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Ferner bevorzugt sind unter den oben
erwähnten
Verbindungen, worin X für
eine Gruppe NR5 steht, jene,
worin
R1 steht für
C1-C4 Alkyl, das
wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, C2-C4 Alkenyl-, C3-C5 Cycloalkyl-, das wahlweise mit Carboxy
oder C1-C4 Alkoxycarbonyl
substituiert ist, Benzo-C5-C6-cycloalkyl-,
Phenyl-C1-C4-alkyl,
das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, C3-C5 ycloalkyl-C1-C4-alkyl, einen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen und
einem oder zwei Stickstoffatomen im Ring, der wahlweise an einem
Ringstickstoffatom durch Phenyl-C1-C4-alkyl substituiert ist, oder eine Gruppe
der Formel IV, worin eines aus R6, R7 und R8 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy steht
und (i) das zweite und dritte aus R6, R7 und R8 jeweils
unabhängig
stehen für
Wasserstoff oder (ii) das zweite aus R6,
R7 und R8 für Wasserstoff
steht und das dritte aus R6, R7 und
R8 für -N(R9)R10 steht, worin
R9 für
Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl
steht und R10 für -COR15 steht,
worin R15 steht für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, -SO2N(R11)R12 , worin R11 und R12 jeweils
für Wasserstoff
C1-C4 Alkyl oder -CON(R13)R14 stehen, worin
R und R jeweils für
Wasserstoff stehen, oder (iii) das zweite und dritte aus R6, R7 und R8 an die benachbarten Kohlenstoffatome im
angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten
Kohlenstoffatomen eine carbocyclische Gruppe mit 6 Ringatomen oder
eine heterocyclische Gruppe mit 5 Ringatomen bilden, von denen zwei
Stickstoffatome sind,
eines aus R2,
R3 und R4 für Wasserstoff
C1-C4 Alkyl oder
C1-C4 Alkoxy steht
und (a) das zweite und dritte aus R2, R3 und R4 jeweils
unabhängig
für Wasserstoff
oder C1-C4 Alkoxy
stehen oder (b) das zweite aus R2, R3 und R4 für Wasserstoff
steht und das dritte aus R2, R3 und
R4 für
Carboxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl,
Carboxy-C1-C4-alkyl,
C1-C4 Alkohycarbonyl-C1-C4-alkyl, -N(R9)R10, worin R9 für
Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl
steht und R10 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl oder -COR15 steht,
worin R15 für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4 Alkoxycarbonyl
oder C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-akyl steht oder
R9 und R10 zusammen
mit dein Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische
Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen einschließlich ein oder zwei Stickstoffatomen
im Ring stehen, vorzugsweise Piperazinyl, Piperidino, Pyrrolidonyl
oder ein Ringstickstoffatom und ein Ringsauerstoffatom, vorzugsweise
Morpholino, die heterocyclische Gruppe mit zwei Stickstoffatomen
wahlweise eine C1-C4 Alkyl-,
eine Hydroxy-C1-C4-alkyl-,
eine C1-C4 Alkylcarbonyl-, eine C1-C4 Alkoxycarbonyl- oder eine C1-C4 Alkoxycarbonylalkylgruppe an das Stickstoff
atom im -R9-R10-Rest
aufweist und die heterocyclische Gruppe mit einem Ringstickstoffatom
und einem Ringsauerstoffatom wahlweise ein oder zwei C1-C4 Alkylgruppen aufweist, die an ein Ringkohlenstoffatom
gebunden sind oder das dritte von R2, R3 und R4 für -SO2N(R11)R12 steht,
worin R11 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht
und R2 für
Wasserstoff C1-C4 Alkyl,
Hydroxy-C1-C4-alkyl,
C1-C4 Alkoxy-C1-C4-alkyl oder C1-C4 Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl steht
oder R11 und R12 zusammen
mit dem Stickstoffatomn, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische
Gruppe mit 6 Ringatomen steht, einschließlich ein oder zwei Ringstickstoffatomen,
beispielsweise Piperidino oder Piperazinyl oder ein Ringstickstoffatom
und ein Ringsauerstoffatom, beispielsweise Morpholino, wobei die
heterocyclische Gruppe mit zwei Ringstickstoffatomen wahlweise eine
C1-C4 Alkylgruppe
an das Stickstoffatom im -R11-R12-Rest
gebunden aufweist oder das dritte von R2,
R3 und R4 für C1-C4 Alkylen-SO2N(R11)R12 steht,
worin R11 und R12 jeweils
unabhängig
für Wasserstoff
oder C1-C4 Alkyl
stehen oder das dritte von R2, R3 und R4 für -CON(R13)R14 steht, worin
R13 und R14 jeweils
unabhängig
für Wasserstoff
oder C1-C4 Alkyl stehen oder (c) das zweite und dritte
von R2, R3 und R4 an die benachbarten Kohlenstoffatome im
angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten
Kohlenstoffatomen eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 9 Ringatomen
bilden, von denen ein oder zwei Heteroatome aus Stickstoff Sauerstoff und
Schwefel ausgewählt
sind, speziell eine Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinolinyl-, Indolyl-
Benzofuranonyl- oder Dioxanaphthylgruppe, und
R5 für Wasserstoff
oder C1-C4 Alkyl
steht.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel I oder III und ihre Salze sind die, worin X für ein Sauerstoff
atom steht, R' für C1-C4 Alkyl oder C3-C10 Cycloalkyl
steht, eines aus R2, R3 und
R4 für
Wasserstoff steht und entweder (i) das zweite aus R2,
R3 und R4 für Wasserstoff
steht und das dritte aus R2, R3 und
R4 für
Carboxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl
oder -N(R9)R10 steht,
worin R9 und R10 zusammmen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische
Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen einschließlich zwei Ringstickstoffatomen
oder einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoffatom stehen
oder (ü)
das zweite und dritte aus R2, R3 und
R4 an die benachbarten Kohlenstoffatome
am angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den Kohlenstoff- atomen, an die sie
gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen
bilden, von denen ein oder zwei Stickstoffatome sind.
-
Weiter bevorzugt unter den bevorzugten
Verbindungen der Formel I oder III und ihrer Salze, worin X für ein Sauerstoffatom
steht, sind die, worin R1 für C1-C4 Alkyl oder C3-C5 Cycloalkyl steht,
eines aus R2, R3 und R4 für
Wasserstoff steht und entweder (a) das zweite aus R2,
R3 und R4 für Wasserstoff
steht und das dritte aus R2, R3 und
R4 für
Carboxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl
oder -N(R9)R10 steht,
worin R9 und R10 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterocyclische
Gruppe mit 6 Ringatomen einschließlich einem Ringstickstoffatom
und einem Ringsauerstoffatom stehen oder (b) das zweite und dritte
aus R2, R3 und R4 an die benachbarten Kohlenstoffatome am
angegebenen Benzolring gebunden sind und zusammen mit den benachbarten
Kohlenstoff atomen, eine heterocyclische Gruppe mit 5 Ringatomen
bilden, von denen ein oder zwei Stickstoffatome sind.
-
Eine weitere Gruppe an bevorzugten
Verbindungen der Formel I oder III und ihrer Salze sind die, worin X
für ein
Schwefelatom steht, R1 für C1-C4 Alkyl steht, zwei aus R2,
R3 und R4 für Wasserstoff
stehen und das dritte aus R2, R3 und
R4 für
Carboxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl
oder -N(R9)R10 steht,
worin R9 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht
und R10 für -COR15 steht,
worin R15 für C1-C4 Alkyl steht oder R9 und
R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für
eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen einschließlich einem
oder zwei Ringstickstoffatomen oder einem Ringstickstoffatom und
einem Ringsauerstoffatom stehen, vorzugsweise eine heterocyclische
Gruppe mit 6 Ringatomen, einschließlich einem Ringstickstoffatom und
einem Ringsauerstoffatom.
-
Die durch die Formel I dargestellten
Verbindungen sind zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig, insbesondere
von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzen.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
der Verbindung der Formel I umfassen die von anorganischen Säuren, beispielsweise
Halogenwasserstoffsäuren,
wie Fluorwasserstoffsäure,
Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure
oder Iodwasserstoffsäure,
Salpetersäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
und organische Säuren,
wie beispielsweise aliphatische Monocarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und
Buttersäure,
aliphatische Hydroxysäuren,
wie Milchsäure,
Citronensäure,
Weinsäure
oder Äpfelsäure, Dicarbonsäuren, wie
Maleinsäure
oder Bernsteinsäure,
aromatische Carbonsäuren,
wie Benzoesäure,
p-Chlorbenzoesäure,
Diphenylessigsäure
oder Triphenylessigsäure,
aromatische Hydroxysäuren,
wie o-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, 1-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure oder
3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
und Sulfonsäuren,
wie Methansulfonsäure
oder Benzolsulfonsäure.
Die Salze können
aus Verbindungen der Formel I durch bekannte salzbildende Verfahren
hergestellt werden.
-
Verbindungen der Formel I, die saure
Gruppen, beispielsweise Carboxylgruppen enthalten, sind auch zur
Bildung von Salzen mit Basen fähig,
wie denen, die in der Technik gut bekannt sind, wobei geeignete
Salze Metallsalze, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze
sind, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Salze
mit Ammoniak oder pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen
oder heterocyclische Basen, wie Ethanolamine, Benzylamine oder Pyridin.
Diese Salze können
aus den Verbindungen der Formel I durch bekannte salzbildende Verfahren
hergestellt werden.
-
Besonders bevorzugte Verbindungen
der Erfindung sind die, die hierin später in den Beispielen beschrieben
sind. Unter diesen umfassen die am meisten bevorzugten Verbindungen
die der Formel III, worin
(i) X für NH steht, R1 für Cyclopropyl
steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für NHCOOC(CH3)3 steht, oder
(ii) X für NH steht,
R1 für
Cyclopropyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für Morpholino steht, oder
(iii)
X für NH
steht, R1 für Cyclobutyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für 4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl steht,
oder
(iv) X für
NH steht, R1 für Cyclobutyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für -N(CH3)COCH3 steht, oder
(v) X für NH steht,
R1 für
Isopropyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für -SO2N(CH3)2 steht, oder
(vi)
X für NH
steht, R1 für Cyclopropyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für 4-Acetyl-1-piperazinyl steht,
oder
(vii) X für
NH steht, R1 für tert-Butyl steht, R2 für
Wasserstoff steht und R3 und R4 zusammen
für -CH2-O-COstehen, oder
(viii) X für 0 steht,
R1 für
Cyclobutyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für -N(CH3)COCH3 steht, oder
(ix) X für NH steht,
R1 für
Cyclopropyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für 4-Methyl-1-piperazinyl steht,
oder
(x) X für
NH steht, R1 für tert-Butyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für -N(CH3)COCH3 steht, oder
(xi) X für NH steht,
R1 für
Isopropyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für -N(CH2CH3)COCH3 steht, oder
(xii)
X für NH
steht, R1 für Cyclopropyl steht, R2 und R4 jeweils
für Wasserstoff
stehen und R3 für -N(CH3)COCH2CH3 steht,
wobei
die Verbindungen in Form der freien Base oder in Form von pharmazeutisch
annehmbaren Salzen vorliegen, insbesondere Hydrochlorid- oder Trifluoracetatsalzen.
-
Die vorliegende Erfindung liefert
auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und
ihrer Salze, das gekennzeichnet ist durch
- (A)
Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der
Formel
worin X, R1,
R2, R3 und R4 wie vorher definiert sind und Y für eine Abgangsgruppe
steht, vorzugsweise Halogen, wie Brom, Iod oder insbesondere Chlor,
wobei eine freie funktionelle Gruppe in den Verbindungen der Formeln
V und VI, die nicht in der Umsetzung beteiligt ist, erforderlichenfalls
durch eine entfernbare Schutzgruppe geschützt wird, oder
- () zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2, R3 oder R4 für
eine Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe steht, Abspaltung einer entsprechenden
Verbindung der Formel I, worin R2, R3 oder R4 jeweils
für eine
Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe steht, oder
- (C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2, R3 oder R4 für
eine Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe steht, geeignete
Veresterung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2, R3 oder R4 für
eine Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe steht, oder
- (D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2, R3 oder R4 für
eine Gruppe der Formel -SO2N(R11)R12 steht, wie dies vorher definiert ist,
geeignete Aminierung einer entsprechenden Verbindung der Formel worin R1 wie
vorher definiert ist und R2
a,
R3
a und R4
a jeweils dieselben
sind, wie die vorher definierten R2, R3 und R4 mit der
Ausnahme, dass zumindest eines hiervon eine Gruppe der Formel -SO2-Hal ist, worin Hal für Halogen steht, vorzugsweise
Chlor oder Brom, oder
- (E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2, R3 oder R4 für
eine Gruppe der Formel -CON(R13)R14 steht, wie dies vorher definiert ist,
geeignete Aminierung einer entsprechenden Verbindung der Formel
I, worin R2, R3 oder
R4 für
eine Carboxygruppe steht,
und wahlweise Umwandlung einer entstehenden
Verbindung der Formel I in geschützter
Form in eine entsprechende Verbindung in ungeschützter Form,
und Gewinnung
der entstehenden Verbindung der Formel I in freier Form oder Salzform.
-
Schutzgruppen, ihre Einführung und
Entfernung sind beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et
al., John Wiley & Sons
Inc., Zweite Ausgabe, 1991 beschrieben.
-
Die Verfahrensvariante (A) kann mittels
herkömmlicher
Verfahren ausgeführt
werden. Sie wird herkömmlich
in einem inerten organischen Lösemittel,
vorzugsweise einem polaren Lösemittel,
wie Dioxan oder N-Methylpyrrolidon ausgeführt. Die Reaktionstemperatur
wird bequemerweise von 50 bis 250°C,
vorzugsweise von 100 bis 150°C
ausgeführt.
Die Umsetzung kann durch eine starke Säure, eine tertiäre Base
oder vorzugsweise Metallionen katalysiert werden, wie Ag, Cu, Li,
Ni, Zn, La, Yb oder Sn. Die Umsetzung wird bequemerweise mittels
1 bis 5 Äquivalenten,
beispielsweise 1 bis 3 Äquivalenten
der Verbindung der Formel VI pro Äquivalent der Verbindung der
Formel V ausgeführt.
-
Verbindungen der Formeln V und VI
sind bekannt oder können
durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu denen sind, die
zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden. Daher
können die
Verbindungen der Formel V beispielsweise hergestellt werden, wie
dies in WO 97/16452 A oder später
in den Beispielen beschrieben ist.
-
Die Verfahrensvariante (B) kann durch
herkömmliche
Verfahren zur Esterspaltung ausgeführt werden, beispielsweise
mittels herkömmlicher
durch Säuren
oder Basen katalysierter Hydrolyse oder analog wie später in den
Beispielen beschrieben.
-
Die Verfahrensvariante (C) kann mittels
herkömmlicher
Veresterungsverfahren oder analog wie hierin später in den Beispielen beschrieben
ausgeführt
werden.
-
Die Verfahrensvariante (D) kann durch
herkömmliche
Verfahren ausgeführt
werden, beispielsweise durch Umsetzung der Halogensulfonylverbindung
der Formel VII mit einer Verbindung der Formel HN(R11)R12, worin R11 und
R12 wie vorher definiert sind, unter den
bekannten Bedingungen oder analog zur späteren Beschreibung in den Beispielen.
Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder können durch
Verfahren hergestellt werden, die analog zu denen sind, die zur
Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden, beispielsweise
durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung, die an der Position
des Benzolrings unsubstituiert ist, an der die Halogensulfonylgruppe
eingeführt
werden soll, mit einem Halogensulfonierungsmittel, wie Chlorsulfonsäure, wie
dies beispielsweise später
in den Beispielen beschrieben ist.
-
Die Verfahrensvariante (E) kann durch
herkömmliche
Verfahren bewirkt werden, beispielsweise durch die Umwandlung der
entsprechenden Carboxyverbindung in ein Säurehalogenid und der Umsetzung
des Säurehalogenids
mit einer Verbindung der Formel HN(R13)R14, worin R13 und
R14 wie vorher definiert sind, unter bekannten
Bedingungen oder analog zur späteren
Beschreibung in den Beispielen.
-
Die Verbindungen der Formel I in
freier Form können
auf herkömmliche
Weise in die Salzform umgewandelt werden und umgekehrt. Die Verbindungen
in freier Form oder Salzform können
in Form der Hydrate oder Solvate erhalten werden, die ein für die Kristallisation
verwendetes Lösemittel
enthalten.
-
Die Verbindungen der Formel I können aus
dem Reaktionsgemisch gewonnen und auf herkömmliche Weise gereinigt werden.
Isomerengemische können
in die einzelnen Isomere, beispielsweise Enantiomere, auf herkömmliche
Weise getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation.
-
Die Verbindungen der Formel I in
freier Form oder Salzform sind als Pharmazeutika brauchbar. Demnach
liefert die Erfindung auch eine Verbindung der Formel I in freier
Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform zur Verwendung als
Pharmazeutikum. Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder
pharmazeutisch annehmbarer Salzform, die hierin später als "erfindungsgemäße Mittel" bezeichnet werden,
hemmen die Aktivität
der Tyrosinproteinkinase syk, die ein Aktivator von proinflammatorischen
Zellen ist, die eine allergene Reaktion vorantreiben. Diese hemmende
Eigenschaft der erfindungsgemäßen Mittel
kann im folgenden Test gezeigt werden:
In diesem Test wird
die Wirkung eines erfindungsgemäßen Mittels
auf die Phosphorylierung eines Peptids durch die syk Kinase bestimmt.
Das Phosphat wird aus dem terminalen Phosplat des Adenosintriphosphats (ATP)
an das Biotin-modifizierte Peptid Biotin-EDPDYEWPSA (erhältlich von
Genosys) übertragen,
das ein bekanntes spezifisches Substrat für syk ist. Wenn 32P-phosphoryliertes
Peptid an Streptavidin-Polyvinyltoluol (PVT) Scintillation Proximity
Assay (SPA) Kügelchen
bindet (erhältlich
von Amersham), regen die emittierten β-Partikel das Fluo rophor in
den Kügelchen
an und bilden Licht. Freies33P-ATP in Lösung regt
das Fluorophor nicht an, da die Kügelchen von der Lösung durch
Flotieren getrennt sind und dies so nicht in unmittelbarer Nähe zu den
Kügelchen
ist. Die Scintillationszählung
ist daher eine Größe, in welchem
Ausmaß die
Testverbindung die Phosphorylierung durch die syk Kinase hemmt.
-
Zu den Vertiefungen einer Optiplate
(Canberra Packard) werden gegeben (i) die zu testende Verbindung
in DMSO/destilliertem Wasser (10 μl),
(ii) 20 μl
einer Zusammensetzung, die gebildet wird durch Mischen von 1 mM
Biotin-EDPDYEWPSA (5,5 μl),
300 μM ATP
(18,3 μl)
und 33P-ATP in ausreichender Menge, um 0,1 μCi 33P-ATP pro Vertiefung zugegeben (1,1 μl am Herstellungstag)
und Auffüllen
des Volumens auf 2,2 ml mit einem Puffer (Puffer A), der durch Lösen von
Tris-Base (0,36 g) in destilliertem Wasser (80 ml), einer Einstellung
des pH auf 1,5 mit 1 M Chlorwasserstoffsäure, Zugabe von 1 M wässrigem
MgCl2 (1,5 ml), 50 mM wässrigem Natriumorthovanadat
(30 μl)
und 1 M wässrigem
Dithiothreit (150 μl)
und einem Auffüllen
des Volumens auf 120 ml mit destilliertem Wasser hergestellt wird
und (iii) 0,5 % G/V syk Kinase in Puffer A (20 μl). Die Platte wird bei Raumtemperatur
für 30
Minuten unter Schütteln
inkubiert, die Reaktion wird dann durch die Zugabe von 150 μl eines Gemisches
zu allen Vertiefungen gestoppt, die durch Rekonstitution von 500
mg Strepavidin-PVT SPA Kügelchen
in 373 ml Trisgepufferter Kochsalzlösung hergestellt wurde, worin
673,6 g Cäsiumchlorid,
20 ml 0,5 M EDTA und 27,5 mg ATP (Dinatriumsalz) pro Liter enthalten
sind. Die Platte wird dann bei Raumtemperatur unter Schütteln inkubiert,
wobei sie dann mit Top Seal S (Canberra Packard) gemäß den Anleitungen
des Herstellers verschlossen wird und bei Raumtemperatur für 1 Stunde
stehengelassen wird. Die entstehenden Scintillationen werden mittels
eines Packard Top Count gezählt,
wobei jede Vertiefung für
1 Minute gezählt
wird.
-
Das Verfahren wird für unterschiedliche
Konzentrationen der Testverbindung wiederholt, die ausgewählt werden,
um den Bereich von 0 % bis 100 % Hemmung abzudecken und es wird
eine Konzentration, bei der eine 50 % Hemmung der syk Kinasephosphorylierung
(HK50) auftritt, für jede Verbindung aus den Konzentration-Hemmkurven
auf herkömmliche
Weise bestimmt.
-
Die Verbindungen der späteren Beispiele
haben HK50 Werte in der Größenordung
von 1 μM
oder weniger im obigen Test. Beispielsweise haben die Verbindungen
der späteren
Beispiele 1 bis 7 HK50 Werte von jeweils
3 nM, 4 nM, 5 nM, 5 nM, 9 nM, 10 nM und 10 nM, die Verbindungen
der Beispiele 102 bis 104 haben HK50 Werte
von jeweils 5 nM, 2 nM und 3,6 nM und die Verbindungen der Beispiele
138, 141, 170, 172, 188 und 201 haben jeweils HK50 Werte
von 14 nM, 4,5 nM, 10 nM, 6 nM, 5 nM und 5 nM.
-
In Bezug auf die Hemmung der syk
Kinase und ihrer Supression der durch IgE vermittelten Degranulierung
von Mastzellen sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung der
Zustände
brauchbar, die durch syk Kinase vermittelt werden, insbesondere
von entzündlichen
oder allergischen Zuständen.
Die Behandlung gemäß der Erfindung
kann symptomatisch oder prophylaktisch sein.
-
Demnach sind die erfindungsgemäßen Mittel
zur Behandlung von entzündlichen
oder obstruktiven Atemwegserkrankungen brauchbar. Entzündliche
oder obstruktive Atemwegserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung
angewendet werden kann, umfassen Asthma jedes Typs oder jeder Genese,
einschließlich sowohl
intrinsisches (nicht allergisches) als auch extrinsisches (allergisches)
Asthma. Die Behandlung des Asthmas kann als umfassende Behandlung
von Patienten verstanden werden, die beispielsweise weniger als 4
oder 5 Jahre alt sind, giemende Symptome aufweisen und als "giemende Kinder" diagnostiziert wurden
oder diagnostiziert werden können,
eine bekannte Patientenkategorie von großem medizinischem Interesse,
die jetzt oft als beginnende oder Frühpha senasthmatiker identifiziert
wird. (Der Einfachheit halber wird dieser asthmatische Zustand als "Giemendes Kindersyndrom" beschrieben).
-
Die prophylaktische Wirksamkeit bei
der Behandlung von Asthma wird durch die verringerte Frequenz oder
Schwere der symptomatischen Attacke, beispielsweise der akuten asthmatischen
oder bronchokonstriktiven Attacke, der Verbesserung der Lungenfunktion
oder der Verbesserung in der Atemwegshyperreaktivität deutlich.
Sie wird ferner durch den verringerten Bedarf für eine weitere symptomatische
Therapie deutlich, das heißt
eine Therapie, die zur Begrenzung oder zum Abbruch der symptomatischen
Attacke gedacht ist, wenn diese auftritt, beispielsweise eine anti-entzündliche
(beispielsweise Corticosteroid) oder bronchodilatatorische Therapie.
Der prophylaktische Nutzen bei Asthma wird insbesondere bei Patienten
deutlich, die an einem "Morgentief' leiden. Das "Morgentief' ist ein anerkanntes
asthmatisches Syndrom, das für
einen substantiellen Prozentsatz von Asthmatikern zutrifft und durch
eine Asthmaattacke beispielsweise zwischen 4 bis 6 Uhr morgens gekennzeichnet
ist, das heißt
zu einer Zeit, die normalerweise wesentlich von jeder vorher verabreichten symptomatischen
Asthmatherapie entfernt ist.
-
Weitere entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen
und Zustände,
auf die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, sind unter anderem
Atemstreßsymdrom
beim Erwachsenen (ARDS), chronisch obstruktive Lungen- oder Atemwegserkrankung
(COPD oder COAD), einschließlich
chronischer Bronchitis oder der hiermit assoziierten Dyspnoe, Emphysem,
wie auch Exacerbation der Atemwegshyperreaktivität nach einer anderen Arzneimitteltherapie,
insbesondere einer anderen inhalativen Arzneimitteltherapie. Die
vorliegende Erfindung ist ebenfalls anwendbar auf die Behandlung
der Bronchitis jeden Typs oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise
der akuten Bronchitis, Erdnußbronchitis,
katarrhalischer Bronchitis, kruppartiger Bronchitis, chronischer
Bronchitis oder phthinoider Bronchitis. Weitere entzündliche
oder obstruktive Atemwegserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung
angewendet werden kann, umfassen Pneumokoniose (eine entzündliche,
gewöhnlich
besitzergreifende Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Atemwegsobstruktion
begleitet wird, ob chronisch oder akut, und durch die wiederholte
Einatmung von Stäuben
verursacht wird) jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise
Aluminose, Anthracose, Asbestose, Chalicose, Ptilose, Siderose,
Silicose, Tabacose und Byssinose.
-
In Anbetracht ihrer antiinflammatorischen
Aktivität,
insbesondere in Bezug auf die Hemmung der Aktivierung der Eosinophilen,
sind die erfindungsgemäßen Mittel
auch zur Behandlung von Störungen,
die mit Eosinophilen zusammenhängen,
indiziert, beispielsweise Eosinophilie, insbesondere mit Eosinophilen
zusammenhängende
Störungen
der Atemwege (beispielsweise krankhafter Eosinophileninfiltration
der Lungengewebe) einschließlich
Hypereosinophilie, soweit sie die Atemwege und/oder Lungen betrifft,
wie auch beispielsweise mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen der
Atemwege aufgrund oder zusammenhängend
mit dein Löffler
Syndrom, Eosinophilenpneumonie, parasitischer (insbesondere metazoischer)
Befall (einschließlich
tropischer Eosinophilie), bronchopulmonale Aspergillose, Polyarteritis
nodosa (einschließlich
des Churg-Strauss Syndroms), eosinophile Granulome und mit Eosinophilen
zusammenhängende
Störungen,
die die Atemwege betreffen und durch eine Arzneimittelreaktion verursacht
werden.
-
Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch zur Behandlung
von entzündlichen
oder allergischen Zuständen
der Haut brauchbar, beispielsweise Psoriasis, Kontaktdennatitis,
atopische Dermatitis, Alopecia areata, Erythema multiforma, Dermatitis
herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Hypersensitivitätsangiitis,
Urticaria, bullöses
Pemphigoid, Lupus erythematosus, Pemphigus, Epidermolysis bullosa
aquisita und anderen entzündlichen
oder allergischen Zuständen
der Haut.
-
Die erfindungsgemäßen Mittel
sind auch zur Behandlung von anderen Krankheiten oder Zuständen brauchbar,
insbesondere von Krankheiten oder Zuständen, die eine entzündliche
Komponente aufweisen, beispielsweise die Behandlung von Krankheiten
und Zuständen
des Auges, wie Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca und Frühlingskonjunktivitis,
Erkrankungen, die die Nase betreffen, einschließlich allergischer Rhinitis, und
entzündliche
Darmerkrankung, wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
-
Die Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen Mittels
bei der Hemmung von entzündlichen
Zuständen, beispielsweise
bei entzündlichen
Atemwegserkrankungen, kann in einem Tiermodell gezeigt werden, beispielsweise
einem Maus- oder Rattenmodell mit Atemwegsentzündung oder anderen entzündlichen
Zuständen,
wie dies beispielsweise beschrieben ist von Szarka et al., J. Immunol.
Methods (1997) 202: 49–57,
Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932–939, Tsuyuki
et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924–2931 und Cernades et al. (1999)
Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1–8.
-
Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch brauchbar
als co-therapeutische Mittel zur Verwendung zusammen mit antientzündlichen
oder bonchodilatatorischen Arzneimittelsubstanzen, insbesondere
zur Behandlung von obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankungen,
wie den vorher erwähnten,
beispielsweise als Potenzierer der therapeutischen Aktivität von solchen
Arzneimitteln oder als Mittel zur Verringerung der erforderlichen
Dosierung oder von potentiellen Nebenwirkungen von solchen Arzneimitteln.
Ein erfindungsgemäßes Mittel
kann mit dem antientzündlichen
oder bronchodilatatorischen Arzneimittel in einer festgelegten phamazeutischen
Zusammensetzung gemischt werden oder kann getrennt vor, gleichzeitig
mit oder nach dem antientzündhchen
oder bronchodilatatorischen Arzneimittel verabreicht werden. Solche
antientzündhchen
Arzneimittel umfassen Steroide, insbesondere Glucocorticosteroide,
wie Budesonid, Beclamethason, Fluticason oder Mometason und Dopaminrezeptoragonisten,
wie Carbergolin, Bromcriptin oder Ropinirol. Solche bronchodilatatorische
Arzneimittel umfassen anticholinerge oder antimuskarinische Mittel,
insbesondere Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und Tiotropiumbromid.
Die Kombination der erfindungsgemäßen Mittel und Steroide können beispielsweise
zur Behandlung von COPD oder insbesondere Asthma verwendet werden.
Die Kombinationen der erfindungsgemäßen Mittel, anticholinerge
oder antimuskarinische Mittel oder Dopaminrezeptoragonisten können beispielsweise
zur Behandlung von Asthma oder insbesondere COPD verwendet werden.
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Gemäß dem Vorangehenden liefert
die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung eines durch syk Kinase
vermittelten Zustands, beispielsweise eines entzündlichen oder allergischen
Zustands, insbesondere einer entzündlichen oder obstruktiven
Atemwegserkrankung, das die Verabreichung an einen Patienten, insbesondere
einen Menschen umfasst, der einer Verbindung der Formel I in einer
freien Form oder pharmazeutisch annehmbaren Salzform, wie dies vorher
beschrieben ist, bedarf. In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung
eine Verbindung der Formel I in freier Form oder pharmazeutisch
annehmbarer Salzform, wie dies hierin beschrieben ist, zur Verwendung
bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch
syk Kinase vemittelten Zustands.
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Die erfindungsgemäßen Mittel können durch
jeden geeigneten Weg, beispielsweise oral oder beispielsweise in
Form einer Tablette oder Kapsel, parenteral, beispielsweise intravenös, durch
Inhalation, beispielsweise zur Behandlung einer entzündlichen
oder obstruktiven Atemwegserkrankung, intranasal, beispielsweise
zur Behandlung von allergischer Rhinitis, topisch auf die Haut,
beispielsweise zur Behandlung von atoper Dermatitis oder rektal,
beispielsweise zur Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung verabreicht werden.
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In einem weiteren Aspekt liefert
die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine
Verbindung der Formel I in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer
Salzform zusammen mit einem pharma zeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger
hierfür
enthält.
Die Zusammensetzung kann ein co-therapeutische
Mittel, wie ein antiinflammatorisches oder bronchodilatatorisches
Arzneimittel enthalten, wie dies vorher beschrieben ist. Solche
Zusammensetzungen können
mittels herkömmlicher
Verdünnungsmittel oder
Hilfsstoffe und Techniken hergestellt werden, die in der Galenik
bekannt sind. Die oralen Dosierungsformen können Tabletten und Kapseln
umfassen. Formulierungen zur topischen Verabreichung können in
Form von Cremes, Salben, Gelen oder Transdemalabgabesystemen, beispielsweise
Pflaster, vorliegen. Zusammensetzungen zur Inhalation können Aerosol
oder andere atomisierbare Formulierungen oder Trockenpulverformulierungen
enthalten.
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Die Erfindung umfasst (A) ein erfindungsgemäßes Mittel
in einer inhalierbaren Form, beispielsweise einem Aerosol oder einer
anderen verneblungsfähigen
Zusammensetzung oder in einer inhalierbaren, partikulären, beispielsweise
mikronisierten Form, (B) ein inhalierbares Arzneimittel, das ein
erfindungsgemäßes Mittel in
inhalierbarer Form umfasst, (C) ein pharmazeutisches Produkt, das
ein solches erfindungsgemäßes Mittel in
inhalierbarer Form zusammen mit einer Inhaliervorrichtung und (D)
eine Inhaliervorrichtung, die ein erfindungsgemäßes Mittel in inhalierbarer
Form enthält.
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Die Dosierungen der Erfindung, die
bei der Ausführung
der vorhegenden Erfindung verwendet werden, hängen natürhch beispielsweise vom zu
behandelnden Zustand, dem gewünschten
Effekt und dein Verabreichungsweg ab. Im allgemeinen liegen geeignete
Tagesdosen zur Verabreichung durch Inhalation in der Größenordnung
von 0,1 bis 100 mg/kg, während
für eine
orale Verabreichung die Tagesdosen in der Größenordnung von 1 bis 1000 mg/kg
liegen.
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Die Erfindung wird durch die folgenden
Beispiele erläutert.
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Beispiele
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Die in den Beispielen verwendeten
Zwischenprodukte werden folgendermaßen hergestellt:
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1. Meta-(3,5-dimethylmorpholino)anilin
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a. Meta-(3,5-dimethylmorpholino)nitrobenzol
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1-Fluor-3-nitrobenzol (2,8 g, 0,02
M) und 2,6-Dimethylmorpholin (12,5 g, 0,12 M) werden in DMSO (33 ml)
bei 100°C
für 66
Stunden erhitzt. Das gekühlte
Gemisch wird in Wasser (300 ml) gegossen. Der Niederschlag wird
durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum
getrocknet. ES+ (M+Na) 258,96. Smp. 126,6–127,8°C.
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b. Meta-(3,5-dimethylmorpholino)anilin
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Meta-(3,5-dimethylmorpholino)nitrobenzol
(1a) (2 g, 8,5 mmol) wird in Ethanol (50 ml) über 10 % Pd auf Kohle (200
mg) für
1,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt
und das Lösemittel wird
durch Verdampfung unter Bildung eines Öls entfernt. Die Enantiomere
können
durch Silicagelsäulenchromatographie
getrennt werden. ES+ (M+1) 207,36.
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2. Meta-morpholinoanilin
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a. Meta-morpholinonitrobenzol
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Die Verbindung wird unter Verwendung
des 1-Fluor-3-nitrobenzols (10 g, 0,07 M) und Morpholins (33,5 g,
0,38 M) in DMSO (116 ml) unter Verwendung des von Brown G.R. et
al., Tet. Lett. 40 (1999) 1219–1222 beschriebenen
Verfahrens hergestellt. Die Filtration des ausgefallenen Produkts
ergibt das Produkt. Smp. 113,8-115,5°C.
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b. Meta-morpholinoanilin
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Meta-morpholinonitrobenzol (2a) (2
g, 9,6 mmol) wird in einem Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat (50
ml 1 10 ml) über
10 % Pd auf Kohle (200 mg) für
1 Stunde hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt
und das Lösemittel
wird durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt,
der unter Vakuum getrocknet wird. ES+ (M+1) 179,35. Smp. 125,4–127,6°C.
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3. Meta-(1-methylpiperazin)anilin
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a. Meta-(1-methylpiperazin)nitrobenzol
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Es werden 1-Fluor-3-nitrobenzol (8,5
ml, 0,08 M) und 1-Methylpiperazin (22,5 ml, 0,247 M) in DMSO (100
ml) bei 100°C
für 48
Stunden erhitzt. Das gekühlte
Gemisch wird in Wasser (500 ml) gegossen. Das wässrige Gemisch wird bei 0°C gekühlt und
nach 48 Stunden wird der Niederschlag durch Filtration gesammelt,
mit kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. ES+ (M+1)
222, Smp. 107,5–108,2°C.
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b. Meta-(1-methylpiperazin)anilin
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Meta-(1-methylpiperazin)nitrobenzol
(3a) (2 g, 0,009 M) wird in Ethanol (50 ml) über 10 % Pd auf Kohle (100
mg) für
0,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt
und das Lösemittel
wird durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt.
ES+ (M+1) 191,5. Smp. 87,6–89.0°C.
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4. Para-(1-methylpiperazin)anilin
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a. Para-(1-methylpiperazin)nitrobenzol
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1-Fluor-4-nitrobenzol (8,5 ml, 0,08
M) und 1-Methylpiperazin (22,5 ml, 0,247 M) werden in DMSO (100 ml)
bei 100°C
für 60
Stunden erhitzt. Das gekühlte
Gemisch wird in Wasser (500 ml) gegossen und der Niederschlag wird
durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum
getrocknet. ES+ (M+1) 222. Smp. 57,4–58,9°C.
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b. Para-(1-methylpiperazin)anilin
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Para-(1-methylpiperazin)nitrobenzol
(4a) (2 g, 0,009 M) wird in Ethanol über 10 % Pd auf Kohle (250 mg)
für 5 Stunden
hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das
Lösemittel
wird durch Verdampfung unter Bildung eines Öls entfernt. ES+ (M+1) 191,8.
Smp. 101,5–103,4°C.
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Die Zwischenprodukte 5a bis 8b der
Formeln:
worin Z für NO
2 oder
NH
2 steht und die substituierte Piperazinylgruppe
meta oder para zu Z steht, werden analog zu den obigen hergestellt.
Diese werden in der folgenden Tabelle zusammen mit dem analogen
Verfahren der Präparation
gezeigt.
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9. N-Acetyl-N-ethyl-4-aminoanilin
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a. N-Acetyl-N-ethyl-4-nitroanilin
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Zu einer Suspension aus N-Ethyl-4-nitroanilin
(1,5 g, 9,026 mmol) in Benzol (15 ml) wird Acetylchlorid (10 ml)
gegeben und das Gemisch wird für
40 Minuten am Rückfluss
erhitzt. Das Lösemittel
wird durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wird vor dein Waschen
mit 2 N Natriumbicarbonat und Wasser, Trocknen (MgSO4)
und Eindampfen in Ethylacetat gelöst. Das Produkt wird unter
Vakuum getrocknet. ES+ (M+1) 208,57.
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b. N-Acetyl-N-ethyl-4-aminoanilin
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N-Acetyl-N-ethyl-4-nitroanilin (9a)
(1,8 g, 8,64 mmol) wird in THF (30 ml) über 10 % Pd auf Kohle (100 mg)
für 1,5
Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt
und das Lösemittel
wird durch Verdampfung entfernt. Das Produkt kristallisiert unter
Stehen in Hexan und nach einer Filtration wird es unter Vakuum getrocknet.
ES+ (M+1) 178,88.
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10. N-Propionyl-N-methyl-4-aminoanilin
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a. N-Propionyl-N-methyl-4-nitroanilin
-
Die Reaktion wird unter Verwendung
eines analogen Verfahrens zu (9a) unter Verwendung von N-Methyl-4-nitroanilin (5
g, 32,86 mmol) in Benzol (30 ml) unter Behandlung mit Propionylchlorid
(15 ml) hergestellt. ES+ (M+1) 208,88.
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b. N-Propionyl-N-methyl-4-aminoanilin
-
Die Reaktion wird unter Verwendung
eines zu (9b) analogen Verfahrens unter Verwendung von N-Propionyl-N-methyl-4-nitroanilin
(10a) (6,8 g, 32,86 mmol), 10 % Pd auf Kohle (447 mg) in THF (75
ml) ausgeführt. Die
Hydrierung ergibt ein Öl.
ES+ (M+1) 178,87.
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11. 4-(Ethyloxalylamido)anilin
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a. 4-(Ethyloxalylamido)-1-tert-butylcarboxylatanilin
-
Zu einer Lösung aus N-tert-Butylcarboxylat-1,4-phenylendiamin
(1 g, 4,8 mmol) und Triethylamin (1,34 ml) in Dichlormethan (15
ml) wird Ethyloxalylchlorid (0,655 g, 4,8 mmol) bei 10°C gegeben.
Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 10 min gerührt. Das
Gemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische
Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether
und Hexan suspendiert. Es folgt eine Filtration und Waschung mit
weiterem Diethylether/ Hexan und das Produkt wird unter Vakuum getrocknet.
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b. 4-(Ethyloxalylamido)anilin
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Zu einer Lösung aus 4-(Ethyloxalylamido)-1-tert-butylcarboxylatanilin
(11a) (1,3 g, 4,2 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei 10°C wird Trifluoressigsäure (5 ml)
gegeben und für
48 Stunden bei 5°C
gerührt.
Das Gemisch wird durch die Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid
basisch gemacht und mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Dies
wird mit Wasser l Eis und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und vor der Reinigung durch Silicasäulenchromatographie
eingedampft. Das Produkt wird als orange Kristalle erhalten. Smp.
110–113°C.
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12. 4-(Methylmalonylamido)anilin
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a. 4-(Methylmalonylaxnido)-1-tert-butylcarboxylatanilin
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Zu einer Lösung aus N-tert-Butylcarboxylat-1,4-phenylendiamin
(1 g, 4,8 mmol) und Triethylamin (2 ml) in Dichlormethan (15 ml)
wird Methylmalonylchlorid (1 ml, 9,6 mmol) bei 10°C gegeben.
Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt und
dann bei 40°C
für 30
Minuten. Die Suspension wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt.
Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und eingedampft. Das Produkt wird
durch Silicasäulenchromatographie
gereinigt.
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b. 4-(Methylmalonylamido)anilin
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Zu einer Lösung aus 4-(Methylmalonylamido)-1-tent-butylcarboxylatanilin
(12a) (1,3 g, 4,2 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei 10°C wird Trifluoressigsäure (5 ml)
gegeben und für
48 Stunden bei 5°C
gerührt.
Das biphasische Gemisch wird bei 0°C gerührt und durch die Zugabe von
konz. Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat (200
ml) verdünnt.
Dies wird mit Wasser 1 Eis und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und vor der Reinigung durch Silicasäulenchromatographie
eingedampft. Das Produkt wird als gelbe Kristalle erhalten. Smp.
103–105°C.
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13 . 4-Butylamidoanilin
-
a. 4-(Butylamido)-1-tert-butylcarboxylatanilin
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Zu einer Lösung aus N-tert-Butylcarboxylat-1,4-phenylendiamin
(0,6 g, 2,88 mmol) und Triethylamin (0,803 ml) in Dichlormethan
(10 ml) wird Butyrylchlorid (0,299 ml, 2,88 mmol) bei 10°C gegeben
Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Die
Suspension wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die
organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und unter Bildung eines kristallinen
Produkts eingedampft. ES+ (M+Na) 301,23.
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b. 4-(Butylamido)anilin
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Zu einer Lösung aus 4-(Butylamido)-1-tert-butylcarboxylatanilin
(13a) (0,77g, 2,77 mmol) in Dichlormethan (75 ml) bei 10°C wird Trifluoressigsäure (2 ml)
gegeben und für
18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das biphasische Gemisch
wird bei 0°C
gerührt
und durch die Zugabe von konz. Ammoniumhydroxid basisch gemacht.
Diese wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4)
und vor der Reinigung durch Silicasäulenchromatographie eingedampft.
Das Produkt wird als kristalline Form erhalten.
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14. N-Methylcyclopropylamin
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a. N-Carbobenzyloxycyclopropylamin
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Die Synthese von N-Carbobenzyloxycyclopropylamin
wird gemäss
dein in J. Heterocyclo. Chem. (1983), 1035 beschriebenen Verfahren
unter Verwendung von Carbobenzyloxychlorid (56,3 g, 0,33 M), Cyclopropylamin
(19,6 g, 0,344 M), Natriumcarbonat (36,1 g, 0,34 M) in Toluol (400
ml) und Wasser (400 ml) ausgeführt.
Das Produkt wird als farblose Kristalle erhalten. ES+ (M+1) 192,6.
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b. N-Methyl-N-carbobenzyloxycyclopropylamin
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Die Synthese von N-Carbobenzyloxycyclopropylamin
wird gemäss
dem in 1. Heterocycl. Chem (1983) 1035 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung von N-Carbobenzyloxycyclopropylamin (14a) (10,5 g, 0,055 M)
in DMF (80 ml), Natriumhydrid (1,4 g) und Methyliodid (4 ml) ausgeführt. Das
Produkt wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Sdp. 86–92°C, 0,02 Torr.
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c. N-Methylcyclopropylamin
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Die Synthese von N-Methylcyclopropylamin
wird gemäss
dein in J. Heterocycl. Chem (1983) 1035 beschriebenen Verfahren
unter Verwendung von N-Methyl-N-carbobenzyloxycyclopropylamin (14b)
(11,45 g, 0,055 M), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (4,32
ml), 10 % Pd auf Kohle (700 mg) in Ethanol (135 ml) ausgeführt. Das
Produkt wird erhalten und als Etherlösung verwendet.
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15. Para-(1-ethylpiperazin)anilin
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a. Para-(1-ethylpiperazin)nitrobenzol
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1-Fluor-4-nitrobenzol (0,54 ml, 0,005
M), 1-Ethylpiperazin (1,9 ml, 0,015 M) und Kaliumcarbonat (0,69 g,
0,005 M) werden in Acetonitril (7 ml) bei 85°C unter N2 für 24 Stunden
erhitzt. Das gekühlte
Gemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische
Phase wird abgetrennt und die wässrige
Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Bestandteile werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4), filtriert und unter
Bildung eines Feststoffs eingedampft, der durch weitere Säulenchromatographie,
wenn erwünscht,
gereinigt wird. ES+ (M+1) 236. Smp. 79–81°C.
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b. Para-(1-ethylpiperazin)anilin
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Para-(1-ethylpiperazin)nitrobenzol
(0,15 g, 0,002 M) wird in einem Ethanol/ Ethylacetatgemisch (12,5 ml/2,5
ml) über
10 % Pd auf Kohle (50 mg) für
24 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und
das Lösemittel
wird durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt,
der unter Vakuum getrocknet wird. ES+ (M+1) 206. Smp. 77–78°C.
-
Die Zwischenprodukte 16a bis 18b
der Formel VIII werden analog zu 15a und 15b hergestellt. Diese sind
in der folgenden Tabelle gezeigt.
-
-
Para-(1-hydroxypiperidin)nitrobenzol
(19(a)) wird aus 1-Fluor-4-nitrobenzol und 4-Hydroxypiperidin analog
zu 15(a) hergestellt. ES+ (M+1) 223.
-
Para-(1-hydroxypiperidin)anilin (19(b))
wird analog zu 15(b) aus 19(a) hergestellt. TOF ES+ (M+1) 193.
-
20. 1-(4-Anilino)-2-pyrrolidion
-
1-(4-Nitrophenyl)-2-pyrrolidion (1
g, 0,004 M) wird in Ethylacetat (75 ml) über 5 % Pd auf Kohle (160 mg)
für 18
Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt
und das Lösemittel
wird durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt.
ES+ (M+1) 177. Smp. 129–130°C.
-
21. 3,3-Dimethyl-1-(4-anilino)-2-azetidinon
-
3,3-Dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-2-azetidinon
(985 mg, 0,004 M) wird in Ethylacetat (100 ml) über 5 % Pd auf Kohle (150 mg)
für 1 Stunde
hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das
Lösemittel wird
durch Verdampfung unter Bildung eines Feststoffs entfernt. ES+ (M+1)
191. Smp. 113–114°C.
-
Die Verbindungen der Formel III werden
durch eines der folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
-
Verfahren A
-
Das entsprechende 2-Chlor-6-substituierte
Purin der Formel V wird mit 1,5 bis 3 Äquivalenten des geeigneten
Anilins der Formel VI bei Temperaturen zwischen 90 und 190°C für einen
Zeitraum von 3 und 78 Stunden erhitzt. Das gewünschte Produkt wird hergestellt
durch
- (i) Ausfällung des Reaktionsgemisches,
Waschen mit Methanol, Ethanol, Wasser oder Dioxan und wahlweise
Isolierung eines Hydrochloridsalzes durch Behandlung mit HCl in
Dioxan oder
- (ii) Konzentration aus Methanol oder Ethanol oder
- (iii) Konzentration gefolgt von Blitzsilicachromatographie oder
direkte Reinigung durch präparative
HPLC.
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Verfahren B
-
Wie Verfahren A, mit der Ausnahme,
dass das Purin der Formel V mit 1,5 Äquivalenten des Anilins der Formel
VI und 1,5 Äquivalenten
Diisopropylethylamin bei 130°C
für 16–96 Stunden
erhitzt wird und das Produkt durch Aufteilung zwischen Ethylacetat
und Wasser, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat, Konzentration
und Reinigung durch Blitzsilicachromatographie isoliert wird.
-
Verfahren C
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Wie Verfahren A, mit der Ausnahme,
dass das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt wird,
mit 1 N NaOH oder gesättigtem
wässrigem
NaHCO3 basisch gemacht wird, mit Ethylacetat
extrahiert wird, konzentriert wird und durch Blitzsilicachromatographie
gereinigt wird.
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Verfahren D
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Der entsprechende Ester in Ethanol,
THF/wässrigem
Methanol oder THF l Wasser wird mit 1,5 bis 13 Äquivalenten an 1 N NaOH oder
LiOH bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert
und das Lösemittel
wird entfernt. Das Produkt wird durch Lösung in Ethanol, Filtration
und Eindampfung des Filtrats isoliert.
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Verfahren E
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Wie Verfahren A unter Zugabe von
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
oder Trifluoressigsäure
zu dein erhitzten Reaktionsgemisch.
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Verfahren F
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Wie Verfahren A gefolgt von der Behandlung
des Produkts mit Chlorsulfonsäure.
Es werden 400 μl
einer Lösung
des entstehenden Sulfonylchlorids zu einer 1 M Lösung des geeigneten Amins der
Formel HN(R11)R12 gegeben
und nach 2 Stunden wird das Lösemittel
entfernt und das Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt.
-
Verfahren G
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Wie Verfahren A unter Zugabe des
Silbertriflats (1 Äquivalent)
zu dem erhitzten Reaktionsgemisch.
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Verfahren H
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Die entsprechende Carbonsäure wird
in DMF mit 1 Äquivalent
des geeigneten Amins der Formel HN(R13)R14 gelöst
in THF und einer äquivalenten
Menge an N-Dimethylaminopyridin und Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
bei 20°C
für 16
Stunden gerührt.
Das Produkt wird durch Ausfällen
aus dein Reaktionsgemisch nach einer Behandlung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure isohert,
gefolgt von einer Reinigung durch Blitzsilicachromatographie.
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Verfahren I
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Die entsprechende Carbonsäure wird
mit einem Überschuss
an Thionylchlorid unter Bildung des entsprechenden Säurechlorids
umgesetzt, das mit dem geeigneten Amin der Formel HN(R13)R14 oder eines geeigneten Alkohols in Benzol
behandelt wird. Das Produkt wird durch Eindampfung isoliert und
durch präparative
HPLC gereinigt.
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Verfahren J
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Das entsprechende 2-Chlor-6-substituierte
Purin der Formel V und das geeignete Anilin der Formel VI (2,2 Äquivalente)
werden bei 140°C,
50 % Leistung, für
10 Minuten durch eine Mikrowelle erhitzt, gefolgt von einer Behandlung
mit Methanol. Das Produkt wird durch Filtration isoliert.
-
Die hergestellten Verbindungen der
Formel III, als Beispiele 1 bis 221 bezeichnet, sind zusammen mit dem
allgemein verwendeten Verfahren in der Tabelle unten gezeigt. In
der Tabelle steht CyPr für
Cyclopropyl, CyBu steht für
Cyclobutyl, CyPe steht für
Cyclopentyl und BnPp steht für
N-Benzylpiperidyl.
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Die Präparationen von bestimmten der
obigen Beispiele sind detaillierter unten beschrieben:
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Die Abkürzungen werden folgendermassen
verwendet:
NMP: N-Methylpyrrolidon
DCM: Dichlormethan
THF:
Tetrahydrofuran
PyBOP: Benzotriazol-1-yloxy-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
DMAP:
N,N-Dimethyl-4-aminopyridin
DMF: Dimethylformamid
HPLC:
Hochleistungsflüssigchromatographie
TLC:
Dünnschichtchromatographie
-
Beispiel 5
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- a. Cyclopropylamin (6,65 g, 0,116 M) und N,N,Diisopropylethylamin
(20,8 ml, 0,116 M) wird zu einer Suspension aus 2,6-Dichlorpurin
(20 g, 0,106 M) in n-Butanol (200 ml) gegeben. Das Gemisch wird
bei 60°C
für 20 Stunden
gerührt.
Das Gemisch wird abgeküht
und der Niederschag wird durch Filtration isoliert, mit n-Butanol gewaschen
und unter Vakuum unter Bildung von 6-Cyclopropylamino-2-chlorpurin
getrocknet. ES+ (M+1) 209,5. Smp. 249,7°C Zers.
- b. Eine Lösung
aus 6-Cyclopropylamino-2-chlorpurin (0,535 g, 2,5 mmol) und 4-Morpholinoanilin
(0,683 g, 3,8 mmol) in NMP (2,5 ml) wird bei 130°C gerührt. Nachdem der Feststoff
gelöst
ist, wird N,N-Diisopropylethylamin (0,65 ml, 3,8 mmol) zugegeben
und das Gemisch wird bei 130°C
für 48
Stunden gerührt.
Das Gemisch wird gekühlt
und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden
getrennt und die wässrige
Phase wird mit Ethylacetat (2 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft
und der Rückstand
wird durch Silicasäulenchromatographie
(4 % Methanol:DCM) gereinigt. Das Produkt wird als brauner Feststoff
isoliert, der unter Vakuum getrocknet wird. ES+ (M+1) 352. Smp.
201,9–203,7°C.
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Beispiel 6
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- a. Cyclobutylamin (20 g, 0,28 M) und N,N,Diisopropylethylamin
(50,4 ml, 0,28 M) wird zu einer Suspension aus 2,6-Dichlorpurin
(48,4 g, 0,25 M) in n-Butanol (480 ml) gegeben. Das Gemisch wird
bei 60°C
für 20
Stunden gerührt.
Das Gemisch wird abgekühlt
und der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit n-Butanol
gewaschen und unter Vakuum unter Bildung von 6-Cyclobutylamino-2-chlorpurin
getrocknet. ES+ (M-1) 222,5. Smp. 237,8°C Zers.
- b. Eine Lösung
des 6-Cyclobutylamino-2-chlorpurins (100 mg, 0,447 mmol) und 4-Amino-N-methylacetanilids (220
mg, 1,34 mmol) in NMP (1 ml) wird bei 145°C unter Argon gerührt. Nach
7 Stunden wird das Lösemittel durch
Verdampfen entfernt, der Rückstand
wird in Methanol suspendiert und die Suspension wird für 3 Minuten ultrabeschallt.
Der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt mit kaltem Methanol
gewaschen und unter Vakuum getrocknet. ES– (M-1) 350. Smp. 314–318°C.
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Beispiel 19
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- a. Eine Lösung
aus 6-Cyclopropylamino-2-chlorpurin (5a) (0,209 g, 1 mmol) und Methyl-4-aminobenzoat (0,377
g, 2,5 mmol) in NMP (2 ml) wird bei 130°C für 16 Stunden gerührt. Das
Gemisch wird mit Wasser verdünnt
und mit 4 N Natriumhydroxid unter Bildung eines pH 14 behandelt.
Die Lösung
wird mit Ethylacetat (4 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert
und eingedampft. Der Rückstand
wird weiter durch Silicasäulenchromatographie
unter Bildung eines farblosen Öls
gereinigt. ES+ (M+1) 325,3.
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Beispiel 34
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- a. Zu einer gerührten
Etherlösung
aus N-Methylcyclopropylamino (50 ml) wird 2,6-Dichlorpurin (1,3
g, 6,8 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten wird n-Butanol (3 ml) zugegeben
und die Suspension wird bei 40°C
für 1 Stunde
ultrabeschallt. Eine weitere Menge an n-Butanol wird zugegeben und
die Ultrabeschallung wird für
2,5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur
für 16
Stunden gerührt.
Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Ether/Methanol
gewaschen und unter Vakuum bei 115°C unter Bildung von 6-N-Methylcyclopropylamino-2-chlorpurin
getrocknet. ES+ (M+1) 223,5. Smp. 234–235°C Zers.
- b. Zu einer heissen Lösung
aus 6-N-Methylcyclopropylamino-2-chlorpurin (0,2 g, 0,89 mmol) in
NMP (1,7 ml) wird N-Aminoindazol (0,26 g, 1,96 mmol) und konz. Chlorwasserstoffsäure (7,7
ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 107°C für 20 Stunden gerührt und
bei Umgebungstemperatur für
48 Stunden gerührt.
Das Lösemittel wird
durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wird mit Methanol behandelt.
Der Feststoff wird durch Filtration isoliert, mit Methanol gewaschen
und unter Vakuum bei 100°C
getrocknet. Der Feststoff wird weiter durch Silicagelchromatographie
gereinigt und aus Methanol kristallisiert. ES+ (M+1) 321,3. Smp.
289–292°C.
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Beispiel 75
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- a. Eine Lösung
aus 6-Cyclobutylamino-2-chlorpurin(6a) (5 g, 22,35 mmol) und Anilin
(6,1 ml, 67 mmol) in NMP (25 ml) wird bei 150°C für 6 Stunden erhitzt und abgekühlt. Während dein
Stehen bei Umgebungstemperatur für
16 Stunden werden die entstehenden Kristalle durch Filtration isoliert,
mit Dioxan (50 ml) gewaschen und unter Bildung von 6-Cyclobutylamino-2-anilinopurin
getrocknet. ES+ (M+1) 280,86. Smp. 312–314°C.
- b. 6-Cyclobutylamino-2-anilinopurin (200 mg, 0,613 mmol) wird
vorsichtig zu Chlorsulfonschwefelsäure (2 ml) gegeben. Die Lösung wird
bei 50°C
für 2 Stunden
gerührt.
Nach dem Kühlen
auf Umgebungstemperatur wird das Gemisch tropfenweise zu Eis / Wasser
(20 ml) gegeben. Der Niederschlag wird filtriert und mit kaltem
Wasser (5 ml) gewaschen. Der Feststoff 6-Cyclobutylamino-2-(4-chlorsulfonylanilino)purin,
wird in NMP (2 ml) gelöst.
- c. Zu einer 1M Lösung
aus Methylamin in Ethanol (1 ml) werden 400 μl der Lösung von 6-Cyclobutylamino-2-(4-chlorsulfonylanilino)purin
in NMP gegeben. Nach 2 Stunden wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand
wird durch präparative
HPLC gereinigt. ES+ (M+1) 374,4.
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Beispiel 79
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- a. Zu einer Suspension aus 2,6-Dichlorpurin (2 g, 10,6 mmol)
in n-Butanol (3 ml) wird Ethylamin (2 M in THF) (15 ml) gegeben.
Die Lösung
wird bei 84°C
für 2,5
Stunden gerührt
und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und für weitere 2 Stunden gerührt. Der
entstehende Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit n-Butanol,
Methanol und Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wird bei 70°C unter Vakuum
für 16
Stunden unter Bildung von 6-Ethylamino-2-chlorpurin
getrocknet. ES+ (M+1) 197,5, 198,2. Smp. 237–239°C.
- b. Eine Lösung
aus 6-Ethylamino-2-chlorpurin (200 mg, 1 mmol), Methyl-4-aminobenzoat
(382 mg, 2,5 mmol) in NMP (0,77 ml) wird bei 123°C unter Argon gerührt. Nach
22 Stunden wird das Lösemittel
durch Verdampfen entfernt, der Rückstand
wird in Methanol suspendiert und die Suspension wird für 3 Minuten
ultrabeschallt. Der Feststoff wird durch Filtration getrennt, mit
kaltem Methanol gewaschen und vor einer weiteren Reinigung durch
Silicasäulenchromatographie
unter Vakuum getrocknet, Das Produkt wird aus Methanol unter Bildung von
6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoat)purin
kristallisiert. ES+ (M+1) 312,84. Smp. 229–230°C.
- c. Zu einer Suspension aus 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoat)purin
(0,7 g, 2 mmol) in THF/Wasser (1:1) (55 ml) wird eine Lösung aus
Lithiumhydroxidmonohydrat (1,1 g, 26 mmol) in Wasser (17 ml) gegeben.
Das Gemisch wird bei 55°C
für 48
Stunden gerührt.
Das Lösemittel
wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wird in Wasser ultrabeschallt.
Der Feststoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird
mit konz. Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert,
mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 75°C getrocknet. ES+ (M+1) 398,71.
Smp. 301–303°C Zers.
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Beispiel 80
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Zu einer Lösung aus 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoesäure)purin
(79c) (50 mg, 0,1493 mmol) in DMF (1 ml) wird unter Rühren bei
45°C DMAP
(20 mg) und 2 M Ethylamin in THF (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wird
auf 25°C
gekühlt
und PyBOP (78 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur
vor der Entfernung des Lösemittels
für 20
Stunden gerührt.
Der Rückstand
wird in Wasser suspendiert und für
2 Minuten ultrabeschallt. Das Gemisch wird auf pH 4 durch die Zugabe
von 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das
Produkt wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und
unter Vakuum getrocknet. Das Produkt kann weiter unter Verwendung
einer präparativen
TLC unter Bildung eines kristallinen Feststoffs gereinigt werden.
ES+ (M+1) 325. Smp. 295°C
Zers.
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Beispiel 89
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Ein Gemisch aus 10 ml der Suspension
von 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoylchlorid)purin in Benzol,
hergestellt in Beispiel 94a, und Dimethylamin (33 % Lösung in
Methanol) (2 ml) wird für
40 Minuten ultrabeschallt und bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden
gerührt.
Das Lösemittel
wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Wasser suspendier.
Das Wasser wird dekantiert und der ölige Rückstand wird durch präparative
HPLC gereinigt. Das Produkt wird aus heissem Methanol kristallisiert
und unter Vakuum bei 70°C getrocknet.
ES+ (M+1) 325,64. Smp. 262–264°C Zers.
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Beispiel 94
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- a. Eine Suspension aus 6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoesäure)purin
(79e) (150 mg, 0,502 mmol) in Thionylchlorid (12 ml) wird durch
das Hindurchblasen von Argon bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Eine
weitere Portion an Thionylchlorid (5 ml) wird zugegeben und die
Reaktion wird für
20 Stunden fortgesetzt. Der Rückstand,
6-Ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoylchlorid)purin wird in Benzol
(20 ml) suspendiert.
- b. Zu 10 ml einer Suspension von 6-Ethylamino-2-(methyl-4 aminobenzoylchlorid)purin
in Benzol wird Isopropanol (1,5 ml) und Triethylamin (0,2 ml) gegeben.
Das Gemisch wird für
30 Minuten ultrabeschallt und bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden
gerührt.
Das Lösemittel
wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser erhitzt.
Der entstehende kristalline Feststoff wird durch Filtration isoliert
und mit Wasser gewaschen. Er wird weiter durch präparative
HPLC unter Bildung eines farblosen Feststoffs gereinigt. ES–(M-1) 340.
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Beispiel 96
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- a. Natriummetall (1,53 g, 0,067 M) wird in einem Gemisch
aus Cyclobutanol (8 g, 0,11 M) und trockenem THF (20 ml) bei 90°C unter Stickstoff
für 4 Stunden
gelöst.
Das Gemisch wird bei 0°C
gekühlt
und 2,6-Dichlorpurin (4,39 g, 0,024 M) wird zugegeben. Das Gemisch
wird bei Umgebungstemperatur für
0,5 Stunden gerührt,
bevor eine Zugabe von Eisessig (10 ml) und Wasser (30 ml) erfolgt.
Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen
und unter Vakuum unter Bildung eines farblosen Feststoffs, 6-Cyclobutylether-2-chlorpurin,
getrocknet. ES+ (M+1) 224,74. Smp. 247,6–249,7°C Zers.
- b. Zu einer Suspension aus 6-Cyclobutylether-2-chlorpurin (0,22
g, 0,98 mmol) in NMP (2 ml) wird Silbertriflat (0,252 g, 0,98 mmol)
gegeben. Das Gemisch wird auf 120°C
erhitzt, um ein Lösen
zu erreichen. Zu dieser Lösung
wird 4-Amino-N-methylacatanilid (0,402 g, 2,4 mol) gegeben und das
Gemisch wird bei 120°C
für 16 Stunden
gerührt.
Das Gemisch wird abgekühlt
und Wasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) werden zugegeben. Die
Phasen werden getrennt und die wässrige
Phase wird mit Ethylacetat (2 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
(30 ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert
und eingedampft. Der Rückstand
wird weiter durch Silicasäulenchromatographie
gereinigt. ES+ (M+1) 352,72.
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Beispiel 131
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- a. Zu einer Lösung
aus Ethanthiol (0,93 ml, 12,5 mmol) in trockenem THF (8 ml) wird
Natriumhydrid (0,48 g, 12,5 mmol) gegeben. Nachdem die Gasentwicklung
vorbei ist, wird 2,6-Dichlorpurin (0,945 g, 5 mmol) zugegeben. Das
Gemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 1,5 Stunden
gerührt
und dann am Rückfluss
für 2 Stunden
erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt,
das Lösemittel
wird durch Eindampfen entfernt und es erfolgt eine Reinigung durch
Silicasäulenchromatographie
unter Bildung von 6-Ethanmercapto-2-chlorpurin. ES+ (M+1) 215,3,
217,2. Smp. 262–263°C.
- b. Eine Lösung
aus 6-Ethanmercapto-2-chlorpurin (107 mg, 0,5 mmol) und 4-Amino-N-methylacetanilid
(246 mg, 1,5 mmol) in NMP (0,5 ml) wird bei 140°C für 17 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch
wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4),
filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wird durch Silicasäulenchromatographie
unter Bildung eines farblosen kristallinen Produkts gereinigt. ES+
(M+1) 342,76 / 343,46. Smp. 219–220°C.
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Beispiel 220
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Das Produkt von Beispiel 6 (500 mg,
1,42 mmol) wird in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 ml) und Wasser
(5 ml) aufgeschlämmt.
Wässriges
4 N Natriumhydroxid wird zugegeben um die wässrige Phase auf pH 10 einzustellen.
Die organische Phase wird verworfen und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat
extrahiert. Das Lösemittel
wird unter Bildung eines farblosen Feststoffs entfernt, der in Dichlormethan
aufgeschlämmt
wird, filtriert und getrocknet wird. HPLC Retentionszeit 2669 min
(Hewlett Packard Chemstation bei λ =
254 nm, Phenomenex Luna C8 50 mm × 0,2 mm Säule, Porengrösse 3 μm, bei 50°C. A = Citrat-phosphat-puffer
pH 3, B = Acetonitril, Gradient 0 bis 95 % B in 3 Minuten bei 0,7
ml/min.
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Die anderen Beispiele werden analog
zu den jeweils detaillierten Beispielen oben hergestellt, die für das Syntheseverfahren
(A bis n geeignet sind, und sind in der obigen Tabelle dargestellt.
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Die charakterisierende Massenspektrometrie
und die Schmelzpunktdaten für
die obigen Beispiele werden zusammen mit den Details der Salz-bildenden
Säure,
wobei das Beispiel ein Salz ist, in der folgenden Tabelle gezeigt: