BR112014012396B1 - inibidores de pirazina quinase, composição, método in vitro para inibição de quinase syk ou via de transdução de sinal, uso dos referidos inibidores e kit - Google Patents

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Abstract

INIBIDORES DE PIRAZINA QUINASE, COMPOSIÇÃO, METODO IN VITRO PARA A INIBIÇÃO DE QUINASE SYK OU VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL, USO DOS REFERIDOS INIBIDORES E KIT. A presente invenção refere-se a compostos de pirazina para inibição de quinase Syk, intermediários utilizados na confecção de tais compostos, métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas, métodos para inibição da atividade da quinase Syk e métodos para o tratamento de condições mediados pelo menos em parte, pela atividade de quinase Syk.

Description

INIBIDORES DE PIRAZINA QUINASE, COMPOSIÇÃO, MÉTODO IN VITRO PARA INIBIÇÃO DE QUINASE SYK OU VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL, USO DOS REFERIDOS INIBIDORES E KIT REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente provisório U.S. num. 61/563,466, depositado de 23 de novembro de 2011, que está incorporado aqui como referência na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] Em uma modalidade são previstas compostos de pirazinas que atuam como inibidores de tirosina quinase do baço (Syk). Composições farmacêuticas contendo esses compostos, métodos para a sua utilização para tratar uma condição mediada pelo menos em parte pela atividade Syk e métodos para a sua preparação também são previstos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Proteína quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro das células (ver, por exemplo, Hardie e Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I e II, Academic Press, San Diego, Califórnia, 1995). Proteína quinases são acreditadas terem evoluído a partir de um gene ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas as quinases contêm um domínio catalítico de aminoácido 250-300 semelhante. As quinases podem ser classificadas em famílias pelos substratos que eles fosforilam (por exemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lipídios, etc.). Sequências de motivos foram identificadas que geralmente correspondem a cada uma dessas famílias (ver, por exemplo, Hanks & Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton de et al., (1991), Science 253:407-414; Hiles et al, (1992), Cell 70:419-429; Kunz et al, (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos et al., (1994),EMBO J. 13:2352-2361).
[0004] Muitas doenças estão associadas a respostas celulares anormais acionadas por eventos mediados por proteína quinase. Estas doenças incluem doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurode-generativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias, asma, doença de Alzheimer e doenças relacionadas com hormônio. Como consequência, tem havido esforços substanciais em química medicinal para encontrar inibidores da proteína quinase para uso como agentes terapêuticos.
[0005] Sinalização mediada por motivo de ativação de tirosina de imunorreceptor (ITAM) tem emergido como um evento primário na sinalização de vias responsáveis por patologias humanas. Sinalização mediada por ITAM é responsável pela retransmissão de sinais de ativação iniciado nos receptores imunes clássicos como receptores Célula T, receptores de células B, receptores Fc em células do sistema imunológico e no GPVI e FcyRlla em plaquetas para moléculas intracelulares a jusante tais como Syk e ZAP-70 (Underhill, D.M e Goodrid-ge, H. S., Trends Imunol, 28:66-73, 2007).
[0006] A ligação de um ligante a um receptor contendo ITAM aciona eventos de sinalização o que permite o recrutamento de proteínas de uma família de tirosina quinases não receptoras chamadas família Src. Estas quinases fosforilam resíduos de tirosina dentro da sequência ITAM, uma região com a qual domínios de SH2 tandem interagem em Syk ou ZAP-70.
[0007] Syk, juntamente com Zap-70, é um membro da família de Syk das tirosina quinases da proteína. A interação de Syk ou ZAP-70 com sequências de ITAM difosforiladas induz uma mudança de conformação nas quinases o que permite a fosforilação da tirosina quinase em si. Membros da família de Syk fosforilados ativam uma infinidade de proteínas da via de sinalização a jusante que incluem domínio (SH2) 2 de homologia Src contendo fosfoproteína específica de leucócitos de 76 kDa (SLP-76), vinculador de ativação de Células T (LAT) e PLC (fosfolipase C)γ2.
[0008] Patologias humanas atribuídas à sinalização mediada por ITAM disfuncional incluem doenças autoimunes como artrite reumatoi-de, lúpus sistêmico, esclerose múltipla, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica imune e trombocitopenia induzida por heparina e arteriosclerose. Curiosamente, acredita-se que muitas das doenças acima mencionadas ocorrem através de reticulação de receptores Fc por anticorpos que, via Syk, ativam uma cascata de sinalização em mastó-citos, basófilos e outras células do sistema imunológico que resultam na liberação de mediadores celulares responsáveis por reações inflamatórias. A liberação de mediadores e a produção de citocinas em reações alérgicas e inflamatórias dependente de estimulação IgE de mastócitos e basófilos podem ser controladas inibindo-se a atividade de tirosina quinase de Syk (Rossi, A.B. et al, J Allergy Clin Imunol, 118:749-755, 2006). Na trombocitopenia imune, plaquetas ligadas a anticorpos são limpas pelo baço por um processo mediado por Syk/ITAM/ receptor da Fc (Crow, A.R. et al, Blood, 106:abstract 2165, 2005). Trombocitopenia induzida por fármacos, causada pelo fator he-parina-plaquetas 4 complexos imunes que ativam plaquetas FcγRlla, também envolvem sinalização Syk a jusante do engajamento do receptor (Reilly, M.P., Blood, 98:2442-2447, 2001).
[0009] Agonistas de plaquetas induzem sinalização de integrina ao avesso resultando em ligação de fibrinogênio e agregação plaquetária. Isto inicia a sinalização de fora para dentro que produz maior estimulação de plaquetas. Syk é ativado durante ambas as fases de sinalização de integrina, e a inibição de Syk é mostrada para inibir a adesão plaquetária às proteínas imobilizadas (Law, D.A. et al, Blood, 93:2645-2652, 1999). Liberação de ácido araquidônico e serotonina e agregação plaquetária induzida por colágeno são marcadamente inibidas em plaquetas derivadas de rato deficiente de Syk (Poole, et al., EMBO J., 16:2333-2341, 1997). Assim, inibidores de Syk também podem possuir ação anticoagulante.
[00010] Devido ao papel que o Syk desempenha na ativação plaquetária induzida por lg, é provável que seja importante na arteriosclerose e reestenose. Arteriosclerose é uma classe de doenças caracterizadas pelo espessamento e endurecimento das paredes arteriais dos vasos sanguíneos. Apesar de todos os vasos sanguíneos serem suscetíveis a essa condição degenerativa grave, a aorta e artérias coronárias servindo o coração são mais frequentemente afetadas. Arteriosclerose é de profunda importância clínica uma vez que pode aumentar o risco de ataques cardíacos, enfartes do miocárdio, derrames e aneurismas.
[00011] O tratamento tradicional para arteriosclerose inclui procedimentos de recanalização vascular para bloqueios menos graves e cirurgia de bypass coronário para grandes bloqueios. Uma grave deficiência de procedimentos intravasculares é que, em um número significativo de indivíduos tratados, alguns ou todos os vasos tratados sofrem estenose novamente (ou seja, reestreitam). Por exemplo, reestenose de uma artéria coronária aterosclerótica após PTCA ocorre em 10-50% dos pacientes submetidos a este procedimento e posteriormente requer outra angioplastia ou enxerto de bypass de uma artéria coronária. Além disso, a reestenose de uma artéria coronária aterosclerótica após stent ocorre em 10-20% dos pacientes submetidos a este procedimento e posteriormente requer que repita tratamentos para manter um fluxo adequado de sangue através da artéria afetada. Reestenose geralmente ocorre em um período de tempo relativamente breve, por exemplo, aproximadamente menos de seis meses, após o tratamento.
[00012] Enquanto os processos hormonais e celulares exatos promovendo a reestenose não foram determinados, pensa-se que a reestenose é devida em parte à lesão mecânica das paredes dos vasos sanguíneos causadas por cateter balão ou outro dispositivo intravascular. Por exemplo, o processo de PTCA, além de abrir a artéria obstruída, fere também células de músculo liso arterial coronariana residentes (SMCs). Em resposta a esta lesão, plaquetas de adesão, macrófa-gos de infiltração, leucócitos ou células musculares lisas liberam fatores de crescimento derivados de células tais como fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), com subsequente proliferação e migração de SMCs medial através da lâmina elástica interna para a área da íntima do vaso. Posterior proliferação e hiperplasia de SMCs íntimo e, mais significativamente, a produção de grandes quantidades de matriz extracelular durante um período de três a seis meses resulta no preenchimento e estreitamento do espaço vascular suficiente para obstruir significativamente o fluxo sanguíneo.
[00013] Além do papel que Syk desempenha em ativações de plaquetas induzidas por lg, Syk desempenha um papel muito importante na sinalização mediada por colágeno. A proteína adesiva responsável pela ativação e adesão plaquetária é o colágeno. Colágeno é uma proteína filamentosa contida nas tampas fibróticas de ateromas que torna-se exposta ao sangue durante a ruptura da placa. O colágeno funciona inicialmente pela ligação do fator de von Willebrand que amarra plaquetas através da membrana plaquetária de ligação GPIb. O colágeno funciona secundariamente, acoplando os dois receptores de colágeno em plaquetas, GPVI e integrina α2β1.
[00014] GPVI existe nas membranas das plaquetas como um complexo com FcRγ, uma interação necessária para a expressão da GPVI. Ativação de FcyRlla em plaquetas resulta em mudança da forma de plaquetas, secreção e trombose. Sinalização pelo complexo GPVI/FcRγ é iniciada por fosforilação da tirosina do domínio ITAM de FCRγseguido pelo recrutamento de Syk. Ativação da GPVI leva à indução de múltiplas funções de plaquetas incluindo: ativação de integri-nas α2β1 para conseguir a adesão plaquetária firme e GP llb-llla, que medeia a agregação plaquetária e crescimento de trombose; secreção das plaquetas, permitindo a entrega de proteínas inflamatórias, tais como CD40L, RANTES e TGFβ para a parede do vaso; e a expressão de P-selectina que permite o recrutamento de leucócitos. Portanto, acredita-se que inibidores de Syk podem inibir eventos trombóticos, mediados por agregação, ativação e adesão de plaquetas.
[00015] Tem sido relatado que a fosforilação da tirosina da proteína intracelular (ativação) induzida pela estimulação de um receptor para anticorpos IgG, FcγR, e a fagocitose mediada pelo FcγR são consideravelmente inibidos em macrófagos derivados de rato deficiente de Syk (Crowley, M.T. et al, J. Exp. Med., 186:1027-1039, 1997). Isto sugere que Syk tem um papel muito importante na fagocitose mediada por FcγR de macrófagos.
[00016] Também foi relatado que um oligonucleotídeo antissenso de Syk suprime a inibição de apoptose de eosinófilos induzida por GM-CSF (Yousefi, S.et al, J. E. Med., 183:1407-1414, 1996), mostrando que Syk é essencial para sinal de extensão da vida de eosinófilos causada por GM-CSF e semelhantes. Desde que a extensão da vida de eosinófilos está intimamente relacionada com a transição de doenças em um estado crônico de doenças alérgicas, como asma, inibidores de Syk também podem servir como agentes terapêuticos para inflamação crônica eosinofílica.
[00017] Syk é importante para a ativação de células B através de um receptor de antígeno de células B e está envolvido no metabolismo de fosfatidilinositol e aumento da concentração de cálcio intracelular causado pela estimulação do receptor do antígeno (Hutchcroft, J E. et al, J. Biol. Chem., 267:8613-8619, 1992; e Takata, M. et al, EMBO J., 13:1341-1349, 1994). Assim, inibidores de Syk podem ser usados para controlar a função das células B e, portanto, espera-se que sirvam como agentes terapêuticos para doenças relacionadas ao anticorpo.
[00018] Syk liga-se a um receptor de antígeno de Célula T, rapidamente sofre fosforilação da tirosina através da reticulação do receptor e age sinergicamente sobre sinais intracelulares mediados pela tirosina quinase Src como Lck (Couture,et al ., Proc. Nati Acad. Sei. EUA, 91:5301-5305, 1994; e Couture, C.et al, Mol. Cell. Biol, 14:5249-5258, 1994). Syk está presente em populações de Células T maduras, tais como Células T intraepiteliaisγ δ e Células T imaturasap e foi relatada ser capaz de fosforilação de vários componentes da cascata de sinalização TCR (Latour, S.et. al, Mol Cell Biol, 17:4434-4441, 1997). Como consequência, inibidores de Syk podem servir como agentes para inibir a imunidade celular mediada por receptores de antígeno de Célula T.
[00019] Estudos de hibridação genômica comparativos recentes identicaram Syk como outro gene importante na patogênese de Mantle Cell Lymphoma (MCL) (Chen, R.et al. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol 25, N°. 18S (suplemento 20 de junho), 2007: 8056). MCL representa 5-10% de todos os linfomas não Hodgkin e é uma forma difícil de linfo-ma para tratar. Tem o pior prognóstico entre os linfomas de células B com uma sobrevida média de três anos. Tem sido relatado que Syk é sobre-expresso em MCL (Rinaldi, A, et.al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316) e que Syk medeia sinais de sobrevivência mTOR (alvo mamífero de Rapamicina) na célula folicular, células de manto, de Burkitt e linfomas não Hodgkin de grandes células B difusos (Leseux, L, et. al, Blood, 2006; 108:4156-4162).
[00020] Várias linhas de evidências sugerem que muitos linfomas de células B dependem de sinais de sobrevivência mediados por receptor de células B (BCR). Sinalização BCR induz oligomerização e fosforilação do receptor de motivos ativados baseados em tirosina de imunorreceptor Igαe β por quinases de família SRC. Fosforilação ITAM resultados no recrutamento e ativação de Syk que inicia eventos a jusante e amplifica o sinal original do BCR. Dado o papel de sinalização de BCR tônica na célula B normal e sobrevivência dependente de Syk de linhas de células de linfoma não Hodgkin in-vitro (Chen, L, et.al, Blood, 2006; 108:3428-3433), inibição de Syk é um alvo de tratamento racional promissor para determinados linfomas de células B e leucemia linfocítica crônica (CLL) (StefaniaGobessi, Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive ativation of te protein tirosine kinase Syk inChronic Lim-phocitic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110, Abstract 1123). Dados recentes mostram que a administração de um inibidor de multiquinase que inibe Syk, pode ter atividade clínica significativa em pacientes com CLL (Friedberg JW et al., sangue 2010; 115(13),).
[00021] O potencial oncogênico da tirosina quinase de baço (Syk) tem sido descrito em várias configurações diferentes. Clinicamente, sobre-expressão de Syk é relatada em linfoma de células de manto (Rinaldi, A, et.al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316) e a proteína de fusão TEL-Syk (leucemia translocada ETS) gerada pela translocação cromossômica (t(9; 12)(q22;p12)) leva ao aumento da atividade de Syk e está associada com síndrome mielodisplásica (Kuno, I., et.al, Blood, 2001; 97:1050-1055). Leucemia é induzida em ratos pela transferência de células da medula óssea que expressam TEL-Syk humana (Wossning, T., JEM, 2006; 203:2829-2840). Além disso, em células primárias da medula óssea de rato, sobreexpressão da Syk resulta em crescimento independente de IL-7 em cultura (Wossning, T., et.al, JEM, 2006;203:2829-2840). Estudos mais recentes também sugerem que os sinais de sobrevivência dependentes de Syk podem desempenhar um papel em neoplasias de células B, incluindo DLBCL, linfoma de células do manto e o linfoma folicular (Gislaine, Jennings et al. 2006; Irish, Czerwinski et al. J Imunol 176(10): 5715-9 (2006). Dado o papel de sinalização BCR tônica em células B normais e sobrevivência dependente de Syk das linhas de células da NHL in vitro, a inibição específica de Syk pode revelar-se promissora para o tratamento de determinados linfomas de células B.
[00022] Curiosamente, sinalização de Syk parece ser necessária para o desenvolvimento de células B e sobrevivência em seres humanos e rato. Perda induzida do receptor de célula B (Lam, K., et.al, Cell, 1997; 90:1073-1083) ou Igα(Kraus, M., et.al, Cell, 2004; 117:787-800) resulta em perda de células B periféricas em camundongos. Sobre-expressão da fosfatase tirosina de proteína PTP-RO, que é conhecida por regular negativamente a atividade de Syk, inibe a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares derivadas de linfomas não Hodgkin (Chen, L., et.al, Blood, 2006; 108:3428-3433). Finalmente, os linfomas de células B raramente exibem perda de expressão do BCR, e a terapia anti-idiotipo raramente leva à resistência (Kuppers, R. Nat Rev Cancer, 2005; 5:251-262).
[00023] Engajamento do receptor de células B específico de antígeno (BCR) ativa múltiplas vias de sinalização que regulam, finalmente, o status de ativação de células, promovendo a sobrevivência e expansão clonal. Sinalização através do BCR é possibilitada pela sua associação com dois outros membros da superfamília de imunoglobu-lina; Igαe Igβ, cada um com motivo de ativação baseado em imunoti-rosina (ITAM) (Juma, Hendriks et al. Annu Rev Imunol 23: 415-45 (2005). Domínio do ITAM é diretamente fosforilado por quinases de família Src em resposta ao engajamento do BCR. A tirosina quinase do baço (Syk) se acopla com e fosforila o ITAM, um processo que aumenta sua atividade quinase, resultando na fosforilação de tirosina e autofosforilação de Syk de vários substratos a jusante (Rolli, Gallwitz et al. Mol Cell 10(5): 1057-69 (2002). Esta via de sinalização é ativa nas células B, começando a transição da fase de pró - para pré- célula B de desenvolvimento, quando o recém-formado pré-BCR é expresso. Na verdade, detenções de desenvolvimento de célula B no estágio pró-célula B em ratos de knockout de Syk (Cheng, Rowlei et al. 1995; Turner, Mee et al. Nature 378(6554): 303-6 (1995)). Perda induzível de receptor de célula B (Lam, Kuhn et al. Cell 90(6): 1073-83 (1997)) ou Iga (Kraus, Alimzhanov et al. Cell 117(6): 787-800 (2004)) resulta na perda de células B periféricas, em camundongos. As células B humanas também parecem necessitar Syk para a proliferação e sobrevivência. A sobre-expressão da proteína-tirosina-fosfatase de PTP-RO, um regulador negativo de atividade de Syk, inibe a proliferação e induz a apoptose em linhas celulares derivadas de linfomas não Hodgkin (NHL) (Chen, Juszczinski et al. Blood 108 (10): 3428 -33 (2006)) knock down de Syk por siRNA na linha NHL SUDHL-4 conduzido para um bloco na transição G1 / S do ciclo celular (Gururajan, Dasu et al J Immunol 178 (1): 111-21 (2007)). Juntos, estes dados sugerem que a sinalização de Syk é necessária para o desenvolvimento, proliferação, e até mesmo a sobrevivência de células humanas e de ratinho B.
[00024] Recentemente, R406 (Rigel Pharmaceuticals) foi descrito como inibidor de ITAM sinalização em resposta a vários estímulos, incluindo FcεR1 e ativação de Syk induzido BCR (Braselmann, Tailor et al J Pharmacol Exp Ter 319 (3):. 998-1008 (2006). Curiosamente, este inibidor de ATP-competitivo de Syk foi também ativvo contra o Flt3, c-kit, e quinases JAK, mas não contra Src kinsase (Braselmann, Tailor et al. 2006). Ativvação mutações de Flt3 está associada com LMA e a inibição desta quinase está atualmente em desenvolvimento clínico (Programa de Burnett e Knapper Hematologia Am Soc Hematol Educ 2007:. 429-34 (2007) Over-ativação do c-kit da tirosina quinase também está associada com doenças hematológicas malignas, e um alvo para terapia do câncer (Heinrich, Griffit et al Sangue 96 (3): 925-32 (2000) Da mesma forma, a sinalização de JAK3 está implicada em leucemias e linfomas, e é atualmente explorado como um alvo terapêutico potencial (. Heinrich, Griffit et al 2000) Mais importante, o mul-tiatividade inibidora da quinase de R406 atenua sinalização BCR em linhas de células de linfoma e amostras de linfoma humanas primárias, resultando em apoptose dos primeiros (Chen, Monti et al. Sangue 111 (4): 2230-7 (2008). Além disso, um ensaio clínico de fase II reportado resultados favoráveis com este composto em refratário NHL e leucemia linfocítica crônica (Friedberg JW et al, Sangue 2010; 115 (13)). Embora o mecanismo preciso de ação não está claro para R406, os dados sugerem que a inibição de quinases que medeiam a sinalização de sobrevivência dos linfócitos é clinicamente benéfico.
[00025] Estudos recentes adicionais também sugerem que os sinais de sobrevivência Syk-dependentes podem desempenhar um papel em doenças de células B, incluindo DLBCL, linfoma das células do manto e linfoma folicular (ver, por exemplo, S. et al Linfengshen sangue, fevereiro de 2008; 111: 2,230 - . 2.237; JM Irish et al Sangue, 2006; 108: 3135-3142; A. Renaldi et al Brit J. Hematologia, 2006; 132: 303-316; M. Guruoajan et al J. Imunol, 2006; 176: 5715-5719; L. Laseux et al Sangue, 2006; 108: 4156-4162.
[00026] Enquanto foram feitos progressos neste campo, continua a existir uma necessidade na técnica para compostos que inibem a Syk quinase, bem como para métodos para tratar as condições de um paciente, tais como restenose, e / ou inflamação, que podem beneficiar de tal inibição. Além disso, a disponibilidade de compostos que inibem seletivamente uma destas quinases, em comparação com outras quinases, seria também desejável. A presente invenção satisfaz esta e outras necessidades.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00027] A presente invenção proporciona novos compostos que possuem atividade como inibidores da atividade da Syk (também aqui referidos como "inibidores da Syk"), bem como a métodos para a sua preparação e utilização, e para composições farmacêuticas contendo os mesmos.
[00028] Em uma outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (I):
Figure img0001
[00029] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que X, V, R 1d e R1e são descritos abaixo.
[00030] Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (II):
Figure img0002
[00031] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R 2d, m, Q e são descritos abaixo.
[00032] Em uma outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (III):
Figure img0003
[00033] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Y e W são descritos abaixo.
[00034] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui proporcionado, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo e / ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00035] Os compostos do presente invento têm utilidade sobre uma ampla gama de aplicações terapêuticas, e podem ser usadas para tratar uma variedade de condições mediadas pelo menos em parte, pela atividade de Syk, em homens e em mulheres, bem como um mamífero, em geral, (também referido aqui como um "sujeito"). Por exemplo, essas condições incluem, mas não estão limitados a, os que estão associados a doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias ou doenças autoimunes. Mais especificamente, os compostos da presente invenção têm utilidade para o tratamento de condições ou distúrbios, incluindo, mas não limitados a: a restenose, inflamação, trombocitopenia induzida pela heparina, cardiomiopatia dilatada, doença de células falciformes, a aterosclerose, o enfarte do miocárdio, inflamação vascular, angina instável, as síndromes coronárias agudas, alergia, asma, artrite reumatoide, B-célula mediada doenças, tais como o linfoma não Hodgkin, doença de Crohn, síndrome do antifosfolipido, lúpus, psoría-se, esclerose múltipla, e a leucemia linfocítica crónica. Assim, em uma modalidade, os métodos são divulgados os quais incluem a administração de uma quantidade eficaz de um composto aqui proporcionado, tipicamente na forma de uma composição farmacêutica, a um sujeito em necessidade do mesmo.
[00036] A presente invenção também fornece um método para inibir a atividade de Syk de uma amostra de sangue, compreendendo o contato da referida amostra com um composto da presente invenção.
[00037] A presente invenção proporciona ainda compostos em formas purificadas, bem como produtos químicos intermediários.
[00038] Estes e outros aspectos, objetos, características e vantagens da invenção serão evidentes após referência à seguinte descrição detalhada e figuras. Para este fim, várias referências são aqui apresentadas, que descrevem mais detalhadamente determinados informação de fundo, procedimentos, compostos e / ou composições, e são, cada um aqui incorporado por referência na sua totalidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00039] Tal como aqui utilizados, os termos abaixo têm os seguintes significados, a menos que especificado de outra forma:
1. Abreviaturas e definições
[00040] As abreviaturas aqui utilizadas são convencionais, salvo definição em contrário. As seguintes abreviaturas são utilizadas: ACN = acetonitrila, AcOH = ácido acético, AIBN = azobisisobutironitrila (também azobisisobutilonitrila), aq. = Aquosa, Ar = argônio, Boc = t-butil-carbóxi, Bz - benzoíla, Bn = benzila, BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamina)-fosfónio, BPO = peróxido de benzoíla, nBuOH = n-butanol, °C = graus celcius, CBr4 = tetrabromometa-no, Cbz = benziloxicarbonila, mCPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico, CH2CI2 ou DCM = diclorometano, CS2CO3 = carbonato de césio, CuCl2 = cloreto de cobre; DIBAL = hidreto de di-isobutilalumínio, a base de DIEA = de Hunig ou di-isopropiletilamina, DME = dimetóxi-etano, DMF = dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfóxido, DPPA = difenil-fosforil-azida, EDC = cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminapropil) carbodiimida, Et 3 N = trietilamina, EtOAc = acetato de etila, g = gramas, HATU = 2 -(1H 7-azabenzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametilurónio, HOBT = hidroxi-benzotriazol, H2 = hidrogênio; H2O = água; HBr = brometo de hidrogênio; HCI = ácido clorídrico, 0 HIV = vírus da imunodeficiência humana, cromatografia HPLC = líquida de alta pressão, h = hora, IgE = imuno-globulina E, IC50 = A concentração de um inibidor que é necessária para 50% de inibição de uma enzima in vitro, IPA = álcool isopropílico, kg = quilograma, KCN = cianeto de potássio, KOH = hidróxido de potássio, K2PO4 = fosfato de potássio, LDA = di-isopropilamida de lítio, Li-AIH4 = hidreto de alumínio e lítio = LiOH: hidróxido de lítio; MeCN = acetonitrilo; MS = Espectrometria de Massa m / z = razão massa por carga, Ms = metanossulfonila, MHz = mega Hertz, MeOH = metanol, MTBE = éter metil-terc-butílico, μΜ = micromolar, μL = microlitro, mg = miligrama, mm = milímetro , mM = milimolar, mmol = milimoles, mL = mililitro, mOD / min = unidades de densidade millioptical por minuto, min = minuto, M = molar, Na2CO3 = carbonato de sódio, ng = nano-grama, NaHCO3 = bicarbonato de sódio; NaNO2 = nitrito de sódio; NaOH = hidróxido de sódio;Na2S2O3 = tiossulfato de sódio; Na2SO4 = sulfato de sódio; NBS = N-bromossuccinimida; NH4CI = cloreto de amónio; NH4OAC = acetato de amónio; NaSMe = metiltiolato de sódio, NBS = N-bromossuccinimida, n-BuLi = n-butil-lítio, nm = nanómetro, nM = nanomolar, N = normal, NMP = N-metilpirrolidona, RMN = ressonância magnética nuclear Pd / C = paládio em carbono, Pd (pph3) 4 = Tetracis-(trifenil-fosfina) paládio, PM = picomolar, Pin = pinacolato, PEG = polietilenoglicol, PMB = parametoxibenzila, pph3 ou Ph 3 P = tri-fenil fosfina, psi = libra por polegada quadrada, RLV = Raucher vírus da leucemia, Ra-Ni = níquel de Rainei, rp = fase inversa, sat = saturado, SOCI2 = cloreto de tionila, RT = temperatura ambiente TEA = trieti-lamina, THF = tetra-hidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético, TLC = A cromatografia em camada fina TMS = trimetilsilila, Tf = trifluorometilsul-fonila e TSC = citrato trissódico.
[00041] Nota-se aqui que, como utilizado neste relatório e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um," "uma," e "o" incluem referência plural a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[00042] "Alquila", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que indicado de outra forma, uma cadeia linear ou ramificada, completamente saturada radical hidrocarboneto alifático tendo o número de átomos de carbono designado. Por exemplo, "alquila C 1-8" refere-se a um radical hidrocarboneto reta ou ramificada, contendo de 1 a 8 átomos de carbono que é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um al-cano progenitor. Alquila inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos alquila de cadeia linear, tais como isopropila, t-butila, isobutila, sec-butila, e semelhantes. Grupos alquila representativos incluem grupos alquilo de cadeia linear e de cadeia ramificada que possuem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono. Outros grupos alquila representativos incluem grupos linear e ramificada cadeia alquila com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono.
[00043] "Alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por-CH2 CH2 CH2 CH2 -. Tipicamente, um grupo alquileno que possui entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono que é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de uma alquila de origem.
[00044] "Alcenila" refere-se a um hidrocarboneto monovalente linear ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado possuindo o número de átomos de carbono indicados no prefixo e contendo pelo menos uma ligação dupla, mas não mais do que três duplas ligações. Por exemplo, (C2- C 6) alcenila significa que inclui, etenila, propenila, 1,3-butadienila e semelhantes.
[00045] "Alcinila" significa um hidrocarboneto monovalente linear ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado contendo pelo menos uma tripla ligação e possuindo o número de átomos de carbono indicados no prefixo. O termo "alquinila" também se destina a incluir os grupos alquilo com uma ligação tripla e uma ligação dupla. Por exemplo, (C2- C6) alcinila, pretende incluir etinila, propinila e semelhantes.
[00046] "Cicloalquila" ou "carbociclo", por si só ou em combinação com outros termos, representam, salvo indicação em contrário, versões cíclicas de "alquilo", "alcenila" e "alcinila", no qual todos os átomos do anel são de carbono. "Cicloalquila" ou "carbociclo" refere-se a um grupo mono- ou policíclico. Quando utilizado em ligação com substitutes cicloalquila, o termo "policíclico" diz respeito aqui a estruturas alquilo cíclicos fundidos e não fundidas. "Cicloalquila" ou "carbociclo", podem formar um anel em ponte ou um anel espiro. O grupo cicloalquila pode ter um ou mais títulos (s) duplo ou triplo. O termo "cicloal-cenila" refere-se a um grupo cicloalquila que tem pelo menos um local de insaturação alcenila entre os vértices de anel. O termo "cicloalcinila" refere-se a um grupo cicloalquilo que tem pelo menos um local de insaturação alcinilo entre os vértices de anel. Quando "cicloalquila" é utilizado em combinação com "alquilo", tal como em C3-8cicloalquil C3-8alquileno, a porção cicloalquila é destinado a ter 0 número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de três a oito átomos de carbono), enquanto que a parte alquileno tem desde um a oito átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila, e semelhantes.
[00047] "Arila", por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um poli-insaturado, aromático, um grupo hidrocarboneto contendo entre 6 e 14 átomos de carbono, que pode ser um anel simples ou anéis múltiplos (até três anéis) que estão fundidos em conjunto ou ligados covalentemente . Assim a frase inclui, mas não se limita a, grupos tais como fenila, bifenila, antracenila, naftila por meio de exemplo. Exemplos não limitativos de grupos arilo incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila e 4-bifenila.
[00048] Os termos "heterociclo", "heterociclila" ou "heterocíclico" referem-se a um grupo cíclico não aromático, saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo e opcionalmente um ou mais substituintes oxo. Tal como aqui utilizado, o termo "heteroátomo" pretende incluir oxigênio (O), nitrogênionitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si), em que os heteroátomos são opcionalmente oxidados, e o átomo (s) de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Cada hete-rociclo pode estar ligado a qualquer carbono do anel disponíveis, ou heteroátomo. Cada heterociclo pode ter um ou mais anéis. Quando múltiplos anéis estão presentes, eles podem ser fundidos em conjunto ou ligados covalentemente. Cada heterociclo contém tipicamente 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados, de forma independente. De preferência, estes grupos contêm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de nitrogênio, 0, 1 ou 2 átomos de enxofre e 0, 1 ou 2 um ou dois átomos de oxigênio. Mais de preferência, estes grupos contêm 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 0-1 átomos de enxofre e 0-1 átomos de oxigênio. Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos incluem morfolin-3-ona, piperazina-2-ona, piperazin-1- óxido, piridino-2-ona, piperidina, morfolina, piperazina, isoxazolina, pirazolina, imidazolina, pirazol-5-ona, pirrolidina-2,5-diona, imidazolidi-na-2,4-diona, pirrolidina, tetra-hidroquinolinila, deca-hidroquinolinila, di-hidrodibenzooxepina, tetra-hidrobenzooxazepinila e semelhantes.
[00049] "Heteroarila" refere-se a um radical aromático cíclico ou policíclico que contém um e cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e de enxofre estão opcionalmente oxidados, e o átomo (s) de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Um grupo heteroarila pode estar ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo ou através de um átomo de carbono e pode conter de 5 a 10 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos heteroarilo incluem 1 -pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1 -pirazolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4 - piridila, 2-pirimidilo e 4-pirimidilo. Se não for especificado em contrário, os substituintes para cada um dos acima notado arila e heteroarila são sistemas de anel selecionado a partir do grupo de substituintes aceitáveis aqui descritos.
[00050] "Heteroarilo bicíclico" refere-se a um radical aromático bicí-clico que contém um e cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e de enxofre estão opcionalmente oxidados, e o átomo (s) de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Um grupo heteroarila bicíclico pode ser ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo ou através de um átomo de carbono e pode conter de 5 a 10 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos heteroarila bicíclicos incluem 5-benzotiazolila, pu-rinila, 2-benzimidazolila, benzopirazolila, 5-indolila, azaindole, 1-isoquinolila, 5-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila.
[00051] Em cada uma das concretizações anteriores designam um número de átomos por exemplo, "C1-8" significa incluir todas as modalidades possíveis que têm menos um átomo. Exemplos não limitativos incluem C1-7, C2-8, C2-7, C3-8, C3-7, etc.
[00052] Salvo indicação em contrário, a nomenclatura de substituintes que não são explicitamente aqui definidos são obtidos por nomear a porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente no sentido do ponto de fixação. Por exemplo, 0 substituinte "ari-lalquiloxicarbonila" refere-se ao grupo (aril) - (alquil)-O-C(O) -.
[00053] O termo "acila" refere-se ao grupo-C(=O)Rc, em que R c representa um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, arila, heteroarilo ou heterociclila. Acila inclui a "acetila" grupo-C(=O)CH3.
[00054] Acilamina-" refere-se ao grupo-NRaC(=O)Rc, em que Rc representa um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, arila, heteroarila ou heterociclila.
[00055] "Alcóxi" refere-se a-ORd’ em que Rd é um grupo alquila, como aqui definido. Exemplos representativos de grupos alcóxi incluem metóxi, et óxi, t-but óxi, trifluorometóxi, e semelhantes.
[00056] "Alcoxialquileno" refere-se a -(alcóxi)(alquileno), em que alcóxi e alquileno estão aqui definidos.
[00057] "Alcoxicarbonil alquileno" refere-se ao grupo-alquileno-C(=O) ORd, em que Rd representa alquila.
[00058] "Alcoxicarbonilamina" refere-se a-NRaC(=O)ORd, em queR a H ou alquila e Rd representa um grupo alquila.
[00059] "Alcoxicarbonilamin alquileno" refere-se a-alquileno-NRaC(=O) ORd, em que RaH ou alquilo Rd é um grupo alquilo
[00060] "Alquilaminalquileno" refere-se ao grupo -alquilenoNRaRd em que Ra é H ou alquila e Rd é alquila.
[00061] "Alquilcarbonila" refere-se ao grupo-C(=O) Rc onde Rc é alquila.
[00062] "Alquilcicloalquila" designa o grupo -R-cicloalquilad em que Rd representa alquila.
[00063] "alquilheterociclila" refere-se ao grupo - heterociclil-Rd onde Rd é alquila.
[00064] "alquilsulfonila" refere-se a -S(=O)2Re onde Re é alquila. Grupos de alquilsulfonila empregados em compostos da presente invenção são tipicamente grupos de alquilsulfonila C1-6.
[00065] "alquilsulfonilalquileno" refere-se a -alquileno-S(=O)2Re onde Re é alquila. Grupos de alquilsulfonila empregados em compostos da presente invenção são tipicamente grupos de alquilsulfonila C1-6.
[00066] "Alquiltio" refere-se a -SRe onde Re é alquila.
[00067] "Alquiltioalquileno" refere-se a -(alquileno)SRe, onde Re é alquila e alquileno é conforme definido neste aqui.
[00068] "Amina" refere-se a um radical monovalente -NRaRb ou radical divalente -NRa-. O termo inclui "alquilamina", que remete para o grupo -NRaRb onde Ra é alquila e Rb é H ou alquila. O termo também inclui "arilamina", que remete ao grupo -NRaRb onde pelo menos um Ra ou Rb é arila. O termo inclui também "(alquil) (aril)amina" que se refere ao grupo - NRaRb onde Ra é alquila e Rb é arila. Além disso, para grupos de dialquilamina, as porções de alquila podem ser as mesmas ou diferentes e também podem ser combinadas para formar um anel de 3-7 membros, com o átomo de nitrogênio a que cada um está ligado. Nesse sentido, um grupo representado como -NRaRb deve incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e semelhantes.
[00069] "Aminalquileno" refere-se a -alquileno-amina onde alquileno e amina são como definidos neste documento.
[00070] "Aminalquilenocarbonila" refere-se a -C(=O)- alquileno -amina onde alquileno e amina são como definido neste documento.
[00071] "Aminalquilenoaminacarbonila" refere-se a -C(=O) NRa-alquileno-amina onde Ra é H ou alquila e alquileno e amina são como definido neste documento.
[00072] "Aminacarbonilbenzoico" ou "aminacila" refere-se a amida -C(= O)amina onde amina é conforme definido neste documento. O termo "alquilaminacarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(= O)-NRaRb onde R a é alquila e Rb é H ou alquila. O termo "arilaminacarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(= O)-NRaRb onde Ra ou Rb é arila.
[00073] "Aminocicloalquila" refere-se ao grupo amina - cicloalquila, onde cicloalquila e amina são como definidos neste documento.
[00074] "Aminassulfonila" refere-se a -S(O)2amina onde amina é conforme definido neste documento.
[00075] "arilalcoxicarbonilamina" refere-se ao grupo - NRaC(=O)O-alquileno-Rc em que Ra é H ou alquila e Rc é arila.
[00076] "arilcarbonila" refere-se ao grupo -C(=O)Rc onde Rc é arila.
[00077] "arilalquilenocarbonila" refere-se ao grupo -C(=O)-alquileno -Rc onde Rc é arila.
[00078] "arilcarbonilamina" refere-se a -NRaC(=O)Rc onde Rc é arila.
[00079] "arilóxi" refere-se a -ORd onde Rd é arila. Exemplos representantes dos grupos de arilóxi incluem fenóxi, naftóxi e semelhantes.
[00080] "ariloxialquileno" refere-se a -O-alquileno-Rd onde Rd é arila.
[00081] "Azido" refere-se ao grupo -N3.
[00082] "Bond" quando usado um elemento em um grupo Markush significa que 0 grupo correspondente não existe, e os grupos de ambos os lados estão diretamente ligados.
[00083] "Carbonila" refere-se ao grupo divalente -C(=O)-.
[00084] "Carbóxi" ou "carboxila" refere-se ao grupo -CO2H.
[00085] "Carboxialquileno" refere-se ao grupo - alquileno-CO2H.
[00086] "Cicloalquilalquileno" refere-se a um radical -RxRy onde Rx é um grupo alquileno e Ry é um grupo cicloalquila conforme definido neste documento, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclo-hexenilpropila, 3-ciclo-hexil-2-metilpropila e semelhantes.
[00087] "Ester" refere-se a -C(=O)ORd onde Rd é cicloalquila, alquila, arila, heteroarila ou heterociclila.
[00088] "Halo" ou "halogênio" sozinho ou como parte de um outro substituinte, significa, a menos que indicado o contrário, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, termos como "haloalquileno", incluem alquila em que um ou mais hidrogênio é substituído por átomos de halogênio, que podem ser o mesmo ou diferente, em um número que varia de um até o número máximo de halogênios permitido por exemplo, para alquila, (2m'+1), onde m'éo número total de átomos de carbono no grupo alquila. Por exemplo, 0 termo "haloC1-8alquileno" deve incluir trifluorometila, 2,2, 2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e semelhantes. O termo "perhaloalquileno" significa, a menos que indicado 0 contrário, alquila substituída por (2m'+1) átomos de halogênio, onde m'éo número total de átomos de carbono no grupo alquila. Por exemplo, o termo "perhaloC1-8alquileno", deve incluir trifluorometila, pentacloroetila, 1,1, 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetil e semelhantes. Além disso, o termo "haloalcóxi" refere-se a um radical al-coxi substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[00089] "Heterociclilalquileno" refere-se a -alquileno-Rc onde Rc é heterociclila.
[00090] "Heteroarilalquileno" refere-se a -alquileno-Rc onde Rc é arila.
[00091] "Hidróxi" ou "hidroxila" refere-se ao grupo -OH.
[00092] "hidroxicarbonilamina" refere-se a -NRaC(=O)OH.
[00093] "hidroxialcóxi" refere-se a -alcóxi-OH onde alcóxi é conforme definido neste documento.
[00094] "hidroxialquileno" refere-se a -alquileno-OH onde alquileno é conforme definido neste documento.
[00095] "Nitro" refere-se a -NO2.
[00096] "Nitroso" refere-se ao grupo -NO.
[00097] Os termos "opcional" ou "opcionalmente" como usado em todo o relatório significa que o evento descrito posteriormente ou circunstância pode, mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e instâncias em que não. Por exemplo, "grupo heterociclo, opcionalmente, mono - ou dissubsti-tuída com um grupo alquila significa que a alquila pode, mas não precisa estar presente, e a descrição inclui situações em que o grupo heterociclo é mono - ou dissubstituído com um grupo alquila e situações onde o grupo heterociclo não é substituído com o grupo alquila.
[00098] "Oxo" refere-se ao átomo divalente =O.
[00099] "Heteroarilsulfinila" refere-se ao grupo -S(=O)-Re, onde Re é como definido heteroarila.
[000100] "Sulfonila" refere-se ao grupo -S(O)2-Re.
[000101] "Sulfonilamina" refere-se a-NRaS(=O)2- Re onde Ra é selecionado do grupo constituído por hidrogênio, alquila, alceno, alceno, arila, cicloalquila, cicloalkenila, heteroaril e heterociclil e Re é selecionado do grupo constituído por hidrogênio alquila, alceno, alceno, arila, cicloalquila, cicloalkenila, heteroarila e heterociclila.
[000102] "Tióis" refere-se ao grupo -SH.
[000103] Compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem quanto à natureza ou a sequência de ligação de seus átomos ou a disposição de seus átomos no espaço são denominados "isômeros". Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". "Estereoisômero" e "estereoisôme-ros" referem-se aos compostos que existem em diferentes formas es-tereoisoméricas se eles possuírem um ou mais centros assimétricos ou uma ligação dupla com substituição assimétrica e, portanto, podem ser produzidos como estereoisômeros individuais ou como misturas. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros. Estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são chamados de "diastereoisômeros" e aqueles que são imagens de espelho não superponíveis um do outro são denominados "enantiômeros". Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo, é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela forma em que a molécula gira o plano da luz polarizada e designada como dextrógiro ou levógiro (ou seja,, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dele. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada de uma "mistura racêmica". Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma "mistura racêmica". Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação dos estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver discussão no Capítulo 4 de Advanced Organic Chemistry, 4a edição J. March, John Wiley and Sons, Nova York, 1992) diferem quanto à quiralidade de um ou mais estereocentros.
[000104] "Tautômero" refere-se a formas alternativas de uma molécula que diferem na posição de um próton, tais como tautômeros ceto-enol e imina-enamina, ou formas tautoméricas de grupos de heteroaril contendo uma disposição de átomo de anel -N=C(H)-NH-, tais como pirazóis, imidazóis, benzimidazóis, triazóis e tetrazóis. Uma pessoa versada na técnica reconheceria que outras disposições de átomo de anel tautômico são possíveis.
[000105] Entende-se que em todos os grupos substituídos definidos acima, chegou-se a polímeros definindo substituintes com outros substituintes sozinhos (por exemplo, arila substituída com um grupo arila substituído como um substituinte que é substituído com um grupo arila substituídos, oque é depois substituído por um grupo arila substituído, etc.) não são incluídos aqui. Em tais casos, o número máximo de tais substituições é três. Por exemplo, substituições seriais de grupos arila substituídos estão limitadas a arila substituída-(arila substituída)-arila substituída.
[000106] "Grupo de proteção" refere-se a um grupo átomos que, quando ligados a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascara, reduz ou evita a reatividade do grupo funcional. Normalmente, um grupo de proteção pode ser seletivamente removido como desejado no curso de uma síntese. Exemplos de grupo de proteçãos podem ser encontrados em Greene e Wuts, (Proteçtive Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY). Grupos de proteção de amina representantes incluem, mas não estão limitados a, formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila ("CBZ"), terc-butoxicarbonila ("Boc"), trimethilsilila ("TMS"), 2-trimethilsilil-ethanesulfonila ("TES"), e grupos tritila substituídos, alliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonila ("NVOC") e semelhantes. Grupos de proteção de hidróxi representantes incluem, mas não estão limitados àqueles onde o grupo é qualquer hidroxila acilada ou alquilados como éteres benzílico e tritila, bem como alquil éteres tetra-hidropiranil éteres, trialquilsilil éteres (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS) e alil éteres.
[000107] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" deve incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos relativamente não tóxicos ou bases, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos neste documento. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente de base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes são exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitando a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas e aminas que ocorrem naturalmente e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminaetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hi-drabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazi-na, piperidina, resinas poliaminas, procaína, purinas, teobrominas, trie-tilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos entrando em contato com a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente de ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, iodídrico, ou fosforosos e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como ácido acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzoico, succínico, fumárico subérico, mandélico, anidridos ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também estão incluídos os sais dos aminoácidos como arginato e semelhantes e sais de ácidos orgânicos, como ácidos glicurônicos ou galac-tunórico e similares (ver, por exemplo, Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977). Determinados compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos possam ser convertidos em sais de adição de ácido ou base.
[000108] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas entrando em contato um sal com uma base ou ácido e isolando o composto principal da maneira convencional. A forma pai do composto difere das diversas formas de sal em determinadas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares, mas caso contrário os sais são equivalentes ao formulário pai do composto para fins da presente invenção.
[000109] Além de formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de éster de próoármaco. "Profárma-co" s dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que facilmente se submetem a mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Além disso, pro-fármacos podem ser convertidos para os compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, profármacos podem ser lentamente convertidos para os compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório transdérmico com uma enzima apropriada ou reagente químico. Profármacos são frequentemente, mas não necessariamente, far-macologicamente inativos até convertidos na fármaco ativa. Profármacos são normalmente obtidos por mascaramento de um grupo funcional na fármaco que acredita-se ser em parte necessária para a atividade com um pró-grupo (definido abaixo), para formar uma proporção que passa por uma transformação, como a clivagem, nas condições especificadas de uso para liberar o grupo funcional e, portanto, a fármaco ativa. A clivagem da proporção pode prosseguir espontaneamente, como através de uma reação de hidrólise, ou pode ser catalisada ou induzida por outro agente, como por uma enzima, pela luz, pelo ácido ou base ou por uma mudança de ou exposição a um parâmetro físico ou ambiental, como uma mudança de temperatura. O agente pode ser endógeno às condições de utilização, tais como uma enzima presente nas células para a qual o profármaco é administrado ou as condições ácidas do estômago, ou pode ser fornecido exoge-namente.
[000110] "Pró-grupo" refere-se a um tipo de grupo de proteção que, quando usado para mascarar um grupo funcional dentro de uma fármaco ativa para formar uma proporção, converte o fármaco em um profármaco. pró-grupos estão normalmente associados ao grupo funcional do fármaco através de ligações que são clivável sob condições especificadas de uso. Assim, um pró-grupo é parte de uma proporção que cliva para liberar o grupo funcional nas condições especificadas de uso. Como um exemplo específico, uma proporção amida da fórmula -NH-C(O)CH3 compreende o pró-grupo -C(O)CH3.
[000111] Uma grande variedade de pró-grupos, bem como as proporções resultantes, apropriados para o mascaramento de grupos funcionais nos compostos inibitórios seletivos de Syk ativo para produzir são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um grupo hidroxila funcional pode ser mascarado como um sulfonato, éster (como acetato ou maleato) ou carbonato de proporção, que pode ser hidrolisado in vivo para fornecer o grupo hidroxila. Um grupo funcional amina pode ser mascarado como um proporção de amida, carbamato, imina, ureia, fosfenila, fosforilo ou sulfenila, que pode ser hidrolisado in vivo para fornecer o grupo amina. Um grupo carboxila pode ser mascarado como proporção, amida ou éster (incluindo metil, etil, pivaloiloximetil, silil ésteres e tioésteres) que pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo carboxila. A invenção inclui esses ésteres e grupos acila conhecidos na técnica para modificar as características de solubilidade ou hidrólise para uso como liberação sustentada ou formulações de profármaco. Outros exemplos concretos de pró-grupos adequados e seus respectivos proporções serão evidentes para aqueles versados na técnica.
[000112] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. "Solvatar" refere-se a um complexo formado pela combinação de moléculas de solventes com moléculas ou ions do soluto. O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico ou uma mistura de ambos. Alguns exemplos de solventes incluem, mas não estão limitados a, metanol, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido e água. Em geral, as formas solvatadas equivalem às formas não solvatadas e se destinam a ser englobadas no âmbito da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos previstos pela presente invenção e se destinam a estarem no âmbito da presente invenção.
[000113] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; racema-tos, diastereoisômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados a serem englobados no âmbito da presente invenção. Estes isômeros podem ser resolvidos ou assimetricamente sintetizados usando métodos convencionais para processar os isômeros "optica-mente puros", ou seja, substancialmente livres de seus outros isômeros. Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica ou por derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar, clivado para fornecer os enantiômeros puros desejados. Como alternativa, onde a molécula contém um grupo funcional básico, tais como aminoácidos, ou um grupo funcional ácido, tais como carboxila, sais diastereoméri-cos são formados com um ácido ou base apropriado opticamente ativo, seguido por resolução dos diastereoisômeros assim formados por cristalização fracionada ou meios cromatográficos conhecidos na técnica e posterior recuperação dos enantiômeros puros.
[000114] Os compostos da invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem esses compostos. Por exemplo, os compostos podem ser marcados como radioativos com isótopos radioativos, como por exemplo o trítio (3H), iodo-125(125l) ou carbono-14(14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, se radioativos ou não, se destinam a ser englobadas no escopo da presente invenção.
[000115] O termo "administração" refere-se à administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal ou subcutânea ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta , por exemplo, uma bomba miniosmótica, para um sujeito. Sua administração é por qualquer rota, incluindo parenteral e transmucosa (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal, ou transdérmica). Administração parentérica inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arteríola, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracraniana. Outros modos de entrega incluem, mas não estão limitados ao uso de formulações lipossomas, patches transdermal, infusão intravenosa, etc.
[000116] Um "agonista" ou "ativador" refere-se a um agente ou uma molécula que se liga a um receptor da invenção, estimula, aumenta, abre, ativa, facilita, melhora a atividade enzimática ou ativação, sensibiliza ou regula a atividade de um receptor da invenção.
[000117] Um "antagonista" ou "inibidor" refere-se a um agente ou molécula que inibe ou liga, parcialmente ou totalmente bloqueia a estimulação ou a atividade, diminui, fecha, impede, retarda a ativação ou a atividade enzimática, inativa, dessensibiliza ou regula para baixo a atividade de um receptor da invenção. Como usado aqui, "antagonista" também inclui um agonista inverso ou reverso.
[000118] Como usado neste documento, o termo "condição ou transtorno responsivo à modulação de Syk" e termos e frases relacionados referem-se a uma condição ou transtorno associado inadequado, por exemplo, menos do que ou maior que o normal, atividade de Syk e pelo menos parcialmente responsiva à ou afetada pela modulação de Syk (por exemplo, antagonista ou agonista de Syk resulta em alguma melhora no bem-estar do paciente em pelo menos alguns pacientes). Atividade funcional inadequada de Syk pode surgir como resultado da expressão de Syk em células que normalmente não expressam o receptor, produção de Syk maior do que o normal, ou inativação metabólica mais lenta do que o normal ou eliminação de Syk ou seus metabó-litos ativos, aumentou a expressão de Syk ou grau de ativação intracelular (levando a, por exemplo, transtornos inflamatórios e condições relacionadas à imunidade) ou diminuição da expressão de Syk. Uma condição ou transtorno associado a Syk pode incluir uma "condição ou doença mediada por Syk".
[000119] Como usado neste documento, as frases "uma condição ou doença mediada pelo menos em parte pela atividade de quinase Syk", e termos e frases relacionados referem-se a uma condição ou doença caracterizada por atividade de Syk inadequada, por exemplo, maior do que o normal. Atividade funcional de Syk inadequada pode surgir como resultado da expressão de Syk em células que normalmente não expressam Syk ou expressão Syk aumentado ou grau de ativação intracelular (levando a, por exemplo, doenças e condições inflamatórias e relacionadas à imunidade). Uma condição ou doença mediada pelo menos em parte pela atividade de quinase Syk ou JAK pode ser completamente ou parcialmente mediada pela atividade funcional de Syk inadequada. No entanto, uma condição ou doença mediada pelo menos em parte pela atividade de quinase Syk é uma na qual modulação de Syk resulta em algum efeito na condição ou doença subjacente (por exemplo, uma antagonista Syk resulta em alguma melhora no bem-estar do paciente em pelo menos alguns pacientes).
[000120] O termo "inflamação" como usado neste documento refere-se à infiltração de células brancas do sangue (por exemplo, leucócitos, monócitos, etc.) para a área a ser tratada por reestenose.
[000121] O termo "intervenção" refere-se a uma ação que produz um efeito ou que destina-se a alterar o curso de um processo de doença. Por exemplo, "intervenção vascular" refere-se à utilização de um procedimento intravascular como angioplastia ou um stent para abrir um vaso sanguíneo obstruído.
[000122] O termo "dispositivo intravascular" refere-se a um dispositivo útil para um procedimento de recanalização vascular restaurar o fluxo sanguíneo através de um vaso sanguíneo obstruído. Exemplos de dispositivos intravasculares incluem, sem limitação, stents, catete-res balão, enxerto venoso/arterial autólogo, enxertos arteriais/venosas de próteses, cateteres vasculares e shunts vasculares.
[000123] O termo "leucócito" refere-se a qualquer uma das várias células do sangue que têm um núcleo e citoplasma, separado em uma camada branca fina, quando todo o sangue é centrifugado e ajuda a proteger o corpo contra infeção e doença. Exemplos de leucócitos incluem, sem limitação, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos e monócitos.
[000124] O termo "mamífero" inclui, sem limitação, seres humanos, animais domésticos (por exemplo,, cães ou gatos), animais de fazenda (cavalos, vacas, ou porcos), macacos, coelhos, ratos e animais de laboratório.
[000125] Os termos "modular", "modulação" e coisas do tipo referem-se à capacidade de um composto aumentar ou diminuir a função e/ou expressão de Syk, onde tal função pode incluir atividade regulamentar de transcrição e/ou ligação de proteína. Modulação pode ocorrer in vitro ou in vivo. Modulação, conforme descrito neste documento, abrange a inibição, antagonismo, antagonismo parcial, ativação, genealogia e genealogia parcial de uma função ou característica associada com Syk, direta ou indiretamente, e/ou o regulação para cima ou regulação para baixo da expressão de Syk, direta ou indiretamente. Em uma modalidade preferencial, a modulação é direta. Inibidores ou antagonistas são compostos que, por exemplo, ligam para, parcial ou totalmente, bloquear a estimulação, diminuir, prevenir, inibir, retardar a ativação, inativar, dessensibilizar, ou regular para baixo a transdução de sinal. Ativadores ou agonistas são compostos que, por exemplo, se ligam para estimular, aumentar, abrir, ativar, facilitar, melhorar a ativação, ativar, sensibilizar ou regular para cima a transdução de sinal. A capacidade de um composto de inibir a função de Syk pode ser demonstrada em um ensaio bioquímico, por exemplo, ensaio de ligação, ou um ensaio baseado em célula, por exemplo, um ensaio de trans-fecção transiente.
[000126] "Moduladores" de atividade são usados para se referir a "ligantes", "antagonistas" e "agonistas" identificados usando ensaios in vitro e in vivo para a atividade e seus homólogos e miméticos. Moduladores incluem ligantes naturalmente naturais e antagonistas, agonistas, moléculas e semelhantes sintéticos. Ensaios para identificar antagonistas e agonistas incluem, por exemplo, aplicar compostos moduladores putativos de células, na presença ou ausência de um receptor da invenção e então determinar os efeitos funcionais em um receptor da atividade de invenção. Amostras ou ensaios que incluem um receptor da invenção que são tratados com um ativador, inibidor ou modula-dor potencial são comparados a amostras sem o inibidor, ativador ou modulador para examinar a extensão dos efeitos de controle. Amostras de controle (não tratadas com moduladores) são atribuídas um valor de atividade relativa de 100%. Inibição é alcançada quando o valor da atividade de um receptor da invenção em relação ao controle é cerca de 80%, opcionalmente 25-1% ou 50%. Ativação é alcançada quando o valor da atividade de um receptor da invenção em relação ao controle é 110%, opcionalmente 150%, opcionalmente 200-500%, ou 1000-3000% maior.
[000127] "Paciente" refere-se aos animais humanos e não humanos, especialmente mamíferos. Exemplos de pacientes incluem, mas não estão limitados a, seres humanos, vacas, cães, gatos, cabras, ovelhas, porcos e coelhos.
[000128] Indo para as composições da invenção, o termo "veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa uma veículo ou excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente ou de outra forma indesejável e inclui uma veículo ou excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. Uma "veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente" como usado no relatório e reivindicações inclui tanto um e mais de tal veículo ou excipiente.
[000129] Os termos "quantidade farmaceuticamente eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "dose terapeuticamente eficaz" refe-re-se à quantidade do composto do sujeito que irá provocar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro médico. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui a quantidade de um composto que, quando administrada, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de, ou aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo do composto, do distúrbio ou condição e sua severidade e a idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
[000130] O termo "plaquetas" refere-se a uma celular minuta, sem núcleo, em formato de disco encontrada no plasma sanguíneo de mamíferos que funciona para promover a coagulação do sangue.
[000131] Os termos "prevenir", "prevenindo", "prevenção" e variações gramaticais respectivas como usado aqui, referem-se a um método para parcialmente ou completamente atrasar ou impedir o aparecimento ou recorrência de uma doença ou condição e/ou um ou mais dos seus sintomas atendentes ou barrar um sujeito de adquirir ou readquirir uma doença ou condição ou reduzir o risco de um sujeito adquirir ou readquirir uma doença ou condição ou um ou mais dos seus sintomas atendentes.
[000132] O termo "recanalização" refere-se ao processo de restauração de fluxo para reunir um canal interrompido do corpo, como um vaso sanguíneo.
[000133] O termo "reestenose" refere-se a um reestreitamento ou obstrução de uma artéria no mesmo local onde foi realizado tratamento, tais como um procedimento de stent, ou uma angioplastia.
[000134] A frase "seletivamente" ou "especificamente" quando se refere a ligação a um receptor, refere-se a uma reação de ligação que é determinante da presença do receptor, muitas vezes em uma população heterogênea de receptores e outros produtos biológicos. Assim, sob condições designadas, os compostos se ligam a um receptor específico pelo menos duas vezes o fundo e fundo mais tipicamente mais de 10 a 100 vezes. Ligação específica de um composto sob tais condições requer um composto que é selecionado para sua especificidade para um determinado receptor. Por exemplo, pequenas moléculas orgânicas podem ser rastreadas para obter apenas os compostos que especificamente ou seletivamente se ligam a um receptor selecionado e não com outros receptores ou proteínas. Uma variedade de formatos de ensaio pode ser usada para selecionar compostos que são seletivos para um receptor específico. Por exemplo, ensaios de rastreio High-throughput são rotineiramente usados para selecionar compostos que são seletivos para um determinado receptor.
[000135] Neste documento, o termo "anemia falciforme" refere-se a uma doença hereditária dos glóbulos vermelhos em que ambos os ale-los de hemoglobina codificam a proteína hemoglobina(S) falciforme, ou seja, o genótipo S/S. A presença de hemoglobina anormal resulta na produção de células anormalmente com forma, que não sobrevivem a duração habitual na circulação sanguínea. Assim, resultados de ane mia. "Anemia" refere-se a uma diminuição do número de glóbulos vermelhos e/ou de hemoglobina no sangue.
[000136] O termo "Doença falciforme" refere-se a um distúrbio hereditário de células vermelhas do sangue no qual uma hemoglobina alelo codifica a proteína hemoglobina (S) falciforme, e o outro alelo codifica uma outra proteína hemoglobina anormal, como a hemoglobina (S), (C), (D), (E) e (βThal). Exemplos de genótipos da doença falciforme, sem limitação, os genótipos S/S, S/C, S/D, S/E e S/βThal. Os tipos mais comuns de doença falciforme incluem anemia falciforme, doença da hemoglobina C, talassemia beta-plus e talassemia beta-zero.
[000137] O "indivíduo" é definido aqui para incluir animais como mamíferos, incluindo, mas não se limitando a, primatas (por exemplo, os seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e semelhantes. Nas modalidades preferenciais, o indivíduo é humano.
[000138] Neste documento, o termo "Syk" refere-se a uma baço tirosina quinase (Adesão RefSeq n° P-043405) ou uma variante dele ou seja capaz de mediar uma resposta celular aos receptores de células T in vitro ou in vivo. Variantes de Syk incluem proteínas substancialmente homólogas de Syk nativo, ou seja, proteínas, tendo uma ou mais substituições inserções ou exclusões de aminaácido naturalmente ou não naturalmente (por exemplo, derivados, homólogos e fragmentos de Syk) . A sequência de aminoácidos de variante de Syk de preferência é pelo menos cerca de 80% idêntico a um nativo de Syk, mais de preferência pelo menos cerca de 90% idêntico e mais de preferência pelo menos cerca de 95% idêntico.
[000139] O termo "Inibidor de Syk" refere-se a qualquer agente que inibe a atividade catalítica de tirosina quinase de baço.
[000140] Os termos "tratar", "tratando", "tratamento" e variações gramaticais respectivas como usado aqui, incluem parcialmente ou completamente atrasar, aliviar, atenuar ou reduzir a intensidade, progressão, ou piora de um ou mais sintomas atendentes de uma doença ou condição e/ou aliviar, mitigar ou impedir uma ou mais causas de uma doença ou condição. Tratamentos de acordo com a invenção podem ser aplicados preventivamente, profilaticamente, palativamente ou remediavelmente.
[000141] O termo "vaso" refere-se a qualquer canal para o transporte de um líquido, como uma artéria ou veia. Por exemplo, uma "veia" re-fere-se a qualquer um dos vasos através do qual o sangue circula no corpo. O lúmen de um vaso sanguíneo se refere ao espaço interno aberto ou cavidade do vaso sanguíneo.
2. Modalidades da invenção a. Compostos
[000142] Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele:
Figure img0004
[000143] em que
[000144] X é H ou halo;
[000145] V é selecionado do grupo constituído por:
  • a) heteroarila opcionalmente substituída por um a cinco grupos R1a
  • b) cicloalquilo opcionalmente substituído por um a cinco grupos R1a;
  • c) heterociclila opcionalmente substituída por um a cinco grupos R1a; e
  • d) arila substituída com R1b e opcionalmente substituído com um a quatro grupos R1a
[000146] R1b é selecionado do grupo consisitindo em C1-8 alquila, C3-8 cicloalquilC1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, hidróxiC1-8 alquila, C1-8 alcoxialquila, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, amina, C1-8 alquilami-na, diC1-8 alquilamina, halo, haloC1-8 alquilaminacarbonila, C1-8alquila-minacarbonila, diC1-8 alquilaminacarbonila, aminacarbonila, heteroci-clilcarbonila, C1-8alquilcarbonilamina, C1-8 alquilsulfonila, aminassulfoni-la, C3-8 cicloalquila, C1-8 alquilcarbonilpiperadinila, morfolinila, fenila, e heteroarila optionalmente substituída com um até três grupos R1c;
[000147] R1a e R1c são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C3-8 cicloal-quilC1-8 alquileno, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, hidróxiC 1-8 alquileno, C1-8 alcoxialquileno, haloC1-8 alquileno, haloC1-8 alcóxi, amina, hidroxila, C1-8 alquilamina, diC1-8 alquilamina, C1-8 alquiltio, oxo, halo, cirano, haloC1-8, alquilaminacarbonila, C1-8 alquilaminacarbonila, diC1-8 alquilaminacarbonila, aminacarbonila, heterociclilcarbonila, C1-8 alquilxcarbonilamina, C1-8 alquilsulfonila, aminasulfonila, C3-8, cicloalquila, C1-8, alquilcarbonilpiperadinila, heterociclila, fenila, heteroanila, heteroalilsulfinila; C1-8 arilalquileno, aminaC1-8, alquileno, aminaC3-8 cicloalquila, e heterociclil C1-8 alquileno;
[000148] R1d é selecionado de um grupo consistindo em hidrogênio, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilC1-8 alquileno, alquila, arila, C1-8 alcó-xiC1-8 alquileno, haloC1-8 alquila, C1-8 alquilsulfinilC 1-8 alquileno, e C1-8 alquilsulfonilC1-8 alquileno arilC1-8 alquileno, heteroarila, e heteroarilC1-8 alquileno caracterizado pelo fato de que R1d é opcionalmente substituído com uma cinco grupos independentemente selecionados de Halo, C1-8 alquila, amina, C1-8 alcóxi, C1-8 alquiltio, e hidroxila;
[000149] R1e é hidrogênio ou junto com R1d e 0 átomo de carbono ao qual eles estão conectados para formar um anel de C3-8Cicloalquila.
[000150] Em algumas modalidades, X é H. Em algumas modalidades, X é 0 halogênio.
[000151] Em algumas modalidades, R1e é H. Em algumas modalidades, R1d e o átomo de carbono ao qual eles estão conectados para formar um anel C3-8Cicloalquila.
[000152] Em algumas modalidades, R1d é hidrogênio. Em algumas modalidades, R1d C3-8Cicloalquila. Em algumas modalidades, R1d é C3-8CicloalquilC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R1d é C1-8alquila em algumas modalidades, R1d é arila. Em algumas modalidades, R1d é C1-8alcóxiC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R1d é haloC1-8alquila. Em algumas modalidades, R1d é C1-8alquilsulfinilC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R1d é C1-8alquilsulfonilC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R1d é arilC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R1d é heteroarila. Em algumas modalidades, R1d é heteroarilC1-8aquileno. Em qualquer uma das modalidades da acima, R1d opcionalmente é substituído com um, ou dois, ou três ou quatro ou cinco grupos selecionados independentemente de halo, C1-8alquila, amina, C1-8alcóxi, C1-8alquiltio e hidroxila. Em alguma modalidades R1d é selecionado do grupo constituído por hidrogênio, isopropíl, sec-butila, terc-butila, metila, etila, CF3CH2-, CHF2CH2-, metoximetileno, metilsulfinile-tileno e metilsulfoniletileno. Em algumas modalidades, R1d é cicloalquila, cicloalquilC1-8alquila ou alquil de C1-8heteroarila. Em algumas modalidades, R1d opcionalmente é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco grupos selecionados independentemente de halo, C1-C6alquila e amina. Em algumas modalidades, R1d é selecionado do grupo constituído por ciclopropila, ciclopropilmetileno, fenila e o benzi-la.
[000153] Em algumas modalidades, R1a é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R1a é C2-8 alceno. Em algumas modalidades, R1a é C2-8alceno. Em algumas modalidades, R1a é C3-8 cicloalquilC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R1a é C1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R1a é C3-8 cicloalcóxi. Em algumas modalidades, R1a é hidró-xiC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R1a é C1-8 alcóxialquileno.
Em algumas modalidades, R1a é haloC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R1a é haloC1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R1a é amina. Em algumas modalidades, R1a é hidroxila. Em algumas modalidades, R1a é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R1a é diC1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R1a é C1-8alquiltio. Em algumas modalidades, R1a é oxo. Em algumas modalidades, R1a é halo. Em algumas modalidades, R1a é ciano. Em algumas modalidades, R1a é ha-I0C1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R1a é C1-8alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R1a é diC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R1a é aminacarbonila, he-terociclilcarbonila. Em algumas modalidades, R1a é C1-8 alquilcarboni-lamina. Em algumas modalidades, R1a é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R1a é aminasulfonila. Em algumas modalidades, R1a é C3-8 cicloalquilo. Em algumas modalidades, R1a é C1-8 alquilcarbonil-piperadinila. Em algumas modalidades, R1a é heterociclila. Em algumas modalidades, R1a é fenila. Em algumas modalidades, R1a é heteroarila. Em algumas modalidades, R1a é heteroarilsulfinila. Em algumas modalidades, R1a é C1-8arilalquileno. Em algumas modalidades, R1a é aminaC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R1a é aminaC3-8cicloal-quilo. Em algumas modalidades, R1a é heterociclilC1-8alquileno.
[000154] Em algumas modalidades, R1c R é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R1c é C2-8 alceno. Em algumas modalidades, R1c é C2-8alceno. Em algumas modalidades, R1c é C3-8 cicloalquilC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R1c é C1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R1c é C3-8 cicloalcóxi. Em algumas modalidades, R1c é hidró-XÍC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R1c é C1-8 alcóxialquileno. Em algumas modalidades, R1c é haloC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R1c é haloC1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R1c é amina. Em algumas modalidades, R1c é hidroxila. Em algumas modalidades, R1c é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R1c é diC1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R1c é C1-8alquiltio. Em algumas modalidades, R1c é oxo. Em algumas modalidades, R1c é halo. Em algumas modalidades, R1c é ciano. Em algumas modalidades, R1c é haloC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R1c é C1-8alquilamina-carbonila. Em algumas modalidades, R1c é diC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R1c é aminacarbonila, heterociclilcarbonila. Em algumas modalidades, R1c é C1-8 alquilcarbonilamina. Em algumas modalidades, R1c é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R1c é aminasulfonila. Em algumas modalidades, R1c é C3-8 cicloalquilo. Em algumas modalidades, R1c é C1-8 alquilcarbonilpiperadinila. Em algumas modalidades, R1c é heterociclila. Em algumas modalidades, R1c é fenila. Em algumas modalidades, R1c é heteroarila. Em algumas modalidades, R1c é heteroarilsulfinila. Em algumas modalidades, R1c é C1-8arilalquileno. Em algumas modalidades, R1c é aminaC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R1c é aminaC3-8cicloalquilo. Em algumas modalidades, R1c é heterociclilC1-8alquileno.
[000155] Em algumas modalidades, V é substituído opcionalmente com um ou dois ou três ou quatro ou cinco grupos de heteroaril R1a. Em algumas modalidades, V é cicloalquila opcionalmente substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco grupos R1a. Em algumas modalidades, V é substituído opcionalmente com um ou dois ou três ou quatro ou cinco grupos de heterociclila R1a. Em algumas modalidades, V é a fenila substituída com R1b e, opcionalmente, substituídas por um ou dois ou três ou quatro grupos R1a. Em algumas modalidades, V é fenila substituída com heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois ou três grupos R 1c.
[000156] Em algumas modalidades, V é fenila. Em algumas modalidades
Figure img0005
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[000157] Dentro das presentes modalidades V é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-8 alquila, C3-8 cicloalquilC1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, hidróxiC1-8 alquila, C1-8 alcóxialquila, ha-I0C1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, amina, C1-8 alquilamina, diC1-8 alquilamina, oxo, halo, haloC1-8 alquilaminacarbonila, C1-8alquilaminacarbonila, diC1-8 alquilaminacarbonila, aminacarbonila, heterociclilcarbonila, C1-8 alquilcarbonilamina, C1-8 alquilsulfonila, aminasulfonila, C3-8 cicloalquila, C1-8 alquilcarbonilpiperadinila, morfolinila, fenila, piridila, and pirimidila.
[000158] Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele:
Figure img0011
[000159] em que
[000160] Q é selecionado do grupo constituído por:
  • a) heteroarila opcionalmente substituída por um a cinco grupos R2a;
  • b) cicloalquila opcionalmente substituída por um a cinco grupos R2a;
  • c) heterociclila opcionalmente substituída por um a cinco gruposR23; e
  • d) arila substituída por R2b e opcionalmente substituído por um a quatro grupos R2a
[000161] R2b é selecionado de um grupo consistindo em C1-8 alquila, C3-8 cicloalquilC1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, hidróxiC1-8 alquila, C1-8 alcoxialquila, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, amina, C1-8 alquilamina, diC1-8 alquilamina, halo, haloC1-8 alquilaminacarbonila, C1-8 alquilaminacarbonila, diC1-8 alquilaminacarbonila, aminacarbonila, hete-rociclilcarbonila, C1-8 alquilocarbonilamina, C1-8 alquilsulfonila, aminas-sulfonila, C3-8, cicloalquila, C1-8 alquilcarbonilpiperadinila, morfinila, feli-la, e heteroarila opcionalmente substituídas por um a três grupos R2c
[000162] R2a and R2c são independentemente selecionados a partir dos grupos consistindo em C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8alquinMa, C3-8 cicloalquilC1-8 alquileno, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, hidróxiC1-8 alquileno, C1-8 alcoxialquileno, haloC1-8 alquileno, haloC1-8 alcóxi, amina, hidroxila, C1-8 alquilamina, diC1-8 alquilamina, C1-8alquiltio, oxo, halo, cia-no, haloC1-8 alquilaminacarbonila, C1-8alquilaminacarbonila, diC1-8 alquilaminacarbonila, aminacarbonila, heterociclilcarbonila, C1-8 alquilcarbo-nilamina, C1-8 alquilsulfonila, aminasulfonila, C3-8 cicloalquila, C1-8 alquilcarbonilpiperadinila, heterociclila, fenila, heteroarila, heteroarilsulfinila; C1-8arilalquileno, aminaC1-8alquileno, aminaC3-8cicloalquila, e heteroci-clilC1-8alquileno;
[000163] R2d é halo; e
[000164] m é 1, 2, 3, 4 ou 5.
[000165] Em algumas modalidades, m é 1. Em certas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalidades, m é 5.
[000166] Em algumas modalidades, onde R2d é fluor.
[000167] Em algumas modalidades, Q é heteroarila substituída opcionalmente com um ou dois ou três ou quatro ou C1nco grupos R2a. Em algumas modalidades, Q é C1cloalquila opC1onalmente substituído com um ou dois ou três ou quatro ou C1nco grupos R2a. Em algumas modalidades, Q é heteroC1clila opC1onalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou C1nco grupos R2a. Em algumas modalidades, Q é fenila substituída com R2b e, opC1onalmente, substituído por um ou dois ou três ou quatro grupos R2a.
[000168] Em algumas modalidades, R2b is C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R2b é C3-8 C1cloalquilC1-8 alquila. Em algumas modalidades, R2b é C1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R2b é C3-8 C1cloalcóxi. Em algumas modalidades, R2b é hidróxiC1-8 alquila. Em algumas modalidades, R2b é C1-8 alcoxialquila. Em algumas modalidades, R2b é haloC1-8 alquila. Em algumas modalidades, R2b é haloC1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R2b é amina. Em algumas modalidades, R2b é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R2b é diC1-s alquilamina. Em algumas modalidades, R2b é halo. Em algumas modalidades, R2b é haloC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2b é C1-8alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2b é diC1-s alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2b é aminacarbonila. Em algumas modalidades, R2b é heteroCililcarbonila. Em algumas modalidades, R2b é C1-8 alquilcarbonilamina. Em algumas modalidades, R2b é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R2b é aminasulfonila. Em algumas modalidades, R2b é C3-8 Cicloalquila. Em algumas modalidades, R2b é C1-8 alquilcarbonilpiperadinila. Em algumas modalidades, R2b é morfolinila. Em algumas modalidades, R2b é fenila. Em algumas modalidades, R2b é heteroarila. Em algumas modalidades. Em algumas modalidades, R2b é opCionalmente substituído com um ou dois ou três grupos R2c.
[000169] Em algumas modalidades,R2a é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R2a é C2-8 alceno. Em algumas modalidades, R2a é C2-8alCino. Em algumas modalidades, R2a é C3-8 CicloalquilC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R2a é C3-8 Cicloalcóxi. Em algumas modalidades, R2a é hidró-xiC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alcoxialquileno. Em algumas modalidades, R2a é haloC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2a é haloC1-8 alcoxi. Em algumas modalidades, R2a é amina. Em algumas modalidades, R2a é hidroxila. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R2a é diC1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R2a é C1-8alquiltio. Em algumas modalidades, R2a é oxo. Em algumas modalidades, R2a é halo. Em algumas modalidades, R2a é C1ano. Em algumas modalidades, R2a é haloC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2a é C1-8alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2a é diC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2a é aminacarbonilben-zoico, heteroCiclilcarbonila. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alquil-carbonilamina. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R2a é aminassulfonila. Em algumas modalidades, R2a é C3-8 Cicloalquilo. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alquil-carbonilpiperadinila. Em algumas modalidades, R2a é heteroCiclila. Em algumas modalidades, R2a é fenila. Em algumas modalidades, R2a é heteroarila. Em algumas modalidades, R2a é heteroarilsulfinila. Em algumas modalidades, R2a é C1-8arilalquileno. Em algumas modalidades, R2a é aminaC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R2a é ami-naC3-8Cicloalquilo. Em algumas modalidades, R2a é heteroCi-clilC1-8alquileno.
[000170] Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R2c é C2-8 alceno. Em algumas modalidades, R2c é C2-8alCino. Em algumas modalidades, R2c é C3-8 CicloalquilC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R2c é C3-8 Cicloalcóxi. Em algumas modalidades, R2c é hidróxiC1-8 alquileno. Em algumas modalidades,R2c é C1-8 alcoxialquileno. Em algumas modalidades, R2c é haloC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2c é haloC1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R2c é amina. Em algumas modalidades, R2c é hidroxila. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R2c é diC1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R2c é C1-8alquiltio. Em algumas modalidades, R2c é oxo. Em algumas modalidades, R2c é halo. Em algumas modalidades, R2c é Ciano. Em algumas modalidades, R2c é haloC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2c é C1-8alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2c é diC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2c é aminacarbonilben-zoico, heteroCiclilcarbonila. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquil-carbonilamina. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R2c é aminassulfonila. Em algumas modalidades, R2c é C3-8 Cicloalquilo. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquil-carbonilpiperadinila. Em algumas modalidades, R2c é heteroCiclila. Em algumas modalidades, R2c é fenila. Em algumas modalidades, R2c é heteroarila. Em algumas modalidades, R2c é heteroarilsulfinila. Em algumas modalidades, R2c é C1-sarilalquileno. Em algumas modalidades, R2c é aminaC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R2c é ami-naC3-8Cicloalquilo. Em algumas modalidades, R2c é heteroCiclilC1-8alquileno.
[000171] Em algumas modalidades, 0 composto de fórmula (II) tem a fórmula:
Figure img0012
[000172] Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R2a é C2-8 alceno. Em algumas modalidades, R2a é C2-8alCino. Em algumas modalidades, R2a é C3-8 CicloalquilC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R2a é C3-8 Cicloalcóxi. Em algumas modalidades, R2a é hidró-xiC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alcoxialquileno. Em algumas modalidades, R2a é haloC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2a é haloC1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R2a é amina. Em algumas modalidades, R2a é hidroxila. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R2a é diC1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R2a é C1-8alquiltio. Em algumas modalidades, R2a é oxo. Em algumas modalidades, R2a é halo. Em algumas modalidades, R2a é Ciano. Em algumas modalidades, R2a é ha-I0C1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2a é C1-8alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2a é diC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2a é aminacarbonilben-zoico, heteroCiclilcarbonila. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alquil-carbonilamina. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R2a é aminassulfonila. Em algumas modalidades, R2a é C3-8 Cicloalquilo. Em algumas modalidades, R2a é C1-8 alquil-carbonilpiperadinila. Em algumas modalidades, R2a é heteroCiclila. Em algumas modalidades, R2a é fenila. Em algumas modalidades, R2a é heteroarila. Em algumas modalidades, R2a é heteroarilsulfinila. Em algumas modalidades, R2a é C1-8arilalquileno. Em algumas modalidades, R2a é aminaC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R2a é aminaC3-8Cicloalquila. Em algumas modalidades, R2a é heterociclilC1-8alquileno.
[000173] Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R2c é C2-8 alceno. Em algumas modalidades, R2c é C2-8alCino. Em algumas modalidades, R2c é C3-8 CicloalquilC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R2c é C3-8 Cicloalcóxi. Em algumas modalidades, R2c é hidróxiC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alcoxialquileno. Em algumas modalidades, R2c é haloC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R2c é haloC1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R2c é amina. Em algumas modalidades, R2c é hidroxila. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R2c é diC1-s alquilamina. Em algumas modalidades, R2c é C1-8alquiltio. Em algumas modalidades, R2c é oxo. Em algumas modalidades, R2c é halo. Em algumas modalidades, R2c é Ciano. Em algumas modalidades, R2c é haloC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2c é C1-8alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2c é diC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R2c é aminacarbonilben-zoico, heteroCiclilcarbonila. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquil-carbonilamina. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R2c é aminasulfonila. Em algumas modalidades, R2c é C3-8 Cicloalquilo. Em algumas modalidades, R2c é C1-8 alquilcar-bonilpiperadinila. Em algumas modalidades, R2c é heteroCiclila. Em algumas modalidades, R2c é fenila. Em algumas modalidades, R2c é heteroarila. Em algumas modalidades, R2c é heteroarilsulfinila. Em algumas modalidades, R2c é C1-8arilalquileno. Em algumas modalidades, R2c é aminaC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R2c é aminaC3-8Cicloalquila. Em algumas modalidades, R2c é heterociclilC1-8alquileno.
[000174] Em algumas modalidades, Q é heteroarila substituída opCionalmente com um ou dois ou três ou quatro ou Cinco grupos R2a. Em algumas modalidades, Q é Cicloalquila opCionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou Cinco grupos R2a. Em algumas modalidades, Q é heteroCiclila opCionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou Cinco grupos R2a. Em algumas modalidades, Q é fenila substituída com R2b e, opCionalmente, substituído por um ou dois ou três ou quatro grupos R2a. Em algumas modalidades, Q é fenila substituída com heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois ou três grupos R2c.
[000175] Em algumas modalidades, Q é fenila. Em algumas modalidades
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
[000176] Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele:
Figure img0018
[000177] em que
[000178] W é selecionado do grupo constituído por:
  • a) heteroarila opcionalmente substituída por um a cinco grupos R3a;
  • b) cicloalquila opcionalmente substituída por um a cinco grupos R3a;
  • c) heterociclila opcionalmente substituída por um a cinco grupos R3a; e
  • d) arila substituída por R3b e opcionalmente substituído por um a quatro grupos R3a
[000179] R3b é selecionado do grupo constituído de C1-8 alquila, C3-8 cicloalquilC1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, hidróxiC1-8 alquila, C1-8 alcóxialquila, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, amina, C1-8 alquilamina, diC1-8 alquilamina, halo, haloC1-8 alquilaminacarbonila, C1-8alquilaminacarbonila, diC1-8 alquilaminacarbonila, aminacarbonila, heterociclilcarbonila, C1-8 alquilcarbonilamina, C1-8 alquilsulfonila, ami-nasulfonila, C3-8 cicloalquila, C1-8 alquilcarbonilpiperadinila, morfolinila, fenila, and heteroarila opcionalmente substituída por um a três grupos R3c;
[000180] R3a e R3c são independentemente selecionados a partir de um grupo constituído por C1-8 alquila, , C2-8 alkenila, C2-8alkynila, C3-8 cicloalquilC1-8 alquileno, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, hidróxiC1-8 alquileno, C1-8 alcóxialquileno, haloC1-8 alquileno, haloC1-8 alcóxi, amina, hidroxila, C1-8 alquilamina, diC1-8 alquilamina, C1-8alquiltio, oxo, halo, Cia-no, haloC1-8 alquilaminacarbonila, C1-8alquilaminacarbonila, diC1-8 alquilaminacarbonila, aminacarbonila, heteroCiclilcarbonila, C1-8 alquilcarbonilamina, C1-8 alquilsulfonila, aminasulfonila, C3-8 cicloalquila, C1-8 alquilcarbonilpiperadinila, heterociclila, fenila, heteroarila, heteroarilsulfinila; C1-8arilalquileno, aminaC1-8alquileno;
[000181] Y é selecionado do grupo constituído por:
Figure img0019
Figure img0020
h) fenila substituída por heteroarila, substituído opcionalmente por R3h;
[000182] R3d é independente selecionado do grupo constituído por alquil deC1-8, C1-8alquilcarbonila, cianoC1-8alquileno, alquileno dehidróxiC1-8, haloC1-8alquileno, halo e amina, e n é 0, 1,2, 3, 4 ou 5;
[000183] R3e é selecionado do grupo constituído por hidrogênio, cicloalquila, cicloalquil C1-8 alquila , e C1-8 alquila, caracterizado pelo fato de que R3e é opcionalmente substituído por um a cinco grupos independentemente selecionadas de halo, C1-8alquila e amina;
[000184] R3f é hidrogênio ou junto com R3ee o átomo de carbono ao qual eles estão conectados para formar um anel de cicloalquila.
[000185] R3g é C1-8 alquila substituída opcionalmente por substituintes de halo de um a três; e
[000186] R3h é selecionado do grupo constituído por halo, amina, C1-8alquilcarbonil e C1-8alquila.
[000187] Em certas modalidades, Y é
Figure img0021
[000188] Em certas modalidades, Y é :
Figure img0022
[000189] Em algumas modalidades, Y é:
Figure img0023
[000190] Em algumas modalidades, Y é
Figure img0024
[000191] Em algumas modalidades, Y é:
Figure img0025
[000192] Em algumas modalidades, Y é:
Figure img0026
[000193] Em algumas modalidades, Y é:
Figure img0027
[000194] Em algumas modalidades, onde Y é a fenila substituída com heteroarila, opcionalmente, substituído por R3h.
[000195] Em algumas modalidades, W é heteroarila substituída opcionalmente com um ou dois ou três ou quatro ou cinco grupos R3a. Em algumas modalidades, W é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco grupos R3a. Em algumas modalidades, W é heterociclila opcionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou cinco grupos R3a. Em algumas modalidades, W é fenila substituída com R3b e, opcionalmente, substituídas por um ou dois ou três ou quatro grupos R3a. Em algumas modalidades, W é fenila substituída com heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois ou três grupos R3c.
[000196] Em algumas modalidades, R3b é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R3b is C3-8 cicloalquilC1-8 alquila. Em algumas modalidades, R3b é C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi. Em algumas modalidades, R3b é hidróxiC1-8 alquila. Em algumas modalidades, R3b é C1-8 alcoxialquila. Em algumas modalidades, R3b é haloC1-8 alquila. Em algumas modalidades, R3b é haloC1-8 alcoxi. Em algumas modalidades, R3b é amina. Em algumas modalidades, R3b é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R3b é diC1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R3b é halo. Em algumas modalidades, R3b é haloC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R3b é C1-8alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R3b é diC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R3b é aminacarbonilbenzoico. Em algumas modalidades, R3b é hetero-ciclilcarbonila. Em algumas modalidades, R3b é C1-8 alquilcarbonilami-na. Em algumas modalidades, R3b é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R3b é aminasulfonila. Em algumas modalidades, R3b é C3-8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R3b é C1-8 alquilcarbonilpi-peradinila. Em algumas modalidades, R3b é morfolinila. Em algumas modalidades, R3b é fenila. Em algumas modalidades, R3b é heteroarila. Em algumas modalidades, R3b é opcionalmente substituído com um ou dois ou três grupos R3c.
[000197] Em algumas modalidades, R3a é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R3a é C2-8 alceno. Em algumas modalidades, R3a é C2-8alCino. Em algumas modalidades, R3a é C3-8 cicloalquilC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R3a é C1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R3a é C3-8 cicloalcóxi. Em algumas modalidades, R3a é hidróxiC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R3a é C1-8 alcóxialquileno. Em algumas modalidades, R3a é haloC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R3a é haloC1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R3a é amina. Em algumas modalidades, R3a é hidroxila. Em algumas modalidades, R3a é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R3a é diC1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R3a é C1-8alquiltio. Em algumas modalidades, R3a é oxo. Em algumas modalidades, R3a é halo. Em algumas modalidades, R3a é ciano. Em algumas modalidades, R3a é haloC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R3a é C1-8alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R3a é diC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R3a é aminacarbonilben-zoico, heteroCiclilcarbonila. Em algumas modalidades, R3aé C1-8 alquil-carbonilamina. Em algumas modalidades, R3a é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R3a é aminasulfonila. Em algumas modalidades, R3a é C3-8cicloalquilo. Em algumas modalidades, R3a é C1-8 alquilcarbo-nilpiperadinila. Em algumas modalidades, R3a é heterociclila. Em algumas modalidades, R3a é fenila. Em algumas modalidades, R3a é heteroarila. Em algumas modalidades, R3a é heteroarilsulfinila. Em algumas modalidades, R3a é C1-8arilalquileno. Em algumas modalidades, R3a é aminaC1-8alquileno. Em algumas modalidades, R3a é ami-naC3-8cicloalquilo. Em algumas modalidades, R3a é heterociclilC1-8alquileno.
[000198] Em algumas modalidades, R3c é C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R3c é C2-8 alceno. Em algumas modalidades, R3c é C2-8alcino. Em algumas modalidades, R3c é C3-8 cicloalquilC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R3c é C1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R3c é C3-8 cicloalcóxi. Em algumas modalidades, R3c é hidró-xiC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R3c é C1-8 alcoxialquileno. Em algumas modalidades, R3c é haloC1-8 alquileno. Em algumas modalidades, R3c é haloC1-8 alcóxi. Em algumas modalidades, R3c é amina. Em algumas modalidades, R3c é hidroxila. Em algumas modalidades, R3c é C1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R3c é diC1-8 alquilamina. Em algumas modalidades, R3c é C1-8alquiltio. Em algumas modalidades, R3c é oxo. Em algumas modalidades, R3c é halo. Em algumas modalidades, R3c é ciano. Em algumas modalidades, R3c é haloC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R3c é C1-8alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R3c é diC1-8 alquilaminacarbonila. Em algumas modalidades, R3c é aminacarbonilben-zoico, heterociclilcarbonila. Em algumas modalidades, R3c é C1-8 alquil-carbonilamina. Em algumas modalidades, R3c é C1-8 alquilsulfonila. Em algumas modalidades, R3c é aminasulfonila. Em algumas modalidades, R3c é C3-8 cicloalquila. Em algumas modalidades, R3c é C1-8 alquilcar-bonilpiperadinila. Em algumas modalidades, R3c é heterociclila. Em algumas modalidades, R3c é fenila. Em algumas modalidades, R3c é heteroarila. Em algumas modalidades, R3c é heteroarilsulfinila. Em algumas modalidades, R3c é C1-8arilalquileno. Em algumas modalidades, R3c é aminaC1-8Alquileno. Em algumas modalidades, R3c é ami-naC3-8cicloalquilo. Em algumas modalidades, R3c é heterociclilC1-8alquileno.
[000199] Em algumas modalidades, W é fenila. Em algumas modalidades
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Figure img0030
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[000200] Cada um deles é optionalmete substituído por um dos três substituintes independentemente selecionados do group consistindo em C1-8 alquila, C3-8 CicloalquilC1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, hidróxiC1-8 alquila, C1-8 alcóxialquila, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, amina, C1-8 alquilamina, diC1-8 alquilamina, oxo, halo, haloC1-8 alquilaminacarbonila, C1-8alquilaminacarbonila, diC1-8 alquilaminacarbonila, aminacarbonila, heterociclilcarbonila, C1-8 alquilcarbonilamina, C1-8 alquilsulfonila, aminasulfonila, C3-8 Cicloalquila, C1-8 alquilcarbonilpipera-dinila, morfolinila, fenila, piridila, and pirimidila.
[000201] Em algumas modalidades
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[000202] A presente invenção fornece em outra modalidade, um composto de exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[000203] A presente invenção fornece em outra modalidade, um composto de qualquer um da Tabela 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[000204] Entende-se que em um outro grupo modalidades, qualquer uma das modalidades aCima pode também ser combinada com outras modalidades listadas neste documento, para formar outras modalidades da invenção. Da mesma forma, entende-se que, em outras modalidades, a listagem de grupos inclui modalidades em que um ou mais dos elementos desses grupos não estão incluídos.
b. Métodos de síntese
[000205] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas de síntese orgânica conheCidas, incluindo os métodos descritos em mais detalhes nos exemplos.
[000206] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que em determinadas modalidades pode ser vantajoso usar uma estratégia de grupo de proteção. O grupo de proteção pode ser removido usando métodos conheCidos para aqueles qualificados na técnica.
[000207] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados geralmente como a base livre. Alternativamente, os compostos desta invenção podem ser utilizados na forma de sais de adição de áCido conforme descrito abaixo.
c. Inibição da quinases de Syk
[000208] A atividade de um composto especificado como um inibidor de uma quinase Syk poderá ser avaliados in vitro ou in vivo. Em algumas modalidades, a atividade de um composto especificado pode ser testada em um ensaio celular. Seletividade também pode ser verificada em ensaios bioquímicos com quinases isolados.
[000209] Ensaios exemplares deste tipo são descritos mais detalhadamente nos exemplos.
d. Composições e métodos de administração
[000210] A presente invenção também fornece composições compreendendo um ou mais compostos aqui previstos ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou profármaco e uma veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Será apreciado que os compostos aqui fornecidos na presente invenção possam ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer derivados do profármaco capazes de conversão de volta para os compostos pais in vivo. Exemplos de tais profármaco incluem os derivados de éster fisiologicamente aceitáveis e me-tabolicamente lábeis, tais como ésteres metoximetila, ésteres metiltio-metil ou ésteres pivaloiloximetil derivados de um grupo hidroxila do composto ou uma porção de derivados de carbamoíla de um grupo amina do composto. Além disso, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos aqui fornecidos, semelhantes a ésteres metabolicamente lábeis ou carbamatos, que são capazes de produzir os compostos principais fornecidos neste documento in vivo, no âmbito da presente invenção.
[000211] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" re-fere-se a qualquer sal de adição de ácido ou base cujos contraíons são não tóxicos ao paciente em doses farmacêuticas de sais. Uma série de sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos no campo farmacêutico. Se sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção forem utilizados nestas composições, esses sais de preferência são derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos.
Dentre tais sais de ácido estão os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, sulfonato benzeno, bissulfato, butirato, citrato, camforato, sulfonato de cânfora, ciclo-pentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofos-fato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, iodidrato, iodidra-to, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, Metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pirantel, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, Picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato, undecanoato, hidro-haletos (por exemplo, cloridra-tos de e bromidratos), sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, malona-tos, salicilatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, etanossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos, quinatos e semelhantes. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, aqueles derivados de alcaloide ou bases de metais alcalinoterrosos ou bases orgânicas convencionais, tais como a trietilamina, piridina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de potássio e de sódio, sais de metais alcalinoterrosos, como cálcio e magnésio sais, sais com bases orgânicas, tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais com aminoácidos como arginina, lisina e assim por diante.
[000212] Além disso, os grupos que contêm nitrogênio básicos podem ser quaternizado com agentes como halogenetos de alquila menores, tais como metila, etila, propila e cloretos de butila, brometos e iodetos; sulfatos de dialquila, tais como dimetil dietílico, dibutil e sulfatos diamila, halogenetos de cadeia longa, tais como decílico, laurila, miristila, e cloretos estearílicos, brometos e iodetos; halogenetos aral-quiles, como brometos benzílicos e fenetílicos e outros. Produtos solúveis em água ou óleo ou dispersíveis são assim obtidos.
[000213] Os compostos utilizados nas composições e métodos também podem ser modificados, acrescentando funcionalidades adequadas para melhorar as propriedades biológicas seletivas. Tais modificações são conhecidas na técnica e incluem aqueles que aumentam a penetração biológica em um determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central, etc.), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.
[000214] As composições farmacêuticas podem ser fabricadas pelos métodos conhecidos na técnica como granulação convencional, mistura, dissolução, encapsulação, liofilização ou emulsão de processos, entre outros. Composições podem ser produzidas em diversas formas, incluindo granulados, precipitados ou partículas, pós, incluindo liofili-zados, pós secos ou spray seco, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. Formulações podem conter, opcionalmente, estabilizantes, modificadores de pH, tensoativos, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes.
[000215] O termo "forma farmacêutica unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como doses unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de fármaco calculada para produzir o início desejado, tolerabilidade e/ou efeitos terapêuticos, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, uma ampola). Além disso, composições mais concentradas podem ser preparadas, das quis as composições de dosagem unitária mais diluídas podem então ser produzidas. As composições mais concentradas, portanto, irão conter substancialmente mais do que, por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais vezes a quantidade de um ou mais inibidores de Syk.
[000216] Os métodos reais da preparação de tais formas farmacêuticas são conhecidos para aqueles versados na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)).). Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis dos inibidores de Syk da presente invenção (por exemplo, ácido de adição de sais) podem ser preparados e incluídos nas composições usando procedimentos padrão conhecidos pelos versados na técnica da química orgânica sintética e descritas, por exemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure 4° Ed. (New York: Wiley-lnterscience, 1992).
[000217] As composições tipicamente incluem uma veículo ou excipiente farmacêutica convencional e podem adicionalmente incluir outros agentes medicinais, veículos, adjuvantes, diluentes, potenciadores de permeação de tecido, solubilizadores e semelhantes. De preferência, a composição irá conter cerca de 0,01% a cerca de 90%, de preferência cerca de 0,1% a cerca de 75%, mais de preferência aproximadamente 0,1% a 50%, ainda mais de preferência cerca de 0,1% a 10% em peso, de um ou mais inibidores de Syk, com o restante consistindo em veículo e/ou excipientes farmacêuticos adequados. Excipientes adequados podem ser adaptados para a composição específica e via de administração por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, ciências Farmacêuticas de Remington , supra.
[000218] Veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados incluem trocadores de ions, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina de soro humana, substâncias de reserva, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídica parcial dos ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou sulfato de eletrólitos, tais como de prota-mina, fosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelu-lose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno-bloco, polietileno glicol e gordura de lã.
[000219] Exemplos de excipientes apropriados incluem, mas não estão limitados a, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, solução salina, xarope, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilce-lulose e poliacrílico ácidos tais como Carbopols. As composições além disso podem incluir agentes de lubrificação tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; emulsionantes; agentes de suspensão; agentes de preservando tais como metil-, etil e propil-hidróxi-benzoatos; agentes de ajuste de pH tais como ácidos orgânicos e inorgânicos e bases; agentes edulcorantes; e agentes fla-vorizantes.
[000220] A administração de uma composição que inclui um ou mais inibidores de Syk com um ou mais excipientes farmacêuticos adequados como vantajoso pode ser realizado via qualquer um dos modos aceitos de administração. Assim, a administração pode ser, por exemplo, oral, tópica, por via intravenosa, subcutânea, transcutânea, trans-dermal, intramuscular, intraconjunta, parenteral, intra-arteríola, intra-dérmica, intraventricular, intracraniana, intraperitoneal, intralesional, intranasal, retal, vaginal, por inalação ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, endovenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, colestase, intralesional e intracranianas. De preferência, as composições são administradas por via oral ou por via intravenosa. As formulações da invenção podem ser concebidas como ação curta, liberação rápida ou ação prolongada. Além disso, compostos podem ser administrados em um meio local, ao invés de sistêmica, tais como a administração (por exemplo, injeção) como uma formulação de liberação sustentada. De acordo com uma modalidade representante, as composições desta invenção são formuladas para administração farmacêutica para um mamífero, de preferência um ser humano.
[000221] As composições da presente invenção que contém um ou mais inibidores de Syk podem ser administradas repetidamente, por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais vezes, ou a composição pode ser administrada por infusão contínua. Locais adequados de administração incluem, mas não estão limitados a, pele, brônquico, gastrointestinal, anal, vaginal, olho e orelha. As formulações podem tomar a forma do sólido, semissólido, pó liofilizado ou formas farmacêuticas líquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, supositórios, enemas de retenção, cremes, pomadas, loções, géis, aerossóis, ou similares, de preferência em formas farmacêuticas unitárias apropriadas para administração simples de dosagens precisas.
[000222] As composições farmacêuticas desta invenção podem estar em qualquer forma farmacêutica aceitável por via oral, incluindo comprimidos, cápsulas, pílulas, emulsões, suspensões, soluções, xaropes, elixires, sprays, bolus, losangos, pós, grânulos ou formulações de liberação sustentada. Excipientes adequados para administração oral incluem graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio e semelhantes. No caso de comprimidos para uso oral, veículos que são comumente usadas incluem lactose, amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, também normalmente são adicionados. Para uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com emulsionantes e agentes de suspensão. Se desejado, certos edulcorantes, flavorizantes ou agentes de coloração também podem ser adicionados.
[000223] Em algumas modalidades, as composições assumem a forma de uma pílula, comprimido ou cápsula, e assim, a composição pode conter, juntamente com um ou mais inibidores de Syk, um diluen-te como lactose, sacarose, fosfato dicálcico e semelhantes; um disin-tegrant tais como o amido ou seus derivados; um lubrificante como o estearato de magnésio e semelhantes; e/ou um ligante de tal amido, goma acácia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose e seus derivados. Um comprimido pode ser feito por qualquer processo de compressão ou moldagem conhecido pelos versados na técnica. Comprimidos podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada os inibidores de Syk em um forma de fluxo livre, , por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente, misturados com ingredientes acessórios, por exemplo, ligantes, lubrificantes, diluentes, disintegrantes ou agentes de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura dos inibidores de Syk em pó com qualquer veículo apropriado.
[000224] Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente apropriado não irritante que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, vão derreter no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem a manteiga de cacau, cera de abelha, polietileno glicol (PEG), gordura dura, ou cocoglicerídeo hidro-genado. Composições adequadas para administração retal também podem incluir uma unidade de enema retal contendo um ou mais Syk inibidores e veículos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, 50% etanol aquoso ou uma solução aquosa de sal) que são fisiologicamente compatíveis com o reto e/ou cólon. A unidade de enema retal contém uma ponta aplicadora, protegida por uma cobertura inerte, de preferência composto de polietileno, lubrificado com um lubrificante como petrolato branco e de preferência protegido por uma válvula unidirecional para evitar qualquer refluxo da fórmula dispensada. A unidade de enema retal também é de comprimento suficiente, de preferência de duas polegadas, para ser inserida dentro do cólon através do ânus.
[000225] Composições líquidas podem ser preparadas por dissolução ou dispersão de um ou mais inibidores de Syk e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente, um ou mais em uma veículo como, por exemplo, solução salina aquosa, dextrose aquosa, gli-cerol, etanol e similares, para formar uma solução ou suspensão,, por exemplo, para administração por via intravenosa, oral ou tópica. Formulações farmacêuticas podem ser preparadas como suspensões ou soluções líquidas usando um líquido estéril, como óleo, água, álcool e combinações deles. Tensoativos farmaceuticamente apropriados, agentes de suspensão ou emulsionantes, podem ser adicionados para administração oral ou parenteral. As suspensões podem incluir óleos, como óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de milho e azeite de oliva. Preparação de suspensão também pode conter ésteres de ácidos graxos, como o oleato de etila, miristato isopropílico, diglicéridos de ácidos graxos e glicéridos de ácido graxo acetilado. Formulações de suspensão podem incluir álcoois, como o etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecílico, glicerol e propilenoglicol. Éteres, tais como poli(etileneglicol), hidrocarbonetos de petróleo, como óleo mineral e petrolato e água também podem ser utilizados em formulações de suspensão.
[000226] As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser de forma tópica, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos. Para administração tópica, a composição que contém um ou mais inibidores de Syk pode ser na forma de emulsões, loções, géis, espumas, cremes, geleias, soluções, suspensões, pomadas e emplastros transdérmicos.
[000227] Aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros transdermais topicamente podem também ser utilizados. Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada apropriada que contém o componente ativo, suspensos ou dissolvidos em uma ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropile-no composto, cera de emulsão e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme apropriado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, veículos apropriados incluem óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, ésteres cetílicos, cera, álcool cetílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[000228] As composições farmacêuticas também podem ser administradas por aerossol nasal ou por inalação. Para entrega por inalação, as composições podem ser entregues como um pó seco ou na forma líquida, através de um nebulizador. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes de dispersão ou solução convencionais.
[000229] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em soro fisiológico estéril isotônico com pH ajustado, ou, de preferência, como soluções em soro fisiológico estéril isotônico com pH ajustado, com ou sem conservante, como cloreto de benzilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada, como a vaselina.
[000230] Para administração parentérica, as composições podem ser na forma de soluções injetáveis estéreis e pós estéreis embalados. De preferência, soluções injetáveis são formuladas em um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7,5.
[000231] Formas estéreis injetáveis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente não tóxico por via parentérica aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, estéril, óleos fixos são convencionalmente empregados como um meio solvente ou suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou di-glicéridos sintéticos. Ácidos graxos, como o ácido oléico e seus derivados glicerídicos são úteis na preparação de injetáveis, como óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como o azeite ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Esta ssoluções oleosas ou suspensões podem também conter um diluente de álcool de cadeia reta ou dispersante, tal como carboximetil cellulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitável incluindo emulsões e suspensões.. Outros tensoativos usados, como interpolações, vãos e outros agentes emulsionar ou potenciadores de biodisponibili-dade que são comumente usados na fabricação de sólido, líquido, ou outras formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizadas para efeitos de formulação. Compostos podem ser formulados para a administração parenteral por injeção como por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas sob forma farmacêutica de unidade ou em recipientes de doses múltiplas.
[000232] As composições da presente invenção também podem ser fornecidas em uma forma liofilizada. Tais composições podem incluir um tampão, por exemplo, bicarbonato para reconstituição antes da administração, ou o tampão pode ser incluído na composição liofilizada para reconstituição com, por exemplo, água. A composição liofilizada pode também incluir um vasoconstritor apropriado, por exemplo, epinefrina. A composição liofilizada pode ser fornecida em uma seringa, opcionalmente embalada em combinação com o tampão para reconstituição, tal que a composição reconstituída possa ser imediatamente administrada ao paciente.
[000233] Qualquer uma das formas farmacêuticas acima contendo quantidades eficazes estão dentro dos limites da experimentação de rotina e no âmbito da invenção. Uma dose terapêutica eficaz pode variar dependendo da via de administração e da forma farmacêutica. Os compostos representantes da invenção são uma formulação que apresenta um elevado índice terapêutico. O índice terapêutico é a razão de dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos e pode ser expresso como a razão entre LD50 e ED50. LD50 é a dose letal para 50% da população e ED50 é a dose terapêutica eficaz em 50% da população. LD50 e ED50 são determinados pelos procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células animais ou animais experimentais.
[000234] Além daquelas formas farmacêuticas representativas descritas acima, veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e formas farmacêuticas são geralmente conhecidas por aqueles versados na técnica e estão incluídas na invenção. Deve ser entendido que um regime de dosagem e tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente e o tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, julgamento do tratamento médico e severidade da doença específica a ser tratada. A quantidade de ingrediente(s) ativo(s) também vai depender do composto específico e outro agente terapêutico, se presentes, na composição.
e. Métodos de Uso
[000235] A invenção fornece métodos de inibição ou diminuição da atividade Syk, bem como tratar ou atenuar um estado, sintoma, condição, doença ou distúrbio associado a Syk em um paciente necessitando disso (por exemplo, ser humano ou não humanos). Em uma modalidade, o estado, sintoma, condição, transtorno ou doença associado a Syk é mediada, pelo menos em parte pela atividade da quinase de Syk. Em modalidades mais específicas, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado, pelo menos em parte, pela atividade de quinase de Syk é doença cardiovascular, doença inflamatória ou doença autoimune.
[000236] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para prevenção ou tratamento de uma condição em um mamífero mediado pelo menos em parte, pela atividade Syk compreendendo o etapa da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ao mamífero. Tais condições incluem, mas não se limitando, a reestenose, síndrome coronariana aguda, in-farto do miocárdio, angina instável, angina refratária, trombose coronária oclusiva pós-terapia trombolítico ou pós-angioplastia coronária, uma síndrome cerebrovascular tromboticamente mediada, acidente vascular cerebral embólico, derrame trombótico, ataques isquêmicos transitórios, trombose venosa, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, coagulopatia, coagulação intravascular disseminada, púrpura trombocitopênica trombótica, tromboangeíte obliterante, doença trombótica associada com trombocitopenia induzida por heparina, complicações trombóticas associadas com circulação extracorpórea, complicações trombóticas associadas com instrumentação tais como cateterismo cardíaco ou outro cateterismo intravascular, bomba de balão intraaórtico, stent coronário ou válvula cardíaca, condições que requerem a instalação de dispositivos protéticos e semelhantes.
[000237] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de trombose, purura trombótica imune, trombocitopenia induzida de heparina, cardiomiopatia dilatada, doença falciforme, aterosclerose, infarto do miocárdio, inflamação vascular, angina instável ou síndromes coronarianas agudas.
[000238] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece um método para o tratamento de alergia, asma, artrite reumatoide, doenças mediadas pelas células B, tais como o linfoma não Hodgkin, síndrome antifosfolipídios, lúpus, psoríase, esclerose múltipla, doença renal final ou leucemia linfocítica crônica.
[000239] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de anemia hemolítica ou púrpura trombocitopênica imunológica.
[000240] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento da vasculite, incluindo mas não limitado a: Vasculite de grandes vasos, tais como arterite de células gigantes e arterite de Takayasu; vasculite de vaso médio, como a poliarterite nodosa (PAN) e doença de Kawasaki; vasculite de pequenos vasos, como granulomatose de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, poliangiite microscópica, púrpura de Henoch-Schӧnlein, vasculite púrpura e angiite leucocytoclastic cutânea.
[000241] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença da pele de empolamento de auto-imune, incluindo mas não limitado a: Pênfigo, tais como o pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo, pênfigo paraneoplásico, Pênfigo IgA; e au-toimune subepidérmica em bolhas doença de pele, tais como Penfi-goide Bolhoso, penfigoide gestacional, dermatose por IgA linear, pen-figoide de membrana mucosa, penfigoide líquen, Anti-laminina g1/p200 bolhoso, Epidermólise bolhosa adquirida e dermatite herpetiforme.
[000242] Terapia usando os compostos descritos neste documento pode ser aplicada sozinha, ou pode ser aplicada em combinação com ou adjuvante a outras terapias imunossupressoras comuns, tais como, por exemplo, o seguinte: mercaptopurina; corticosteroides como a prednisona; metilprednisolona e prednisolona; agentes alquilantes, tais como a ciclofosfamida; inibidores de calcineurina como sirolimus, C1-closporina e tacrolimus; inibidores de inosina monofosfato desidroge-nase (IMPDH), como o micofenolato, mofetil micofenolato e azatiopri-na; e agentes projetados para suprimir a imunidade celular, deixando a resposta imunológica humoral do destinatário intacta, incluindo vários anticorpos (por exemplo, globulina antilinfócito (ALG), globulina antiti-mocite (ATG), anticorpos monoclonais de anticélula T (OKT3)) e irradiação. Estes vários agentes podem ser usados em conformidade com suas doses padrão ou comuns, como especificado na informação de prescrição que acompanham formas comercialmente disponíveis dos medicamentos (Veja também: a informação de prescrição na edição de 2006 da Physician's Desk Reference), as divulgações que são incorporadas aqui por referência. Azatioprina é atualmente disponível de Salix Pharmaceuticals, Inc., sob a marca AZASAN; mercaptopurina é atualmente disponível a partir do Gato Pharmaceuticals, Inc., sob a marca PURINETHOL; prednisona e prednisolona são atualmente disponíveis de Roxane Laboratories, Inc.; Metil prednisolona é atualmente disponível da Pfizer; sirolimus (rapamicina) está atualmente disponível da Wyeth-Ayerst sob a marca RAPAMUNE; tacrolimus é atualmente disponível de Fujisawa sob a marca PROGRAF; ciclosporina está atualmente disponível da Novartis sob a marca SANDIMMUNE e da Abbott sob a marca GENGRAF; Inibidores IMPDH como o micofenolato de mofetil e micofenólico ácido estão atualmente disponíveis da Roche sob a marca CELLCEPT e da Novartis sob a marca MYFORTIC; Azatioprina é atualmente disponível da Glaxo Smith Kline sob a marca IMURAN; e os anticorpos estão atualmente disponíveis da Ortho Biotech sob a marca ORTHOCLONE, da Novartis, sob a marca SIMULECT (basiliximab) e da Roche sob a marca ZENAPAX (daclizumab).
[000243] Em outra modalidade, os compostos poderiam ser administrados em combinação ou adjuvante com um inibidor de uma quinase Syk. Syk quinase é a tirosina quinase conhecida por desempenhar um papel crítico na sinalização do receptor Fcγ, bem como em outras cascatas de sinalização, tais como aquelas envolvendo sinalização de receptor de célula B (Turner et al., (2000), Imunology Today 21:148-154) e integrinas beta(1), beta (2) e beta (3) em neutrófilos (Mocsai et al., (2002), Immunity16:547-558). Por exemplo, Syk quinase desempenha um papel crucial na sinalização do receptor de IgE de alta afinidade em mastócitos o que leva à ativação e posterior liberação de vários mediadores químicos que provocam ataques alérgicos. No entanto, ao contrário da quinases de JAK, que ajudam a regular as vias envolvidas em reações tipo IV de hipersensibilidade atrasadas ou mediadas por células, Syk quinase ajuda a regular os vias envolvidos nas reações de hipersensibilidade do tipo I imediatas mediada por IgE. Certos compostos que afetam o via Syk podem ou não afetar também os vias JAK.
[000244] Compostos inibitórios Syk apropriados são descritos, por exemplo, em Ser. N.° 10/355.543 depositado em 31 de janeiro de 2003 (publicação n°. 2004/0029902); WO 03/063794; Ser. N. °10/631.029 depositado em 29 de julho de 2003; WO 2004/014382; Ser. N. ° 10/903.263 depositado em 30 de julho de 2004; PCT/US2004/24716 depositado em 30 de julho de 2004 (WO005/016893); Ser. N. ° 10/903.870 depositado em 30 de julho de 2004; PCT/US2004/24920 depositado em 30 de julho de 2004, cujas divulgações são incorporadas aqui por referência. Os compostos inibitórios Syk aqui descritos podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais tratamentos de rejeição de transplante convencional, como descrito acima.
[000245] Em uma modalidade específica, os compostos podem ser usados para tratar ou prevenir essas doenças em pacientes que estão inicialmente não responsivos (resistentes) à ou que se tornam não responsivos ao tratamento com um composto inibidor Syk ou um dos outros tratamentos atuais para a doença específica. Os compostos também podem ser usados em combinação com Syk compostos inibitórios em pacientes que são resistentes a compostos Syk ou não responsivos. Compostos inibitórios Syk adequados com os quais os compostos podem ser administrados são fornecidos abaixo.
[000246] Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento de uma doença autoimune mediada por célula T, compreendendo a administração a um paciente que sofre de uma doença autoimune de uma quantidade de um composto eficaz para tratar a doença autoimune em que o composto é selecionado a partir dos compostos da invenção, conforme descrito neste documento, e o composto é administrado em combinação com ou adjuvante a um composto que inibe Syk quinase com um IC50 na faixa de pelo menos 10 μΜ.
[000247] Quando usado para tratar ou prevenir tais doenças, os compostos podem ser administrados isoladamente, como misturas de um ou mais compostos, ou em mistura ou em combinação com outros agentes, útil para 0 tratamento dessas doenças e/ou os sintomas associados com tais doenças. Os compostos também podem ser administrados em mistura ou em combinação com agentes úteis para tratar outras doenças ou enfermidades, tais como esteroides, estabilizadores de membrana, inibidores da 5-lipoxigenase (5LO), síntese de leucotri-enos e inibidores do receptor, inibidores da mudança de isotipo de IgE ou síntese de IgE, comutação isotipo IgG ou síntese IgG, beta.-agonistas, inibidores de triptase, aspirina, inibidores da ciclo-oxigenase (COX), metotrexato, fármacos anti-TNF, anticorpo anti-CD20, inibidores PD4, inibidores p38, inibidores PDE4 e anti-histamínicos, para citar alguns. Os compostos podem ser administrados por si na forma de exemplos ou como composições farmacêuticas, compreendendo um composto ativo ou profármaco.
[000248] Compostos ativos da invenção tipicamente inibem a via Syk e/ou JAK/Stat. A atividade de um composto especificado como um inibidor de uma quinase Syk poderá ser avaliada in vitro ou in vivo. Em algumas modalidades, a atividade de um composto especificado pode ser testada em um ensaio celular.
[000249] "Distúrbio proliferativo de células" refere-se a uma doença caracterizada pela proliferação anormal de células. Um distúrbio proliferativo, não implica qualquer limitação com relação à taxa de crescimento celular, mas meramente indica perda de controles normais que afetam 0 crescimento e divisão celular. Assim, em algumas modalidades, as células de um distúrbio proliferativo podem ter as mesmas taxas de divisão celular como as células normais, mas não respondem aos sinais que limitam tal crescimento. No âmbito do "distúrbio proliferativo de células" é tumor benigno ou tumor, que é um crescimento anormal de tecido. Câncer refere-se a qualquer um dos vários tumores malignos, caracterizados pela proliferação de células que possuem a capacidade de invadir tecidos adjacentes e/ou metástase para novos locais de colonização.
[000250] Geralmente, doenças proliferativas de células tratáveis com os compostos divulgados neste documento referem-se a qualquer distúrbio caracterizada pela proliferação de células aberrantes. Estes incluem vários tumores e cânceres, benignos ou malignos, metastáticos ou não metastático. Propriedades específicas de cânceres, tais como a capacidade de invasão de tecido ou metástase, podem ser alvo usando os métodos descritos neste documento. Doenças proliferativas de células incluem uma variedade de cânceres, incluindo, entre outros, o câncer de ovário, câncer renal, Câncer gastrointestinal, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer pancreático, escamosas carcinoma de pulmão e adenocarcinoma.
[000251] Em algumas modalidades, o distúrbios proliferativos de células tratado é uma neoplasia hematopoiética, que é o crescimento anormal de células do sistema hematopoiético. Malignidades hemato-poiéticas podem ter suas origens em células-tronco pluripotentes, células progenitoras multipotentes, células progenitoras cometidas oligopo-tentes, células precursoras e células terminalmente diferenciadas envolvidas no hematopoiese. Algumas malignidades hematológicas acredita-se que surgem a partir de células-tronco hematopoiéticas, que possuem a capacidade de autorrenovação. Por exemplo, células capazes de desenvolver específicos subtipos de leucemia mieloide aguda (LMA) (Cyntia K. Hahn, Kenneth N. Ross, Rose M. Kakoza, Steven Karr, Jinyan Du, Shao-E Ong, Todd R. Golub, Kimberly Stegmaier, Syk é um novo alvo para diferenciação de LMA, Blood, 2007, 110, Abstract 209) após transplante exibir os marcadores de superfície celular de células-tronco hematopoiéticas, envolvendo células-tronco hematopoiéticas como fonte de células leucêmicas. Blastos que não têm um marcador de célula característico de células-tronco hematopoiéticas parecem ser incapazes de estabelecer tumores após transplante (Blaire et al. 1997, Blood 89:3104-3112). A origem de células-tronco de certas malignidades hematológicas também encontra apoio na observação que anormalidades cromossômicas específicas associadas a tipos específicos de leucemia podem ser encontradas em células normais da linhagem hematopoiética, bem como células blast leucêmicas. Por exemplo, a translocação t(9q34;22q11) associada com aproximadamente 95% da leucemia mieloide crônica parece estar presente nas células da linhagem mieloide, eritroide e linfoide, sugerindo que a aberração cromossômica se origina nas células-tronco hematopoiéticas. Um subgrupo células em certos tipos de LMC exibe o fenóti-po de marcador de células de células-tronco hematopoiéticas.
[000252] Embora neoplasias hematopoiéticas muitas vezes se originam de células-tronco, células progenitoras comprometidas ou células mais terminalmente diferenciadas de uma linhagem do desenvolvimento também pode ser a fonte de algumas leucemias. Por exemplo, a expressão forçada da proteína de fusão Bcr/Abl (associada com leucemia mieloide crônica) em células progenitoras mieloides comuns ou células progenitoras granulócitos/macrófagos produz uma condição como leucêmicas. Além disso, algumas aberrações cromossômicas associadas com subtipos de leucemia não são encontradas na população de células com um fenótipo de marcador de células-tronco hematopoiéticas, mas encontram-se em uma população celular exibindo marcadores de um estado mais diferenciado da via hematopoiética (Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161). Assim, enquanto células progenitores comprometidas e outras células diferenciadas podem ter apenas um potencial limitado para a divisão celular, células leucêmicas podem ter adquirido a capacidade de crescer não regulamentada, em alguns casos, imitando as características de autorrenovação das células-tronco hematopoiéticas (Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2003, 100:11842-9).
[000253] Em algumas modalidades, neoplasia hematopoiética tratada é uma neoplasia linfoide, onde as células anormais são derivadas e/ou exibem o fenótipo característico de células da linhagem linfoide. Neoplasias linfoides podem ser subdivididas em neoplasias de células B e neoplasias de células T e NK e Linfoma de Hodgkin. Neoplasias de células B podem ser subdivididas em neoplasia de células B precursoras e neoplasia de células B maduras/periféricas. Neoplasias de células B exemplares são leucemia/linfoma B-linfoblástica precursor (leucemia linfoblástica aguda de célula B precursor), enquanto neoplasias de células B exemplares maduras/periféricas são linfoma peque-no/leucemia linfocítica linfocítica crônica de células B, leucemia prolin-focítica B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal esplénica célula B, leucemia de células pilosas, mieloma de células plasmáti-cas/mielomatose, linfoma de zona marginal extranodal célula B do tipo de malte, linfoma de zona marginal nodal células B, linfoma folicular, linfoma de células do manto, difundir grande linfoma de células B, linfoma de célula B mediastinal grande, linfoma de efusão primária e leucemia de Burkitt/linfoma de Burkitt. Neoplasias de células T e células Nk são ainda subdivididas em neoplasia de células T precursoras e neoplasias de células T maduras (periféricas). Exemplar precursor neoplasia de células T é precursor T-linfoblástica linfoma/leucemia (leucemia linfoblástica aguda de células T de precursor), enquanto exemplar maduro (periférico) Neoplasias de células T são leucemia linfocítica granular célula T prolinfocítica leucemia de células T, leucemia agressiva células NK, linfoma/leucemia de células T adulta (HTLV-1), linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal, linfoma de células T do tipo enteropatia, linfoma de células T gama-delta hepatoesplênica, linfoma de células T tipo paniculite subcutânea, síndrome de micose fun-goide/Sèzary, linfoma anaplásico de grandes células, célula T/null, tipo cutâneo primário, linfoma de células T periféricas, sem outra caracterizada, linfoma de células T Angioimunoblastic, linfoma anaplásico de grandes células, a célula T/null, tipo sistêmico primário. O terceiro membro de neoplasias linfoides é linfoma de Hodgkin, também conhecido como doença de Hodgkin. Diagnóstico exemplar desta classe que pode ser tratado com os compostos incluem, entre outros, linfoma de Hodgkin nodular linfócito predominante e várias formas clássicas da doença de Hodgkin, membros exemplares dos quais são o linfoma de Hodgkin esclerose Nodular (graus 1 e 2), linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos, linfoma de Hodgkin de celularidade mista e linfoma de Hodgkin depleção de linfócitos. Em várias modalidades, qualquer uma das neoplasias linfoides que estão associadas com a atividade de Syk aberrante pode ser tratada com os compostos inibitórios Syk.
[000254] Em algumas modalidades, a neoplasia hematopoiética tratada é uma neoplasia mieloide. Este grupo é composto por uma grande classe de doenças proliferativas celulares envolvendo ou exibindo o fenótipo característico das células da linhagem mieloide. Neoplasias mieloides podem ser subdivididas em leucemias mieloides agudas, síndromes mielodisplásicas, doenças mielodisplási-cas/mieloproliferativas e doenças mieloproliferativas. Doenças mielo-proliferativas exemplares são leucemia mieloide crônica (por exemplo, cromossomo Filadélfia positivo (t(9;22)(qq34;q11)), leucemia neutrofí-lica crônica, síndrome crônica leucemia eosinofílica/hipereosinofílica, mielofibrose idiopática crônica, policitemia vera e Trombocitemia essencial. Doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas exemplares são Leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mieloide crônica atípica e Leucemia mielomonocítica juvenil. Síndromes Mielodisplásicas exemplares são anemia refratária, com anéis sideroblásticos e sem anéis sideroblásticos, citopenia refratária (síndrome mielodisplásica) com displasia multilinhagem, (síndrome mielodisplásica), anemia refratária com excesso de blastos, síndrome 5q e síndrome mielodisplásica. Em várias modalidades, qualquer uma das neoplasias mielódioes que estão associadas com a atividade de Syk aberrante pode ser tratada com os compostos inibitórios Syk.
[000255] Em algumas modalidades, os compostos podem ser usados para tratar leucemias mieloides agudas (LMA), que representam uma grande classe de neoplasias mieloides, tendo sua própria subdivisão de transtornos. Estas subdivisões incluem, entre outros, LMA com translocações citogenéticas recorrentes, LMA com displasia multi-lineage e outra LMA não categorizada. LMA exemplar com translocações citogenéticas recorrentes incluem, entre outros, LMA com t(8;21)(q22;q22), AML1(CBF-alpha)/ETO, a leucemia promielocítica aguda (LMA com t(15;17)(q22;q11-12) e variantes, PML/RAR-alfa), LMA com eosinófilos anormais da medula óssea (inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X) e a LMA com 11q23 anormalidades (MLL). Exemplar LMA com displasia multilinhagem são aqueles que estão associados com ou sem síndrome mielodisplásica prévia. Outras leucemias mieloides agudas não classificada dentro de qualquer gru-pofinível, LMA minimamente diferenciado, LMA sem maturação, LMA com maturação, Leucemia mielomonocítica aguda, leucemia mono-blástica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia aguda basofílica e panmyelosis aguda com mielofi-brose.
[000256] Os métodos inventivos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto ou composição aqui descrita para um mamífero ou um animal não humano. Como usado aqui, "quantidade eficaz" de um composto ou composição da invenção inclui os montantes que hostilizam ou inibem Syk. Um montante que antagoniza ou inibe Syk é detectável, por exemplo, por qualquer meio de ensaio capaz de determinar atividade Syk, incluindo o descrito abaixo com um método de teste ilustrativo. Montantes eficazes podem também incluir os montantes que aliviam os sintomas de um distúrbio Syk associado tratável por inibição de Syk. Nesse sentido, "antagonistas de Syk" ou incluem compostos que interagem com o Syk e modulam, por exemplo, inibem ou diminuem, a capacidade de um segundo composto, por exemplo, outro ligante de Syk, para interagir com o Syk. Os compostos de ligação de Syk de preferência são antagonistas. A linguagem "composto de ligação de Syk" e (por exemplo,, expõem afinidade de ligação ao receptor) inclui aqueles compostos que interagem com Syk resultando na modulação da atividade de Syk ou JAK, respectivamente. Compostos de ligação de Syk podem ser identificados usando um método in vitro (por exemplo, baseado em célula ou não célula) ou in vivo. Uma descrição de métodos in vitro é fornecida abaixo.
[000257] A quantidade de compostos presentes nos métodos e composições descritas neste documento deve ser suficiente para causar uma diminuição detectável na gravidade da doença, como medido por qualquer um dos ensaios descritos nos exemplos. A quantidade de modulador Syk necessária dependerá da eficácia do modulador para dado tipo de célula e o período de tempo necessário para tratar o transtorno. Em determinadas incorporações, as composições desta invenção adicionais podem incluir outro agente terapêutico. Quando um segundo agente é usado, o segundo agente pode ser administrado como uma forma farmacêutica separada ou como parte de uma forma farmacêutica única com os compostos ou composições desta invenção. Enquanto um ou mais dos compostos inventivos podem ser usados em uma aplicação de monoterapia para tratar um transtorno, doença ou sintoma, eles também podem ser usados na terapia de combinação, em que o uso de um composto inventivo ou composição (agente terapêutico) é combinado com o uso de um ou mais outros agentes terapêuticos para o tratamento da mesma e/ou outros tipos de distúrbios, sintomas e doenças. Terapia de combinação inclui a administração dos dois ou mais agentes terapêuticos simultaneamente ou seqüencialmente. Os agentes podem ser administrados em qualquer ordem. Alternativamente, os vários agentes terapêuticos podem ser combinados em uma única composição que pode ser administrada ao paciente. Por exemplo, uma única composição farmacêutica poderia incluir o sal composto ou farmaceuticamente aceitável, éster ou profármaco dele de acordo com a fórmula I, outro agente terapêutico (por exemplo,, metotrexato) ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou profármaco e um excipiente farmaceuticamente aceitável ou veículo.
[000258] Em uma modalidade desde que seja um método para usar um ou mais dos compostos fornecidos neste documento para tratar uma variedade de doenças, sintomas e distúrbios (por exemplo, inflamatórias, auto-imunes, neurológicas, neurodegenerativa, oncologia e cardiovascular). Em determinados grupos de modalidades a doença inflamatória e autoimune é selecionada do grupo consistindo em transplantes de órgãos, osteoartrite, doença do cólon irritável (IBD), asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), Lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, artrite reumatoide (AR), doença de Crohn, tipo I diabetes, conjuntivite, uveíte, vasculite e psoríase. Em determinadas modalidades, a doença inflamatória tal qual a referida é selecionada do grupo constituído por alergia, asma, artrite reumatoide, células B mediada doenças como o linfoma não Hodgkin, síndrome de anti fosfolipídeo, lúpus, psoríase, esclerose múltipla e doença renal terminal. Em determinados grupos de modalidades, a doença cardiovascular tal como referido é selecionada do grupo constituído por púrpura trombocitopênica imunológica, anemia hemolítica e trombocitopenia induzida por heparina. Em certos grupos de modalidades, a doença inflamatória é artrite reumatoide. Em determinadas modalidades, a doença falciforme é selecionada do grupo constituído por anemia falciforme, doença da hemoglobina falciforme C, talassemia falciforme beta-plus e talassemia falciforme beta-zero. Em determinadas modalidades, a doença autoimune é selecionada do grupo constituído por transplantes de órgãos, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica imunológica (PTI), esclerose múltipla, síndrome de Sjӧgren, diabetes tipo 1, artrite reumatoide, lúpus (incluindo lúpus eritematoso(SLE), vasculite, nefrite glomerular (NG), doença autoimune-bolhosa, dermatite atópica(eczema), ateros-clerose, neutropenia auto-imune e psoríase. Em determinadas modalidades, a célula de distúrbio proliferativa é leucemia, um linfoma, desordens mieloproliferativas, neoplasias hematológicas e mielofibrose idiopática crônica. Em determinadas modalidades a célula de distúrbio proliferativa tal qual o referido é leucemia mieloide aguda (LMA), a leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou linfoma não Hodgkin.
[000259] Os compostos inventivos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou composições neutras podem ser formuladas juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável ou veículo e a composição resultante pode ser administrado in vivo com mamíferos, como os homens, mulheres e animais, para tratar uma variedade de sintomas, doenças e distúrbios. Além disso, os compostos inventivos podem ser usados para preparar um medicamento que é útil no tratamento de uma variedade de sintomas, doenças e distúrbios.
[000260] Todos os compostos da presente invenção são potentes inibidores de quinases Syk, exibindo IC50S no respectivo ensaio no intervalo de menos de 5 uM, com a maioria ser no nanomolar e diversos no sub-nanomolar, escala.
f. Kits
[000261] Ainda outro aspecto da presente invenção é fornecer um kit composto por recipientes separados em um único pacote, no qual os compostos farmacêuticos inventivos, composições e/ou seus sais são usados em combinação com os veículos farmaceuticamente aceitáveis para tratar estados, doenças, sintomas e doenças onde Syk desempenha um papel.
EXEMPLOS
[000262] Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar, mas não se limitar, a invenção reivindicada.
[000263] As matérias-primas e os reagentes utilizados na preparação destes compostos geralmente estão também disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos para aqueles qualificados na técnica seguindo procedimentos estabelecido em referências como Fieser and Fie-ser’s Reagents for OrganicSynthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental; and OrganicReativons, Wiley & Sons: Nova York, 2005, Volumes 1-65.
[000264] As matérias-primas e intermediários da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo mas não limitados a filtração, destilação, cristalização, croma-tografia e semelhantes. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo dados espectrais e constantes físicas.
[000265] A menos que especificado em contrário, as reações descritas neste documento, de preferência são conduzidas sob atmosfera inerte a pressão atmosférica em um intervalo de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais de preferência de aproximadamente 0°C a cerca de 125°C, de preferência e mais convenientemente em temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C a cerca de 75° C.
[000266] Referindo-se aos exemplos a seguir, compostos da presente invenção foram sintetizados usando os métodos descritos neste documento, ou outros métodos, que são bem conhecidos na técnica.
[000267] Os compostos e/ou intermediários podem ser caracterizados por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) utilizando um sistema de cromatografia Waters Alliance com um módulo de separação de 2695 (Milford, Massachusetts). As colunas analíticas podem ser colunas SpeedROD de C-18 RP-18E da Merck KGaA (Darmstadt, Alemanha). Alternadamente, caracterização pode ser realizada usando um sistema de unidade de águas (UPLC) com colunas Waters Acquity UPLC BEH C-18 2.1 mm x 15 mm. Uma eluição gradiente pode ser usada, tipicamente começando com acetonitrila 5%/ água 95% e progredindo para acetonitrila 95% durante um período de 5 minutos para o sistema Alliance e 1 minuto para o sistema Acquity. Todos os solventes podem conter 0,1% o ácido trifluoroacético (TFA). Compostos podem ser detectados por absorção ultravioleta (UV) da luz em 220 nm ou 254 nm . Solventes HPLC podem ser da EMD Chemicals, Inc. (Gibbstown, NJ). Em alguns casos, pureza pode ser avaliada por cromatografia em camada fina (TLC) usando placas de gel de silicone de vidro apoiadas, tais como, por exemplo, placas de Gel de sílica EMD 60 2,5 cm x 7,5 cm. Os resultados TLC podem ser facilmente detectados visualmente sob luz ultravioleta, ou empregando vapor de iodo conhecido e outras diversas técnicas de coloração.
[000268] Análise espectrométrica de massa pode ser executada em um dos dois instrumentos LCMS de série Agilent 1100 com acetonitrilo /água como fase móvel. Um sistema pode usar TFA como modificador e medida no modo de íon positivo [relatado como MH +, (M + 1) ou (M + H) +] e o outro pode usar ou ácido fórmico ou acetato de amónio e medida em ambos positivos [relatado como MH+, (M + 1) ou (M + H) +] e negativo [relatado como M-, (M-1) ou (M-H)-] modos de íon.
[000269] Análise de ressonância magnética nuclear (NMR) pode ser executada em alguns dos compostos com uma Varian 400 MHz NMR (Palo Alto, Califórnia). A referência espectral pode ser a mudança química conhecida do solvente ou TMS.
[000270] A pureza de alguns dos compostos da invenção poderão ser avaliados por análise elementar (Robertson Microlit, Madison, NJ).
[000271] Pontos de fusão podem ser determinados em um aparelho Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, Massachusetts).
[000272] Separações preparativas podem ser realizadas conforme necessário, usando um Sq16x ou um sistema de cromatografia de Sg100c e colunas de gel sílica pré-embalada todos compradas da Te-ledyne Isco, (Lincoln, NE). Alternadamente, compostos e intermediários podem ser purificados por cromatografia de coluna rápida utilizando material de embalagem de sílica gel (230-400 malha), ou por HPLC utilizando uma coluna de fase invertida C-18. Solventes típicos empregados para os sistemas de Isco e cromatografia de coluna rápida pode ser diclorometano, metanol, acetato de etila, hexano, acetona, hidroxi-amina aquosa e amina de trietila. Solventes típicos empregadas para a fase reversa HPLC podem ser variando as concentrações de acetonitrila e água com ácido trifluoroacético de 0,1%.
MÉTODOS GERAIS
[000273] Os seguintes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados, e várias modificações para esses esquemas podem ser feitas e serão sugeridas para um versado na técnica tendo referido esta descrição.
[000274] Exemplo 1. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(quinolin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0036
[000275] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrilo (348 mg, 2,00 mmol), cloridrato de D-leucinamida (333 mg, 2,00 mmol) e DIEA (1,00 mL, 5,75 mmol) em NMP (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, concentrou-se no vácuo para dar (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida como um óleo (535 mg).
[000276] A mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (70 mg, 0.261 mmol), 3-aminaquinoline (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (10mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 100 C por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, concentrada no vácuo para dar (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-3-ilamina)pi-razin-2-ilamina)-4-metilpentanamida como um resíduo bruto (131 mg).
[000277] O bruto (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-3-ilamina)pirazin-2-ila-mina)-4-metilpentanamida (131 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (30 mg). MS 394.4 (M + H); UV201.1 , 247,4, 297.8, 352.3 nm; t 0,476 min.
[000278] Exemplo 2 (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(quinolin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0037
[000279] A mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (80 mg, 0,299 mmol), 3-aminaquinoline (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (65 mg, 0,471 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (10mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 100 C por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, concentrada no vácuo para dar (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)pirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida como um resíduo bruto (151 mg).
[000280] O bruto (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)pirazin-2-ilami-na)-4-metilpentanamida (151 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 60 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (21 mg). MS 394.2 (M + H); UV 201.1, 265,8, 297.2, 358.5 nm; t 0,451 min.
[000281] Exemplo 3. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(1-metil-1 H-indol-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0038
[000282] A mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (80 mg, 0.299 mmol), 3-amino-N-methyl-indole (62 mg, 0.424 mmol), K2CO3 (65 mg, 0.471 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (10mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desga-seificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 100 C por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, concentrada no vácuo para dar (R)-2-(5-ciano-6-(1-metil-1H-indol-4-ilamina)pirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida como um resíduo bruto (151 mg).
[000283] O bruto (R)-2-(5-ciano-6-(1-metil-1 H-indol-4-ilamina)pirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (151 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 60 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (9 mg). MS 396.4 (M+H); UV 202,2, 273 1, 324,8 nm; t 0,613 min.
[000284] Exemplo 4. (R)-5-(1-amina-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(qui-nolin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0039
[000285] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (150 mg, 0,862 mmol)), hipoclorito de D-alaninainamida (107 mg, 0,858 mmol) e DIEA (0,400 mL, 2,30 mmol) em NMP (4 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, concentrda no vácuo para dar (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-propanamida como um óleo (194 mg).
[000286] Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (97 mg, 0,430 mmol), 6-aminaquinoline (62 mg, 0.430 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) e Pd(OAc)2 (15mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desga-seificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)pirazin-2-ilamina)propanamida (15 mg).
[000287] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)pirazin-2-ilamina)propanamida (15 mg, 0,045 mmo) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e DMSO (0,5 mL), aquosa 1N NaOH (0,5 mL) e aq. H202 (50%, 0,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 90 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (14 mg). MS 352.58 (M + H); UV 202.9, 265.2, 297.2, 357.9 nm; t min 0,335.
[000288] Exemplo 5. (R)-5-(1-amina-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(quinolin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0040
[000289] Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (97 mg, 0,430 mmol), 3-aminaquinolina (62 mg, 0,430 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) e Pd(OAc)2 (15mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desga-seificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-3-ilamina)pirazin-2-ilamina)propanamida (74 mg).
[000290] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-3-ilamina)pirazin-2-ilamina)propanamida (74 mg, 0,222 mmo) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (63 mg). MS 352.3 (M + H); UV 206.6, 223.0, 245.6, 295,3 351.1 nm; t min 0,360.
[000291] Exemplo 6. 5-(1-amina-4,4,4-trifluoro-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(quinolin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0041
[000292] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrilo (50 mg, 0.287 mmol)), hipoclorito de 2-amina-4,4,4-trifluorobutanamida (50 mg, 0,259 mmol) e DIEA (0,150 mL, 0,862 mmol) em NMP (1 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, concentrda no vácuo para dar 2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4,4,4-trifluorobuta-namida (67 mg).
[000293] A mistura de 2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4,4,4-triflu-orobutanamida (67 mg, 0,228 mmol), 6-aminaquinoline (48 mg, 0.333 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (10mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)pirazin-2-ilamina)-4,4,4-trifluorobutanamida (5 mg).
[000294] O composto 2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)pirazin-2-ilamina)-4,4,4-trifluorobutanamida (5 mg, 0,012 mmo) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e DMSO (0,5 mL), aquosa 1N NaOH (0,5 mL) e aq. H202 (50%, 0,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir 0 composto do título (4 mg). MS 420.3 (M + H); UV 204.7, 263.3, 297.7 nm; t min 0,417.
[000295] Exemplo 7. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(quinolin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0042
[000296] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrilo (158 mg, 0.908 mmol)), hipoclorito de (R)-2-amino-3-cilcopropilpropanamida (150 mg, 0,911 mmol) e DIEA (0,400 mL, 2,30 mmol) em NMP (5 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, concentrda no vácuo para dar (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-3-ciclopropanamida óleo (240 mg).
[000297] Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-3-cilcopropilpropanamida (78 mg, 0,293 mmol), 3-aminaquinoline (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (70 mg, 0,507 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (10mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desga-seificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 3 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-3-ilamina)pirazin-2-ilamina)3-ciclopropanamida (48 mg).
[000298] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-3-ilamina)pirazin-2-ilamina)-3cilcopropilpropanamida (48 mg, 0,128 mmo) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (35 mg). MS 392.3 (M + H); UV 202.9, 223.0, 246.8, 296.0, 351.7 nm; t min 0,437.
[000299] Exemplo 8. (R)-5-(1-amina-3-cicloprpil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(quinolin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0043
[000300] Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-3-ciclopropilpropanamida (80 mg, 0,301 mmol), 6-aminaquinoline (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (65 mg, 0,471 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (10mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desga-seificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. Água e EtOAc foram adicionadO4, concentrda no vácuo para dar bruto (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)pirazin-2-ilamina)-3-ciclopropilpropanamida (130mg).
[000301] O bruto (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)pirazin-2-ilamina)-3-ciclopropanamida (130 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (35 mg). MS 392.2 (M + H); UV 203,6, 266,4, 299.0, 358,5 nm; t min 0,406.
[000302] Exemplo 9. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0044
[000303] Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (78 mg, 0.293 mmol), tieno [2,3-b]piridina-3-amina (60 mg, 0,400 mmol), K2CO3 (70 mg, 0,507 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (10mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 3 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-3-ilamina)pirazin-2-ilamina)3-ciclopropanamida (33 mg).
[000304] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamino)pirazin-2-ilamino)-3-ciclopropilpropanamida (33 mg, 0,087 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (34 mg). MS 398.2 (M + H); UV 203,6, 224.8, 262.1, 294.1, 357.3 nm; t 0,532 min.
[000305] Exemplo 10. 3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0045
[000306] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (100 mg, 0.574 mmol)), terc.-butil (1S,2R)-2aminociclo-hexilcarbamato (123 mg, 0,574 mmol) e DIEA (0,150 mL, 0,862 mmol) em NMP (3 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 20 h. HOAc (0,3 mL) foi adicionado. Em seguida, a água foi adicionada para induzir a precipitação. O precipitado foi coletado, secado em vácuo para dar terc-butílico (1S,2R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (165 mg).
[000307] Uma mistura de terc-butil (1S,2R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (80 mg, 0.227 mmol), 3-(2H-1,2,3-triazol -2-il)anilina (50 mg, 0.312 mmol), K2CO3(60 mg, 0.434 mmol), BINAP (20 mg, 0,032 mmol) e Pd(OAc)2 (10mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 100 C por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc novamente. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentrada-se no vácuo para dar um bruto terc-butílico (1S,2R)-2-(6-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-cianopirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (170 mg).
[000308] O bruto terc-butílico (1 S,2R)-2-(6-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fe-nilamina)-5-cianopirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (170 mg) foi dissolvido em TFA (4 mL). Depois de ser batido em temperatura ambiente por 2 h, a mistura ficou concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina)pirazina-2-carbonitrila (28 mg).
[000309] O composto 3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina)pirazina-2-carbonitrila (28 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (26 mg). MS 394.4 (M + H); UV 201.7, 262.8, 304.6, 359.2 nm; t min 0,520.
[000310] Exemplo 11. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(1-metil -1H-indol-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0046
[000311] Uma mistura de terc-butil (1 S,2R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (80 mg, 0.227 mmol), 1-metil-1H-indol-4-anilina (50 mg, 0.342 mmol), K2CO3(65 mg, 0.471 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (10mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 100 C por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc novamente. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentrada-se no vácuo para dar um bruto terc-butílico (1S,2R)-2-(5-ciano-6-(1-metil-1 H-indol-4-ilamina) pirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (153 mg).
[000312] O bruto terc-butílico (1S,2R)-2-(5-ciano-6-(1-metil-1H-indol-4-ilamina)pirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (153 mg) foi dissolvido em TFA (4 mL). Depois de ser batido em temperatura ambiente por 2 h, a mistura ficou concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(1-metil-1H-indol -4-ilamina)pirazina-2-carbonitrila (18 mg).
[000313] O composto 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(1-metil-1H-indol-4-ilamina)pirazina-2-carbonitrila (18 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (9 mg). MS 380.5 (M + H);UV 221.2, 273.8, 322,5 nm; t 0,518 min.
[000314] Exemplo 12. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-(piri-midin-2-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0047
[000315] Uma mistura de terc-butil (1S,2R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (100 mg, 0.284 mmol), 3-(pirimidin-2-il) anilina (100 mg, 0.584 mmol), K2CO3 (118 mg, 0.855 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) and Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, concentrda no vácuo para dar bruto (1S,2R)-2-(5-ciano-6-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato.
[000316] O bruto terc-butílico (1S,2R)-2-(5-ciano-6-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato foi dissolvido em TFA (3 mL). Depois de ser batido em temperatura ambiente por 1H, a mistura ficou concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1 R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-(pirimidin-2-il)fenila-mina)pirazina-2-carbonitrila (60 mg).
[000317] O composto 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-(piri-midin-2-il)fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (60 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (47 mg). MS 405.3 (M+H); UV 202.9, 254.8, 304.6 nm; t 0.471 min.
[000318] Exemplo 13. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(4-car-bamoilfenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0048
[000319] Uma mistura de terc-butil (1S,2R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (90 mg, 0,256 mmol), 4-aminabenzo-nitrila (42 mg, 0.355 mmol), K2CO3(100 mg, 0.724 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) and Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, concentrda no vácuo para dar bruto (1S,2R)-2-(5-ciano-6-(4-cianofenilamina)pirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (166 mg).
[000320] O bruto terc-butílico (1S,2R)-2-(5-ciano-6-(4-cianofenila-mina)pirazin-2-ilamina)ciclo-hexilcarbamato (166 mg) foi dissolvido em TFA (5 mL). Depois de ser batido em temperatura ambiente por 30 min, a mistura ficou concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(4-cianofenila-mina)pirazina-2-carbonitrila (40 mg).
[000321] O composto 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(4-cia-nofenilamina)pirazina-2-carbonitrila (40 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (41 mg). MS 370.2 (M + H); UV 204,2, 269.5, 320,0 nm; t 0,375 min.
[000322] Exemplo 14. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(quinolin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0049
Figure img0050
[000323] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (102 mg, 0.586 mmol), (1R,2R)-3,3-difluorociclo-hexano-1,2-diamina di-hidrodi-cloridrato (132 mg, 0.591 mmol) e DIEA (0.400 mL,2.30 mmol) em DMF (2 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separado, lavado com água, seca sobre Na2SO4, concentra-se no vácuo para dar 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (153 mg).
[000324] A mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (97 mg, 0.241 mmol), 6-aminaquino-line (50 mg, 0.347 mmol), K2CO3(100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) e Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. Água foi adicionada para induzir a precipitação. O precipitado foi coletado e secado em vácuo para dar 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(quinolin-6-ilamina)pirazina-2-carbonitrila como um sólido.
[000325] O 5-((1 R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(qui-nolin-6-ilamina)pirazina-2-carbonitrila sólido foi dissolvida em EtOH (4 mL) e DMSO (2 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (26 mg). MS 414.2 (M + H);UV 200,0, 263.4, 296.0, 356.1 nm; t 0,335 min.
[000326] Exemplo 15. 3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-((1R, 2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina))pirazina-2-carboxamida.
Figure img0051
[000327] A mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (76 mg, 0.264 mmol), 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina (60 mg, 0,375 mmol), K2CO3 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) and Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 3 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-((1R, 2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)pirazina-2-carbonitrila (41 mg).
[000328] O composto 3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-((1R, 2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)pirazina-2-carbonitrila (41 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (38 mg). MS 430.3 (M + H);UV 202.3, 262.1, 299.7, 358,5 nm; t 0,488 min.
[000329] Exemplo 16. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0052
[000330] Uma mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (76 mg, 0.264 mmol),3-(pirimidin-2-il)anilina (64 mg, 0,375 mmol), K2CO3 (90 mg, 0,652 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) and Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 3 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (58 mg).
[000331] O composto 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (58 mg, 0,131 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 90 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (43 mg). MS 441.2 (M + H); UV 201.1 , 249,3, 301.5 nm; t 0,462 min.
[000332] Exemplo 17. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0053
[000333] Uma mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (74 mg, 0,257 mmol), anilina (0,040 mL, 0,439 mmol), K2CO3 (80 mg,0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) and Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol) em dioxano (2 mL) foi des-gaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 3 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1 R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(fenilamina) pi-razina-2-carbonitrila (47 mg).
[000334] O composto 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (47 mg, 0.136 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H202 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (31 mg). MS 363.3 (M + H); UV 203,6, 248,7, 301.5 nm; t 0,477 min.
[000335] Exemplo 18. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(4-(isoxazol-5-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0054
[000336] Uma mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (74 mg, 0.257 mmol), 4-(isoxazol-5-il)anilina (60 mg, 0.375 mmol), K2CO3 (80mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) and Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(4-(isoxazol-5-il)fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (4 mg).
[000337] O composto 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(4-(isoxazol-5-il)fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (4 mg, 0.010 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e DMSO (0,5 mL), aquosa 1N NaOH (0,50 mL) e aq. H2O2 (30%, 0,50 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 60 min. HOAc (0,25 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir 0 composto do título (3 mg). MS 430.4 (M + H); UV202.3, 234.0, 274.4, 331.8 nm; t 0,483 min .
[000338] Exemplo 19. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(4-carbamoilfenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0055
[000339] Uma mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (74 mg, 0.257 mmol), 4-cianoani-lina (40 mg, 0.339 mmol), K2CO3 (80mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) and Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 4 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1 R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(4-ciano-fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (36 mg).
[000340] O composto 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(4-cianofenilamina)pirazina-2-carbonitrila (36 mg, 0.100 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (50%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (40 mg). MS 406.0 (M + H); UV 204,2, 267.1, 320,0 nm; t 0,365 min.
[000341] Exemplo 20. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(4-carbamoilfenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0056
[000342] A mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (75 mg, 0.280 mmol), 4-cianoanilina (40 mg, 0.339 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd (OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 2 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(4-cianofenilamina)pirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (57 mg).
[000343] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(4-cianofenilamina)pirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (57 mg, 0.163 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 60 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir 0 composto do título (46 mg). MS 386.4 (M + H);UV 206.0 , 269.5, 325.6 nm; t 0,475 min .
[000344] Exemplo 21. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(4-(isoxazol-5-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0057
[000345] Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (68 mg, 0,254 mmol), 4-(isoxazol-5-il)anilina (60 mg, 0,375 mmol), K2CO3 (80 mg,0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseifica-do com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(4-(isoxazol-5-il)fenilamina)pirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (5 mg).
[000346] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(4-(isoxazol-5-il)fenilamina) pirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (5 mg, 0,012 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e DMSO (0,5 mL), aquosa 1N NaOH (0,50 mL) e aq. H2O2 (30%, 0,50 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,2 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (3 mg). MS 410.3 (M + H);UV 202.3 , 235.2, 276,9, 331.2 nm; t 0,627 min.
[000347] Exemplo 22. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0058
[000348] Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (75 mg, 0,280 mmol), cloridrato de 3-metilisotiazol-5-amina (50 mg, 0.332 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) and Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (17 mg).
[000349] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(3-metilisotiazol-5-ilamina) pi-razin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (17 mg, 0,049 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e DMSO (0,5 mL), aquosa 1N NaOH (0,50 mL) e aq.
H2O2 (30%, 0,50 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 60 min. HOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (7 mg). MS 364.3 (M + H); UV 210.2, 275.0, 323.7 nm; t 0,458 min.
[000350] Exemplo 23. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0059
[000351] Uma mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (74 mg, 0.257 mmol), cloridrato de 3-metilisotiazol-5-amina (50 mg, 0.332 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) and Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 5 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carbonitrila (80 mg).
[000352] O composto 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carbonitrila (80 mg, 0.219 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (44 mg). MS 384.2 (M + H); UV 209.0, 270.7, 321.3 nm; t 0,362 min.
[000353] Exemplo 24. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(4-metoxifenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0060
[000354] Uma mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (74 mg, 0,257 mmol), p-anisidine (42 mg, 0,341 mmol), K2CO3 (80 mg,0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) and Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 4 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1 R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(4-metoxi-fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (43 mg).
[000355] O composto 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorciclo-hexilamino) -3-(4-metoxifenilamino)pirazina-2-carbonitrila (43 mg, 0.115 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (32 mg). MS 393.3 (M+H); UV 206.0, 251.1, 297.8 nm; t 0.471 min.
[000356] Exemplo 25. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0061
[000357] Uma mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (74 mg, 0.257 mmol), 6-amina-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-one (50 mg, 0.308 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexi-do a 110 C por 4 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilamina)pirazina-2-carbonitrila (45 mg).
[000358] O composto 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilamina)pirazina-2-carboni-trila (45 mg, 0.108 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. HOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (24 mg). MS 432.3 (M+H); UV 209.6, 308.9 nm; t 0,422 min.
[000359] Exemplo 26. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilami-na)-3-(4-(piridin-4-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0062
[000360] Uma mistura de ácido 4-piridilborônico (500 mg, 4,06 mmol), 1-iodo-4-nitrobenzeno (1,01 g, 4,06 mmol) e Pd (Ph3P) 2ci2 (140 mg, 0,199 mmol) em dioxano (15 mL), uma solução de Na2CO3 (1,00 g, 9,43 mmol) em H20 (10 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 C por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separado, lavado com 5% NaHCO3, secado sobre Na2SO4, concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel no ISCO, eluída com20-100% EtOAc em hexanos para dar 4-(4-nitrofenil) piridina como um sólido (342 mg).
[000361] Uma mistura de 4-(4-nitrofenil) piridina (274 mg, 1,37 mmol) e Pd-C (10 %), 80 mg) em MeOH (10 mL) foi hidrogenado sob balão H2 para 20 h. A mistura foi então filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para dar 4-(piridin-4-il) anilina como um sólido (211 mg).
[000362] Uma mistura de 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (74 mg, 0,257 mmol), 4-(pyridin-4-il)anilina (60 mg, 0.352 mmol), K2CO3(100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(4-(piridin-4-il)fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (41 mg).
[000363] O composto 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(4-(piridin-4-il)fenilamina)pirazina-2-carbonitrila (41 mg, 0,097 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. HOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (32 mg). MS 440.3 (M + H); UV 201.7, 242.5, 278.7 nm; t min 0,384.
[000364] Exemplo 27. (R)-3-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamina)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0063
[000365] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (628 mg, 3,60 mmol), 2-(R)-amina-butanamida hidrochloride (500 mg, 3,60 mmol) and DIEA (1,60 mL, 9,20 mmol) in DMF (10 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 4 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separado, lavado com água, secada sobre Na2SO4, concentrada no vácuo para dar (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)bu-tanamida (843 mg) como um semi sólido.
[000366] Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)bu-tanamida (70 mg, 0,292 mmol), 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina (60 mg, 0,372 mmol), K2CO3 (80 mg, 0,579mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) and Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseifi-cado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 20 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(6-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamina)-5-cianopirazin-2-ilamina)buta-namida (57 mg).
[000367] O composto (R)-2-(6-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamina)-5-cianopirazin-2-ilamina)butanamida (57 mg, 0.156 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (3 mg). MS 383.3 (M+H); UV 204.7, 275.5, 329.8 nm; t 0.449 min.
[000368] Exemplo 28. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(4-(pyridin-4-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0064
[000369] Uma mistura de (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)bu-tanamida (80 mg, 0.334 mmol), 4-(piridin-4-il)anilina (56 mg, 0.329 mmol), K2CO3 (110 mg, 0,797 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) and Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado com Ar e, em seguida, foi mexido a 110 C por 4 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(4-(piridin-4-il)fenilamina)pirazin-2-ilamina)butanamida (57 mg).
[000370] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(4-(piridin-4-il)fenilamina) pira-zin-2-ilamina)butanamida (57 mg, 0.152 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aquosa 1N NaOH (1,0 mL) e aq. H2O2 (30%, 1.0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. HOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir 0 composto do título (31 mg). MS 392.3 (M+H); UV 204.2, 244.4, 281.2, 360.0 nm; t 0.404 min.
[000371] Exemplo 29. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(4-(piridin-3-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0065
[000372] Para uma mistura de ácido 3-ácido piridinoborônico (500 mg, 4,06 mmol), 1-iodo-4-nitrobenzeno (1,01 g, 4,06 mmol) and Pd (Ph3P)2ci2 (140 mg, 0,199 mmol) em dioxano (15 mL), uma solução de Na2CO3 (1,00 g, 9,43 mmol) em H20 (10 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 C por 2 h. Água e EtOAc foram adicionados. Fase orgânica foi separado, lavado com 5% NaHCO3, secado sobre Na2SO4, concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel no ISCO, eluído com 20-100% EtOAc em hexanos para dar 3-(4-nitrofeniI) piridina como um sólido (487 mg).
[000373] Uma mistura de 3 - (4-nitrofeniI) piridina (487 mg, 2,43 mmol) e Pd-C (10%, 80 mg) em MeOH (25 mL) e EtOAc (5 mL) foi hi-drogenada sob H2 do balão durante 5 h. A mistura foi então filtrada através de celiteO filtrado foi concentrado em vácuo para dar 4 - (piri-din-3-il) anilina como um sólido (403 mg).
[000374] Uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-butanamida (100 mg, 0,417 mmol), 4 - (piridin-3-il) anilina (77 mg, 0,452 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (3 mL) foi desga-seificada com Ar, em seguida, foi agitada a 110 C durante 20 hA mistura foi concentrada em vácuoO resíduo foi purificado por HPLC para dar (R) -2 - (5-ciano-6-(4-(piridin-3-il)fenilamina)-pirazin-2-il-amina) bu-tanamida (90 mg).
[000375] O composto (R) -2 - (5-ciano-6-(4 - (piridin-3-il) fenilamina)-pirazin-2-il-amina) butanamida (90 mg, 0,241 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aqNaOH 1 N (1,0 mL) e a fase aqH2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min HOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi, em seguida, concentrou-se em vácuo. Ao resíduo, CH3CN (6 mL) e H20 (8 mL) foram adicionados para induzir a precipitaçãoO precipitado foi recolhido por filtração, e secou-se em vácuo para dar o composto do título (40 mg)0 filtrado foi purificado por HPLC para originar o composto do título adicional (11 mg)MS 392,3 (M + H); UV 202,3, 235,8, 274,4, 336,1 nm; t 0,404 min.
[000376] Exemplo 30(R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilamina)pirazinae-2-carboxamida.
Figure img0066
[000377] Uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-il-amina) butanamida (80 mg, 0,334 mmol), 6-amina-3 ,4-di-hidroquinolina-2 (1H)-ona (60 mg , 0,370 mmol), K2CO3(100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd (OAc) 2 (10 mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada com Ar, depois Agitou-se a 110 C durante 4 hA mistura foi concentrada em vácuoO resíduo foi purificado por HPLC para dar (R) -2 - (5-ciano-6-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilamina)-pirazin-2-il-amina) butanamida (72 mg ).
[000378] O composto (R)-2-5-ciano-6-(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquino-lin-6-ilamina)pirazin-2-il-amina) butanamida (72 mg, 0,197 mmol) foi dissolvida em EtOH (2 mL) e DMSO (1 ml), aqNaOH 1 N (1,0 mL) e a fase aqH2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionadosA mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minHOAc (0,1 mL) foi adicionadoA mistura foi, em seguida, concentrou-se em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título (48 mg) MS 384,3 (M + H); UV 207,8, 308,9 nm; t 0,465 min.
[000379] Exemplo 31 (R) -5 - (1-amina-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0067
[000380] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (86 mg, 0,494 mmol), D-fenilalaninamida (81 mg, 0,494 mmol) e DIEA (0,130 mL, 0,747 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 hForam adicionados água e EtOAcA fase orgânica foi separada, lavada com HCI 1N, depois com NaHCO3 a 5%, secou-se sobre Na2SO4,concentrou-se em vácuo para dar (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina) -3 -fenilpropanamida (128 mg) como um óleo.
[000381] Uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-3- f enilpropanamida (128 mg, 0,424 mmol), 6-aminaquinolina (80 mg, 0,555 mmol), K2CO3 ( 100 mg, 0,724 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (3 mL) foi desga-seificada com Ar, em seguida, foi agitada a 110 C durante 20 hA mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)-pirazin-2-ilamina)-3-fenilpropanamida (21 mg).
[000382] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)-pirazin-2-ilamina)-3-fenilpropanamida (21 mg, 0,051 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 mL), aqNaOH 1 N (1,0 mL) e a fase aqH2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min HOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título (17 mg) MS 428,3 (M + H); UV 204,7, 265,7, 297,7 nm; t 0,465 min.
[000383] Exemplo 32(R)-5-(1-amina-1-oxo-3-(thiophen-2-il)propan-2-ilamina)-3-(quinolin-6-ilamina)pirazinae-2-carboxamida.
Figure img0068
[000384] Uma solução de Boc-b - (2-tienil)-D-alanina (504 mg, 1,86 mmol), hidrato de HOBt (340 mg, 2,22 mmol) e EDC (460 mg, 2,39 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minConcNH40H (0,800 mL) foi adicionadoA mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 hForam adicionados água e EtOAcA fase orgânica foi separada, lavada com 5% de NaHC03, secou-se sobre Na2SO4, concentrou-se in vácuo para dar origem a (R)-terc-butil-1-amina-1-oxo-3-(tiofen-2-il) propan- 2-ilcarbamato como um sólido (448 mg).
[000385] O sólido (R)-terc-butil-1-amina-1-oxo-3-(tiofen-2-il) propan-2-ilcarbamato (448 mg) foi dissolvido em dioxano (4 ml), aqHCI 6 N (5 mL) foi adicionado. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 1H, a mistura foi concentrada sob vácuo para dar origem a (R)-2-amina-3-(tiofen-2-il) propanamida, como um sólido (337 mg).
[000386] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrilo (137 mg, 0,787 mmol), (R)-2-amina-3-(tiofen-2-il) propanamida (163 mg, 0,789 mmol) e DIEA (0,350 mL, 2,01 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 hForam adicionados água e EtOAcA fase orgânica foi separada, lavada com HCI 1N, depois com NaHC03 a 5%, secou-se sobre Na2SO4, concentrou-se em vácuo para dar (R) -2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-3-(tiofen-2-il) propanamida (185 mg).
[000387] Uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina) -3 - (tiofen-2-il) propanamida (92 mg, 0,299 mmol), 6-aminaquinolina (60 mg, 0,416 mmol ), K2CO3 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desga-seificada com Ar, em seguida, foi agitada à 110 C durante 6 hA mistura foi concentrada em vácuoO resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)-pirazin-2-ilamina) -3 - (tiofen-2-il) propanamida (40 mg).
[000388] O composto (R) -2 - (5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)-pirazin-2-ilamina) -3 - (tiofen-2-il) propanamida (40 mg, 0,096 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 ml), aqNaOH 1 N (1,0 mL) e a fase aqH2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minHOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título (11 mg)MS 434,3 (M + H); UV 204,2, 265,8, 298,4, 357,9 nm; t 0,453 min.
[000389] Exemplo 33 (R) -5 -(2-amina-2-oxo-1-feniletilamina) -3 -(quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0069
[000390] Uma solução de Boc-D-fenil-glicina (500 mg, 1,99 mmol), hidrato de HOBt (370 mg, 2,41 mmol) e EDC (500 mg, 2,60 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Conc NH4OH (1,00 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Foram adicionados água e EtOAcA, fase orgânica foi separada, lavada com 5% de NaHCO3, secou-se sobre Na2SO4, concentrou-se in vácuo para dar origem a (R)-terc-butil-2-amina-2-oxo-1-feniletilcarbamato, como um sólido (446 mg).
[000391] O sólido (R)-terc-butil-2-amina-2-oxo-1-feniletila (446 mg) foi dissolvido em dioxano (5 ml), aq HCI 6N (8 mL) foi adicionado. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 20 h, a mistura foi concentrada sob vácuo para dar origem a (R)-2-amina-2-fenilacetamida de cloridrato como um sólido (329 mg).
[000392] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrilo (150 mg, 0,862 mmol), (R)-2-amina-2-fenilacetamida de cloridrato (160 mg, 0,858 mmol) e DIEA (0,400 mL, 2,30 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Foram adicionados água e EtOAcA, fase orgânica foi separada, lavada com HCI 1N, depois com NaHCO3 a 5%, secou-se sobre Na 2 SO 4, concentrou-se em vácuo para dar (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina) -2 -fenilacetamida (245 mg).
[000393] Uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-2-fenilacetamida (81 mg, 0,281 mmol), 6-aminaquinolina (60 mg, 0,416 mmol), K2CO3 ( 100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada com Ar, em seguida, foi agitada a 110 C durante 20 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)-pirazin-2-ilamina)-2-fenilacetamida (15 mg).
[000394] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)-pirazin-2-ilamina)-2-fenilacetamida (15 mg, 0,037 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 ml), aqNaOH 1 N (1,0 mL) e a fase aqH2O2 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minHOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto em epígrafe (9 mg)MS 414,3 (M + H); UV 201,1, 265,8, 297,2, 358,5 nm; t 0,445 min.
[000395] Exemplo 34 5 - (1-carbamoilciclobutilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0070
[000396] Uma solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (100 mg, 0,574 mmol), cloridrato de 1-aminociclobutanocarboxamida (108 mg, 0,717 mmol) e DIEA (0,350 mL, 2,01 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente temperatura durante 70 h. Foram adicionados água e EtOAcA, fase orgânica foi separada, lavada com HCI 1N, depois com NaHCO3 a 5%, secou-se sobre Na2SO4, concentrou-se em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC, para dar 1- (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina) ciclobutanocarboxamida (22 mg).
[000397] Uma mistura de 1- (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina) ciclobutanocarboxamida (22 mg, 0,087 mmol), 6-aminaquinolina (30 mg, 0,208 mmol), K2CO3 (90 mg, 0,652 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseifica-da com Ar, em seguida, foi agitada a 110 C durante 5 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC, para dar 1-(5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)-pirazin-2-ilamina) ciclobutanocarboxamida (10 mg).
[000398] O composto 1- (5-ciano-6-(quinolin-6-ilamina)-pirazin-2-ilamina) ciclobutanocarboxamida (10 mg, 0,028 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e DMSO (0,5 ml), aqNaOH 1 N (0,50 mL) e a fase aqH2O2 (30%, 0,50 mL) foram adicionadosA mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minHOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 0 composto do título (7 mg) MS378.2 (M + H); UV 204,8, 267,7, 297,8, 358,5 nm; t 0,423 min.
[000399] Exemplo 35 Preparação de 5 - ((1R,2S) -2-aminociclo-hexilamina) -3- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0071
[000400] O composto do título foi preparado de acordo com 0 esquema sintético ilustrado abaixo:
Figure img0072
[000401] Para a solução de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (2,00 g, 11,5 mmol) em 30 mL de NMP adicionou-se terc-butil (1S, 2R)-2-aminociclo-hexilcarbamato (2,71 g, 12,6 mmol) e DIEA (4,07 mL , 13,8 mmol). A mistura foi agitada à ΤΑ durante 1,5 h. Para isso foi vertida 300 mL de água. Após agitação vigorosa durante 2 h, o sólido foi isolado por filtração, lavado com água e secou-se em forno de vácuo durante a noite para se obter terc-butil (1S, 2R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina) ciclo-hexilcarbamato em rendimento quantitativo.
[000402] Terc-butil (1S, 2R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-il-amina) ciclo-hexilcarbamato (300 mg) foi dissolvido em 20 ml de metanol e 10 mL de DMSOPara isso adicionou-se K2CO3 em pó (300 mg) e, em seguida, 3 ml de H2O2 (50% de solução)A mistura foi agitada a 40 0 C durante 1H. Para isso foi vertida 200 mL de EtOAcA mistura foi então lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada em vácuo e bombeada até à secura, para se obter terc-butil (1S, 2R) -2 - (5-carbamoil-6-cloropirazin-2-il-amina) ciclo-hexilcarbamato em rendimento quantitativo.
[000403] Terc-butil (1S, 2R) -2 - (5-carbamoil-6-cloropirazin-2-il-amina) ciclo-hexilcarbamato (60 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 3 mL de NMP. Para isso adicionaram-se 4-aminatetra-hidropirano (100 mg, 0,96 mmol) e DIEA (55 uL, 0,32 mmol). A mistura foi agitada a 100 0 C durante a noite num tubo selado. Ela foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução satNhUci solução , secou-se sobre MgS04, concentrou-se no vácuo para proporcionar terc-butil (1S, 2R) -2 - (5-carbamoil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamina)-pirazin-2-ilamina) ciclo-hexilcarbamato. Este foi tratado com uma mistura 1:1 de DCM e TFA à TA durante 1,5 h. Foi concentrada e sujeita a HPLC preparativa de fase para isolar 0 composto do título como sal de HCI (57 mg)MS encontrado para ci6H26N602 como (M + H) + 335,5UV: λ = 282 nm.
[000404] Exemplo 36 Preparação de 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexi-lamina) -3 - (ciclopentilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0073
[000405] O composto do título foi sintetizado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 35MS encontrado para ci6H26N60 como (M + H) + 319,5UV: λ = 282 nm.
[000406] Exemplo 37 Preparação de 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexi-lamina) -3- (2,3-di-hidro-1H-inden-2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0074
[000407] O composto do título foi sintetizado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 35MS encontrado para C20H26N6O como (M + H) + 367,5UV: λ = 278 nm.
[000408] Exemplo 38 Preparação de 5 - ((1R,2S)-2- aminociclo-hexi-lamina)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0075
[000409] O composto do título foi sintetizado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 350 etapa de desproteção final foi realizada utilizando a mistura de 9:1 de DCM e TFA.MS encontrado para C20H26N6O como (M + H)+ 367,6UV: λ = 282 nm.
[000410] Exemplo 39 Preparação de 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - ((S) -2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamina)-pirazina-2-carbo-xamida.
Figure img0076
[000411] O composto do título foi sintetizado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 35. O etapa de desproteção final foi realizada utilizando a mistura de 9:01 de DCM e TFA. MS encontrado para C20H26N6O como (M + H)+ 367,6. UV: λ = 273 nm.
[000412] Os seguintes compostos podem ser preparados utilizando um procedimento semelhante:
[000413] Exemplo 40 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(croman-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0077
[000414] Exemplo 41 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(1,2,3,4-tetra-1-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0078
[000415] Exemplo 42 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(croman-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0079
[000416] Exemplo 43 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(1,2,3,4-tetra--2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0080
[000417] Para o composto do título, MS encontrado para C21H28N60 como (M + H) + 381,6. UV: λ = 278 nm.
[000418] Exemplo 44 Preparação de 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (3,5-di-(1H-pirazol-1-il) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0081
[000419] O composto do título foi preparado de acordo com o esquema sintético ilustrado abaixo:
Figure img0082
[000420] A mistura de 3,5-dibromoanilina (1,16 g, 4,6 mmol), pirazol (1,88 g, 27,6 mmol), K3PO4 (3,90 g, 18,4 mmol), Cul (176 mg, 0,92 mmol), etilenodiamina (61 uL , 0,92 mmol) em 20 mL de dioxano e 5 mL de DMSO, num tubo selado foram agitados a 120 ° C durante dois dias. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 300 mL de clorofórmio. A lama foi vigorosamente agitada e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com salmoura três vezes, seca sobre MgS04, concentrada a vácuo e submetida a coluna de rápida para isolar produto principal, 3,5-di-(1H-pirazol-1-il) anilina (720 mg), e produto secundário, 3-bromo-5-(1H-pirazol-1-il) anilina (400 mg).
[000421] A mistura de terc-butil (1S, 2R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-il-amina) ciclo-hexilcarbamato (170 mg, 0,50 mmol), 3,5-di-(1H-pirazol-1-il) anilina (150 mg, 1,0 mmol), pó fino, CS2CO3 (650 mg, 2,0 mmol), BINAP (62 mg, 0,1 mmol) e Pd(OAc)2 (23 mg, 0,1 mmol) em 20 mL de dioxano foi desgaseificado utilizando uma corrente de argônio e agitou-se a 110 0 C sob atmosfera de argônio durante a noite. A mistura foi arrefecida para a TA, diluiu-se com 200 mL de EtOAc, sob agitação vigorosa durante 15 min, filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e submetido à coluna de rápida para isolar 0 produto de acoplamento.
[000422] O produto de acoplamento foi tratada com TFA puro à temperatura ambiente durante 30 m. Foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com 50 mL de hexano e concentrou-se em vácuo para se livrar completamente de TFA. O resíduo foi então dissolvido em 2 ml de DMSO e 10 mL de metanol. A esta solução foram adicionados KOH (100 mg) e, em seguida, 1 ml de H2O2 (50%). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1H e extinguiu-se com 5 mL de acetonitrila. Acidificou-se em seguida 0,5 mL de TFA. A mistura foi concentrada a vácuo e, em seguida, submetido a HPLC preparativa de fase para isolar o composto do título. MS encontrado para C23H26N10O como (M + H) +459,6. UV:. λ = 254, 306 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,37 (2H, d, J = 2,4 Hz), 8,15 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, s), 6,58 (2H, m), 4,70 (1H, m), 3,72 (1H, m), 1,84-1,50 (8H , m) ppm.
[000423] Exemplo 45. Preparação de 3-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(pirimidin-2-il)fenilamina)-5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0083
[000424] O composto do título foi sintetizado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 53 Para preparar 3-.(1H-pirazol-1-il) -5 - (pirimidin-2-il) anilina, a mistura de 3-bromo-5- (1H-pirazol-1-il) anilina (400 mg, 1,69 mmol), 2-tributil estanho pirimidina (820 uL, 2,54 mmol), Pd (Ph3p)4 (300 mg, 0,25 mmol) em 20 mL de to-lueno foi desgaseificada usando corrente de argônio e agitou-se a 100 ° C sob atmosfera de argônio durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e submetido a coluna de rápida para isolar a anilina (190 mg). Para o composto do título, MS encontrado para C24H26N10O como (M + H) + 471,6. UV:. λ = 249, 306 nm RMN de 1H: (CD 3 OD) δ 8,93-8,89 (2H, m), 8,59 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,35 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,43 (1H, m), 6,60 (1H, s), 4,75 (1H, m), 3,72 (1H, m), 1,87-1,50 (8H, m) ppm .
[000425] Os seguintes compostos podem ser preparados utilizando o procedimento semelhante acima.
[000426] Exemplo 46. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-(pirimidin-2-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0084
[000427] Exemplo 47. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-(pirimidin-2-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0085
[000428] Exemplo 48 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (3,5-di-(pirimidin-2-il) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0086
[000429] Para o composto do título, MS encontrado para C25H26N10O como (M + H) + 483,5. UV: λ = 254, 315 nm.
[000430] Exemplo 49. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-morfolino-5-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0087
[000431] Exemplo 50. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-morfolino-5-(1H-pirazol-1-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0088
[000432] Para o composto do título, MS encontrado como C24H31N9O2 (M + H) + 478,6. UV: λ = 254, 306 nm.
[000433] Exemplo 51. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-morfolino-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0089
[000434] Exemplo 52. 3-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0090
[000435] Exemplo 53. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3,5-di(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0091
[000436] Para o composto do título, MS encontrado para C21H24N120 como (M + H) + 461,5. UV: λ = 259, 311 nm.
[000437] Exemplo 54 Preparação de cis-3-(1H-indazol-5-ilamina) -5 -(2-aminociclo-hexilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0092
[000438] Para 3 - (1H-indazol-5-ilamina)-5-cloro-pirazina-2-carboxa-mida (~ 100 mg) em ~ 3 mL de NMP foi adicionado 6 equivalentes de DIEA e 20 equivalentes de cis racêmicos -1,2-ciclo-hexanodiamina. A mistura foi aquecida a 150 0 C num tubo selado durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida, acidificada com TFA, diluída com água e preparado através de rfPLC para dar o composto do título. MS encontrado para cisfeNsO como (M + H)+ 367,2.
[000439] Exemplo 55 Preparação de (R) -5 - (pirrolidin-3-ilamina) -3 -(quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0093
[000440] Comercialmente disponível (R)-(+)-N-Boc-3-aminapirrolidina (1,0 g, 5,3 mmol) e 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (928 mg, 5,1 mmol) foram dissolvidos em ~ 25 mL de ACN. A isto foi adicionado 1,4 mL de DIEA. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada água, e precipitado sólido foi filtrado e seco para dar B58.1 em bruto (1,56 g, 93% de rendimento). Para 120 mg B58.1 foi adicionado 100 mg de 3-aminaquinolina (3-AQ), 375 mg de CS2CO3, 60 mg de rac-BINAP e 16 mg de Pd(OAc)2. Estes sólidos foram misturados com 10 mL de dioxano e a suspensão subsequente foi desgaseificada com argônio por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 3 horas e, em seguida, arrefeceu-se para aproximadamente 60 °c A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar B58.2 bruto. Este produto bruto foi dissolvido em 3 mL de TFA e 1 mL de H2SO4. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 30 minutos. Os voláteis foram removidos e 5 mL de H20 e 1 mL de ACN foi adicionado ao resíduo resultante.O precipitado foi filtrado e 0 filtrado foi submetido a rpHPLC para dar 0 composto do título. MS encontrado para C18H19N7O como (M + H)+ 350,2.
[000441] Exemplo 56 Preparação de (R) -5 - (pirrolidin-3-ilamina) -3 -(quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0094
[000442] O composto do título foi preparado tal como descrito no Esquema de B58 utilizando 6-aminaquinolina em vez de 3-aminaquino-lina. MS encontrado para C18H19N7O como (M + H)+ 350,2.
[000443] Exemplo 57 Preparação de (S)-5-(piperidina-3-ilamina) -3 -(quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0095
[000444] O composto do título foi preparado tal como descrito no Esquema de B58 utilizando (S)-N-Boc-3-aminapiperidina em vez de (R)-(+)-N-Boc-3-aminapirrolidina. MS encontrado para ci9H21N7O como (Μ+ Η)+ 364,2.
[000445] Exemplo 58 Preparação de (S)-5-(piperidina-3-ilamina) -3 -(quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0096
[000446] O composto do título foi preparado tal como descrito no Esquema de B58 utilizando (S)-N-Boc-3-aminapiperidina em vez de (R) -(+)-N-Boc-3-aminapirrolidina e 6-aminaquinolina em vez de 3-amina-quinolina. MS encontrado para C19H21N7O como (M + H)+ 364,2.
[000447] Exemplo 59 3-(4-(4-acetilpiperazina-1-il) fenilamina) -5 - (ciclopropilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0097
Etapa 1:
[000448] Dicloropirazina S1.1 (sintetizado tal como descrito em la-mada, K.; Mastuki, K.; Omori, K.; Kikkawa, K. EUA do Pedido de Patente 2004/0142930A1) (0,46 g, 2,7 mmol) foi diluída com 10 mL de acetonitrila. A esta foi, em seguida, adicionou-se DIPEA (0,52 mL, 3,0 mmol) e ciclopropilamina (0,19 mL, 2,7 mmol) e agitou-se as reações à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a reação foi concentrada por evaporação rotativa e o xarope resultante foi diluída com água e agitada até um precipitado filtrável formado. O sólido foi isolado por filtração e lavado com água para se obter o produto desejado como um sólido amarelo brilhante contendo regioisómeros S1.2 e S1.3.
Etapa 2:
[000449] A mistura de regioisómeros S1.2 e S1.3 (0,42 g, 1,9 mmol) foram diluídas com 20 mL de dioxano e 2,0 mL de LiOH 1M. A reação foi agitada à ta até todo o material de partida tinha sido consumido. A reação foi então acidificada a pH = 2 com HCI 1M e diluída com água até um volume total de 70 mL. O sólido resultante foi isolado por filtração para se obter o isómero principal, S1.4, como um sólido amarelo (107 mg, 26%). No momento do assento, se formou um precipitado no filtrado que foi em seguida isolado e identificado como S1.5 regioisó-mero (0,17 g, 42%).
Etapa 3:
[000450] S1.5 carboxílico (0,17 g, 0,73 mmol) foi diluída com 5 mL de DMF. A isto foi adicionado HOBt (0,14 g, 1,0 mmol) e EDC (0,19 g, 1,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos altura em que todo o ácido carboxílico tinha sido consumido e as espécies ativadas formadas. Ammonaid (0,5 M em 1,4-dioxano, 3 mL, 1,5 mmol) foi então adicionada à solução em agitação e a reação foi agitada à ta durante a noite. A reação foi concentrada para remover o 1,4-dioxano, em seguida diluiu-se com água e extraiu-se com diclorometano duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução saturada de NaHco3, em seguida, concentrou-se obtendo-se a amida desejada, S1.6, como um sólido amarelo brilhante.
Etapa 4:
[000451] Cloropirazina S1.6 (25 mg, 0,12 mmol) foi diluída com NMP (5 mL) e tratado com 1-(4-(4-aminafenil)-piperazina-1-il) etanona (52 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (42 uL, 0,24 mmol) e a solução resultante foi agitada a 150oC durante três dias. A mistura de reação foi diluída com água e acidificada com uma pequena quantidade de TFA, em seguida, purificado por HPLC preparativa para se obter o produto desejado (10 mg) depois de liofilização. MS encontrado para C20H25N7O2 como (M + H) + 396,0. UV: λ = 203, 262, 309 nm.
[000452] Exemplo 60 5-(4-(4-acetilpiperazina-1-il) fenilamina) -3 - (C1-clopropilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0098
[000453] O composto do título foi sintetizado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo S1, usando S1.2 intermediário. MS encontrado para C20H25N7O2 como (M + H) + 396,2. UV: λ = 201, 284 nm.
[000454] Exemplo 61 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (m-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0099
[000455] O composto do título foi sintetizado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo S1, utilizando m-toluidina em vez de ciclopropilamina e Boc (1S, 2R)-ciclo-hexanodiamina em lugar de anilina na etapa 4. O grupo Boc foi removido com HCI 4M em dioxano antes da purificação por HPLC preparativa. MS encontrado para ci8H24N60 como (M + H) + 341,4. UV: λ = 201, 284 nm. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,48 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,51-1,70 (m, 3H).
[000456] Exemplo 62 3 - (4 - (1H-pirazol-1-il) fenilamina) -5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0100
[000457] O composto do título foi sintetizado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo S1, utilizando 4-(1H-pirazol-1-il) anilina no lugar de ciclopropilamina e Boc (1S, 2R)-ciclo-hexanodiamina em lugar de anilina na etapa 4 . O grupo Boc foi removido com HCI 4M em dioxano antes da purificação por HPLC preparativa. MS encontrado para C20H24N8Oas (M + H) + 393,4. UV: λ = 203, 232, 291 nm. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), (7,48 (s, 1H), 6,51 (s , 1H), 3,68 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,52-1,87 (m, 4H).
[000458] Exemplo 63 (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (m-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0101
[000459] Etapa 1: A uma mistura de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrilo (100 mg, 0,57 mmol) e D-leucinamida sal de HCI (104 mg, 0,625 mmol) em AcCN (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,223 mL, 1,254 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 4 h, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução sat. De NaHCO3, a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca e concentrada para dar (R) -2 -(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (150 mg).
[000460] Etapa 2: A uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida (75 mg, 0,28 mmol) em tolueno (1,5 mL) e dioxano (0,5 mL) foi adicionado m-toluidina (45 mg, 0,42 mmol), Pd (dba) 2 (16 mg, 0,028 mmol), Q-Fos (30 mg, 0,042 mmol) e CS2CO3 (274 mg, 0,84 mmol). Após aquecimento a 95 0 C durante 15 h, a mistura foi filtrada, 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para dar (R)-2-(5-ciano-6-(m-tolilamina)-pirazin-2-ilamina) -4-metilpentanamida.
[000461] Etapa 3: A uma mistura de (R) -2 - (5-ciano-6-(m-tolilami-na)-pirazin-2-ilamina)-4-metilpentanamida, em metanol (1 ml) foi adicionado K2CO3 (em excesso) e H2O2 (50%, algumas gotas). Após a conclusão, que foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar (R) -5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(m-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida ( 6 mg). MS encontrado para C18H24N6O2 como (M + H) + 357,3, UV: λ = 253,4, 304,5.
[000462] Exemplo 64 (R)-3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0102
[000463] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 63 MS encontrado para C19H23N9O2 como (M + H) + 410,3, UV: λ = 261,7, 305,6.
[000464] Exemplo 65 (R)-3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilamina)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0103
[000465] Ο composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 63 MS encontrado para ci8H21N9O2 como (M + H) + 396,3, UV: λ = 262,9, 306,8.
[000466] Exemplo 66 (R) -5 - (1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0104
[000467] Etapa 1: A uma mistura de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (500 mg, 2,84 mmol) e D-valinamida sal de HCI (476 mg, 3,12 mmol) em AcCN (10 mL) foi adicionado DIPEA (1,11 mL, 6,25 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 4 h, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução sat. de NaHC03, a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca e concentrada para dar (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-3-metilbutanoamida (740 mg).
[000468] Etapa 2: A uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-3-metilbutanoamida (100 mg, 0,394 mmol) em dioxano (2 mL) adicionou-se 3-aminaquinolina (71 mg, 0,492 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0,079 mmol), BINAP (49 mg, 0,079 mmol) e K2CO3 (163 mg, 1,18 mmol). Após aquecimento a 95 °C durante 5 h, a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para dar (R) -2 - (5-ciano-6-(quinolin-3-il) pirazina-2- ilamina)-3-metilbutanoamida (113 mg).
[000469] Etapa 3: A uma mistura de (R) -2 - (5-ciano-6-(quinolin-3-il) pirazin-2-ilamina)-3-metilbutanoamida (113 mg) em metanol (2 ml) foi adicionado K2CO3 (em excesso) e Η2O2(50%, algumas gotas). Após a conclusão, que foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar (R) -5 - (1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (quinolin-3-ilamina)-pirazina-2- carboxamida (31 mg). MS encontrado para C19H21N7O2 como (M + H) + 380,3, UV: λ = 292,6.
[000470] Exemplo 67 (R) -5 - (1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0105
[000471] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C19H21N7O2 como (M + H) + 380,3, UV: λ = 265,3, 292,6.
[000472] Exemplo 68 (R) -5 - (2-amina-1-ciclopropil-2-oxoetilamina)-3- (quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0106
[000473] O composto do título foi sintetizado semelhante ao do Exemplo 66. MS encontrado para C19H19N7O2 como (M + H)+ 378,3. λ = 246,3, 296,1.
[000474] Exemplo 69 (R)-5 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0107
[000475] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C18H24N6O2 como (M + H) + 357,3, UV: λ = 253,4, 302,1.
[000476] Exemplo 70 (R)-5 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(5-fluoropiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0108
[000477] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C16H20FN7O2 como (M + H) + 362,3, UV: λ = 232,2, 259,4, 300,9.
[000478] Exemplo 71 (R)-3-(4-(1H-pirazol-1-il)fenilamina)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0109
[000479] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C20H24N8O2 como (M + H) + 409,4, UV: λ = 205,1,268,8, 316,4.
[000480] Exemplo 72(R)-5-((1-aminociclopropil)(ciclopropil) metilami-na)-3-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0110
[000481] Etapa 1: A uma mistura de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (208 mg, 1,19 mmol) e (R)-benzil 1- (amina (ciclopropil) metil) ciclo-propilcarbamato de sal de HCI (350 mg, 1,19 mmol) em AcCN (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,467 mL, 2,62 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 h, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução sat. de NaHC03, a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca e concentrada para dar (R)-benzil-1-((6-cloro-5-cianopirazin-2-il-amina) (ciclopropil) metil) ciclopropilcarbamato (480 mg).
[000482] Etapa 2: A uma mistura de (R)-benzil-1-((6-cloro-5-ciano-pirazin-2-il-amina) (ciclopropil) metil) ciclopropilcarbamato (80 mg, 0,20 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionada 3 - (pirimidin-2-il) anilina (41 mg, 0,24 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0,04 mmol), BINAP (25 mg, 0,04 mmol) e K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol). Após aquecimento a 95 °C durante 2 h, a mistura foi filtrada, 0 filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para dar(R)-benzil-1-((5-ciano-6-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazin-2-ilamina)(ciclopropil)metil)ciclopropilcarbamato.
[000483] Etapa 3: A uma mistura de(R)-benzil-1-((5-ciano-6-(3-(piri-midin-2-il)fenilamina)pirazin-2-ilamina)(ciclopropil)metil)ciclopropilcar-bamate em metanol (2 ml) foi adicionado K2CO3 (em excesso) e H2O2 (50%, algumas gotas). Após a conclusão, que foi concentrada para dar(R)-benzil-1-((5-carbamoil-6-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazin-2-ilamina)(ciclopropil)metil)ciclopropilcarbamate.
[000484] Etapa 4: a uma suspensão de(R)-benzil-1-((5-carbamoil-6-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazin-2-ilamina)(ciclopropil)metil)ciclopro-pilcarbamate em DCM, adicionou-se BBr3 (excesso), após a conclusão, a solução foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar(R)-5-((1-aminociclopropil)(ciclopropil)metilamina)-3-(3-(pirimidin-2-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C22H24N8O como (M + H) + 417,4, UV: λ = 257,0, 303,3.
[000485] Exemplo 73 (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0111
[000486] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + 366,3, UV: λ = 246,3, 294,9.
[000487] Exemplo 74 (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0112
[000488] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + 366,3, UV: λ = 202,8, 265,3, 298,5.
[000489] Exemplo 75 (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(tieno [2,3-b] piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0113
[000490] Ο composto do título foi sintetizado semelhante ao do Exemplo 66. MS encontrado para C16H17N7O2S como (M + H)+ 372,2, UV: λ = 246,3, 294,9.
[000491] Exemplo 76 (R) -5 - (2-amina-1-ciclopropil-2-oxoetilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0114
[000492] O composto do título foi sintetizado semelhante ao do Exemplo 66. MS encontrado para C19H19N7O2S como (M + H)+ 378,3, UV: λ = 265,3, 298,5.
[000493] Exemplo 77 (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(3,5-dimetilfenilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0115
[000494] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C17H22N6O2 como (M + H) + 343,3, UV: λ = 297,3.
[000495] Exemplo 78 5 - ((3R, 4R)-3-aminatetra-hidro-2 H-piran-4-ilamina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0116
[000496] Etapa 1: A uma mistura de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrilo (369 mg, 2,09 mmol) e terc-butil (3R, 4R)-4-aminatetra-hidro-2 H-piran-3-ilcarbamato (500 mg , 2,3 mmol) em AcCN (7,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,41 mL, 2,3 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5 h, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução sat. de NaHC03, a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secou-se e concentrou-se para dar terc-butil (3R, 4R) -4 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina) tetra-hidro-2 H-piran- 3-ilcarbamato (880 mg).
[000497] Etapa 2: A uma mistura de terc-butil (3R, 4R) -4 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina) tetra-hidro-2 H-piran-3-ilcarbamato (100 mg, 0,28 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado p-toluidina (37 mg, 0,35 mmol), Pd (OAc) 2 (13 mg, 0,056 mmol), BINAP (35 mg, 0,056 mmol) e K2CO3 (116 mg, 0,84 mmol). Após aquecimento a 95 °C durante 4 h, a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para dar terc-butil (3R, 4R) -4 - (5-ciano-6-(p-tolilamina) pirazin-2-ilamina) tetra-hidro-2H-piran-3-ilcarbamato (53 mg).
[000498] Etapa 3: A uma suspensão de terc-butil (3R, 4R) -4 - (5-ciano-6-(p-tolilamina)-pirazin-2-ilamina) tetra-hidro-2H-piran-3-ilcarbamato em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 ml), depois de completado, a solução foi concentrada para dar 5 - ((3R, 4R)-3-aminatetra-hidro-2H-piran-4-ilamina) -3 - (p- tolilamina)-pirazina-2-carbonitrila na forma de resíduo bruto.
[000499] Etapa 4: A uma solução de 5 - ((3R, 4R)-3-aminatetra-hidro-2H-piran-4-ilamina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carbonitrilo em meta nol (1 ml) Foi adicionado K2CO3 (em excesso) e H2O2 (50%, algumas gotas). Após a conclusão, que foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para se obter o 5 - ((3R, 4R)-3-aminatetra-hidro-2 H-piran-4-ilamina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C17H22N6O2 como (M + H) + 343,3, UV: λ = 251,2, 302,9.
[000500] Exemplo 79 5 - ((3R, 4R)-3-aminatetra-hidro-2 H-piran-4-ilamina) -3 - (quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0117
[000501] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 78 MS encontrado para C19H21N7O2 como (M + H) + 380,3, UV: λ = 242,8, 292,6.
[000502] Exemplo 80 (R) -3 - (4 - (1H-imidazol-1-il) fenilamina) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0118
[000503] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C18H2ON8O2 como (M + H) + 381,3, UV: λ = 262,9, 316,4.
[000504] Exemplo 81 3 - (3 - (2 H -1,2,3-triazol-2-il) fenilamina) -5 -((3R, 4R)-3-aminatetra-hidro-2H-piran-4-ilamina) pirazina-2-carboxa-mida
Figure img0119
[000505] Ο composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 78 MS encontrado para C18H21N9O2 como (M + H) + 396,4, UV: λ = 262,9, 306,6.
[000506] Exemplo 82 5 - ((3R, 4R)-3-aminatetra-hidro-2 H-piran-4-ilamina) -3 - (3 - (pirimidin-2-il) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0120
[000507] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 78 MS encontrado para C20H22N8O2 como (M + H) + 407,4, UV: λ = 249,9, 302,1.
[000508] Exemplo 83 (R) -5 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (5-metilpiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0121
[000509] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C17H23N7O2 como (M + H) + 358,3, UV: λ = 234,5, 261,7, 300,9.
[000510] Exemplo 84 (R) -5 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (2-metilpiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0122
[000511] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C17H23N7O2 como (M + H) + 358,6, UV: λ = 273,6, 318,8.
[000512] Exemplo 85(R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0123
[000513] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C 17 H 20 F 3 N 7 O 2 como (M + H)+ 412,4, UV: λ = 258,2, 302,1.
[000514] Exemplo 86 (R) -5 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (6-metilpiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0124
[000515] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C17H23N7O2 como (M + H) + 358,3, UV: λ = 259,4, 300,9.
[000516] Exemplo 87 (R) -5 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (3 - (piridin-4-il) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0125
[000517] Ο composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C22H25N7O2 como (M + H) + 420,3, UV: λ = 261,7, 300,9.
[000518] Exemplo 88 (R) -5 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (4 - (piridina-2-il) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0126
[000519] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C22H25N7O2 como (M + H) + 420,3, UV: λ = 277,1.
[000520] Exemplo 89(R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0127
[000521] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 66 MS encontrado para C21H27N7O3 como (M + H) + 426,3, UV: λ = 312,8.
[000522] Exemplo 90 5 - ((1R, 2S )-2-aminociclo-hexilamina)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0128
[000523] O composto do título foi sintetizado semelhante ao Exemplo 78 MS encontrado para C21H27N7O2 como (M + H) + 410,3, UV: λ = 314,0.
[000524] Exemplo 91 5 -. ((2-aminociclo-hexil) amina) -3 - (m-tolila-mina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0129
[000525] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima.
[000526] Exemplo 92 (S) -5 - ((2-aminapropil) amina) -3 - (m-tolila-mina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0130
[000527] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima.
[000528] Exemplo 93 5 -. (((1S, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -((3,5-dimetoxifenil) amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0131
[000529] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima.
[000530] Exemplo 94. (S)-5-((1-amina-1-oxobutan-2-il)amina)-3-((3,5-di(1H-pirazol-1-il)fenil)amina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0132
[000531] Exemplo 95 (R) -3 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -5 - (quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0133
[000532] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS 394,4 (M + H); UV 201,7, 284,9 nm.
[000533] Exemplo 96 5 - (3 - (2H-1,2,3-triazol-2-il) fenilamina) -3 -((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina) pirazina-2-carboxamida
Figure img0134
[000534] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS 394,3 (M + H); UV 206,6, 280,6 nm.
[000535] Exemplo 97 (R) -5 -. (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (4 - (4-aminafenil)-1H-imidazol-1-il) pirazina-2-carboxamida
Figure img0135
[000536] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS 381,4 (M + H); UV 206,6, 259,1 nm.
[000537] Exemplo 98 (R) -5 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (3 - (piridina-2-il) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0136
[000538] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C22H25N7O2 como (M + H) + 420,3. UV: λ = 241,6, 302,1.
[000539] Exemplo 99. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(5-metilpiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0137
[000540] Ο composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C17H21N702 como (M + H) + 356,2. UV: λ = 234,5, 259,4, 305,6.
[000541] Exemplo 100. (R)-3-(6-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-carbamoilpirazin-2-ilamina)-5-metilpiridina 1-Óxido
Figure img0138
[000542] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C17H21N7O3 como (M + H) + 372,2. UV: λ = 260,5, 303,3.
[000543] Exemplo 101. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(2-metilpiridin-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0139
[000544] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C17H21N7O2 como (M + H) + 356,2. UV: λ = 273,6, 317,6.
[000545] Exemplo 102 5 - ((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexilamina) -3 - (quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0140
[000546] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14 MS 414,2 (M + H).; UV 201,1, 241,9, 293,5, 349,2 nm.
[000547] Exemplo 103 5 - ((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexilamina) -3 - (m-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0141
[000548] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14 MS 377,2 (M + H).; UV 200,5, 249,3, 301,5 nm.
[000549] Exemplo 104 5 - ((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexilamina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0142
[000550] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14 MS 377,3 (M + H).; UV 205,4, 249,3, 299,7 nm.
[000551] Exemplo 105 Preparação de (R) -3 - ((3 - (2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil) amina) -5 - (pirrolidin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0143
[000552] Ο composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11. MS encontrado para C17H19N90 como (M + H) + 366,3. UV:. λ = 262, 305 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,97 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,86 (2H, s), 7,63 (1H, m), 7,35 (2H, m ), 7,12 (1H, m), 4,80 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,47-3,30 (3H, m), 2,49-2,38 (1H, m), 2,14-2,05 (1H, m) ppm .
[000553] Exemplo 106 Preparação de (R) -5 - (pirrolidin-3-ilamina) -3 - (tieno [2,3-b] piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0144
[000554] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11. MS encontrado para C16H17N70S como (M + H) + 356,2. UV:. λ = 225, 262, 293, 357 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,60 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 4,4 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz), 7,98 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz), 7,46 (1H, s), 4,76 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,47-3,34 ( 3H, m), 2,52-2,42 (1H, m), 2,21-2,12 (1H, m) ppm.
[000555] Exemplo 107 Preparação de (R) -3 - (pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina) -5 - (pirrolidin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0145
[000556] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11. MS encontrado para C16H18N80 como (M + H) + 339,2. UV:. λ = 216, 293 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,46 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 6,0 Hz), 8,29 (1H, s), 7,56 (1H, dt, J = 1,2 Hz, 8,4 Hz), 7,34 (1H, s), 7,20 (1H, m), 6,88 (1H, td, J = 1,6 Hz, 6,4 Hz), 4,45 (1H, m), 3,44-3,20 (3H, m) , 2,37-2,27 (1H, m), 2,13-2,04 (1H, m) ppm.
[000557] Exemplo 108 Preparação de (S) -5 - (pirrolidin-3-ilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0146
[000558] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11. MS encontrado para C18H19N7O como (M + H) + 350,2. UV: λ = 204, 265, 297, 357 nm.
[000559] Exemplo 109 Preparação de (S) -5 - ((1-acetilpiperidina-3-il) amina) -3 - (quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0147
[000560] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à que o material descrito no Exemplo 11 e utilizado no Exemplo 57 para o material de partida, como ilustrado abaixo.
Figure img0148
[000561] MS encontrado para C21H23N7O2 como (Μ + Η) + 406,3. UV: λ = 204, 250, 297,353 nm.
[000562] Exemplo 110 Preparação de (R) -5 - ((1-acetilpirrolidin-3-il) amina) -3 - (quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0149
[000563] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11 e 109. MS encontrado para C20H21N7O2 como (M + H) + 392,4. UV: λ = 203, 249, 296, 352 nm.
[000564] Exemplo 111 Preparação de (R) -5 - ((1-acetilpirrolidin-3-il) amina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0150
[000565] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11 e 109. MS encontrado para C20H21N7O2 como (M + H) + 392,3. UV: λ = 203, 267, 298, 358 nm.
[000566] Exemplo 112 Preparação de (R) -5 - (pirrolidin-3-ilamina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0151
[000567] Ο composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11. MS encontrado para C16H20N6O como (M + H) + 313,2. UV: λ = 205, 253, 302 nm.
[000568] Exemplo 113 Preparação de (R) -3 - (piridin-3-ilamina) -5 -(pirrolidin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0152
[000569] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11. MS encontrado para ci4H17N70 como (M + H) + 300,2. UV:. λ = 230, 259, 301 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,40 (1H, br), 8,42 (2H, m), 7,95 (1H, br), 7,58 (1H, s), 4.76 (1H, m), 3,69 (1H, dd), 3,53 (1H, dd), 3,36 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,19 (1H, m) ppm.
[000570] Exemplo 114 Preparação de (R) -3 - ((3 - (pirimidin-2-il) fe-nil) amina) -5 - (pirrolidin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0153
[000571] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11. MS encontrado para C19H20N8O como (M + H) + 377,3. UV: λ = 208, 250,302 nm.
[000572] Exemplo 115 Preparação de (R) -3 - ((5-fluoropiridin-3-il) amina) -5 - (pirrolidin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0154
[000573] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11. MS encontrado para ci4H16FN70 como (M + H) + 318,2. UV:. λ = 230, 259, 302 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,81 (1H, br), 8,16-8,08 (3H, m), 7,51 (1H, s), 4,65 (1H, m) , 3,61 (1H, dd), 3,52-3,36 (3H, m), 2,47 (1H, m), 2,19 (1H, m) ppm.
[000574] Exemplo 116 Preparação de (R) -5 - (pirrolidin-3-ilamina) -3 - (m-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0155
[000575] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11. MS encontrado para C16H20N6O como (M + H) + 313,2. UV: λ = 207, 253, 292. 1H RMN: (CD3OD) δ 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,35 (2H, m), 7,20 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, m), 4,60 (1H, m), 3,58 (1H, dd), 3,50-3,34 (3H, m), 2,47 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,19 (1H , m) ppm.
[000576] Exemplo 117 Preparação de (R) -3 -. ((1,6-naftiridina-3-il) amina) -5 - (pirrolidin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0156
[000577] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS encontrado para C17H18N80 como (M + H) + 351,3. UV:. λ = RMN de 1H: : (CD3OD) δ 9,42 (2H, dd), 8,96 (1H, dd), 8,62 (1H, dd), 8,16 (1H, dd), 7,58 (1H, s), 4,80 (1H, m), 3,68 (1H, dd), 3,50-3,39 (3H, m), 2,52 (1H, m), 2,23 (1H, m) ppm.
[000578] Exemplo 118. Preparação de (R)-3-((1,6-naftiridina-3-il)amina)-5-((1-(cianometil)pirrolidin-3-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0157
[000579] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 11. MS encontrado para C19H19N90 como (M + H) + 390,2. UV: λ = 212, 267, 323. RMN de 1H: : (CD 3 OD) δ 9,62 (1H, s), 9,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,25 (1H, br), 8,61 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,52 (1H, s), 4,70 (1H, m), 3,98 (2H, d, J = 4,4 Hz), 3,38 (1H, m), 3,14 (1H, m), 3,03-2,91 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,03 (1H, m) ppm.
[000580] Exemplo 119. Preparação de (R)-5-((1-amina-4,4-difluoro-1-oxobutan-2-il)amina)-3-((3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0158
[000581] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 29. MS encontrado para ci3H15F2N702S como (M + H) + 372,2. UV:. λ = 208, 272, 321 nm, RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,69 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,17 (1H, tt), 4,80 (1H, m), 2,63 (1 Η, m), 2,47-2,32 (4Η, m) ppm.
[000582] Exemplo 120. Preparação de 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((3-metil-4-fenilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0159
[000583] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 11. MS encontrado para C21H25N7OS como (M + H) + 424,4. UV: λ = 269, 325 nm.
[000584] Exemplo 121. Preparação de 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((3-metil-4-(piridin-3-il)isotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0160
[000585] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 11. MS encontrado para C20H24N8OS como (M + H) + 425,3. UV: λ = 207, 241, 274, 329, 355 nm.
[000586] Exemplo 122. Preparação de (R)-5-((1-amina-4,4-difluoro-1-oxobutan-2-il)amina)-3-((3,4-dimetilfenil)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0161
[000587] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 29. MS encontrado para C17H20F2N6O2 como (M + H) + 379,3. UV: λ = 210, 253, 302 nm. 1 H RMN: (DMSOd6) δ 11,36 (1H, s), 7,93 (1H, d, 7,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,57 ( 1H, br), 7,39-7,36 (2H, m), 7,28 (1H, br), 7,01 (1H, d, 8,0 Hz), 6,15 (1H, tdd), 4,51 (1H, m), 2,49-2,20 (2H , m), 2,19 (3H, s), 2,15 (3H, s) ppm.
[000588] Exemplo 123. Preparação de (R) -5 -. ((1-amina-4 ,4-difluoro-1-oxobutan-2-il) amina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carbo-xamida.
Figure img0162
[000589] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 29. MS encontrado para C16H18 F2N6O2 como (M + H) + 365,3. UV: λ = 213, 252, 303 nm.
[000590] Exemplo 124. Preparação de (S)-5-((2-amina-4,4-difluoro-butil)amina)-3-((2,3-dibromo-4-metilfenil)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0163
[000591] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 11, MS encontrado para C16H18Br2F2N6O como (M + H) + 506, 508, 510 UV:. λ = 204, 252, 302 nm.
[000592] Exemplo 125. Preparação de 5-(((1 R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((3-metil-4-(pirimidina-5-il)isotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0164
[000593] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 11. MS encontrado para C19H23N9OS como (M + H) + 426,3. UV: λ = 210, 240, 271,326.
[000594] Exemplo 126. Preparação de (R)-3-((1,5-naftiridina-3-il)amina)-5-((1-amina-4,4,4-trifluoro-1-oxobutan-2-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0165
[000595] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS encontrado para C17H15F3N8O2 como (M + H) +421,3. UV: λ = 213, 250, 303, 352.
[000596] Exemplo 127. Preparação de (R)-3-((1,5-naftiridina-3-il)amina)-5-((1-amina-4,4-difluoro-1-oxobutan-2-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0166
[000597] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS encontrado para C17H16F2N8O2 como (M + H) + 403,3. UV: λ = 213, 250, 304, 352.
[000598] Exemplo 128 Preparação de 5 -. (((1-aminociclopropil) me-til) amina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0167
[000599] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS encontrado para C18H19N7O como (M + H)+ 350,3. UV: λ = 266, 298.
[000600] Exemplo 129 Preparação de 5 -. (((1 - (metilamina) ciclo-propil) metil) amina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0168
[000601] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS encontrado para C19H21N7O como (M + H)+ 364,3. UV: λ = 266, 298.
[000602] Exemplo 130. Preparação de 5-(((1 R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((4-etil-3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0169
[000603] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS encontrado para C17H25N7OS como (M + H) + 376,3. UV: λ = 212, 280, 327.
[000604] Exemplo 131 Preparação de 5 -. (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 - ((3,4-dimetilisotiazol-5-il) amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0170
[000605] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 11. se o intermediário isotiazol que foi utilizado foi sintetizado tal como descrito abaixo.
Figure img0171
[000606] MS encontrado para C16H23N7OS como (M + H) + 362,4. UV: λ = 212, 281, 327.
[000607] Exemplo 132. Preparação de (R)-5-((1-amina-1-oxobutan-2-il)amina)-3-((4-bromo-3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0172
[000608] O composto do título foi sintetizado utilizando o intermediário visto abaixo (precursor preparado como descrito no Exemplo 22) não bromado.
Figure img0173
[000609] MS encontrado para C13H16BrN7O2S como (Μ + Η) + 414,2, 416,2. UV:. λ = 202, 272, 315 RMN de 1H: (CD3OD) δ
[000610] Exemplo 133. Preparação de (R)-5-((1-amina-1-oxobutan-2-il)amina)-3-((4-iodo-3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0174
[000611] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima.
Figure img0175
[000612] MS encontrado para C13H16IN7O2S como (M + H) + 462,2. UV: λ = 202, 272, 315.
[000613] Exemplo 134. Preparação de (R)-5-((1-amina-1-oxobutan-2-il)amina)-6-iodo-3-((4-iodo-3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0176
[000614] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima.
Figure img0177
[000615] MS encontrado para C13H15I2N7O2S como (M + H) + 588,2. UV: λ = 204, 273, 315.
[000616] Exemplo 135. Preparação de (R)-5-((1-amina-1-oxobutan-2-il)amina)-3-((4-chloro-3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxami-da.
Figure img0178
[000617] O composto do título foi sintetizado tal como descrito abaixo.
Figure img0179
[000618] MS encontrado para C13H16CIN7O2S como (Μ + Η) + 370,3, 372,2. UV: λ = 203, 271,315.
[000619] Exemplo 136. Preparação de (R)-5-((1-amina-3-ciclopropil-1- oxopropan-2-il)amina)-6-cloro-3-((3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2- carboxamida.
Figure img0180
[000620] O composto do título foi sintetizado tal como descrito abaixo.
Figure img0181
[000621] MS encontrado para C15H18CIN7O2S como (M + H) + 396,3, 398,4. UV: λ = 208, 273, 321.
[000622] Exemplo 137. Preparação de (R)-5-((1-amina-1-oxobutan-2-il)amina)-6-cloro-3-((3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0182
[000623] O composto do título foi sintetizado tal como descrito abaixo.
Figure img0183
[000624] MS encontrado para C13H16CIN7O2S como (Μ + Η) + 370,3, 372,3. UV: λ = 207, 273, 322.
[000625] Exemplo 138. Preparação de 5-(((1 R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-3-((4-fluoro-3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0184
[000626] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. As intermediar contendo flúor foi sintetizado tal como mostrado abaixo.
Figure img0185
[000627] MS encontrado para C15H20FN7OS como (M + H) + 366,3. UV: λ = 207, 270,313.
[000628] Exemplo 139. Preparação de 5-(((3R,5R)-5-(hidroximetil) pirrolidin-3-il)amina)-3-((3-metilisotiazol-5-il)amina)pirazina-2-carboxa-mida.
Figure img0186
[000629] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS encontrado para C14H19N702S como (M + H) + 350,3. UV: λ = 209, 275, 323.
[000630] Exemplo 140. Preparação de 3-((6-fluoroquinolin-3-il)amina) -5-(((3R,5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0187
[000631] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M + H) + 398,4. UV: λ = 205, 246, 297, 352.
[000632] Exemplo 141 (R) -5- (1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (3,4-dimetoxifenilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0188
[000633] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H24N6O4 como (M + H) + 389,4. UV: λ = 216,9, 259,4, 304,5.
[000634] Exemplo 142 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(3,4-dimetoxifenilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0189
[000635] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C19H26N603 como (M + H) + 387,6. UV: λ = 216,9, 258,2, 302,1.
[000636] Exemplo 143 5 -. ((1R,-2S)-2- aminociclo-hexilamina) -3 -(3-metil-4-morfolinofenilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0190
[000637] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C22H31N7O2 como (M + H) + 426,6. UV: λ = 258,2, 308,0.
[000638] Exemplo 144. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-(morfolinometil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0191
[000639] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C21H29N7O3 como (M + H) + 428,4. UV: λ = 255,8, 305,6.
[000640] Exemplo 145 5 -. ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3- (4 -(metilsulfonilmetil)-fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0192
[000641] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C19H26N6O3S como (M + H) + 419,5. UV: λ = 258,4, 308,2.
[000642] Exemplo 146. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0193
[000643] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H20N6O4 como (M + H) + 373,5. UV: λ = 260,5, 304,5.
[000644] Exemplo 147. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-(trifluorometóxi)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0194
[000645] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C17H19F3N6O3 como (M + H) + 413,5. UV: λ = 255,3, 305,1.
[000646] Exemplo 148. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(4-(morfolinometil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0195
[000647] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C21H29N7O3 como (M + H) + 428,6. UV: λ = 259,0, 310,0.
[000648] Exemplo 149. (R)-3-(4-(1H-imidazol-1-il)fenilamina)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0196
[000649] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H22N8O2 como (M + H) + 395,4. UV: λ = 264,1,314,0.
[000650] Exemplo 150. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(4-(metilsulfonilmetil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0197
[000651] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H24N6O4S como (M + H) + 421,3. UV: λ = 259,0, 310,0.
[000652] Exemplo 151 (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(3,4-dimetoxifenilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0198
[000653] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H22N6O4 como (M + H) + 375,5. UV: λ = 258,4, 305,1.
[000654] Exemplo 152 (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0199
[000655] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C16H20N6O2 como (M + H) + 329,2. UV: λ = 253,4, 303,3.
[000656] Exemplo 153 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (4 -(metilsulfonil) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0200
[000657] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C18H24N6O3S como (M + H) + 405,4. UV: λ = 266,6, 317,7.
[000658] Exemplo 154. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (3 - (metilsulfonil) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0201
[000659] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C18H24N6O3S como (M + H) + 405,3. UV: λ = 258,0, 306,0.
[000660] Exemplo 155. (R)-5- (1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0202
[000661] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H22N6O2 como (M + H) + 343,4. UV: λ = 254,3, 302,9.
[000662] Exemplo 156. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0203
[000663] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H25N7O4S como (M + H) + 436,3. UV: λ = 266,5, 317,6.
[000664] Exemplo 157. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(4-(N-metilacetamido)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0204
[000665] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H25N7O3 como (M + H) + 400,3. UV: λ = 257,0, 305,6.
[000666] Exemplo 158. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(3,5-dimetoxifenilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0205
[000667] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H22N6O4 como (M + H) + 375,3. UV: λ = 257,1, 295,2.
[000668] Exemplo 159. (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(4-(metilsulfonil)fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0206
[000669] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C16H20N6O4S como (M + H) + 393,2. UV: λ = 266,5, 311,6.
[000670] Exemplo 160. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(4-(metilsulfonil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0207
[000671] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H22N6O4S como (M + H) + 407,3. UV: λ = 266,5, 317,6.
[000672] Exemplo 161. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(4 - (N-metilacetamido)-fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0208
[000673] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H23N7O3 como (M + H) + 386,3. UV: λ = 258,4, 308,8.
[000674] Exemplo 162. (R) -5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (3,4-dimetilfenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0209
[000675] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H24N6O2 como (M + H) + 357,3. UV: λ = 255,8, 303,3.
[000676] Exemplo 163. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (3,5-dimetilfenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0210
[000677] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H24N6O2 como (M + H) + 357,3. UV: λ = 254,6, 304,5.
[000678] Exemplo 164. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3,5-dimetoxifenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0211
[000679] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H24N6O4 como (M + H) + 401,3. UV: λ = 255,5, 305,4.
[000680] Exemplo 165. 5-((1R, 2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina) -3 - (3,4-dimetoxifenilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0212
[000681] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C19H24F2N6O3 como (M + H) + 423,4. UV: λ = 254,9, 302,3.
[000682] Exemplo 166. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(4-(metilsulfonil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0213
[000683] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H22N6O4S como (M + H) + 419,3. UV: λ = 266,3, 318,0.
[000684] Exemplo 167. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(4-(metilsulfonil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0214
[000685] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C18H22F2N6O3S como (M + H) + 441,3. UV: λ = 263,3, 317,4.
[000686] Exemplo 168 5 -. ((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexilamina) -3 - (3,5-dimetoxifenilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0215
[000687] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C19H24F2N6O3 como (M + H) + 423,3. UV: λ = 302,1.
[000688] Exemplo 169. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina) -3 - (3,4-dimetilfenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0216
[000689] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C19H24F2N6O como (M + H) + 391,3. UV: λ = 251,0, 302,6.
[000690] Exemplo 170. (R) -5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (4 - (N, N-dimetilsulfamoil) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0217
[000691] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H23N7O4S como (M + H) + 422,4. UV: λ = 266,5, 317,6.
[000692] Exemplo 171. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3,4-dimetoxifenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0218
[000693] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H24N6O4 como (M + H) + 401,3. UV: λ = 259,2, 306,6.
[000694] Exemplo 172. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3,4-dimetilfenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0219
[000695] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H24N6O2 como (M + H) + 369,4. UV: λ = 254,6, 304,5.
[000696] Exemplo 173. (R) -5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0220
[000697] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H20N8O2 como (M + H) + 381,3. UV: λ = 241,2, 305,1.
[000698] Exemplo 174. (R) -5 -(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina) -3 - (p-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0221
[000699] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H22N6O2 como (M + H) + 355,3. UV: λ = 253,5, 302,6.
[000700] Exemplo 175. 5-(1-carbamoilciclopropilamina) -3-(6-fluoro-quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0222
[000701] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H16FN7O2 como (M + H) + 382,3. UV: λ = 245,7, 295,5.
[000702] Exemplo 176. (S)-5-(2-amina-4,4-difluorobutilamina)-3 - (3 - (pirimidin-2-il) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0223
[000703] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H20F2N8O como (M + H) + 415,3. UV: λ = 207.5,249.9,302.1.
[000704] Exemplo 177. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(5-metilpiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0224
[000705] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C15H19N7O2 como (M + H) + 330,2. UV: λ = 234,5, 261,7, 303,3.
[000706] Exemplo 178. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(2-metilpiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0225
[000707] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C15H19N7O2 como (M + H) + 330,2. UV: λ = 273,6, 319,9.
[000708] Exemplo 179. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0226
[000709] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C16H21N7O2 como (M + H) + 344,2. UV: λ = 273,6, 319,9.
[000710] Exemplo 180. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0227
[000711] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C15H22N8O2 como (M + H) + 347,2. UV: λ = 249,9, 297,3.
[000712] Exemplo 181. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0228
[000713] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C14H17N7O2 como (M + H) + 316,2. UV: λ = 259,4, 302,1.
[000714] Exemplo 182. (R) -5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(5-fluoropiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0229
[000715] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C14H16FN7O2 como (M + H) + 334,2. UV: λ = 259,4, 299,7.
[000716] Exemplo 183. 5 -((1 s, 4s)-4-aminociclo-hexilamina) -3 - (m-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0230
[000717] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C18H24N6O como (M + H) + 341,3. UV: λ = 258,2, 304,5.
[000718] Exemplo 184. 5 -((1 s, 4s)-4-aminociclo-hexilamina) -3 - (3 -(pirimidin-2-il) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0231
[000719] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C21H24N8O como (M + H) + 405,3. UV: λ = 258,2, 304,5.
[000720] Exemplo 185. 5 -((1 s, 4s)-4-aminociclo-hexilamina) -3- (qui-nolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0232
[000721] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C20H23N7O como (M + H) + 378,2. UV: λ = 249,1, 296,6.
[000722] Exemplo 186. 5-((1R, 2S)-2- aminociclo-hexilamina)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0233
[000723] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C15H22N8O como (M + H) + 331,2. UV: λ = 244,0, 292,6.
[000724] Exemplo 187 . 5 -((1 s, 4s)-4-aminociclo-hexilamina) -3 -(quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0234
[000725] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C20H23N7O como (M + H) + 378,2. UV: λ = 268,1,301,3.
[000726] Exemplo 188 3 - (3-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenilamina) -5 -. ((1 r, 4r)-4-aminociclo-hexilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0235
[000727] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C19H23N9O como (M + H) + 394,3. UV: λ = 262,9, 305,6.
[000728] Exemplo 189. (R) -5 -(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilami-na) -3 - (isoquinolin-6-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0236
[000729] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H21N7O2 como (M + H) + 380,3. UV: λ = 255,8, 284,2.
[000730] Exemplo 190. (R) -5-(2-amina-1-ciclopropil-2-oxoetilamina) -3-(isoquinolin-6-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0237
[000731] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H19N7O2 como (M + H) + 378,2. UV: λ = 222,8, 255,8, 279,5.
[000732] Exemplo 191. (R) -5 -(1-amina-3 ,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (quinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0238
[000733] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M + H) + 394,2. UV: λ = 247,5, 304,5.
[000734] Exemplo 192. (R) -5 -(1-amina-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0239
[000735] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M + H) + 394,3. UV: λ = 216,9, 265,3, 293,8.
[000736] Exemplo 193. (R) -3 -(1,5-naftiridina-3-ilamina) -5 - (1-ami-na-3-metil-1-oxobutan-2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0240
[000737] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H20N8O2 como (M + H) + 381,1. UV: λ = 206,3, 252,3, 304,5.
[000738] Exemplo 194. (R) -3 -(1,6-naftiridina-3-ilamina) -5 - (1-ami-na-3-metil-1-oxobutan-2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0241
[000739] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H20N8O2 como (M + H) + 381,3. UV: λ = 260,5, 314,0.
[000740] Exemplo 195. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (isoquinolina-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0242
[000741] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H21N7O2 como (M + H) + 380,3. UV: λ = 262,9, 312,8.
[000742] Exemplo 196. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3-(5-(trifluorometil)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0243
[000743] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H20F3N7O2 como (M + H) + 412,3. UV: λ = 261,7, 299,7.
[000744] Exemplo 197. 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3-(5-(trifluorometil)piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0244
[000745] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C17H20F3N7O como (M + H) + 396,3. UV: λ = 260,5, 302,1.
[000746] Exemplo 198. 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (6-fluoroquinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0245
[000747] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C20H22FN7O como (M + H) + 396,3. UV: λ = 245,2, 302,1.
[000748] Exemplo 199. 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (3 - (trifluorometil) fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0246
[000749] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C18H21F3N6O como (M + H) + 395,3. UV: λ = 255,8, 303,3.
[000750] Exemplo 200. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(6-fluoroquinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0247
[000751] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M + H) + 398,3. UV: λ = 246,3, 294,9.
[000752] Exemplo 201. 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (7-fluoroquinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0248
[000753] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C20H22FN7O como (M + H) + 396,5. UV: λ = 251,1, 292,6.
[000754] Exemplo 202. 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (8-fluoroquinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0249
[000755] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C20H22FN7O como (M + H) + 396,4. UV: λ = 254,6, 302,1.
[000756] Exemplo 203. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(7-fluoroquinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0250
[000757] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M + H) + 398,4. UV: λ = 251,1, 292,6.
[000758] Exemplo 204. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(8-fluoroquinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0251
[000759] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M + H) + 398,4. UV: λ = 247,5, 293,8.
[000760] Exemplo 205. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (8-fluoroquinolin-6-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0252
[000761] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C20H22FN7O como (M + H) + 396,4. UV: λ = 267,6, 299,7.
[000762] Exemplo 206. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(8-fluoroquinolin-6-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0253
[000763] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M + H) + 398,3. UV: λ = 261,7, 292,6.
[000764] Exemplo 207. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0254
[000765] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C20H25N7O3 como (M + H) + 412,3. UV: λ = 239,3, 302,1.
[000766] Exemplo 208. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(8-fluoroquinolin-6-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0255
[000767] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H18FN702 como (M + H) + 384,3. UV: λ = 265,3, 308,0.
[000768] Exemplo 209. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(4-(piridina-2-il)fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0256
[000769] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C21H23N702 como (M + H) + 406,4. UV: λ = 209,8, 279,5, 330,0.
[000770] Exemplo 210. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(8-fluoroquinolin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0257
[000771] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 14. MS encontrado para C20H20F3N7O como (M + H) + 432,4. UV: λ = 214,5, 266,5, 298,5.
[000772] Exemplo 211. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0258
[000773] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C13H18N802 como (M + H) + 319,3. UV: λ = 242,8, 293,8.
[000774] Exemplo 212. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0259
[000775] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C14H19N702S como (M + H) + 350,3. UV: λ = 274,8, 316,4.
[000776] Exemplo 213. 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(piridazina-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0260
[000777] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C15H20N8O como (M + H) + 329,3. UV: λ = 257,0, 292,6, 325,9.
[000778] Exemplo 214. (R)-5-(1-amina-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0261
[000779] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C15H21N7O2S como (M + H) + 364,4. UV: λ = 277,1,314,0.
[000780] Exemplo 215. (R) -5 -(1-amina-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0262
[000781] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C12H15N7O2S como (M + H) + 322,4. UV: λ = 274,8, 322,3.
[000782] Exemplo 216. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (5-cloropiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0263
[000783] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C16H20CIN7O2 como (M + H) + 378,3, 380,3. UV: λ = 211,0, 262,9, 304,5.
[000784] Exemplo 217. 5 -((1 R,2S) -2-aminociclo-hexilamina) -3 - (5-cloropiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0264
[000785] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C16H20CIN7O como (M + H) + 362,3, 364,3. UV: λ = 262,9, 304,5.
[000786] Exemplo 218. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0265
[000787] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C16H22N8O2 como (M + H) + 359,4. UV: λ = 244,0, 292,6.
[000788] Exemplo 219. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0266
[000789] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C18H26N8O como (M + H) + 371,4. UV: λ = 244,0, 291,4.
[000790] Exemplo 220. 5 -(1-carbamoilciclopropilamina) -3 - (3-metilisotiazol-5-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0267
[000791] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C13H15N7O2S como (M + H) + 334,3. UV: λ = 245,2, 273,6, 324,7.
[000792] Exemplo 221. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(3-etilisotiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0268
[000793] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C14H19N7O2S como (M + H) + 350,3. UV: λ = 212,2, 275,9, 315,2.
[000794] Exemplo 222. (R) -5 -(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(5-cloropiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0269
[000795] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C15H18CIN7O2 como (M + H) + 364,3, 366,3. UV: λ = 264,1,306,8.
[000796] Exemplo 223. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3 -(5-cloropiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0270
[000797] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C14H16CIN7O2 como (M + H) + 350,3, 352,3. UV: λ = 262,9, 306,8.
[000798] Exemplo 224. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-etilisotiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0271
[000799] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C15H21N7O2S como (M + H) + 364,2. UV: λ = 209,8, 275,9, 323,5.
[000800] Exemplo 225. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3-etilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0272
[000801] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C16H21N7O2S como (M + H) + 376,2. UV: λ = 212,2, 274,8, 316,4.
[000802] Exemplo 226. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(3-etilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0273
[000803] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 23. MS encontrado para C16H21F2N7OS como (M + H) + 398,3. UV: λ = 209,8, 271,2, 319,9.
[000804] Exemplo 227. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(7-fluoroquinolin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0274
[000805] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 14. MS encontrado para C20H20F3N7O como (M + H) + 432,2. UV: λ = 215,7, 246,3, 291,4.
[000806] Exemplo 228. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-terc-butilisotiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0275
[000807] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C16H23N7O2S como (M + H) + 378,2. UV: λ = 212,2, 275,9, 327,1.
[000808] Exemplo 229. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3-terc-butilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0276
[000809] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H25N7O2S como (M + H) + 404,3. UV: λ = 211,0, 275,9, 324,7.
[000810] Exemplo 230. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0277
[000811] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 14. MS encontrado para C20H23F2N7O3 como (M + H) + 448,4. UV: λ = 238,1, 300,9.
[000812] Exemplo 231.5-((1R, 2S)-2- aminociclo-hexilamina)-3-(3-ciclopropilisoxazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0278
[000813] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C17H23N7O2 como (M + H) + 358,3. UV: λ = 255,8, 297,3.
[000814] Exemplo 232. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-fluoroquinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0279
[000815] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H18FN7O2 como (M + H) + 384,3. UV: λ = 226,3, 244,0, 294,9.
[000816] Exemplo 233. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(7-fluoroquinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0280
[000817] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H18FN7O2 como (M + H) + 384,3. UV: λ = 251,1, 293,8.
[000818] Exemplo 234. (R)-5-(1-amina-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-fluoroquinolin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0281
[000819] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C20H22FN7O2 como (M + H) + 412,4. UV: λ = 247,5, 296,1.
[000820] Exemplo 235. (R) -5 -(1-amina-3 ,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(quinolin-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0282
[000821] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M + H) + 394,4. UV: λ = 262,9, 292,6.
[000822] Exemplo 236. (R)-5-(1-amina-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-etilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0283
[000823] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C16H23N7O2S como (M + H) + 378,3. UV: λ = 275,9, 327,1.
[000824] Exemplo 237. (R)-3-(1,5-naftiridin-3-ilamina)-5-(1-amina-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0284
[000825] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C19H22N8O2 como (M + H) + 395,4. UV: λ = 252,3, 305,6.
[000826] Exemplo 238. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-ciclopropilisotiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0285
[000827] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C15H19N7O2S como (M + H) + 362,3. UV: λ = 278,3, 325,9.
[000828] Exemplo 239. (R) -5 -(1-amina-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3-ciclopropilisotiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0286
[000829] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C14H17N7O2S como (M + H) + 348,3. UV: λ = 275,9, 325,9.
[000830] Exemplo 240. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-isopropilisotiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0287
[000831] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C15H21N7O2S como (M + H) + 364,3. UV: λ = 275,9, 316,4.
[000832] Exemplo 241. (R) -5 -(1-amina-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3-isopropilisotiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0288
[000833] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C14H19N7O2S como (M + H) + 350,3. UV: λ = 274,8, 322,3.
[000834] Exemplo 242. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina)-3-(3-ciclopropilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0289
[000835] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 23. MS encontrado para C17H21F2N7OS como (M + H) + 410,4. UV: λ = 271,2, 318,8.
[000836] Exemplo 243. (R) -5 -(1-amina-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(6-fluoroquinolin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0290
[000837] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H16FN7O2 como (M + H) + 370,3. UV: λ = 296,1.
[000838] Exemplo 244. (R)-5-(1-amina-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-ciclopropilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0291
[000839] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H23N7O2S como (M + H) + 390,3. UV: λ = 277,1,324,7.
[000840] Exemplo 245. (R) -5 -(1-amina-4 ,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(quinolina-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0292
[000841] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C21H25N7O2 como (M + H) + 408,4. UV: λ = 262,9, 293,8.
[000842] Exemplo 246. (R)-3-(1,5-naftiridin-3-ilamina)-5-(1-amina-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0293
[000843] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C20H24N8O2 como (M + H) + 409,4. UV: λ = 252,3, 303,3.
[000844] Exemplo 247. (R)-5-(1-amina-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(5-fluoropiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0294
[000845] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H22FN7O2 como (M + H) + 376,3. UV: λ = 233,4, 259,4, 302,1.
[000846] Exemplo 248. 5-(6-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-carbamoilpirazin-2-ilamina)-N,N-dimetilisotiazolo-3-carboxamida.
Figure img0295
[000847] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C17H24N8O2S como (M + H) + 405,4. UV: λ = 268,8, 318,8.
[000848] Exemplo 249. (R)-5-(6-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-carbamoilpirazin-2-ilamina)-N,N-dimetilisotiazolo-3-carboxamida.
Figure img0296
[000849] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C15H20N8O3S como (M + H) + 393,3. UV: λ = 268,8, 317,6.
[000850] Exemplo 250. 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3-(3-(hidroximetil)isotiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0297
[000851] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C15H21N7O2S como (M + H) + 364,3. UV: λ = 268,8, 315,2.
[000852] Exemplo 251. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-(hidroximetil)isotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0298
[000853] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C13H17N7O3S como (M + H) + 352,3. UV: λ = 213,3, 270,8, 321,3.
[000854] Exemplo 252 5. -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(tieno [2,3-c] isotiazol-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0299
[000855] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C16H19N7OS2 como (M + H) + 390,2. UV: λ = 246,9, 279,4, 350,7.
[000856] Exemplo 253. (R)-5-(1-amina-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(5-metoxipiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0300
[000857] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H25N7O3 como (M + H) + 388,4. UV: λ = 274,5, 310,8.
[000858] Exemplo 254. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-(morfolinometil)isotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0301
[000859] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C17H24N8O3S como (M + H) + 421,4. UV: λ = 271,2, 315,2.
[000860] Exemplo 255. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-(morfolinometil)isotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0302
[000861] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C19H28N8O2S como (M + H) + 433,4. UV: λ = 271,4, 316,4.
[000862] Exemplo 256. (R)-5-(1-amina-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(2-metoxipiridin-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0303
[000863] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C18H25N7O3 como (M + H) + 388,3. UV: λ = 274,5, 319,5.
[000864] Exemplo 257. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-(metoximetil)isotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0304
[000865] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 66. MS encontrado para C14H19N7O3S como (M + H) + 366,3. UV: λ = 268,8, 316,4.
[000866] Exemplo 258. 5-((1R,2S)-2- aminociclo-hexilamina)-3- (1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0305
[000867] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 78. MS encontrado para C17H24N8O como (M + H) + 357,4. UV: λ = 244,0, 293,8.
[000868] Exemplo 259. (R)-5-(1-amina-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0306
[000869] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C18H26N8O2 como (M + H) + 387,4. UV: λ = 245,2, 294,9.
[000870] Exemplo 260. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0307
[000871] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C15H20N8O2 como (M + H) + 345,3. UV: λ = 243,8, 295,4.
[000872] Exemplo 261. (R)-5-(1-amina-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(thieno[2,3-c]isotiazol-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0308
[000873] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C17H21N7O2S2 como (M + H) + 420,3. UV: λ = 247,5, 279,5, 354,3.
[000874] Exemplo 262. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (1-fenil-1H-pirazol-4-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0309
[000875] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 78. MS encontrado para C20H24N8O como (M + H) + 393,4. UV: λ = 241,6, 302,1.
[000876] Exemplo 263. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (2-fluoropiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0310
[000877] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 78. MS encontrado para C16H20FN7O como (M + H) + 346,3. UV: λ = 257,0, 303,3.
[000878] Exemplo 264. (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3- (2-fluoropiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0311
[000879] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C14H16FN7O2 como (M + H) + 334,3. UV: λ = 211,0, 258,2, 308,0.
[000880] Exemplo 265. (R)-5-(1-amina-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(2-fluoropiridin-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0312
[000881] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C17H22FN7O2 como (M + H) + 376,3. UV: λ = 258,2, 299,7.
[000882] Exemplo 266. (R)-5-(1-amina-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0313
[000883] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C16H23N7O2S como (M + H) + 378,3. UV: λ = 275,9, 322,3.
[000884] Exemplo 267. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(tieno [3,2-c] isotiazol-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0314
[000885] Síntese de tieno [3,2-c] isotiazol-3-amina:
[000886] Etapa 1: A uma solução de 3-aminatiofeno-2-carbonitrila (400 mg, 3,22 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado Et3N (0,5 mL) e, em seguida, a solução foi borbulhada com gás de H2S, durante 5 min. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 15 h, a solução foi concentrada para dar cloreto de 3-aminatiofeno-2-carbotioamida.
[000887] Etapa 2: A uma solução de 3-aminatiofeno-2-carbotioamida, em MeOH (5 mL) foi adicionado H202 (30%, 0,6 mL), após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, que foi concentrada para remover a maior parte do MeOH, e, em seguida, diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, concentrou-se para dar o PDT em bruto, a purificação por cromatografia em coluna (DCM / EtOAc = 3:1) deu tieno [3,2-c] isotiazol-3-amina (334 mg).
[000888] Com tieno [3,2-c] isotiazol-3-amina, o composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C16H19N7OS2 como (M + H)+ 390,2. UV: λ = 265,3.
[000889] Exemplo 268. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(tieno [3,2-c] isotiazol-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0315
[000890] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C14H15N7O2S2 como (M + H) + 378,2. UV: λ = 265,9, 351,8.
[000891] Exemplo 269. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(benzo[c]isotiazol-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0316
[000892] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C16H17N7O2S como (Μ + Η) + 372,3. UV: λ = 231,0, 273,6.
[000893] Exemplo 270. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(benzo [c] isotiazol-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0317
[000894] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 267. MS encontrado para C18H21N7OS como (M + H) + 384,3. UV: λ = 231,0, 274,8.
[000895] Exemplo 271. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(tieno [2,3-c] isotiazol-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0318
[000896] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66. MS encontrado para C14H15N7O2S2 como (M + H) + 378,3. UV: λ = 246,3, 279,5, 346,8.
[000897] Exemplo 272. 5-((3R,4R)-3-aminatetra-hidro-2H-piran-4-ilamina)-3-(thieno[3,2-c]isotiazol-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0319
[000898] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 267. MS encontrado para C15H17N702S2 como (Μ + Η) + 392,3. UV: λ = 264,1.
[000899] Exemplo 273. 5-((3R,4R)-3-aminatetra-hidro-2H-piran-4-ilamina)-3-(thieno[2,3-c]isotiazol-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0320
[000900] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 267. MS encontrado para C15H17N7O2S2 como (M + H) + 392,3. UV: λ = 246,3, 278,8, 348,0.
[000901] Exemplo 274. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3-(isotiazolo[4,3-b]pirazin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0321
[000902] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 267. MS encontrado para C16H19N9OS como (M + H) + 386,4. UV: λ = 242,8, 297,3.
[000903] Exemplo 275. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(m-tolilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0322
[000904] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Esquema 1, utilizando terc-butil (1S, 2R)-2-aminociclo-hexilcarbamateína lugar de leucinamida no Etapa 1 e 4 M de HCI / dioxano para a desproteção da amina Boc, tal como um etapa final antes purificação. MS encontrado para C18H24N60 como (M + H) + 341,6. UV: λ = 208, 253, 303.
[000905] Exemplo 276. 3 - (4 - (1 H-pirazol-1-il) fenilamina) -5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0323
[000906] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H24N8O como (M + H) + 393,6. UV: λ = 204, 314.
[000907] Exemplo 277. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (4 - (dimetilcarbamoil)-fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0324
[000908] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H27N7O2 como (M + H) + 398,5. UV: λ = 214, 266, 315 RMN de 1H:. (CD3OD) δ 7,72 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,83 ( m, 1H), 3,08 (s, 6H), 1,57-1,96 (m, 8H).
[000909] Exemplo 278. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3-(6-(dimetilcarbamoil)-piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0325
[000910] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C19H26N802 como (M + H) + 399,5. UV: λ = 204, 265, 315 RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H, 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,62 (d, 1H, 8,4 Hz), 7,61 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,60-1,92 (m, 8H).
[000911] Exemplo 279. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-chloro-4-(dimetilcarbamoil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0326
[000912] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H26CIN7O2 como (M + H) + 432,5, 434,5. UV:. λ = 219, 261, 313 RMN de 1H: (CD3 OD) δ 8,18 (s largo, 1H0, 7,56 (s, 1H), 7,38 (m largo, 1H), 7,27 (d, 1H, 8Hz) , 4,40 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,63-1,96 (m, 8H).
[000913] Exemplo 280. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(6-(azetidina-1-carbonil)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0327
[000914] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H26N8O2 como (M + H) + 411,6. UV: λ = 211, 269, 326 RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,81 (d, 1H, 2 Hz), 8,29 (dd, 1H, 2,8 Hz, 9 Hz), 7,96 (d, 1H, 9 Hz), 7,60 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,22 (t, 2H, 8 Hz), 3,79 (m, 1H), 2,39 (m, 8 Hz), 1,62-1,91 (m, 8H).
[000915] Exemplo 281. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0328
[000916] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H27N7O3 como (M + H) + 414,6. UV: λ = 204, 265, 314 RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,74 (d, 2H, 8 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, 8 Hz), 4,44 (dd, 1H , 4,4 Hz, 10Hz), 3,09 (s, 6H), 1,83 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,01 (d, 3H, 7 Hz), 0,93 (d, 3H, 6 Hz).
[000917] Exemplo 282. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(6-(azetidina-1-carbonil)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0329
[000918] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H26N8O3 como (M + H) + 427,5. UV: λ = 203, 269, 326 RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,71 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, 9 Hz), 7,96 (d, 1H, 9 Hz), 7,56 (s, 1H ), 4,74 (t, 2H, 8 Hz), 4,42 (dd, 1H, 4 Hz, 15 Hz), 4,22 (t, 2H, 7 Hz), 2,39 (m, 2H, 8 Hz), 1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,01 (d, 3H, 6 Hz), 0,94 (d, 3H, 6 Hz).
[000919] Exemplo 283. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (3 - (dimetilcarbamoil)-fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0330
[000920] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H27N7O2 como (M + H) + 398,5. UV: λ = 207, 254, 295 RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 4,44 ( m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,58-1,86 (m, 8H).
[000921] Exemplo 284. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0331
[000922] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H26FN7O2 como (M + H) + 416,5. UV:. λ = 205, 251, 293 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,18 (t, 1H, 9 Hz) , 4,15 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,56-1,85 (m, 8H).
[000923] Exemplo 285. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(4-(pirrolidina-1 -il)-3-(pirrolidina-1 -carbonil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0332
[000924] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C26H36N8O2 como (M + H) + 493,6. UV: λ = 205, 261, 313, 354 nm.
[000925] Exemplo 286. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(3-(dimetilcarbamoil)-4-metoxifenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0333
[000926] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C21H29N7O3 como (M + H) + 428,5. UV: λ = 205, 254, 295 nm.
[000927] Exemplo 287. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3-(3-(pirrolidina-1-carbonil)-fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0334
[000928] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C22H29N7O2 como (M + H) + 424,5. UV: λ = 205,256, 293 nm.
[000929] Exemplo 288. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(5-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0335
[000930] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhan-te ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H26FN7O2 como (M + H) + 416,5. UV: λ =. . 205, 254, 298, 352 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,67 (dd, 1H, 2 Hz, 8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, 8 Hz), 7,25 (dd, 1H, 8 Hz, 11 Hz), 7,10 (ddd, 1H, 2 Hz, 4,8 Hz), 8 Hz), 4,48 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,68-1,85 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
[000931] Exemplo 289. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(2-fluoro-5-(pirrolidina-1-carbonil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0336
[000932] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C22H28FN7O2 como (M + H) + 442,5. UV: λ = 207, 251, 288, 349 nm.
[000933] Exemplo 290. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(5-(dimetilcarbamoil)-2-metoxifenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0337
[000934] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C21H29N7O3 como (M + H) + 428,5. UV: λ = 202, 261, 317 RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,71 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,54 ( m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,12 (s, 6H), 1,70-1,92 (m, 6H), 1,64 (m, 2H).
[000935] Exemplo 291. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (2-metoxipiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0338
[000936] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H23N7O2 como (M + H) + 358,5. UV:. λ = 205, 271, 308, 347 RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,00 (d, 1H, 7 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,33 (m, 1H ), 4,52 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 1,71-1,98 (m, 6H), 1,62 (m, 2H).
[000937] Exemplo 292. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(3-(dimetilcarbamoil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0339
[000938] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H27N7O3 como (M + H) + 414,5. UV: λ = 212, 154, 303 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,04 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, 8 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,37 (t, 1H, 8 Hz), 7,02 (d, 1H, 8 Hz), 4,52 (dd, 1H, 5 Hz, 9 Hz), 3,11 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (m, 2H) , 1,01 (d, 3H, 7 Hz), 0,93 (d, 3H, 6 Hz).
[000939] Exemplo 293. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(4-(azetidina-1-carbonil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0340
[000940] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C21H27N7O3 como (M + H) + 426,5. UV: λ = 205, 268, 320 RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,34 (d, 2H, 9 Hz), 7,62 (d, 2H, 9 Hz), 7,50 (s, 1H), 4,44 (m, 4H ), 4,19 (t, 2H, 8 Hz), 2,38 (m, 2H, 8 Hz), 1,82 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, 7 Hz), 0,94 (d, 3H, 6Hz ).
[000941] Exemplo 294. (R) -5 -(6 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-carbamoilpirazin-2-il-amina) picolínico.
Figure img0341
[000942] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H21N7O4 como (M + H) + 388,5. UV: λ = 205, 278, 325 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,04 (d, 1H, 2 Hz), 8,44 (dd, 1H, 2 Hz, 9 Hz), 8,19 (d, 1H, 8 Hz), 7,62 (s, 1H), 4,41 (dd, 1H, 5 Hz, 11 Hz), 1,84 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,02 (d, 3H, 6 Hz), 0,95 ( d, 3H, 7 Hz).
[000943] Exemplo 295. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3-(4-(azetidina-1-carbonil)-fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0342
[000944] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C21H27N7O2 como (M + H) + 410,5. UV: λ = 207, 268, 320 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,72 (d, 2H, 8 Hz), 7,63 (d, 2H, 9 Hz), 7,55 (s, 1H), 4,44 (t distorcido , 3H, 6 Hz), 4,20 (2H, 8 Hz), 3,81 (m, 1H), 2,39 (m, 2H, 8 Hz), 1,84 (m, 5H), 1,64 (m, 3H).
[000945] Exemplo 296. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (6-metoxipiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0343
[000946] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H23N7O2 como (M + H) + 358,5. UV:. λ = 205, 256, 298 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,43 (d, 1H, 2 Hz), 7,83 (dd, 1H, 3 Hz, 9 Hz), 7,48 (s, 1H), 6,83 ( d, 1H, 9 Hz), 4,32 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 1,55-1,85 (m, 8H).
[000947] Exemplo 297. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(6-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonil)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0344
[000948] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H24F2N8O2 como (M + H) + 447,5. UV: λ = 212, 268, 325.
[000949] Exemplo 298. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(4-(metil(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0345
[000950] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C21H26F3N702 como (M + H) + 466,5. UV: λ = 207, 266, 315 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,75 (d, 21H, 9 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, 8 Hz), 4,30 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,59-1,94 (m, 8H).
[000951] Exemplo 299. (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(4 - (dimetilcarbamoil)-fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0346
[000952] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H23N7O3 como (Μ + Η) + 386,5. UV: λ = 210, 266, 315 nm.
[000953] Exemplo 300. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-(azetidina-1-carbonil)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0347
[000954] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H22N803 como (M + H) + 399,5. UV:. λ = 205, 236, 271, 325 nm, RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,73 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,58 (s, 1H) , 4,23 (t, 4H), 2,39 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
[000955] Exemplo 301. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonil)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0348
[000956] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H20F2N8O3 como (M + H) + 435,5. UV:. λ = 212, 271, 330 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,78 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,23 (dd, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
[000957] Exemplo 302. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(2-metoxipiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0349
[000958] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C15H19N703 como (M + H) + 346,4. UV: λ = 205, 271,320 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,98 (d, 1H, 7 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (s, 1H) , 4,27 (dd, 1H, 5,2 Hz, 8 Hz), 4,16 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,09 (t, 3H, 8 Hz).
[000959] Exemplo 303. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(pirimidina-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0350
[000960] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C15H20N8O como (M + H) + 329,5. UV: λ = 202, 258, 303, 352 RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,14 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
[000961] Exemplo 304. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (6-fluoropiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0351
[000962] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H20FN7O como (M + H) + 346,5. UV: λ = 251, 278, 305, 351 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,58 (m, 1 Hz, 3 Hz), 8,07 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H, 3 Hz, 9 Hz), 4,36 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,55-1,88 (m, 8H).
[000963] Exemplo 305. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (2-metoxipirimidina-5-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0352
[000964] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H22N8O2 como (M + H) + 359,5. UV:. λ = 205, 293 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,82 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,66 (m , 1H), 1,52-1,87 (m, 8H).
[000965] Exemplo 306. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3-(6-metóxi-5-metilpiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0353
[000966] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H25N702 como (M + H) + 372,5. UV:. λ = 210, 254, 298 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,28 (d, 1H, 2 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,34 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,55-1,83 (m, 8H).
[000967] Exemplo 307. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3-(3-(azetidina-1-carbonil)-fenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0354
[000968] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C21H27N7O2 como (M + H) + 410,5. UV:. λ = 224, 251, 303 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,42 (m, 2H, 8 Hz), 4,22 (m, 2H, 6 Hz), 3,74 (m, 4 Hz), 2,39 (m, 2H, 8 Hz), 1,56-1,95 (m, 8H).
[000969] Exemplo 308. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (6-etoxipiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0355
[000970] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H25N7O2 como (M + H) + 372,5. UV: λ = 214, 263, 305, 354 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,41 (d, 1H, 3 Hz), 7,83 (dd, 1H, 3 Hz, 9 Hz), 7,48 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, 9 Hz), 4,31 (m, 1H), 4,29 (q, 2H, 7 Hz), 3,70 (m, 1H), 1,55-1,85 (m, 8H), 1,38 (t, 3H, 7 Hz).
[000971] Exemplo 309. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (5-metoxipiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0356
[000972] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H23N7O2 como (M + H) + 358,5. UV:. λ = 224, 281, 347 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,76 (d, 1H, 2 Hz), 8,04 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 4,48 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 1,55-1,93 (m, 8H).
[000973] Exemplo 310. (R) -5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (6 - (dimetilamina) piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0357
[000974] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H22N8O2 como (M + H) + 359,5. UV:. λ = 217, 305 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,55 (d, 1H, 3 Hz), 8,01 (dd, 1H, 3 Hz, 10 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, 10Hz), 4,11 (dd, 1H, 5 Hz, 8 Hz), 3,29 (s, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,13 (t, 3H, 8 Hz).
[000975] Exemplo 311. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(6-metóxi-5-metilpiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0358
[000976] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H21N7O3 como (M + H) + 360,5. UV: λ = 207, 256, 300 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,35 (d, 1H, 3 Hz), 7,73 (d, 1H, 2 Hz), 7,45 (s, 1H), 4,31 (dd, 1H, 5 Hz, 8 Hz), 2,66 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, 7 Hz).
[000977] Exemplo 312. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3-(6-metoxipiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0359
[000978] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H23N7O3 como (Μ + Η) + 18A. UV: λ = 202, 256, 300 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,48 (d, 1H, 2 Hz), 8,11 (dd, 1H, 3 Hz, 9 Hz), 7,47 (s, 1H), 6,98 ( d, 1H, 9 Hz), 4,35 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz), 3,93 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,67- 1,82 (m, 3H), 0,99 (d, 3H, 7 Hz), 0,91 (d, 3H, 7 Hz).
[000979] Exemplo 313. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3-(6-(dimetilamina)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0360
[000980] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H26N8O2 como (M + H) + 387,5. UV:. λ = 202, 261, 305 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,54 (d, 1H, 2 Hz), 8,00 (dd, 1H, 3 Hz, 10 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, 10Hz), 4,23 (dd, 1H, 4 Hz), 10 Hz), 1,70-1,88 (m, 3H), 1,02 (d, 3H, 6 Hz), 0,94 (d, 3H, 6 Hz).
[000981] Exemplo 314. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-(dimetilamina)-5-metilpiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0361
[000982] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H24N8O2 como (M + H) + 373,2. UV: λ = 221,310 nm.
[000983] Exemplo 315. (R) -5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(2-metoxipiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0362
[000984] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhan-te ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H21N7O3 como (M + H) + 360,3. UV:. λ = 205, 273, 319 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,99 (d, 1H, 7 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,53 (m, 1H) , 4,25 (d, 1H, 5 Hz), 4,16 (s, 3H), 2,31 (m, 1H, 6 Hz), 1,11 (m, 6H).
[000985] Exemplo 316. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0363
[000986] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H18F3N7O3 como (M + H) + 414,3. UV: λ = 203, 252, 298, 359 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,31 (d, 1H, 6 Hz), 8,12 (dd, 1H, 3 Hz, 9 Hz), 7,47 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, 9 Hz), 4,82 (q, 8 Hz), 4,23 (dd, 1H, 5 Hz, 8 Hz), 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,07 (t, 3H, 8 Hz).
[000987] Exemplo 317. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-metoxipiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0364
[000988] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275 MS encontrado para C15H19N7O3 como (M + H) + 346,3 RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,53 (d, 1H, 3 Hz), 8,19 ( dd, 1H, 3 Hz, 9 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, 9 Hz), 4,20 (dd, 1H, 5 Hz, 8 Hz), 1,94 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,08 (t, 3H, 8 Hz).
[000989] Exemplo 318. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(2-(dimetilamina)benzo[d]oxazol-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0365
[000990] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H22N8O3 como (M + H) + 399,3. UV: λ = 209, 260, 317 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, 9 Hz), 7,24 (d, 1H, 9 Hz), 4,25 (dd, 1H, 5 Hz, 9 Hz), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,10 (t, 3H, 7 Hz).
[000991] Exemplo 319. (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(6 - (azetidina-1-il) piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0366
[000992] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H22N8O2 como (M + H) + 371,3. UV: λ = 217, 261,305 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H, 2 Hz, 9 Hz), 7,54 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, 10Hz), 4,33 (t, 4H, 7 Hz), 4,08 (dd, 1H, 6 Hz, 9 Hz), 2,59 (m, 2H, 8 Hz), 1,96 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,11 (t, 3H, 7 Hz).
[000993] Exemplo 320. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3 -(4-metilpiridina-2-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0367
[000994] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C15H19N7O2 como (M + H) + 330,3. UV: λ = 213, 270, 329 nm.
[000995] Exemplo 321. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(6-(3-cianoazetidina-1-carbonil)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0368
[000996] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C21H25N9O3 como (M + H) + 452,4. UV: λ = 211,269, 329 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,73 (dd, 1H, 2 Hz, 10 Hz), 8,43 (m, 1H), 8,01 (d, 1H, 9 Hz), 7,57 ( s, 1H), 4,48 (t, 1H, 5 Hz), 4,42 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, 6 Hz), 0,94 (d, 3H, 6 Hz).
[000997] Exemplo 322. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(5-metoxipiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0369
[000998] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C15H19N7O3 como (M + H) + 346,3. UV:. λ = 224, 284, 301, 350 RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,03 (2Hz), 8,11 (d, 1H, 2 Hz), 8,00 (t, 1H, 2 Hz), 7,66 (s, 1H ), 4,20 (dd, 1H, 6 Hz), 8 Hz), 1,99 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,11 (t, 3H, 8 Hz).
[000999] Exemplo 323. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3-(5-metoxipiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0370
[0001000] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H23N7O3 como (M + H) + 374,3. UV: λ = 201,224, 285 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,04 (d, 1H, 2 Hz), 8,11 (d, 1H, 2 Hz), 8,02 (t, 1H, 2 Hz), 7,65 ( s, 1H), 4,30 (dd, 1H, 5 Hz), 10 Hz), 4,03 (s, 3H), 1,73-1,92 (m, 3H), 1,02 (d, 3H, 6 Hz), 0,94 (d, 3H, 6 Hz) .
[0001001] Exemplo 324. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (1-metil-2-oxoindolin-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0371
[0001002] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H25N7O2 como (M + H) + 396,4. UV: λ = 205, 306 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,06 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, 9 Hz), 4,31 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,58-1,84 (m, 8H).
[0001003] Exemplo 325. 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(2-(dimetilamina)benzo[d]oxazol-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0372
[0001004] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H26N8O2 como (M + H) + 411,4. UV: λ = 206, 260, 316 RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,87 (d, 1H, 2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,22 (s, 6H), 1,54-1,90 (m, 8H).
[0001005] Exemplo 326. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-metoxipiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0373
[0001006] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H21N7O3 como (M + H) + 360,3. UV: λ = 203, 256, 300, 355 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,55 (d, 1H, 2 Hz), 8,13 (dd, 1H, 2 Hz, 9 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, 9 Hz), 4,21 (d, 1H, 6 Hz), 3,98 (s, 3H), 2,23 (m, 1H, 6 Hz), 1,09 (d, 6H, 7 Hz).
[0001007] Exemplo 327. (R)-5-(1-amina-3-metil-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0374
[0001008] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H20F3N7O3 como (M + H) + 428,3. UV: λ = 203, 253, 298, 360 nm RMN de 1H: (CD 3 OD) δ 8,33 (d, 1H, 3 Hz), 8,11 (dd, 1H, 3 Hz, 8 Hz), 7,53 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, 9 Hz), 4,81 (q, 2H, 9 Hz), 4,24 (d, 1H, 5 Hz), 2,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H, 6 Hz).
[0001009] Exemplo 328. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (3-metilisotiazol-5-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0375
[0001010] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C15H21N7OS como (M + H) + 348,3. UV: λ = 209, 275, 322 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,62 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (m, 3H).
[0001011] Exemplo 329. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-(3-cianoazetidina-1-carbonil)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0376
[0001012] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C19H21N9O3 como (M + H) + 424,3. UV: λ = 211, 269, 329 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,74 (d, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,47 (t, 2H), 4,31 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,12 (t, 3H).
[0001013] Exemplo 330. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(6-metoxipiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0377
[0001014] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H21F2N7O2 como (M + H) + 394,3. UV: λ = 202, 253, 295, 355 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,32 (d, 1H, 3 Hz), 7,91 (dd, 1H, 3 Hz, 9 Hz m), 7,51 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H, 9 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
[0001015] Exemplo 331. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(2-metoxipiridin-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0378
[0001016] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H21F2N7O2 como (M + H) + 394,3. UV: λ = 207, 271, 317 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,98 (d, 1H, 6 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,56 (m largo, 1H), 7,42 (m largo, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,91-2,27 (m, 5H), 1,84 (m, 1H).
[0001017] Exemplo 332. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(6-metóxi-5-metilpiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0379
[0001018] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H23F2N7O2 como (M + H) + 408,3. UV:. λ = 207,250,295 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,07 (m, 1H ), 3,92 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17-1,72 (m, 6H).
[0001019] Exemplo 333. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(5-metoxipiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0380
[0001020] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H21F2N7O2 como (M + H) + 394,3. UV: λ = 223, 281,349 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,71 (d, 1H, 2 Hz), 8,04 (d, 1H, 3 Hz), 7,92 (t distorcido, 1H, 2 Hz), 7,67 (s , 1H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,89-2,33 (m, 5H), 1,83 (m, 1H).
[0001021] Exemplo 334. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3-(6-(azetidina-1-il)piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0381
[0001022] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C19H26N8O2 como (M + H) + 399,3. UV: λ = 202, 262, 306, 357 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,47 (d, 1H, 2 Hz), 7,95 (dd, 1H, 2 Hz, 10 Hz), 7,53 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, 10Hz), 4,33 (t, 4H, 8 Hz), 4,18 (dd, 1H, 4 Hz, 6 Hz), 2,59 (m, 2H, 8 Hz), 1,70-1,83 (m, 3H), 1,02 (d , 3H, 6 Hz), 0,93 (d, 3H, 6 Hz).
[0001023] Exemplo 335. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(2-(dimetilamina)piridin-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0382
[0001024] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H26N8O2 como (M + H) + 387,3. UV:. λ = 202,255,316 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,72 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, 7 Hz), 7,31 (d, 1H, 2 Hz), 7,24 (dd, 1H, 2 Hz, 8 Hz), 4,38 (dd, 1H, 5 Hz, 9 Hz), 3,26 (s, 6H), 1,75-1,84 (m, 3H), 1,01 (d, 3H, 6 Hz), 0,93 (d, 3H, 6 Hz).
[0001025] Exemplo 336. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(2-(dimetilamina)benzo[d]oxazol-6-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0383
[0001026] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H24F2N8O2 como (M + H) + 447,4. UV:. λ = 207, 256, 316 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,81 (d, 1H, 2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H, 2 Hz, 9 Hz), 7,22 ( d, 1H, 8 Hz), 4,58 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,21 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
[0001027] Exemplo 337. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila- mina)-3-(2-(azetidina-1-il)benzo[d]oxazol-6-ilamina)pirazina-2-carboxa-mida.
Figure img0384
[0001028] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C21H24F2N8O2 como (M + H) + 459,4. UV:. λ = 207,254,317 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,77 (d, 1H, 2 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H, 2 Hz, 8 Hz), 7,23 (d, 1H, 8 Hz), 4,60 (m, 1H), 4,31 (t, 4H, 8 Hz), 4,19 (m, 1H), 2,55 (m, 2H, 7 Hz), 2,12 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
[0001029] Exemplo 338. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (6-cianopiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0385
[0001030] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H20N8O como (M + H) + 353,3. UV:. λ = 211,271,330 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,10 (d, 1H, 2 Hz), 8,20 (dd, 1H, 3 Hz, 9 Hz), 7,81 (d, 1H, 8 Hz), 7,66 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
[0001031] Exemplo 339. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3- (2-metil-1-oxoisoindolin-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0386
[0001032] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H25N7O2 como (M + H) + 396,4. UV:. λ = 203,237,270,322 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, 9 Hz), 7,68 (d, 1H, 8 Hz), 7,54 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,61-1,89 (m, 8H).
[0001033] Exemplo 340. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(6-etilpiridin-3-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0387
[0001034] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H21N7O2 como (M + H) + 344,3. UV: λ = 203.233.260.303.350 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,23 (d, 1H, 2,8 Hz), 8,47 (dd, 1H, 3 Hz, 9 Hz), 7,78 (d, 1H, 9 Hz), 7,66 (s , 1H), 4,14 (dd, 1H, 5 Hz, 8 Hz), 3,00 (q, 2H, 8 Hz), 1,99 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,40 (t, 3H, 8 Hz), 1,27 (t, 3H, 8Hz).
[0001035] Exemplo 341. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(6-ciclopropilpiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0388
[0001036] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhan-te ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H21N7O2 como (M + H) + 356,3. UV: λ = 203.239.263.305.353 nm RMN de 1H: (CD 3OD) δ 9,15 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H, 2 Hz, 9 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, 9Hz) , 4,14 (dd, 1H, 5 Hz, 8 Hz), 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,36 (m, 2H), 1,13 (m, 5H).
[0001037] Exemplo 342. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(2-ciclopropilpiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0389
[0001038] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C17H21N7O2 como (M + H) + 356,3. UV: λ = 214,276,321 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,23 (d, 1H, 6 Hz), 8,17 (d, 1H, 7 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,21 (dd, 1H, 5 Hz, 8 Hz), 2,29 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,13 (t, 3H, 8 Hz).
[0001039] Exemplo 343. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexilamina) -3 - (6-etilpiridin-3-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0390
[0001040] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H23F2N7O como (M + H) + 392,3. UV: λ = 203.231.257.303.349 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,10 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H, 2 Hz, 9 Hz), 7,12 (d, 1H, 8 Hz), 7,69 (s, 1H) , 4,78 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, 8 Hz), 2,40 (m, 2H), 1,82-1,02 (m, 4H), 1,38 (t, 3H, 8 Hz).
[0001041] Exemplo 344. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3-(2-ciclopropilpiridin-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0391
[0001042] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C19H25N7O2 como (M + H) + 384,4. UV: λ = 214,276,321 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,18 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,31 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz), 2,30 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,03 (d, 3H, 6 Hz), 0,95 (d, 3H, 6 Hz).
[0001043] Exemplo 345. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(6-ciclopropilpiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0392
[0001044] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C19H23F2N7O como (M + H) + 404,4. UV: λ = 207.235.260.303.350 nm.
[0001045] Exemplo 346. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(2-ciclopropilpiridin-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0393
[0001046] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhan-te ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C19H23F2N7O como (M + H) + 404,4. UV: λ = 214,273,321 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,19 (d, 1H, 7 Hz), 8,13 (d, 1H, 5 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,22 (m, 3H), 1,97 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
[0001047] Exemplo 347. (R) -5 -(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina) -3 - (6-etilpiridin-3-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0394
[0001048] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H25N7O2 como (M + H) + 372,3. UV: λ = 207.235.260.303.353 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,25 (d, 1H, 2 Hz), 8,45 (dd, 1H, 2 Hz, 9 Hz), 7,80 (d, 1H, 9 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz), 3,00 (q, 2H, 8 Hz), 1,73-1,89 (m, 3H), 1,41 (t, 3H, 8 Hz), 1,03 (d, 3H, 6 Hz), 0,95 (d, 3H, 7 Hz).
[0001049] Exemplo 348. (R)-5-(1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-ilamina)-3-(6-ciclopropilpiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0395
[0001050] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C19H25N7O2 como (M + H) + 384,3. UV: λ = 204263,305,353 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,19 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, 9 Hz), 7,65 (d, 1H, 4 Hz), 7,52 (dd, 1H, 4 Hz, 9 Hz), 4,24 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,73-1,87 (m, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,03 (m, 3H), 0,95 (m , 3H).
[0001051] Exemplo 349. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(2 - (trifluorometil) piridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0396
[0001052] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C15H16F3N7O2 como (M + H) + 384,3. UV: λ = 204,263,313 nm.
[0001053] Exemplo 350. 5 - ((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (6-etilpiridin-3-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0397
[0001054] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H25N7O como (M + H) + 356,3. UV: λ = 204,260,303,350 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,28 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, 9 Hz), 7,68 (s, 1H), 4,52 (m , 1H), 3,66 (m, 1H), 3,00 (q, 2H, 8 Hz), 1,75-1,92 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (t, 3H, 8 Hz).
[0001055] Exemplo 351. 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (6-ciclopropilpiridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0398
[0001056] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C19H25N7O como (M + H) + 368,4. UV: λ = 205.238.263.306.350 nm.
[0001057] Exemplo 352. 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 - (2-ciclopropilpiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0399
[0001058] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C19H25N7O como (M + H) + 368,4. UV: λ = 214,276,321 nm.
[0001059] Exemplo 353. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(2 - (dimetilamina) piridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0400
[0001060] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H22N8O2 como (M + H) + 359,3. UV: λ = 256,314 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, 7 Hz), 7,36 (dd, 1H, 2 Hz, 7 Hz), 7,22 (s, 1H) , 4,27 (dd, 1H, 5 Hz, 8 Hz), 3,25 (s, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,09 (t, 3H, 7 Hz).
[0001061] Exemplo 354. (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(2-ciclobutoxipiridin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida. [0001062] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H23N703 como (M + H) + 386,3. UV: λ = 208,273,319 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,99 (d, 1H, 7 Hz), 7,93 (s largo, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,22 (s largo, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H, 5 Hz, 12 Hz), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 3H), 1,13 (t, 3H, 8 Hz).
Figure img0401
[0001062] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H23N7O3 como (M + H) + 386,3. UV: λ = 208,273,319 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,99 (d, 1H, 7 Hz), 7,93 (s largo, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,22 (s largo, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H, 5 Hz, 12 Hz), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 3H), 1,13 (t, 3H, 8 Hz).
[0001063] Exemplo 355. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexilamina) -3 - (2-etilpiridin-4-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0402
[0001064] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C18H23F2N7O como (M + H) + 392,4. UV: λ = 205,271,319 nm . RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,31 (d, 1H, 7 Hz), 8,18 (d, 1H, 6 Hz), 7,87 (d, 1H, 2 Hz), 7,86 (s, 1H), 4,80 (m, 1H ), 4,22 (m, 1H), 2,95 (q, 2H, 8 Hz), 2,20 (m, 2H), 1,99 (3H), 1,84 (m, 1H), 1,40 (t, 3H, 8 Hz).
[0001065] Exemplo 356. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(2-ciclobutoxipiridin-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0403
[0001066] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C20H25F2N7O2 como (M + H) + 434,4. UV: λ = 210,271,317 nm.
[0001067] Exemplo 357. 5-((3R,4R)-3-aminatetra-hidro-2H-piran-4-ilamina)-3-(2-metoxipiridin-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0404
[0001068] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H21N7O3 como (M + H) + 360,3. UV: λ = 210,261,307,357 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,00 (d, 1H, 2 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, 2 Hz), 7,26 (d largo, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,92-4,08 (m, 5H), 3,88 (d, 1H, 13 Hz), 3,71 (dt, 1H, 3 Hz, 12 Hz), 2,10 (m, 1H), 1,93 (m, 1H).
[0001069] Exemplo 358. 5-((3R,4R)-3-aminatetra-hidro-2H-piran-4-ilamina)-3-(5-metoxipiridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0405
[0001070] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhan-te ao descrito no Exemplo 275. MS encontrado para C16H21N7O3 como (M + H) + 360,3. UV: λ = 201,224,281,346 nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,64 (d, 1H), 8,04 (d, 1H, 2 Hz), 7,94 (t distorcido, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,36 ( dt, 1H, 5 Hz, 11 Hz), 4,12 (dd, 1H, 4 Hz, 12 Hz), 3,99 (d, 1H, 14 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,68 (dt, 3 Hz, 12 Hz ), 2,07 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
[0001071] Exemplo 359. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0406
[0001072] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 27, MS encontrado para C19H22N8O2 como (M + H) + MS 395,3; UV 207,2, 268,3, 322,5 nm; t 0,535 min.
[0001073] Exemplo 360. (R) -5 -(1-amina-3-metóxi-1-oxopropan-2-ilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0407
[0001074] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H19N7O3 como (M + H) + MS 382,2; UV 202,9, 264,6, 297,2 nm; t 0,382 min.
[0001075] Exemplo 361. (R)-5-(1-amina-1-oxo-3-(piridin-4-il) propan-2-ilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2- carboxamida
Figure img0408
[0001076] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C22H20N8O2 como (M + H) + MS 429,2; UV 201,7, 260,3, 296,6, 359,2 nm; t 0,265 min RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,10 (d, 1H), 8,90 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,66 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,88 (dd, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H).
[0001077] Exemplo 362. 5 -(1-carbamoilciclopropilamina) -3 - (quino-lin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0409
[0001078] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H17N7O2 como (M + H) + MS 364,1; UV 202,3, 223,0, 246,2, 294,1, 351,7 nm; t 0,390 min.
[0001079] Exemplo 363. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexilamina) -3 - (isoquinolin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0410
[0001080] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C20H21F2N7O como (Μ + H) + MS 414,2; UV 219,4, 267,1, 284,9, 349,2 nm; t 0,374 min.
[0001081] Exemplo 364. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo- hexilamina) -3 - (isoquinolin-6-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0411
[0001082] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C20H21F2N7O como (M + H) + MS 414,2; UV 212,7, 253,6, 282,4, 348,6 nm; t 0,347 min.
[0001083] Exemplo 365. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo- hexilamina) -3 - (quinoxalin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0412
[0001084] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C19H20F2N8O como (M + H) + MS 415,2; UV 212,7, 257,8, 291,6, 358,5 nm; t 0,421 min.
[0001085] Exemplo 366. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo- hexilamina) -3 - (quinolin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0413
[0001086] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhan-te ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C20H21F2N7O como (M + H) + MS 414,2; UV 235,2, 267,1,336,7 nm; t 0,374 min.
[0001087] Exemplo 367. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(isoquinolin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0414
[0001088] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + MS 366,2; UV 218,7, 268,3, 287,3, 350,5 nm; t 0,402 min.
[0001089] Exemplo 368. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(isoquinolin-6-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0415
[0001090] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + MS 366,2; UV 213,9, 256,0, 283,0, 349,2 nm; t 0,378 min.
[0001091] Exemplo 369. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(quinoxalin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0416
[0001092] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C17H18N8O2 como (M + H) + MS 367,2; UV 200,0, 259,7, 292,9 nm; t 0,437 min.
[0001093] Exemplo 370. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 - (quinolin-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0417
[0001094] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + MS 366,2; UV 200,5, 230,3, 268,9, 337,4 nm; t 0,394 min.
[0001095] Exemplo 371. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo- hexilamina) -3 - (piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0418
[0001096] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C16H19F2N7O como (M + H) + MS 364,2; UV 200,5, 228,5, 257,2, 302,1,347,4 nm.
[0001097] Exemplo 372. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo- hexilamina) -3 - (3-fluorofenilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0419
[0001098] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C17H19F3N6O como (M + H) + MS 381,2; UV 203,6, 249,3, 304,6, 358,5 nm; t 0,496 min.
[0001099] Exemplo 373. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3- metilisotiazol-5-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0420
[0001100] Uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-il-amina) butanoamida (90 mg, 0,375 mmol), cloridrato de 3-metil-isotiazol-5-amina (70 mg, 0,464 mmol), K2CO3 (130 mg, 0,942 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) e Pd (OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada com Ar, em seguida, foi agitada a 110 0 C durante 20 h. EtOAc e H20 foram adicionados. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, concentrada em vácuo para dar (R) -2 - (5-ciano-6-(3-metil-isotiazol-5-ilamina)-pirazin-2-ilamina)-butanoamida (106 mg).
[0001101] O composto (R) -2 - (5-ciano-6-(3-metil-isotiazol-5-ilamina)-pirazin-2-ilamina)-butanoamida (106 mg, 0,334 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 ml), aq. NaOH 1 N (1,0 mL) e a fase aq. H202 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. HOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi, em seguida, concentrou-se em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 0 composto do título (38 mg). MS encontrado para C13H17N702S como (M + H) + MS 336,2; UV 206,0, 275,0, 323,1 nm; t 0,365 min RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,70 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,65 (s largo, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,10 (t, 3H).
[0001102] Exemplo 374. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0421
[0001103] Uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamina)-3-ciclopropilpropanoamida (86 mg, 0,323 mmol), cloridrato de 3-metil-isotiazol-5-amina (70 mg, 0,464 mmol), K2CO3(130 mg, 0,942 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada com Ar, em seguida, foi agitada a 110 C durante 20 h. EtOAc e H2O foram adicionados. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, concentrada em vácuo para dar (R) -2 - (5-ciano-6-(3-metil-isotiazol-5-ilamina)-pirazin-2-ilamina)-3-ciclopropilpropanoamida (143 mg).
[0001104] O composto (R) -2 - (5-ciano-6-(3-metil-isotiazol-5-ilamina)-pirazin-2-ilamina)-3-ciclopropilpropanoamida (143 mg, 0,323 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e DMSO (1 ml), aq. NaOH 1 N (1,0 mL) e a fase aq. H202 (30%, 1,0 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. HOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi, em seguida, concentrou-se em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título (39 mg). MS encontrado para C15H19N702S como (M + H) + MS 362,2; UV 205,4, 275,6, 324,4 nm; . t 0,418 min RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,51 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,65-1,57 (m, 1H), 0,82-0,72 (m, 1H), 0,40-0,28 (m, 2H), 0,10-0,0 (m, 2H).
[0001105] Exemplo 375. (R) -5 - (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(quinolina-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0422
[0001106] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + MS 366,2; UV 204,2, 237,7, 272,0, 352,9 nm; t 0,356 min.
[0001107] Exemplo 376. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(quinolina-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0423
[0001108] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + MS 366,2; UV 262,1,292,3, 354,8 nm; t 0,401 min.
[0001109] Exemplo 377 (R) -5 -. (1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(isoquinolina-8-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0424
[0001110] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + MS 366,2; UV 213,3, 283,0, 346,1 nm; t 0,368 min.
[0001111] Exemplo 378. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(isoquinolina-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0425
[0001112] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + MS 366,2; UV 214,5, 250,5, 288,0, 352,9 nm; t 0,362 min.
[0001113] Exemplo 379. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3 -(isoquinolina-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0426
[0001114] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H19N7O2 como (M + H) + MS 366,2; UV 208,4, 264,6, 322,5 nm; t 0,381 min.
[0001115] Exemplo 380. (R) -3-(1,8-naftiridina-3-ilamina) -5- (1-amina -1-oxobutan-2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0427
[0001116] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C17H18N8O2 como (M + H) + MS 367,2; UV 204,2, 257,2, 292,3, 354,2 nm; t 0,368 min.
[0001117] Exemplo 381. (R) -3-(1,6-naftiridina-3-ilamina) -5- (1-amina -1-oxobutan-2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0428
[0001118] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C17H18N8O2 como (M + H) + MS 367,2; UV 209,0, 266,4, 322,5 nm; t 0,363 min.
[0001119] Exemplo 382. 5 -(2-amina-2-oxoetilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0429
[0001120] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C16H15N7O2 como (M + H) + MS 338,2; UV 203,6, 264,7, 297,3, 357,5 nm; t 0,330 min.
[0001121] Exemplo 383. (R) -3-(1,5-naftiridina-3-ilamina) -5 - (1-amina -1-oxobutan-2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0430
[0001122] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito acima. MS encontrado para C17H18N8O2 como (M + H) + MS 367,2; UV 202,9, 251,1, 303,4, 351,7 nm; t 0,388 min RMN de 1H: (CD 3 OD) δ 9,25 (d, 1H), 9,04 (dd, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,43 (dd, 1H), 2,13-1,90 (m, 2H), 1,16 (t, 3H).
[0001123] Exemplo 384. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexi-lamina) -3 - (quinolina-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0431
[0001124] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C20H21F2N7O como (M + H) + MS 414,3; UV 215,1, 260,3, 291,6, 353,6 nm; t 0,341 min.
[0001125] Exemplo 385. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexi-lamina) -3 - (isoquinolina-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0432
[0001126] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C20H21F2N7O como (M + H) + MS 414,2; UV 212,7, 260,3, 321,3 nm; t 0,338 min.
[0001127] Exemplo 386. (R) -3-(1,8-naftiridina-4-ilamina) -5- (1-amina -1-oxobutan-2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0433
[0001128] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C17H18N8O2 como (M + H) + MS 367,2; UV 201,1,276,3, 339,2 nm; t 0,344 min.
[0001129] Exemplo 387. 5 -((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexi-lamina) -3 - (3-fenilisoxazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0434
[0001130] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C20H21F2N7O2 como (M + H) + MS 430,2; UV 201,7, 243,8, 301,5, 348,6 nm; t 0,512 min.
[0001131] Exemplo 388. (R) -5 -(1-amina-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopro-pan-2-ilamina) -3 - (quinolin-6-il-amina)-pirazina-2 -carboxamida
Figure img0435
[0001132] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C25H22N8O2 como (M + H) + MS 467,3; UV 223,0, 295,3, 358,5 nm; t 0,429 min.
[0001133] Exemplo 389. (R)-5-(1-amina-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0436
[0001134] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 22, MS encontrado para C20H20N8O2S como (M + H) + MS 437,2; UV 218,7, 274,4, 323,1 nm; t 0,439 min.
[0001135] Exemplo 390. (R)-5-(1-amina-3-ciclo-hexil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0437
[0001136] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 22, MS encontrado para C18H25N7O2S como (M + H) + MS 404,2; UV 275,0, 323,1 nm; t 0,505 min.
[0001137] Exemplo 391. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(1-metil-1H-indol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0438
[0001138] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C20H23F2N7O como (M + H) + MS 416,2; UV 249,9, 288,6 nm; t 0,483 min.
[0001139] Exemplo 392. 5-((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexila-mina)-3-(1-metil-1H-indol-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0439
[0001140] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14, MS encontrado para C20H23F2N7O como (M + H) + MS 416,2; UV 200,5, 220,0, 272,0, 322,5 nm; t 0,493 min.
[0001141] Exemplo 393. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(1-metil-1H-indol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0440
[0001142] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H21N7O2 como (M + H) + MS 368,2; UV 205,4, 252,9, 297,8 nm; t 0,549 min.
[0001143] Exemplo 394. (R) -5 -(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(1-metil-1H-indol-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0441
[0001144] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C18H21N7O2 como (M + H) + MS 368,2; UV 201,7, 221,2, 273,2, 325,0 nm; t 0,550 min.
[0001145] Exemplo 395. (R)-5-(2-amina-2-oxo-1-feniletilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0442
[0001146] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 22, MS encontrado para C17H17N7O2S como (M + H) + MS 384,1; UV 210,2, 274,4, 322,5 nm; t 0,420 min.
[0001147] Exemplo 396. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(1 -metil-1 H-indol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0443
[0001148] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C20H23N7O2 como (M + H) + MS 394,2; UV 205,4, 252,9, 296,0 nm; t 0,595 min.
[0001149] Exemplo 397. (R)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)-3-(1 -metil-1 H-indol-4-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0444
[0001150] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 MS encontrado para C20H23N7O2 como (M + H) + MS 394,2; UV 200,0, 273,2, 324,4 nm; t 0,601 min.
[0001151] Exemplo 398. (R)-5-(1-amina-4,4,4-trifluoro-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0445
[0001152] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 22, MS encontrado para C13H14F3N7O2S como (M + H) + MS 390,2; UV 207,8, 272,0, 318,8 nm; t 0,417 min.
[0001153] Exemplo 399. 5-((2R)-1-amina-4-(metilsulfinil)-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0446
[0001154] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 22, MS encontrado para C14H19N7O3S2 como (M + H) + MS 398,2; UV 207,2, 273,2, 321,9 nm; t 0,297 min.
[0001155] Exemplo 400. (R)-5-(1-amina-4-(metilsulfonil)-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0447
[0001156] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 22, MS encontrado para C14H19N7O4S2 como (M + H) + MS 414,2; UV 205,4, 273,2, 322,5 nm; t 0,314 min.
[0001157] Exemplo 401 . 5 -(1-carbamoilciclo-hexilamina) -3 - (3-metilisotiazol-5-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0448
[0001158] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 22. MS encontrado para C16H21N7O2S como (M + H) + MS 376,3. UV: λ = UV201,1,245,0, 277,5, 325,6 nm.
[0001159] Exemplo 402. (R)-5-(1-amina-3-metóxi-1-oxopropan-2-ila-mina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0449
[0001160] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 22. MS encontrado para C13H17N7O3S como (M+H)+ MS 352,2. UV: λ =UV 208,4, 273,8, 323,1 nm.
[0001161] Exemplo 403. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina)-3-(3-fenilisotiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0450
[0001162] Uma mistura de benzoilacetonitrila (510 mg, 3,51 mmol) e ácido clorídrico cone. De NH40H (4 ml, 56,0 mmol) em um tubo selado, foi agitada a 80 C durante 20 h. Após arrefecimento, os sólidos precipitados fora, os quais foram recolhidos por filtração, secos em vácuo para dar (Z)-3-amina-3-fenilacrilonitrilo (95 mg).
[0001163] A uma solução de (Z)-3-amina-3-fenilacrilonitrilo (95 mg, 0,660 mmol) em EtOH (1,0 mL) e THF (1,0 mL) num tubo selado, de gás de H2S foi borbulhado durante 5 min . Ela foi, em seguida, agitada a 90 C durante 20 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2,0 ml), aq. H202 (30%, 0,5 mL) foi adicionado. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 2 minutos, a reação foi completada. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 3-fenilisotiazol-5-amina (22 mg).
[0001164] Uma mistura de (R) -2 - (6-cloro-5-cianopirazin-2-il-amina) butanoamida (50 mg, 0,208 mmol), 3-fenilisotiazol-5-amina (22 mg, 0,125 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) em dioxano (2 mL) foi desga-seificada com Ar, em seguida, foi agitada a 110 C durante 4 h. HOAc (0,2 mL) foi adicionado.A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar (R)-2-(5-ciano-6-(3-fenilisotiazol-5-ilamina)-pirazin-2-il-amina) butanoamida (8 mg)
[0001165] O composto (R)-2-(5-ciano-6-(3-fenilisotiazol-5-ilamina)-pirazin-2-il-amina) butanoamida (8 mg, 0,021 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e DMSO (0,5 ml), aq. NaOH 1 N (0,5 mL) e a fase aq. H202 (30%, 0,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. HOAc (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi, em seguida, concentrou-se em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título (5 mg). MS encontrado para C18H19N7O2S como (M + H) + MS 398,2. UV: λ = UV201,1, 267,7, 321,9 nm.
[0001166] Exemplo 404. (R)-5-(1-amina-1-oxobutan-2-ilamina) -3-(quinazolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0451
[0001167] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1. MS encontrado para C17H18N8O2 como (M + H) + MS 367,2. UV: λ = UV206,0, 325,0 nm.
[0001168] Exemplo 405 5 -. ((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo-hexilamina) -3 - (quinazolin-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0452
[0001169] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semeIhante à descrita no Exemplo 14. MS encontrado para C19H20F2N8O como (M + H) +MS 415,3. UV: λ = UV211,4, 275,6, 321,9 nm.
[0001170] Exemplo 406. (R)-3-(1,5-naftiridina-3-ilamina)-5-(1-amina-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0453
[0001171] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1. MS encontrado para C19H20N8O2 como (M + H) + MS 393,3. UV: λ = UV 203,6, 251,7, 304,6, 352,9 nm.
[0001172] Exemplo 407. (R) -3 -(1,5-naftiridina-3-ilamina) -5 - (1-amina-4-metil-1-oxopentan-2-il-amina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0454
[0001173] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1. MS encontrado para C19H22N8O2 como (M + H) + MS 395,3. UV: λ = UV 204,2, 251,7, 304,6, 352,3 nm.
[0001174] Exemplo 408. 5-((3R,4R)-3-aminatetra-hidro-2H-piran-4-ilamina)-3-(3-metilisotiazol-5-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0455
[0001175] O composto do título foi sintetizado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 78. MS encontrado para C14H19N7O2S como (M + H) + MS 350,2. UV: λ = UV207,2, 272,0, 322,5 nm.
[0001176] Exemplo 409. (R)-3-(1,5-naftiridina-3-ilamina)-5-(1-amina-1-oxo-3-(thiofen-2-il)propan-2-ilamina)pirazina-2-carboxamida
Figure img0456
[0001177] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1. MS encontrado para C20H18N8O2S como (M + H) + MS 435,2. UV: λ = UV 204,8, 246,8, 305,8, 352,9 nm.
[0001178] Exemplo 410. (R) -3 -(1,5-naftiridina-3-ilamina) -5 - (1-amina-3-metóxi-1-oxopropan-2-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0457
[0001179] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1. MS encontrado para C17H18N8O3 como (M + H) + MS 383,3. UV: λ = UV204,2, 250,5, 302,7, 351,7 nm.
[0001180] Exemplo 411. (R) -3 -(1,5-naftiridina-3-ilamina) -5 - (2-amina-2-oxo-1-feniletilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0458
[0001181] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1. MS encontrado para C21H18N8O2 como (M + H) + MS 415,3. UV: λ = UV 202,9, 251,7, 304,6, 352,9 nm.
[0001182] Exemplo 412 . 5 -((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamina) -3 -(isotiazolo [3,4-b] piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida
Figure img0459
[0001183] A uma solução de 2-amina-3-cianopiridina (1,00 g, 8,40 mmol) em piridina (8 mL) e TEA (0,8 mL) num tubo selado, de gás de H2S foi borbulhado durante 5 minutos. Ela foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura foi concentrada sob vácuo até à secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL). Para a solução, aq. H202 (30%, 3 mL) foi adicionado. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 5 h, tempo durante o qual os sólidos precipitaram. Os sólidos foram recolhidos por filtração, secos em vácuo para dar a isotiazolo [3,4-b] piridina-3-amina (860 mg).
[0001184] Uma mistura de terc-butil (1S, 2R) -2 - (6-cloro-5-ciano-pirazin-2-il-amina) ciclo-hexilcarbamato (53 mg, 0,150 mmol), isotiazolo [3,4-b] piridina-3 -amina (29 mg, 0.0.192 mmol), CS2CO3 (100 mg, 0,304 mmol), 2'-(diciclo-hexilfosfino)-N, N-dimetilbifenil-2-amina (DaveFos) (12 mg, 0,030 mmol) e Pd2dba3 (15 mg, 0,016 mmol) em dioxano (1 mL) foi desgaseificada com Ar, em seguida, foi agitada a 110 C durante 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em TFA (4 mL). Após 20 min de agitação, 0 excesso de TFA foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 5-((1 R,2S)-2- aminociclo-hexilamina)-3-(isotiazolo[3,4-b] piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carbonitrilo (36 mg).
[0001185] A uma solução de 5-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamina)-3-(isotiazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carbonitrilo (36 mg) em EtOH ( 1 mL) e DMSO (0,5 ml), aq. NaOH 1 N (1 mL) e a fase aq. H202 (30%, 1 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Depois de ter sido neutralizada com HOAc (0,3 mL), a mistura foi purificada por HPLC para dar o composto do título (7 mg). MS encontrado para C17H20N8OS como (M + H) + MS 385,3. UV:. λ = UV 207,4, 245,8, 298,6, 343,2 nm, RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,50 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H ), 4,70-4,62 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 2,14-1,60 (m, 8H).
[0001186] Exemplo 413. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-3-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0460
[0001187] A mistura de terc-tutil ((1S, 2R)-2-((6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amina) ciclo-hexilo) carbamato (100 mg, 0,28 mmol), pirazolo [1,5 -a] piridina-3-amina (118 mg, 0,56 mmol), pó de carbonato de césio (730 mg, 2,24 mmol), BINAP (62 mg, 0,1 mmol), Pd (OAc) 2 (22 mg, 0,1 mmol) em 20 mL de dioxano foi desgaseificado com corrente de argônio. Agitou-se em atmosfera de argônio a 110 0 C durante 1 h. A mistura foi arrefecida, diluída com 100 ml de EtOAc, sob agitação vigorosa, e filtrou-se através de celite. O filtrado foi concentrado e submetido a uma coluna rápida de sílica com 0-60% de EtOAc em hexano, para se isolar terc-butil Ela foi, em seguida, agitou-se em 5 mL de TFA à TA durante 1 h, e concentrou-se em vácuo até à secura completa. O resíduo foi ainda mais diluída com heptano e concentrou-se até à secura. Este resíduo foi dissolvido em 10 mL de MeOH e 2 mL de DMSO. À solução adicionou-se KOH (100 mg) e, em seguida, 1 ml de H2O2 (50%). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, extinguiu-se com acetonitrilo e, em seguida, TFA, concentrou-se em vácuo e submetido a HPLC preparativa de fase para isolar o composto do título (72 mg). MS encontrado para C18H22N8O como (Μ + Η) + 367,5. UV:. λ = 292nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,47 (1H, m), 8,23 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,21 (1H, m) , 6,91 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,55 (1H, m), 1,74-1,53 (8H, m) ppm.
[0001188] Exemplo 415. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3-((R)-croman-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0461
[0001189] O composto do título foi separado a partir de 5 - (((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((S)-croman-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida utilizando HPLC de fase inversa do mistura do Exemplo 42. MS encontrado para C20H26N6O2 como (M + H) + 383,5. UV: λ = 278nm.
[0001190] Exemplo 416. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -((S)-croman-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0462
[0001191] O composto do título foi separado a partir de 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3-((R)-croman-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida utilizando HPLC de fase reversa da mistura de Exemplo 42. MS encontrado para C20H26N6O2 como (M + H)+ 383,5. UV: λ = 278nm.
[0001192] Exemplo 417. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0463
[0001193] A mistura de terc-tutil ((1S,2R) -2-((6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amina) ciclo-hexil) carbamato (100 mg, 0,28 mmol), 3-aminapiridina (53 mg, 0,56 mmol), pó de carbonato de césio (360 mg, 1,12 mmol), BINAP (37 mg, 0,06 mmol), Pd (OAc) 2 (14 mg, 0,06 mmol) em 20 mL de dioxano foi desgaseificado com corrente de argônio. Agitou-se em atmosfera de argônio a 110 ° C durante 2 h. A mistura foi arrefecida, diluída com 100 ml de EtOAc, sob agitação vigorosa, e filtrou-se através de celite. O filtrado foi concentrado e submetido a uma coluna rápida de sílica com 0-70% de EtOAc em hexano, para se isolar o produto de acoplamento. Ela foi, em seguida, agitou-se em 6 mL de TFA e 1 mL de ácido clorídrico cone. H2SO 4 a 80 ° C durante 30 m. Foi arrefecida em banho de gelo, diluída com água, filtrada, e submetida a HPLC preparativa de fase para isolar o composto do título (103 mg). MS encontrado para C16H21N7O como (M + H) + 328,5. UV: λ=230, 259, 301nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,50 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,6 Hz) , 7,95 (1H, dd, J = 8,8; 5,6 Hz), 7,75 (1H, s), 4,57 (1H, m), 3,70 (1H, m), 1,95-1,58 (8H, m) ppm.
[0001194] Exemplo 418. 5 -(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-3-((5-fluoropiridin-3-il)amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0464
[0001195] A mistura de terc-tutil ((1S, 2R) -2 - ((6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amina) ciclo-hexil) carbamato (100 mg, 0,28 mmol), 3-fluoro-5 aminapiridina (60 mg, 0,56 mmol), carbonato de césio em pó (360 mg, 1,12 mmol), BINAP (37 mg, 0,06 mmol), Pd (OAc) 2 (14 mg, 0,06 mmol) em 20 mL de dioxano foi desgaseificado com argônio stream. Agitou-se em atmosfera de argônio a 110 ° C durante 2 h. A mistura foi arrefecida, diluída com 100 ml de EtOAc, sob agitação vigorosa, e fil-trou-se através de celite. O filtrado foi concentrado e submetido a uma coluna rápida de silica com 0-60% de EtOAc em hexano, para se isolar o produto de acoplamento. Ela foi, em seguida, agitou-se em 6 mL de TFA e 1 mL de ácido clorídrico cone. H2SO4 a 80 °C durante 30 m. Foi arrefecida em banho de gelo, diluída com água, filtrada, e submetida a HPLC preparativa de fase para isolar o composto do título (83 mg). MS encontrado para C16H20FN7O como (M + H)+ 346,5. UV: λ = 259, 301nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,04 (1H, m), 8,57 (1H, m), 8,40 (1H, m), 7,73 (1H, s), 4,49 (1H, m), 3,74 (1H, m), 1,96-1,60 (8H, m) PPm.
[0001196] Exemplo 419. 3-((1,5-naftiridina-3-il) amina) -5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0465
[0001197] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C19H22N8O como (M + H) + 379,5. UV: λ = 254, 306nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,03 (1H, s), 9,02 (1H, m), 8,95 (1H, dd, J = 4,8; 1,6 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, m), 7,70 (1H, s), 4,70 (1H, m), 3,79 (1H, m), 2,00-1,61 (8H, m) ppm.
[0001198] Exemplo 420. 3 -((1,8-naftiridina-3-il) amina) -5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0466
[0001199] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C19H22N8O como (M + H) + 379,5. UV: λ = 258, 292, 354nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,93 (1H, m), 8,68 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8,45 (1H, dd, J = 8.4; 2,0 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0; 4,0 Hz), 7,65 (1H, s), 4,53 (1H, m), 3,76 (1H, m), 1,90-1,63 (8H, m) ppm.
[0001200] Exemplo 421. (R) -5 -((1-amina-1-oxobutan-2-il) amina) -3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina)-pirazina-2- carboxamida.
Figure img0467
[0001201] A mistura de (R) -2 - ((6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amina) butanoamida (65 mg, 0,27 mmol), pirazolo [1,5-a] piridina-3-amina di-cloridrato (56 mg, 0,27 mmol), pó de carbonato de césio (360 mg, 1,08 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol), Pd (OAc) 2 (11 mg, 0,05 mmol) em 15 mL de dioxano foi desgaseificado com corrente de argônio . Agitou-se em atmosfera de argônio a 115 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida, diluída com 100 ml de EtOAc, sob agitação vigorosa, e filtrou-se através de celite. O filtrado foi concentrado e submetido a uma coluna rápida de sílica com 0-8% de MeOH em DCM, para se isolar o produto de acoplamento. Ele foi dissolvido em 8 mL de MeOH e 2 mL de DMSO. À solução adicionaram-se KOH (100 mg) e, em seguida, 1 ml de H2O2 (50%). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, extinguiu-se com acetonitrilo e, em seguida, TFA, concentrou-se em vácuo e submetido a HPLC preparativa de fase para isolar 0 composto do título (9 mg). MS encontrado para C16H18N802 como (M+ H) + 355,4. UV:. λ = 297nm RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,33 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,32 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 8.8; 6,8 Hz), 6,78 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,18 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,68 (1H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm.
[0001202] Exemplo 422. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((5-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0468
[0001203] A mistura de 2-bromopirimidina (0,76 g, 4,80 mmol), (5-aminapiridin-3-il)-borónico (1,00 g, 5,75 mmol), Pd (Ph3P)2Cl2 (0,73 g, 0,96 mmol) e K2CO3 (2,78 g, 20,2 mmol) em dioxano (40 mL) e água (10 mL) foi desgaseificada com uma corrente de argônio. Agitou-se a 95 0 C em atmosfera de argônioargônio durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo até à secura.O sólido foi triturado com dioxano e EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, filtradas, concentradas e submetidas a piscar coluna (0-8% MeOH em DCM) para isolar 5-(pirimidin-2-il)piridina-3-amina (0,24 g).
[0001204] A mistura de terc-tutil ((1S, 2R) -2-((6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amina) ciclo-hexil) carbamato (100 mg, 0,28 mmol), 5-(pirimidina-2-il) piridina-3-amina (100 mg, 0,58 mmol), pó de carbonato de césio (380 mg, 1,16 mmol), BINAP (37 mg, 0,06 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,06 mmol) em 15 mL de dioxano foi desgaseificado com corrente de argônio. Agitou-se em atmosfera de argônio a 110 ° C durante a noite. A mistura foi arrefecida, diluída com 100 ml de EtOAc, sob agitação vigorosa, e filtrou-se através de celite. O filtrado foi concentrado e submetido a uma coluna rápida de sílica com 20-100% de EtOAc em DCM para isolar o produto de acoplamento. Ela foi, em seguida, agi-tou-se em 5 mL de TFA e 1 mL de ácido clorídrico cone. H2SO4 a 80 °C durante 30 m. Foi arrefecida em banho de gelo, diluída com água, filtrada, e submetida a HPLC preparativa de fase para isolar o composto do título (35 mg). MS encontrado para C20H23N9O como (M + H)+ 406,5. UV: λ = 259, 306nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,63 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,02 91H, s), 8,98 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,53 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,74 (1H, m), 3,69 (1H, m), 1,92-1,56 (8H, m) ppm.
[0001205] Exemplo 423. 5 -(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3-((3,5-di-(pirimidin-2-il) fenil) amina) pirazinao-2-carboxamida.
Figure img0469
[0001206] A mistura de 3,5-dibromoanilina (1,05 g, 4,2 mmol), 2-tributil estanho pirimidina (5,00 g, 13,6 mmol), Pd (Ph3P)4 (0,97 g, 0,84 mmol) em 60 mL de tolueno foi desgaseificada com corrente de argônio e agi-tou-se a 110 ° C em atmosfera de argônio, durante três dias. Ela foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada através de celite, concentrada a vácuo, e submetida a uma coluna de rápida de sílica para se isolar 3,5-di-(pirimidin-2-il) anilina e 3-bromo-5-(pirimidin-2-il) anilina.
[0001207] A mistura de 3-bromo-5-(pirimidin-2-il) anilina (140 mg, 0,56 mmol),), 2-tributil estanho pirimidina (420 mg, 1,12 mmol), Pd(Ph3P)4 (65 mg, 0,056 mmol) em 20 mL de tolueno e 5 mL de dioxano foi des-gaseificado com corrente de argônio e agitou-se a 110 ° C em atmosfera de argônio, durante dois dias. Ela foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada através de celite, concentrou-se a vácuo, e submetida a uma coluna de rápida de sílica para se isolar 3,5-di-(pirimidin-2-il) anilina.
[0001208] A mistura de terc-tutil ((1S, 2R) -2-((6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amina) ciclo-hexilo) carbamato (60 mg, 0,24 mmol), 3,5-di (pirimi-din-2-il) anilina (85 mg, 0,24 mmol), pó de carbonato de césio (326 mg, 1,00 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol) em 15 mL de dioxano foi desgaseificado com corrente de argônio. Agi-tou-se em atmosfera de argônio a 110 ° C durante 2,5 h. A mistura foi arrefecida, diluída com 100 ml de EtOAc, sob agitação vigorosa, e fil-trou-se através de celite. O filtrado foi concentrado e submetido a uma coluna rápida de sílica com 0-90% de EtOAc em hexano, para se isolar o produto de acoplamento. Ela foi, em seguida, agitou-se em 5 mL de TFA e 1 mL de ácido clorídrico cone. H2SO4 a 80 °C durante 30 m. Foi arrefecida em banho de gelo, diluída com água, filtrada, e submetida a HPLC preparativa de fase para isolar o composto do título (68 mg). MS encontrado para C25H26N10O como (M + H)+ 483,5. UV: λ = 254, 315nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,05 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,83 (4H, d, J = 5,2 Hz), 8,75 (2H, d, J = 1,6 Hz), 7,48 (1H, s), 7,35 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,71 (1H, m), 3,60 (1H, m), 1,82-1,39 (8H, m) ppm.
[0001209] Exemplo 424. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((3,5-di(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0470
[0001210] A mistura de 3,5-dibromoanilina (2,00 g, 8,00 mmol), 1,2,3-triazol (3,70 mL, 64,0 mmol), K3PO4 (8,48 g, 40,0 mmol), Cul (0,77 g , 4,00 mmol), 1,2-etilenodiamina (0,27 mL, 4,00 mmol) em 40 mL de dioxano e 4 mL de DMSO foi agitada a 120 °C num tubo selado durante quatro dias. Diluiu-se com dioxano e EtOAc, filtrada através de celi-te, concentrada e sujeita a rápida em coluna com 0-5% de MeOH em DCM, para se isolar 3-bromo-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il) anilina (273 mg), 3,5-di-(2H-1,2,3-triazol-2-il) anilina (559 mg), 3-(1H-1,2,3-triazol-1-il) -5 - (2H-1,2,3-triazol-2-il) anilina (636 mg), e 3,5-di-(1H-1,2,3-triazol-1-il) anilina (100 mg).
[0001211] A mistura de terc-tutil ((1S, 2R) -2-((6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amina) ciclo-hexil) carbamato (90 mg, 0,26 mmol), 3,5-di (2H-1,2,3-triazol-2-il) anilina (88 mg, 0,39 mmol), pó de carbonato de césio (340 mg, 1,04 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc)2 ( 12 mg, 0,05 mmol) em 15 mL de dioxano foi desgaseificado com corrente de argônio. Agitou-se em atmosfera de argônio a 110 ° C durante 16 h. A mistura foi arrefecida, diluída com 100 ml de EtOAc, sob agitação vigorosa, e filtrou-se através de celite. O filtrado foi concentrado e submetido a uma coluna rápida de sílica com 0-55% de EtOAc em hexano, para se isolar o produto de acoplamento. Ela foi, em seguida, agitou-se em 5 mL de TFA e 1 mL de ácido clorídrico cone. H2SO4 a 80 ° C durante 20 m. Foi arrefecida em banho de gelo, diluída com água, filtrada, e submetida a HPLC preparativa de fase para isolar o composto do título (18 mg). MS encontrado para C21H24N120 como (M + H) + 461,5. UV: λ = 259, 311nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,52 (2H, d, J = 1,6 Hz), 8,43 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,01 (4H, s), 7.61 (2H, s), 4,83 (1H, m), 3,76 (1H, m), 1,93-1,55 (8H, m) ppm.
[0001212] Exemplo 425. 5-(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-3-(imidazo[1,2-a]piridina-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0471
[0001213] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C18H22N80 como (M + H) + 367,5. UV: λ = 249, 296nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,50 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,66 (1H, s), 4,55 (1H, m), 3,72 (1H, m), 1,94-1,58 (8H, m) ppm.
[0001214] Exemplo 426 . (R)-5-((1-amina-1-oxobutan-2-il) amina) -3-(imidazo[1,2-a]piridina-6-il-amina)-pirazina-2- carboxamida.
Figure img0472
[0001215] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo (R) -5 - ((1-amina-1-oxobutan-2-il) amina)-3-(pirazolo [1,5-a ] piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C16H18N802 como (M + H) + 355,4. UV: λ = 254, 297, 354nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,60 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,70 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 9.2; 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 4,03 (1H, m), 1,94-1,84 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm.
[0001216] Exemplo 427. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3-(imidazo[1,2-a]piridina-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0473
[0001217] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C18H22N80 como (M + H) + 367,5. UV: λ = 240, 292, 327nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,52 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J = 2,0 e 0,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 7.6; 2,0 Hz), 4,69 (1H, m), 3,77 (1H, m), 1,98-1,57 (8H, m) ppm.
[0001218] Exemplo 428. 5 -(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0474
[0001219] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C18H21N70S como (M + H) + 384,4. UV: λ = 226, 263, 292nm. RMN de 1H: (CD 3 OD) δ 8,63 (1H, dd, J = 5.2; 1,6 Hz), 8,27 (1H, dd, = 8,0; 1,6 Hz), 7,96 (1H , s), 7,59 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 8.4; 5,2 Hz), 4,48 (1H, m), 3,73 (1H, m), 1,89-1,60 (8H, m) ppm.
Figure img0475
[0001220] Exemplo 429. 3-((3-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-5-(2H-1,2,3-triazol -2-il)fenil)amina)-5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0476
[0001221] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2aminociclo-hexil)amino)-3-((3,5-di(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)aminopirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C21H24N12O como (M + H) + 461,5. UV: λ = 254, 311nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,72 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,48 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,02 (2H, s), 7,97 (1H, m), 7,62 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,77 (1H, m), 1,88-1,56 (8H, m) ppm.
[0001222] Exemplo 430. 5 -(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(isotiazol-4-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0477
[0001223] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C14H19N7OS como (M + H) + 334,4. UV: λ = 230, 249, 306nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,70 (1H, s), 8,60 (1H, s), 7,45 (1H, s), 4,38 (1H, m), 3,62 ( 1H, m), 1,80-1,50 (8H, m) ppm.
[0001224] Exemplo 431. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((3-morfolino-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0478
[0001225] A mistura de 3,5-dibromoanilina (1,16 g, 4,6 mmol), pirazol (0,47 g, 6,9 mmol), Fe (acac) 3 (0,35 g, 1,0 mmol), Cu (OAc)2 . H2O (0,18 g, 1,0 mmol) e carbonato de césio (3,00 g, 9,2 mmol) em 20 mL de DMF foi agitada a 135 °C num tubo selado durante 3 dias. A mistura foi diluída com EtOAc, agitou-se vigorosamente, filtrada através de celite, concentrada a vácuo, submetida a uma coluna de rápida de sílica para se isolar 3,5-di-(1 H-pirazol-1-il) anilina e 3-bromo-5-(1H-pirazol-1-il) anilina (0,52 g).
[0001226] A mistura de 3-bromo-5-(1 H-pirazol-1 -il) anilina (200 mg, 0,84 mmol), morfoina (0,22 mL, 2,52 mmol), prolina (39 mg, 0,34 mmol), Cul ( 33 mg, 0,17 mmol) e K3PO4 (540 mg, 2,52 mmol) em 10 mL de DMSO foi agitada a 120 °C num tubo selado durante 4 dias. Di-luiu-se com dioxano, filtrou-se através de celite, concentrada a vácuo e submetida a HPLC preparativa, em fase de isolar 3-morfolino-5-(1H-pirazol-1 -il) anilina (124 mg).
[0001227] A mistura de terc-tutil ((1S, 2R) -2 - ((6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amina) ciclo-hexil) carbamato (120 mg, 0,34 mmol), 3-morfolino-isolar- 5 -(1 H-pirazol-1-il) anilina (124 mg, 0,39 mmol), carbonato de césio em pó (670 mg, 2,0 mmol), BINAP (44 mg, 0,07 mmol), Pd (OAc) 2 (16 mg, 0,07 mmol) em 20 mL de dioxano foi desgaseificado com corrente de argônio. Agitou-se em atmosfera de argônio a 115 0 C durante 3 h. A mistura foi arrefecida, diluída com 100 ml de EtOAc, sob agitação vigorosa, e filtrou-se através de celite. O filtrado foi concentrado e submetido a uma coluna rápida de sílica com 0-80% de EtOAc em hexano, para se isolar o produto de acoplamento. Ela foi, em seguida, agitada em 5 mL de TFA à TA durante 30 min, e concentrada em vácuo até à secura completa. O resíduo foi ainda mais diluída com heptano e concentrou-se até à secura. Este resíduo foi dissolvido em 10 mL de MeOH e 2 mL de DMSO. À solução adicionaram-se KOH (100 mg) e, em seguida, 1 ml de H2O2 (50%). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, extinguida com acetonitrila e, em seguida, TFA, concentrada em vácuo e submetida a HPLC preparativa de fase para isolar o composto do título (36 mg). MS encontrado para C24H31N9O2 como (M + H) + 478,6. UV: λ = 254, 306nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,27 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,03 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,56 (1H, m), 4,61 (1H, m), 3,89 (4H, m), 3,67 (1H, m), 1,82-1,52 (8H, m) ppm.
[0001228] Exemplo 432. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((3,5-di(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0479
[0001229] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-3-((3,5-di(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)amino)pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C21H24N120 como (M + H) + 461,5. UV: λ = 244, 311nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,73 (2H, d, J = 1,2 Hz), 8,53 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 0,8 Hz), 7,94 (1H, m), 7,64 (1H, s), 4,51 (1H, m), 3,80 (1H, m), 1,87-1,57 (8H, m) ppm
[0001230] Exemplo 433. 3 -((1,6-naftiridina-3-il) amina) -5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0480
[0001231] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C19H22N80 como (M + H) + 379,5. UV: λ = 268, 320 nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,63 (1H, m), 9,55 (1H, m), 9,06 (1H, m), 8,67 (1H, m), 8,31 (1H, m), 7,73 (1H, s), 4,62 (1H, m), 3,76 (1H, m), 1,93-1,63 (8H, m) PPm.
[0001232] Exemplo 434. 5 -(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(tiazolo [5,4-b] piridina-6-il-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0481
[0001233] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C17H20N8OS como (M + H) + 385,4. UV: λ = 244, 301, 352nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,39 (1H, s), 9,02 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,60 (1H, s), 4,49 (1H, m), 3,78 (1H, m), 1,87-1,60 (8H, m) PPm.
[0001234] Exemplo 435. 5 -(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(quinolina-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0482
[0001235] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C20H23N7O como (M + H) + 378,5. UV: λ = 263, 297, 354nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,90 (1H, dd, J = 5.6; 1,2 Hz), 8,76 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,76 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,66 (1H, m), 4,80 (1H, m), 3,82 (1H, m), 1,95-1,58 (8H, m) ppm.
[0001236] Exemplo 436. 5 -(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(quinolina-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0483
[0001237] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C20H23N7O como (M + H) + 378,5. UV: λ = 240, 273, 352nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,12 (1H, dd, J = 5,2; 1,6 Hz), 8,67 ( 1H, d, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,0; 5,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 ( 1H, s), 4,33 (1H, m), 3,66 (1H, m), 1,88-1,58 (8H, m) ppm.
[0001238] Exemplo 437. 3 -((1,8-naftiridina-4-il) amina) -5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0484
[0001239] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.MS encontrado para C19H22N80 como (M + H) + 379,5. UV: λ = 278, 332nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 9,18 (1H, dd, J = 4.0; 1,6 Hz), 9,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,96-8,93 (2H, m), 7,97 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J = 8.4; 4,8 Hz), 4,65 (1H, m), 3,78 (1H, m), 1,98-1,66 (8H, m) ppm.
[0001240] Exemplo 438. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((4-(1-propionilpiperidina-4-il)fenil)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0485
[0001241] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina ) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C25H35N7O2 como (M + H) + 466,5. UV: λ = 254, 305 nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,53 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,21 (2H, m), 4,68 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,46 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,93-1,54 (12H, m), 1,14 (3H, t, J = 8,4 Hz) ppm.
[0001242] Exemplo 439. 5 -(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-3-((3-fluoro-4-morfolinofenil)-amina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0486
[0001243] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C21H28FN7O2 como (M + H) + 430,5. UV: λ = 259, 311nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,98 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,44 (1H, m), 7,28 (1H, m), 4,39 (1H, m), 4,00 (4H, m), 3,84 (1H, m), 3,46 (4H, m), 1,94-1,63 (8H, m) ppm.
[0001244] Exemplo 440. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0487
[0001245] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina ) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C22H25N7O2 como (M + H) + 420,5. UV: λ = 259, 306nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,77 (2H, m), 7,67-7,63 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,37 (2H, m), 6,65 ( 1H, m), 6,51 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,79 (1H, m), 1,89-1,59 (8H, m) ppm.
[0001246] Exemplo 441. 5 -(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3-((4-(2-oxopiperidin-1-il) fenil) amina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0488
[0001247] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina ) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C22H29N7O2 como (M + H) + 424,6. UV: λ = 259, 306nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,64 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,24 (2H, m), 4,33 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,68 (2H, m), 2,52 (2H, m), 1,97 (4H, m), 1,83-1,59 (8H, m) ppm.
[0001248] Exemplo 442. 5 -(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina)-3-((4-(3-oxomorfolino) fenil) amina) pirazinao-2-carboxamida.
Figure img0489
[0001249] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina ) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C21H27N7O3 como (M + H) + 426,5. UV: λ = 259, 311nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,67 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,32 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,05 (2H, m), 3,77 (3H, m), 1,86-1,59 (8H, m) ppm.
[0001250] Exemplo 443. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amina)-3-((3-fluoro-4-(3-oxomorfolino)fenil)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0490
[0001251] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina ) pirazina-2-carboxamida. MS encon-trado para C21H26FN7O3 como (M + H)+ 444,5. UV: λ = 259, 311nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,96 (1H, dd, J = 13,2; 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 8,4 Hz) , 7,22 (1H, dd, J = 8,8; 2,4 Hz), 4,39 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,05 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,72 (2H, m), 1,93-1,63 (8H, m) ppm.
[0001252] Exemplo 444. 5 -(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -((3 - (oxazol-2-il) fenil) amina) pirazinao-2-carboxamida.
Figure img0491
[0001253] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina ) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M + H) + 394,6. UV: λ = 263, 301 nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,80 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,66 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 1,6 Hz), 4,61 (1H, m), 3,72 (1H, m), 1,85-1,55 (8H, m) ppm .
[0001254] Exemplo 445. 5 -(((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3-((4-(oxazol-2-il) fenil) amina) pirazina-2-carboxamida.
Figure img0492
[0001255] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina ) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M + H) + 394,6. UV: λ = 278, 330nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 7,99 (3H, m), 7,81 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,32 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 1,93-1,65 (8H, m) ppm.
[0001256] Exemplo 446. (R) -5 -((1-amina-1-oxobutan-2-il) amina)-3-((4-(oxazol-2-il) fenil) amina) pirazina-2- carboxamida.
Figure img0493
[0001257] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo (R) -5 - ((1-amina-1-oxobutan-2-il) amina) -3 - (pirazolo [1,5-a ] piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C18H19N7O3 como (M + H) + 382,5. UV: λ = 276, 332nm. 1 H RMN: (CD3OD) δ 8,05 (1H, s), 7,98 (2H, m), 7,86 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,43 (1H, s), 4,32 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz) ppm.
[0001258] Exemplo 447. 5-(((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexil) amina)-3-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0494
[0001259] A mistura de 5-(((1R, 2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo) ami-na)-3-cloro-pirazina-2-carbonitrilo (115 mg, 0,40 mmol), pirazolo [1,5-a] dicloridrato piridina-3-amina (247 mg, 1,20 mmol), carbonato de césio em pó (1,04 g, 3,20 mmol), BINAP (50 mg, 0,08 mmol), Pd (OAc) 2 (18 mg, 0,08 mmol) em 20 mL de dioxano foi desgaseificada com uma corrente de argônio.Agitou-se em atmosfera de argônio a 115 0 C durante a noite. A mistura foi arrefecida, diluída com 100 ml de EtOAc, sob agitação vigorosa, e filtrou-se através de celite. O filtrado foi concentrado e submetido a uma coluna rápida de sílica com 0-9% de MeOH em DCM, para se isolar o produto de acoplamento. Foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 2 mL de DMSO. À solução adicionaram-se KOH (100 mg) e, em seguida, 1 ml de H2O2 (50%). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, extinguida com acetonitrila e, em seguida, TFA, concentrada em vácuo e submetido a HPLC preparativa de fase para isolar o composto do título (23 mg). MS encontrado para C18H20F2N8O como (M + H) + 403,6. UV: λ = 289, 355nm. RMN de 1H : (CD3OD) δ 8,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,23 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,21 (1H, m), 6,89 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,47 (1H, m), 3,93 (1H, m), 2,07-1,69 (6H, m) ppm.
[0001260] Exemplo 448. 5-(((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexil) amina)-3-(thieno[2,3-b]piridin-3-ilamina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0495
[0001261] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo MS encontrado para C18H19F2N7OS como (M + H) + 420,5. UV: λ = 226, 263, 292nm. RMN de 1H: (CD3OD) δ 8,69 (1H, dd, J = 5.2; 1,6 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 8.4; 1,2 Hz), 8,00 ( 1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 8.4; 1,2 Hz), 7,61 (1H, s), 4,73 (1H, m), 4,20 (1H, m), 2,21-1,81 (6H, m) ppm.
[0001262] Exemplo 449. 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(tiazol-5-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0496
[0001263] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5 - (((1R, 2S)-2-aminociclo-hexil) amina) -3 -(pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamina ) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C14H19N7OS como (M + H) + 334,3. UV: λ = 231, 286, 334 nm.
[0001264] Exemplo 450. (R)-5-((1-amina-1-oxobutan-2-il) amina)-3-((3-(oxazol-2-il) fenil) amina) pirazinao-2- carboxamida.
Figure img0497
[0001265] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo (R) -5 - ((1-amina-1-oxobutan-2-il) amina) -3 - (pirazolo [1,5-a ] piridin-3-ilamina)-pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C18H19N7O3 como (M + H) + 382,3. UV: λ = 264, 303, 360 nm.
[0001266] Exemplo 451. 5 -(((1R,2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo) amina) -3 - (isocroman-7-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0498
[0001267] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-amino-3,3-difluorciclo-hexil) amino)-3-(pirazol[1,5-a]piridin-3-ilamino)pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C20H24F2N6O2 como (M + H) + 419,4. UV: λ = 250, 303nm.
[0001268] Exemplo 452. 5-(((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexil) amina)-3-((1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0499
[0001269] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo MS encontrado para C19H22F2N6O2 como (M + H) + 405,3. UV: λ = 251,303nm.
[0001270] Exemplo 453. 5 -(((1R,2R)-2-amina-3 ,3-difluorociclo) ami-na) -3- (isocroman-6-ilamina)-pirazina-2-carboxamida.
Figure img0500
[0001271] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-amino-3,3-difluorciclo-hexil)amino)-3-(pirazol[1,5-a]piridin-3-ilamino)pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C20H24F2N6O2 como (M + H) + 419,3. UV: λ = 251,303nm.
[0001272] Exemplo 454. 5-(((1R,2R)-2-amina-3,3-difluorociclo-hexil) amina)-3-((2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)amina)pirazina-2-carboxamida.
Figure img0501
[0001273] O composto do título foi sintetizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5-(((1R,2S)-2-amino-3,3-difluorciclo-hexil)amino)-3-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamino)pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C20H24F2N6O como (Μ + Η) + 403,3. UV: λ = 250, 303nm.
[0001274] O in vitro e in vivo atividades de Syk humano dos compostos da invenção pode ser determinada por vários procedimentos conhecidos na arte, tais como um teste à sua capacidade para inibir a atividade do plasma humano Syk. As afinidades potentes para a inibição de Syk humana exibida pelos compostos da invenção pode ser medida por um IC50 valor (em nM). A IC50 de valor é a concentração (em nM) do composto necessária para fornecer 50% de inibição de atividade proteolítica de Syk humana. Quanto menor for o IC50 de valor, o mais ativo (potente) é um composto para inibir a atividade da Syk.
[0001275] Um vitro no ensaio para a deteção e medição da atividade de inibição contra a Syk é como se segue:
A inibição da atividade de fosforilação de tirosina Syk
[0001276] A potência das moléculas candidatas para inibir a atividade de fosforilação da tirosina Syk é avaliada pela medição da capacidade de um composto teste para inibir a Syk mediada fosforilação da tirosina de um substrato específico da Sik.
[0001277] atividade fosforilação SYK tirosina é medida usando a Tecnologia LANCE™ desenvolvido por Perkin Elmer Vida e Ciências Analíticas (Boston, MA). LANCE ™ refere-se ao tempo homogêneo aplicações fluorometria resolvidos usando técnicas como ensaio de fluorescência de transferência de energia de ressonância resolvida no tempo (TR-FRET) (ver em geral para procedimentos em Perkin Elmer Application Note-Como otimizar tirosina quinase ensaio utilizando fluorescência resolvida no tempo-Based Deteção LANCE, wwww.perkinalmer.com / lifesciences). O princípio do ensaio envolve a deteção de um substrato fosforilado utilizando a transferência de energia a partir de um anticorpo marcado com európio fosfoespecí de es-treptavidina-aloficocianina como um aceitante.
[0001278] Para testar a capacidade das moléculas candidatas para inibir a atividade de SYK a fosforilação da tirosina, as moléculas são reconstituídos em 30% de DMSO e diluídos em série a 1:3 com a diluição final de DMSO contendo na ausência da molécula candidata. A concentração final de DMSO no ensaio é de 3%. Os ensaios de qui-nase são realizados como uma reação de duas partes. A primeira reação é uma reação de quinase e que dispõe de uma molécula candidata, de comprimento total de enzima ativa SYK recombinante (Millipore, CA) e marcado com biotina SYK especifica de substrato de biotina-DEEDIESP-OH. A segunda reação envolve a terminação da reação de quinase e da adição simultânea do reagente antifosfotirosina de deteção de reagentes-marcado com európio (Eu-W1024-PY100, Perkin Elmer, Boston, MA) e estreptavidina-aloficocianina reagente de deteção (SA-APC, Prozime, CA). A reação da quinase é realizada em um fundo em U de 96 poços de placas de microtitulação pretos. O volume final da reação é de 50 m G e contém uma concentração final de 1 nM de enzima ativa SYK, 550 nM de SYK-substrato, e 100 uM ATP diluído num tampão contendo 50 mM Tris pH 7,5, 5 mM de MgCI2 , e 1 mM de DTT . A reação é deixada prosseguir durante 1 hora à temperatura ambiente. O tampão de têmpera contém 100 mM Tris pH 7,5, 300 mM de NaCI a2 , 20 mM de EDTA, 0,02% de Brij35, e 0,5% de BSA. Os reagentes de deteção são adicionados à mistura de reação no seguinte diluições 1:500 para Eu-W1024-PY100 e 1:250 para SA-APC. A reação da quinase é terminada pela adição de 50 uL de tampão de têmpera L contendo os reagentes de deteção. A deteção é deixada prosseguir durante 1 hora à temperatura ambiente. A deteção do substrato fosforlated na ausência e na presença de inibidores foi medida no instrumento TR-FRET, HT Analist (Molecular Probes, Sunnivale, CA) e a condição para as medições são criados usando CriterionHost versão 2.0 (Molecular Probes, Sunnivale, CA ). As definições utilizadas são a seguinte: excitação 360 nm, emissão 665-7,5 nm, 350 nm divisor de feixe 50/50, rápida 100 pulsos, atrasar 60 nós, a integração de 400 nós, z -altura 2 mm. A inibição da atividade da quinase SYK-tirosina é calculado como sendo a resposta máxima observada na presença de inibidor, em relação ao que na ausência de inibidor. IC50 s foram derivados por análise de regressão não linar.
[0001279] intracelular citometria de fosfo-fluxo pode ser usado para testar a inibição da atividade de composto Syk na linha de células do linfoma de não Hodgkin, a Ramos. 1x106 células em fase de crescimento log foram aliqoted; Syk quinase é ativada por incubação das células durante 10 minutos com 3 ug / ml de anticorpo específico para o receptor de célula B. Directamente a seguir, as células são fixadas em paraformaldeído a 1% durante 5 minutos à temperatura ambiente, lavada em solução salina tamponada com fosfato, e depois permeabi-lizadas por incubação durante 2 horas em metanol arrefecido em gelo. As células foram novamente lavadas em solução salina tamponada com fosfato, em seguida, incubadas durante 30 minutos com anticorpos específicos para fosforilada Erk (Y204), que são indicadores da atividade de quinase Syk. Todos os anticorpos utilizados são comprados de BD Farmingen (San Jose, CA). Após a incubação com os anticorpos, as células foram novamente lavadas e sujeitas a citometria de fluxo.
[0001280] Syk tem sido implicada experimentalmente no desenvolvimento de células B, proliferação e sobrevivência. Além disso, a Syk está implicada como um oncogene. Expressão de Syk constitutivamente ativa nas células da medula óssea adoptivamente transferidos induz a leucemia em ratos, e o excesso de atividade de Syk está associada com uma variedade de linfomas em seres humanos Dado o papel de Syk na biologia das células B, a sua inibição seletiva pode ser suficiente para proporcionar clínica beneficiar, em desordens proli-ferativas de células B, além de reduzir as toxicidades que possam surgir devido à supressão de outras quinases fora do alvo.
[0001281] Os efeitos antiproliferativos dos compostos sobre linhas de células do linfoma B não Hodgkin SUDHL-4, SUDHL-6, e Toledo pode também avaliada. SUDHL-4 e SUDHL-6 requerem sinalização do receptor de células B para o crescimento e a sobrevivência, enquanto que a linha de células de Toledo (que serve aqui como um controlo negativo) não. As células são divididas em alíquotas para cada poço de uma placa de 96 cavidades e incubadas com concentrações crescentes de composto durante 72 horas, após o que a sobrevivência e proliferação de células é determinada utilizando o ensaio de MTT (Chemicon International, Inc., Temecula, CA) seguindo os protocolos fornecidos pela o fabricante.
[0001282] A indução de apoptose em linfoma B linhas de células de não Hodgkin SUDHL-4, SUDHL-6, e Toledo é avaliada pela medição da Caspase marcador apoptotis 3. células foram incubadas com o composto 1, 3, ou 10 uM para 24, 48, e 72 horas. Na conclusão de cada ponto do tempo, as células foram processadas para análise de ci-tometria de fluxo usando o Coelho Monoclonal Caspase-3 Kit Anti-Ative Anticorpo e respectivos protocolos (BD Farmingen). Os dados de duas experiências independentes são apresentados na Tabela 1, que representa a percentagem do total de células em apoptose após a incubação com os compostos de acordo com as condições indicadas.
[0001283] Atividade de Syk é necessária não só para a sinalização de células B, proliferação e sobrevivência, como mostrado, mas também é crítico para a ativação celular mediante a ligação cruzada do receptor da célula B. A ativação das células B conduz a um aumento da expressão na superfície celular de várias proteínas envolvidas na sinalização celular, a apresentação de antigénio, e a adesão. Entre estes, CD80, CD86 e CD69 são comumente medidos para determinar o status da ativação de células B. As células B de ratinho primárias isoladas a partir do baço podem ser divididos em alíquotas e incubadas com concentrações crescentes de composto (0,05 a 2 uM) na presença de anticorpos de cabra antirrato IgD (eBiosciences, Inc., San Diego, CA) durante 20 horas a cruzada ligação do receptor de células B. As células são lavadas e incubadas durante 30 minutos em gelo com os anticorpos específicos para o CD80, CD86, CD69 e marcadores de ativação de células B. As células B são identificados a partir da população agrupada por coloração com o marcador de células B CD45RO. Todos os anticorpos são adquiridos a partir de BD Farmingen.
[0001284] Na tabela abaixo, a atividade nos ensaios de Sik é fornecida como se segue: + + + + + = IC50 <0,0010 uM; + + + + = 0,0010 uM <IC50 <0,010 uM, + + + = 0,010 uM <IC50 <0,10 uM, + + = 0,10 uM <IC50 <1 uM, + = IC50 > 1 uM.
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Figure img0513
[0001285] A presente invenção proporciona um certo número de modalidades. É evidente que os exemplos podem ser alterados para proporcionar outras modalidades da presente invenção. Portanto, será apreciado que o âmbito desta invenção é para ser definido pelas reivindicações anexas e não pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.
[0001286] Todos as patentes dos EUA, publicações de pedido de patente dos Estados Unidos, os pedidos de patentes dos EUA, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações não patente referidas nesta especificação e / ou indicadas na ficha de dados de pedidos, são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Do que foi dito, será apreciado que, embora modalidades específicas da invenção tenham sido aqui descritas para fins de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem se desviar do espírito e âmbito da invenção. Deste modo, a invenção não está limitada exceto pelas reivindicações anexas.

Claims (13)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável:
    Figure img0514
    em que:
    X é H ou halo;
    V é:
    heteroarila substituída com zero a cinco grupos R1a;
    R1a é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-8 alquila, C3-8 cicloalquilC1-8 alquileno, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalcó-xi, hidróxiC1-8 alquileno, C1-8 alcoxialquileno, haloC1-8 alquileno, haloC1-8 alcóxi, diC1-8 alquilamino, halo, ciano, diC1-8 alquilaminocarbonila, aminocarbonila, heterociclilcarbonila, C3-8 cicloalquila, heterociclila, fe-nila, heteroanila, e heterociclilC1-8 alquileno;
    R1d é selecionado de um grupo consistindo em hidrogênio, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquilC1-8 alquileno, C1-8alquila, arila, C1-8 alcóxiC1-8 alquileno, haloC1-8 alquila, C1-8 alquilsulfinilC1-8 alquileno, C1-8 alquilsulfonilC1-8 alquileno, heteroarila, e heteroarilC1-8 alquileno, em que R1d é substituído com zero a cinco grupos independentemente selecionados de halo, C1-8 alquila, amino, C 1-8 alcóxi, C1-8 alquiltio, e hi-droxila; e
    R1e é hidrogênio ou junto com R1d e o átomo de carbono ao qual eles estão conectados para formar um anel C3-8 cicloalquila,
    em que cada radical heteroarila compreende 5 a 10 carbonos que são substituídos com um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O e S.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é H, e/ou em que R1e é H.
  3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1d é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, isopropila, sec-butila, terc-butila, metila, etila, CF3CH2-, CHF2CH2-, metoximetile-no, metilsulfiniletileno e metilsulfoniletileno;
    ou em que R1d é C3-8Cicloalquila, C1-8cicloalquilC1-8alquileno, arila, ou heteroarilC1-8alquileno cada um dos quais é substituído com zero a cinco grupos selecionados independentemente de halo, C1-Cealquila e amino; opcionalmente em que R1d é selecionado do grupo constituído por ciclopropila, ciclopropilmetileno, fenila e benzila.
  4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado independentemente do grupo consistindo em C1-8 alquila e C1-8alcóxi.
  5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que V é selecionado dentre:
    Figure img0515
    Figure img0516
    cada um deles é substituído por zero, um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em C1-8 alquila, C3-8 cicloalquilC 1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalquiloxi, hidroxiC1-8 alquila, C1-8alcoxilaquila, haloC1-8 alquila, ha-I0C1-8 alcóxi, amino, C1-8 alquilamino, diC1-8 alquilamino, oxo, halo, ha-I0C1-8 alquilaminocarbonila, C1-8 alquilaminocarbonila, diC1-8 alquilami-nocarbonila, aminocarbonila, heterociclilcarbonila, C1-8 alquilcarbonila-mino, C1-8 alquilsulfonila, aminosulfonila, C3-8 cicloalquila, C1-8 alquil-carbonilpiperadinila, morfolinila, fenila, piridila e pirimidila.
  6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que V é selecionado dentre:
    Figure img0517
    cada um deles é substituído por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em C1-8 alquila, C3-8 cicloalquilC 1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalquiloxi, hidroxiC1-8 alquila, C1-8alcoxilaquila, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, amino, C1-8 alquilamino, diC1-8, alquilamino, oxo, halo, haloC1-8 alquilaminocarbonila, C1-8 alquilominocarbonila, diC1-8 alquilaminocarbonila, aminocarbonila, heterociclilcarbonila, C1-8 alquilcarbonilamino, C1-8 alquilsulfonila, aminosulfonila, C3-8 cicloalquila, C1-8 alquilcarbonilpipera-dinila, morfolinila, fenila, piridila e pirimidila.
  7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que V é selecionado do grupo constituído por:
    Figure img0518
    cada um deles é substituído por zero a três substituintes independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em C1-8 alquila, C3-8 cicloalquilC 1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C3-8 cicloalquiloxi, hidroxiC1-8 alquila, C1-8 alcoxilaquila, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, amino, C1-8 alquilamino, diC1-8, alquilamino, oxo, halo, haloC1-8 alqui-laminocarbonila, C1-8 alquilominocarbonila, diC1-8 alquilaminocarbonila, aminocarbonila, heterociclilcarbonila, C1-8 alquilcarbonilamino, C1-8 al-quilsulfonila, aminosulfonila, C3-8 cicloalquila, C1-8 alquilcarbonilpipera-dinila, morfolinila, fenila, piridila e pirimidila.
  8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
    Figure img0519
    Figure img0520
    Figure img0521
    Figure img0522
  9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
    Figure img0523
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  10. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.
  11. Método in vitro para inibição de quinase Syk ou uma via de transdução de sinal mediada, pelo menos em parte, pela atividade da quinase Syk, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de contato de uma célula com um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
  12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição para o tratamento de uma condição ou doença mediada, pelo menos em parte, pela atividade de quinase Syk em um indivíduo,
    em que a condição ou a desordem é selecionada do grupo constituído por doença cardiovascular, doença inflamatória, doença falciforme, doença autoimune e desordem proliferativa de células,
    em que a dita doença inflamatória e autoimune é selecionada do grupo consistindo em transplantes de órgãos, osteoartrite, doença do cólon irritável (IBD), asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), Lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, artrite reumatoide, doença de Crohn, diabetes tipo I, conjuntivite, uveíte, vas-culite e psoríase; ou
    a dita doença inflamatória é selecionada do grupo constituído por alergia, asma, artrite reumatoide, células B mediada, tais como doenças como o linfoma não Hodgkin, síndrome anti fosfolipídio, lúpus, psoríase, esclerose múltipla e doença renal terminal; ou a dita doença inflamatória é artrite reumatoide,
    em que a dita doença cardiovascular é selecionada do grupo consistindo em púrpura trombocitopênica imunológica, anemia he-molítica e trombocitopenia induzida por heparina,
    em que tal doença falciforme é preferivelmente selecionada do grupo consistindo em anemia falciforme, doença da hemoglobina falciforme C, talassemia falciforme beta-plus e talassemia falciforme beta-zero,
    em que tal doença autoimune é selecionada do grupo constituído por transplantes de órgãos, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica imunológica (ITP), esclerose múltipla, síndrome de Sjõgren, diabetes tipo I, artrite reumatoide, lúpus (incluindo lúpus sistêmico eritematoso (SLE), vascu-lite, nefrite glomerular (GN), doença autoimune-bolhosa, dermatite atópica (eczema), aterosclerose, neutropenia autoimune e psoríase,
    em que a dita desordem proliferativa é leucemia, um linfoma, desordens mieloproliferativas, neoplasias hematológicas e mielofi-brose idiopática crônica; ou
    a dita célula de desordem proliferativa é leucemia mieloide aguda (AML), a leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblásti-ca aguda (ALL) ou linfoma não Hodgkin.
  13. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição como definida na reivindicação 10, embalagem e instruções de uso.
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