JP2014533731A - ピラジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

Ｓｙｋキナーゼを阻害するためのピラジン化合物、そのような化合物の作製に使用される中間体、それらを調製するための方法、その医薬組成物、Ｓｙｋキナーゼ活性を阻害するための方法、およびＳｙｋキナーゼ活性により少なくとも一部媒介される状態を治療するための方法が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国仮出願第６１／５６３，４６６号（２０１１年１１月２３日出願）の優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の阻害剤として作用するピラジン化合物が提供される。これらの化合物を含有する医薬組成物、少なくとも一部ｓｙｋ活性により媒介される状態を治療するためのそれらの使用方法、およびそれらの調製方法も提供される。
タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する（例えばＨａｒｄｉｅ ａｎｄ Ｈａｎｋｓ，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，Ｉ ａｎｄ ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９５を参照）。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保全により、共通の祖先の遺伝子から進化したと考えられている。ほぼ全てのキナーゼは、類似する２５０〜３００のアミノ酸触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）によりファミリーに分類することができる。これらのファミリーのそれぞれに一般的に対応する配列モチーフが識別されている（例えば、Ｈａｎｋｓ＆Ｈｕｎｔｅｒ，（１９９５），ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：５７６−５９６、Ｋｎｉｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９１），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：４０７−４１４、Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９２），Ｃｅｌｌ ７０：４１９−４２９、Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ．，（１９９３），Ｃｅｌｌ ７３：５８５−５９６、Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），ＥＭＢＯ Ｊ．１３：２３５２−２３６１を参照）。
多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝症、神経性および神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患を含む。結果として、治療薬として使用するためのタンパク質キナーゼの阻害剤を見出すために、医薬品化学に相当の労力を注いできた。
免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）媒介シグナル伝達が、ヒト病理に関与するシグナル伝達経路において主要な事象として浮かび上がってきた。ＩＴＡＭ媒介シグナル伝達は、Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、免疫細胞におけるＦｃ受容体などの古典的な免疫受容体、ならびに血小板におけるＧＰＶＩおよびＦｃγＲＩＩａからＳｙｋおよびＺＡＰ−７０などの下流細胞内分子で開始される活性化シグナルの中継に関与する（Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ，Ｄ．Ｍ ａｎｄ Ｇｏｏｄｒｉｄｇｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２８：６６−７３，２００７）。
リガンドのＩＴＡＭ含有受容体への結合は、Ｓｒｃファミリーと呼ばれる非受容体チロシンキナーゼのファミリーからのタンパク質の動員を可能にするシグナル伝達事象を引き起こす。これらのキナーゼは、ＳｙｋまたはＺＡＰ−７０上のいずれかのタンデムＳＨ２ドメインが相互作用する領域であるＩＴＡＭ配列内のチロシン残基をリン酸化する。
Ｓｙｋは、Ｚａｐ−７０と共に、タンパク質チロシンキナーゼのＳｙｋファミリーのメンバーである。ＳｙｋまたはＺＡＰ−７０の２リン酸化ＩＴＡＭ配位列との相互作用は、キナーゼ自体のチロシンリン酸化を可能にするキナーゼにおいて高次構造の変化を誘発する。リン酸化されたＳｙｋファミリーメンバーは、７６ｋＤａ（ＳＬＰ−７６）の白血球特異的リン酸化タンパク質、Ｔ細胞（ＬＡＴ）の活性化のリンカー、およびＰＬＣ（ホスホリパーゼＣ）γ２を含有するＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインを含む多数の下流シグナル伝達経路タンパク質を活性化する。
機能障害性ＩＴＡＭ媒介シグナル伝達に起因するヒト病理は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、溶血性貧血、免疫血小板減少性紫斑病、ならびにヘパリン誘発性血小板減少症および動脈硬化症などの自己免疫疾患を含む。興味深いことに、上述の疾患の多くは、Ｓｙｋを介して、炎症性反応に関与する細胞媒介物質の放出をもたらすマスト、好塩基球、および他の免疫細胞におけるシグナル伝達カスケードを活性化する抗体によるＦｃ受容体の架橋を通して生じると考えられる。マスト細胞および好塩基球からのＩｇＥ刺激依存性アレルギーおよび炎症性反応における媒介物質の放出およびサイトカインの生成は、Ｓｙｋのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより制御することができる（Ｒｏｓｓｉ，Ａ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１８：７４９−７５５，２００６）。免疫血小板減少症において、抗体結合血小板は、Ｆｃ受容体／ＩＴＡＭ／Ｓｙｋ媒介過程により、脾臓によって除去される（Ｃｒｏｗ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０６：ａｂｓｔｒａｃｔ ２１６５，２００５）。血小板ＦｃγＲＩＩａを活性化するヘパリン−血小板第４因子免疫複合体によって生じる薬物誘発性血小板減少症は、受容体結合の下流のＳｙｋシグナル伝達も伴う（Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｐ．，Ｂｌｏｏｄ，９８：２４４２−２４４７，２００１）。
血小板作動薬は、フィブリノーゲン結合および血小板凝集をもたらす細胞内から細胞外へのインテグリンシグナル伝達を誘発する。これは、血小板のさらなる刺激を生成する細胞外から細胞内へのシグナル伝達を開始する。Ｓｙｋはインテグリンシグナル伝達の両方の相の中において活性化され、Ｓｙｋの阻害は固定化されたタンパク質への血小板粘着を阻害することが示される（Ｌａｗ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９３：２６４５−２６５２，１９９９）。コラーゲンにより誘発されるアラキドン酸およびセロトニンの放出ならびに血小板凝集は、Ｓｙｋ欠乏マウスに由来する血小板において顕著に阻害される（Ｐｏｏｌｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１６：２３３３−２３４１，１９９７）。よって、Ｓｙｋ阻害剤は、抗凝固作用を保持する場合もある。
Ｉｇ誘発性血小板活性化においてＳｙｋが果たす役割のため、それは、動脈硬化症および再狭窄において重要である可能性がある。動脈硬化症は、血管の動脈壁の肥厚および硬化を特徴とする疾患の類である。全ての血管は、この重篤な変性状態に影響を受けやすいが、心臓への大動脈および冠状動脈は、最も影響を受ける場合が多い。動脈硬化症は、心臓発作、心筋梗塞、脳卒中、および動脈瘤のリスクを増加させる可能性があるため、根本的に臨床的に重要なものである。
動脈硬化症の従来の治療は、あまり重篤ではない閉塞に関しては血管再疎通療法、および主要な閉塞に関しては冠状動脈バイパス術を含む。血管内療法の重大な欠点は、かなりの数の治療された個人において、治療した血管の一部または全てが再狭窄（すなわち、再狭化）することである。例えば、ＰＴＣＡ後のアテローム性冠動脈の再狭窄は、この処置を受けた患者の１０〜５０％に生じ、後に、さらなる血管形成術または冠状動脈バイパスグラフトのいずれかが必要となる。さらに、ステント留置後のアテローム性冠動脈の再狭窄は、この処置を受けた患者の１０〜２０％に生じ、後に、影響を受けた動脈を通る適切な血流量を維持するために繰り返し治療が必要となる。再狭窄は、一般的に、比較的短い期間に、例えば治療後およそ６ヶ月未満に生じる。
再狭窄を促進する正確なホルモンおよび細胞過程は特定されていないが、再狭窄は、バルーンカテーテルまたは他の血管内デバイスによって生じた血管の壁に対する機械的損傷に一部起因するものと考えられる。例えば、塞がれた動脈の開口に加え、ＰＴＣＡの過程は、常在の冠状動脈平滑筋細胞（ＳＭＣ）も損傷する。この損傷に応じて、血小板粘着、マクロファージ浸潤、白血球、または平滑筋細胞自体が、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）などの細胞由来成長因子を放出し、後に、内側ＳＭＣが内弾性板を通して血管内膜の領域に増殖し、移動する。内側ＳＭＣの更なる増殖および過形成、ならびに最も著しいことに、３から６ヶ月の期間にわたる大量の細胞外マトリックスの生成は、血流を著しく塞ぐのに十分な血管空間の詰りおよび狭化をもたらす。
Ｉｇ誘発性血小板活性化においてＳｙｋが果たす役割に加えて、Ｓｙｋは、コラーゲン媒介シグナル伝達において非常に重要な役割を果たす。血小板粘着および活性化に関与する主要な粘着タンパク質は、コラーゲンである。コラーゲンは、プラーク破裂中に血液に曝されるアテロームの線維性キャップ内に含有される繊維状タンパク質である。コラーゲンは、最初に、結合血小板膜であるＧＰＩｂを通して血小板を係留するフォンビルブランド因子を結合することによって機能する。コラーゲンは、２番目に、血小板、ＧＰＶＩ、およびインテグリンα２β１上の２つのコラーゲン受容体を結合することにより機能する。
ＧＰＶＩは、ＧＰＶＩの発現に必要とされる相互作用である、ＦｃＲγとの複合体として血小板膜に存在する。血小板上のＦｃγＲＩＩａの活性化は、血小板の形状変化、分泌、および血栓症をもたらす。ＧＰＶＩ／ＦｃＲγ複合体によるシグナル伝達は、ＦＣＲγのＩＴＡＭドメインのチロシンリン酸化、続くＳｙｋの動員により開始される。ＧＰＶＩの活性化は、強固な血小板粘着を達成するためのインテグリンα２β１、ならびに血小板凝集および血栓症成長を媒介するＧＰ ＩＩｂ−ＩＩＩａ；ＣＤ４０Ｌ、ＲＡＮＴＥＳ、およびＴＧＦβなどの炎症性タンパク質の血管壁への送達を可能にする血小板分泌；ならびに白血球の動員を可能にするＰ−セレクチンの発現を含む、複数の血小板機能の誘発をもたらす。したがって、Ｓｙｋ阻害剤は、血小板の粘着、活性化、および凝集により媒介される血栓性事象を阻害することができると考えられる。
ＩｇＧ抗体、ＦｃγＲ、およびＦｃγＲにより媒介される食作用に関する受容体の刺激により誘発される細胞内タンパク質のチロシンリン酸化（活性化）が、Ｓｙｋ欠乏マウスに由来するマクロファージにおいて大幅に阻害されることが報告されている（Ｃｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６：１０２７−１０３９，１９９７）。これは、ＳｙｋがマクロファージのＦｃγＲ媒介食作用に顕著に重要な役割を有することを示唆する。
ＳｙｋのアンチセンスオリゴヌクレオチドがＧＭ−ＣＳＦにより誘発される好酸球のアポトーシス阻害を抑制することも報告されており（Ｙｏｕｓｅｆｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅ．Ｍｅｄ．，１８３：１４０７−１４１４，１９９６）、ＳｙｋがＧＭ−ＣＳＦなどにより生じる好酸球の寿命延長シグナルに必須であることを示す。好酸球の寿命延長は喘息などのアレルギー障害における疾患の慢性状態への遷移に密接に関係するため、Ｓｙｋ阻害剤は慢性の好酸球炎症のための治療薬としての機能も果たすことができる。
Ｓｙｋは、Ｂ細胞抗原受容体を介したＢ細胞の活性化に重要であり、ホスファチジルイノシトール代謝、および抗原受容体刺激により生じる細胞内カルシウム濃度の増加に関与する（Ｈｕｔｃｈｃｒｏｆｔ，Ｊ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：８６１３−８６１９，１９９２、およびＴａｋａｔａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１３：１３４１−１３４９，１９９４）。よって、Ｓｙｋ阻害剤は、Ｂ細胞の機能を制御するために使用することができ、したがって、抗体関連疾患の治療薬として作用すると予測される。
Ｓｙｋは、Ｔ細胞抗原受容体に結合し、受容体の架橋を通してチロシンリン酸化を迅速に受け、ＬｃｋなどのＳｒｃチロシンキナーゼによって媒介される細胞内シグナルに相乗的に作用する（Ｃｏｕｔｕｒｅ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：５３０１−５３０５，１９９４、およびＣｏｕｔｕｒｅ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４：５２４９−５２５８，１９９４）。Ｓｙｋは、上皮内γδ Ｔ細胞および未処置αβ Ｔ細胞などの成熟Ｔ細胞集団に存在し、ＴＣＲシグナル伝達カスケードの複数の構成要素のリン酸化を可能にすることが報告されている（Ｌａｔｏｕｒ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１７：４４３４−４４４１，１９９７）。結果として、Ｓｙｋ阻害剤は、Ｔ細胞抗原受容体によって媒介される細胞性免疫を阻害するための薬剤として作用することができる。
最近の比較ゲノムハイブリダイゼーション研究は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の病原形成に重要な別の遺伝子としてＳｙｋを識別した（Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ（Ｐｏｓｔ−Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｅｄｉｔｉｏｎ）．Ｖｏｌ ２５，Ｎｏ １８Ｓ（Ｊｕｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），２００７：８０５６）。ＭＣＬは、全ての非ホジキンリンパ腫の５〜１０％に相当し、治療することが困難な形態のリンパ腫である。Ｂ細胞リンパ腫の中でも予後が最も悪く、生存中央値は３年である。ＳｙｋがＭＣＬにおいて過剰発現され（Ｒｉｎａｌｄｉ，Ａ，ｅｔ．ａｌ Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２００６；１３２：３０３−３１６）、Ｓｙｋが濾胞性のマントル細胞、バーキット、およびびまん性大型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫におけるｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）生存シグナルを媒介することが報告された（Ｌｅｓｅｕｘ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００６；１０８：４１５６−４１６２）。
数件のエビデンスは、多くのＢ細胞リンパ腫がＢ細胞受容体（ＢＣＲ）媒介生存シグナルに依存することを示唆する。ＢＣＲシグナル伝達は、受容体オリゴマー形成ならびにＳＲＣファミリーキナーゼによるＩｇαおよびβ免疫受容体チロシンに基づき活性化されたモチーフのリン酸化を誘発する。ＩＴＡＭのリン酸化は、下流事象を開始し、元のＢＣＲシグナルを増幅するＳｙｋの動員および活性化をもたらす。正常なＢ細胞および生体内での非ホジキンリンパ腫細胞株のＳｙｋ依存生存における緊張性ＢＣＲシグナル伝達の役割を考えると（Ｃｈｅｎ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００６；１０８：３４２８−３４３３）、Ｓｙｋ阻害は、あるＢ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の有望な合理的治療標的である（Ｓｔｅｆａｎｉａ Ｇｏｂｅｓｓｉ，Ｌｕｃａ Ｌａｕｒｅｎｔｉ，Ｐａｂｌｏ Ｌｏｎｇｏ，Ｌａｕｒａ Ｃａｒｓｅｔｔｉ，Ｇｉｕｓｅｐｐｅ Ｌｅｏｎｅ，Ｄｉｍｉｔａｒ Ｇ．Ｅｆｒｅｍｏｖ，Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ Ｓｙｋ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｂ−ｃｅｌｌｓ，Ｂｌｏｏｄ，２００７，１１０，Ａｂｓｔｒａｃｔ １１２３）。最近のデータは、Ｓｙｋを阻害する多標的キナーゼ阻害剤の投与がＣＬＬ患者において有意な臨床活性を有し得ることを示す（Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ ＪＷ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１５（１３），）。
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）のがん化の可能性がいくつかの異なる状況において説明されてきた。臨床的に、Ｓｙｋの過剰発現がマントル細胞リンパ腫において報告され（Ｒｉｎａｌｄｉ，Ａ，ｅｔ．ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２００６；１３２：３０３−３１６）、染色体転座（ｔ（９；１２）（ｑ２２；ｐ１２））によって発生したＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質（転座ＥＴＳ白血病）は、Ｓｙｋ活性の増加をもたらし、骨髄異形成症候群に関連している（Ｋｕｎｏ，Ｙ．，ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００１；９７：１０５０−１０５５）。白血病は、ヒトＴＥＬ−Ｓｙｋを発現する骨髄細胞を養子移植することによってマウスにおいて誘発される（Ｗｏｓｓｎｉｎｇ，Ｔ．，ＪＥＭ，２００６；２０３：２８２９−２８４０）。さらに、マウスの一次骨髄細胞において、Ｓｙｋの過剰発現は、培養においてＩＬ−７依存成長をもたらす（Ｗｏｓｓｎｉｎｇ，Ｔ．，ｅｔ．ａｌ，ＪＥＭ，２００６；２０３：２８２９−２８４０）。さらに最近の研究は、Ｓｙｋ依存生存シグナルが、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫を含むＢ細胞悪性腫瘍において役割を果たすことも示唆する（Ｇｕｒｕｒａｊａｎ，Ｊｅｎｎｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．２００６、Ｉｒｉｓｈ，Ｃｚｅｒｗｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６（１０）：５７１５−９ （２００６）。生体内における正常なＢ細胞およびＮＨＬ細胞株のＳｙｋ依存生存における緊張性ＢＣＲシグナル伝達の役割を考えると、Ｓｙｋの特異的阻害は、あるＢ細胞リンパ腫の治療に有望であることを証明し得る。
興味深いことに、Ｓｙｋシグナル伝達は、ヒトおよびマウスにおいて、Ｂ細胞の発達および生存に必要であるように思われる。Ｂ細胞受容体（Ｌａｍ，Ｋ．，ｅｔ．ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９７；９０：１０７３−１０８３）またはＩｇα（Ｋｒａｕｓ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ，Ｃｅｌｌ，２００４；１１７：７８７−８００）の誘発性損失は、マウスにおいて末梢Ｂ細胞の損失をもたらす。Ｓｙｋ活性を負に調節することが知られる、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ−ＲＯの過剰発現は増殖を阻害し、非ホジキンリンパ腫に由来する細胞株におけるアポトーシスを誘発する（Ｃｈｅｎ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００６；１０８：３４２８−３４３３）。最後に、Ｂ細胞リンパ腫はＢＣＲ発現の損失をめったに示さず、抗イディオタイプ療法は、耐性をめったにもたらさない（Ｋｕｐｐｅｒｓ，Ｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００５；５：２５１−２６２）。
抗原特異的Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）の結合は、細胞活性化状態を最終的に調節する多数のシグナル伝達経路を活性化し、生存およびクローン増殖を促進する。ＢＣＲを通したシグナル伝達は、免疫グロブリンスーパーファミリーの２つの他のメンバーであるＩｇαおよびＩｇβとそれの会合により行われる可能性があり、それぞれ免疫チロシンに基づく活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有する（Ｊｕｍａａ，Ｈｅｎｄｒｉｋｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：４１５−４５（２００５）。ＩＴＡＭドメインは、ＢＣＲ結合に応答して、Ｓｒｃファミリーキナーゼにより直接リン酸化される。脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、そのキナーゼ活性を強化する過程であるＩＴＡＭと結合し、それをリン酸化し、Ｓｙｋ自己リン酸化および複数の下流基質のチロシンリン酸化をもたらす（Ｒｏｌｌｉ，Ｇａｌｌｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １０（５）：１０５７−６９（２００２）。このシグナル伝達経路は、新しく形成されたプレＢＣＲが発現されるとき、発達のプロＢ細胞段階からプレＢ細胞段階への遷移で開始するＢ細胞において活性である。実際、Ｂ細胞の発達は、Ｓｙｋノックアウトマウスにおいて、プロＢ細胞段階で停止する（Ｃｈｅｎｇ，Ｒｏｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ．１９９５、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｍｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３７８（６５５４）：３０３−６（１９９５）。Ｂ細胞受容体（Ｌａｍ，Ｋｕｈｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ９０（６）：１０７３−８３（１９９７）またはＩｇα（Ｋｒａｕｓ，Ａｌｉｍｚｈａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １１７（６）：７８７−８００（２００４）の誘発性損失は、マウスにおいて、末梢Ｂ細胞の損失をもたらす。ヒトＢ細胞も、増殖および生存にＳｙｋを必要とするように思われる。Ｓｙｋ活性の負の調節因子であるタンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ−ＲＯの過剰発現は増殖を阻害し、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に由来する細胞株におけるアポトーシスを誘発する（Ｃｈｅｎ，Ｊｕｓｚｃｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １０８（１０）：３４２８−３３ （２００６）。ＮＨＬ系ＳＵＤＨＬ−４におけるｓｉＲＮＡによるＳｙｋのノックダウンは、細胞周期のＧ１／Ｓ遷移にブロックをもたらした（Ｇｕｒｕｒａｊａｎ，Ｄａｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７８（１）：１１１−２１（２００７）。総合して、これらのデータは、Ｓｙｋシグナル伝達がヒトおよびマウスＢ細胞の発達、増殖、およびさらには生存に必要であることを示唆する。
近年、Ｒ４０６（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が、ＦｃεＲ１およびＢＣＲ誘発性Ｓｙｋ活性化を含む様々な刺激に応答するＩＴＡＭシグナル伝達を阻害することが報告された（Ｂｒａｓｅｌｍａｎｎ，Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３１９（３）：９９８−１００８（２００６）。興味深いことに、ＳｙｋのこのＡＴＰ競合阻害剤は、Ｆｌｔ３、ｃＫｉｔ、および ＪＡＫキナーゼに対しても活性であったが、Ｓｒｃキナーゼに対しては活性ではなかった（Ｂｒａｓｅｌｍａｎｎ，Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．２００６）。Ｆｌｔ３への突然変異の活性化はＡＭＬに関連し、このキナーゼの阻害は現在臨床開発中である（Ｂｕｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｋｎａｐｐｅｒ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ ２００７：４２９−３４（２００７）。チロシンキナーゼｃＫｉｔの過剰活性化は血液悪性腫瘍にも関連し、がん療法の標的である（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ９６（３）：９２５−３２（２０００）。同様に、ＪＡＫ３シグナル伝達は白血病およびリンパ腫に関係しており、現在、潜在的な治療標的として開発されている（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ ｅｔ ａｌ．２０００）。重要なことに、Ｒ４０６の多標的キナーゼ阻害活性は、リンパ腫細胞株および一次ヒトリンパ腫試料においてＢＣＲシグナル伝達を減弱し、前者のアポトーシスをもたらす（Ｃｈｅｎ，Ｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １１１（４）：２２３０−７（２００８）。さらに、第ＩＩ相臨床試験は、難治性ＮＨＬおよび慢性リンパ性白血病において、この化合物による良好な結果を報告した（Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ ＪＷ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１５（１３））。Ｒ４０６に関する正確な作用機構は不明であるが、データは、リンパ球における生存シグナル伝達を媒介するキナーゼの阻害が臨床的に有益であることを示唆する。
さらに最近の研究は、Ｓｙｋ依存生存シグナルが、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫を含むＢ細胞悪性腫瘍において役割を果たすことも示唆する（例えば、Ｓ．Ｌｉｎｆｅｎｇｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，Ｆｅｂ．２００８；１１１：２２３０−２２３７、Ｊ．Ｍ．Ｉｒｉｓｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２００６；１０８： ３１３５−３１４２、Ａ．Ｒｅｎａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔ Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００６；１３２：３０３−３１６、Ｍ．Ｇｕｒｕｏａｊａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６；１７６：５７１５−５７１９、Ｌ．Ｌａｓｅｕｘ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２００６；１０８：４１５６−４１６２を参照。
この分野において進歩が見られているが、Ｓｙｋキナーゼを阻害する化合物、ならびにそのような阻害から利益を受けることができる再狭窄および／または炎症などの患者の状態を治療するための方法の必要性が当該技術分野において残っている。さらに、他のキナーゼと比較して、これらのキナーゼのうちの１つを選択的に阻害する化合物の利用可能性も望ましいであろう。本発明は、この必要性および他の必要性を満たす。
本発明は、Ｓｙｋ活性の阻害剤（本明細書において「Ｓｙｋ阻害剤」とも称される）としての活性を有する新規化合物、ならびにそれらの調製および使用方法、ならびに同様のものを含有する医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2014533731
 （Ｉ）
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩が提供され、Ｘ、Ｖ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは以下に説明される。
一実施形態では、式（ＩＩ）
Figure 2014533731
 （ＩＩ）
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩が提供され、Ｒ２ｄ、ｍ、およびＱは以下に説明される。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）
Figure 2014533731
 （ＩＩＩ）
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩が提供され、ＹおよびＷは以下に説明される。
本発明は、本明細書に提供される治療有効量の化合物を含む医薬組成物、またはその薬剤的に許容される塩、ならびに薬剤的に許容される担体および／または希釈剤も提供する。
本発明の化合物は、広範な治療用途に対して有用性を有し、男性および女性の両方ならびに一般に哺乳類（本明細書において「対象」とも称される）において、Ｓｙｋ活性により少なくとも一部媒介される様々な状態を治療するために使用され得る。例えば、そのような状態は、心血管疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患に関連するものを含むが、これらに限定されない。より具体的には、本発明の化合物は、再狭窄、炎症、ヘパリン誘発性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球疾患、粥状動脈硬化、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症、急性冠状動脈症候群、アレルギー、喘息、関節リウマチ、非ホジキンリンパ腫などのＢ細胞媒介性疾患、クローン病、抗リン脂質症候群、狼瘡、乾癬、多発性硬化症、および慢性リンパ性白血病を含むが、これらに限定されない状態または障害の治療に対して有用である。よって、一実施形態では、本明細書に提供される有効量の化合物を、典型的には医薬組成物の形態で、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。
本発明は、血液試料のＳｙｋ活性を阻害するための方法も提供し、前記試料を本発明の化合物と接触させることを含む。
本発明は、精製形態の化合物ならびに化学中間体をさらに提供する。
本発明のこれらならびに他の態様、目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および図面を参照することにより明らかとなるであろう。この目的のために、ある背景情報、手順、化合物、および／または組成物をより詳細に説明する様々な参考文献が本明細書に記述され、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される、以下の用語は、特記しない限り、以下の意味を有する。
１．略語および定義
本明細書で使用される略語は、特に定義されない限り、慣用である。以下の略語が使用される：ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル（同様にアゾビスイソブチロニトリル（ａｚｏｂｉｓｉｓｏｂｕｔｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ））、ａｑ．＝水性、Ａｒ＝アルゴン、Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルカルボキシ、Ｂｚ＝ベンゾイル、Ｂｎ＝ベンジル、ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＢＰＯ＝過酸化ベンゾイル、ｎＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール、℃＝摂氏温度、ＣＢｒ４＝テトラブロモメタン、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣｕＣｌ２＝塩化銅、ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＥＡ＝ヒューニッヒ塩基またはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ＝ジメトキシ−エタン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｇ＝グラム、ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ ７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｈ２＝水素、Ｈ２Ｏ＝水、ＨＢｒ＝臭化水素、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、ｈ＝時間、ＩｇＥ＝免疫グロブリンＥ、ＩＣ５０＝生体外酵素の５０％阻害に必要とされる阻害剤の濃度、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ｋｇ＝キログラム、ＫＣＮ＝シアン化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ２ＰＯ４＝リン酸化カリウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウムアルミニウム、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭＳ＝質量スペクトル、ｍ／ｚ＝質量／電荷比、Ｍｓ＝メタンスルホニル、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、μＭ＝マイクロモル、μＬ＝マイクロリットル、ｍｇ＝ミリグラム、ｍｍ＝ミリメートル、ｍＭ＝ミリモル、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ｍＬ＝ミリリットル、ｍＯＤ／ｍｉｎ＝ミリ光学密度単位／分、ｍｉｎ＝分、Ｍ＝モル、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、ｎｇ＝ナノグラム、ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム、ＮａＳＭｅ＝メチルチオール酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンアミド、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ｎｍ＝ナノメートル、ｎＭ＝ナノモル、Ｎ＝正常、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス−（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム、ｐＭ＝ピコモル、Ｐｉｎ＝ピナコラト、ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール、ＰＭＢ＝パラメトキシベンジル、ＰＰｈ３またはＰｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン、ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ、ＲＬＶ＝ラウシャー白血病ウイルス、Ｒａ−Ｎｉ＝ラネーニッケル、ｒｐ＝逆相、ｓａｔ＝飽和、ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、ＲＴ＝室温、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳ＝トリメチルシリル、Ｔｆ＝トリフルオロメチルスルホニル、およびＴＳＣ＝クエン酸三ナトリウム。
本明細書において、本明細書および付属の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈に明確に記載されない限り、複数形を含むことに留意されたい。
「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に記載されない限り、直鎖または分枝鎖の、指定された炭素原子の数を有する完全飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ１−８アルキル」とは、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる１から８個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを指す。アルキルは、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む。代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。さらなる代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。
「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−に例示されるアルカンから得られる２価ラジカルを意味する。典型的には、アルキレン基は、親アルキルの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する。
「アルケニル」とは、接頭辞に示される炭素原子の数を有し、少なくとも１つの２重結合を含有するが、３つ以上の２重結合を有さない、直鎖状の１価の炭化水素ラジカルまたは分枝状の１価の炭化水素ラジカルを指す。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含むことを意味する。
「アルキニル」は、少なくとも１つの３重結合を含有し、接頭辞に示される炭素原子の数を有する直鎖状の１価の炭化水素ラジカルまたは分枝状の１価の炭化水素ラジカルを意味する。用語「アルキニル」は、１つの３重結合と１つの２重結合を有するそれらのアルキル基を含むことも意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことを意味する。
「シクロアルキル」または「炭素環」は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特に記載されない限り、全ての環原子が炭素である「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」の環式型を表す。「シクロアルキル」または「炭素環」とは、単環式または多環式の基を指す。シクロアルキル置換基に関連して使用されるとき、用語「多環式」とは、本明細書において、縮合または非縮合のアルキル環式構造を指す。「シクロアルキル」または「炭素環」は、架橋環またはスピロ環を形成することができる。シクロアルキル基は、１つ以上の２重結合または３重結合（複数可）を有することができる。用語「シクロアルケニル」とは、環頂点間に少なくとも１つのアルケニル不飽和の部位を有するシクロアルキル基を指す。用語「シクロアルキニル」とは、環頂点間に少なくとも１つのアルキニル不飽和の部位を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ３−８シクロアルキルＣ３−８アルキレン−にあるように、「シクロアルキル」が「アルキル」と組み合わせて使用されるとき、シクロアルキル部分は、記載される数の炭素原子（例えば、３から８個の炭素原子）を有することを意味し、一方、アルキレン部分は１から８個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
「アリール」とは、単独で、または別の置換基の一部として、６から１４個の炭素原子を含有する多価不飽和芳香族炭化水素基を指し、これは、一緒に縮合されるか、または共有結合的に連結される単環もしくは多環（最大３つの環）であってよい。よって、句は、例えば、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフチルなどの基を含むが、これらに限定されない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、および４−ビフェニルが挙げられる。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とは、少なくとも１個のヘテロ原子、および任意に１つ以上のオキソ置換基を含有する飽和または不飽和の非芳香族環式基を指す。本明細書で使用される、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味し、ヘテロ原子は任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に４級化される。各複素環は、任意の利用可能な環炭素またはヘテロ原子で結合され得る。各複素環は、１つ以上の環を有することができる。複数の環が存在するとき、それらは一緒に縮合されるか、または共有結合的に連結され得る。各複素環は、典型的には、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたヘテロ原子を含有する。好ましくは、これらの基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子、０、１、２、３、４、または５個の窒素原子、０、１、または２個の硫黄原子、および０、１、または２個の酸素原子を含有する。より好ましくは、これらの基は、１、２、または３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、および０〜１個の酸素原子を含有する。複素環基の非限定的な例としては、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−１−オキシド、ピリジン−２−オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾール−５−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピロリジン、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニルジヒドロジベンゾオキセピンなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から５個のヘテロ原子を含有する環式または多環式芳香族ラジカルを指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して、または炭素原子を通して残りの分子に結合され得、５から１０個の炭素原子を含有し得る。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、および４−ピリミジルが挙げられる。具体的に記載されない場合、上述のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、本明細書に記載される許容される置換基の群から選択される。
「２環式ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から５個のヘテロ原子を含有する２環式芳香族ラジカルを指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に４級化される。２環式ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して、または炭素原子を通して残りの分子に結合され得、５から１０個の炭素原子を含有し得る。２環式ヘテロアリール基の非限定的な例としては、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、アザインドール、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。
上記の実施形態のそれぞれにおいて、指定される数の原子、例えば「Ｃ１−８」は、１個少ない原子を有する全ての可能な実施形態を含むことを意味する。非限定的な例としては、Ｃ１−７、Ｃ２−８、Ｃ２−７、Ｃ３−８、Ｃ３−７などが挙げられる。
特に記載されない限り、本明細書に明確に定義されない置換基の命名法は、官能基の末端部分に続いて、結合点に向かう隣接する官能基を命名することによって得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
用語「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。アシルは、「アセチル」基−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を含む。
「アシルアミノ−」とは、基−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
「アルコキシ」とは、−ＯＲｄを指し、式中、Ｒｄは、本明細書で定義されるようにアルキルである。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキレン」とは、−（アルコキシ）（アルキレン）を指し、式中、アルコキシおよびアルキレンは、本明細書で定義される。
「アルコキシカルボニルアルキレン」とは、基−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄを指し、式中、Ｒｄは、アルキルである。
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｄを指し、式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｄは、アルキルである。
「アルコキシカルボニルアミノアルキレン」とは、−アルキレン−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｄを指し、式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｄは、アルキルである。
「アルキルアミノアルキレン」とは、基−アルキレンＮＲａＲｄを指し、式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｄは、アルキルである。
「アルキルカルボニル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、アルキルである。
「アルキルシクロアルキル」とは、基−シクロアルキル−Ｒｄを指し、式中、Ｒｄは、アルキルである。
「アルキルヘテロシクリル」とは、基−ヘテロシクリル−Ｒｄを指し、式中、Ｒｄは、アルキルである。
「アルキルスルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅを指し、式中、Ｒｅは、アルキルである。本発明の化合物に採用されるアルキルスルホニル基は、典型的には、Ｃ１−６アルキルスルホニル基である。
「アルキルスルホニルアルキレン」とは、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅを指し、式中、Ｒｅは、アルキルである。本発明の化合物に採用されるアルキルスルホニル基は、典型的には、Ｃ１−６アルキルスルホニル基である。
「アルキルチオ」とは、−ＳＲｅを指し、式中、Ｒｅは、アルキルである。
「アルキルチオアルキレン」とは、−（アルキレン）ＳＲｅを指し、式中、Ｒｅは、アルキルであり、アルキレンは、本明細書で定義される通りである。
「アミノ」とは、１価のラジカル−ＮＲａＲｂ、または２価のラジカル−ＮＲａ−を指す。本用語は、基−ＮＲａＲｂを指し、式中、Ｒａは、アルキルであり、Ｒｂは、Ｈまたはアルキルである、「アルキルアミノ」を含む。本用語はまた、基−ＮＲａＲｂを指し、式中、少なくとも１つのＲａまたはＲｂは、アリールである、「アリールアミノ」も含む。本用語はまた、基−ＮＲａＲｂを指し、式中、Ｒａは、アルキルであり、Ｒｂは、アリールである、「（アルキル）（アリール）アミノ」も含む。加えて、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は、同一であるか、または異なってもよく、組み合わされて、それぞれが結合される窒素原子と共に３〜７員環を形成することもできる。したがって、−ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
「アミノアルキレン」とは、−アルキレン−アミノを指し、式中、アルキレンおよびアミノは、本明細書で定義される通りである。
「アミノアルキレンカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン−アミノを指し、式中、アルキレンおよびアミノは、本明細書で定義される通りである。
「アミノアルキレンアミノカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−アルキレン−アミノを指し、式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、アルキレンおよびアミノは、本明細書で定義される通りである。
「アミノカルボニル」または「アミノアシル」とは、アミド−Ｃ（＝Ｏ）アミノを指し、式中、アミノは、本明細書で定義される通りである。用語「アルキルアミノカルボニル」とは、本明細書において、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂを指し、式中、Ｒａは、アルキルであり、Ｒｂは、Ｈまたはアルキルである。用語「アリールアミノカルボニル」とは、本明細書において、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂを指し、式中、ＲａまたはＲｂは、アリールである。
「アミノシクロアルキル」とは、基−シクロアルキル−アミノを指し、式中、シクロアルキルおよびアミノは、本明細書で定義される通りである。
「アミノスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２アミノを指し、式中、アミノは、本明細書で定義される通りである。
「アリールアルコキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキレン−Ｒｃを指し、式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃは、アリールである。
「アリールカルボニル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、アリールである。
「アリールアルキレンカルボニル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン−Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、アリールである。
「アリールカルボニルアミノ」とは、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、アリールである。
「アリールオキシ」とは、−ＯＲｄを指し、式中、Ｒｄは、アリールである。アリールオキシ基の代表的な例としては、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
「アリールオキシアルキレン」とは、−Ｏ−アルキレン−Ｒｄを指し、式中、Ｒｄは、アリールである。
「アジド」とは、基−Ｎ３を指す。
マーカッシュ群の要素を使用するとき、「結合」は、対応する基が存在せず、両側の基が直接連結することを意味する。
「カルボニル」とは、２価の基−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、基−ＣＯ２Ｈを指す。
「カルボキシアルキレン」とは、基−アルキレン−ＣＯ２Ｈを指す。
「シクロアルキルアルキレン」とは、ラジカル−ＲｘＲｙを指し、本明細書に定義されるように、式中、Ｒｘは、アルキレン基であり、Ｒｙは、シクロアルキル基であり、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキセニルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなどである。
「エステル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄを指し、式中、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に記載されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を意味する。加えて、「ハロアルキレン」などの用語は、１つ以上の水素が、１〜許容される最大数のハロゲンの範囲の数、例えばアルキルに関して、ｍ’がアルキル基における炭素原子の総数である（２ｍ’＋１）で、同一または異なってもよいハロゲン原子で置換されるアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロＣ１−８アルキレン」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。用語「ペルハロアルキレン」は、特に記載のない限り、（２ｍ’＋１）ハロゲン原子で置換されるアルキルを意味し、ｍ’は、アルキル基における炭素原子の総数である。例えば、用語「ペルハロＣ１−８アルキレン」は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むことを意味する。加えて、用語「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを指す。
「ヘテロシクリルアルキレン」とは、−アルキレン−Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、ヘテロシクリルである。
「ヘテロアリールアルキレン」とは、−アルキレン−Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、アリールである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨを指す。
「ヒドロキシカルボニルアミノ」とは、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＨを指す。
「ヒドロキシアルコキシ」とは、−アルコキシ−ＯＨを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義される通りである。
「ヒドロキシアルキレン」とは、−アルキレン−ＯＨを指し、式中、アルキレンは、本明細書に定義される通りである。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２を指す。
「ニトロソ」とは、基−ＮＯを指す。
本明細書を通して使用される用語「任意」または「任意に」は、後に記載される事象または状況が生じてもよいが、生じる必要はないことを意味し、かつ説明が、事象または状況が生じる場合と、それが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意にモノまたはジ置換されるヘテロシクロ基」は、アルキルは存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、かつ説明は、ヘテロシクロ基がアルキル基でモノまたはジ置換される場合および、ヘテロシクロ基がアルキル基で置換されない場合を含むことを意味する。
「オキソ」とは、２価の原子＝Ｏを指す。
「ヘテロアリールスルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒｅを指し、式中、Ｒｅは、定義されるヘテロアリールと同じである。
「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅを指す。
「スルホニルアミノ」とは、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２−Ｒｅを指し、式中、Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒｅは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される。
「チオール」とは、基−ＳＨを指す。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」および「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」とは、それらが１つ以上の不斉中心または不斉置換を伴う２重結合を有する場合、異なる立体異性体形態で存在する化合物を指し、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として生成され得る。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることのできない相互の鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有し、例えば、それが４つの異なる基に結合される場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列決定規則によって、または分子が偏光の平面を回転する様式によって説明され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体として）として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。特に記載のない限り、説明は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むことが意図される。１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は、当該技術分野において周知である（例えば、ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章の考察を参照）。
「互変異性体」とは、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体などのプロトンの位置が異なる分子の代替形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を指す。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。
上記に定義される置換された基の全てにおいて、自身に対してさらなる置換基で置換基を定義することにより（例えば、置換されたアリール基によってさらに置換される置換されたアリール基でそれ自体置換される置換基として置換されたアリール基を有する、置換されたアリール等）得られるポリマーは、本明細書に含まれることが意図されないことを理解されたい。そのような場合、そのような置換の最大数は、３つである。例えば、置換されたアリール基の連続置換は、−置換されたアリール−（置換されたアリール）−置換されたアリールに限定される。
「保護基」とは、分子において反応性官能基に結合されるとき、官能基の反応性を遮蔽する、減少させる、または防止する原子の基を指す。典型的には、保護基は、合成過程中、所望に応じて選択的に除去することができる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などを含むが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基は、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアキルシリルエーテル（例えばＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基）、およびアリルエーテルなど、ヒドロキシ基がアシル化されるか、またはアルキル化されるかのいずれかであるものを含むが、これらに限定されない。
用語「薬剤的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことが意味される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基添加塩は、純または好適な不活性のいずれかの溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることにより得ることができる。薬剤的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬剤的に許容される有機塩基に由来する塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換されたアミン、環式アミン、天然に生じるアミンなどを含む、１級、２級、および３級アミンの塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸添加塩は、純または好適な不活性のいずれかの溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬剤的に許容される酸添加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、１水素炭酸、リン酸、１水素リン酸、２水素リン酸、硫酸、１水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９，１９７７を参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基または酸添加塩のいずれかに変換させる塩基性および酸性の両方の官能基を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することにより生成することができる。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度などのある物理的特性における様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、塩は、本発明の目的において、化合物の親形態と等しい。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグエステル形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物の「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために、生理的条件下で化学変化を容易に受けるそれらの化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外環境で、化学方法または生化学方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバに設置されるとき、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、活性薬物に変換されるまで、しばしば薬理学的に不活性であるが、必ずしもそうでははない。プロドラッグは、典型的には、活性に一部必要とされると考えられる薬物における官能基をプロ基（ｐｒｏｇｒｏｕｐ）（以下に定義される）で遮蔽し、官能基を解放するための特定の使用条件下で、開裂などの形質転換を受けるプロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）、従って活性薬物を形成することにより得られる。プロ部分の開裂は、加水分解反応などにより自発的に進行するか、または酵素により、光により、酸もしくは塩基により、または温度の変更などの物理的もしくは環境パラメータの変更またはそれらへの露出などにより、別の薬剤によって触媒または誘発され得る。薬剤は、プロドラッグが投与される細胞に存在する酵素、もしくは胃の酸性条件などの使用条件に内因性であり得るか、または外因的に供給され得る。
「プロ基」とは、プロ部分を形成するために活性薬物内の官能基を遮蔽するように使用されるとき、薬物をプロドラッグに変換する保護基の種類を指す。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下で開裂可能である結合を介して、薬物の官能基に結合される。よって、プロ基は、特定の使用条件下で官能基を解放するように開裂されるプロ部分の、その部分である。特定の例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアミドプロ部分は、プロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
プロドラッグを得るために活性Ｓｙｋ選択阻害化合物中の官能基を遮蔽するのに好適な広範なプロ基ならびに得られたプロ部分は、当該技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、ヒドロキシル基を提供するために生体内で加水分解され得る、スルホン酸塩、エステル（酢酸塩またはマレイン酸塩など）、または炭酸塩プロ部分として遮蔽され得る。アミノ官能基は、アミノ基を提供するために生体内で加水分解され得る、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリル、またはスルフェニルプロ部分として遮蔽され得る。カルボキシル基は、カルボキシル基を提供するために生体内で加水分解され得る、エステル（メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル、シリルエステル、およびチオエステルを含む）、アミド、またはヒドラジドプロ部分として遮蔽され得る。本発明は、徐放性のまたはプロドラッグの製剤として使用するために溶解度または加水分解特性を修飾するための、当該技術分野において既知のそれらのエステルおよびアシル基を含む。好適なプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の他の特定の例は、当業者に明らかである。
本発明のある化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。「溶媒和化合物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンを組み合わせることによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であってよい。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に等しく、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶質または非晶質形態で存在してよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明により想定される使用に関して等しく、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または２重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個々の異性体（例えば別個のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。これらの異性体は、異性体に「光学的純度」を付与する、即ち、その他の異性体を実質的に含まないように、従来の方法を用いて分解されるか、または非対称的に合成され得る。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、得られるジアステオロマー混合物が分離され、補助基が純粋な所望のエナンチオマーを提供するように開裂される、不斉合成により、またはキラル補助を用いた誘導により、調製され得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステオロマー塩は、適切な光学的に活性な酸または塩基を用いて形成され、その後ジアステレオマーの分離が続き、従って、当該技術分野において周知の分別再結晶またはクロマトグラフ的手段によって形成され、その後純粋なエナンチオマーを回復する。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で非天然比率の原子同位体を含有することもできる。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体の変型は、放射活性であるか否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
用語「投与」とは、対象への経口投与、座剤としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、経鼻もしくは皮下投与、または例えば小型の浸透圧ポンプといった除放デバイスの移植を指す。投与は、非経口および経粘膜（例えば頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口的投与は、例えば静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内を含む。他の送達モードは、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用を含むが、これらに限定されない。
「作動薬」または「活性化因子」とは、本発明の受容体に結合し、活性化もしくは酵素活性を刺激する、増加させる、開放する、活性化する、促進する、強化する、本発明の受容体の活性を感作する、または上方制御する薬剤もしくは分子を指す。
「拮抗薬」または「阻害剤」とは、刺激もしくは活性を阻害する、または結合する、または部分的にもしくは完全に遮断する、活性化もしくは酵素活性を減少させる、閉鎖する、防止する、遅延させる、本発明の受容体の活性を不活性化する、脱感作する、または下方制御する薬剤もしくは分子を指す。本明細書で使用される、「拮抗薬」は、反作動薬または逆作動薬も含む。
本明細書で使用される、用語「Ｓｙｋの調節に関与する状態または障害」ならびに関連する用語および句は、不適切な、例えば正常未満またはそれを超えるＳｙｋの活性に関連し、かつＳｙｋの調節に少なくとも部分的に関与する、またはそれによって影響を受ける（例えば、Ｓｙｋ拮抗薬または作動薬が少なくとも一部の患者において患者の健康にある程度の改善をもたらす）状態または障害を指す。Ｓｙｋの不適切な機能活性は、通常受容体を発現しない細胞におけるＳｙｋの発現、正常を超えるＳｙｋの生成、またはＳｙｋもしくはその活性代謝物の正常より遅い代謝不活性化もしくは排除、Ｓｙｋの発現もしくは細胞内活性化の程度の増加（例えば、炎症性および免疫関連障害ならびに状態をもたらす）、またはＳｙｋの発現の減少の結果として起こる場合がある。Ｓｙｋに関連する状態または障害は、「Ｓｙｋ媒介状態または障害」を含み得る。
本明細書で使用される、句「Ｓｙｋキナーゼ活性により少なくとも一部媒介される状態または障害」ならびに関連する句および用語は、不適切な、例えば正常を超えるＳｙｋ活性を特徴とする状態または障害を指す。不適切なＳｙｋ機能活性は、通常Ｓｙｋを発現しない細胞におけるＳｙｋの発現、またはＳｙｋの発現もしくは細胞内活性化の程度の増加（例えば、炎症性および免疫関連障害ならびに状態をもたらす）の結果として起こる場合がある。ＳｙｋまたはＪＡＫキナーゼ活性により少なくとも一部媒介される状態または障害は、不適切なＳｙｋ機能活性により完全に、または部分的に媒介され得る。しかしながら、Ｓｙｋキナーゼ活性により少なくとも一部媒介される状態または障害は、Ｓｙｋの調節が基礎状態または障害に対してある程度の作用をもたらす（例えば、Ｓｙｋ拮抗薬は少なくとも一部の患者において患者の健康にある程度の改善をもたらす）ものである。
本明細書で使用される、用語「炎症」とは、白血球細胞（例えば白血球、単球等）の、再狭窄に関して治療される領域への浸潤を指す。
用語「介入」とは、作用を生成する、または疾患過程の経過を変更することが意図される動作を指す。例えば、「血管介入」とは、塞がれた血管を開くために、血管形成術またはステントなどの血管内療法の使用を指す。
用語「血管内デバイス」とは、塞がれた血管を通る血流を回復させる血管再開通療法に有用なデバイスを指す。血管内デバイスの例としては、ステント、バルーンカテーテル、自家静脈／動脈グラフト、人工静脈／動脈グラフト、血管カテーテル、および血管シャントが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「白血球」とは、核および細胞質を有し、全血が遠心分離されるとき、薄い白層に分離し、感染および疾患から体を守るのに役立つあらゆる様々な血液細胞を指す。白血球の例としては、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、および単球が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「哺乳類」は、ヒト、家畜（例えばイヌまたはネコ）、農業用の家畜（ウシ、ウマ、またはブタ）、サル、ウサギ、マウス、および実験動物を含むが、これらに限定されない。
用語「調節する」、「調節」などは、化合物がＳｙｋの機能および／もしくは発現を増加させる、または減少させる能力を指し、そのような機能は転写制御活性および／またはタンパク質結合を含み得る。調節は、生体外または生体内で生じ得る。本明細書に記載される、調節は、直接的もしくは関節的のいずれかでＳｙｋに関連する機能もしくは特徴の阻害、拮抗、部分的な拮抗、活性化、作動もしくは部分的な作動、および／または直接的もしくは関節的のいずれかでのＳｙｋの発現の上方制御もしくは下方制御を含む。好ましい実施形態では、調節は直接的である。阻害剤または拮抗薬は、例えば、刺激に結合する、刺激を部分的に、もしくは完全に遮断する、活性化を減少させる、防止する、阻害する、遅延させる、シグナル伝達を不活性化させる、脱感作する、または下方制御する化合物である。活性化因子または作動薬は、例えば、活性化に結合する、活性化を刺激する、増加させる、開放する、活性化する、促進する、強化する、シグナル伝達を活性化する、感作する、または上方制御する化合物である。化合物がＳｙｋの機能を阻害する能力は、生化学的アッセイ、例えば結合アッセイ、または細胞株アッセイ、例えば一過性形質転換アッセイにおいて示すことができる。
活性の「修飾物質」は、活性ならびにそれらの相同体および摸倣物に関する生体外および生体内アッセイを用いて識別される「リガンド」、「拮抗薬」および「作動薬」を指すように使用される。修飾物質は、天然に生じる、および合成のリガンド、拮抗薬、作動薬、分子などを含む。拮抗薬および作動薬を識別するアッセイは、例えば、本発明の受容体の存在下または非存在下で推定上の修飾物質化合物を細胞に適用し、その後、本発明の受容体の活性に対する機能的作用を決定することを含む。潜在的な活性化因子、阻害剤、または修飾物質で処置される本発明の受容体を含む試料またはアッセイは、作用の程度を検査するために、阻害剤、活性化因子、または修飾物質を含まない対照試料と比較される。対照試料（修飾物質で処置されない）は、１００％の相対活性値を割り当てられる。阻害は、対照に対する本発明の受容体の活性値が約８０％、任意に５０％または２５〜１％のときに達成される。活性は、対照に対する本発明の受容体の活性値が１１０％、任意に１５０％、任意に２００〜５００％、または１０００〜３０００％より高いときに達成される。
「患者」とは、ヒトおよびヒト以外の動物、特に哺乳類を指す。患者の例は、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含むが、これらに限定されない。
次に本発明の組成物を見ると、用語「薬剤的に許容される担体または賦形剤」は、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にもそうでなくても望ましくなくない医薬組成物の調製に有用である担体または賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの薬剤的使用に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書および請求項に使用される、「薬剤的に許容される担体または賦形剤」は、１つおよび２つ以上のそのような担体または賦形剤の両方を含む。
用語「薬剤的有効量」、「治療有効量」、または「治療有効投与量」とは、研究者、獣医、医師、または他の臨床医により求められる組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす対象化合物の量を指す。用語「治療有効量」は、化合物が投与されるとき、治療される状態または障害の症状のうちの１つ以上の発達を防止する、またはある程度緩和するのに十分である化合物のその量を含む。治療有効量は、化合物、障害または状態、およびその重篤度、ならびに治療される哺乳類の年齢、体重等に応じて変動する。
用語「血小板」とは、血液凝固を促進するように機能する哺乳類の血液血漿に見られる微小で核を持たない円盤状の細胞を指す。
本明細書で使用される、用語「防止する」、「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、およびその文法的変形は、障害もしくは状態および／またはその付随する症状のうちの１つ以上の発症もしくは再発を部分的に、または完全に遅らせる、もしくは防止する方法、あるいは対象が障害もしくは状態に罹患する、もしくは再度罹患するのを阻止する方法、または障害もしくは状態またはその付随する症状のうちの１つ以上に罹患する、もしくは対象の再度罹患する対象のリスクを減少させる方法を指す。
用語「再開通」とは、血管などの身体の中断されたチャネルへの流れを回復させる、またはチャネルを再結合させる過程を指す。
用語「再狭窄」とは、血管形成術またはステント処置などの治療が実施された部位と同じ部位での動脈の再狭化または遮断を指す。
受容体への結合を指すとき、句「選択的に」または「特異的に」とは、多くの場合、受容体および他の生物製剤の異種集団において受容体の存在を限定する結合反応を指す。よって、指定される条件下で、化合物は、背景の少なくとも２倍、より典型的には背景の１０から１００倍超で特定の受容体に結合する。そのような条件下での化合物の特定の結合は、特定の受容体に対するその特異性に関して選択される化合物を必要とする。例えば、小有機分子は、選択された受容体に特異的に、もしくは選択的に結合し、他の受容体またはタンパク質と結合しないそれらの化合物のみを得るようにスクリーニングされ得る。特定の受容体に選択的である化合物を選択するために、様々なアッセイ形式を使用することができる。例えば、高処理スクリーニングアッセイは、特定の受容体に選択的である化合物を選択するために日常的に使用される。
本明細書で使用される、用語「鎌状赤血球貧血」とは、両方のヘモグロビン対立遺伝子が鎌状赤血球ヘモグロビン（Ｓ）タンパク質、即ち、Ｓ／Ｓ遺伝子型をコードする赤血球の遺伝性障害を指す。異常なヘモグロビンの存在は、血液循環において通常の長さの時間で生存しない、異常な形状の細胞の生成をもたらす。よって、貧血をもたらす。「貧血」とは、血液中の赤血球および／またはヘモグロビンの数の減少を指す。
用語「鎌状赤血球疾患」とは、１つのヘモグロビン対立遺伝子が鎌状赤血球ヘモグロビン（Ｓ）タンパク質をコードし、もう一方の対立遺伝子がヘモグロビン（Ｓ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、および（βＴｈａｌ）などの別の異常なヘモグロビンタンパク質をコードする、赤血球の遺伝性障害を指す。鎌状赤血球疾患の遺伝子型の例としては、Ｓ／Ｓ、Ｓ／Ｃ、Ｓ／Ｄ、Ｓ／Ｅ、およびＳ／βＴｈａｌ遺伝子型が挙げられるが、これらに限定されない。最も一般的な鎌状赤血球疾患の型は、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球ヘモグロビンＣ症、鎌状赤血球ベータ＋サラセミア、および鎌状赤血球ベータゼロサラセミアを含む。
「対象」は、本明細書において、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない、哺乳類などの動物を含むように定義される。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される、用語「Ｓｙｋ」とは、生体外または生体内で細胞応答をＴ細胞受容体に媒介することができる脾臓チロシンキナーゼ（ＲｅｆＳｅｑ受入番号Ｐ−０４３４０５）、またはその変異体を指す。Ｓｙｋ変異体は、未変性Ｓｙｋに実質的に相同であるタンパク質、即ち、１つ以上の天然に生じる、もしくは天然に生じないアミノ酸の欠失、挿入、または置換を有するタンパク質（例えば、Ｓｙｋ誘導体、相同体、および断片）を含む。Ｓｙｋ変異体のアミノ酸配列は、好ましくは、未変性Ｓｙｋに少なくとも約８０％同一、より好ましくは少なくとも約９０％同一、最も好ましくは少なくとも約９５％同一である。
用語「Ｓｙｋ阻害剤」とは、脾臓チロシンキナーゼの触媒活性を阻害する任意の薬剤を指す。
本明細書で使用される、用語「治療する」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、およびその文法的変形は、障害もしくは状態の１つ以上の付随する症状の強度、進行、または悪化を部分的に、もしくは完全に遅延する、緩和する、軽減する、または減少させる、および／または障害もしくは状態の１つ以上の原因を緩和する、軽減する、もしくは妨げることを含む。本発明に従う治療は、防止的に、予防的に、緩和的に、または治療的に適用され得る。
用語「管」とは、動脈または静脈などの流体を運ぶ任意のチャネルを指す。例えば、「血管」とは、血液が身体中を循環するあらゆる管を指す。血管の管腔とは、血管の内部開口空間または空洞を指す。
２．本発明の実施形態
ａ．化合物
一実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2014533731
 （Ｉ）
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩が提供され、式中、
ＸはＨ、またはハロであり、
Ｖは、
ａ）１から５個のＲ１ａ基で任意に置換されたヘテロアリール、
ｂ）１から５個のＲ１ａ基で任意に置換されたシクロアルキル
ｃ）１から５個のＲ１ａ基で任意に置換されたヘテロシクリル、および
ｄ）Ｒ１ｂで置換され、１から４個のＲ１ａ基で任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、および１から３個のＲ１ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシアルキレン、ハロＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルチオ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１−８アリールアルキレン、アミノＣ１−８アルキレン、アミノＣ３−８シクロアルキル、およびヘテロシクリルＣ１−８アルキレンからなる群から選択され、
Ｒ１ｄは、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルキル、アリール、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルフィニルＣ１−８アルキレン、およびＣ１−８アルキルスルホニルＣ１−８アルキレンアリールＣ１−８アルキレン、ヘテロアリール、ならびにヘテロアリールＣ１−８アルキレンからなる群から選択され、Ｒ１ｄが、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、およびヒドロキシルから独立して選択される、１から５個の基で任意に置換され、
Ｒ１ｅは、水素であるか、またはＲ１ｄおよびそれらが結合される炭素原子と共にＣ３−８シクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ１ｅは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄおよびそれらが結合される炭素原子は、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、ハロＣ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｃ１−８アルキルスルフィニルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｃ１−８アルキルスルホニルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、アリールＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、ヘテロアリールＣ１−８アルキレンである。上記の実施形態のいずれにおいて、Ｒ１ｄは、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、およびヒドロキシルから独立して選択される１個、または２個、または３個、または４個、または５個の基で任意に置換される。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、水素、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、エチル、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＨＦ２ＣＨ２−、メトキシメチレン、メチルスルフィニルエチレン、およびメチルスルホニルエチレンからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−８アルキル、またはヘテロアリールＣ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアミノから独立して選択される１個、または２個、または３個、または４個、または５個の基で任意に置換される。一部の実施形態では、Ｒ１ｄは、シクロプロピル、シクロプロピルメチレン、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ２−８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ２−８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルコキシアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ハロＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルキルチオである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヘテロアリールスルフィニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アリールアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アミノＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、アミノＣ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ヘテロシクリルＣ１−８アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ２−８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ２−８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ヒドロキシＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アルコキシアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ハロＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃはジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アルキルチオである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ヘテロアリールスルフィニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ１−８アリールアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、アミノＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、アミノＣ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃは、ヘテロシクリルＣ１−８アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｖは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ１ａ基で任意に置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｖは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ１ａ基で任意に置換されたシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｖは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ１ａ基で任意に置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｖは、Ｒ１ｂで置換され、かつ１個、または２個、または３個、または４個のＲ１ａ基で任意に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｖは、１個、または２個、または３個のＲ１ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールで置換されたフェニルである。
Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731
本明細書において、実施形態のいずれかのうちで、Ｖは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、オキソ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から独立して選択される、１個、または２個、または３個の置換基で任意に置換される。
一実施形態では、式（ＩＩ）
Figure 2014533731
 （ＩＩ）
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩が提供され、式中、
Ｑは、
ａ）１から５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロアリール、
ｂ）１から５個のＲ２ａ基で任意に置換されたシクロアルキル、
ｃ）１から５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロシクリル、および
ｄ）Ｒ２ｂで置換され、１から４個のＲ２ａ基で任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、および１から３個のＲ２ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｃは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシアルキレン、ハロＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルチオ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１−８アリールアルキレン、アミノＣ１−８アルキレン、アミノＣ３−８シクロアルキル、およびヘテロシクリルＣ１−８アルキレンからなる群から選択され、
Ｒ２ｄは、ハロであり、
ｍは、１、２、３、４、または５である。
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。一部の実施形態では、ｍは５である。
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは、フルオロである。
一部の実施形態では、Ｑは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｑは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ２ａ基で任意に置換されたシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｑは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｑは、Ｒ２ｂで置換され、１個、または２個、または３個、または４個のＲ２ａ基で任意に置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ヒドロキシＣ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−８アルコキシアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ハロＣ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、アミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、モルフォリニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、一部の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個、または２個、または３個のＲ２ｃ基で任意に置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ２−８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ２−８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルコキシアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ハロＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａはハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルチオである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａはハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａはジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロアリールスルフィニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アリールアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａはアミノＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アミノＣ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロシクリルＣ１−８アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ２−８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ２−８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヒドロキシＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルコキシアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルチオである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヘテロアリールスルフィニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アリールアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノＣ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヘテロシクリルＣ１−８アルキレンである。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式
Figure 2014533731
 （ＩＩａ）
を有する。
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ２−８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ２−８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルコキシアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ハロＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａはハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルチオである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａはハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａはジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロアリールスルフィニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−８アリールアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａはアミノＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、アミノＣ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ａは、ヘテロシクリルＣ１−８アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ２−８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ２−８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヒドロキシＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルコキシアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルチオである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヘテロアリールスルフィニルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１−８アリールアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、アミノＣ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヘテロシクリルＣ１−８アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｑは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｑは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ２ａ基で任意に置換されたシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｑは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｑは、Ｒ２ｂで置換され、かつ１個、または２個、または３個、または４個のＲ２ａ基で任意に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｑは、１個、または２個、または３個のＲ２ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールで置換されたフェニルである。
Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731
一実施形態では、式（ＩＩＩ）
Figure 2014533731
 （ＩＩＩ）
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩が提供され、式中、
Ｗは、
ａ）１から５個のＲ３ａ基で任意に置換されたヘテロアリール、
ｂ）１から５個のＲ３ａ基で任意に置換されたシクロアルキル、
ｃ）１から５個のＲ３ａ基で任意に置換されたヘテロシクリル、および
ｄ）Ｒ３ｂで置換され、１から４個のＲ３ａ基で任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、および１から３個のＲ３ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｃは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルＣ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシアルキレン、ハロＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルチオ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１−８アリールアルキレン、アミノＣ１−８アルキレンからなる群から選択され、
Ｙは、
Figure 2014533731
Ｒ３ｄは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、シアノＣ１−８アルキレン、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルキレン、ハロ、およびアミノからなる群から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ３ｅは、水素、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｅは、ハロ、Ｃ１−８アルキル、およびアミノから独立して選択される１から５個の基で任意に置換され、
Ｒ３ｆは、水素であるか、またはＲ３ｅおよびそれらが結合される炭素原子と共にシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３ｇは、１から３個のハロ置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルであり、
Ｒ３ｈは、ハロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、およびＣ１−８アルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｙは、
Figure 2014533731
 である。
一部の実施形態では、Ｙは、
Figure 2014533731
 である。
一部の実施形態では、Ｙは、
Figure 2014533731
 である。
一部の実施形態では、Ｙは、
Figure 2014533731
 である。
一部の実施形態では、Ｙは、
Figure 2014533731
 である。
一部の実施形態では、Ｙは、
Figure 2014533731
 である。
一部の実施形態では、Ｙは、
Figure 2014533731
 である。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｒ３ｈで任意に置換されたヘテロアリールで置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、Ｗは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ３ａ基で任意に置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ３ａ基で任意に置換されたシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｗは、１個、または２個、または３個、または４個、または５個のＲ３ａ基で任意に置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｒ３ｂで置換され、１個、または２個、または３個、または４個のＲ３ａ基で任意に置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｗは、１個、または２個、または３個のＲ３ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールで置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、ヒドロキシＣ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１−８アルコキシアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、ハロＣ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、ハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、ジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、アミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、モルフォリニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ３ｂは、１個、または２個、または３個のＲ３ｃ基で任意に置換される。
一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ２−８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ２−８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ヒドロキシＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アルコキシアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ハロＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アルキルチオである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ヘテロアリールスルフィニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−８アリールアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、アミノＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、アミノＣ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、ヘテロシクリルＣ１−８アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ２−８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ２−８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ３−８シクロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ヒドロキシＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アルコキシアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロＣ１−８アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ２ｃは、ヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ジＣ１−８アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アルキルチオである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アルキルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、アミノスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ヘテロアリールスルフィニルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１−８アリールアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、アミノＣ１−８アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、アミノＣ３−８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルＣ１−８アルキレンである。
Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731
本明細書において、実施形態のいずれかのうちで、Ｗは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、オキソ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から独立して選択される、１個、または２個、または３個の置換基で任意に置換される。
Figure 2014533731
本発明は、別の実施形態では、実施例の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
本発明は、別の実施形態では、表１のいずれか１つの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
別の群の実施形態において、あらゆる上記の実施形態が本明細書に列挙される他の実施形態と組み合わされ、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。同様に、他の実施形態において、群の列挙は、これらの群の要素のうちの１つ以上が含まれない実施形態を含むことを理解されたい。
ｂ．合成方法
本発明の化合物は、実施例により詳細に記載される方法を含む、既知の有機合成法により調製され得る。
当業者は、ある実施形態において、保護基戦略を使用することが利点であり得ることを認識する。保護基は、当業者に既知の方法を用いて除去することができる。
本発明の化合物は、一般的に、有利塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、以下に記載するように、酸添加塩の形態で使用され得る。
ｃ．Ｓｙｋキナーゼの阻害
Ｓｙｋキナーゼの阻害剤としての特定の化合物の活性は、生体外または生体内で評価され得る。一部の実施形態では、特定の化合物の活性は、細胞アッセイにおいて試験され得る。選択性も、単離したキナーゼを用いた生化学アッセイにおいて確認することができる。
この種類の例示的なアッセイは、実施例においてさらに詳細に記載される。
ｄ．組成物および投与方法
本発明は、本明細書に提供される１つ以上の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む組成物をさらに提供する。本発明において、本明細書に提供される化合物は、生体内で親化合物に戻る変換ができるプロドラッグ誘導体を提供するように、官能基で誘導体化され得ることを理解されたい。そのようなプロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル基に由来するメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、もしくはピバロイルオキシメチルエステル、または化合物のアミノ基に由来するカルバモイル部分などの生理学的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体が挙げられる。加えて、本明細書に提供される化合物の任意の生理学的に許容される等価物は、生体内で、本明細書に提供される親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルまたはカルバメートと同様、本発明の範囲内である。
本明細書で使用される、用語「薬剤的に許容される塩」とは、対イオンが薬剤的投与量の塩において、患者に対して非毒性である、任意の酸または塩基添加塩を指す。薬剤的に許容される塩の宿主は、薬学の分野において周知である。本発明の化合物の薬剤的に許容される塩がこれらの組成物において利用される場合、これらの塩は、好ましくは無機または有機の酸および塩基に由来する。そのような酸塩の中でも次の：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、ハロゲン化水素塩（例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩などが含まれる。薬剤的に許容される塩基酸添加塩は、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩基または従来の有機塩基に由来するもの（トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、アンモニウム塩など）、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基を有する塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）、ならびにアミノ酸を有する塩（アルギニン、リジン）などを含むが、これらに限定されない。
さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、ヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハロゲン化物、ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。水、または油溶性もしくは分散性生成物が、それによって得られる。
組成物および本方法に利用される化合物は、選択的な生物学的特性を強化するために、適切な官能基を付加することによっても修飾され得る。そのような修飾は当該技術分野において既知であり、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系等）への生物学的浸透を増加するもの、経口利用可能度を増加させるもの、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させるもの、代謝を変更させるもの、および排出速度を変更させるものを含む。
医薬組成物は、特に、従来の顆粒化、混合、溶解、封入、凍結乾燥、または乳化過程などの当該技術分野において周知の方法により製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿物、もしくは微粒子、粉末（凍結乾燥、回転乾燥、またはスプレー乾燥粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射物、エマルジョン、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液を含む、様々な形態で製造され得る。製剤は、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能修飾剤、およびそれらの組み合わせを任意に含有し得る。
用語「単位投与形態」とは、ヒト対象および他の哺乳類に対する単位投与として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬剤的賦形剤と共に所望の開始、忍容性、および／または治療効果を生じるように計算された薬物の既定量を含有するもの（例えばアンプル）である。加えて、さらに濃縮された組成物が調製され得、それからさらに希釈された単位投与組成物が後に生成され得る。よって、さらに濃縮された組成物は、実質的に、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍以上の量の１つ以上のＳｙｋ阻害剤を含有する。
そのような用量形態を調製する方法は、当業者に既知である（例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１８ＴＨ ＥＤ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）を参照）。加えて、本発明のＳｙｋ阻害剤の薬剤的に許容される塩（例えば酸添加塩）を調製し、合成有機化学の分野の当業者に既知であり、例えばＪ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ Ｅｄ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載される標準的な手順を用いて組成物に含めることができる。
組成物は、典型的には、従来の薬剤的担体または賦形剤を含み、他の薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、組織浸透増強剤、可溶化剤などをさらに含み得る。好ましくは、組成物は約０．０１重量％から約９０重量％、好ましくは約０．１重量％から約７５重量％、より好ましくは約０．１重量％から５０重量％、またより好ましくは約０．１重量％から１０重量％の１つ以上のＳｙｋ阻害剤を含有し、残りは、好適な薬剤的担体および／または賦形剤からなる。適切な賦形剤は、当該技術分野において周知の方法、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、上記、により、特定の組成物および投与経路に合わせることができる。
これらの組成物に使用することができる薬剤的に許容される担体は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（プロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状ケイ素、三ケイ酸マグネシウムなど）、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含む。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン類、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩水、シロップ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカーボポールなどのポリアクリル酸が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤；懸濁化剤；メチル−、エチル−、およびプロピル−ヒドロキシ−ベンゾエートなどの保存剤；無機および有機酸ならびに塩基などのｐＨ調節剤；甘味剤；および風味剤をさらに含むことができる。
有利なように１つ以上の好適な薬剤的賦形剤と共に１つ以上のＳｙｋ阻害剤を含む組成物の投与は、あらゆる許容される投与モードを介して行うことができる。よって、投与は、例えば、経口、局所、静脈内、皮下、皮膚内（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮、筋肉内、関節内、非経口、細動脈内、皮内、脳室内、頭蓋内、腹腔内、病巣内、鼻孔内、直腸、膣、吸入により、または移植されたリザーバを介してであり得る。本明細書で使用される、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口的にまたは静脈内に投与される。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出型、または長時間作用型として設計され得る。またさらに、化合物は、持続放出型製剤としての投与（例えば注射）など、全身手段よりむしろ局所手段で投与され得る。代表的な実施形態によると、本発明の組成物は、哺乳類、好ましくはヒトへの薬剤的投与用に製剤化される。
１つ以上のＳｙｋ阻害剤を含有する本発明の組成物は、例えば少なくとも２、３、４、５、６、７、８回以上繰り返し投与されるか、または組成物は連続注入により投与され得る。好適な投与部位は、皮膚、気管支、胃腸、肛門、膣、眼、および耳を含むが、これらに限定されない。製剤は、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投与形態で、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、溶液、懸濁剤、エマルジョン、坐剤、滞留浣腸、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、エアロゾルなどの固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態の形態を取ることができる。
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル、カシェ剤、エマルジョン、懸濁剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、スプレー、ボーラス、ロゼンジ剤、粉末、顆粒、および徐放性製剤を含む、あらゆる経口的に許容される投与形態であってもよい。経口投与に適した賦形剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態に関して、有用な希釈剤は、ラクトースおおび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、いくらかの甘味剤、風味剤、または着色剤も添加され得る。
一部の実施形態では、組成物は、ピル、錠剤、またはカプセルの形態を取り、よって、組成物は、１つ以上のＳｙｋ阻害剤と共に、希釈剤（ラクトース、スクロース、リン酸ニカルシウムなど）、崩壊剤（デンプンまたはその誘導体など）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、および／または結合剤（デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、およびそれらの誘導体など）を含有し得る。錠剤は、当業者に既知のあらゆる圧縮法または成型過程により作製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械において、自由流動形態、例えば粉末または顆粒形態のＳｙｋ阻害剤を圧縮することにより調製してもよく、任意に、補助成分、例えば結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、または分散剤と混合されてもよい。成型錠剤は、好適な機械において、粉末Ｓｙｋ阻害剤とあらゆる好適な担体の混合物を成型することにより作製され得る。
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用に坐剤の形態であってもよい。これらは、薬剤を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、薬物を放出するために直腸で融解する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような材料は、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、固脂肪、および／または水素添加ココグリセリドを含む。直腸投与に好適な組成物は、１つ以上のＳｙｋ阻害剤、および直腸および／または結腸と生理学的に適合性である薬剤的に許容されるビヒクル（例えば５０％水性エタノールまたは塩水溶液）を含有する直腸浣腸単位も含み得る。直腸浣腸単位は、好ましくはポリエチレンから構成された不活性カバーで保護され、白色ワセリンなどの潤滑剤で潤滑され、好ましくは分配製剤の逆流を防止するために一方向弁で保護されたアプリケータ先端を含む。直腸浣腸単位はまた、肛門を介して結腸に挿入されるのに十分な長さ、好ましくは２インチのものである。
液体組成物は、例えば経口、局所、もしくは静脈内投与のための溶液または懸濁液を形成するために、１つ以上のＳｙｋ阻害剤および任意に１つ以上の薬剤的に許容されるアジュバントを、例えば、水性生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体に溶解または分散することにより調製され得る。医薬製剤は、油、水、アルコール、およびそれらの組み合わせなどの減菌液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製され得る。薬剤的に好適な界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤は、経口または非経口投与用に添加され得る。懸濁液は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、およびオリーブ油などの油を含み得る。懸濁調製物は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルも含有し得る。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコールなどのアルコールを含み得る。ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油系炭化水素、ならびに水も懸濁製剤に使用され得る。
本発明の医薬組成物は、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセス可能である領域または臓器を含むとき、局所形態であってよい。好適な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに関して、容易に調製される。局所投与に関して、１つ以上のＳｙｋ阻害剤を含有する組成物は、エマルジョン、ローション、ゲル、発泡体、クリーム、ジェル、溶液、懸濁液、軟膏、および経皮パッチの形態であってよい。
下部腸管用の局所適用は、直腸座剤製剤または好適な浣腸製剤において効果的であり得る。局所的な経皮パッチも使用され得る。局所適用に関して、医薬組成物は、１つ以上の担体に懸濁された、または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬剤的に許容される担体に懸濁された、または溶解された活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルビン酸６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含む。
医薬組成物は、鼻用エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。吸入による送達に関して、組成物は、乾燥粉末として、またはネブライザを介して液体形態で送達され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において既知の技法に従い調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
眼科使用に関して、医薬組成物は、等張性のｐＨ調節された減菌生理食塩水中の微紛化された懸濁液として、または好ましくは等張性のｐＨ調節された減菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの防腐剤と共に、またはそれなしのいずれかで製剤化され得る。あるいは、眼科使用に関して、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
非経口投与に関して、組成物は、減菌注射可能溶液および減菌パッケージ化された粉末の形態であり得る。好ましくは、注射可能溶液は、約４．５から約７．５のｐＨで製剤化される。
本発明の組成物の減菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野において既知の技法に従い製剤化され得る。減菌注射可能調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の減菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも採用され得るのは、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、減菌固定油は、慣習的に溶媒または懸濁培地として採用される。この目的のため、合成モノ−またはジ−グリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油が採用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬剤的に許容される油であるため、特にそれらのポリオキシエチル化型で、注射可能物の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬剤的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される、類似する分散剤を含有し得る。他の一般的に使用されるＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および他の乳化剤などの界面活性剤、または薬剤的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用される生物学的利用能強化剤も、製剤の目的のため使用することができる。化合物は、ボーラス注射または持続注入などの注射により、非経口投与用に製剤化され得る。注射用の単位投与形態は、アンプルまたは多回投与容器であってよい。
本発明の組成物は、凍結乾燥形態でも提供され得る。そのような組成物は、投与前に再構成するために、緩衝液、例えば重炭酸塩を含むか、または緩衝液は、例えば水を用いた再構成のために凍結乾燥された組成物に含まれ得る。凍結乾燥された組成物は、好適な血管収縮剤、例えばエピネフリンをさらに含み得る。凍結乾燥された組成物は、再構成された組成物が患者に直ちに投与され得るように、再構成のための緩衝剤と組み合わせて任意にパッケージ化されるシリンジで提供され得る。
有効量を含有する上記の投与形態のいずれも、日常的な実験の制限内であり、本発明の範囲内である。治療有効量は、投与経路および投与形態に応じて変動し得る。本発明の代表的な化合物または複数の化合物は、高い治療指数を呈する製剤である。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表すことができる毒性と治療効果との間の投与量比である。ＬＤ５０は、集団の５０％に致死である投与量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％に治療的に有効である投与量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または実験動物において、標準的な製薬手順により決定される。
上述のこれらの代表的な投与形態に加え、薬剤的に許容される賦形剤および担体ならびに投与形態は、一般的に当業者に既知であり、本明細書に含まれる。任意の特定の患者に関する特定の投与量および治療レジメンは、採用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、および食事、ならびに投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、治療医師の判断、および治療される特定の疾患の重篤度を含む、様々な因子に依存することを理解するべきである。活性成分（複数可）の量は、存在する場合、組成物中の特定の化合物および他の治療薬にも依存する。
ｅ．使用方法
本発明は、Ｓｙｋ活性を阻害する、または減少させる、ならびにそれを必要とする患者（例えば、ヒトまたは非ヒト）におけるＳｙｋ関連状態、症状、状態、障害、もしくは疾患を治療する、または寛解させる方法を提供する。一実施形態では、Ｓｙｋ関連状態、症状、状態、障害、または疾患は、Ｓｙｋキナーゼ活性により少なくとも一部媒介される。より具体的な実施形態では、本発明は、Ｓｙｋキナーゼ活性により少なくとも一部媒介される状態または障害、即ち、心血管疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患を治療するための方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、ｓｙｋ活性により少なくとも一部媒介される、哺乳類における状態を防止するまたは治療する方法を提供し、哺乳類に治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。そのような状態は、再狭窄、急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性アンギナ、血栓溶解療法後または冠状動脈血管形成術後の閉塞性冠状動脈血栓症、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性発作、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、心臓もしくは他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの器具使用に関連する血栓性合併症、人工器官の取り付けを必要とする状態などを含むが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本発明は、血栓症、免疫性血小板紫斑病、ヘパリン誘発性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球疾患、粥状動脈硬化、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症、または急性冠状動脈症候群を治療するための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、アレルギー、喘息、関節リウマチ、非ホジキンリンパ腫などのＢ細胞媒介性疾患、抗リン脂質症候群、狼瘡、乾癬、多発性硬化症、末期腎疾患、または慢性リンパ性白血病を治療するための方法も提供する。
別の実施形態では、本発明は、溶血性貧血または免疫性血小板減少性紫斑病を治療するための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、巨細胞性動脈炎および高安動脈炎などの大型血管炎；結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）および川崎病などの中型血管炎；ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群、顕微鏡的多発血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、および皮膚性白血球破壊性血管炎などの小血管血管炎を含むが、これらに限定されない血管炎を治療するための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、およびＩｇＡ天疱瘡などの天疱瘡；ならびに水疱性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、線状ＩｇＡ皮膚症、粘膜類天疱瘡、扁平苔癬類天疱瘡、抗ラミニンｇ１／ｐ２００類天疱瘡、後天性表皮水疱症、および疱疹状皮膚炎などの表皮下自己免疫水疱性皮膚疾患を含むが、これらに限定されない自己免疫水疱性皮膚疾患を治療するための方法を提供する。
本明細書に記載される化合物を使用する療法は、単独で適用されるか、または例えば次の：メルカプトプリン；プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド；メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン；シクロホスファミドなどのアルキル化剤；シクロスポリン、シロリムス、およびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；ミコフェノール酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、およびアザチオプリンなどのイノシン１リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤；ならびに様々な抗体（例えば抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））、および放射を含む、レシピエントの体液性免疫応答を無傷のままで細胞性免疫を抑制するように設計された薬剤などの、他の一般的な免疫抑制療法と組み合わせて、またはそれらの補助として適用され得る。これらの様々な薬剤は、市販形態の薬物に添付されている処方情報に指定されるように、それらの標準的または一般的な投与量に従い使用することができ（Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの２００６年版の処方情報も参照）、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。アザチオプリンは、現在、Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名ＡＺＡＳＡＮで入手可能である；メルカプトプリンは、現在、Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬで入手可能である；プレドニゾンおよびプレドニゾロンは、現在、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能である；メチルプレドニゾロンは、現在、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能である；シロリムス（ラパマイシン）は、現在、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから商標名ＲＡＰＡＭＵＮＥで入手可能である；タクロリムスは、現在、Ｆｕｊｉｓａｗａから商標名ＰＲＯＧＲＡＦで入手可能である；シクロスポリンは、現在、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥで、およびＡｂｂｏｔｔから商標名ＧＥＮＧＲＡＦで入手可能である；ミコフェノール酸モフェチルおよびマイコフェノール酸などのＩＭＰＤＨ阻害剤は、現在、Ｒｏｃｈｅから商標名ＣＥＬＬＣＥＰＴで、およびＮｏｖａｒｔｉｓから商標名ＭＹＦＯＲＴＩＣで入手可能である；アザチオプリンは、現在、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅから商標名ＩＭＵＲＡＮで入手可能である；ならびに抗体は、現在、Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈから商標名ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥで、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名ＳＩＭＵＬＥＣＴ（バシリキシマブ）で、およびＲｏｃｈｅから商標名ＺＥＮＡＰＡＸ（ダクリズマブ）で入手可能である。
別の実施形態では、化合物は、Ｓｙｋキナーゼの阻害剤と組み合わせて、または補助としてのいずれかで投与され得る。Ｓｙｋキナーゼは、Ｆｃγ受容体シグナル伝達、ならびにＢ細胞受容体シグナル伝達（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２１：１４８−１５４）、ならびに好中球におけるインテグリンベータ（１）、ベータ（２）、およびベータ（３）（Ｍｏｃｓａｉ ｅｔ ａｌ．，（２００２），Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６：５４７−５５８）に関与するものなど、他のシグナル伝達カスケードにおいて重量な役割を果たすことが知られているチロシンキナーゼである。例えば、Ｓｙｋキナーゼは、活性化および後のアレルギー発作を引き起こす複数の化学伝達物質の放出をもたらすマスト細胞において、高親和性ＩｇＥ受容体シグナル伝達に中心的な役割を果たす。しかしながら、遅延または細胞媒介性ＩＶ型過敏性反応に関与する経路の制御を補助するＪＡＫキナーゼと異なり、Ｓｙｋキナーゼは、即時型ＩｇＥ−媒介Ｉ型過敏性反応に関与する経路の制御を補助する。Ｓｙｋ経路に影響を及ぼすある化合物は、ＪＡＫ経路に影響を及ぼしても、影響を及ぼさなくてもよい。
好適なＳｙｋ阻害化合物は、例えば、シリアル番号１０／３５５，５４３（２００３年１月３１日出願）（公開第２００４／００２９９０２号）、国際公開第ＷＯ０３／０６３７９４号、シリアル番号１０／６３１，０２９（２００３年７月２９日出願）、国際公開第ＷＯ２００４／０１４３８２号、シリアル番号１０／９０３，２６３（２００４年７月３０日出願）、ＰＣＴ／ＵＳ第２００４／２４７１６号（２００４年７月３０日出願）（国際公開第ＷＯ００５／０１６８９３号）、シリアル番号１０／９０３，８７０（２００４年７月３０日出願）、ＰＣＴ／ＵＳ第２００４／２４９２０号（２００４年７月３０日に出願）に記載されており、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される、Ｓｙｋ阻害化合物は、上述のように、単独で、または１つ以上の従来の移植拒絶治療と組み合わせて使用され得る。
特定の実施形態では、化合物は、特定の疾患に関するＳｙｋ阻害化合物または他の現在の治療のうちの１つによる治療に最初に対して非応答性（耐性）であるか、または非応答性になるかのいずれかである患者におけるこれらの疾患を治療する、または防止するために使用され得る。化合物は、Ｓｙｋ化合物耐性または非応答性である患者において、Ｓｙｋ阻害化合物と組み合わせて使用することもできる。化合物が投与され得る好適なＳｙｋ阻害化合物は、以下に提供される。
別の実施形態では、本発明は、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患を治療する方法を提供し、そのような自己免疫疾患に罹患する患者に、自己免疫疾患を治療するのに効果的な量の化合物を投与することを含み、本化合物は、本明細書に記載されるように、本発明の化合物から選択され、本化合物は、少なくとも１０μＭの範囲のＩＣ５０でＳｙｋキナーゼを阻害する化合物と組み合わせて、または補助として投与される。
そのような疾患を治療する、または防止するために使用されるとき、化合物は、単一で、１つ以上の化合物の混合物として、またはそのような疾患および／またはそのような疾患に関連する症状を治療するのに有用である他の薬剤との混合で、またはそれらと組み合わせて投与され得る。化合物は、いくつか例を挙げると、ステロイド、膜安定化薬、５−リポキシゲナーゼ（５ＬＯ）阻害剤、ロイコトリエン合成、および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチもしくはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチもしくはＩｇＧ合成、ベータ作動薬、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、メトトレキサート、抗ＴＮＦ薬物、抗ＣＤ２０抗体、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤などの他の障害または病気を治療するのに有用である薬剤との混合で、またはそれらと組み合わせて投与することもできる。化合物は、プロドラッグの形態で、または活性化合物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物として、それ自体が投与され得る。
本発明の活性化合物は、典型的には、Ｓｙｋおよび／またはＪＡＫ／Ｓｔａｔ経路を阻害する。Ｓｙｋキナーゼの阻害剤としての特定の化合物の活性は、生体外または生体内で評価され得る。一部の実施形態では、特定の化合物の活性は、細胞アッセイにおいて試験され得る。
「細胞増殖性障害」とは、細胞の異常な増殖を特徴とする障害を指す。増殖性障害は、細胞成長の速度に関して任意の制限を加えないが、単に成長および細胞分裂に影響を及ぼす正常な制御を失うことを示す。よって、一部の実施形態では、増殖性障害の細胞は、正常な細胞と同じ細胞分裂速度を有し得るが、そのような成長を制限するシグナルに応答しない。組織の異常な成長である新生物または腫瘍は、「細胞増殖性障害」の範囲内である。がんは、周囲組織に浸襲する、および／または新しいコロニー形成部位に転移する能力を有する細胞の増殖を特徴とする様々な悪性新生物のいずれかを指す。
一般的に、本明細書に開示される化合物で治療可能な細胞増殖性障害は、異常細胞増殖を特徴とするあらゆる障害に関する。これらは、良性もしくは悪性、転移性もしくは非転移性の様々な腫瘍およびがんを含む。組織浸襲または転移などのがんの特定の特性は、本明細書に記載される方法を使用して標的とすることができる。細胞増殖性障害は、特に、卵巣がん、腎がん、胃腸がん、腎臓がん、膀胱がん、膵がん、肺扁平上皮がん、および腺がんを含む様々ながんを含む。
一部の実施形態では、治療される細胞増殖性障害は、造血系の細胞の異常成長である造血器新生物である。造血器悪性腫瘍は、多能性幹細胞、多能性前駆細胞、少能性委託前駆細胞（ｏｌｉｇｏｐｏｔｅｎｔ ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ）、前駆体細胞、および造血に関与する末端の分化した細胞に起因し得る。一部の悪性血液疾患は、自己再生能を有する造血幹細胞から生じると考えられている。例えば、移植において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の特定のサブタイプを発現することができる細胞（Ｃｙｎｔｈｉａ Ｋ．Ｈａｈｎ，Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｎ．Ｒｏｓｓ，Ｒｏｓｅ Ｍ．Ｋａｋｏｚａ，Ｓｔｅｖｅｎ Ｋａｒｒ，Ｊｉｎｙａｎ Ｄｕ，Ｓｈａｏ−Ｅ Ｏｎｇ，Ｔｏｄｄ Ｒ．Ｇｏｌｕｂ，Ｋｉｍｂｅｒｌｙ Ｓｔｅｇｍａｉｅｒ，Ｓｙｋ ｉｓ ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ＡＭＬ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｂｌｏｏｄ，２００７，１１０，Ａｂｓｔｒａｃｔ ２０９）は、造血幹細胞の細胞表面マーカーを発現することから、造血幹細胞が白血病細胞の源であることを示唆する。造血幹細胞に特徴的である細胞マーカーを有しない芽細胞は、移植において腫瘍を樹立することができないようである（Ｂｌａｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｂｌｏｏｄ ８９：３１０４−３１１２）。白血病の特定の種類に関連する特定の染色体異常が見られる観察においても裏付けられているある血液疾患の幹細胞源は、正常な造血系細胞ならびに白血病芽細胞において見ることができる。例えば、約９５％の慢性骨髄性白血病に関連するる相互転座ｔ（９ｑ３４；２２ｑ１１）は、骨髄性、赤血球、およびリンパ系の細胞に存在すると考えられ、染色体異常が造血幹細胞に起因することを示唆する。ＣＭＬのある型の細胞のサブグループは、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。
造血器新生物は、しばしば幹細胞に由来するが、委託前駆細胞またはより末端の分化した発達系の細胞も、いくつかの白血病の原因となり得る。例えば、通常の骨髄性前駆細胞または顆粒球／マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質Ｂｃｒ／Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病に関連する）の強制的発現は、白血病様症状をもたらす。さらに、白血病のサブタイプに関連するいくつかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団中には見られないが、造血経路のより分化した状態のマーカーを示す細胞集団には見られる（Ｔｕｒｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｌｏｏｄ ８５：２１５４−２１６１）。よって、委託前駆細胞および他の分化した細胞は、細胞分裂の可能性が限られ得、白血病細胞は、制御なく成長する能力を獲得し、場合によっては造血幹細胞の自己複製を模擬した特徴を獲得する場合がある（Ｐａｓｓｅｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３，１００：１１８４２−９）。
一部の実施形態では、治療される造血器新生物は、異常な細胞がリンパ系の細胞の特徴的な表現型に由来する、および／またはこの細胞の特徴的な表現型を示すリンパ系新生物である。リンパ系新生物は、Ｂ細胞新生物、ＴおよびＮＫ細胞新生物、ならびにホジキンリンパ腫に細分することができる。Ｂ細胞新生物は、前駆体Ｂ細胞新生物および成熟／末梢Ｂ細胞新生物にさらに細分することができる。例示的なＢ細胞新生物は、前駆体Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆体Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病）であり、一方、例示的な成熟／末梢Ｂ細胞新生物は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型の節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病である。Ｔ細胞およびＮｋ細胞新生物は、前駆体Ｔ細胞新生物および成熟（末梢）Ｔ細胞新生物にさらに細分される。例示的な前駆体Ｔ細胞新生物は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）であり、一方、例示的な成熟（末梢）Ｔ細胞新生物は、Ｔ細胞前リンパ性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、進行性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、経鼻型、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、皮膚原発型、末梢Ｔ細胞リンパ腫、他に特徴付けられない限り、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、全身原発型である。リンパ系新生物の３番目のメンバーは、ホジキン病とも呼ばれるホジキンリンパ腫である。このクラスの例示的な疾患の診断は、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、およびホジキン病の様々な古典的形態、例えば、結節硬化型ホジキンリンパ腫（グレード１および２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を特に含む化合物で、治療することができる。様々な実施形態において、異常なＳｙｋ活性に関連するリンパ系新生物のいずれもＳｙｋ阻害化合物で治療することができる。
一部の実施形態では、治療される造血器新生物は骨髄性新生物である。このグループは、骨髄系の細胞の特徴のある表現型を伴う、またはそれを示す細胞増殖障害の大きいクラスを含む。骨髄性新生物は、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病に細分することができる。例示的な骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症、および本態性血小板血症である。例示的な骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病である。例示的な骨髄異形成症候群は、環状鉄芽球を伴うまたは環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系列異形成を伴う不応性血球減少（骨髄異形成症候群）、過剰な芽球を伴う、不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ症候群、および骨髄異形成症候群である。様々な実施形態において、異常なＳｙｋ活性に関連するあらゆる骨髄性新生物をＳｙｋ阻害化合物で治療することができる。
一部の実施形態では、化合物は、それ自身の障害の細分を有する、骨髄性新生物の大きいクラスを代表する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に使用され得る。これらの細分は、特に、再現性のある染色体転座を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、および分類されていない他のＡＭＬを含む。例示的な再現性のある染色体転座を伴うＡＭＬは、特に、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−アルファ）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１−１２）を伴うＡＭＬおよび変異体、ＰＭＬ／ＲＡＲ−アルファ）、異常な骨髄好酸球を伴うＡＭＬ（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）、および１１ｑ２３ （ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬを含む。例示的な多系列異形成を伴うＡＭＬは、前骨髄異形成症候群に関連する、または関連しないものである。定義される群のいずれにも分類されない他の急性骨髄性白血病は、最未分化型ＡＭＬ、未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症を含む。
本発明の方法は、本明細書に記載される有効量の化合物または組成物を哺乳類または非ヒト動物に投与することを含む。本明細書で使用される、本発明の「有効量」の化合物または組成物は、Ｓｙｋを拮抗または阻害するそれらの量を含む。Ｓｙｋを拮抗または阻害する量は、例えば、例示的な試験方法として以下に記載されるものを含む、Ｓｙｋ活性を決定することができるあらゆるアッセイによって検出可能である。有効量は、Ｓｙｋを阻害することにより治療することができるＳｙｋ関連障害の症状を緩和するそれらの量も含み得る。したがって、「Ｓｙｋの拮抗薬」は、Ｓｙｋと相互作用し、第２の化合物、例えば別のＳｙｋリガンドの能力を調節する、例えば阻害する、もしくは減少させて、Ｓｙｋと相互作用する、化合物を含む。Ｓｙｋ結合化合物は、好ましい拮抗薬である。専門用語「Ｓｙｋ結合化合物」および（例えば、受容体に結合親和性を呈する）は、それぞれ、ＳｙｋまたはＪＡＫの活性の調節をもたらす、Ｓｙｋと相互作用するこれらの化合物を含む。Ｓｙｋ結合化合物は、生体外（例えば、細胞株および非細胞株）または生体内方法を使用して識別され得る。生体外方法の説明は、以下に提供される。
本明細書に記載される方法および組成物中に存在する化合物の量は、実施例に記載されるあらゆるアッセイにより測定される、障害の重篤度の減少を検出するのに十分であるべきである。必要とされるＳｙｋ修飾物質の量は、所与の細胞型に対する修飾物質の有効性および障害を治療するために必要とされる時間の長さに依存する。ある実施形態では、本発明の組成物は、別の治療薬をさらに含み得る。第２の薬剤が使用されるとき、第２の薬剤は、本発明の化合物または組成物を有する別個の投与形態として、または単一投与形態の一部としてのいずれかで投与され得る。本発明の化合物のうちの１つ以上が、障害、疾患、または症状を治療するために単独療法の適用に使用され得るが、それらは、発明の化合物または組成物（治療薬）の使用が同様のおよび／または他の種類の障害、症状、および疾患を治療するための１つ以上の他の治療薬の使用と組み合わされる併用療法にも使用され得る。併用療法は、２つ以上の治療薬の同時または逐次投与を含む。薬剤は任意の順序で投与され得る。あるいは、複数の治療薬が、患者に投与され得る単一組成物に組み込まれ得る。例えば、単一の医薬組成物は、式Ｉに従う化合物、またはその薬剤的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ、別の治療薬（例えばメトトレキサート）、またはその薬剤的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および薬剤的に許容される賦形剤または担体を含み得る。
一実施形態では、様々な障害、症状、および疾患（例えば炎症性、自己免疫性、神経性、神経変性、腫瘍、および心血管）を治療するために、本明細書に提供される化合物のうちの１つ以上を使用する方法が提供される。ある群の実施形態において、炎症性疾患および自己免疫疾患は、臓器移植、変形性関節炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、Ｉ型糖尿病、結膜炎、ブドウ膜炎、血管炎、および乾癬からなる群から選択される。ある群の実施形態において、炎症性疾患は、アレルギー、喘息、関節リウマチ、非ホジキンリンパ腫などのＢ細胞媒介性疾患、抗リン脂質症候群、狼瘡、乾癬、多発性硬化症、および末期の腎疾患からなる群から選択される。実施形態のある群において、心血管疾患は、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、およびヘパリン誘発性血小板減少症からなる群から選択される。ある群の実施形態において、炎症性疾患は、関節リウマチである。実施形態のある群において、鎌状赤血球疾患は、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球ヘモグロビンＣ疾患、鎌状赤血球ベータプラスサラセミア、および鎌状赤血球ベータゼロサラセミアからなる群から選択される。実施形態のある群において、自己免疫疾患は、臓器移植、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、狼瘡（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む）、血管炎、糸球体腎炎（ＧＮ）、自己免疫性水疱疾患、アトピー性皮膚炎（湿疹）、粥状動脈硬化、自己免疫性好中球減少症、および乾癬からなる群から選択される。実施形態のある群において、細胞増殖障害は、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、血液悪性腫瘍、および慢性特発性骨髄線維症である。実施形態のある群において、障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または非ホジキンリンパ腫である。
本発明の化合物ならびにそれらの薬剤的に許容される塩および／または中性組成物は、薬剤的に許容される賦形剤または担体と一緒に製剤化され得、得られた組成物は、様々な障害、症状、および疾患を治療するために、男性、女性、および動物などの哺乳類に生体内投与され得る。さらに、本発明の化合物は、様々な障害、症状、および疾患を治療するのに有用である薬剤を調製するために使用され得る。
全ての本発明の化合物は、大半がナノモルであり、いくつかはナノモル以下の範囲である５μＭ未満の範囲で、それぞれのアッセイにおいてＩＣ５０を呈するＳｙｋキナーゼの強力な阻害剤である。
ｆ．キット
本発明のまた別の態様は、単一パッケージで別個の容器を含むキットを提供することであり、本発明の薬剤的化合物、その組成物、および／または塩は、Ｓｙｋが役割を果たす状態、障害、症状、および疾患を治療するために、薬剤的に許容される担体と組み合わせて使用される。
以下の実施例は、図示のために提示され、クレームされる発明を制限するものではない。
これらの化合物の調製に使用される出発物質および試薬は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの市販業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６７−２００４，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−２２、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ、およびＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００５，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−６５などの参考文献に記載される手順に従い、当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望される場合、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技法を用いて単離および精製され得る。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手段を用いて評価され得る。
特に逆のものが記載されない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃、最も好ましく、かつ都合よくはほぼ室温（または周囲温度）であり、例えば約２０℃から約７５℃の範囲の反応温度で、大気圧の不活性雰囲気下で行われる。
次の実施例を参照すると、本発明の化合物は、本明細書に記載される方法、または当該技術分野において周知の他の方法を用いて合成された。
化合物および／または中間体は、２６９５分離モジュールのＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ クロマトグラフィーシステム（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．）を用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により評価することができる。分析カラムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のＣ−１８ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８Ｅカラムであってもよい。代替的に、評価は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８ ２．１ｍｍ×１５ｍｍカラムを用いてＷａｔｅｒｓ Ｕｎｉｔｙ（ＵＰＬＣ）システムを使用することにより実施され得る。典型的には、５％のアセトニトリル／９５％の水で開始され、Ａｌｌｉａｎｃｅシステムに関しては５分かけて、Ａｃｑｕｉｔｙシステムに関しては１分かけて９５％のアセトニトリルに進行する勾配溶出が使用され得る。全ての溶媒は、０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有し得る。化合物は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかの紫外線（ＵＶ）吸収により検出され得る。ＨＰＬＣ溶媒は、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）からであってよい。場合によっては、純度は、例えばＥＭＤシリカゲル６０ ２．５ｃｍ×７．５ｃｍプレートなどの後面がガラスのシリカゲルプレートを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により評価され得る。ＴＬＣの結果は、紫外線下で視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の様々な染色法を採用することにより、容易に検出することができる。
質量分光分析は、移動相としてアセトニトリル／水を用いて２つのＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣＭＳ機器のうちの１つで実施され得る。システムの１つは、変性剤としてＴＦＡを使用し、陽性イオンモード［ＭＨ＋、（Ｍ＋１）、または（Ｍ＋Ｈ）＋として報告される］で測定され、もう一方は、ギ酸または酢酸アンモニウムのいずれかを使用し、陽性［ＭＨ＋、（Ｍ＋１）、または（Ｍ＋Ｈ）＋として報告される］および陰性［Ｍ−、（Ｍ−１）、または（Ｍ−Ｈ）−として報告される］のイオンモードの両方で測定され得る。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）を用いて、化合物のいくつかに対して実施され得る。分光基準は、ＴＭＳまたは溶媒の既知の化学シフトのいずれかであってよい。
本発明の化合物のいくつかの純度は、元素分析（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ．）により評価され得る。
融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）で決定され得る。
分取分離は、Ｓｑ１６×またはＳｇ１００ｃクロマトグラフィーシステムのいずれかを使用して、必要に応じて実行することができ、パッケージされたシリカゲルカラムは全てＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）から購入することができる。代替的に、化合物および中間体は、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより精製され得る。Ｉｓｃｏシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに採用された典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミン、およびトリエチルアミンであり得る。逆相ＨＰＬＣに採用される典型的な溶媒は、０．１％のトリフルオロ酢酸を有する様々な濃度のアセトニトリルおよび水であり得る。
一般的な方法
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる図示であり、これらの合成反応スキームに対して様々な修正が行われてよく、本明細書に含まれる開示を参照して、当業者に示される。
実施例１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 スキーム１
Figure 2014533731
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（３４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｄ−ロイシンアミド塩酸塩（３３３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．００ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、油状物（５３５ｍｇ）として（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミドを得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（７０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、３−アミノキノリン（６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１００℃で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗残留物（１３１ｍｇ）として（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミドを得た。
粗（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（１３１ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９４．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．１，２４７．４，２９７．８，３５２．３ｎｍ；ｔ ０．４７６分。
実施例２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（８０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１００℃で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗残留物（１５１ｍｇ）として（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミドを得た。
粗（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（１５１ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．１，２６５．８，２９７．２，３５８．５ｎｍ；ｔ ０．４５１分。
実施例３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（８０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−メチル−インドール（６２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１００℃で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗残留物（１５１ｍｇ）として（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミドを得た。
粗（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（１５１ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９６．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．２，２７３．１，３２４．８ｎｍ；ｔ ０．６１３分。
実施例４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、Ｄ−アラニンアミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４００ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、油状物（１９４ｍｇ）として（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）プロパンアミドを得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）プロパンアミド（９７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（６２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）プロパンアミド（１５ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）プロパンアミド（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で９０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。ＭＳ ３５２．５８（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．９，２６５．２，２９７．２，３５７．９ｎｍ；ｔ ０．３３５分。
実施例５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）プロパンアミド（９７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、３−アミノキノリン（６２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）プロパンアミド（７４ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）プロパンアミド（７４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。ＭＳ ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０６．６，２２３．０，２４５．６，２９５．３，３５１．１ｎｍ；ｔ ０．３６０分。
実施例６．５−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタンアミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（６７ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（６７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（４８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（５ｍｇ）を得た。
化合物２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．７，２６３．３，２９７．７ｎｍ；ｔ ０．４１７分。
実施例７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（１５８ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４００ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（２４０ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（７８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、３−アミノキノリン（６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（４８ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（４８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．９，２２３．０，２４６．８，２９６．０，３５１．７ｎｍ；ｔ ０．４３７分。
実施例８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（８０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（１３０ｍｇ）を得た。
粗（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（１３０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．６，２６６．４，２９９．０，３５８．５ｎｍ；ｔ ０．４０６分。
実施例９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（７８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（６０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（３３ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．６，２２４．８，２６２．１，２９４．１，３５７．３ｎｍ；ｔ ０．５３２分。
実施例１０．３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 スキーム２
Figure 2014533731
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバメート（１２３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．３ｍＬ）を添加した。次に、水を添加して、沈殿させた。沈殿物を回収し、真空で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１６５ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（８０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１００℃で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１７０ｍｇ）を得た。
粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１７０ｍｇ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解した。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（２８ｍｇ）を得た。
化合物３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（２８ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９４．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．７，２６２．８，３０４．６，３５９．２ｎｍ；ｔ ０．５２０分。
実施例１１．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（８０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−アミン（５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１００℃で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１５３ｍｇ）を得た。
粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１５３ｍｇ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解した。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（１８ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（１８ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳ ３８０．５（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２２１．２，２７３．８，３２２．５ｎｍ；ｔ ０．５１８分。
実施例１２．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、３−（ピリミジン−２−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメートを得た。
粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメートをＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４７ｍｇ）を得た。ＭＳ ４０５．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．９，２５４．８，３０４．６ｎｍ；ｔ ０．４７１分。
実施例１３．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−カルバモイルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（９０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−シアノフェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１６６ｍｇ）を得た。
粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−シアノフェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１６６ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−シアノフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４０ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−シアノフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４１ｍｇ）を得た。ＭＳ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．２，２６９．５，３２０．０ｎｍ；ｔ ０．３７５分。
実施例１４．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 スキーム３
Figure 2014533731
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（１０２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド（１３２ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４００ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１５３ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（９７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。水を添加して、沈殿させた。沈殿物を回収し、真空で乾燥させ、固体として５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルを得た。
固体の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルをＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２００．０，２６３．４，２９６．０，３５６．１ｎｍ；ｔ ０．３３５分。
実施例１５．３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（７６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４１ｍｇ）を得た。
化合物３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４１ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（５０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。ＭＳ ４３０．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．３，２６２．１，２９９．７，３５８．５ｎｍ；ｔ ０．４８８分。
実施例１６．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（７６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、３−（ピリミジン−２−イル）アニリン（６４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（５８ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（５８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で９０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。ＭＳ ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．１，２４９．３，３０１．５ｎｍ；ｔ ０．４６２分。
実施例１７．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（７４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０４０ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４７ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０３．６，２４８．７，３０１．５ｎｍ；ｔ ０．４７７分。
実施例１８．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（７４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、４−（イソキサゾール−５−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ ４３０．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．３，２３４．０，２７４．４，３３１．８ｎｍ；ｔ ０．４８３分。
実施例１９．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−カルバモイルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（７４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（４０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−シアノフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（３６ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−シアノフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（３６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２ （３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．２，２６７．１，３２０．０ｎｍ；ｔ ０．３６５分。
実施例２０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（４−カルバモイルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（７５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（４０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−シアノフェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（５７ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−シアノフェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（５７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。ＭＳ ３８６．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０６．０，２６９．５，３２５．６ｎｍ；ｔ ０．４７５分。
実施例２１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（４−（イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（６８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、４−（イソキサゾール−５−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−（イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（５ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−（イソキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．３，２３５．２，２７６．９，３３１．２ｎｍ；ｔ ０．６２７分。
実施例２２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（７５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（１７ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（１７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ ３６４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２１０．２，２７５．０，３２３．７ｎｍ；ｔ ０．４５８分。
実施例２３．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（７４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４４ｍｇ）を得た。ＭＳ ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０９．０，２７０．７，３２１．３ｎｍ；ｔ ０．３６２分。
実施例２４．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（７４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（４２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４３ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０６．０，２５１．１，２９７．８ｎｍ；ｔ ０．４７１分。
実施例２５．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（７４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４５ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＭＳ ４３２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０９．６，３０８．９ｎｍ；ｔ ０．４２２分。
実施例２６．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ピリジルボロン酸（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、１−ヨウ素−４−ニトロベンゼン（１．０１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１００℃で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯ上のシリカゲルカラムにより精製し、ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出し、固体として４−（４−ニトロフェニル）ピリジン（３４２ｍｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）ピリジン（２７４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、８０ｍｇ）の混合物を、バルーンＨ２下で２０時間水素添加した。次に、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、固体として４−（ピリジン−４−イル）アニリン（２１１ｍｇ）を得た。
ジオキサン（４ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（７４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−４−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４１ｍｇ）を得た。
化合物５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ ４４０．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．７，２４２．５，２７８．７ｎｍ；ｔ ０．３８４分。
実施例２７．（Ｒ）−３−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（６２８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、２−（Ｒ）−アミノ−ブタンアミド塩酸塩（５００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．６０ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、半固体として（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（８４３ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（７０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（６−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（５７ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（６−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（５７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．７，２７５．５，３２９．８ｎｍ；ｔ ０．４４９分。
実施例２８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（８０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−４−イル）アニリン（５６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（５７ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（５７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．２，２４４．４，２８１．２，３６０．０ｎｍ；ｔ ０．４０４分。
実施例２９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３−ピリジルボロン酸（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、１−ヨウ素−４−ニトロベンゼン（１．０１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯ上のシリカゲルカラムにより精製し、ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出し、固体として３−（４−ニトロフェニル）ピリジン（４８７ｍｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の３−（４−ニトロフェニル）ピリジン（４８７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、８０ｍｇ）の混合物を、バルーンＨ２下で５時間水素添加した。次に、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、固体として４−（ピリジン−３−イル）アニリン（４０３ｍｇ）を得た。
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−３−イル）アニリン（７７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（９０ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（４−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物に、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）を添加し、沈殿させた。沈殿物をろ過により回収し、真空で乾燥させ、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ろ液をＨＰＬＣにより精製し、さらなる表題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０２．３，２３５．８，２７４．４，３３６．１ｎｍ；ｔ ０．４０４分。
実施例３０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（８０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（７２ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（７２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。ＭＳ ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０７．８，３０８．９ｎｍ；ｔ ０．４６５分。
実施例３１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（８６ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルアラニンアミド（８１ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次に５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、油状物として（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド（１２８ｍｇ）を得た。
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド（１２８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（８０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド（２１ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。ＭＳ ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．７，２６５．７，２９７．７ｎｍ；ｔ ０．４６５分。
実施例３２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＢｏｃ−β−（２−チエニル）−Ｄ−アラニン（５０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（３４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（４６０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。濃縮ＮＨ４ＯＨ（０．８００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（４４８ｍｇ）を得た。
固体の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（４４８ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、水性６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、固体として（Ｒ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド塩酸塩（３３７ｍｇ）を得た。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（１３７ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド塩酸塩（１６３ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３５０ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次に５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド（１８５ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド（９２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド（４０ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ ４３４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．２，２６５．８，２９８．４，３５７．９ｎｍ；ｔ ０．４５３分。
実施例３３．（Ｒ）−５−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（３７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。濃縮ＮＨ４ＯＨ（１．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート（４４６ｍｇ）を得た。
固体の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート（４４６ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、水性６Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）を添加した。室温で２０時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、固体として（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（３２９ｍｇ）を得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４００ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次に５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド（２４５ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド（１５ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−２−フェニルアセトアミド（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳ ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０１．１，２６５．８，２９７．２，３５８．５ｎｍ；ｔ ０．４４５分。
実施例３４．５−（１−カルバモイルシクロブチルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、１−アミノシクロブタンカルボキサミド塩酸塩（１０８ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３５０ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７０時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次に５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロブタンカルボキサミド（２２ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロブタンカルボキサミド（２２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（３０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、１−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）シクロブタンカルボキサミド（１０ｍｇ）を得た。
化合物１−（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）シクロブタンカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ ２０４．８，２６７．７，２９７．８，３５８．５ｎｍ；ｔ ０．４２３分。
実施例３５．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、下に図示される合成スキームに従い調製された。
Figure 2014533731
３０ｍＬのＮＭＰ中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバメート（２．７１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．０７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。これに３００ｍＬの水を注いだ。勢いよく２時間攪拌した後、ろ過により固体を単離し、水で洗浄し、一晩真空オーブン中で乾燥させ、定量的収率でｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメートを得た。
Ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（３００ｍｇ）を、２０ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに、Ｋ２ＣＯ３の粉末（３００ｍｇ）を添加し、次に３ｍＬのＨ２Ｏ２（５０％溶液）を添加した。混合物を４０℃で１時間攪拌した。これに、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを注いだ。次に、混合物を水および鹹水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、乾燥状態に圧縮し、定量的収率でｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−カルバモイル−６−クロロピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメートを得た。
Ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−カルバモイル−６−クロロピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮＭＰに溶解した。これに、４−アミノテトラヒドロピラン（１００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉管中で一晩、１００℃で攪拌した。これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−カルバモイル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメートを得た。これを、室温で１．５時間、１：１のＤＣＭおよびＴＦＡで処理した。これを濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、ＨＣｌ塩として表題化合物（５７ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２６Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３５．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２８２ｎｍ。
実施例３６．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例３５に記載されるものと類似する手順を用いて合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２６Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３１９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２８２ｎｍ。
実施例３７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例３５に記載されるものと類似する手順を用いて合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．５であることが分かったＵＶ：λ＝２７８ｎｍ。
実施例３８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
 表題化合物は、実施例３５に記載されるものと類似する手順を用いて合成された。最終的な脱保護ステップは、９：１のＤＣＭおよびＴＦＡの混合物を用いて達成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２８２ｎｍ。
実施例３９．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例３５に記載されるものと類似する手順を用いて合成された。最終的な脱保護ステップは、９：１のＤＣＭおよびＴＦＡの混合物を用いて達成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７３ｎｍ。
次の化合物は、
実施例４０の５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（クロマン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに類似する手順を用いて作製され得る。
Figure 2014533731
実施例４１．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
実施例４２．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（クロマン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
実施例４３．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物に関して、ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８１．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７８ｎｍ。
実施例４４．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３，５−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、下に図示される合成スキームに従い調製された。
Figure 2014533731
密閉管中の３，５−ジブロモアニリン（１．１６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１．８８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．９０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのジオキサンおよび５ｍＬのＤＭＳＯ中のエチレンジアミン（６１μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、３００ｍＬのクロロホルムで希釈した。スラリーを勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を鹹水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュカラムにかけて、主要な生成物である３，５−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（７２０ｍｇ）、および少量生成物である３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（４００ｍｇ）を単離した。
２０ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３，５−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、細粉Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン流を用いて脱気し、アルゴン雰囲気下で一晩、１１０℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく１５分間攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムにかけて、カップリング生成物を単離した。
カップリング生成物は、室温で３０分間、純ＴＦＡで処理された。それを真空中で濃縮した。残留物を５０ｍＬのヘキサンで希釈し、真空中で濃縮し、ＴＦＡを完全に除去した。次に、残留物を２ｍＬのＤＭＳＯおよび１０ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液に、ＫＯＨ（１００ｍｇ）を添加し、次に１ｍＬのＨ２Ｏ２（５０％）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、５ｍＬのアセトニトリルでクエンチした。次に、これを０．５ｍＬのＴＦＡで酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、次に逆相分取ＨＰＬＣにかけて、表題化合物を単離した。ＭＳは、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ１０Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４５９．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４，３０６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．５０（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４５．３−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５３に記載されるものと類似する手順を用いて合成された。３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）アニリンを調製するために、２０ｍＬのトルエン中の３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルピリミジン（８２０μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流を用いて脱気し、一晩アルゴン雰囲気下で１００℃で攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムにかけて、アニリン（１９０ｍｇ）を単離した。表題化合物に関して、ＭＳは、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ１０Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４７１．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４９，３０６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９３−８．８９（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｍ），８．３５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．５０（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
次の化合物は、上記と類似する手順を用いて作製され得る。
実施例４６．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
実施例４７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
実施例４８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３，５−ジ（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物に関して、ＭＳは、Ｃ２５Ｈ２６Ｎ１０Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４８３．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４，３１５ｎｍ。
実施例４９．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−モルホリノ−５−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
実施例５０．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 表題化合物に関して、ＭＳは、Ｃ２４Ｈ３１Ｎ９Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４７８．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４，３０６ｎｍ。
実施例５１．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−モルホリノ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
実施例５２．３−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
実施例５３．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３，５−ジ（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 表題化合物に関して、ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ１２Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４６１．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９，３１１ｎｍ。
実施例５４．シス−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
約３ｍＬのＮＭＰ中の３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド（約１００ｍｇ）に、６当量のＤＩＥＡおよび２０当量のラセミ体シス−１，２−シクロヘキサンジアミンを添加した。混合物を密閉管中、１５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＴＦＡで酸性化し、水で希釈し、ｒｐＨＰＬＣを介して調製し、表題化合物を得た。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．２であることが分かった。
実施例５５．（Ｒ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
市販の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（９２８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を約２５ｍＬのＡＣＮに溶解した。これに１．４ｍＬのＤＩＥＡを添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水を添加し、固体を沈殿させ、ろ過し、乾燥させ、粗Ｂ５８．１（１．５６ｇ、９３％収率）を得た。１２０ｍｇのＢ５８．１に、１００ｍｇの３−アミノキノリン（３−ＡＱ）、３７５ｍｇのＣｓ２ＣＯ３、６０ｍｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、および１６ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加した。これらの固体を１０ｍＬのジオキサンと混合し、後続の懸濁液は、アルゴンで５分間脱気された。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、その後約６０℃に冷却した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、粗Ｂ５８．２を得た。この粗生成物を３ｍＬのＴＦＡおよび１ｍＬのＨ２ＳＯ４に溶解した。混合物を７０℃で３０分間加熱した。揮発物を除去し、５ｍＬのＨ２Ｏおよび１ｍＬのＡＣＮを得られた残留物に添加した。沈殿物をろ過し、ろ液をｒｐＨＰＬＣにかけ、表題化合物を得た。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．２であることが分かった。
実施例５６．（Ｒ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、３−アミノキノリンの代わりに６−アミノキノリンを利用して、スキームＢ５８に記載されるように調製された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．２であることが分かった。
実施例５７．（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンを利用して、スキームＢ５８に記載されるように調製された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．２であることが分かった。
実施例５８．（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンを、そして３−アミノキノリンの代わりに６−アミノキノリンを利用して、スキームＢ５８に記載されるように調製された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．２であることが分かった。
実施例５９．３−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 ステップ１：
ジクロロピラジンＳ１．１（Ｙａｍａｄａ，Ｋ．、Ｍａｓｔｕｋｉ，Ｋ．、Ｏｍｏｒｉ，Ｋ．、Ｋｉｋｋａｗａ，Ｋ．の米国特許出願第２００４／０１４２９３０Ａ１号に記載されるように合成された）（０．４６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルで希釈した。次に、これに、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．１９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。次の日、反応物を回転蒸発により濃縮し、得られたシロップを水で希釈し、ろ過可能な沈殿物が形成されるまで攪拌した。固体をろ過により単離し、水で洗浄し、位置異性体Ｓ１．２およびＳ１．３を含有する明黄色固体として所望の生成物を得た。
ステップ２：
位置異性体Ｓ１．２およびＳ１．３（０．４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍＬのジオキサンおよび２．０ｍＬの１Ｍ ＬｉＯＨで希釈した。全ての出発物質が消費されるまで、反応物を室温で攪拌した。次に、反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、７０ｍＬの総容量に水で希釈した。得られた固体をろ過により単離し、黄色固体として主要な異性体Ｓ１．４（１０７ｍｇ、２６％）を得た。放置の際に、沈殿物がろ液中に形成され、これは、後に単離され、位置異性体Ｓ１．５（０．１７ｇ、４２％）と同定された。
ステップ３：
カルボン酸Ｓ１．５（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦで希釈した。これに、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、この時間で、全てのカルボン酸が消費され、活性種が形成された。次に、アンモナイド（Ａｍｍｏｎａｉｄ）（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。１，４−ジオキサンを除去するために、反応物を濃縮し、その後水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、次に濃縮し、明黄色固体として所望のアミドＳ１．６を得た。
ステップ４：
クロロピラジンＳ１．６（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）で希釈し、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１５０℃で３日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、少量のＴＦＡで酸性化し、その後分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．０であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２６２，３０９ｎｍ。
実施例６０．５−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−３−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、中間体Ｓ１．２を用いて、実施例Ｓ１に記載されるものに類似する手順を用いて合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０１，２８４ｎｍ。
実施例６１．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、ステップ４において、シクロプロピルアミンの代わりにｍ−トルイジンを、そしてアニリンの代わりにＢｏｃ（１Ｓ，２Ｒ）−シクロヘキサンジアミンを用いて、実施例Ｓ１に記載されるものに類似する手順を用いて合成された。分取ＨＰＬＣで精製する前に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いてＢｏｃ基を除去した。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４１．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０１，２８４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．７０（ｍ，３Ｈ）。
実施例６２．３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、ステップ４において、シクロプロピルアミンの代わりに４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを、そしてアニリンの代わりにＢｏｃ（１Ｓ，２Ｒ）−シクロヘキサンジアミンを用いて、実施例Ｓ１に記載されるものに類似する手順を用いて合成された。分取ＨＰＬＣで精製する前に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いてＢｏｃ基を除去した。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９３．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２３２，２９１ｎｍ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），（７．４８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．８７（ｍ，４Ｈ）。
実施例６３（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ステップ１：ＡｃＣＮ（２ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤ−ロイシンアミドＨＣｌ塩（１０４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２２３ｍＬ、１．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ）を得た。
ステップ２：トルエン（１．５ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−トルイジン（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏＬ）、Ｑ−Ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で１５時間加熱した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミドを得た。
ステップ３：メタノール（１ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミドの混合物に、Ｋ２ＣＯ３（過剰）およびＨ２Ｏ２（５０％、数滴）を添加した。完了後、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（６ｍｇ）を得た。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５７．３，ＵＶ：λ＝２５３．４，３０４．５であることが分かった。
実施例６４（Ｒ）−３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６３に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ９Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１０．３，ＵＶ：λ＝２６１．７，３０５．６であることが分かった。
実施例６５（Ｒ）−３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６３に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ９Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．３，ＵＶ：λ＝２６２．９，３０６．８であることが分かった。
実施例６６（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ステップ１：ＡｃＣＮ（１０ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤ−バリンアミドＨＣｌ塩（４７６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．１１ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタンアミド（７４０ｍｇ）を得た。
ステップ２：ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタンアミド（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の混合物に、３−アミノキノリン（７１ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で５時間加熱した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタンアミド（１１３ｍｇ）を得た。
ステップ３：メタノール（２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（キノリン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタンアミド（１１３ｍｇ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（過剰）およびＨ２Ｏ２（５０％、数滴）を添加した。完了後、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（３１ｍｇ）を得た。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．３，ＵＶ：λ＝２９２．６であることが分かった。
実施例６７（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．３，ＵＶ：λ＝２６５．３，２９２．６であることが分かった。
実施例６８（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．３であることが分かった。λ＝２４６．３，２９６．１。
実施例６９（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５７．３，ＵＶ：λ＝２５３．４，３０２．１であることが分かった。
実施例７０（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．３，ＵＶ：λ＝２３２．２，２５９．４，３００．９であることが分かった。
実施例７１（Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０９．４，ＵＶ：λ＝２０５．１，２６８．８，３１６．４であることが分かった。
実施例７２（Ｒ）−５−（（１−アミノシクロプロピル）（シクロプロピル）メチルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2014533731
ステップ１：ＡｃＣＮ（２ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（２０８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジル１−（アミノ（シクロプロピル）メチル）シクロプロピルカルバメートＨＣｌ塩（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．４６７ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−ベンジル−１−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）（シクロプロピル）メチル）シクロプロピルカルバメート（４８０ｍｇ）を得た。
ステップ２：ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−１−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）（シクロプロピル）メチル）シクロプロピルカルバメート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（ピリミジン−２−イル）アニリン（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で２時間加熱した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−ベンジル−１−（（５−シアノ−６−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）（シクロプロピル）メチル）シクロプロピルカルバメートを得た。
ステップ３：メタノール（２ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル−１−（（５−シアノ−６−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）（シクロプロピル）メチル）シクロプロピルカルバメートの混合物に、Ｋ２ＣＯ３（過剰）およびＨ２Ｏ２（５０％、数滴）を添加した。完了後、これを濃縮し、（Ｒ）−ベンジル−１−（（５−カルバモイル−６−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）（シクロプロピル）メチル）シクロプロピルカルバメートを得た。
ステップ４：ＤＣＭ中の（Ｒ）−ベンジル−１−（（５−カルバモイル−６−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）（シクロプロピル）メチル）シクロプロピルカルバメートの懸濁液に、ＢＢｒ３（過剰）を添加し、完了後、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−５−（（１−アミノシクロプロピル）（シクロプロピル）メチルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１７．４，ＵＶ：λ＝２５７．０，３０３．３であることが分かった。
実施例７３（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６６．３，ＵＶ：λ＝２４６．３，２９４．９であることが分かった。
実施例７４（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６６．３，ＵＶ：λ＝２０２．８，２６５．３，２９８．５であることが分かった。
実施例７５（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．２，ＵＶ：λ＝２４６．３，２９４．９．であることが分かった。
実施例７６（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．３，ＵＶ：λ＝２６５．３，２９８．５であることが分かった。
実施例７７（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４３．３，ＵＶ：λ＝２９７．３であることが分かった。
実施例７８．５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ステップ１：ＡｃＣＮ（７．５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（３６９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間攪拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（８８０ｍｇ）を得た。
ステップ２：ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルイジン（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で４時間加熱した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（５３ｍｇ）を得た。
ステップ３：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメートの懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、完了後、溶液を濃縮し、粗残留物として５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルを得た。
ステップ４：メタノール（１ｍｌ）中の５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（過剰）およびＨ２Ｏ２（５０％、数滴）を添加した。完了後、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４３．３，ＵＶ：λ＝２５１．２，３０２．９であることが分かった。
実施例７９．５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．３，ＵＶ：λ＝２４２．８，２９２．６であることが分かった。
実施例８０．（Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８１．３，ＵＶ：λ＝２６２．９，３１６．４であることが分かった。
実施例８１．３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ９Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．４，ＵＶ：λ＝２６２．９，３０６．６であることが分かった。
実施例８２．５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０７．４，ＵＶ：λ＝２４９．９，３０２．１であることが分かった。
実施例８３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．３，ＵＶ：λ＝２３４．５，２６１．７，３００．９であることが分かった。
実施例８４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．６，ＵＶ：λ＝２７３．６，３１８．８であることが分かった。
実施例８５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１２．４，ＵＶ：λ＝２５８．２，３０２．１であることが分かった。
実施例８６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．３，ＵＶ：λ＝２５９．４，３００．９であることが分かった。
実施例８７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（３−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２０．３，ＵＶ：λ＝２６１．７，３００．９であることが分かった。
実施例８８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２０．３，ＵＶ：λ＝２７７．１であることが分かった。
実施例８９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２６．３，ＵＶ：λ＝３１２．８であることが分かった。
実施例９０．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に類似して合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１０．３，ＵＶ：λ＝３１４．０であることが分かった。
実施例９１．５−（（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。
実施例９２．（Ｓ）−５−（（２−アミノプロピル）アミノ）−３−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。
実施例９３．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。
実施例９４．（Ｓ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（（３，５−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
実施例９５．（Ｒ）−３−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−５−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳ ３９４．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ２０１．７，２８４．９ｎｍ。
実施例９６．５−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳ ３９４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ２０６．６，２８０．６ｎｍ。
実施例９７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳ ３８１．４（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ２０６．６，２５９．１ｎｍ。
実施例９８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（３−（ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４１．６，３０２．１。
実施例９９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５６．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３４．５，２５９．４，３０５．６。
実施例１００．（Ｒ）−３−（６−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）−５−メチルピリジン１−オキシド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６０．５，３０３．３。
実施例１０１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５６．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７３．６，３１７．６。
実施例１０２．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ２０１．１，２４１．９，２９３．５，３４９．２ｎｍ。
実施例１０３．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳ ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ２００．５，２４９．３，３０１．５ｎｍ。
実施例１０４．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳ ３７７．３（Ｍ＋Ｈ）；ＵＶ２０５．４，２４９．３，２９９．７ｎｍ。
実施例１０５．（Ｒ）−３−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ９Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６２，３０５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．３０（３Ｈ，ｍ），２．４９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１０６．（Ｒ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５６．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２５，２６２，２９３，３５７ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．３４（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１２（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１０７．（Ｒ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８Ｏに関して（Ｍ＋Ｈ）＋３３９．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１６，２９３ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．２０（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０４（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１０８．（Ｓ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，２６５，２９７，３５７ｎｍ。
実施例１０９．（Ｓ）−５−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものに類似する様式で合成され、以下に示されるように、出発物質に関しては、実施例５７の材料を利用した。
Figure 2014533731
ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，２５０，２９７，３５３ｎｍ。
実施例１１０．（Ｒ）−５−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１および１０９に記載されるものに類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２４９，２９６，３５２ｎｍ。
実施例１１１．（Ｒ）−５−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１および１０９に記載されるものに類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２６７，２９８，３５８ｎｍ。
実施例１１２．（Ｒ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３１３．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２５３，３０２ｎｍ。
実施例１１３．（Ｒ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３００．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３０，２５９，３０１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．４０（１Ｈ，ｂｒ），８．４２（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．５８（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ），３．３６（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１１４．（Ｒ）−３−（（３−（ピリミジン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７７．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０８，２５０，３０２ｎｍ。
実施例１１５．（Ｒ）−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３１８．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３０，２５９，３０２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８１（１Ｈ，ｂｒ），８．１６−８．０８（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ），３．５２−３．３６（３Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１１６．（Ｒ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−３−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３１３．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２５３，２９２。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．５０−３．３４（３Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１９（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１１７．（Ｒ）−３−（（１，６−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏに関して（Ｍ＋Ｈ）＋３５１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．４２（２Ｈ，ｄｄ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．５０−３．３９（３Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１１８．（Ｒ）−３−（（１，６−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−（（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ９Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９０．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１２，２６７，３２３。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．６２（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０３−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１１９．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−４，４−ジフルオロ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２９に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０８，２７２，３２１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｔｔ），４．８０（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．３２（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例１２０．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−フェニルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２４．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６９，３２５ｎｍ。
実施例１２１．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）イソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２４１，２７４，３２９，３５５ｎｍ。
実施例１２２．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−４，４−ジフルオロ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（（３，４−ジメチルフェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２９に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７９．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１０，２５３，３０２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）δ１１．３６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ），７．３９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ），７．０１（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｔｄｄ），４．５１（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例１２３．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−４，４−ジフルオロ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２９に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６５．３．ＵＶ：λ＝２１３，２５２，３０３ｎｍであることが分かった。
実施例１２４．（Ｓ）−５−（（２−アミノ−４，４−ジフルオロブチル）アミノ）−３−（（２，３−ジブロモ−４−メチルフェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１８Ｂｒ２Ｆ２Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋５０６，５０８，５１０であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，２５２，３０２ｎｍ。
実施例１２５．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）イソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ９ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１０，２４０，２７１，３２６。
実施例１２６．（Ｒ）−３−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−（（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２１．３．であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１３，２５０，３０３，３５２。
実施例１２７．（Ｒ）−３−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−（（１−アミノ−４，４−ジフルオロ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０３．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１３，２５０，３０４，３５２。
実施例１２８．５−（（（１−アミノシクロプロピル）メチル）アミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６６，２９８。
実施例１２９．５−（（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル）アミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６６，２９８。
実施例１３０．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（４−エチル−３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２５Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１２，２８０，３２７。
実施例１３１．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３，４−ジメチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１１に記載されるものと類似する様式で合成された。利用されたイソチアゾール中間体は、以下に記載されるように合成された。
Figure 2014533731
ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１２，２８１，３２７。
実施例１３２．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（（４−ブロモ−３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、以下に見られる非臭素化中間体を利用して合成された（前駆体は実施例２２に記載されるように調製された）。
Figure 2014533731
ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１４．２，４１６．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０２，２７２，３１５。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ。
実施例１３３．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（（４−ヨウ素−３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。
Figure 2014533731
ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１６ＩＮ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４６２．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０２，２７２，３１５。
実施例１３４．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−ヨウ素−３−（（４−ヨウ素−３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。
Figure 2014533731
ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１５Ｉ２Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋５８８．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，２７３，３１５。
実施例１３５．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（（４−クロロ−３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、以下に記載されるように合成された。
Figure 2014533731
ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７０．３，３７２．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２７１，３１５。
実施例１３６．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−クロロ−３−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、以下に記載されるように合成された。
Figure 2014533731
ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．３，３９８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０８，２７３，３２１。
実施例１３７．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−クロロ−３−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、以下に記載されるように合成された。
Figure 2014533731
ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７０．３，３７２．３，ＵＶ：λ＝２０７，２７３，３２２であることが分かった。
実施例１３８．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（４−フルオロ−３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。フルオロ含有中間体は、以下に示されるように合成された。
Figure 2014533731
ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２７０，３１３。
実施例１３９．５−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−３−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０９，２７５，３２３。
実施例１４０．３−（（６−フルオロキノリン−３−イル）アミノ）−５−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２４６，２９７，３５２。
実施例１４１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ４に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８９．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１６．９，２５９．４，３０４．５。
実施例１４２．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８７．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１６．９，２５８．２，３０２．１。
実施例１４３．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−メチル−４−モルホリノフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２６．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５８．２，３０８．０。
実施例１４４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５５．８，３０５．６。
実施例１４５．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５８．４，３０８．２。
実施例１４６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ４に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７３．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６０．５，３０４．５。
実施例１４７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１３．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５５．３，３０５．１。
実施例１４８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９．０，３１０．０。
実施例１４９．（Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９５．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６４．１，３１４．０。
実施例１５０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９．０，３１０．０。
実施例１５１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ４に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７５．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５８．４，３０５．１。
実施例１５２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３２９．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５３．４，３０３．３。
実施例１５３．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６６．６，３１７．７。
実施例１５４．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５８．０，３０６．０。
実施例１５５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４３．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４．３，３０２．９。
実施例１５６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ４Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４３６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６６．５，３１７．６。
実施例１５７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４００．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５７．０，３０５．６。
実施例１５８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ４に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５７．１，２９５．２。
実施例１５９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９３．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６６．５，３１１．６。
実施例１６０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０７．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６６．５，３１７．６。
実施例１６１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５８．４，３０８．８。
実施例１６２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５７．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５５．８，３０３．３。
実施例１６３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５７．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４．６，３０４．５。
実施例１６４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ４に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５５．５，３０５．４。
実施例１６５．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２３．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４．９，３０２．３。
実施例１６６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１９．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６６．３，３１８．０。
実施例１６７．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４４１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６３．３，３１７．４。
実施例１６８．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２３．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝３０２．１。
実施例１６９．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５１．０，３０２．６。
実施例１７０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ４Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２２．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６６．５，３１７．６。
実施例１７１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ４に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９．２，３０６．６。
実施例１７２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６９．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４．６，３０４．５。
実施例１７３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４１．２，３０５．１。
実施例１７４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（ｐ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５３．５，３０２．６。
実施例１７５．５−（１−カルバモイルシクロプロピルアミノ）−３−（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４５．７，２９５．５。
実施例１７６．（Ｓ）−５−（２−アミノ−４，４−ジフルオロブチルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７．５，２４９．９，３０２．１。
実施例１７７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３０．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３４．５，２６１．７，３０３．３。
実施例１７８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３０．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７３．６，３１９．９。
実施例１７９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４４．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７３．６，３１９．９。
実施例１８０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４７．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４９．９，２９７．３。
実施例１８１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３１６．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９．４，３０２．１。
実施例１８２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ７Ｏ２ｎ関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３４．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９．４，２９９．７。
実施例１８３．５−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５８．２，３０４．５。
実施例１８４．５−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５８．２，３０４．５。
実施例１８５．５−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４９．１，２９６．６。
実施例１８６．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３１．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４４．０，２９２．６。
実施例１８７．５−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６８．１，３０１．３。
実施例１８８．３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ９Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６２．９，３０５．６。
実施例１８９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５５．８，２８４．２。
実施例１９０．（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２２．８，２５５．８，２７９．５。
実施例１９１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４７．５，３０４．５。
実施例１９２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１６．９，２６５．３，２９３．８。
実施例１９３．（Ｒ）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８１．１であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０６．３，２５２．３，３０４．５。
実施例１９４．（Ｒ）−３−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６０．５，３１４．０。
実施例１９５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（イソキノリン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６２．９，３１２．８。
実施例１９６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６１．７，２９９．７。
実施例１９７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６０．５，３０２．１。
実施例１９８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４５．２，３０２．１。
実施例１９９．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５５．８，３０３．３。
実施例２００．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４６．３，２９４．９。
実施例２０１．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５１．１，２９２．６。
実施例２０２．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（８−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４．６，３０２．１。
実施例２０３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５１．１，２９２．６。
実施例２０４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（８−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４７．５，２９３．８。
実施例２０５．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（８−フルオロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６７．６，２９９．７。
実施例２０６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（８−フルオロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６１．７，２９２．６。
実施例２０７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３９．３，３０２．１。
実施例２０８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（８−フルオロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６５．３，３０８．０。
実施例２０９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０６．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０９．８，２７９．５，３３０．０。
実施例２１０．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（８−フルオロキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４３２．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１４．５，２６６．５，２９８．５。
実施例２１１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３１９．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４２．８，２９３．８。
実施例２１２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７４．８，３１６．４。
実施例２１３．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３２９．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５７．０，２９２．６，３２５．９。
実施例２１４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７７．１，３１４．０。
実施例２１５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１２Ｈ１５Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３２２．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７４．８，３２２．３。
実施例２１６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（５−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．３，３８０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１１．０，２６２．９，３０４．５。
実施例２１７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（５−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．３，３６４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６２．９，３０４．５。
実施例２１８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５９．４．ＵＶ：λ＝２４４．０，２９２．６。
実施例２１９．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７１．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４４．０，２９１．４。
実施例２２０．５−（１−カルバモイルシクロプロピルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１５Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４５．２，２７３．６，３２４．７。
実施例２２１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−エチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１２．２，２７５．９，３１５．２。
実施例２２２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（５−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．３，３６６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６４．１，３０６．８。
実施例２２３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（５−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．３，３５２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６２．９，３０６．８。
実施例２２４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−エチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０９．８，２７５．９，３２３．５。
実施例２２５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３−エチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７６．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１２．２，２７４．８，３１６．４。
実施例２２６．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−エチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２３に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０９．８，２７１．２，３１９．９。
実施例２２７．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４３２．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１５．７，２４６．３，２９１．４。
実施例２２８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１２．２，２７５．９，３２７．１。
実施例２２９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１１．０，２７５．９，３２４．７。
実施例２３０．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４４８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３８．１，３００．９。
実施例２３１．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５５．８，２９７．３。
実施例２３２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２６．３，２４４．０，２９４．９。
実施例２３３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（７−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５１．１，２９３．８。
実施例２３４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１２．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４７．５，２９６．１。
実施例２３５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６２．９，２９２．６。
実施例２３６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−エチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７５．９，３２７．１。
実施例２３７．（Ｒ）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９５．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５２．３，３０５．６。
実施例２３８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７８．３，３２５．９。
実施例２３９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７５．９，３２５．９。
実施例２４０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−イソプロピルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７５．９，３１６．４。
実施例２４１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３−イソプロピルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７４．８，３２２．３。
実施例２４２．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２３に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１０．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７１．２，３１８．８。
実施例２４３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（６−フルオロキノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２９６．１。
実施例２４４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７７．１，３２４．７。
実施例２４５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６２．９，２９３．８。
実施例２４６．（Ｒ）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０９．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５２．３，３０３．３。
実施例２４７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３３．４，２５９．４，３０２．１。
実施例２４８．５−（６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソチアゾール−３−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ８Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６８．８，３１８．８。
実施例２４９．（Ｒ）−５−（６−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソチアゾール−３−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ８Ｏ３Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９３．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６８．８，３１７．６。
実施例２５０．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６８．８，３１５．２。
実施例２５１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１７Ｎ７Ｏ３Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１３．３，２７０．８，３２１．３。
実施例２５２．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（チエノ［２，３−ｃ］イソチアゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ７ＯＳ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９０．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４６．９，２７９．４，３５０．７。
実施例２５３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７４．５，３１０．８。
実施例２５４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−（モルホリノメチル）イソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ８Ｏ３Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２１．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７１．２，３１５．２。
実施例２５５．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（モルホリノメチル）イソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ８Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４３３．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７１．４，３１６．４。
実施例２５６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７４．５，３１９．５。
実施例２５７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−（メトキシメチル）イソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７Ｏ３Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６８．８，３１６．４。
実施例２５８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５７．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４４．０，２９３．８。
実施例２５９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８７．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４５．２，２９４．９。
実施例２６０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４３．８，２９５．４。
実施例２６１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（チエノ［２，３−ｃ］イソチアゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４７．５，２７９．５，３５４．３。
実施例２６２．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９３．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４１．６，３０２．１。
実施例２６３．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５７．０，３０３．３。
実施例２６４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１１．０，２５８．２，３０８．０。
実施例２６５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５８．２，２９９．７。
実施例２６６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７５．９，３２２．３。
実施例２６７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（チエノ［３，２−ｃ］イソチアゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
チエノ［３，２−ｃ］イソチアゾール−３−アミンの合成。
ステップ１：ピリジン（５ｍＬ）中の３−アミノチオフェン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を添加し、次に５分間溶液にＨ２Ｓガスを吹き込んだ。室温で１５時間攪拌した後、溶液を濃縮し、粗３−アミノチオフェン−２−カルボチオアミドを得た。
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗３−アミノチオフェン−２−カルボチオアミドの溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％、０．６ｍＬ）を添加し、室温で１５分間攪拌した後、これを濃縮して、大半のＭｅＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡＣで希釈し、有機層を鹹水で洗浄し、濃縮し、粗ｐｄｔを得て、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＥｔＯＡＣ＝３：１）、チエノ［３，２−ｃ］イソチアゾール−３−アミン（３３４ｍｇ）を得た。
チエノ［３，２−ｃ］イソチアゾール−３−アミンを用いて、表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ７ＯＳ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９０．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６５．３。
実施例２６８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（チエノ［３，２−ｃ］イソチアゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ７Ｏ２Ｓ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６５．９，３５１．８。
実施例２６９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３１．０，２７３．６。
実施例２７０．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２６７に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３１．０，２７４．８。
実施例２７１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（チエノ［２，３−ｃ］イソチアゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例６６に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ７Ｏ２Ｓ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４６．３，２７９．５，３４６．８。
実施例２７２．５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（チエノ［３，２−ｃ］イソチアゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２６７に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６４．１。
実施例２７３．５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（チエノ［２，３−ｃ］イソチアゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２６７に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４６．３，２７８．８，３４８．０。
実施例２７４．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピラジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２６７に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ９ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８６．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４２．８，２９７．３。
実施例２７５．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（ｍ−トリルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、ステップ１のロイシンアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバメートを、そして精製前の最終ステップとして、Ｂｏｃアミンの脱保護に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを使用して、スキーム１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４１．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０８，２５３，３０３。
実施例２７６．３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９３．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，３１４。
実施例２７７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１４，２６６，３１５。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），１．５７−１．９６（ｍ，８Ｈ）。
実施例２７８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，２６５，３１５。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，８．４Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．９２（ｍ，８Ｈ）。
実施例２７９．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４３２．５，４３４．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１９，２６１，３１３。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（広域ｓ，１Ｈ０，７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８（広域ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．９６（ｍ，８Ｈ）。
実施例２８０．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１１．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１１，２６９，３２６。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８１（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ，２．８Ｈｚ，９Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，８Ｈｚ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，８Ｈｚ），１．６２−１．９１（ｍ，８Ｈ）。
実施例２８１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１４．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，２６５，３１４。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ，４．４Ｈｚ，１０Ｈｚ），３．０９（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，７Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例２８２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２７．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２６９，３２６。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，２Ｈ，８Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，４Ｈｚ，１５Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，７Ｈｚ），２．３９（ｍ，２Ｈ，８Ｈｚ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例２８３．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９８．５．ＵＶ：λ＝２０７，２５４，２９５であることが分かった。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．８６（ｍ，８Ｈ）。
実施例２８４．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２５１，２９３ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．８５（ｍ，８Ｈ）。
実施例２８５．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（ピロリジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４９３．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２６１，３１３，３５４ｎｍ。
実施例２８６．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２５４，２９５ｎｍ。
実施例２８７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２４．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２５６，２９３ｎｍ。
実施例２８８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（５−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２５４，２９８，３５２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，８Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８Ｈｚ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８９．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４４２．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２５１，２８８，３４９ｎｍ。
実施例２９０．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（５−（ジメチルカルバモイル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０２，２６１，３１７。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９１．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２７１，３０８，３４７。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４，０５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１４．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１２，１５４，３０３ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，９Ｈｚ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，７Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例２９３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２６８，３２０。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｄ，２Ｈ，９Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，９Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，８Ｈｚ），２．３８（ｍ，２Ｈ，８Ｈｚ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，７Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例２９４．（Ｒ）−５−（６−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）ピコリン酸。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ４に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２７８，３２５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０４（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，１１Ｈｚ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
実施例２９５．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１０．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２６８，３２０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，９Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．４４（歪みｔ，３Ｈ，６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，８Ｈｚ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ，８Ｈｚ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９６．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２５６，２９８ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３，９０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８５（ｍ，８Ｈ）。
実施例２９７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４４７．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１２，２６８，３２５。
実施例２９８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（４−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４６６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２６６，３１５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５（ｄ，２１Ｈ，９Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．９４（ｍ，８Ｈ）。
実施例２９９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１０，２６６，３１５ｎｍ。
実施例３００．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２３６，２７１，３２５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，４Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。
実施例３０１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ８Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４３５．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１２，２７１，３３０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。
実施例３０２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２７１，３２０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，５．２Ｈｚ，８Ｈｚ），４．１６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３０３．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３２９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０２，２５８，３０３，３５２。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１４（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０４．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５１，２７８，３０５，３５１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｍ，１Ｈｚ，３Ｈｚ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８８（ｍ，８Ｈ）。
実施例３０５．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２９３ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８７（ｍ，８Ｈ）。
実施例３０６．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１０，２５４，２９８ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．８３（ｍ，８Ｈ）。
実施例３０７．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１０．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２４，２５１，３０３ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ，８Ｈｚ），４．２２（ｍ，２Ｈ，６Ｈｚ），３．７４（ｍ，４Ｈｚ），２．３９（ｍ，２Ｈ，８Ｈｚ），１．５６−１．９５（ｍ，８Ｈ）。
実施例３０８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１４，２６３，３０５，３５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ，７Ｈｚ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
実施例３０９．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２４，２８１，３４７ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．９３（ｍ，８Ｈ）。
実施例３１０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１７，３０５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，８Ｈｚ），３．２９（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３１１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６０．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２５６，３００ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，８Ｈｚ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
実施例３１２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋１８Ａであることが分かった。ＵＶ：λ＝２０２，２５６，３００ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，１０Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，７Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
実施例３１３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８７．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０２，２６１，３０５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，４Ｈｚ），１０Ｈｚ），１．７０−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例３１４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７３．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２１，３１０ｎｍ。
実施例３１５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２７３，３１９ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ，５Ｈｚ），４．１６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ，６Ｈｚ），１．１１（ｍ，６Ｈ）。
実施例３１６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２５２，２９８，３５９ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ，１Ｈ，６Ｈｚ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．８２（ｑ，８Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，８Ｈｚ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３１７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．３であることが分かった。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，８Ｈｚ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３１８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９９．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０９，２６０，３１７ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，９Ｈｚ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
実施例３１９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７１．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１７，２６１，３０５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ），４．３３（ｔ，４Ｈ，７Ｈｚ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，６Ｈｚ，９Ｈｚ），２．５９（ｍ，２Ｈ，８Ｈｚ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
実施例３２０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１３，２７０，３２９ｎｍ。
実施例３２１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（６−（３−シアノアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ９Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４５２．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１１，２６９，３２９ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，１０Ｈｚ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ，５Ｈｚ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例３２２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２４，２８４，３０１，３５０。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０３（２Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．００（ｔ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，６Ｈｚ），８Ｈｚ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３２３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０１，２２４，２８５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０４（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．０２（ｔ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ），１０Ｈｚ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例３２４．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，３０６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．０６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．８４（ｍ，８Ｈ）。
実施例３２５．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１１．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０６，２６０，３１６。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．９０（ｍ，８Ｈ）。
実施例３２６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２５６，３００，３５５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．２１（ｄ，１Ｈ，６Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ，６Ｈｚ），１．０９（ｄ，６Ｈ，７Ｈｚ）。
実施例３２７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２５３，２９８，３６０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．８１（ｑ，２Ｈ，９Ｈｚ），４．２４（ｄ，１Ｈ，５Ｈｚ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，６Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例３２８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０９，２７５，３２２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ）。
実施例３２９．（Ｒ）５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−（３−シアノアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ９Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１１，２６９，３２９ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．３１（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）。
実施例３３０．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０２，２５３，２９５，３５５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，ｍ ９Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。
実施例３３１．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２７１，３１７ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｄ，１Ｈ，６Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（広域ｍ，１Ｈ），７．４２（広域ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．２７（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３３２．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０８．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２５０，２９５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．７２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３３３．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２３，２８１，３４９ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），７．９２（歪みｔ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．３３（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３３４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９９．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０２，２６２，３０６，３５７ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ），４．３３（ｔ，４Ｈ，８Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，４Ｈｚ，６Ｈｚ），２．５９（ｍ，２Ｈ，８Ｈｚ），１．７０−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例３３５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８７．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０２，２５５，３１６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，８Ｈｚ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，９Ｈｚ），３．２６（ｓ，６Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例３３６．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４４７．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２５６，３１６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３７．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（２−（アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４５９．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２５４，３１７ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，４Ｈ，８Ｈｚ），４．１９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ，７Ｈｚ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３８．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−シアノピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５３．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１１，２７１，３３０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３９．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２３７，２７０，３２２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．８９（ｍ，８Ｈ）。
実施例３４０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２３３，２６０，３０３，３５０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，２．８Ｈｚ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，８Ｈｚ），３．００（ｑ，２Ｈ，８Ｈｚ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３４１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２３９，２６３，３０５，３５３ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，８Ｈｚ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，５Ｈ）。
実施例３４２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１４，２７６，３２１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，６Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，８Ｈｚ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３４３．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０３，２３１，２５７，３０３，３４９ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｑ，２Ｈ，８Ｈｚ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３４４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１４，２７６，３２１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，１０Ｈｚ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
実施例３４５．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０４．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２３５，２６０，３０３，３５０ｎｍ。
実施例３４６．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０４．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１４，２７３，３２１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，５Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０７，２３５，２６０，３０３，３５３ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．２５（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，１０Ｈｚ），３．００（ｑ，２Ｈ，８Ｈｚ），１．７３−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
実施例３４８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，２６３，３０５，３５３ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，４Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，４Ｈｚ，９Ｈｚ），４．２４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）。
実施例３４９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，２６３，３１３ｎｍ。
実施例３５０．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０４，２６０，３０３，３５０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ，８Ｈｚ），１．７５−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３５１．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２３８，２６３，３０６，３５０ｎｍ。
実施例３５２．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６８．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１４，２７６，３２１ｎｍ。
実施例３５３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５９．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５６，３１４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，２Ｈｚ，７Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，８Ｈｚ），３．２５（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
実施例３５４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（２−シクロブトキシピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０８，２７３，３１９ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ），７．９３（広域ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２２（広域ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，１２Ｈｚ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３５５．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（２−エチルピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０５，２７１，３１９ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，６Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ，８Ｈｚ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９９（３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ，８Ｈｚ）。
実施例３５６．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（２−シクロブトキシピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４３４．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１０，２７１，３１７ｎｍ。
実施例３５７．５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２１０，２６１，３０７，３５７ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．２６（広域ｄ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０８（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ，１３Ｈｚ），３．７１（ｄｔ，１Ｈ，３Ｈｚ，１２Ｈｚ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５８．５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７５に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６０．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２０１，２２４，２８１，３４６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．９４（歪みｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，１Ｈ，５Ｈｚ，１１Ｈｚ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ，４Ｈｚ，１２Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，１４Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，３ｈｚ，１２Ｈｚ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２７に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３９５．３；ＵＶ ２０７．２，２６８．３，３２２．５ｎｍ；ｔ ０．５３５分であることが分かった。
実施例３６０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３８２．２；ＵＶ ２０２．９，２６４．６，２９７．２ｎｍ；ｔ ０．３８２分であることが分かった。
実施例３６１．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４２９．２；ＵＶ ２０１．７，２６０．３，２９６．６，３５９．２ｎｍ；ｔ ０．２６５分であることが分かった。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例３６２．５−（１−カルバモイルシクロプロピルアミノ）−３−（キノリン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６４．１；ＵＶ ２０２．３，２２３．０，２４６．２，２９４．１，３５１．７ｎｍ；ｔ ０．３９０分であることが分かった。
実施例３６３．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（イソキノリン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１４．２；ＵＶ ２１９．４，２６７．１，２８４．９，３４９．２ｎｍ；ｔ ０．３７４分であることが分かった。
実施例３６４．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１４．２；ＵＶ ２１２．７，２５３．６，２８２．４，３４８．６ｎｍ；ｔ ０．３４７分であることが分かった。
実施例３６５．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（キノキサリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１５．２；ＵＶ ２１２．７，２５７．８，２９１．６，３５８．５ｎｍ；ｔ ０．４２１分であることが分かった。
実施例３６６．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（キノリン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１４．２；ＵＶ ２３５．２，２６７．１，３３６．７ｎｍ；ｔ ０．３７４分であることが分かった。
実施例３６７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（イソキノリン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６６．２；ＵＶ ２１８．７，２６８．３，２８７．３，３５０．５ｎｍ；ｔ ０．４０２分であることが分かった。
実施例３６８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６６．２；ＵＶ ２１３．９，２５６．０，２８３．０，３４９．２ｎｍ；ｔ ０．３７８分であることが分かった。
実施例３６９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノキサリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６７．２；ＵＶ ２００．０，２５９．７，２９２．９ｎｍ；ｔ ０．４３７分であることが分かった。
実施例３７０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６６．２；ＵＶ ２００．５，２３０．３，２６８．９，３３７．４ｎｍ；ｔ ０．３９４分であることが分かった。
実施例３７１．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６４．２；ＵＶ ２００．５，２２８．５，２５７．２，３０２．１，３４７．４ｎｍであることが分かった。
実施例３７２．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３８１．２；ＵＶ ２０３．６，２４９．３，３０４．６，３５８．５ｎｍ；ｔ ０．４９６分であることが分かった。
実施例３７３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（１０６ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（１０６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３３６．２；ＵＶ ２０６．０，２７５．０，３２３．１ｎｍ；ｔ ０．３６５分であることが分かった。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）。
実施例３７４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（８６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（１４３ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルプロパンアミド（１４３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３９ｍｇ）を得た。ＭＳは、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６２．２；ＵＶ ２０５．４，２７５．６，３２４．４ｎｍ；ｔ ０．４１８分であることが分かった。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７５．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６６．２；ＵＶ ２０４．２，２３７．７，２７２．０，３５２．９ｎｍ；ｔ ０．３５６分であることが分かった。
実施例３７６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６６．２；ＵＶ ２６２．１，２９２．３，３５４．８ｎｍ；ｔ ０．４０１分であることが分かった。
実施例３７７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（イソキノリン−８−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６６．２；ＵＶ ２１３．３，２８３．０，３４６．１ｎｍ；ｔ ０．３６８分であることが分かった。
実施例３７８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６６．２；ＵＶ ２１４．５，２５０．５，２８８．０，３５２．９ｎｍ；ｔ ０．３６２分であることが分かった。
実施例３７９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（イソキノリン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６６．２；ＵＶ ２０８．４，２６４．６，３２２．５ｎｍ；ｔ ０．３８１分であることが分かった。
実施例３８０．（Ｒ）−３−（１，８−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６７．２；ＵＶ ２０４．２，２５７．２，２９２．３，３５４．２ｎｍ；ｔ ０．３６８分であることが分かった。
実施例３８１．（Ｒ）−３−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６７．２；ＵＶ ２０９．０，２６６．４，３２２．５ｎｍ；ｔ ０．３６３分であることが分かった。
実施例３８２．５−（２−アミノ−２−オキソエチルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３３８．２；ＵＶ ２０３．６，２６４．７，２９７．３，３５７．５ｎｍ；ｔ ０．３３０分であることが分かった。
実施例３８３．（Ｒ）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、上述のものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６７．２；ＵＶ ２０２．９，２５１．１，３０３．４，３５１．７ｎｍ；ｔ ０．３８８分であることが分かった。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．２５（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
実施例３８４．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（キノリン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１４．３；ＵＶ ２１５．１，２６０．３，２９１．６，３５３．６ｎｍ；ｔ ０．３４１分であることが分かった。
実施例３８５．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（イソキノリン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１４．２；ＵＶ ２１２．７，２６０．３，３２１．３ｎｍ；ｔ ０．３３８分であることが分かった。
実施例３８６．（Ｒ）−３−（１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６７．２；ＵＶ ２０１．１，２７６．３，３３９．２ｎｍ；ｔ ０．３４４分であることが分かった。
実施例３８７．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４３０．２；ＵＶ ２０１．７，２４３．８，３０１．５，３４８．６ｎｍ；ｔ ０．５１２分であることが分かった。
実施例３８８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（キノリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２５Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ４６７．３；ＵＶ ２２３．０，２９５．３，３５８．５ｎｍ；ｔ ０．４２９分であることが分かった。
実施例３８９．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２２に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ８Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４３７．２；ＵＶ ２１８．７，２７４．４，３２３．１ｎｍ；ｔ ０．４３９分であることが分かった。
実施例３９０．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロヘキシル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２２に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４０４．２；ＵＶ ２７５．０，３２３．１ｎｍ；ｔ ０．５０５分であることが分かった。
実施例３９１．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１６．２；ＵＶ ２４９．９，２８８．６ｎｍ；ｔ ０．４８３分であることが分かった。
実施例３９２．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１６．２；ＵＶ ２００．５，２２０．０，２７２．０，３２２．５ｎｍ；ｔ ０．４９３分であることが分かった。
実施例３９３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６８．２；ＵＶ ２０５．４，２５２．９，２９７．８ｎｍ；ｔ ０．５４９分であることが分かった。
実施例３９４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６８．２；ＵＶ ２０１．７，２２１．２，２７３．２，３２５．０ｎｍ；ｔ ０．５５０分であることが分かった。
実施例３９５．（Ｒ）−５−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２２に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３８４．１；ＵＶ ２１０．２，２７４．４，３２２．５ｎｍ；ｔ ０．４２０分であることが分かった。
実施例３９６．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３９４．２；ＵＶ ２０５．４，２５２．９，２９６．０ｎｍ；ｔ ０．５９５分であることが分かった。
実施例３９７．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３９４．２；ＵＶ ２００．０，２７３．２，３２４．４ｎｍ；ｔ ０．６０１分であることが分かった。
実施例３９８．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２２に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３９０．２；ＵＶ ２０７．８，２７２．０，３１８．８ｎｍ；ｔ ０．４１７分であることが分かった。
実施例３９９．５−（（２Ｒ）−１−アミノ−４−（メチルスルフィニル）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２２に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７Ｏ３Ｓ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３９８．２；ＵＶ ２０７．２，２７３．２， ３２１．９ｎｍ；ｔ ０．２９７分であることが分かった。
実施例４００．（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−（メチルスルホニル）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２２に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７Ｏ４Ｓ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１４．２；ＵＶ ２０５．４，２７３．２，３２２．５ｎｍ；ｔ ０．３１４分であることが分かった。
実施例４０１．５−（１−カルバモイルシクロヘキシルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２２に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３７６．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０１．１，２４５．０，２７７．５，３２５．６ｎｍ。
実施例４０２．（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例２２に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１３Ｈ１７Ｎ７Ｏ３Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３５２．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０８．４，２７３．８，３２３．１ｎｍ。
実施例４０３．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（３−フェニルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
密閉管中のベンゾイルアセトニトリル（５１０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および濃縮ＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０時間攪拌した。冷却した後、固体を沈殿させ、これをろ過により回収し、真空で乾燥させ、（Ｚ）−３−アミノ−３−フェニルアクリロニトリル（９５ｍｇ）を得た。
密閉管中のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−３−フェニルアクリロニトリル（９５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間、Ｈ２Ｓガスを吹き込んだ。次に、これを９０℃で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、水性Ｈ２Ｏ２（３０％、０．５ｍＬ）を添加した。室温で２分間攪拌した後、反応は完了した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、３−フェニルイソチアゾール−５−アミン（２２ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（５０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、３−フェニルイソチアゾール−５−アミン（２２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後、１１０℃で４時間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−フェニルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（８ｍｇ）を得た。
化合物（Ｒ）−２−（５−シアノ−６−（３−フェニルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）ブタンアミド（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３９８．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０１．１，２６７．７，３２１．９ｎｍ。
実施例４０４．（Ｒ）−５−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−（キナゾリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３６７．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０６．０，３２５．０ｎｍ。
実施例４０５．５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−３−（キナゾリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１４に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２１１．４，２７５．６，３２１．９ｎｍ。
実施例４０６．（Ｒ）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３９３．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０３．６，２５１．７，３０４．６，３５２．９ｎｍ。
実施例４０７．（Ｒ）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３９５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０４．２，２５１．７，３０４．６，３５２．３ｎｍ。
実施例４０８．５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例７８に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３５０．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０７．２，２７２．０，３２２．５ｎｍ。
実施例４０９．（Ｒ）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ１８Ｎ８Ｏ２Ｓに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４３５．２であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０４．８，２４６．８，３０５．８，３５２．９ｎｍ。
実施例４１０．（Ｒ）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（１−アミノ−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３８３．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０４．２，２５０．５，３０２．７，３５１．７ｎｍ。
実施例４１１．（Ｒ）−３−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）−５−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例１に記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ４１５．３であることが分かったＵＶ：λ＝ＵＶ ２０２．９，２５１．７，３０４．６，３５２．９ｎｍ。
実施例４１２．５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
密閉管中のピリジン（８ｍＬ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ）中の２−アミノ−３−シアノピリジン（１．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間、Ｈ２Ｓガスを吹き込んだ。次に、これを室温で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、水性Ｈ２Ｏ２（３０％、３ｍＬ）を添加した。次に、混合物を室温で５時間攪拌し、この間に固体が沈殿した。固体をろ過により回収し、真空で乾燥させ、イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（８６０ｍｇ）を得た。
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（５３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（２９ｍｇ、０．０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱気し、その後１１０℃で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解した。２０分攪拌した後、過剰なＴＦＡを真空中で除去した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（３６ｍｇ）を得た。
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（３６ｍｇ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）、および水性Ｈ２Ｏ２（３０％、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。ＨＯＡｃ（０．３ｍＬ）で中和した後、混合物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（７ｍｇ）を得た。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋ＭＳ ３８５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝ＵＶ ２０７．４，２４５．８，２９８．６，３４３．２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．６０（ｍ，８Ｈ）。
実施例４１３．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
２０ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−トゥチル（ｔｕｔｙｌ）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンジヒドロクロリド（１１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを１１０℃で１時間アルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃでシリカフラッシュカラムにかけ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（５−カルバモイル−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを単離した。次に、室温で１時間、５ｍＬのＴＦＡ中で攪拌し、完全に乾燥するまで真空中で濃縮した。残留物をヘプタンでさらに希釈し、濃縮して、乾燥させた。この残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。この溶液に、ＫＯＨ（１００ｍｇ）、次に、１ｍＬのＨ２Ｏ２（５０％）を添加した。混合物を室温で３０分攪拌し、アセトニトリルでクエンチし、次にＴＦＡでクエンチし、真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、表題化合物（７２ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２９２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５３（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４１５．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（Ｒ）−クロマン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例４２の混合物の逆相ＨＰＬＣを用いて、５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（Ｓ）−クロマン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドから単離された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８３．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７８ｎｍ。
実施例４１６．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（Ｓ）−クロマン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
 表題化合物は、実施例４２の混合物の逆相ＨＰＬＣを用いて、５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（Ｒ）−クロマン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドから単離された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８３．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７８ｎｍ。
実施例４１７．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
２０ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−トゥチル（ｔｕｔｙｌ）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを１１０℃で２時間アルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃでシリカフラッシュカラムにかけ、カップリング生成物を単離した。次に、これを、８０℃で３０分間、６ｍＬのＴＦＡおよび１ｍＬの濃縮Ｈ２ＳＯ４中で攪拌した。これを氷浴で冷却し、水で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、表題化合物（１０３ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３０，２５９，３０１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．５０（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８；５．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．５８（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４１８．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
２０ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−トゥチル（ｔｕｔｙｌ）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−アミノピリジン（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを１１０℃で２時間アルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃでシリカフラッシュカラムにかけ、カップリング生成物を単離した。次に、これを、８０℃で３０分間、６ｍＬのＴＦＡおよび１ｍＬの濃縮Ｈ２ＳＯ４中で攪拌した。これを氷浴で冷却し、水で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、表題化合物（８３ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９，３０１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０４（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．６０（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４１９．３−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４，３０６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８；１．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），２．００−１．６１（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４２０．３−（（１，８−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５８，２９２，３５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４；２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０；４．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．６３（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４２１．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
１５ｍＬのジオキサン中の（Ｒ）−２−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンジヒドロクロリド（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを１１５℃で１６時間アルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨでシリカフラッシュカラムにかけ、カップリング生成物を単離した。これを８ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。この溶液に、ＫＯＨ（１００ｍｇ）を添加し、次に、１ｍＬのＨ２Ｏ２（５０％）を添加した。混合物を室温で３０分攪拌し、アセトニトリルでクエンチし、次にＴＦＡでクエンチし、真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、表題化合物（９ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５５．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２９７ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８；６．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例４２２．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（０．７６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、（５−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸塩酸塩（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．７３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを一晩９５℃でアルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、乾燥させた。固体をジオキサンおよびＥｔＯＡｃで粉砕した。有機溶液を組み合わせ、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムにかけ（ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨ）、５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．２４ｇ）を単離した。
１５ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−トゥチル（ｔｕｔｙｌ）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（３８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを一晩１１０℃でアルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭ中２０〜１００％のＥｔＯＡｃでシリカフラッシュカラムにかけ、カップリング生成物を単離した。次に、これを、８０℃で３０分間、５ｍＬのＴＦＡおよび１ｍＬの濃縮Ｈ２ＳＯ４中で攪拌した。これを氷浴で冷却し、水で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、表題化合物（３５ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ９Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９，３０６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．６３（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．０２ ９１Ｈ，ｓ），８．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．５６（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４２３．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３，５−ジ（ピリミジン−２−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
６０ｍＬのトルエン中の３，５−ジブロモアニリン（１．０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルピリミジン（５．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．９７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン流で脱気し、１１０℃のアルゴン雰囲気中で３日間攪拌した。これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮し、シリカフラッシュカラムにかけ、３，５−ジ（ピリミジン−２−イル）アニリンおよび３−ブロモ−５−（ピリミジン−２−イル）アニリンを単離した。
２０ｍＬのトルエンおよび５ｍＬのジオキサン中の３−ブロモ−５−（ピリミジン−２−イル）アニリン（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ），）、２−トリブチルスタニルピリミジン（４２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン流で脱気し、２日間アルゴン雰囲気下で１１０℃で攪拌した。これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮し、シリカフラッシュカラムにかけ３，５−ジ（ピリミジン−２−イル）アニリンを単離した。
１５ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−トゥチル（ｔｕｔｙｌ）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３，５−ジ（ピリミジン−２−イル）アニリン（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを１１０℃で２．５時間アルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃでシリカフラッシュカラムにかけ、カップリング生成物を単離した。次に、これを、８０℃で３０分間、５ｍＬのＴＦＡおよび１ｍＬの濃縮Ｈ２ＳＯ４中で攪拌した。これを氷浴で冷却し、水で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、表題化合物（６８ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ２５Ｈ２６Ｎ１０Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４８３．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４，３１５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．８３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．３９（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４２４．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３，５−ジ（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
４０ｍＬのジオキサンおよび４ｍＬのＤＭＳＯ中の３，５−ジブロモアニリン（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（３．７０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．４８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、１，２−エチレンジアミン（０．２７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中で４日間、１２０℃で攪拌した。これを、ジオキサンおよびＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮し、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨでフラッシュカラムにかけ、３−ブロモ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（２７３ｍｇ）、３，５−ジ（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（５５９ｍｇ）、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（６３６ｍｇ）、および３，５−ジ（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン（１００ｍｇ）を単離した。
１５ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−トゥチル（ｔｕｔｙｌ）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３，５−ジ（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを１１０℃で１６時間アルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中０〜５５％のＥｔＯＡｃでシリカフラッシュカラムにかけ、カップリング生成物を単離した。次に、これを、８０℃で２０分間、５ｍＬのＴＦＡおよび１ｍＬの濃縮Ｈ２ＳＯ４中で攪拌した。これを氷浴で冷却し、水で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、表題化合物（１８ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ１２Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４６１．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９，３１１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０１（４Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．５５（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４２５．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４９，２９６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．５０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．５８（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４２６．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３５５．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４，２９７，３５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．６０（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２；２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例４２７．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４０，２９２，３２７ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０；０．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６；２．０Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．５７（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４２８．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２６，２６３，２９２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２；１．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，＝８．０；１．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４；５．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．６０（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４２９．３−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３，５−ジ（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ１２Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４６１．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４，３１１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．５６（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４３０．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（イソチアゾール−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３４．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３０，２４９，３０６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．５０（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４３１．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
２０ｍＬのＤＭＦ中の３，５−ジブロモアニリン（１．１６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．４７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２．Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中で３日間、１３５℃で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮し、シリカフラッシュカラムにかけ、３，５−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンおよび３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（０．５２ｇ）を単離した。
１０ｍＬのＤＭＳＯ中の３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、モルホイン（ｍｏｒｐｈｏｉｎｅ）（０．２２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、プロリン（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中で４日間１２０℃で攪拌した。これをジオキサンで希釈し、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、３−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（１２４ｍｇ）を単離した。
２０ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−トゥチル（ｔｕｔｙｌ）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、単離した３−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（１２４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（６７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを１１５℃で３時間アルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中０〜８０％のＥｔＯＡｃでシリカフラッシュカラムにかけ、カップリング生成物を単離した。次に、室温で３０分間、５ｍＬのＴＦＡ中で攪拌し、完全に乾燥するまで真空中で濃縮した。残留物をヘプタンでさらに希釈し、濃縮して、乾燥させた。この残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。この溶液に、ＫＯＨ（１００ｍｇ）を添加し、次に、１ｍＬのＨ２Ｏ２（５０％）を添加した。混合物を室温で３０分攪拌し、アセトニトリルでクエンチし、次にＴＦＡでクエンチし、真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、表題化合物（３６ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ２４Ｈ３１Ｎ９Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４７８．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４，３０６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ），３．８９（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．５２（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４３２．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３，５−ジ（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３，５−ジ（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ１２Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４６１．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４４，３１１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．５７（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
実施例４３３．３−（（１，６−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６８，３２０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．６３（１Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．６３（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４３４．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８５．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４４，３０１，３５２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３９（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．６０（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４３５．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（キノリン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６３，２９７，３５４ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６；１．２Ｈｚ），８．７６（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．５８（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４３６．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（キノリン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２４０，２７３，３５２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，２；１．６Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０；５．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．５８（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４３７．３−（（１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３７９．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７８，３３２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０；１．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．９６−８．９３（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４；４．８Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．６６（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４３８．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４６６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５４，３０５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ．ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９３−１．５４（１２Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例４３９．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４３０．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９，３１１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．００（４Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４６（４Ｈ，ｍ），１．９４−１．６３（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４４０．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２０．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９，３０６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．５９（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４４１．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２４．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９，３０６ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），１．９７（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．５９（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４４２．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２６．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９，３１１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．５９（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４４３．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４４４．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５９，３１１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２；２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８；２．４Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．６３（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４４４．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６３，３０１ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．５５（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４４５．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７８，３３０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（３Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．６５（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４４６．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８２．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２７６，３３２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例４４７．５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
２０ｍＬのジオキサン中の５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンジヒドロクロリド（２４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（１．０４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流で脱気した。これを一晩１１５℃でアルゴン雰囲気中で攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、勢いよく攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭ中０〜９％のＭｅＯＨでシリカフラッシュカラムにかけ、カップリング生成物を単離した。これを１０ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。この溶液に、ＫＯＨ（１００ｍｇ）を添加し、次に、１ｍＬのＨ２Ｏ２（５０％）を添加した。混合物を室温で３０分攪拌し、アセトニトリルでクエンチし、次にＴＦＡでクエンチし、真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、表題化合物（２３ｍｇ）を単離した。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ８Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０３．６であることが分かった。ＵＶ：λ＝２８９，３５５ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．６９（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４４８．５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４２０．５であることが分かった。ＵＶ：λ＝２２６，２６３，２９２ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２；１．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４；１．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４；１．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），２．２１−１．８１（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４４９．５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（チアゾール−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７ＯＳに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３３４．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２３１，２８６，３３４ｎｍ。
実施例４５０．（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例（Ｒ）−５−（（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ３に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋３８２．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２６４，３０３，３６０ｎｍ。
実施例４５１．５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（イソクロマン−７−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１９．４であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５０，３０３ｎｍ。
実施例４５２．５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５１，３０３ｎｍ。
実施例４５３．５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（イソクロマン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ２に関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４１９．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５１，３０３ｎｍ。
実施例４５４．５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 2014533731
表題化合物は、実施例５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドに記載されるものと類似する様式で合成された。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏに関して、（Ｍ＋Ｈ）＋４０３．３であることが分かった。ＵＶ：λ＝２５０，３０３ｎｍ。
本発明の化合物の生体外および生体内でのヒトＳｙｋ活性は、ヒト血漿Ｓｙｋの活性を阻害するそれらの能力の試験など、当該技術分野において既知の様々な手順によって決定され得る。本発明の化合物により示されるヒトＳｙｋ阻害の強力な親和性は、ＩＣ５ｏ値（ｎＭ）により測定され得る。ＩＣ５０値は、ヒトＳｙｋタンパク質分解活性の５０％阻害を提供するために必要とされる化合物の濃度（ｎＭ）である。ＩＣ５０値が低いほど、Ｓｙｋ活性を阻害する化合物の活性（効力）が大きい。
Ｓｙｋに対する阻害活性を検出し、測定するための生体外アッセイは、次の通りである：
Ｓｙｋチロシンリン酸化活性の阻害
Ｓｙｋチロシンリン酸化活性を阻害する候補分子の効力は、試験化合物がＳｙｋ特異的基質のＳｙｋ媒介チロシンリン酸化を阻害する能力を測定することにより評価される。
ＳＹＫチロシンリン酸化活性は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（マサチューセッツ州ボストン）により開発されたＬＡＮＣＥ（商標）技術を用いて測定される。ＬＡＮＣＥ（商標）は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移アッセイ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）などの技法を用いた均質な時間分解蛍光光度分析用途を指す（一般的に、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｔｅ−Ｈｏｗ ｔｏ Ｏｐｔｉｍｉｚｅ ａ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｕｓｉｎｇ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ｂａｓｅｄ ＬＡＮＣＥ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎの手順を参照、ｗｗｗｗ．ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ．ｃｏｍ／ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）。アッセイの原理は、リン酸化型特異的ユーロピウム標識抗体からのアクセプターとしてのストレプトアビジン−アロフィコシアニンへのエネルギーの移動を用いたリン酸化基質の検出を含む。
候補分子がＳＹＫチロシンリン酸化活性を阻害する能力を試験するために、分子は３０％のＤＭＳＯ中で再構築され、候補分子の非存在下のＤＭＳＯを含有する最終希釈で１：３に連続希釈された。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は３％である。キナーゼアッセイは、２部の反応として実施される。第１の反応はキナーゼ反応であり、これは候補分子、完全長活性組換えＳＹＫ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＣＡ）、およびビオチン標識ＳＹＫ特異的基質ビオチン−ＤＥＥＤＹＥＳＰ−ＯＨから構成される。第２の反応は、キナーゼ反応の停止、ならびに検出試薬であるユーロピウム標識抗ホスホチロシン試薬（Ｅｕ−Ｗ１０２４−ＰＹ１００，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，マサチューセッツ州ボストン）およびストレプトアビジン−アロフィコシアニン検出試薬（ＳＡ−ＡＰＣ，Ｐｒｏｚｙｍｅ，ＣＡ）の同時添加を含む。キナーゼ反応は、黒色Ｕ底９６ウェルマイクロタイタープレートで実施される。最終反応容量は５０μＬであり、最終濃度が１ｎＭの活性ＳＹＫ酵素、５５０ｎＭのＳＹＫ基質、ならびに５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および１ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液に希釈された１００μＭのＡＴＰを含有する。反応を室温で１時間進行させた。クエンチ緩衝液は、１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ２、２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、および０．５％のＢＳＡを含有する。検出試薬は、次の希釈：Ｅｕ−Ｗ１０２４−ＰＹ１００に関しては１：５００、およびＳＡ−ＡＰＣに関しては１：２５０で反応混合物に添加された。キナーゼ反応を、検出試薬を含有する５０μＬのクエンチ緩衝液の添加により停止させた。検出を室温で１時間進行させた。阻害剤の非存在下および存在下でのリン酸化基質の検出は、ＴＲ−ＦＲＥＴ機器であるＡｎａｌｙｓｔ ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、カリフォルニア州サニーベール）において測定され、測定条件はＣｒｉｔｅｒｉｏｎＨｏｓｔ Ｒｅｌｅａｓｅ ２．０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、カリフォルニア州サニーベール）を用いて設定される。使用された設定は次の通りである：励起３６０ｎｍ、発光６６５〜７．５ｎｍ、ビームスプリッタ３５０ｎｍ ５０／５０、フラッシュ１００パルス、遅延６０ｕｓ、積分４００ｕｓ、ｚ高さ２ｍｍ。ＳＹＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、阻害剤の非存在下と比較した、阻害剤の存在下で観察された最大反応として計算される。ＩＣ５０は、非線形回帰分析により得られた。
細胞内ホスホフローサイトメトリーは、非ホジキンリンパ腫細胞株ＲａｍｏｓにおけるＳｙｋ活性の化合物阻害を試験するために使用され得る。対数期成長における１×１０６細胞が分注され、Ｓｙｋキナーゼは、Ｂ細胞受容体に特異的な３μｇ／ｍｌの抗体と共に１０分間細胞をインキュベートすることにより活性化される。直後に、細胞を、室温で５分間、１％のパラホルムアルデヒドに固定し、リン酸緩衝生理食塩水中で洗浄し、その後、氷冷メタノール中で２時間インキュベートすることにより透過処理した。細胞を再度リン酸緩衝生理食塩水中で洗浄し、その後、Ｓｙｋキナーゼ活性の指標であるリン酸化Ｅｒｋ（Ｙ２０４）に特異的な抗体と共に３０分間インキュベートした。使用された全ての抗体は、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（カリフォルニア州サンノゼ）から購入される。抗体と共にインキュベートした後、細胞を再度洗浄し、フローサイトメトリーにかけた。
Ｓｙｋは、実験的に、Ｂ細胞発達、増殖、および生存に関与している。さらに、Ｓｙｋはがん遺伝子に関係している。養子導入骨髄細胞における構成的活性型のＳｙｋの発現は、マウスにおいて白血病を誘発し、Ｓｙｋの過剰活性は、ヒトにおいて様々なリンパ腫に関連する。Ｂ細胞生物学におけるＳｙｋの役割を考えると、その選択的阻害は、他のオフターゲットキナーゼの抑制により生じ得る毒性を減少させる一方で、Ｂ細胞増殖障害において臨床的有用性を提供するのに十分であり得る。
非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞株ＳＵＤＨＬ−４、ＳＵＤＨＬ−６、およびＴｏｌｅｄｏに対する化合物の抗増殖作用も評価され得る。ＳＵＤＨＬ−４およびＳＵＤＨＬ−６は、成長および生存にＢ細胞受容体シグナル伝達を必要とし、一方、Ｔｏｌｅｄｏ細胞株（本明細書において陰性対照として機能する）はそれらを必要としない。９６ウェルプレートの各ウェルに細胞を分注し、化合物の濃度を増加させながら７２時間インキュベートし、その後、製造者により供給されたプロトコルに従い、ＭＴＴアッセイ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）を用いて細胞生存および増殖が決定される。
非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞株ＳＵＤＨＬ−４、ＳＵＤＨＬ−６、およびＴｏｌｅｄｏにおけるアポトーシスの誘発は、アポトーシスマーカーであるカスパーゼ３を測定することにより評価される。細胞を、１、３、または１０μＭの化合物と共に、２４、４８、および７２時間インキュベートした。各時間点の終わりに、モノクローナルウサギ抗活性カスパーゼ−３抗体キットおよび関連するプロトコル（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて、フローサイトメトリー分析のために細胞を処理した。２つの独立した実験からのデータは表１に提示され、示される条件下の化合物と共にインキュベートした後のアポトーシスを受けた総細胞のパーセントが表される。
Ｓｙｋ活性は、示されるように、Ｂ細胞シグナル伝達、増殖、および生存に必要なだけでなく、Ｂ細胞受容体の架橋時の細胞の活性化にも重要である。Ｂ細胞の活性化は、細胞シグナル伝達、抗原提示、および粘着に関与するいくつかのタンパク質の細胞表面発現の増加をもたらす。これらの中でもＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＣＤ６９は、一般的に、Ｂ細胞活性化状態を決定するために測定される。脾臓から単離された一次マウスＢ細胞を分注し、Ｂ細胞受容体を架橋するために、２０時間、ヤギ抗マウスＩｇＤ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の存在下で化合物の濃度を増加させながら（０．０５から２μＭ）インキュベートすることができる。細胞を洗浄し、ＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＣＤ６９ Ｂ細胞活性化マーカーに特異的な抗体と共に、氷上で３０分間インキュベートした。Ｂ細胞は、Ｂ細胞マーカーＣＤ４５ＲＯで染色することにより、プールした集団から同定される。全ての抗体は、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから購入される。
下の表において、Ｓｙｋアッセイにおける活性は、次のように提供される：＋＋＋＋＋＝ＩＣ５０＜０．００１０μＭ、＋＋＋＋＝０．００１０μＭ＜ＩＣ５０＜０．０１０μＭ、＋＋＋＝０．０１０μＭ＜ＩＣ５０＜０．１０μＭ、＋＋＝０．１０μＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ、＋＝ＩＣ５０＞１μＭ。表１
Figure 2014533731
Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731

Figure 2014533731
本発明は、いくつかの実施形態を提供する。実施例が本発明の他の実施形態を提供するように変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として提示されてきた特定の実施形態によってではなく、付属の請求項によって定義されることを理解されたい。
本明細書に引用されるおよび／または出願データシートに列挙される上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物の全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明の特定の実施形態が図示の目的のために本明細書に説明されてきたが、前述から、様々な修正が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解されたい。したがって、本発明は、付属の請求項を除き、制限されない。

Claims (55)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014533731
     （Ｉ）
    の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であって、式中、
    ＸがＨ、またはハロであり、
    Ｖが、
    ａ）１から５個のＲ１ａ基で任意に置換されたヘテロアリール、
    ｂ）１から５個のＲ１ａ基で任意に置換されたシクロアルキル、
    ｃ）１から５個のＲ１ａ基で任意に置換されたヘテロシクリル、および
    ｄ）Ｒ１ｂで置換され、かつ１から４個のＲ１ａ基で任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
    Ｒ１ｂが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、および１から３個のＲ１ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｃが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシアルキレン、ハロＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルチオ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１−８アリールアルキレン、アミノＣ１−８アルキレン、アミノＣ３−８シクロアルキル、およびヘテロシクリルＣ１−８アルキレンからなる群から選択され、
    Ｒ１ｄが、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルキル、アリール、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルフィニルＣ１−８アルキレン、およびＣ１−８アルキルスルホニルＣ１−８アルキレンアリールＣ１−８アルキレン、ヘテロアリール、ならびにヘテロアリールＣ１−８アルキレンからなる群から選択され、Ｒ１ｄが、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、およびヒドロキシルから独立して選択される、１から５個の基で任意に置換され、
    Ｒ１ｅが、水素であるか、またはＲ１ｄおよびそれらが結合される炭素原子と共にＣ３−８シクロアルキル環を形成する、化合物。
  2. Ｘが、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  3. Ｒ１ｅが、Ｈである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  4. Ｒ１ｄが、水素、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、エチル、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＨＦ２ＣＨ２−、メトキシメチレン、メチルスルフィニルエチレン、およびメチルスルホニルエチレンからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  5. Ｒ１ｄが、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、アリール、アリールＣ１−８アルキレン、またはヘテロアリールＣ１−８アルキレンであり、そのそれぞれが、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアミノから独立して選択される１から５個の基で任意に置換される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  6. Ｒ１ｄが、シクロプロピル、シクロプロピルメチレン、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される、請求項５に記載される化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  7. Ｒ１ａおよびＲ１ｃが、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  8. Ｖが、１から５個のＲ１ａ基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  9. Ｖが、１から５個のＲ１ａ基で任意に置換されたシクロアルキルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  10. Ｖが、１から５個のＲ１ａ基で任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  11. Ｖが、Ｒ１ｂで置換され、かつ１から４個のＲ１ａ基で任意に置換されたフェニルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  12. Ｖが、１から３個のＲ１ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールで置換されたフェニルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  13. Ｖが、フェニル、
    Figure 2014533731
    からなる群から選択され、
    そのそれぞれが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、オキソ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基で任意に置換される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  14. 式（ＩＩ）
    Figure 2014533731
     （ＩＩ）
    の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であって、式中、
    Ｑが、
    ａ）１から５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロアリール、
    ｂ）１から５個のＲ２ａ基で任意に置換されたシクロアルキル、
    ｃ）１から５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロシクリル、および
    ｄ）Ｒ２ｂで置換され、かつ１から４個のＲ２ａ基で任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２ｂが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、および１〜３個のＲ２ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｃが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシアルキレン、ハロＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルチオ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１−８アリールアルキレン、アミノＣ１−８アルキレン、アミノＣ３−８シクロアルキル、およびヘテロシクリルＣ１−８アルキレンからなる群から選択され、
    Ｒ２ｄが、ハロであり、
    ｍが、１、２、３、４、または５である、化合物。
  15. ｍが、２である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  16. Ｒ２ｄが、フルオロである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  17. 式（ＩＩａ）
    Figure 2014533731
     （ＩＩａ）
    の請求項１６に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  18. Ｒ２ａおよびＲ２ｃが、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  19. Ｑが、１から５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  20. Ｑが、１から５個のＲ２ａ基で任意に置換されたシクロアルキルである、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  21. Ｑが、１から５個のＲ２ａ基で任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  22. Ｑが、Ｒ２ｂで置換され、かつ１から４個のＲ２ａ基で任意に置換されたフェニルである、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  23. Ｑが、１から３個のＲ２ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールで置換されたフェニルである、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  24. Ｑが、フェニル、
    Figure 2014533731
    からなる群から選択され、
    そのそれぞれが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、オキソ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基で任意に置換される、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  25. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2014533731
     （ＩＩＩ）
    の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であって、式中、
    Ｗが、
    ａ）１から５個のＲ３ａ基で任意に置換されたヘテロアリール、
    ｂ）１から５個のＲ３ａ基で任意に置換されたシクロアルキル、
    ｃ）１から５個のＲ３ａ基で任意に置換されたヘテロシクリル、および
    ｄ）Ｒ３ｂで置換され、かつ１から４個のＲ３ａ基で任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
    Ｒ３ｂが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、および１から３個のＲ３ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｃが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルＣ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシアルキレン、ハロＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルチオ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１−８アリールアルキレン、アミノＣ１−８アルキレンからなる群から選択され、
    Ｙが、
    Figure 2014533731
    Ｒ３ｄが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、シアノＣ１−８アルキレン、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、ハロＣ１−８アルキレン、ハロ、およびアミノからなる群から選択され、ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｒ３ｅが、水素、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｅが、ハロ、Ｃ１−８アルキル、およびアミノから独立して選択される１から５個の基で任意に置換され、
    Ｒ３ｆが、水素であるか、またはＲ３ｅおよびそれらが結合される炭素原子と共にシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ３ｇが、１から３個のハロ置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルであり、
    Ｒ３ｈが、ハロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、およびＣ１−８アルキルからなる群から選択される、化合物。
  26. Ｙが、
    Figure 2014533731
     である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  27. Ｙが、
    Figure 2014533731
     である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  28. Ｙが、
    Figure 2014533731
     である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  29. Ｙが、
    Figure 2014533731
     である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  30. Ｙが、
    Figure 2014533731
     である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  31. Ｙが、
    Figure 2014533731
     である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  32. Ｙが、
    Figure 2014533731
     である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  33. Ｙが、Ｒ３ｈで任意に置換された、ヘテロアリールで置換されたフェニルである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  34. Ｒ３ａおよびＲ３ｃが、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項２５から３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  35. Ｗが、１から５個のＲ３ａ基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項２５から３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  36. Ｗが、１から５個のＲ３ａ基で任意に置換されたシクロアルキルである、請求項２５から３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  37. Ｗが、１から５個のＲ３ａ基で任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項２５から３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  38. Ｗが、Ｒ３ｂで置換され、かつ１から４個のＲ３ａ基で任意に置換されたフェニルである、請求項２５から３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  39. Ｗが、１から３個のＲ３ｃ基で任意に置換されたヘテロアリールで置換されたフェニルである、請求項２５から３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  40. Ｗが、フェニル、
    Figure 2014533731
    Figure 2014533731

    からなる群から選択され、
    そのそれぞれが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキレン、Ｃ１−８アルコキシアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジＣ１−８アルキルアミノ、オキソ、ハロ、ハロＣ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−８アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルピペラジニル、モルフォリニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基で任意に置換される、請求項２５から３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  41. Ｗが、
    Figure 2014533731
    であり、
    Ｗが、１から５個のＲ３ａ基で任意に置換される、請求項２５から３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  42. 実施例もしくは表に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  43. 薬剤的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて、前述の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含む、組成物。
  44. Ｓｙｋキナーゼ活性により少なくとも一部媒介されるＳｙｋキナーゼまたはシグナル伝達経路を阻害するための方法であって、細胞を、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
  45. 対象において、Ｓｙｋキナーゼ活性により少なくとも一部媒介される状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、請求項４３に記載の治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
  46. 前記状態または障害が、心血管疾患、炎症性疾患、鎌状赤血球疾患、自己免疫疾患、および細胞増殖性障害からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記炎症性疾患および自己免疫疾患が、臓器移植、変形性関節炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、Ｉ型糖尿病、結膜炎、ブドウ膜炎、血管炎、および乾癬からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記炎症性疾患が、アレルギー、喘息、関節リウマチ、非ホジキンリンパ腫などのＢ細胞媒介性疾患、抗リン脂質症候群、狼瘡、乾癬、多発性硬化症、および末期の腎疾患からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記心血管疾患が、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、およびヘパリン誘発性血小板減少症からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  50. 前記炎症性疾患が、関節リウマチである、請求項４６に記載の方法。
  51. 前記鎌状赤血球疾患が、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球ヘモグロビンＣ疾患、鎌状赤血球ベータプラスサラセミア、および鎌状赤血球ベータゼロサラセミアからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  52. 前記自己免疫疾患が、臓器移植、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、狼瘡（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む）、血管炎、糸球体腎炎（ＧＮ）、自己免疫性水疱疾患、アトピー性皮膚炎（湿疹）、粥状動脈硬化、自己免疫性好中球減少症、および乾癬からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  53. 前記前記細胞増殖性障害が、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、血液悪性腫瘍、および慢性特発性骨髄線維症である、請求項４６に記載の方法。
  54. 前記細胞増殖性障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または非ホジキンリンパ腫である、請求項４６に記載の方法。
  55. 請求項４３に記載の組成物、パッケージング、および使用説明書を含むキット。
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