SK287188B6 - Pyrolo [2,3-d]pyrimidínová zlúčenina, jej použitie a farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jej obsahom - Google Patents

Pyrolo [2,3-d]pyrimidínová zlúčenina, jej použitie a farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287188B6
SK287188B6 SK756-2002A SK7562002A SK287188B6 SK 287188 B6 SK287188 B6 SK 287188B6 SK 7562002 A SK7562002 A SK 7562002A SK 287188 B6 SK287188 B6 SK 287188B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
methyl
pyrrolo
amino
Prior art date
Application number
SK756-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7562002A3 (en
Inventor
Todd Andrew Blumenkopf
Mark Edward Flanagan
Michael John Munchhof
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22618882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287188(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK7562002A3 publication Critical patent/SK7562002A3/sk
Publication of SK287188B6 publication Critical patent/SK287188B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), farmaceutické kompozície s ich obsahom, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými činidlami, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalovými činidlami a ich použitie na prípravu liečiva. Opísané zlúčeniny sú inhibítormi proteín kináz, ako enzýmu Janusovej kinázy 3, a sú užitočné ako imunosupresívne činidlá pri transplantácii orgánov, xenotransplantácii, lupus, roztrúsenej skleróze, reumatoidnej artritíde, psoriáze, diabetes typu I a diabetických komplikáciách, rakovine, astme, atopickej dermatitíde, autoimunitných poruchách štítnej žľazy, ulceróznej kolitíde, Crohnovej chorobe, Alzheimerovej chorobe, leukémii a iných autoimunitných chorobách.

Description

Vynález sa týka pyrolo[2,3-d]pyrimidínových zlúčenín, ktoré sú inhibítormi proteín kináz, ako enzýmu Janusovej kinázy 3 (ktorá je ďalej označovaná tiež ako JAK3), a samy osebe sú užitočné ako imunosupresívne činidlá pri transplantácii orgánov, xenotransplantácii, lupus, roztrúsenej skleróze, reumatoidnej atritíde, psoriáze, diabetes typu I a diabetických komplikáciách, rakovine, astme, atopickej dermatitíde, autoimunitných poruchách štítnej žľazy, ulceróznej kolitíde, Crohnovej chorobe, Alzheimerovej chorobe, leukémii a v prípade iných indikácií, pri ktorých môže byť žiaduce potlačenie imunity. Vynález sa ďalej týka spôsobu použitia takých zlúčenín pri uvedených indikáciách u cicavcov, predovšetkým ľudí, a farmaceutických kompozícií, ktoré sú pri týchto indikáciách užitočné.
Doterajší stav techniky
JAK3 patrí do Janusovej rodiny proteín kináz. Hoci ostatné kinázy z tejto rodiny sú exprimované v podstate všetkými tkanivami, JAK3 je exprimovaná iba hematopoetickými bunkami. To je v súlade s ich základnou úlohou pri signalizácii prostredníctvom receptorov IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 nekova-lentným spojením JAK3 s gama reťazcom, ktorý je týmto viac-reťazcovým receptorom spoločný. Boli identifikované XSCID populácie pacientov s vážne zníženou hladinou proteínu JAK3 alebo genetickými defektmi na spoločnom gama reťazci, čo napovedá, že potlačenie imunity by malo byť spôsobené zablokovaním signalizácie prostredníctvom dráhy JAK3. Štúdie na zvieratách svedčia o tom, že JAK3 hrá kritickú úlohu nie len pri maturácii B a T lymfocytov, ale že je konštitutívne potrebný na zachovanie funkcie T buniek. Modulácia imunitnej aktivity prostredníctvom tohto nového mechanizmu sa môže ukázať ako užitočná pri liečení chorôb, na ktorých sa podieľa proliferácia T buniek, ako je odmietnutie transplantátu a autoimunitných chorobách.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je pyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (I)
kde
R1 predstavuje skupinu vzorca kde y predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R4 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, kde alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny sú prípadne substituované deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
alebo
R4 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, pričom táto cykloalkylskupina je prípadne substituovaná deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
R5 predstavuje piperidylskupinu, ktorá je substituovaná jedným až piatimi substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z karboxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, deutéria, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, acylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny alkoxyCO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylamino-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupiny, kyanoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, trifluórmetylalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, aminoacylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoacylalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoacylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, (alkyl)2aminoacylskupmy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, skupiny vzorca RI5R16N-CO-O-, R15Rl6N-CO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atómami uhlíka, R15RlsNS(O)m, R15R,6NS(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, R15S(O)nlRlsN, R,5S(O)mRl6-N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2 a R15 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
alebo skupinu všeobecného vzorca (II) kde
(Π), a predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
b, c, e, f a g predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1;
d predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3;
X predstavuje skupinu S(O)n, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; kyslík, karbonylskupinu alebo skupinu vzorca -C(=N-kyano)-;
Y predstavuje skupinu S(O)n, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo karbonylskupinu; a
Z predstavuje karbonylskupinu, skupinu C(O)O-, C(O)NR-alebo S(O)n, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R6, R7, R8, R9, R10 A R11 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2-aminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
R12 predstavuje karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, oxoskupinu, deutérium, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluór-metylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylamino-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinu, kyanoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyacylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, aminoacylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoacylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acy lovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoacylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, (alkyl)2aminoacylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, skupinu vzorca R15R16N-CO-O-, Rl5Rl6N-CO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R15C(O)NH, R15OC(O)NH, Ri5MHC(O)NH, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, R15Rl6NS(O)m, Rl5R16NSO)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2 a R15 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R2 predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
R3 predstavuje vodík.
a jej farmaceutický vhodná soľ.
Prednostné uskutočnenia tohto aspektu vynálezu zahŕňajú zlúčeninu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I),kde
- y predstavuje číslo 0;
- R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
- a predstavuje číslo 0; b predstavuje číslo 1; X predstavuje karbonylskupinu; c predstavuje číslo 0; d predstavuje číslo 1; e predstavuje číslo 0; f predstavuje číslo 0; a g predstavuje číslo 0;
-R12 predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinus 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkynylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, kyanoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a skupinu alkyl-S(O)m s 1 až 6 atómami uhlíka, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2.
Ako konkrétne prednostné zlúčeniny sa uvádzajú zlúčeniny zvolené zo súboru skladajúceho sa z metyl-[4-metyl-1 -(propán-1 -sulfonyl)piperidin-3 -yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amínu; metylesteru 4-metyl-3-(metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny;
3.3.3- trifluór-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-ónu; dimetylamidu 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-1 -karboxylovej kyseliny; 3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yľ)armno)piperidin-l-yl}-3-oxopropionitrilu;
3.3.3- trifluór-1 -[4-metyl-3-[metyl-(5-metyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -yl fpropan-
-1 -ónu; l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}but-3-yn-l-ónu;
- {3 - [(5 -chlór-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)metylamíno] -4-metylpiperidin-1 -yl} propán-1 -ónu; l-{3-[(5-fluór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)metylamino]-4-metylpiperidin-l-yl}propan-l-ónu; alebo ich farmaceutický vhodných solí.
Prednostnou zlúčeninou je najmä 3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidinl-yl}-3-oxopropionitril alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
Predmetom vynálezu sú okrem toho aj nasledujúce aspekty:
farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje pyrolo[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ, jeden alebo viac farmaceutický vhodných nosičov alebo excipientov a poprípade jedno alebo viac prídavných činidiel, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalových činidiel;
pyrolo[23-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná soľ na použitie ako liečivo;
použitie pyrolo[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými činidlami, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalovými činidlami, na prípravu liečiva na liečenie choroby spojené inhibíciou proteín kináz alebo Janusovej kinázy 3, JAK3;
použitie pyrolo[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický vhodnej soli, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými činidlami, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalovými činidlami, na prípravu liečiva na kuratívne, paliatívne alebo profylaktické liečenie porúch alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa z odmietnutia transplantovaného orgánu, xenotransplantácie, lupus, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, diabetes typu I a diabetických komplikácií, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a iných autoimunitných chorôb u cicavcov vrátane človeka; a kombinácia, ktorá obsahuje pyrolo[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ, a jedno alebo viac prídavných činidiel, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalových činidiel.
Predmetom vynálezu sú teda tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami. Na výrobu farmaceutický vhodných adičných solí uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, tzn. soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, citrátové, hydrogencitrátové, tartrátové, hydrogentartrátové, sukcinátové, maleátové, fumarátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, metánsulfonátové, etán-sulfonátové, benzénsulfonátové, p-toluénsulfonátové a pamoátové [tzn. l,ľ-metylénbis-(2-hydroxy-3-naftoátové)] soli.
Predmetom vynálezu sú rovnako adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami. Na výrobu farmaceutický vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú kyslú povahu, sa používajú bázy, ktoré so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady takých netoxických solí s bázami je možné uviesť soli odvodené od takých farmakologicky vhodných katiónov, ako sú katióny alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a katióny kovov alkalických zemín (napríklad vápnika a horčíka), amónne soli alebo vodorozpustné adičné soli s amínmi, ako je N-metylglukamin (meglumín), a nižšie alkanolamóniové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi.
Pod pojmom „alkyl“ sa v tomto texte rozumejú, pokiaľ to nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzbové uhľovodíkové zvyšky s reťazcom priamym alebo rozvetveným alebo kombinovaným.
Pod pojmom „alkoxy“ sa v tomto texte rozumie skupina vzorca O-alkyl, kde „alkyl“ má uvedený význam.
Pod pojmom „halogén“ sa v tomto texte rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, fluór, chlór, bróm alebo jód.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať dvojné väzby. V prípade, že také väzby sú prítomné, sa zlúčeniny podľa vynálezu vyskytujú v cis a trans konfigurácii alebo vo forme zmesí príslušných izomérov.
Alkylskupiny a alkenylskupiny, ako tiež alkylové časti iných skupín (napríklad alkoxyskupiny) môžu mať reťazec lineárny neho rozvetvený a môžu tiež byť cyklické (napríklad cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- alebo cykloheptylskupina) alebo môžu byť lineárne alebo rozvetvené a obsahovať cyklickú časť. Pokiaľ to nie je uvedené inak, pod pojmom „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód.
Ako heterocykloalkylskupinu je možné uviesť pyrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, dihydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, pyranyl-, tiopyranyl-, aziridinyl-, oxiranyl-, metyléndioxyl-, chromenyl-, izoxazolidinyl-, 1,3-oxazolidin-3-yl-, izotiazolidinyl-, l,3-tiazolidin-3-yl-, l,2-pyrazolidin-2-yl-, 1,3-pyrazolidin-l-yl-, piperidinyl-, tiomorfolinyl-, l,2-tetrahydrotiazin-2-yl-, l,3-tetrahydrotiazin-3-yl-, tetrahydrotiadiazinyl-, morfolinyl-, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl-, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl-, tetrahydroazepinyl-, piperazinyl-, chromanylskupinu a pod. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že heterocykloalkylové kruhy s 2 až 9 atómami uhlíka budú viazané prostredníctvom uhlíka alebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatómu.
Pod pojmom „heteroaryl s 2 až 9 atómami uhlíka“ sa v tomto texte rozumie furyl-, tienyl-, tiazolyl-, pyrazolyl-, izo-tiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, pyrolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolyl-, 1,3,5-oxadiazolyl-,
1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl-, 1,3,5-tiadiazolyl-, 1,2,3-tiadiazolyl-, 1,2,4-tiadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinolinyl-, pteridinyl-, purinyl-, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl-, benzo[b]tiofenyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin3-yl-, benzoxazolyl-, benzotiazolyl-, benzizotiazolyl-, benzizoxazolyl-, benzimidazolyl-, tianaftenyl-, izotianaftenyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, izoindolyl-, indolyl-, indolizinyl-, indazolyl-, izochinolyl-, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl-, chinazolinyl-, benzoxazinylskupina a pod. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že heterocykloalkylové kruhy budú viazané prostredníctvom uhlíka alebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatómu.
Pod pojmom „aryl s 6 až 10 atómami uhlíka“ sa v tomto texte rozumie fenylskupina alebo naftylskupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podávať vo farmaceutický vhodnej forme samotnej alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými činidlami, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalovými činidlami. Ako neobmedzujúce príklady takých činidiel je možné uviesť cyklosporin A (napríklad SandimniunelR| alebo Neoral(R)), rapamycin, FK.-506 (takrolimus), leflunomid, deoxysporgualin, mykofenolát (napríklad Cellceptl Rl), azatioprin (napríklad Imuran<R)), daklizumab (napríklad Zenapax(R)), OKT3 (napríklad Orthoclone(R)), AtGam, aspirín, acetaminofén, tbuprofén, naproxén, piroxikam a protizápalové steroidy (napríklad prednizolon alebo dexametazon). Tieto činidlá je možné podávač ako súčasť rovnakých alebo oddelených dávkovacích foriem, rovnakým alebo odlišným spôsobom a podľa rovnakej alebo odlišnej schémy podávania, v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
Do rozsahu vynálezu patria všetky konformačné izoméry (napríklad cis a trans izoméry). Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú centrá asymetrie, a vyskytujú sa teda v rôznych enantiomérnych a diastereomémych formách. Do rozsahu vynálezu patrí použitie všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín podľa vynálezu a ich zmesí a všetky farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze. Z tohto hľadiska do rozsahu vynálezu patria tak E, ako aj Z konfigurácie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu vyskytovať vo forme tautomérov. Do rozsahu vynálezu patrí použitie všetkých takých tautomérov aj ich zmesí.
Farmaceutické kompozície môžu tiež obsahovať proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú voľné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny alebo skupiny karboxylovej kyseliny je možné premeniť na proliečivá, ku ktorým sa riadia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú k ich voľnej aminoskupine, hydroxyskupine alebo skupine karboxylovej kyseliny kovalentne prostredníctvom peptidovej väzby pripojený zvyšok aminokyseliny alebo poly-peptidový reťazec dvoch alebo viacerých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) zvyškov aminokyselín. Ako zvyšky aminokyselín je možné uviesť zvyšky 20 prirodzených aminokyselín, ktoré sa zvyčajne označujú trojpísmenovými symbolmi, a tiež zvyšky 4-hydroxyprolínu, hydroxylyzínu, demozínu, izodemozínu, 3-metylhistidínu, norvalínu, betaalanínu, gama-aminomaslovej kyseliny, citrulínu, homocysteínu, homoserínu, omitínu a metionínsulfónu. Ako proliečivá je rovnako možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých sú k uvedeným substituentom prostredníctvom karbonylového uhlíka postranného reťazca proliečivá pripojené karbonátové, karbamátové a alkylesterové skupiny.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
V nasledujúcich reakčných schémach je ilustrovaná príprava zlúčenín podľa vynálezu. Pokiaľ to nie je uvedené inak, majú všeobecné symboly R2, R3, R4 a R5, ktoré sa používajú v týchto schémach a nadväzujúcej diskusii, uvedený význam.
Preparatívny postup A
Preparatívny postup B
Schéma 1
Schéma 2
XX
XXIV
Pri reakcii 1 preparatívneho postupu A sa 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXI), kde R predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu, ako benzénsulfonylskupinu alebo benzylskupi5 nu, premení na 4-chlór-5-halogénpyrolo[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XX), kde Y predstavuje chlór, bróm alebo jód, tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) nechá reagovať s N-chlórsukcínimidom, N-brómsukcínimídom alebo N-jódsukcínimidom. Reakčná zmes sa v chloroformu zahrieva k spätnému toku počas asi 1 hodiny až asi 3 hodín, prednostne počas asi 1 hodiny. Alternatívne sa pri reakcii 1 preparatívneho postupu A 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca (XXI), kde R predstavuje vodík, premení na zodpovedajúci 4-chlór-5-nitropyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca (XX), kde Y predstavuje nitroskupinu, tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) nechá reagovať s kyselinou dusičnou v kyseline sírovej pri teplote od asi -10 do asi 10 °C, prednostne pri asi 0 °C, počas asi 5 minút až asi 15 minút, prednostne počas 10 minút. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXI), kde Y predstavuje nitroskupinu, sa premení na zodpovedajúci 4-chlór-5-aminopyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca (XX), kde Y predstavuje aminoskupinu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) nechá reagovať za rôznych podmienok známych odborníkom v tomto odbore, ako je hydrogenolýza v prítomnosti paládia alebo chlorid ciničitý a kyselina chlorovodíková.
Pri reakcii 2 preparatívneho postupu A sa 4-chlór-5-halogénpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde R predstavuje vodík, premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX), kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylskupinu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XX) nechá reagovať s butyllítiom pri teplote asi -78 °C a takto vzniknutý dianiónový medziprodukt sa nechá reagovať s alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom pri teplote od asi -78 °C do teploty miestnosti, prednostne pri teplote miestnosti. Alternatívne sa takto vzniknutý dianión nechá reagovať s molekulárnym kyslíkom za vzniku zodpovedajúcej 4-chlór-5-hydroxypyrolo[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX), kde R2 predstavuje hydroxyskupinu. Zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde Y predstavuje bróm alebo jód a R predstavuje benzénsulfonátovú skupinu, sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX), kde R2 predstavuje arylskupinu s 6 až 12 atómami uhlíka alebo vinylskupinu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XX) nechá reagovať s n-butyllítiom pri teplote asi -78 °C a potom sa pri teplote asi -78 °C pridá chlorid zinočnatý. Zodpovedajúci získaný organozinočnatý medziprodukt sa potom nechá reagovať s aryljodidom alebo vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Reakčná zmes sa asi 1 hodinu až asi 3 hodiny, prednostne asi 1 hodinu, mieša pri teplote od asi 50 do asi 80 °C, prednostne pri asi 70 C.
Pri reakcii 3 preparatívneho postupu A sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIX) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI) tak, žc sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIX) nechá reagovať s n-butyllítiom, diizopropylamidom lítnym alebo hydridom sodným pri teplote asi -78 °C v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla ako tetrahydrofuránu. Získaný aniónový medziprodukt sa ďalej nechá reagovať s (a) alkylhalogenidem alebo benzylhalogenidom pri teplote od asi -78 °C do teploty miestnosti, prednostne pri -78 °C, keď R3 predstavuje alkylskupinu alebo benzylskupinu; (b) s aldehydom alebo ketónom pri teplote od asi -78 °C do teploty miestnosti, prednostne pri -78 °C, keď R3 predstavuje alkoxyskupinu; a (c) chloridom zinočnatým pri teplote od asi -78 °C do teploty miestnosti, prednostne pri -78 °C, a zodpovedajúci vzniknutý organozinočnatý medziprodukt sa potom nechá reagovať s aryljodidom alebo vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Výsledná reakčná zmes sa počas asi 1 hodiny až asi 3 hodín, prednostne počas asi 1 hodiny, mieša pri teplote asi 50 až asi 80 °C, prednostne pri asi 70 °C. Alternatívne sa takto vzniknutý anión nechá reagovať s molekulárnym kyslíkom za vzniku zodpovedajúcej 4-chlór-6hydroxypyrolo[2,3-d]-pyrimidinovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), kde R3 predstavuje hydroxyskupinu.
Pri reakcii 1 preparatívneho postupu B sa 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XXII) spôsobom opísaným pre reakciu 3 preparatívneho postupu A.
Pri reakcii 2 preparatívneho postupu B sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXII) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI) opísaným spôsobom pre reakcie 1 a 2 preparatívneho postupu A.
Pri reakcii 1 postupu podľa schémy 1 sa 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI), kde R predstavuje benzénsulfonylskupinu alebo benzylskupinu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) nechá reagovať s benzénsulfonylchloridom, benzylchloridom alebo benzylbromidom za prítomnosti bázy ako hydridu sodného alebo uhličitanu draselného, a polárneho rozpúšťadla ako dimetylformamidu alebo tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa asi 1 hodinu až asi 3 hodiny, prednostne asi 2 hodiny, mieša pri teplote od asi 0 do asi 70 °C, prednostne pri asi 30 °C.
Pri reakcii 2 postupu podľa schémy 1 sa 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) premení na zodpovedajúcu 4-aminopyrolo[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) podrobí kopulačnej reakcii s amínom všeobecného vzorca HNR4R5. Reakcia sa vykonáva v alkoholickom rozpúšťadle ako terc-butanole, metanole alebo etanole, alebo iných vysokovriacich organických rozpúšťadlách, ako dimetylformamide, trietylamíne, 1,4-dioxáne alebo 1,2-dichlóretáne, pri teplote od asi 60 do asi 120 °C prednostne pri asi 80 °C. Typický reakčný čas je asi 2 hodiny až asi 48 hodín, prednostne asi 16 hodín. Keď R5 predstavuje heterocykloalkylskupinu obsahujúcu dusík, každý atóm dusíka musí byť chránený chrániacou skupinou ako benzylskupinou. Skupina chrániaca R5 sa odstraňuje za podmienok, ktoré sú vhodné pre konkrétne použitú chrániacu skupinu a ktoré nemajú vplyv na skupinu chrániacu R na pyrolo[2,3-d]pyrimidínovom kruhu. Odstraňovanie skupiny chrániacej R5 sa v prípade benzylskupiny vykonáva v alkoholickom rozpúšťadle ako etanole, v prítomnosti vodíka a katalyzátora, ako hydroxidu paladnatého na uhlíku. Vzniknutá dusíkatá heterocykloalkylskupina R3 sa môže ďalej nechať reagovať s rôznymi elektro-filmi všeobecného vzorca (II). Na účely vytvorenia močoviny sa elektrofily všeobecného vzorca (II), ako izokyanáty, karbamáty a karbamoylchloridy, nechajú reagovať s dusíkom heteroalkylskupiny R5 v rozpúšťadle, ako acetonitrile alebo dimetylformamide, v prítomnosti bázy, ako uhličitanu sodného alebo draselného, pri teplote od asi 20 do asi 100 °C počas asi 24 až asi 72 hodín. Na účely vytvorenia amidu alebo sulfónamidu sa elektrofily všeobecného vzorca (II), ako acylchloridy a sulfonylchloridy, nechajú reagovať s dusíkom heteroalkylskupiny R5 v rozpúšťadle, ako metylénchloride v prítomnosti bázy, ako pyridínu, pri teplote okolia počas asi 12 až asi 24 hodín. Amid je možné tiež získať tak, že sa s heteroalkylskupinou nechá reagovať karboxylová kyselina v prítomnosti karbodiimidu, ako l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, v rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote okolia počas 12 až 24 hodín. Na účely vytvorenia alkylu sa elektrofily všeobecného vzorca (II), ako α,β-nenasýtené amidy, kyseliny, nitrily, estery a a-halogénamidy, nechajú reagovať s dusíkom heteroalkylskupiny R5 v rozpúšťadle, ako metanole, pri teplote okolia počas asi 12 až asi 18 hodín. Alkyl je rovnako možné získať reakciou aldehydu s heteroalkylskupinou v prítomnosti redukčného činidla, ako kyanobórhydridu, v rozpúšťadle, ako metanole, vykonávanou pri teplote okolia počas asi 12 až asi 18 hodín.
Pri reakcii 3 postupu podľa schémy 1 sa odstráni chrániaca skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R predstavuje benzénsulfonylskupinu, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV) nechá reagovať s alkalickou bázou, ako hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, v alkoholickom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanolu, alebo zmesových rozpúšťadlách, ako zmesi alkoholu a tetrahydrofuránu alebo zmesi alkoholu a vody. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti počas asi 15 minút až asi 1 hodiny, prednostne počas 30 minút. Odstraňovanie chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R predstavuje benzylskupinu, sa vykonáva tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV) nechá reagovať so sodíkom alebo amoniakom pri teplote asi -78 °C počas asi 15 minút až asi 1 hodiny.
Pri reakcii 1 postupu podľa schémy 2 sa 4-chlórpyrolo-[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XX) premení na zodpovedajúcu 4-aminopyrolo[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIV) spôsobom opísaným hore pre reakciu 2 postupu podľa schémy 1.
Pri reakcii 2 postupu podľa schémy 2 sa 4-amino-5-halogénpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV), kde R predstavuje benzénsulfonátovú skupinu a Z predstavuje bróm alebo jód, premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV) nechá reagovať s (a) arylborónovou kyselinou, keď R2 predstavuje arylskupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne alebo dioxáne, v prítomnosti katalytického množstva paládia(O) pri teplote od asi 50 do asi 100 °C, prednostne pri asi 70 °C, počas asi 2 až asi 48 hodín, prednostne počas asi 12 hodín; (b) alkynmi, keď R2 predstavuje alkynylskupinu, v prítomnosti katalytického množstva jodidu meďného a paládia(O) a polárneho rozpúšťadla, ako dimetylformamidu, pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 5 hodín, prednostne počas asi 3 hodín; a (c) alkénmi alebo styrénmi, keď R2 predstavuje vinylskupinu alebo styrenylskupinu, v prítomnosti katalytického množstva paládia v dimetylformamide, dioxáne alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi 80 do asi 100 °C, prednostne pri asi 100 °C, počas asi 2 až asi 48 hodín, prednostne počas asi 48 hodín.
Pri reakcii 3 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXIII) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) spôsobom opísaným pre reakciu 3 preparatívneho postupu A.
Pri reakcii 1 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spôsobom opísaným pre reakciu 2 postupu podľa schémy 1.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Hoci také soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiaduce zlúčeninu podľa vynálezu z reakčnej zmesi izolovať najskôr vo forme, ktorá nie je farmaceutický vhodná, túto formu jednoducho premeniť späť na voľnú bázu reakciou s alkalickým činidlom, a voľnú bázu premeniť na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko pripravujú tak, že sa zlúčenina vo forme voľnej bázy nechá reagovať s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúštadlovom médiu alebo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole. Pevnú soľ je možné potom jednoducho získať opatrným odparením rozpúšťadla. Požadovanú soľ s kyselinou je rovnako možné vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle pridaním vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúcimi rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, a predovšetkým soli sodné a draselné. Všetky tieto soli sa pripravujú obvyklými spôsobmi. Pri ich príprave sa ako reagensy používajú chemické bázy, ktoré s kyslými zlúčeninami podľa vynálezu tvoria netoxické soli. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako sodíka, draslíka, vápnika, horčíka a pod. Tieto soli je možné získať jednoducho tak, že sa zodpovedajúca kyslá zlúčenina nechá reagovať s vodným roztokom obsahujúcim požadovaný farmakologicky vhodný katión a výsledný roztok sa potom odparí do sucha, prednostne pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné ich pripravovať tak, že sa spolu zmiešajú alkoholické roztoky kyslých zlúčenín a požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok sa opísaným spôsobom odparí do sucha. V obidvoch prípadoch sa používajú stechiometrické množstvá reakčných činidiel z dôvodov zaistenia úplnosti reakcie a dosiahnutia maximálnych výťažkov požadovaného konečného produktu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné formulovať obvyklými spôsobmi pri použití jedného alebo viacerých farmaceutických nosičov. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné spracovávať na formy na perorálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne) alebo rektálne podávanie alebo na formy vhodné na podávanie inhalácií alebo insuflácií. Tiež ich je možné spracovávať na formy s predĺženým uvoľňovaním.
Farmaceutické kompozície na perorálne podávanie môžu mať napríklad formu tabliet alebo toboliek, ktoré sa pripravujú obvyklými spôsobmi pri použití farmaceutický vhodných excipientov, ako sú spojivá (napríklad predželatinovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo silika); rozvoľňovadlá (napríklad zemiakový škrob alebo sodná soľ škrobového glykolátu); alebo namáčadlá (napríklad nátriumlaurylsulfát). Tablety je možné obalovať spôsobmi dobre známymi v tomto odbore. Kvapalné prípravky na perorálne podávanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo formu suchého produktu určeného na rekonštitúciu kvapalného prípravku pred aplikáciou pri použití vody alebo iného vhodného vehikula. Kvapalné prípravky je možné pripravovať obvyklými spôsobmi pri použití farmaceutický vhodných prídavných látok, ako sú suspenzné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačné činidlá (napríklad lecitín alebo živica; nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etanol) a konzervačné činidlá (napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).
Kompozície na bukálne podávanie môžu mať formu tabliet alebo pastiliek pripravovaných obvyklými spôsobmi.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovávať na kompozície na parenterálne podávanie pomocou injekcií vrátane použitia obvyklých katétrizačných techník alebo infúzií. Kompozície na injekčné podávanie môžu mať podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad v ampulách alebo viacdávkových kontajneroch a môžu obsahovať konzervačné činidlá. Kompozície môžu byť formulované ako suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejových alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať formulačné činidlá, ako suspenzné, stabilizačné alebo disperzné činidlá. Účinná zložka môže alternatívne byť v suchej forme, ktorá slúži na rekonštitúciu pred aplikáciou pri použití vhodného vehikula, napríklad sterilnej apyrogénnej vody.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné formulovať ako rektálne kompozície, ako čapíky alebo retenčné črevové nálevy, ktoré napríklad obsahujú obvyklé základy na výrobu čapíkov, ako kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Pri intranazálnom podávaní alebo inhalačnom podávaní sa zlúčenina podľa vynálezu zvyčajne aplikuje vo forme roztoku alebo suspenzie zo sprejovej nádobky vybavenej pumpičkou, ktorú stláča pacient, alebo ako aerosólový sprej z tlakovky alebo rozprašovača pri použití obvyklých propelentov, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakoviek je možné dávkovaciu jednotku vymedziť pomocou ventilu na dodávku odmeraného množstva. Tlakovky alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Je možné tiež pripravovať tobolky alebo patróny (napríklad z želatíny) na použitie v inhalátoroch alebo insuflátoroch, ktoré obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodného práškového základu, ako laktózy alebo škrobu.
Navrhovaná dávka účinných zlúčenín podľa vynálezu na perorálne, parenterálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človekovi pri liečení stavov uvedených (napríklad reumatoidnej artritídy) je 0,1 až 1000 mg účinnej prísady na jednotkovú dávku, ktorú je možné podávať napríklad raz až štyrikrát za deň.
Aerosólové formulácie na liečenie uvedených stavov (napríklad astmy) u priemerného dospelého človeka sú prednostne nastavené tak, aby každá uvoľňovaná dávka alebo „vystrieknutie“ aerosólu obsahoval 20 pgaž 1000 pg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka pri podávaní vo forme aerosólu leží v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg. Aerosól je možné podávať niekoľkokrát za deň, napríklad 2, 3, 4 alebo 8x, pričom sa vždy podáva 1, 2 alebo 3 dávky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podávať vo farmaceutický vhodnej forme buď samotnej, alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými činidlami, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalovými činidlami. Ako neobmedzujúce príklady takých činidiel je možné uviesť cyklosporin A (napríklad Sandimmune(R) alebo Neoral(R), rapamycin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoxyspergualin, mykofenolát (napríklad Cellcept(R), azatioprin (napríklad Imuran(R), daklizumab (napríklad Zenapax(R), OKT3 (napríklad Ortocolonc(Rl), AtGam, aspirín, acetaminofén, ibuprofén, naproxén, piroxikam a protizápalové steroidy (napríklad prednizolon alebo dexametazon). Tieto činidlá je možné podávať ako súčasť rovnakých alebo oddelených dávkovacích foriem, rovnakým alebo odlišným spôsobom a podľa rovnakej alebo odlišnej schémy podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
FK506 (takrolimus) sa podáva perorálne v dávkach 0,10 až 0,15 mg/kg telesnej hmotnosti, každých 12 hodín, počas prvých 48 hodín po operácii. Dávka sa monitoruje meraním sérových hladín takrolimusu v čase, keď sú hladiny najnižšie.
Cyklosporin A (Sandimmune, perorálna alebo intravenózna formulácia, alebo Neoral(R|, perorálny roztok alebo tobolky) sa podáva perorálne v dávkach 5 mg/kg telesnej hmotnosti, každých 12 hodín počas 48 hodín po operácii. Dávka sa monitoruje meraním sérových hladín cyklosporinu A v čase, keď sú hladiny najnižšie.
Účinné činidlá je možné formulovať na prostriedky s trvalým uvoľňovaním pri použití spôsobov známych odborníkom v tomto odbore. Príklady takých formulácií je možné nájsť v US patentoch č. 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 a 3 492 397.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať Janusovu kinázu 3, teda ich účinnosť pri liečení porúch alebo stavov charakterizovaných Janusovou kinasou 3 je možné doložiť nasledujúcimi skúškami in vitro.
Biologické skúšky Enzymatické stanovenie JAK3 (JHLGST)
Pri JAK3 kinázovom stanovení sa používa proteín exprimovaný v bunkách SF9 infikovaných baculovírusom (fuzny proteín GST a katalytická doména ľudskej JAK3) purifikovaný afinitnou chromatografiou na glutatíon-Sepharose. Substrátom na reakciu je polyglutámová kyselina-tyrozín (PGT, 4:1), Sigma kat. č. P0275. Substrátom, 100 pg/ml, sa cez noc pri 37 °C nechajú potiahnuť doštičky Nunc Maxi Sorp. Ráno po potiahnutí sa doštičky trikrát premyjú a do každej jamky obsahujúcej 100 pgkinázového tlmivého roztoku (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM chlorid sodný, 24 mM chlorid horečnatý + 0,2 μΜ ATP + 1 mM ortovanadičnan sodný) sa pridá JAK3. Reakcia sa uskutočňuje 30 minút pri teplote miestnosti a doštičky sa ešte trikrát premyjú. Hladina fosforylovaného tyrozínu v danej jamke sa kvantifikuje štandardným stanovením ELISA pri použití antifosfotyrozínovej protilátky (ICN PY20 kat. č. 69-151-1).
Inhibícia proliferácie blastov T-buniek dependentných na ľudskom IL-2
Touto skúškou sa mieri inhibičný účinok zlúčenín na proliferáciu IL-2 dependentných blastov T-buniek in vitro. Pretože signalizácia prostredníctvom receptora IL-2 vyžaduje JAK3, bunkové aktívne inhibítory JAK3 by mali inhibovať proliferáciu blastov T-buniek dependentných na IL-2.
Bunky na túto skúšku sa izolujú z čerstvej ľudskej krvi. Po separácii jednojadrových buniek pri použití systému Accu-spin System-Histopaque-1077 (Sigma č. A7054) sa negatívnou selekciou pri použití systému Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., kat. č. LK-50T) izolujú primáme ľudské T-bunky. T-bunky sa pestujú pri koncentrácii 1 až 2 x 106/ml v Médie (RPMI + 10 % teplotné inaktivované fetálne teľacie sérum (Hyclone kat. č. A-llll-L) + 1 % penicilín/streptomycín (Gibco)) a prídavkom 10 pg/ml PHA (Murex Diagnostics, kat. č. HA 16) sa indukuje ich proliferácia. Po 3 dňoch pri 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého sa bunky trikrát premyjú v Médie, resuspendujú na hustotu 1 až 2 x 106 buniek/ml v Médie obsahujúcom 100 U/ml ľudského rekombinantného IL-2 (R&D Systems, kat. č. 202-IL). Po 1 týždni sú bunky IL-2 dependentné a je možné ich udržovať počas až troch týždňov, pričom sa dvakrát týždne doplňuje rovnaký objem Média + 100 U/ml IL-2.
Na účely stanovenia schopnosti zlúčenín inhibovať proliferáciu T-buniek dependentných na IL-2 sa IL-2 dependentné bunky trikrát premyjú, resuspendujú v médie a navzorkujú (50 000 buniek/jamka/0,1 ml) na mikrotitračné doštičky s 96 jamkami s plochým dnom (Falcon č. 353075). Rezervný 10 mM roztok skúšanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide sa sériovo dvojnásobne riedi a vždy tri vzorky roztoku s rovnakou koncentráciou (začína sa 10 μΜ) sa pridajú do jamiek. Po jednej hodine sa do každej skúšobnej jamky pridá 10 U/ml IL-2. Doštičky sa potom 72 hodín inkubujú pri 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého, impulzujú 3H-tymidínom (0,5 pCi/jamka) (NEN kat. č. NET-027A) a ďalších 18 hodín inkubujú. Doštičky s kultúrami sa zoberú pri použití zberača pre 96-jamkové doštičky. Pri použití scintilačného počítača Packard Top Count sa stanoví množstvo 3H-tymidínu začleneného do proliferujúcich buniek. Údaje sa analyzujú tak, že sa % inhibície vynesie do grafu proti koncentrácii skúšanej zlúčeniny. Z tohto grafu sa stanoví hodnota IC50 (μΜ).
V nasledujúcich príkladoch je ilustrovaná príprava zlúčenín podľa vynálezu. Príklady majú výhradne ilustrativny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Uvádzané teploty topenia sú nekorigované. NMR údaje sú uvedené v dieloch na milión dielov (δ) a sú vztiahnuté k zakľúčovanému signálu deutéria z vzorky rozpúšťadla (deutério-chloroformu, pokiaľ to nie je uvedené inak). Reakčné činidlá, ktoré sú dostupné na trhu, sa používajú bez ďalšieho prečistenia. THF znamená tetrahydrofurán. DMF znamená Ν,Ν-dimetyl-formamid. Hmotnostné spektra s nízkym rozlíšením (LRMS) boli zaznamenané na zariadení Hewlett Packard 5989(R) (chemická ionizácia, amónium) alebo Fisons (alebo Micro Mass) (chemická ionizácia za atmosférického tlaku, APCI), ktorý využíva zmes acetonitrilu a vody v pomere 50 : 50 s 0,1 % kyseliny mravčej ako ionizačné činidlo. Pod pojmom „teplota miestnosti“ alebo „teplota okolia“ sa rozumie teplota 20 až 25 °C. Uvedené publikácie sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón
Spôsob A (1 -Benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metylamín
K miešanému roztoku l-benzyl-4-metylpiperidin-3-onu (2,3 g, 11,5 mmol) pripravenému spôsobom opísaným v Iorio, M. A. a Damia, G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970) a Grieco et al., Joumal of the Američan Chemical Society, 107, 1768 (1985), (modifikovanému pri použití 5 % metanolu ako korozpúštadla) rozpustenému v 23 ml 2M metylamínu v tetrahydrofuráne sa pridá 1,4 ml (23 mmol) kyseliny octovej. Výsledná zmes sa v uzatvorenej skúmavke 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá triacetoxynátriumbórhydrid (4,9 g, 23 mmol). Vzniknutá zmes sa v uzatvorenej skúmavke 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a rozloží prídavkom IM hydroxidu sodného (50 ml). Reakčná zmes sa extrahuje 3 x 80 ml éteru. Spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom sodným a za vákua skoncentrujú do sucha. Získa sa 1,7 g (69 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky LRMS: 219,1 (M+l).
Spôsob B (l-Benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín
Roztok 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínu (2,4 g, 15,9 mmol) pripraveného spôsobom opísaným v Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960) a produktu získaného spôsobom A (1,7 g, 7,95 mmol) v 2 ekvivalentoch trietylamínu sa v utvorenej skúmavke 3 dni zahrieva na 100 °C. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 3 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 1,3 g (50 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého oleja. LRMS: 336,1 (M+l).
Spôsob C
Metyl-(4-metylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín
K produktu získanému spôsobom B (0,7 g, 2,19 mmol) rozpustenému v 15 ml etanolu sa pridá 1,5 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa odplyní prepláchnutím dusíkom a pridá sa k nej 0,5 g 20 % hydroxidu paladnatého na uhlíka (50 % voda) (Aldrich). Vzniknutá zmes sa trepe v Parrovom trepanom zariadení pod atmosférou vodíka za tlaku 343,5 kPa počas 2 dní, prefíltruje cez celit a pri zníženom tlaku skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 0,48 g (90 %) titulnej zlúčeniny. LRMS: 246,1 (M+l).
Spôsob D l-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón
K miešanému roztoku produktu získanému spôsobom C (0,03 g, 0,114 mmol) v 5 ml zmesi dichlórmetánu a pyridínu v pomere 10 : 1 sa pridá 0,018 g (0,228 mmol) acetylchloridu. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa opäť premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným a pri zníženom tlaku skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (PTLC) (silikagél, 4 % metanol v dichlórmetáne). Získa sa 0,005 mg (15 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja. LRMS: 288,1 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 2 až 26 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1.
Príklad 2 [l-(2-Aminoetansulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)ainín [l-(2-Aminoetansulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metylamín. LRMS: 353.
(l-Etánsulfonyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (l-Etánsulfonyl-4-metylpiperidin-3-yl)metylamín. LRMS: 338.
Príklad 4 [l-(Bután-l-sulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin [l-(Bután-l-sulfonyl)-4-metylpiperidŕn-3-yl]metylamín. LRMS: 366.
Príklad 5
Izobutylester 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Izobutylester 4-metyl-3-metylaminopiperidín-l-karboxylovej kyseliny. LRMS: 346.
Príklad 6
N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)propiónamid N-(2-(4-metyl-3-metylaminopyrimidín-l-sulfonyl)etyl]-propiónainid. LRMS: 409.
Metylester (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-1 -sulfonyl)etyl)karbámovej kyseliny
Metylester [2-(4-metyl-3-metylaminopiperidm-l-sulfonyl)-etyljkarbámovej kyseliny. LRMS: 411.
Príklad 8
N-(2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino)piperidm-l-sulfonyl}etyl)izobutyramid N-[2-(4-metyl-3-metylaminopiperidín-l-sulfonyl)etyl]-izobutyramid. LRMS: 423.
Príklad 9 (í-Metánsulfbnylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (l-Metánsulfonylpiperidin-3-yl)metylamín. LRMS: 310.
Príklad 10 (l-Etánsulfonylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (l-Etánsulfonylpiperidin-3-yl)metylamín. LRMS: 3 24.
Príklad 11
Metyl-[l-(propán-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)amín (l-Propylsulfonylpiperidm-3-yl)metylamín. LRMS: 338.
Príklad 12 [l-(Bután-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín (l-Butylsulfonylpiperidin-3-yl)metylamín. LRMS: 352.
Príklad 13
2.2- Dimetyl-N-(2-[4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]piperidm-l-sulfonyl]etyl)propiónamid
2.2- Dimetyl-N-[2-(4-metyl-3-metylaminopiperidin-1 -sulfonyl)etyl]propiónamid. LRMS: 437.
Príklad 14
- {4-Metyl-3 - [metyl-(7H-pyrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidm-1 -yl} -3-oxopropionitril 3-(4-Metyl-3-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropionitril. LRMS: 313.
Príklad 15 terc-Butylester (3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyriinidin-4-yl)ainino)piperidin-l-yl}-3-oxopropyl)karbámovej kyseliny terc-Butylester [3-(4-metyl-3-metylaminopiperidin-1-y l)-3-oxopropyl)karbámo vej kyseliny. LRMS: 417.
Metyl-[4-metyl-1 -(propán-1 -sulfonyl)piperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín
Metyl-[4-metyl-1 -(propán-1 -sulfonyl)piperidin-1 -yl)-amín. LRMS: 352.
Príklad 17
3-Amino-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-on
-Amino-1 -(4-metyl-3 -metylaminopiperidin-1 -yl)propan-1 -on. LRMS: 317.
Príklad 18
2-Metoxy-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-l-yl}etanón 2-Metoxy-l-(4-metyl-3-metylaminopiperidin-l-yl)etanón. LRMS: 318.
Príklad 19
2-Dimetylamino-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón 2-Dimetylamino-l-(4-metyl-3-metylaminopiperidin-l-yl)-etanón. LRMS: 331.
terc-Butylester (3 - {4-metyl-3 - [metyl-(7H-pyrolo [2.3 -d]-pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 - y 1} - 3 -oxopropyl)karbámovej kyseliny terc-Butylester [3-(4-metyl-3-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]karbámovej kyseliny. LRMS: 417.
Príklad 21
3,3,3-Trifluór-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-ón
3,3,3 -Trifluór-1 -(4-metyl-3 -metylaminopiperidin-1 -yl)-propan-1 -ón.
Príklad 22
N-(2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-l-yl-2-oxoetyl}acetamid N-[2-(4-Metyl-3-metylaminopiperidin-l-yl)-2-oxoetyl]-acetamid. LRMS: 345.
Príklad 23
-Etoxy-1 - {4-metyl-3 - [metyl-(7H-pyrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -yl} propán-1 -ón
-Etoxy-1 -(4-metyl-3-metylaminopiperidin-1 -yl)propan-1 -ón. LRMS: 346.
Metylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Metylamid 4-metyl-3-metylaminopiperidín-l-karboxylovej kyseliny. LRMS: 303.
Príklad 25
Dietylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Dietylamid 4-metyl-3-metylaminopiperidín-l -karboxylovej kyseliny. LRMS 345.
Príklad 26
Metyl-[4-metyl-l-(2-metylaminoetansulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín
Metyl-[4-metyl-l-(2-metylaminoetansulfonyl)piperidin-3-yl]amm. LRMS: 367.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 predstavuje skupinu vzorca zr5
    R\N/(CH2)y kde y predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R4 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, kde alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny sú prípadne substituované deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupmou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
    alebo
    R4 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, pričom táto cykloalkylskupina je prípadne substituovaná deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R’ predstavuje piperidylskupinu, ktorá je substituovaná jedným až piatimi substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z karboxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, deutéria, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, acylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylamino-CO- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupiny, kyanoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, trifluórmetylalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyacylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, aminoacylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoacylalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoacylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, (alkyl)2aminoacylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, skupiny vzorca R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atómami uhlíka, Rl5R16NS(O)m, R15R16NS(O)ra-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR,6-N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2 a R15 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo skupinu všeobecného vzorca (II) kde a predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    b, c, e, f a g predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1; d predstavuje číslo 0, 1,2 alebo 3;
    X predstavuje skupinu S(O)n, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;kyslík, karbonylskupinu alebo skupinu vzorca -C(=N-kyano)-;
    Y predstavuje skupinu S(O)n,kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo karbonylskupinu; a
    Z predstavuje karbonylskupinu, skupinu C(O)0-,C(0)NR- alebo S(O)n,kde n predstavuje číslo 0,1 alebo 2;
    R6, R7, R8, R9, R10 a R11 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej deutériom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2-aminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo acylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R12 predstavuje karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, oxoskupinu, deutérium, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxy-CO-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylamino-CO s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinu, kyanoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyacylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, aminoacylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoacylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoacylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, (alkyl)2arninoacylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, skupinu vzorca R15R16N-CO-O-, R15Rl6N-CO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, RI5C(O)NH, RI5OC(O)NH, R15NHC(O)NH, alkyl-S(O)m s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, Rl5Rl6NS(O)m, R15R16NS(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Rl5S(O)raR16N, R1 S(O)mRlsN-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2 a R15 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R2 predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
    R3 predstavuje vodík.
    a jej farmaceutický vhodná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde y predstavuje číslo 0.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde a predstavuje číslo 0; b predstavuje číslo 1; X predstavuje karbonylskupinu; c predstavuje číslo 0; d predstavuje číslo 1; e predstavuje číslo 0; f predstavuje číslo 0; a g predstavuje číslo 0.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R12 predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinus 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkynylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, kyanoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a skupinu alkyl-S(O)m s 1 až 6 atómami uhlíka, kde m predstavuje číslo 0,1 alebo 2.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo súboru skladajúceho sa z metyl-[4-metyl-l-(propán-l-sulfonyl)piperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amínu; metylesteru 4-metyl-3-(metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny;
    3.3.3- trifluór-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-ónu; dimetylamidu4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny;
    3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-l-yl}-3-oxopropionitrilu;
    3.3.3- trifluór-l-[4-metyl-3-[metyl-(5-metyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yľ)amino]piperidin-l-yl}propan-1-ónu;
    1 -(4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1 -yl}but-3-yn-1 -ónu; l-{3-[(5-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)metylamino]-4-metylpiperidin-l-yl}propan-l-ónu; l-{3-[(5-fluór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)metylamino]-4-metylpiperidin-l-yl}propan-l-ónu; alebo ich farmaceutický vhodných soli.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, ktorou je 3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-l-yl}-3-oxopropionitril alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pyrolo[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ, jeden alebo viac farmaceutický vhodných nosičov alebo excipientov a prípadne jedno alebo viac prídavných činidiel, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalových činidiel.
  9. 9. Pyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický vhodná soľ na použitie ako liečivo.
  10. 10. Použitie pyrolo[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický vhodnej soli, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými činidlami, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalovými činidlami, na prípravu liečiva na liečenie choroby spojené inhibíciou proteín kináz alebo Janusovej kinázy 3, JAK3.
  11. 11. Použitie pyrolo[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický vhodnej soli, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými činidlami, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalovými činidlami, na prípravu liečiva na kuratívne, paliatívne alebo profylaktické liečenie porúch alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa z odmietnutia transplantovaného orgánu, xenotransplantácie, lupus, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, diabetes typu I a diabetických komplikácií, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a iných autoimunitných chorôb u cicavcov, vrátane človeka.
  12. 12. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pyrolo[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ, a jedno alebo viac prídavných činidiel, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo protizápalových činidiel.
SK756-2002A 1999-12-10 2000-11-23 Pyrolo [2,3-d]pyrimidínová zlúčenina, jej použitie a farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jej obsahom SK287188B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17017999P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/IB2000/001742 WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2000-11-23 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7562002A3 SK7562002A3 (en) 2003-08-05
SK287188B6 true SK287188B6 (sk) 2010-02-08

Family

ID=22618882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK756-2002A SK287188B6 (sk) 1999-12-10 2000-11-23 Pyrolo [2,3-d]pyrimidínová zlúčenina, jej použitie a farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jej obsahom

Country Status (54)

Country Link
US (7) US6627754B2 (sk)
EP (2) EP1235830B1 (sk)
JP (1) JP4078074B2 (sk)
KR (1) KR100477818B1 (sk)
CN (1) CN1195755C (sk)
AP (1) AP1905A (sk)
AR (1) AR026534A1 (sk)
AT (2) ATE257157T1 (sk)
AU (1) AU777911B2 (sk)
BG (1) BG65821B1 (sk)
BR (1) BRPI0016263B8 (sk)
CA (1) CA2393640C (sk)
CO (1) CO5271665A1 (sk)
CR (1) CR6655A (sk)
CU (1) CU23220A3 (sk)
CY (1) CY1108850T1 (sk)
CZ (1) CZ303875B6 (sk)
DE (2) DE60037345T2 (sk)
DK (2) DK1235830T3 (sk)
DZ (1) DZ3248A1 (sk)
EA (1) EA006227B1 (sk)
EC (1) ECSP003819A (sk)
EE (1) EE05351B1 (sk)
EG (1) EG24399A (sk)
ES (2) ES2295495T3 (sk)
GE (1) GEP20053479B (sk)
GT (1) GT200000208A (sk)
HK (1) HK1051195A1 (sk)
HN (1) HN2000000265A (sk)
HR (1) HRP20020509B1 (sk)
HU (1) HU229671B1 (sk)
IL (2) IL149616A0 (sk)
IS (1) IS2173B (sk)
MA (1) MA26851A1 (sk)
MX (1) MXPA02005675A (sk)
MY (1) MY130760A (sk)
NO (1) NO323378B1 (sk)
NZ (2) NZ528905A (sk)
OA (1) OA12118A (sk)
PA (1) PA8507301A1 (sk)
PE (1) PE20011096A1 (sk)
PL (1) PL218519B1 (sk)
PT (2) PT1382339E (sk)
RS (1) RS51574B (sk)
SI (1) SI1235830T1 (sk)
SK (1) SK287188B6 (sk)
SV (1) SV2002000236A (sk)
TN (1) TNSN00239A1 (sk)
TR (2) TR200201498T2 (sk)
TW (2) TWI248935B (sk)
UA (1) UA72290C2 (sk)
UY (1) UY26477A1 (sk)
WO (1) WO2001042246A2 (sk)
ZA (1) ZA200204535B (sk)

Families Citing this family (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID26698A (id) * 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
EE200200711A (et) * 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
MXPA03011998A (es) 2001-06-23 2005-07-01 Aventis Pharma Inc Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa.
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
GT200200234A (es) * 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
KR100742012B1 (ko) * 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
BRPI0416909A (pt) * 2003-11-25 2007-01-16 Pfizer Prod Inc método de tratamento de aterosclerose
US20050137679A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CA2549485A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050165029A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
JP2007536310A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
MXPA06015237A (es) * 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
AU2005309019A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
KR20070104641A (ko) * 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP1891066B1 (en) 2005-05-13 2010-12-22 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
EP1913000B1 (en) 2005-07-29 2012-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
MX2008012860A (es) * 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
MX2009007426A (es) 2007-01-12 2009-07-17 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado.
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20120115413A (ko) 2007-07-11 2012-10-17 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
CA2704599C (en) 2007-11-16 2015-05-12 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
CA2714177A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
NZ587589A (en) 2008-02-15 2012-10-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
KR20110050654A (ko) * 2008-08-01 2011-05-16 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
CA2759026C (en) 2009-04-20 2019-01-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine inhibitors of janus kinase 3
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2771675A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
IN2012DN02577A (sk) 2009-10-15 2015-08-28 Pfizer
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
JP5739446B2 (ja) 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CN102712640A (zh) * 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
JP2013518882A (ja) 2010-02-05 2013-05-23 ファイザー・インク ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
SG184989A1 (en) 2010-04-30 2012-11-29 Cellzome Ltd Pyrazole compounds as jak inhibitors
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
AU2012232658B2 (en) 2011-03-22 2016-06-09 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP2691395B1 (en) 2011-03-28 2017-08-30 ratiopharm GmbH Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CA2830463A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
KR20140047092A (ko) 2011-07-28 2014-04-21 셀좀 리미티드 Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
RU2632870C2 (ru) 2011-08-12 2017-10-11 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) * 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013041605A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
IN2014CN04065A (sk) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3170827A1 (en) 2011-12-15 2017-05-24 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-oxalate salt
PL2796460T3 (pl) 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
AU2012357038B2 (en) 2011-12-23 2016-05-12 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
EP2955181B1 (en) 2013-02-08 2019-10-30 Nissan Chemical Corporation Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor
EP2958921B1 (en) 2013-02-22 2017-09-20 Pfizer Inc Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak)
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
WO2014195978A2 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 Msn Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
SI3318565T1 (sl) 2013-12-05 2021-07-30 Pfizer Inc. Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi
PT3539965T (pt) 2013-12-09 2021-04-07 Unichem Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
CA2940666C (en) 2014-02-28 2022-08-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US9890165B2 (en) 2014-05-14 2018-02-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and JAK inhibitor
WO2015177326A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US11311512B2 (en) 2014-08-12 2022-04-26 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
DK3305788T3 (da) * 2015-05-29 2020-09-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus-kinase-hæmmer
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
AU2016318229A1 (en) 2015-09-08 2018-03-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
JP6800968B2 (ja) 2015-10-23 2020-12-16 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
LT3380486T (lt) 2015-11-24 2020-05-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
US10759796B2 (en) 2016-06-21 2020-09-01 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
EP3526222B1 (en) 2016-10-14 2022-08-17 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
KR102136958B1 (ko) * 2016-11-23 2020-08-26 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법
EP3543241B8 (en) * 2016-11-23 2022-10-12 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
JP2020502238A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 バイスクルアールディー・リミテッド 新規連結構造を有するペプチド誘導体
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
US10472366B2 (en) 2017-03-08 2019-11-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of tofacitinib
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
WO2018217699A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib
CA3063963A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3746075A4 (en) 2018-01-29 2021-09-08 Merck Patent GmbH GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
ES2919572T3 (es) 2018-04-24 2022-07-27 Merck Patent Gmbh Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
US20220016250A1 (en) 2018-05-03 2022-01-20 Joel Schneider Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EP3810096A1 (en) 2018-05-24 2021-04-28 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
JP7382353B2 (ja) 2018-06-15 2023-11-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ラパマイシン類似体およびその使用
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
US20220153743A1 (en) 2019-03-13 2022-05-19 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3946606A1 (en) 2019-03-27 2022-02-09 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
KR20220006139A (ko) 2019-04-05 2022-01-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Stat 분해제 및 이의 용도
KR102503349B1 (ko) 2019-05-14 2023-02-23 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
CN113939514B (zh) * 2019-06-05 2022-12-27 广州嘉越医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其应用
WO2021038014A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
IL292925A (en) 2019-11-14 2022-07-01 Pfizer 1-(((4s,3s,2s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
KR20220107213A (ko) * 2019-11-22 2022-08-02 인사이트 코포레이션 Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법
CN115209897A (zh) 2019-12-05 2022-10-18 安纳库利亚治疗公司 雷帕霉素类似物及其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
EP4121043A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
WO2022092523A1 (ko) 2020-10-30 2022-05-05 주식회사 디네이쳐 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202245789A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4347028A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024042218A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (sk) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN1105113C (zh) 1995-07-05 2003-04-09 纳幕尔杜邦公司 杀真菌嘧啶酮
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
JP4242928B2 (ja) 1996-08-23 2009-03-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
JP2001507678A (ja) 1996-12-02 2001-06-12 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 運動障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
AU6568398A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
JP2002506459A (ja) 1997-06-27 2002-02-26 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ID26698A (id) 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
EP1114053A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DK1235830T3 (da) * 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
AU2001250849A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EE200200711A (et) 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) * 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
JP2006503826A (ja) 2002-09-06 2006-02-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルおよびプリン−６−イル尿素化合物
KR100742012B1 (ko) 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
AR026534A1 (es) 2003-02-12
CN1195755C (zh) 2005-04-06
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
NZ518884A (en) 2004-02-27
NZ528905A (en) 2005-03-24
CN1409712A (zh) 2003-04-09
UA72290C2 (uk) 2005-02-15
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
BR0016263A (pt) 2002-08-13
GT200000208A (es) 2002-06-01
OA12118A (en) 2006-05-04
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
EA006227B1 (ru) 2005-10-27
EE05351B1 (et) 2010-10-15
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
PT1235830E (pt) 2004-04-30
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
JP4078074B2 (ja) 2008-04-23
US7842699B2 (en) 2010-11-30
IL149616A (en) 2010-02-17
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
PL218519B1 (pl) 2014-12-31
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
AU1295001A (en) 2001-06-18
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
US6956041B2 (en) 2005-10-18
EG24399A (en) 2009-04-29
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
AP1905A (en) 2008-10-20
NO323378B1 (no) 2007-04-16
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
TW200427453A (en) 2004-12-16
US7265221B2 (en) 2007-09-04
BG106855A (bg) 2002-12-29
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
TWI248935B (en) 2006-02-11
MY130760A (en) 2007-07-31
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
HU229671B1 (en) 2014-04-28
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31
IS2173B (is) 2006-11-15
US7601727B2 (en) 2009-10-13
US7091208B2 (en) 2006-08-15
GEP20053479B (en) 2005-03-25
PT1382339E (pt) 2008-02-06
PL355907A1 (en) 2004-05-31
YU41302A (sh) 2005-03-15
TWI264305B (en) 2006-10-21
ECSP003819A (es) 2001-06-11
RS51574B (sr) 2011-08-31
IS6383A (is) 2002-05-14
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
CU23220A3 (es) 2007-07-20
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
JP2003516405A (ja) 2003-05-13
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
SV2002000236A (es) 2002-06-07
US20100035903A1 (en) 2010-02-11
ZA200204535B (en) 2003-09-29
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
EE200200304A (et) 2003-06-16
CA2393640C (en) 2006-09-05
HN2000000265A (es) 2001-04-11
NO20022738L (no) 2002-06-07
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
UY26477A1 (es) 2001-06-29
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
CR6655A (es) 2003-11-07
AU777911B2 (en) 2004-11-04
US6627754B2 (en) 2003-09-30
CZ303875B6 (cs) 2013-06-05
IL149616A0 (en) 2002-11-10
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
EP1382339B1 (en) 2007-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287188B6 (sk) Pyrolo [2,3-d]pyrimidínová zlúčenina, jej použitie a farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jej obsahom
KR100516419B1 (ko) 면역억제제로서 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
SK14652003A3 (sk) Spôsob optického rozlíšenia (1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)- metylamínu a jeho použitie a prípravu derivátov pyrol[2,3-d]pyrimidínu, a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz
AU2003276591A1 (en) Method of treatment of transplant rejection
KR20060096153A (ko) 이식 거부 치료용 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
JP2007512316A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療方法
CZ20004726A3 (cs) Deriváty pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu
CZ20004727A3 (cs) Deriváty pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20201123