NO323378B1 - Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. - Google Patents
Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323378B1 NO323378B1 NO20022738A NO20022738A NO323378B1 NO 323378 B1 NO323378 B1 NO 323378B1 NO 20022738 A NO20022738 A NO 20022738A NO 20022738 A NO20022738 A NO 20022738A NO 323378 B1 NO323378 B1 NO 323378B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- compound according
- amino
- pharmaceutically acceptable
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 14
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 36
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 claims description 32
- 102000006500 Janus Kinase 3 Human genes 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 14
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 12
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 9
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 claims description 9
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KLCACFBGIDQWHE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(5-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCC(C)C1NCC1=NC=NC2=C1C(Cl)=CN2 KLCACFBGIDQWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- URCTYVNPUZEJJF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-methyl-1-propylsulfonylpiperidin-3-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CCC)CCC(C)C1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 URCTYVNPUZEJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- NVMGYMVLZOKVNL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]but-3-yn-1-one Chemical compound CC1CCN(C(=O)CC#C)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 NVMGYMVLZOKVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000405961 Scomberomorus regalis Species 0.000 claims 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 9
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- XYFOSMWURTVRSX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]carbamate Chemical compound CNC1CN(C(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCC1C XYFOSMWURTVRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPIQDBVEKSDQZ-UHFFFAOYSA-N (1-methylsulfonylpiperidin-3-yl)methanamine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCC(CN)C1 LBPIQDBVEKSDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- HNLZNZGLQGSWBC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylsulfonyl)-n,4-dimethylpiperidin-3-amine Chemical compound CNC1CN(S(=O)(=O)CCN)CCC1C HNLZNZGLQGSWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLSBRFMPUQFLT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(5-fluoro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCC(C)C1NCC1=NC=NC2=C1C(F)=CN2 DKLSBRFMPUQFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSBVJNUGGBQEPO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-one Chemical compound C1C(=O)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 BSBVJNUGGBQEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGFIGFNHQAFJG-UHFFFAOYSA-N 1-butylsulfonyl-n-methylpiperidin-3-amine Chemical compound CCCCS(=O)(=O)N1CCCC(NC)C1 ODGFIGFNHQAFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBJKKCWCKFPEOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCC(C)C(NC)C1 VBJKKCWCKFPEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUYDWXOZMIGHA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonyl-n-methylpiperidin-3-amine Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCCC(NC)C1 HJUYDWXOZMIGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BKJDJRMECDKOTM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[2-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]sulfonylethyl]propanamide Chemical compound CNC1CN(S(=O)(=O)CCNC(=O)C(C)(C)C)CCC1C BKJDJRMECDKOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPFWIMQHARBBDO-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-1-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CNC1CN(C(=O)CN(C)C)CCC1C RPFWIMQHARBBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPNKIUZNAHVDI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CNC1CN(C(=O)COC)CCC1C WRPNKIUZNAHVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIVGZYJNWGBHKW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]sulfonylethyl]propanamide Chemical compound CNC1CN(S(=O)(=O)CCNC(=O)C(C)C)CCC1C MIVGZYJNWGBHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGECOLKJWTXQRY-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-methyl-3-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CN(C(=O)OCC(C)C)CCC1C BGECOLKJWTXQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTBZDVBUFPDAM-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-1-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound CNC1CN(C(=O)CC(F)(F)F)CCC1C HJTBZDVBUFPDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWAQEXMNVBTIQE-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-1-[4-methyl-3-[methyl-(5-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound CC1CCN(C(=O)CC(F)(F)F)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C(C)=CN2 KWAQEXMNVBTIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEKLWZJZCPXANS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound CNC1CN(C(=O)CC#N)CCC1C KEKLWZJZCPXANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMWAQJMUASIBP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound CNC1CN(C(=O)CCN)CCC1C XEMWAQJMUASIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAZALFVBHSVMBG-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound CCOCCC(=O)N1CCC(C)C(NC)C1 XAZALFVBHSVMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTYXRILYMGQZIW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-nitro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C([N+](=O)[O-])=CNC2=N1 FTYXRILYMGQZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUCHHKKEDFVMC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-amine Chemical compound N1C=NC(Cl)=C2C(N)=CN=C21 KAUCHHKKEDFVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical group N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000090179 Lorio Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000581002 Murex Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVAYTJBBDODANA-UHFFFAOYSA-N Prednisolon Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 BVAYTJBBDODANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000012827 T-B+ severe combined immunodeficiency due to gamma chain deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000023940 X-Linked Combined Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007146 X-linked severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- NYRAVIYBIHCEGB-UHFFFAOYSA-N [K].[Ca] Chemical compound [K].[Ca] NYRAVIYBIHCEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000049912 human JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PPTKKLPPOAJBET-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]sulfonylethyl]carbamate Chemical compound CNC1CN(S(=O)(=O)CCNC(=O)OC)CCC1C PPTKKLPPOAJBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMZYZFQMZNVFCQ-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethyl-1-[2-(methylamino)ethylsulfonyl]piperidin-3-amine Chemical compound CNCCS(=O)(=O)N1CCC(C)C(NC)C1 PMZYZFQMZNVFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXABMFFPSFVTQQ-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethyl-3-(methylamino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound CNC1CN(C(=O)NC)CCC1C XXABMFFPSFVTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRIZCRLAGSEHSM-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound CC1CCN(C(=O)N(C)C)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 LRIZCRLAGSEHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWFIMCJMSLGWQX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methyl-3-(methylamino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCC(C)C(NC)C1 ZWFIMCJMSLGWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FMWWQCUHHXRUNG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CNC1CN(C(=O)CNC(C)=O)CCC1C FMWWQCUHHXRUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHRVZJSKNRJHLJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]sulfonylethyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NCCS(=O)(=O)N1CCC(C)C(NC)C1 LHRVZJSKNRJHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIRQFERTHYXALW-UHFFFAOYSA-N n-cyano-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n'-propylpiperidine-1-carboximidamide Chemical compound C1N(C(NC#N)=NCCC)CCC(C)C1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 KIRQFERTHYXALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLVPRDDZRKVOW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-propylsulfonylpiperidin-3-amine Chemical compound CCCS(=O)(=O)N1CCCC(NC)C1 QMLVPRDDZRKVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrrolo(2l3-d)pyrimidinforbindelser,
anvendelse derav samt farmasøytisk preparat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrrolo[2,3-d]pyirmidinforbindelser som er inhibitorer av protéinkinaser, så som enzymet Januskinase 3 (nedenfor også referert til som "JAK3") og som følgelig er nyttig terapi som immunsuppressive midler for organtransplantater, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-l-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, topisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre indikasjoner hvor immunsuppresjon vil være ønskelig.
JAK3 er et medlem av Janusfamilien av protéinkinaser. Til tross for at de andre medlemmene av denne familien blir uttykt vesentlig i alle vev er JAK3-ekspresjon begrenset til hematopoetiske celler. Dette er i samsvar med dets vesentlige rolle i signalisering gjennom reseptorer for IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 og IL-15 ved ikke-kovalent assosiasjon av JAK3 med gammakjeden som er felles for disse multikjedereseptorene. XSCID-pasientpopulasjoner er blitt identifisert med alvorlig reduserte nivåer av JAK3-protein, eller med genetiske defekter i den vanlige gammakjeden, og dette tyder på at immunsuppresjon ser ut til å være et resultat av blokkering av signalisering gjennom JAK3-reduksjonsveien. Dyrestudier har foreslått at JAK3 ikke bare spiller en kritisk rolle i B- og T-lymfocyttmodning, men at JAK3 er konstitutivt nødvendig for å opprettholde T-cellefunksjonen. Modulering av immunaktiviteten gjennom denne nye mekanismen kan vise seg å være nyttig for behandling av T-celleproliferative forstyrrelser, så som transplantatavstøtning og autoimmune sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel
eller det farmasøytisk akseptable salt derav; hvor
R<1> er en gruppe med formel
hvor y er 0,1 eller 2; R<4> er valgt fra gruppen inneholdende hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R<5> er piperidinyl og må være substituert med én til fem {Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)acyl, (Ci-C6)alkoksy-CO-NH, amino(Ci-C6)acyl, {Ci-C6)alkylamino{Ci-C6)acyl, ((CrC6) (alkyl)2amino{Ci-C6)acyl, amino(Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)aikoksy(Ci-C6)acyl, trifluormetyl(CrC6)acyl, Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkylsulfonyl eller en gruppe med formel
II
hvor a er 0,1,2,3 eller 4;
b, c, e, f og g er hver uavhengig 0 eller 1;
d er 0,1,2 eller 3;
X er (S(O)n, hvor n er 0,1 eller 2; oksygen, karbonyl eller -C(=N-cyano)-;
Y er S(0)n hvor n er 0,1 eller 2; eller karbonyl; og
Z er karbonyl, C(0)0-, C(0)NR- eller S{0)„, hvor n er 0,1 eller 2;
R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10> eller R<11> er hver uavhengig valgt fra gruppen inneholdende hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl;
R<12>ercyano, amino, {CrC6)alkyl, (Ci-Ce)alkoksy eller {(Ci-Ce)alkyl)2amino;
R<2> og R<3> er hver hydrogen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt forbindelse, kjennetegnet ved at nevnte forbindelse er 3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrol-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-okso-propionitrii eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I. Syrene som blir anvendt for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av ovennevnte baseforbindelser ifølge denne oppfinnelsen er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. salter inneholdene farmakologisk akseptable anioner så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syrefosfat, acetat, laktat, citrat, syrecitrat, tartrat, bitartrat, succinat, maleat, fumarat, glukonat, sakkarat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og pamoat [f.eks. 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)] -saltene.
Oppfinnelsen vedrører også baseaddisjonssalter med formel I. De kjemiske basene som kan bli anvendt som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter av forbindelser med formel I som er sure av natur, er dem som danner ikke-toksiske basesalter med slike forbindelser. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter, men er ikke begrenset til, dem som er avledet fra slike farmako-logiske akseptable kationer, så som alkalimetallkationer (f.eks. kalium eller natrium) og jordalkaliske metallkationer (f.eks. kalsium og magnesium), ammonium elter vannoppløselige aminaddisjonssalter, så som N-metylglukamin-(meglumin) og lavere alkanolammonium og andre basesalter av farmasøytisk akseptable organiske aminer.
Betegnelsen "alkyl", som anvendt heri angir, dersom ikke annet er angitt, mettede monovalente hydrokarbonrester med lineære eller forgrenede grupper, eller kombinasjoner derav.
Betegnelsen "alkoksy", som anvendt heri, innbefatter O-alkylgrupper hvor "alkyl" er definert ovenfor.
Betegnelsen "halogen", som anvendt heri angir, dersom ikke annet er angitt, fluor, klor, brom eller jod.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan inneholde dobbeltbindinger. Når slike bindinger er tii stede, eksisterer forbindelsene ifølge oppfinnelsen som cis- og transkonfigurasjoner og som blandinger derav.
Dersom ikke annet er angitt kan alkyl- og alkenylgruppene referert til heri, samt alkylgruppene til andre grupper referert til heri (f.eks. alkoksy), være lineære eller forgrenede, og de kan også være cykliske (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl), eller være lineære eller forgrenede og inneholde cykliske grupper. Dersom ikke annet er angitt, innbefatter halogen fluor, klor, brom og jod.
(C2-Cg)heterocykloalkyl, når anvendt heri, refererer til pyrrolidinyl, tetra-
hydrofuranyt, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tiopyranyl, aziridinyl, oksiranyl, metylendioksyl, kromenyl, isoksazolidinyl, 1,3-oksazo1idin-3-y1, isotia-zolidinyl, 1,3-tiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl, tiomorfolinyl, 1 ,2-tetrahydrotiazin-2-yl, 1,3-tetrahydroiazin-3-yl, tetrahydrotiadia-zinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-1 -yl, tetrahydro-azepinyl, piperazinyl, kromanyl, osv. Fagfolk innen dette området vil forstå at kobling av nevnte (C2-Cg)heterocykloalkylringer er gjennom et karbon eller et sp<3->hybridisert nitrogenheteroatom.
(C2-C9)hGteroaryl, som anvendt heri, refererer til furyl, tienyl, tiazolyl, pyra-zolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,3,5-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzotbjtiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-kinoltn-3-yl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, tianaftenyl, isotia-naftenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isokinolyl, kinolyl, ftalazinyl, kinoksazinyl, kiazolinyl, benzoksazinyl, osv. Fagfolk innenfor dette området vil forstå at koblingen av nevnte {C2-C9)heterocykloalkyl-ringer er gjennom et karbonatom eller et sp<3->hybridisert nitrogenheteroatom.
(C6-Ci0)aryl, når anvendt heri, refererer til fenyl eller naftyl.
Forbindelser med formel (i) kan bli administrert i en farmasøytisk akseptabel form, enten alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem, eller med antiinflammatoriske midler. Disse midlene kan innbefatte, men er ikke begrenset til, cyklosporin A (f.eks. Sandimmune® eller NeoraKE), rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomid, deoksy-spergualin, mycofenolat (f.eks. Cellcept®), azatioprin (f.eks. Im uran®), daklizumab (f.eks. Zenapak®), OKT3 (f.eks. Orthoclone®), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksicam og antiinflammatoriske steroider (f.eks. predni-solon eller deksametason). Disse midlene kan bli administrert som del av samme eller separate doseringsformer, via samme eller annen administrasjonsvei, og ifølge samme eller forskjellige administreringsskjemaer ifølge standard farmasøytisk praksis.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innebefatter alle konformasjons-isomerer (f.eks. cis- og transisomerer). Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har asymmetriske sentre og eksisterer derfor i forskjellige enantiomere og dia-stereomere former. Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og blandinger derav, og alle farmasøytiske preparater. I dette henseende innbefatter oppfinnelsen både E- og Z-konfigurasjoner. Forbindelsene med formel I kan også eksistere som tautomerer. Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av alle slike tautomerer og blandinger derav.
Denne oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk preparat for (a) behandling eller forebygging av en for-styrrelse eller tilstand valgt fra organtransplant-atavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1 -diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, kjennetegnet ved at dét omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, effektiv i slike forstyrrelser eller tilstander, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat for (a) behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtrans-plantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, kjennetegnet ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler som er effektive ved slike forstyrrelser elter tilstander,
og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Denne oppfinnelsen omfatter også anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteintyrosinkinaser eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.
Det er videre beskrevet anvendelse av en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organ-transplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre auto-immune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med anti-inflammatoriske midler, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.
Det er også beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler som er effektive for behandling av en slik tilstand, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organ-transplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 28, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem eller med anti-inflammatoriske midler, effektive for behandling eller forebygging av organtransplantatavstøtning for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling eller forebygging av organtransplantatavstøtning i et pattedyr, inkludert et menneske.
Det er også beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 28, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem eller med anti-inflammatoriske midler, effektive for behandling eller forebygging av reumatoid artritt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling etler forebygging av reumatoid artritt i et pattedyr, inkludert et menneske.
Forbindelser med formel I som har frie amino-, amido-, hydroksy- eller karboksylgrupper kan bli omdannet til promedikamenter. Promedikamenter innbefatter forbindelser hvor en aminosyrerest eller en polypeptidkjede av to eller flere (f.eks. to, tre eller fire) aminosyreresidier som er kovalente blir koblet gjennom peptidbindinger til frie amino-, hydroksy- eller karboksylsyregrupper av forbindelser med formel I. Amtnosyrerestene innbefatter 20 naturlig forekomm-ende aminosyrer som vanligvis blir angitt med tre bokstavsymboler og som også innbefatter 4-hydroksyprolin, hydroksylysin, demosin, isodemosin, 3-metylhistidin, norvlin, beta-alanin, gamma-aminosmørsyre, citrullin, homocystein, homoserin, omitin og metioinsulfon. Promedikamenter innbefatter også forbindelser hvor karbonater, karbamater, amider og alkylestere som er kovalente blir koblet til ovennevnte substituenter med formel I gjennom karbonylkarbonpromedikamént-sidekjeden.
Foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 1; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er -C(=N=cyano)-; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 0; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; g er 1; og Z er -C{0)-0-.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1; g er 1 og Z er karbonyl.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 1; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; c er 0; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)„; n er 2; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 2, 3 eller 4; e er 1; Y er S(0)„; n er 2; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 1; b er 1; X er oksygen; c er 1; d er 1; e er 1; Y er S(0)m; n er 2; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)„; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 2, 3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor R<12> er cyano,
(Ci-C6)alkyl og {(CrC6)alkyl)2amino.
Spesifikke foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av: Metyl-[4-metyl-1-(propan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-amin;
4-metyl-3-[metyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin^ karboksylsyremetylester;
3,3,3-trifluor-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-arnino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyredimétylamid;
({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karbonyl}-amino)eddiksyreetylester;
3-{4-metyl-3-[rnetyl{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-3-yl}-3-okso-propionitril;
3,3,3-trifluor-1-{4-metyl-3-[metyl-{5-metyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-metyl-amino]-4-metyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
1-{3-[(5-fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-4-yl)-metyl-amino]-4-metyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
N-cyano-4-metyl-3-[metyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-N'-propyl-piperidin-1-karboksamidin; og
N-cyano-4,N\N'-trimetyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-1-karboksamidin.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De etterfølgende reaksjonsskjemaer illustrerer fremstillingene av forbindelsene ifølge foreliggende opprinnelse. Med mindre annet er indikert, er R<2>, R<3>, R<4 >og Rs i reaksjonsskjemaene og diskusjonen som følger som definert ovenfor.
FREMSTILLINGA
fe -
i
R
9' R2
3
R
FREMSTILLING B
<L>X</>
'I f
SKJEMA 1
R3 XVII
H
I-
f f T>-R s xvi
t
NR<4>R<S>R2
L XV"" x»
i-
NR 4R 5 R2
H
SKJEMA 2
Cl
r
NR<4>R<5> y
LI/XXIV
2
NR*R*
r 0 y xxiH
3
V
^R 5 R2
R
I reaksjon 1 i fremstilling A blir 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XXI, hvor R er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, så som benzensulfonyl eller benzyl, omdannet til 4-klor-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XX, hvor Y er klor, brom eller jod, ved omsetning av XXI med N-klor-succinimid-, N-bromsuccinimid eller N-jodsuccinimid. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbaketøp i kloroform i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 1 time. Alternativt, i reaksjon 1 av fremstilling A, blir 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin med formel XXI, hvor R er hydrogen, omdannet til tilsvarende 4-klor-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin i formel XX, hvor Y er nitro, ved omsetning av XXI med salpetersyre i svovelsyre ved en temperatur på mellom omtrent -10 °C til omtrent 10 °C, fortrinnsvis omtrent 0 °C, i en tidsperiode på mellom omtrent 5 minutter til omtrent 15 minutter, fortrinnsvis omtrent 10 minutter. Forbindelsen med formel XXI, hvor Y er nitro, blir omdannet til tilsvarende 4-klor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin med formel XX, hvor Y er amino, ved omsetning av XXI under forskjellige betingelser kjent for fagfolk innenfor dette området, så som
palladiumhydrogenolyse eller tinn(IV)klorid og saltsyre.
I reaksjon 2 av fremstilling A blir 4-klor-5-haiopyrrolo[2,3-djpyrimidinforbind-elsen med formel XX, hvor R er hydrogen, omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XIX, hvor R<2> er (Ci-Ce)alkyl eller benzyl, ved behandling av XX med N-butyllitium, ved en temperatur på omtrent -78 °C, og omsetning av dianionmellom-produkter dannet på denne måten med et alkylhalid eller benzylhalid ved en temperatur på mellom omtrent -78 °C til romtemperatur, fortrinnsvis romtemperatur. Alternativt blir dianionet dannet på denne måten omsatt med molekylært oksygen for å danne tilsvarende 4-klor-5-hydroksypyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindel-sen med formel XX, hvor R<2> er hydroksy. Forbindelsen med formel XX, hvor Y er brom eller jod og R er benzensulfonat, blir omdannet til forbindelsen med formel XIX, hvor R<2> er (C6-Ci2)aryl eller vinyl, ved behandling av XX med N-butyllitium, ved en temperatur på omtrent -78 °C, etterfulgt av tilsetning av sinkklorid, ved en temperatur på omtrent -78 °C. Tilsvarende organosinkmellomprodukt dannet på denne måten blir deretter omsatt med aryljodid eller vinyljodid i nærvær av en katalytisk mengde palladium. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved en temperatur på mellom omtrent 50 °C til omtrent 80 °C, fortrinnsvis omtrent 70 °C, i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 1 time.
I reaksjon 3 av fremstilling A blir forbindelsen med formel XIX omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XVI ved behandling av XIX med N-butyllitium, litiumdiisopropylamin eller natriumhydrid, ved en temperatur på omtrent -78 °C, i nærvær av et polart aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran. Anionisk mellomprodukt dannet på denne måten blir ytterligere omsatt med (a) alkylhalid eller benzylhalid ved en temperatur på mellom omtrent -78 °C tit romtemperatur, fortrinnsvis ved -78 °C når R<3> er alkyl eller benzyl; (b) et aldehyd eller keton ved en temperatur på mellom omtrent -78 °C til romtemperatur, fortrinnsvis -78 °C når R<3 >er alkoksy; og (c) sinkklorid ved en temperatur på mellom omtrent -78 °C til romtemperatur, fortrinnsvis -78 °C, og tilsvarende organosinkmellomprodukt dannet på denne måten blir deretter omsatt ved aryljodid eller vinyljodid i nærvær av en katalytisk mengde palladium. Resulterende reaksjonsblanding blir omrørt ved en temperatur på mellom omtrent 50 °C til omtrent 80 °C, fortrinnsvis omtrent 70 °C i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 1 time. Alternativt blir anionet dannet på denne måten omsatt med molekylært oksygen for å danne tilsvarende 4-klor-6-hydroksypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelse med formel XVI, hvor R<3> er hydroksy.
I reaksjon 1 av fremstilling B blir 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XXI omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XXII, ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 3 av fremstilling A.
I reaksjon 2 av fremstilling B blir forbindelsen med formel XXI omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XVI ifølge prosedyrene beskrevet ovenfor i reaksjonene 1 og 2 til fremstilling A.
I reaksjon 1 i skjema 1 blir 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XVII omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XVI, hvor R er benzensulfonyl eller benzyl ved omsetning av XVII med benzensulfonylklorid, benzylklorid eller benzylbromid i nærvær av en base, så som natriumhydrid eller kaliumkarbonat, og et polart aprotisk løsningsmiddel, så som dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved en temperatur på mellom omtrent 0 °C til omtrent 70 °C, fortrinnsvis omtrent 30 °C, i en tidsperiode på mellom 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 2 timer.
I reaksjon 2 i skjema 1 blir4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XVI omdannet til tilsvarende 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelse med formel XV ved kobling av XVI med et amin med formel HNR<4>R<5>. Reaksjonen blir utført i et alkoholoppløsningsmiddel så som tert-butanol, metanol eller etanol, eller andre organiske løsningsmidler med høyt kokepunkt så som dimetylformamid, trietytamin, 1,4-dioksan eller 1,2-dikloretan, ved en temperatur på mellom omtrent 60 °C til omtrent 120 °C, fortrinnsvis omtrent 80 °C. Typiske reaksjonstider er på mellom omtrent 2 timer til omtrent 48 timer, fortrinnsvis omtrent 16 timer. Når R<5 >er et nitrogen inneholdende heterocykloalkylgruppe må hvert nitrogen bli beskyttet med en beskyttelsesgruppe, så som benzyl. Fjerning av R<5->beskyttelsesgruppen blir utført under betingelser som er hensiktsmessige for den bestemte beskyttelsesgruppen som anvendes, og som ikke vil påvirke R-beskyttelsesgruppen på pyrrolo[2,3-d]pyrimidinringen. Fjerning av Rs<->beskyttelsesgruppen, når benzyl, blir utført i et alkoholoppløsningsmiddel, så som etanol, i nærvær av hydrogen og en katalysator, så som palladiumhydroksyd, på karbon. R<5->nitrogeninneholdende heterocykloalkylgrupper dannet på denne måten, kan bli ytterligere omsatt med forskjellige elektrofiler med formel II. For dannelse av urea blir elektrofiler med formel II så som isocyanater, karbamater og karbamoylklorider omsatt med R<5->nitrogenet til heteroalkylgruppen i et løsningsmiddel, så som acetonitril eller dimetylformamid, i nærvær av en base, så som natrium eller kaliumkarbonat, ved en temperatur på mellom omtrent 20 °C til omtrent 100 °C i en tidsperiode på mellom omtrent 24 timer til omtrent 72 timer. For amid- og surfonamiddannelse blir elektrofiler med formel II, så som acylklorider og sulfonytklorider, omsatt med R<5->nitrogenet til heteroalkylgruppen i et løsningsmiddel så som metylenklorid, i nærvær av en base, så som pyridin, ved omgivelsestemperaturer i en tidsperiode på mellom omtrent 12 timer til omtrent 24 timer. Amiddannelse kan også bli utført ved å omsette en karboksylsyre med heteroalkylgruppen i nærvær av et karbodi-imid, så som 1 -{3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, i et løsningsmiddel, så som metylenklorid, ved omgivelsestemperatur i 12 - 24 timer. For alkyldannelse blir elektrofiler med formel II, så som oc,p-umettede amider, syrer, nitriler, estere og a-halogenamtder, omsatt med R<5->nttrogenet til heteroalkylgruppen i et løsnings-middel, så som etanol, ved omgivelsestemperaturer i en tidsperiode på mellom omtrent 12 timer til omtrent 18 timer. Alkyldannelsen kan også bli utført ved omsetning av aldehyder med heteroalkylgruppen i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som natriumcyanoborhydrid, i et løsningsmiddel, så som etanol, ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode på mellom omtrent 12 timer til omtrent 18 timer.
I reaksjon 3 i skjema 1 blir fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formel XV, hvor R er benzensulfonyl, for å gi tilsvarende forbindelse med formel I, utført ved omsetning av XV med en alkalibase, så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et alkoholoppløsningsmiddel, så som metanol eller etanol, eller blandede oppløsningsmidler, så som alkohol/tetrahydrofuran eller alkohol/- vann. Reaksjonen blir utført ved romtemperatur i en tidsperiode på mellom omtrent 15 min. til omtrent 1 time, fortrinnsvis 30 minutter. Fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formel XV, hvor R er benzyl, blir utført ved behandling av XV med natrium i ammoniakk ved en temperatur på omtrent -78 °C i en tidsperiode på mellom omtrent 15 min. til omtrent 1 time.
I reaksjon 1 i skjema 2 blir forbindelsen 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin med formel XX omdannet til tilsvarende 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelse med formel XXIV ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 2 i skjema i.
I reaksjon 2 i skjema 2 blir 4-amino-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbind-elsen med formel XXIV, hvor R er benzensulfonat og Z er brom eller jod, omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XXIII ved omsetning av XXIV med (a) arylborsyre, når R<2> er aryl, i et aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av en katalytisk mengde palladium (0) ved en temperatur på mellom omtrent 50 °C til omtrent 100 °C, fortrinnsvis omtrent 70 °C, i en tidsperiode på mellom omtrent 2 timer til omtrent 48 timer, fortrinnsvis omtrent 12 timer; (b) alkyner, når R2 er alkynyl, i nærvær av en katalytisk mengde kobber(l)-jodid og palladium (0), og et polart oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, ved romtemperatur i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 5 timer, fortrinnsvis omtrent 3 timer; og (c) alkener eller styrener, når R<2> er vinyl eller styrenyl, i nærvær av en katalytisk mengde palladium i dimetylformamid, dioksan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom omtrent 80 °C til omtrent 100 °C, fortrinnsvis omtrent 100 °C, i en tidsperiode på mellom omtrent 2 timer til omtrent 48 timer, fortrinnsvis omtrent 48 timer.
I reaksjon 3 i skjema 2 blir forbindelsen med formel XXIII omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XV ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 3 i fremstilling A.
I reaksjon 1 i skjema 3 blir forbindelsen med formel XVII omdannet til tilsvarende forbindelse med formel I ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 2 i skjema i.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er basiske av natur har evne til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Til tross for at slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, er det ofte ønskelig i praksis å innledningsvis isolere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt, og deretter omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelsen ved behandling med et alkalisk reagens og deretter omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddi-sjonssaltene av baseforbindelsene ifølge denne oppfinnelsen blir lett fremstilt ved behandling av baseforbindelsen med en vesentlig ekvivalent mengde av valgte mineral eller organiske syre i et vandig løsningsmiddelmedium, eller i et egnet organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Ved forsiktig avdamping av løsningsmidlet blir ønsket faststoffsalt lett oppnådd. Ønsket syresatt kan bli presi-pitert fra en løsning av den frie basen i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning til løsningen i en hensiktsmeddig mineral eller organisk syre.
Disse forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er sure av natur, har evne til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall eller jordalkaliske metallsalter, og spesielt natrium og kaliumsalter. Disse saltene blir alle fremstilt ved konvensjonelle teknikker. De kjemiske basene som blir anvendt som reagenser for å fremstille de farmasøytisk akseptable basesalter ifølge denne oppfinnelsen, er de som danner ikke-toksiske basesalter med de sure forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter dem fra slike farmako-logiske akseptable kationer som natrium, kaliumkalsium og magnesium, osv. Disse saltene kan lett bli fremstilt ved behandling av tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende ønskede farmakologisk akseptable kationer, og deretter avdamping av den resulterende løsningen til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også blir fremstilt ved blanding av lavere alkanol-iske løsninger av de sure forbindelsene og ønsket alkalimetallalkoksyd sammen, og deretter avdamping av resulterende løsning til tørrhet på samme måte som før. I ethvert tilfelle blir støkiumetriske mengder av reagenser fortrinnsvis anvendt for å forsikre fullstendig reaksjon og optimale utbytter av ønsket produkt.
Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan blir formulert på konvensjonell måte ved anvendelse av én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig bli formulert for oral, bukkal, intranasal, parenteral (f.eks. intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering, eller i en form egnet for administrering ved inhalering eller innånding. De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli formulert for vedvarende levering.
For oral administrering kan de farmasøytiske preparatene være i form av f.eks. tabletter eller kapsler fremstilt ved konvensjonelle metoder med farma-søytisk akseptable eksipienter, så som bindemidler (f.eks. pregelatinisert mais-stivelse, polyvinylpyrrolidin eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); oppløsningsmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstearinglykolat); eller fuktemidler (f .eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan bli belagt ved metoder som er velkjente innen fagområdet. Flytende preparater for oral administrering kan være i form av f.eks. løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan bli presentert som et tørt produkt for gjenoppretting med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan blir fremstilt ved konvensjonelle midler med farmasøytisk akseptable additiver som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenene, spiselige fettstoffer); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige bærere (f.eks. mandelolje, oljeholdige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
For bukkal administrering kan preparatet være i form av tabletter eller piller formulert på konvensjonell måte.
De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan blir formulert for parenteral administrering ved injeksjon, inkludert ved anvendelse av konvensjonelle kateteri-seringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan bli presentert i en enhetsdosedoseringsform, f.eks. i ampuller eller i flerdosebeholdere med tilsatte konserveringsmidler. Preparatene kan være i slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeholdige eller vandige bærere og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderingsmidler, stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediensen være i pulverform for gjenoppretting med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også blir formulert i rektale preparater, så som suppositorier, eller retensjonsenemaer, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser, så som kakaosmør, eller andre glycerider.
For intranasal administrering eller administrering ved inhalering blir de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig levert i form av en løsning eller suspensjon fra en pumpespraybeholder som blir trykket eller pumpet av pasienten, eller som en aeosolspraypresentasjon fra en trykkbelastet beholder eller en forstøver ved anvendelse av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluormetan, karbondioksy eller annen egnet gass. Når det gjelder trykkbelastet aerosol kan doseringsenheten bli bestemt ved å tilveie-bringe en ventil for å levere en oppmålt mengde. Den trykkbelastede beholderen eller forstøveren kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelsen. Kapsler og beholdere (dannet f.eks. av gelatin) for anvendelse i en inhaleringsinnretning eller insuffaltorinnretning kan blir formulert inneholdende en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase, så som laktose eller stivelse.
En foreslått dose av de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen for oral, parenteral eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent menneske for behandling av tilstander referert til ovenfor (f.eks. revmatoid artritt) er 0,1 til 1000 mg av den aktive ingrediensen per enhetsdose som kan bli administrert f.eks. 1 til 4 ganger per dag.
Aerosolformuleringer for behandling av tilstander referert tit ovenfor (f.eks. astma) i et gjennomsnittlig voksent menneske blir fortrinnsvis arrangert slik at hver oppmålte dose eller "drag" av aerosolen inneholder 20 jig til 1000 fig av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale daglige dosen med en aerosol vil være innenfor området 0,1 mg til 1000 mg. Administreringen kan utføres flere ganger daglig, f.eks. 2,3,4 eller 8 ganger, gitt i f.eks. 1,2 eller 3 doser hver gang.
En forbindelse med formel (I) administrert i en farmasøytisk akseptabel form, enten alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer et immunsystem til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler, midler som kan innbefatte, men ikke er begrenset til, cyklosporin A (f.eks. Sandimmune® eller Neoral®, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), ieflunomid, deoksysper-gualin, mycofenolat (f.eks. Cellcept®), azatioprin (f.eks. Imuran®), daklizumab (f.eks. Zenapak®), OKT3 (f.eks. Orthoclone®), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksicam og antiinflammatoriske steroider (f.eks. predni-solon eller deksametason); og slike midler kan blir administrert som del av samme eller separate doseringsformer, via samme eller forskjellige administreringsveier og ifølge samme eller annet administreringsskjema ifølge standard farmasøytisk praksis.
FK506 (tacrolimus) blir gitt oralt med 0,10 - 0,15 mg/kg kroppsvekt hver 12. time, postoperativt i løpet av de første 48 timene. Doser blir registrert ved serum-tacrolimusutløpsnivåer.
Cyklosporin A (Sandimmune oral eller intravenøs formulering, eller Neoral® oral løsning eller kapsler) blir gitt oralt ved 5 mg/kg kroppsvekt hver 12. time, postoperativt i løpet av 48 timer. Dosen blir registrert ved blodcyklosporin A- utløps-nivåer.
De aktive midlene kan blir formulert for vedvarende frigjøring ifølge metoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området. Eksempler på slike formuleringer kan finnes i US-patentene 3 538 214,4 060 598,4173 626,3119 742 og 3492 397.
Evnen som forbindelser med formel I ved deres farmasøytisk akseptable salter har til å inhibere Januskinase 3 og følgelig demonstrerer deres effektivitet for behandling av forstyrrelser eller tilstander kjennetegnet véd Januskinase 3 er vist i følgende in vitro analysetester.
Biologiske analyser
JAK3 ( JH1:GST) enzymatisk analvse JAK3-kinaseanalysen anvender et protein uttrykt i bacculovirus-infiserte SF9-celler (et fusjonsprotein av GST og det katalytiske doménet av human JAK3) renset ved affinitetskromatografi på glutation-sefarose. Substratet for reaksjon er poly-glutaminsyre-tyrosin (PGT (4:1), Sigma, katalognr. P0275), belagt på Nunc Maxi Sorp-plater med 100 ug/ml over natten ved 37 °C. Morgenen etter belegging blir platene vasket tre ganger og JAK3 blir tilsatt til brønnene inneholdende 100 u.l kinasebuffer (50 mM HEPES, pH 7,3,125 mM NaCI, 24 mM MgCI2) + 0,2 uM ATP + 1 mM Na-ortovanadat). Reaksjonen forløper i 30 minutter ved romtemperatur og platene blir vasket ytterligere tre ganger. Nivået av fosforylert tyrosin i en gitt brønn blir kvantifisert ved standard ELISA-analyse ved anvendelse av et antifosfotyrosin antistoff (ICN PY20, katalognr. 69-151 -1).
Inhibision av human IL- 2- avhenaio T- celleblastproliferasion
Denne screeningen måler den inhibitoriske effekten av forbindelser på IL-2-avhengige T-celleblastproliferasjon in vitro. Siden signalisering gjennom IL-2-reseptoren krever JAK3, bør celleaktive inhibitorer av JAK3 inhibere IL-2-avhengig T-celleblastproliferasjon.
Cellen for denne analysen blir isolert fra friskt humant blod. Etter separe-ring av mononuklære celler ved anvendelse av Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma nr. A7054), blir primære humane T-celler isolert ved negativ seleksjon ved anvendelse av Lympho-Kwik T (One Lambda Inc., katalognr. LK-50T). T-cellene blir dyrket ved 1- 2 x 10<6>/ml i medium (RPMI -10 % varmeinaktivert føtalt kalve-serum (Hyclone, katalognr. A-1111-L) + 1 % penicillin/streptomycin (Gibco)) og indusert for å prolrferere ved tilsetning av 10 ug/ml PHA (Murex Diagnostics, katalognr. HA 16). Etter 3 dager ved 37 °C i 5 % C02, blir cellene vasket tre ganger i medium, resuspendert til en tetthet på 1 - 2 x 10<6> celler/ml i medium, pluss 100 enheter/ml humant rekombinant IL-2 (R&D Systems, katalognr. 202-IL). Etter 1 uke er cellene IL-2-avhengige og kan bli opprettholdt i opptil 3 uker ved fåring 2 ganger per uke med like volumer av medium + 100 enheter/ml IL-2.
For å analysere for testforbindelsenes evne til å inhibere IL-2-avhengig T-celleproliferasjon, blir IL-2-avhengige celler vasket 3 ganger, resuspendert i medium og deretter utplatet (50 000 celler/brønn/0,1 ml) i en flatbunnet 96-brønns mikrotiterplate (Falcon nr 353075). Fra en 10 mM stamløsning av testforbindelsen i DMSO, blir serie 2-gangersblandinger av forbindelsen tilsatt i triplikatbrønner, begynnende ved 10 jxM. Etter én time blir 10 enheter/ml IL-2 tilsatt til hver test-brønn. Platene blir deretter inkubert ved 37 °C, 5 % C02 i 72 timer. Platene blir deretter pulset med <3>H-tymidin (0,5 uCi/brønn) (NEN, katalognr. NET-027A) og inkubert i ytterligere 18 timer. Kulturplatene blir deretter høstet med en 96-brønns platehøster og mengden av <3->tymidin inkorporert i proliferende celler blir bestemt ved opptelling på en Packard Top Count scintillasjonsteller. Data blir analysert ved plotting av % inhibisjon av proliferasjon mot konsentrasjonen av testforbindelsen. En IC50-verdi (u.M) blir bestemt ut fra dette plottet.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Smeltepunktene er ukorrigerte. NMR-data er rapportert i deler per million (5) og refererer til deuteriumlokksignalet fra prøveoppløsningsmidlet (deuteriokloroform, dersom ikke annet er angitt). Kommersielle reagenser ble anvendt uten ytterligere rensing. THF refererer til tetrahydrofuran. DMF refererer til N,N-dimetylformamid. Lavoppløsningsmassespektre (LRMS) ble registrert enten på en Hewlett Packard 5989® ved anvendelse av kjemisk ionisering (ammonium), eller en Fisons (eller Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical lonization (APCI) -plattform som anvender en 50/50-blanding av azetonitril/vann med 0,1 % maursyre som ioniseringsmiddel. Rom- eller omgivelsestemperatur refererer til 20 - 25 °C.
Eksempel 1
1- f4- metvl- 3- rmetvlf7H' pvrrolof2. 3' dlpvrimidin- 4- vhaminolpiperidin- 1- vh- etanon Metode A
( 1- benzvl- 4- metvl- piperidin- 3- vlVmefal- amin
TII en omrørt løsning av 1-benzyl-4-metyl-piperidin-3-on (2,3 gram, 11,5 mmol), fremstilt ved metodene til lorio, M. A. og Damia, G., Tetrahedron, 26,5519
(1970) og Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107.1768
(1985), (modifiset ved anvendelse av 5 % metanol som et ko-oppløsningsmiddel), og begge referanser er inkorporert med referanse i sin helhet, oppløst i 23 ml 2 M metylamin i tetrahydrofuran, ble tilsatt 1,4 ml (23 mmol) eddiksyre og resulterende blanding omrørt i et forseglet rør i 16 timer ved romtemperatur. Triacetoksy-natriumborhydrid (4,9 gram, 23 mmol) ble tilsatt og den nye blandingen omrørt ved romtemperatur i et forseglet rør i 241., hvorpå reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 1 N natriumhydroksyd (50 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert 3 x 80 ml med eter, det kombinerte eteriaget ble tørket over natriumsulfat {Na2S04) og konsentrert til tørrhet i vakuum, for å gi 1,7 gram (69 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. LRMS: 219,1 (M+1).
Metode B
f1' benzvl- 4- metvl- piperidin- 3- vh- metvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlpvrimidin- 4- vft- amin
En løsning av 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,4 gram, 15,9 mmol), fremstilt ved metoden til Davoll, J. Am. Chem. Soc, 82,131 (1960), som er inkorporert som referanse i sin helhet, og produktet fra metode A (1,7 gram, 7,95 mmol) oppløst i 2 ekvivalenter trietylamin, ble oppvarmet i et forseglet rør ved 100 °C i 3 dager. Etter avkjøling til romtemperatur og konsentrering under redusert trykk, ble resten renset ved flammekromatografi (silika; 3 % metanol i diklormetan) for å gi 1,3 gram (50 %) av tittelforbindelsen som en farveløs olje. LRMS: 336,1 (M+1).
Metode C
Metvl- f4- metvl- piperidin- 3- vh- f7H- Pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vl^- amin
Til produktet fra metode B (0,7 gram, 2.19 mmol) oppløst i 15 ml etanol, ble det tilsatt 1,5 ml 2 N saltsyre og reaksjonsblandingen ble avgasset ved nitrogen-spyling. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,5 gram 20 % palladiumhydroksyd på karbon (50 % vann) (Aldrich) og resulterende blanding ble rystet (Parr-Shaker) under en 50 psi hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 dager. Celite-filtrert reaksjonsblanding ble konsentrert til tørrhet i vakuum og resten ble renset ved flammekromatografi (silika; 5 % metanol i diklormetan) for å gi 0,48 gram (90 %) av tittelforbindelsen. LRMS: 246,1 (M+1).
Metode D
1- f4- metvl- 3- rmetvl- f7- H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vM- amino1- Diperidin- 1' Vl^- etanon
Til en omrørt løsning av produktet fra metode C (0,03 gram, 0,114 mmol) oppløst i 5 ml 10:1 diklormetan/pyridin, ble det tilsatt (0,018 gram, 0,228 mmol) acetylklorid og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan og mettet natrium-bikarbonat {NaHC03). Det organiske laget ble på ny vasket med mettet NaHC03, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (PTLC) (silika; 4 % metanol i diklormetan) for å gi 0,005 mg (15 %) av tittelforbindelsen som en farveløs olje. LRMS: 288,1 (M+1).
Tittelforbindelsene for eksemplene 2 - 26 ble fremstilt ved en metode analog med den beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 2
ri-( 2- amino- etansulfonvh- 4- metvl- piperidin' 3- vnmetvl- f7H- Pvrrolor2. 3- dlDvrimidin-4- vh- amin
[1 -{2-amino-etansulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-amin. LRMS: 353.
Eksempel 3 M- etansulfonvl- 4- metvl- piperidin- 3- vlVmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlPvrimidin- 4- vh- amin (1-etansulfonyl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LMRS: 338.
Eksempel 4
ri- fbutan- 1- sulfonvlV4- metvl- piperidin- 3- vn- metvl- f7H- pvrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- vU-amin
[1-(butan-1 -sulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]metyl-amin. LRMS: 366.
Eksempel 5
4- metvl' 3- rmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlPvrimidin- 4- vtf- aminoVpiperidin- 1' karboksvl-svre- isobutvlester
4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -karboksylsyreisobutylester. LRMS: 346.
Eksempel 6
N-( 2-( 4- metvl- 3- fmetvl-( 7H- pyrrolor2. 3- cnpvrimiclin- 4- vlVamino1pipericlin- 1-sulfonvl)- etvl)- propionamid
N-[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-sulfonyl)-etyl]-propionamid. LRMS: 409.
Eksempel 7
f2-( 4- metvl- 3- rmetvl-( 7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vn- aminol- piperidin- 1- sulfonvl)-etvD- karbaminsvremetvlester
[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-sulfonyl)-etyl]-karbaminsyremetylester. LRMS: 411.
Eksempel 8
N-( 2-( 4- metvl- 3- rmetvl-( 7H- pvrrolor2. 3- d1pyrimidin- 4- vl)- aminol- piperidin- 1-sulfonyD- etvh- isobutvramid
N-[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-sulfonyl)-etyl]isobutyramid. LRMS: 423.
Eksempel 9
( 1- metansulfonvl- piperidin- 3- vl)- metvl-( 7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amin (1-metansulfonyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LRMS: 310.
Eksempel 10
n- etansulfonvl- piperidin- 3- vn- metvl- f7H- pyrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vn- amin (1-etansulfonyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LRMS: 324.
Eksempel 11
Metvl- f1- fpropan- 1- sulfonvl)- piperidin- 3- vn-( 7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vl)- amin (1-propylsulfonyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LRNS: 338.
Eksempel12
l1-( butan- 1- sulfonvlVpiperidin- 3- vn- metvl-( 7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vl)- amin (1-butylsulfonyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LRMS: 352.
Eksempel 13
2. 2- dimetvl- N-( 2-( 4- metvl- 3- rmetvl-( 7H- Pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vn- aminol-piperidin- 1- sulfonvl)- etvl)- propionamid
2,2-dimetyl-N-[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-sulfonyl)-etyl]-propion-amid. LRMS: 437
Eksempel 14
3- f4- metvl- 3- rmeM-{ 7H- Dvrrolo^ propionitril
3-{4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-3-okso-propionitril. LRMS: 313.
Eksempel 15
f3- f4- me1vl- 3- rmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlpvrimidin- 4- vlVamino1- piperidin- 1- vl)- 3- okso-proDvll- karbaminsvretert- butvlester
[3-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-yl)-3-okso-propyl]-karbaminsyretert-butylester. LRMS: 417.
Eksempel 16
Metvl- f4- metvl- 1 - f propan- 1 - sulfonvh- Piperidin- 3- vH - f7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4-vlVamin
Metyl-[4-metyl-1 -(propan-1 -sulfonyl)-piperidin-3-yll-amin. LRMS: 352.
Eksempel 17
3- amino- 1- f4- metvl- 3- rmetvl- f7H- Pvrrolof2. 3- dlpyrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1-vlVoropan- 1- on
3-amino-1 -(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-propan-1 -on. LRMS: 317.
Eksempel 18
2- metoksv- 1- f4- metyl- 3- fmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlpvrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1-vll- etanon
2-metoksy-1 -{4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-etanon. LRMS: 318.
Eksempel 19
2- dimetvlamino- 1- f4- metvl- 3- rmetvl-( 7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vn- aminol-pjperidin- 1 - vfl- etanon
2-dimetylamino-1 -(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-etanon. LRMS: 331.
Eksempel 20
f3- f4- metvl- 3- rmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1- vl)- 3- okso-propvlVkarbaminsvretert- butvlester
[3-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-3-okso-propyl]-karbaminsyretert-butylester. LRMS: 417.
Eksempel 21
3. 3. 3- trifluor- 1- f4' metvl- 34metvl- f7H- Pvrrolof2. 3- dlPvrimjdin>4- vlVamino1- piperidin« 1- vl)- propan- 1- on
3,3,3-trifluor-1 -(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-propan-1 -on.
Eksempel 22
N- f2- f4- metvl- 3- rmetvl- f7H- Dvrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1- vn- 2-okso- etvh- acetamid
N-[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-yl)-2-okso-etyl]-acetamid. LRMS: 345.
Eksempel 23
3- etoksv- 1- f4- metvl- 3- rmetvl- f7H- Pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vn- amino1- piperidin- 1-vl)- propan- 1 - on
3- etoksy-1 -(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-propan-1 -on. LRMS: 346.
Eksempel 24
4- metvl- 3- fmetvl- f7H- Dvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vlVamino1- piperidin- 1- karboksvl-svremetvlamid
4- metyl-3-metylamino-piperidin-1 -karboksytsyremetylamid. LRMS: 303.
Eksempel 25
4- metvl- 3- fmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1- karboksvl-svredietvlamid
4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -karboksylsyredietylamid. LRMS: 345.
Eksempel 26
Metvl- r4- metvl- 1- f2- metvlamino- etansulfonvh- p} peridin- 3- vn- f7H- pvrrolof2. 3- d1-pvrimidin- 4- vh- amin
Metyl-[4-metyl-1-(2-metylamino-etansulfonyl)-piperidin-3-yl]-amin. LRMS: 367.
Claims (30)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
eller det farmasøytisk akseptable salt derav; hvor
R<1> er en gruppe med formel
hvor y er 0,1 eller 2;
R<4> er valgt fra gruppen inneholdende hydrogen eller (CrC6)alkyl;
R<5> er piperidinyl og må være substituert med én til fem (CrCe)alkyl, (Ci-C6)acyl, (Ci-C6)alkoksy-CO-NH, amiho(Ci-C6)acyl, (Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)acyl, {(CrC6) (alkyl)2amino(Ci-C6)acyl, amino(Ci-C6)alkylsulfonyl, {CrC6)alkoksy(Ci-C6)acyl, trifluormetyl(Ci-C6)acyl, Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkylsulfonyl eller en gruppe med formel II hvor a er 0,1,2,3 eller 4;
b, c, e, f og g er hver uavhengig 0 eller 1;
d er 0,1,2 eller 3;
X er (S(O)n, hvor n er 0,1 eller 2; oksygen, karbonyl eller -C(=N-cyano)-; Y er S(0)„ hvor n er 0,1 eller 2; eller karbonyl; og Z er karbonyl, C(0)0-, C(0)NR- eller S(0)n, hvor n er 0,1 eller 2;
R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10> eller R<11> er hver uavhengig valgt fra gruppen inneholdende hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R<12> er cyano, amino, (CrCe)alkyl, (Ci-Cejalkoksy eller ((Ci-Cejalkylfeamino; R2 og R<3> er hver hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 1; e er 0; f er 0 og g er 0.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a erO; b er 1; X er -C{ssN=cyano)-; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 0; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; g er 1; og Z er -C{0)-0-.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1; g er 1 og Z er karbonyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1 og g er 0.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at a er 1; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; cerO; d er 1; e er 1; YerS{0)n; n er 2; f erO og gerO.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)„; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1 og g er 0.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1 og g er 0.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 1; b er 1; X er oksygen; c er 1; d er 1; e er 1; Y er S{0)m; n er 2; f er 1 og g er 0.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)„; f er 0 og g er 0.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1 og g er 0.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<12> er cyano, (Ci-C6)alkyl og ((Ci-C6)alkyl)2amino.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av
Metyl-[4-metyl-1 -{propan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-amin;
4-metyl-3-tmetyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyremety lester;
3,33-trifluoM-{4-metyl-3-[m^ piperidin-1 -yl}-propan-1 -on;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyredimetylamid;
({4-metyl-3-[metyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karbonyl}-amino)eddiksyreetylester;
3-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrol<o>[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]pi'peridin-3-yl}-3-okso-propionitrif;
S.S.S-trifluor-l^-metyl-S-tmetyl-tS-metyl^H-pyrrolop.S-dlpyrimidin^-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
1-{4-metyl-3-[metyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-but-3-yn-1 -on;
1-{3-[(5-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-metyl-amino]-4-metyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
1-{3-[(5-fluor-7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)-metyl-amino]-4-rnetyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
N-cyano-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2I3-d]pyrimidin-4-yl)arnino]-N'-propyl-piperidin-1-karboksamidin; og
N-cyano-4,N^N'-trimetyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2l3-d]pyrimidin-4-yl)arnino]-piperidin-1 -karboksamidin.
22. Farmasøytisk preparat for (a) behandling eller forebygging av en for-styrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1 -diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, effektiv i slike forstyrrelser eller tilstander, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
23. Farmasøytisk preparat for (a) behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler som er effektive ved slike forstyrrelser eller tilstander, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
24. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteintyrosinkinaser eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.
25. Anvendelse av en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organ-transplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1 -diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre auto-immune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.
26. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med anti-inflammatoriske midler, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler som er effektive for behandling av en slik tilstand, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organ-transplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre auto-immune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.
28. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at nevnte forbindelse er 3-(4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrol-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-okso-propionitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 28, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem eller med anti-inflammatoriske midler, effektive for behandling eller forebygging av organtransplantatavstøtning for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling eller forebygging av organtransplantatavstøtning i et pattedyr, inkludert et menneske.
30. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 28, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem eller med anti-inflammatoriske midler, effektive for behandling eller forebygging av reumatoid artritt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling eller forebygging av reumatoid artritt i et pattedyr, inkludert et menneske.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17017999P | 1999-12-10 | 1999-12-10 | |
PCT/IB2000/001742 WO2001042246A2 (en) | 1999-12-10 | 2000-11-23 | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20022738D0 NO20022738D0 (no) | 2002-06-07 |
NO20022738L NO20022738L (no) | 2002-06-07 |
NO323378B1 true NO323378B1 (no) | 2007-04-16 |
Family
ID=22618882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20022738A NO323378B1 (no) | 1999-12-10 | 2002-06-07 | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. |
Country Status (54)
Families Citing this family (253)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID26698A (id) * | 1998-06-19 | 2001-02-01 | Pfizer Prod Inc | SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
DK1235830T3 (da) | 1999-12-10 | 2004-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
EE200200711A (et) * | 2000-06-26 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid |
US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
GB0115393D0 (en) * | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
MXPA03011998A (es) | 2001-06-23 | 2005-07-01 | Aventis Pharma Inc | Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa. |
GB0121033D0 (en) * | 2001-08-30 | 2001-10-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
GT200200234A (es) * | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
US7517886B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
KR100742012B1 (ko) * | 2002-11-21 | 2007-07-23 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 |
EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
AP2501A (en) | 2003-05-30 | 2012-10-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives |
CN102358738A (zh) | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
BRPI0416909A (pt) * | 2003-11-25 | 2007-01-16 | Pfizer Prod Inc | método de tratamento de aterosclerose |
US20050137679A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | Pfizer Inc | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
WO2005063251A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-14 | Pfizer Products Inc. | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
CA2549485A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
US20050153990A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Watkins William J. | Phosphonate substituted kinase inhibitors |
BRPI0418031A (pt) * | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Gilead Sciences Inc | inibidores de quinase fosfonato-substituìdos |
US20050165029A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
HUP0400891A2 (en) * | 2004-04-29 | 2006-04-28 | Janos Szolcsanyi | 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds |
JP2007536310A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | S1p受容体アゴニストおよびjak3キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤 |
MXPA06015237A (es) * | 2004-06-29 | 2007-12-10 | Amgen Inc | Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck. |
AU2005309019A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
KR20070104641A (ko) * | 2005-02-03 | 2007-10-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘 |
WO2006091450A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Lexicon Genetics Incorporated | 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
EP1891066B1 (en) | 2005-05-13 | 2010-12-22 | Irm, Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
KR20080026654A (ko) | 2005-07-14 | 2008-03-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제 |
EP1913000B1 (en) | 2005-07-29 | 2012-01-11 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis |
EP1926735A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-06-04 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
EP1948599A1 (en) | 2005-11-08 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
MY162590A (en) | 2005-12-13 | 2017-06-30 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors |
CA2642229C (en) | 2006-02-24 | 2015-05-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
MX2008012860A (es) * | 2006-04-05 | 2009-01-07 | Vertex Pharma | Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas. |
WO2008029237A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Pfizer Products Inc. | Combination therapies for rheumatoid arthritis |
US20080161320A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-07-03 | Xiong Cai | Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety |
KR20090077914A (ko) * | 2006-09-11 | 2009-07-16 | 쿠리스 인코퍼레이션 | 항증식제로서의 다작용성 소분자 |
EP1900729A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-19 | Novartis AG | Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors |
US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
MX2009007426A (es) | 2007-01-12 | 2009-07-17 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de piridina condensado. |
EP3495369B1 (en) | 2007-06-13 | 2021-10-27 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
CL2008001709A1 (es) * | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
KR20120115413A (ko) | 2007-07-11 | 2012-10-17 | 화이자 인코포레이티드 | 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 |
WO2009055674A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same |
CA2704599C (en) | 2007-11-16 | 2015-05-12 | Incyte Corporation | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
CA2714177A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Novartis Ag | Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors |
NZ587589A (en) | 2008-02-15 | 2012-10-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases |
SI2288610T1 (sl) | 2008-03-11 | 2016-11-30 | Incyte Holdings Corporation | Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
NZ589315A (en) | 2008-04-16 | 2012-11-30 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors |
EP2271631B1 (en) | 2008-04-22 | 2018-07-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
CA2722326A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
KR20110050654A (ko) * | 2008-08-01 | 2011-05-16 | 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 | Jak3 억제제로서의 피페리딘 유도체 |
JP4884570B2 (ja) | 2008-08-20 | 2012-02-29 | ファイザー・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
AU2009308675A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods |
DE102008063597A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg | Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
WO2010093808A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
EP2419423A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-22 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
CA2759026C (en) | 2009-04-20 | 2019-01-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine inhibitors of janus kinase 3 |
EA025520B1 (ru) | 2009-05-22 | 2017-01-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
MX2011012262A (es) | 2009-05-22 | 2012-01-25 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak). |
UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
CA2767079A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
TWI466885B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-01 | Japan Tobacco Inc | 含氮螺環化合物及其醫藥用途 |
TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
CA2771675A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
PT2486041E (pt) | 2009-10-09 | 2013-11-14 | Incyte Corp | Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo |
IN2012DN02577A (no) | 2009-10-15 | 2015-08-28 | Pfizer | |
MX2012004020A (es) | 2009-10-20 | 2012-05-08 | Cellzome Ltd | Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak. |
JP5739446B2 (ja) | 2009-12-18 | 2015-06-24 | ファイザー・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
CN102712640A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-10-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 三环杂环化合物、其组合物和应用方法 |
JP2013518882A (ja) | 2010-02-05 | 2013-05-23 | ファイザー・インク | JAK阻害剤としてのピロロ[2,3−d]ピリミジン尿素化合物 |
SI3354652T1 (sl) | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
SG184989A1 (en) | 2010-04-30 | 2012-11-29 | Cellzome Ltd | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
SG10201910912TA (en) | 2010-05-21 | 2020-01-30 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
WO2011149827A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
CN101851241B (zh) * | 2010-07-02 | 2012-05-23 | 西安交通大学 | 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途 |
WO2012022681A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors |
EP2635557A2 (en) | 2010-11-01 | 2013-09-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
BR112013012502A2 (pt) | 2010-11-19 | 2019-03-06 | Incyte Corporation | pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak |
CN103298817A (zh) * | 2011-01-07 | 2013-09-11 | 利奥制药有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途 |
WO2012112847A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
AU2012232658B2 (en) | 2011-03-22 | 2016-06-09 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
EP2691395B1 (en) | 2011-03-28 | 2017-08-30 | ratiopharm GmbH | Processes for preparing tofacitinib salts |
US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
CA2830463A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
KR20140047092A (ko) | 2011-07-28 | 2014-04-21 | 셀좀 리미티드 | Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체 |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
RU2632870C2 (ru) | 2011-08-12 | 2017-10-11 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
GB2494173A (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-06 | Vectair Systems Ltd | Dispensing apparatus |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013041605A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
IN2014CN04065A (no) | 2011-11-23 | 2015-09-04 | Portola Pharm Inc | |
US9089574B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-07-28 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
US8993756B2 (en) * | 2011-12-06 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
EP3170827A1 (en) | 2011-12-15 | 2017-05-24 | ratiopharm GmbH | Tofacitinib mono-oxalate salt |
PL2796460T3 (pl) | 2011-12-21 | 2018-12-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne |
AU2012357038B2 (en) | 2011-12-23 | 2016-05-12 | Cellzome Limited | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors |
US20130310340A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
CN102936251A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-20 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
EP2935216B1 (en) | 2012-12-17 | 2018-06-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
CN103896826B (zh) * | 2012-12-26 | 2016-08-03 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法 |
EP2955181B1 (en) | 2013-02-08 | 2019-10-30 | Nissan Chemical Corporation | Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor |
EP2958921B1 (en) | 2013-02-22 | 2017-09-20 | Pfizer Inc | Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak) |
EA030705B1 (ru) | 2013-03-06 | 2018-09-28 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak |
JP6041823B2 (ja) | 2013-03-16 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | トファシチニブの経口持続放出剤形 |
US20140343034A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc. | Skin barrier function improving agent |
WO2014195978A2 (en) * | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Msn Laboratories Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS |
ES2792549T3 (es) | 2013-08-07 | 2020-11-11 | Incyte Corp | Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1 |
CN103819474A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-05-28 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种托法替尼的制备方法 |
WO2015078417A1 (zh) * | 2013-11-29 | 2015-06-04 | 四川好医生药业集团有限公司 | 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途 |
SI3318565T1 (sl) | 2013-12-05 | 2021-07-30 | Pfizer Inc. | Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi |
PT3539965T (pt) | 2013-12-09 | 2021-04-07 | Unichem Lab Ltd | Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina |
CA2881262A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-06 | Prabhudas Bodhuri | Solid forms of tofacitinib salts |
CA2940666C (en) | 2014-02-28 | 2022-08-23 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
US9890165B2 (en) | 2014-05-14 | 2018-02-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic compound and JAK inhibitor |
WO2015177326A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
US11311512B2 (en) | 2014-08-12 | 2022-04-26 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
WO2016024185A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
KR101710127B1 (ko) | 2014-08-29 | 2017-02-27 | 한화제약주식회사 | 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 |
TWI788655B (zh) | 2015-02-27 | 2023-01-01 | 美商林伯士拉克許米公司 | 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途 |
CN104761556B (zh) * | 2015-03-21 | 2017-06-23 | 河北国龙制药有限公司 | 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法,以及托法替布的质量监控方法 |
EP3078665A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | OLON S.p.A. | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate |
EP3288943B1 (en) | 2015-05-01 | 2022-09-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase |
DK3305788T3 (da) * | 2015-05-29 | 2020-09-28 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Janus-kinase-hæmmer |
WO2017004134A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
KR101771219B1 (ko) | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
US10023571B2 (en) | 2015-09-02 | 2018-07-17 | Nimbus Lakshimi, Inc. | TYK2 inhibitors and uses thereof |
AU2016318229A1 (en) | 2015-09-08 | 2018-03-29 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
US10683308B2 (en) | 2015-09-11 | 2020-06-16 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
JP6800968B2 (ja) | 2015-10-23 | 2020-12-16 | ナビター ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | セストリン−gator2相互作用のモジュレーターおよびその使用 |
US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
LT3380486T (lt) | 2015-11-24 | 2020-05-11 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui |
CN106831779B (zh) * | 2015-11-28 | 2019-07-19 | 南昌弘益药业有限公司 | 一类jak激酶抑制剂的新化合物 |
CN105348287A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-24 | 宁波立华制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺 |
US20190083609A1 (en) | 2016-01-18 | 2019-03-21 | Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) | Tofacitinib as vaccination immune modulator |
PT3426243T (pt) | 2016-03-09 | 2021-08-19 | Raze Therapeutics Inc | Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos |
US11014882B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-05-25 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
CN107513067A (zh) | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物 |
US10759796B2 (en) | 2016-06-21 | 2020-09-01 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
EP3526222B1 (en) | 2016-10-14 | 2022-08-17 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
EP3528816A4 (en) | 2016-10-21 | 2020-04-08 | Nimbus Lakshmi, Inc. | TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2018089499A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF |
KR102136958B1 (ko) * | 2016-11-23 | 2020-08-26 | 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법 |
EP3543241B8 (en) * | 2016-11-23 | 2022-10-12 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative |
US11091451B2 (en) | 2016-12-05 | 2021-08-17 | Raze Therapeutics, Inc. | SHMT inhibitors and uses thereof |
JP2020502238A (ja) | 2016-12-23 | 2020-01-23 | バイスクルアールディー・リミテッド | 新規連結構造を有するペプチド誘導体 |
EP3565638B8 (en) | 2017-01-06 | 2024-04-10 | BicycleRD Limited | Bicycle conjugate for treating cancer |
TWI783978B (zh) | 2017-03-08 | 2022-11-21 | 美商林伯士拉克許米公司 | Tyk2抑制劑、其用途及生產方法 |
US10472366B2 (en) | 2017-03-08 | 2019-11-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Glucuronide prodrugs of tofacitinib |
EP3375784A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aza-dihydro-acridone derivatives |
EP3375778A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aryl-piperidine derivatives |
WO2018191146A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof |
US10857196B2 (en) | 2017-04-27 | 2020-12-08 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands and uses thereof |
CN110650959B (zh) | 2017-05-22 | 2023-04-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗化合物和组合物及其使用方法 |
WO2018217699A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib |
CA3063963A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors |
WO2019002842A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Bicyclerd Limited | BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF |
JP7216705B2 (ja) | 2017-07-28 | 2023-02-02 | ニンバス ラクシュミ, インコーポレイテッド | Tyk2阻害剤およびその使用方法 |
WO2019034868A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Bicyclerd Limited | CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF |
US10759865B2 (en) | 2017-08-22 | 2020-09-01 | Eyal Levit | Treatment of diabetes mellitus |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
EP4306524A2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-17 | PureTech LYT, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
IL307995A (en) | 2017-09-22 | 2023-12-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
CN107793418B (zh) * | 2017-10-24 | 2020-08-04 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法 |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
TWI825046B (zh) | 2017-12-19 | 2023-12-11 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | Epha2特用之雙環胜肽配位基 |
GB201721265D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Bicyclerd Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for EphA2 |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
MX2020006812A (es) | 2017-12-26 | 2020-11-06 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos. |
EP3737666A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF |
US11512080B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
EP3746075A4 (en) | 2018-01-29 | 2021-09-08 | Merck Patent GmbH | GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES |
KR20200115620A (ko) | 2018-01-29 | 2020-10-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Gcn2 억제제 및 이의 용도 |
PL3746429T3 (pl) | 2018-01-30 | 2022-06-20 | Incyte Corporation | Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu) |
WO2019169001A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Artax Biopharma Inc. | Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction |
WO2019191684A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
ES2919572T3 (es) | 2018-04-24 | 2022-07-27 | Merck Patent Gmbh | Compuestos antiproliferación y usos de los mismos |
US20220016250A1 (en) | 2018-05-03 | 2022-01-20 | Joel Schneider | Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof |
EP3810096A1 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-28 | Synthon B.V. | Controlled release tofacitinib compositions |
JP7382353B2 (ja) | 2018-06-15 | 2023-11-16 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | ラパマイシン類似体およびその使用 |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
GB201810316D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Bicyclerd Ltd | Peptide ligands for binding to EphA2 |
WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
CN108822112B (zh) * | 2018-08-13 | 2019-12-20 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种托法替尼化合物的制备方法 |
WO2020081508A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
CN112955459A (zh) | 2018-10-23 | 2021-06-11 | 拜斯科技术开发有限公司 | 双环肽配体和其用途 |
US11352350B2 (en) | 2018-11-30 | 2022-06-07 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
AU2019389025A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | TYK2 inhibitors and uses thereof |
BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
KR102131107B1 (ko) | 2019-01-15 | 2020-07-07 | 주식회사 다산제약 | 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법 |
CN113348021A (zh) | 2019-01-23 | 2021-09-03 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂和其用途 |
US20220153743A1 (en) | 2019-03-13 | 2022-05-19 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
EP3946606A1 (en) | 2019-03-27 | 2022-02-09 | Insilico Medicine IP Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
JP2022528887A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-16 | バイスクルテクス・リミテッド | バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用 |
KR20220006139A (ko) | 2019-04-05 | 2022-01-14 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Stat 분해제 및 이의 용도 |
KR102503349B1 (ko) | 2019-05-14 | 2023-02-23 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
JP2022534425A (ja) | 2019-05-31 | 2022-07-29 | イケナ オンコロジー, インコーポレイテッド | Tead阻害剤およびその使用 |
CN113939514B (zh) * | 2019-06-05 | 2022-12-27 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物及其应用 |
WO2021038014A1 (en) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | Synthon B.V. | Controlled release tofacitinib compositions |
AU2020345962A1 (en) | 2019-09-11 | 2022-03-31 | Vincere Biosciences, Inc. | USP30 inhibitors and uses thereof |
JP2022547719A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-15 | ニンバス サターン, インコーポレイテッド | Hpk1アンタゴニストおよびその使用 |
IL292925A (en) | 2019-11-14 | 2022-07-01 | Pfizer | 1-(((4s,3s,2s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms |
KR20220107213A (ko) * | 2019-11-22 | 2022-08-02 | 인사이트 코포레이션 | Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법 |
CN115209897A (zh) | 2019-12-05 | 2022-10-18 | 安纳库利亚治疗公司 | 雷帕霉素类似物及其用途 |
US11591332B2 (en) | 2019-12-17 | 2023-02-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
IL293917A (en) | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Kymera Therapeutics Inc | Iraq joints and their uses |
CA3162502A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Yi Zhang | Smarca degraders and uses thereof |
TW202146393A (zh) | 2020-03-03 | 2021-12-16 | 美商皮克醫療公司 | Eif4e抑制劑及其用途 |
EP4121043A1 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-25 | Kymera Therapeutics, Inc. | Mdm2 degraders and uses thereof |
CA3177852A1 (en) | 2020-04-04 | 2021-10-07 | Pfizer Inc. | Methods of treating coronavirus disease 2019 |
US11766438B2 (en) | 2020-04-24 | 2023-09-26 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
EP3944859A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-02 | Assistance Publique Hôpitaux de Paris | Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors |
WO2022092523A1 (ko) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | 주식회사 디네이쳐 | 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물 |
EP4255895A1 (en) | 2020-12-02 | 2023-10-11 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
US20230113202A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-04-13 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
TW202245789A (zh) | 2021-02-15 | 2022-12-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak4降解劑及其用途 |
EP4301756A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
AU2022258968A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-19 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
EP4347028A1 (en) | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Synthon B.V. | Prolonged release tofacitinib compositions |
WO2023028235A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
US20230134932A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-05-04 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
EP4180042A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A film coated tablet comprising micronized tofacitinib |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2024042218A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Synthon B.V. | Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3037980A (en) * | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
GB915303A (en) | 1958-03-13 | 1963-01-09 | Wellcome Found | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof |
BE640616A (no) | 1962-12-19 | |||
US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
US4060598A (en) | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
US3538214A (en) | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
US4173626A (en) | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
JPS59112984A (ja) | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Shionogi & Co Ltd | 1,4−ベンゾジアゼピン誘導体 |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
US4725599A (en) | 1986-09-08 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents |
FR2619111B1 (fr) | 1987-08-07 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
NO169490C (no) | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
JP2983254B2 (ja) | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔2,3―d〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
NZ239846A (en) | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US5461156A (en) | 1993-03-31 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds |
JPH0710877A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | 4―ヘテロアリサイクリック―ピロロ[2,3―d]ピリミジン |
US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
EP0682027B1 (de) | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
JPH07330732A (ja) | 1994-06-10 | 1995-12-19 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な3−アミノ−1−ベンジルピペリジン誘導体 |
US5559128A (en) | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
WO1996040142A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
CN1105113C (zh) | 1995-07-05 | 2003-04-09 | 纳幕尔杜邦公司 | 杀真菌嘧啶酮 |
SI9620103A (sl) | 1995-07-06 | 1998-10-31 | Novartis Ag | Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
ES2159760T3 (es) | 1995-11-14 | 2001-10-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina. |
AU1441497A (en) | 1996-01-23 | 1997-08-20 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
TR199900048T2 (xx) | 1996-07-13 | 1999-04-21 | Glaxo Group Limited | Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler |
JP4242928B2 (ja) | 1996-08-23 | 2009-03-25 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法 |
BR9713552A (pt) | 1996-11-27 | 2000-01-25 | Pfizer | Derivados de pirimidina bicìclicos condensados |
JP2001507678A (ja) | 1996-12-02 | 2001-06-12 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 運動障害の治療のためのnk−1受容体拮抗薬の使用 |
EP0964864B1 (en) | 1997-02-05 | 2008-04-09 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
AU6568398A (en) | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
JP2002506459A (ja) | 1997-06-27 | 2002-02-26 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 置換された3−(ベンジルアミノ)ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用 |
JP2002510687A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換ピロロ[2,3−b]ピリジンおよびピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体:crf1レセプタのモジュレータ |
AU4317399A (en) | 1998-05-28 | 1999-12-13 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
ID26698A (id) | 1998-06-19 | 2001-02-01 | Pfizer Prod Inc | SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA |
AU4851599A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
WO2000010981A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Parker Hughes Institute | Quinazoline derivatives |
EP1114053A1 (en) | 1998-09-18 | 2001-07-11 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
DK1235830T3 (da) * | 1999-12-10 | 2004-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
AU2001250849A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
MY137020A (en) | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
EE200200711A (et) | 2000-06-26 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid |
US6992082B2 (en) | 2001-01-19 | 2006-01-31 | Cytokinetics, Inc. | Phenothiazine kinesin inhibitors |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
DE10143568C2 (de) * | 2001-09-05 | 2003-07-03 | Degussa | Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
KR20040006555A (ko) * | 2002-07-12 | 2004-01-24 | 삼성전자주식회사 | 액정 표시 장치 |
JP2006503826A (ja) | 2002-09-06 | 2006-02-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルおよびプリン−6−イル尿素化合物 |
KR100742012B1 (ko) | 2002-11-21 | 2007-07-23 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 |
EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
CA2549485A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
MXPA06015237A (es) | 2004-06-29 | 2007-12-10 | Amgen Inc | Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck. |
TWM358618U (en) | 2008-12-26 | 2009-06-11 | Rock Tone Entpr Co Ltd | Combination structure of mop holder and cleaning body |
-
2000
- 2000-11-23 DK DK00974738T patent/DK1235830T3/da active
- 2000-11-23 CZ CZ20021846A patent/CZ303875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 DZ DZ003248A patent/DZ3248A1/fr active
- 2000-11-23 NZ NZ528905A patent/NZ528905A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AP APAP/P/2002/002543A patent/AP1905A/en active
- 2000-11-23 EA EA200200506A patent/EA006227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 PL PL355907A patent/PL218519B1/pl unknown
- 2000-11-23 DK DK03024332T patent/DK1382339T3/da active
- 2000-11-23 BR BRPI0016263A patent/BRPI0016263B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 CA CA002393640A patent/CA2393640C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AU AU12950/01A patent/AU777911B2/en active Active
- 2000-11-23 ES ES03024332T patent/ES2295495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 IL IL14961600A patent/IL149616A0/xx unknown
- 2000-11-23 TR TR2002/01498T patent/TR200201498T2/xx unknown
- 2000-11-23 DE DE60037345T patent/DE60037345T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 EP EP00974738A patent/EP1235830B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 SI SI200030306T patent/SI1235830T1/xx unknown
- 2000-11-23 UA UA2002064708A patent/UA72290C2/uk unknown
- 2000-11-23 PT PT03024332T patent/PT1382339E/pt unknown
- 2000-11-23 RS YU41302A patent/RS51574B/sr unknown
- 2000-11-23 PT PT00974738T patent/PT1235830E/pt unknown
- 2000-11-23 KR KR10-2002-7007385A patent/KR100477818B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-11-23 ES ES00974738T patent/ES2208433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AT AT00974738T patent/ATE257157T1/de active
- 2000-11-23 MX MXPA02005675A patent/MXPA02005675A/es active IP Right Grant
- 2000-11-23 SK SK756-2002A patent/SK287188B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 DE DE60007552T patent/DE60007552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 JP JP2001543545A patent/JP4078074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 TR TR2004/00105T patent/TR200400105T4/xx unknown
- 2000-11-23 NZ NZ518884A patent/NZ518884A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AT AT03024332T patent/ATE380031T1/de active
- 2000-11-23 EE EEP200200304A patent/EE05351B1/xx unknown
- 2000-11-23 EP EP03024332A patent/EP1382339B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 WO PCT/IB2000/001742 patent/WO2001042246A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 OA OA1200200178A patent/OA12118A/en unknown
- 2000-11-23 CN CNB008169411A patent/CN1195755C/zh not_active Ceased
- 2000-11-23 HU HU0203503A patent/HU229671B1/hu unknown
- 2000-11-23 GE GE4828A patent/GEP20053479B/en unknown
- 2000-11-24 PA PA20008507301A patent/PA8507301A1/es unknown
- 2000-11-27 HN HN2000000265A patent/HN2000000265A/es unknown
- 2000-12-05 TW TW089125918A patent/TWI248935B/zh active
- 2000-12-05 TW TW093122313A patent/TWI264305B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 PE PE2000001307A patent/PE20011096A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 EG EG20001516A patent/EG24399A/xx active
- 2000-12-07 AR ARP000106506A patent/AR026534A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-07 CO CO00093680A patent/CO5271665A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-08 GT GT200000208A patent/GT200000208A/es unknown
- 2000-12-08 EC EC2000003819A patent/ECSP003819A/es unknown
- 2000-12-08 TN TNTNSN00239A patent/TNSN00239A1/fr unknown
- 2000-12-08 UY UY26477A patent/UY26477A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 US US09/732,669 patent/US6627754B2/en not_active Ceased
- 2000-12-08 SV SV2000000236A patent/SV2002000236A/es unknown
- 2000-12-08 MY MYPI20005795A patent/MY130760A/en unknown
-
2002
- 2002-05-13 IL IL149616A patent/IL149616A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-14 CU CU20020098A patent/CU23220A3/es unknown
- 2002-05-14 IS IS6383A patent/IS2173B/is unknown
- 2002-06-04 CR CR6655A patent/CR6655A/es unknown
- 2002-06-06 ZA ZA200204535A patent/ZA200204535B/en unknown
- 2002-06-07 NO NO20022738A patent/NO323378B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 MA MA26678A patent/MA26851A1/fr unknown
- 2002-06-10 HR HR20020509A patent/HRP20020509B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 BG BG106855A patent/BG65821B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-16 HK HK03103456A patent/HK1051195A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-13 US US10/640,227 patent/US6956041B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-24 US US11/211,217 patent/US7091208B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-06-23 US US11/474,233 patent/US7265221B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-27 US US11/829,217 patent/US7601727B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-18 CY CY20081100194T patent/CY1108850T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-28 US US12/549,526 patent/US7842699B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-13 US US12/577,790 patent/USRE41783E1/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO323378B1 (no) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. | |
US7250420B2 (en) | Method of treatment of transplant rejection | |
US20050113395A1 (en) | Method of treatment of atherosclerosis | |
US20050159433A1 (en) | Method treatment of transplant rejection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |