BG106855A - ПИРОЛО/2,3-d/ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ - Google Patents
ПИРОЛО/2,3-d/ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- BG106855A BG106855A BG106855A BG10685502A BG106855A BG 106855 A BG106855 A BG 106855A BG 106855 A BG106855 A BG 106855A BG 10685502 A BG10685502 A BG 10685502A BG 106855 A BG106855 A BG 106855A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- methyl
- compound
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Изобретението се отнася до съединение с формула, в която R1, R2 и R3 имат посочените в описанието значения. Те са инхибитори на ензимните протеинкинази като Janus Kinase 3 и поради това са приложими като имунодепресантни средства при органна трансплантация, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет тип I и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Крон, болестта на Алцхаймер, левкемия и други автоимунни болести.
Description
Изобретението се отнася до пироло[2,3-с1]пиримидинови съединения, които са инхибитори на протеин кинази като ензима Janus Kinase 3 (по-нататък означен като JAK3) и като така са полезни лекарства като имунодепресанти при органна трансплантация, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип 1 диабет и усложнения от диабет, рак, асма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други показания, където е желателно потискане на имунната система.
Изобретението се отнася също до метод на използване на такива съединения при лечението на горните болести при бозайник, поспециално човек, и до фармацевтични състави използвани за целта.
Предшестващо състояние на техниката
JAK3 е член на Janus фамилията на протеин киназите. При все че другите членове на тази фамилия се експресират практически от всички тъкани, експресирането на JAK3 е ограничено до хемопоетичните клетки. Това съвпада с неговата съществена роля в сигнализиране чрез рецепторите на IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15 чрез нековалентно свързване на JAK3 с гама веригата, обща за тези многоверижни рецептори. XSCID пациентни популации са идентифицирани със силно намалени нива на
JAK3 протеин или с генетични дефекти в общата гама верига, подсказващо, че имунодепресирането е в резултат от блокиране на сигнализирането през JAK3 пътеката. Изследвания при животни са подсказали, че JAK3 играе не само критична роля в В и Т лимфоцитното матуриране, но че JAK3 е поначало необходим за поддържане на Т клетъчната функция. Модурилането на имунната активност чрез този нов механизъм може да се окаже полезен при лечението на Т клетъчни пролиферативни нарушения като отхвърляне на трансплантат и автоимунни болести.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединение с формула
I или негова фармацевтично приемлива сол;
в която R1 * * означава група с формулата
в която у означава 0,1 или 2;
R4 е подбран от групата състояща се от водород, C^g алкил, СЬб алкилсулфонил, С2_6 алкенил, С2.6 алкинил, в които алкиловата, алкениловата и алкиниловите групи са евентуално заместени с деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, СЬ4 алкокси, Ον6 ацилокси, С^еалкиламино, (С^еалкил^амино, циано, нитро, С2_6 алкенил, С2.6 алкинил или C^g ациламино; или R4 е С3_10 циклоалкил, където циклоалкиловата група е евентуално заместена с деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, CV6 ацилокси, СЬ6 ациламино, СЬ6 алкиламино, (CV6 алкил)2амино, циано, цианоС^ алкил, трифлуорометилCV6 алкил, нитро, нитроС^е алкил или СЬ6 ациламино;
R5 означава С2_дхетероциклоалкил, в който хетероциклоалкиловите групи трябва да са заместени с една до пет карбокси, циано, амино, деутериум, хидрокси, СЬ6 алкил, Ον6 алкокси, халоген, С^ацил, СЬ6алкиламино, аминоС^алкил, С^алкокси-СО-МН, С^е алкиламино-СО-, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, CV6 алкиламино, аминоС^е алкил, хидроксиС^ алкил, алкоксиС^е алкил, ацилоксиС^е алкил, нитро, цианоС^ алкил, халогенС^ алкил, нитроС^ алкил, трифлуорометил, трифлуорометилCV алкил, ациламино, ациламиноС^б алкил, СЬ6 алкоксиС^е ациламино, аминоС^ацил, аминоС^ацилС^б алкил, Ον6 алкиламиноСЬ6 ацил, (Cb6 алкил^аминоС^ ацил, RI5R16N-CO-O-, R,5Rl6N-CO-Cb6 алкил, С,.6 алкил-в(О)т, R15R,6NS(O)m, R,5R16N-S(O)m См алкил, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16NC,.6 алкил, в които m означава 0, 1 или 2 и R15 и R16 са всеки от тях независимо подбран от водород или Ομθ алкил или група с формулата:
R11 у /<х\ /' ^(CR6R7)er \n/ ,(CR9R10Jd
R12
R8
II в която а означава 0,1,2, 3 или 4;
b, c, e, f и g всеки от тях означава независимо 0 или 1;
d означава 0,1,2 или 3;
X е S(O)n където η е 0, 1 или 2; кислород, карбонил или -C(=Nциано)-;
Y е S(O)n където η е 0,1 или 2; или карбонил и
4:
• · · · · · • · · · д· · · • · ·· ·· ····
С(О)О-, C(O)NR или S(O)n където η е 0, 1
Z означава карбонил, или 2;
R6, R7, R8 R9, R10m R или алкил евентуално трифлуорометил, Cv6 ацилокси, CV6 ациламино, Cv6 алкиламино, (СЬ6 всеки от тях означава независимо водород заместен с деутериум, хидрокси, амино, алкил)2амино, циано, циано алкил, трифлуорометил алкил, нитро, нитроС^е алкил или ациламино;
R12 означава карбокси, циано, амино, оксо, деутериум, хидрокси,
трифлуорометил, Сь6 алкил, трифлуорометилС^ алкил, алкокси, халоген, ацил, Cb6 алкиламино, (С^ алкил)2амино, аминоС^в алкил, С^балкокси-СО-NH, С^еалкиламино-СО-, С2.6 алкенил, С2.6алкинил, алкиламино, хидроксиС^ алкил, С^алкоксиС^е алкил, CV6 ацилоксиС^е алкил, нитро, цианоС^е алкил, халогенС^ алкил, нитроС^е алкил, трифлуорометил, трифлуорометилС^б алкил, СЬ6 ациламино, ациламиноС^б алкил, СЬ6 алкоксиСХ ациламино, аминоС^ацил, аминоСАацилС^балкил, С^валкиламиноС^бацил, (С1.6алкил)2амино С^в ацил, RI5RI6N-CO-O-, Р^Р^М-СО-С,^ алкил, R15-C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, C,.6 алкил-3(О)т, С,_6 алкил-в(О)т-С,.6 алкил, R15R,6NS(O)m, R,5R,6N-S(O)mC,.6 алкил, R15S(O)mR16N, R,5S(O)mR,6NC,.6 алкил в които т означава 0, 1 или 2 и R15 и R16 са всеки от тях независимо водород или С^б алкил;
R2 и R3 всеки от тях означава независимо водород, деутерий, амино, халоген, хидрокси, нитро, карбокси, С2_6 алкенил, С2_6 алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, алкил, алкокси, С3.10 циклоалкил, в които алкиловата, алкокси или циклоалкиловата група са евентуално заместени с една до три групи подбрани между халоген, хидрокси, карбокси, амино Ομ6 алкилтио, CV6 алкиламино, (Ομ6 алкил)2амино, С5.9 хетероарил, С5.9 хетероциклоалкил, С3.9 циклоалкил или С6.10арил; или R2 и R3 всеки от тях означава независимо С3.10 циклоалкил, С3.10 циклоалкокси, алкиламино, (С^ алкил)2амино, С6.10 • · · · · · · · · : : ·: :: : *5;
···· · · ·· · · ариламино, C^g алкилтио, С6.10арилтио, CV6 алкилсулфинил, С6.10 арилсулфинил, CV6 алкилсулфонил, С6.10арил сулфонил, С^ацил, алкокси-СО-ΝΗ-, CV6 алкиламино-СО-, С5_9 хетероарил, С5.9 хетероциклоалкил или Сварил, като хетероариловата, хетероциклоалкиловата и ариловата групи могат евентуално да са заместени с един до три халогенни атоми, СЬ6 алкил, Cv6 алкил-СО-ΝΗ-, Cb6 алкокси-СО-ΝΗ-, СЬ6 алкил-CO-NH-C^g алкил, CV6 алкокси-СО-NHCb6 алкил, CV6 алкокси-CO-NH-C^e алкокси, карбокси, карбокси CV6 алкил, карбоксиС^е алкокси, бензилоксикарбонилС^в алкокси, CV6 алкоксикарбонилС^б алкокси, С6_10арил, амино, аминоС^в алкил, СЬ6 алкоксикарбониламино, Об^арилС^ алкоксикарбониламино, СЬ6 алкиламино, (Ομ6 алкил)2амино, CV6 алкиламиноС^ алкил, (СЬ6 апкил)2аминоС1.6 алкил, хидрокси, С^е алкокси, карбокси, карбоксиС^ алкил, С^б алкоксикарбонил, CV6 алкоксикарбонилС^ алкил, С^ алкокси-СО-ΝΗ, 0μ6алкил-СО-ΝΗ, циано, С5.9 хетероциклоалкил, аминоCO-NH-, С^б алкиламино-СО-ΝΗ-, (Cj.6 алкил)2амино-СО^Н-, С6.10 ариламино-СО-ΝΗ-, С5.9хетероариламино-СО-НН-, CV6 алкиламино-СОNH-С^б алкил, (СЬ6 алкил^амино-СО-ИН-С^б алкил, С6_10ариламино-СОNH-Cve алкил, С5.9 хетероариламино-СО-ИН-С^б алкил, СГ6 алкилсулфонил, Ομ6 алкилсулфониламино, Ομ6 алкилсулфониламиноС^ алкил, С6.10арилсулфонил, Се-юарилсулфониламино, С6.
10арилсулфониламино С^в алкил, C^g алкилсулфониламино, Ον6 алкилсулфониламиноС^б алкил, С5.9 хетероарил или С5.9 хетероциклоалкил.
Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на съединенията с формула I. Киселините, които се използват за получаването на фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на гореспоменатите базови съединения от изобретението са тези, които образуват нетоксични присъединителни соли., т.е. соли съдържащи • · · · · · · ···· • · · 9 ·*·· · · · .· : : ·: :: : ·6: : .· ···· ·· ·· ·· ·· ···· фармакологично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоат, (т.е. 1,1’- метилен-бис-(2хидрокси-3-нафтоатни) соли.
Изобретението се отнася също до присъединителни соли с бази на съединенията с формула I. Химическите бази, които могат да се използват като реактиви за получаването на фармацевтично приемливите присъединителни с бази съединения на кисели по естество съединенията с формула I, са тези, които образуват нетоксични базови соли с съединенията. Такива нетоксични присъединителни с бази соли включват, без да са ограничени до тях, производните с такива фармакологично приемливи катиони като катионите на алкалните метали (например калиев и натриев) и на алкалоземните метали (например калций и магнезий), амониев или водноразтворими присъединителни с амин соли като М-метилглюкамид-(меглумин) и нисши алканамониеви и други алкални соли на фармацевтично приемливи органични амини.
Терминът ,алкил“ използван тук, освен ако е казано друго, включва наситени моновалентни въглеводородни радикали, притежаващи прави или разклонени групи или комбинация от такива.
Терминът .алкокси“ използва тук, означава О-алкилови групи, в които „алкил има посочените по-горе значения.
Термнът халоген“ използван тук, освен ако е казано друго, включва флуор, хлор, бром или йод.
Съединенията от изобретението могат да съдържат двойни връзки. Когато има такива връзки съединенията от изобретението съществуват в цис и транс конфигурация или като смеси от тях.
Освен ако е казано друго, алкиловите или алкенилови групи, както и алкиловите части в други групи (например алкокси) могат да • ·
бъдат линейни или разклонени, могат да бъдат също и циклични (например циклопропил, циклобугил, циклопентил, циклохексил или циклохептил) или да са линейни или разклонени и да съдържат циклични части. Освен ако е казано друго, халоген означава флуор, хлор, бром или йод.
С2.9хетероциклоалкил, използвън тук, означава пиролидинил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, метил ендиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрахидротиазин-2-ил, 1,3тетрахидротиазин-3-ил, тетрахидротиазинил, морфолинил, 1,2тетрахидродиазин-2-ил, 1,3-тетрахидродиазин-1-ил, тетрахидроазепинил, пиперазинил, хроманил и т.н. Специалист от областта знае, че връзката между тези С2.9хетероциклоалкилови пръстени е през въглерод или sp3 хибридизиран азотен хетероатом.
С2.9хетероарил, когато се използва тук, се отнася до фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиролил, тиазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил,
1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, цинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дихидро-5Н-[1]пиридинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил и т.н. За специалист от областта е ясно, че връзката на тези С2.9хетероциклоалкилови пръстени е през въглероден атом или sp3 хибридизиран азотен хетероатом.
• ···
Използваният тук С6.10арил се отнася до фенил или нафтил.
Съединенията с формула (I) могат да се прилагат във фармацевтично приемлива форма било самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират имунната система на бозайника, или с противовъзпалителни средства. Тези средства включват, без да се ограничава до тях, циклоспорин А (например Sandimmune® или Neoral®, рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, деоксиспергуалин, микофенолат (например Callcept®), азатиоприн (например Imuran®), даклизумаб (например Zenapax®), ОКТЗ (например Orthocolone®), AtGam, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен.пироксикам и противовъзпалителни стероиди (например преднизолон или дексаметазон). Тези средства могат да се прилагат като част от една и съща или като разделна дозираща форма, по същия или по друг начин на приложение и по същата или по различна схема на прием, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
Съединенията от изобретението включват всички присъщи изомери (например цис и транс изомери). Съединенията от изобретението имат асиметрични центрове и поради това съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Изобретението се отнася до използването на всички тези опитични изомери и стереомери на съединенията от изобретението и на смеси от тях, и до всички фармацевтични състави и методи на лечение, които ги използват или съдържат. В този аспект, изобретението включва и двете Е и Z конфигурации. Съединенията с формула I могат също да съществуват като тавтомери. Изобретението се отнася до използването на всички тези тавтомери и смеси от тях.
Изобретението включва също фармацевтични състави, съдържащи пролекарства на съединения с формула I. То включва също и методи за лечение или предпазване от нарушения, които могат да бъдат лекувани ···· · · ····· • · · > · · ·· · ·· • · ·»<- · ♦ ··(£ ·· • ·· · · 9 · У· ··
9999 99 99 99 999999 или предотвратени чрез инхибиране на протеин кинази като ензима на Janus Kinase 3, включващи прилагане на пролекарства на съединения с формула I. Съединения с формула I, притежаващи свободна амино, хидрокси или карбоксилна групи, могат да се превърнат в пролекарства. Пролекарствата включват съединения, в които аминокиселинен остатък или полипептидна верига от два или повече (например два, три или четири) аминокиселинни остатъка са ковалентно свързани чрез пептидни връзки към свободни амино, хидрокси или карбоксилни киселинни групи на съединение с формула I. Аминокиселинните остатъци включват 20 © природно срещащи се аминокиселини, обикновено означавани с трибуквени символи и също включват 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилхистидин, норвлин, бета-аланин, гамааминомаслена киселина, цитрулин, хомоцистеин, хомосерин, орнитин и метиоин сулфон. Пролекарствата също включват съединения, при които карбонати, карбамати, амиди и алкилови естери са ковалентно свързани към горните заместители на формула I през карбонилния въглерод на странична верига на пролекарството.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е карбонил; с е 0; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.
® Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава0; b означава 1,Xекарбонил; ce0;de1,ee0;fe0nge0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е -С(=И=циано); с е 1; d е 0, ee0;fe0nge 0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 0, ce0;de0, ee0;fe0nge1 и Z означава С(О)-О-.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; η означава 2; с е 0; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.
• ·
• · · •ία : .· • · · · · ·
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; η означава 2; с е 0; d е 2, е е 0; f е 1 и g е 1 и Z означава карбонил.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; η означава 2; с е 0; d е 2, е е 0; f е 1 и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 0, е е 1; Y означава S(O)n; η означава 2; f е 0 и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; η означава 2; с е 1; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 1; b означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 0, eeOjfeOngeO.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)n; η означава 2; f е 0 и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; с е 0; d е 1, е е 1; Y означава S(O)n; η означава 2; f е 1 и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е кислород; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)n; η означава 2; f е 1 и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е кислород; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)n; η означава 2; f е 0 и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е карбонил; ce1;de1,ee1;Y означава S(O)n; η означава 2; f е 0 и g е 0.
fl· · ·* ·· ···· • · · · · ♦ · •··· ·· 99 99
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е карбонил; ce1;de1,ee1;Y означава S(O)n; η означава 2; f е 1 и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R12 означава циано, трифлуорометил, Ον6 алкил, трифлуорометилСЪ6 алкил, СЬ6 алкиламино, (CV6 алкил)2амино, С2.6 алкинил, циано СЬ6 алкил, алкил S(O)m, в която m означава 0,1 или 2.
По-контретно предпочитани съединения с формула I включват тези подбрани от групата:
метил-[4-метил-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Нпироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин;
метилов естер на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина;
3.3.3- трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-
4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;
диметиламид на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина;
етилов естер на({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-оцетна киселина;
3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропионитрил;
3.3.3- трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(5-метил-7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил }-пропан-1 -он;
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -ил}-бут-3-ин-1 -он;
1-{3-[(5-хлоро-7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-метил--амино]пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;
1-{3-[(5-флуоро-7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-метил-амино]метил-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;
···· · · ·· • · · · · · · ·· · · • ·· ····]<>· ···· ·· ·· ·· i-^99····
М-циано-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-1М’-пропил-пиперидин-1 -карбоксамидин и
М-циано-4-М’,М’-триметил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]- пиперидин-1 -карбоксамидин.
Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав за (а) лечение или предпазване от нарушение или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести или Ь) инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, който състав включва количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при такива нарушения и състояния, и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така до метод за инхибиране на протеин тирозин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, който се състои в прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретението се отнася също така до метод за лечение или предпазване от нарушения или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести в бозайник, включително човек, който се състои в прилагане към бозайника на количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при лечението на такива състояния.
• · ·· 9 9 99 · <·· ···· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 99 .· : : ·: :: из: : .· ···· ·· ·· 99 999999
Следните схеми на взаимодействие илюстрират получаването на съединения от изобретението. Освен ако е казано друго, R2, R3, R4 и R5 в схемите и описанието към тях имат посочените по-горе значения.
Получаване А
п
XXI
XIX
XVI
Получаване В
Схема 1 • · · · · • · · · · · · · · · • · · ····· · « · • · · · ·· · ι« ·· ···· ·· ·· υ ·*··
NR4R5
Ν Η • · ·♦ · · ♦·· ·· • · · · · · · ·· · · • · · · ···· ·· · • · · · · · · Ιόί· ·* ···· ·· ·· ·· ·· ····
Схема 2
NR4R5
R
XX
XXIV
XXIII ··«· ··
···· ·· * ·
XVII
При реакция 1 на получаване А 4-хпоропироло[2,3с!]пиримидиново съединение с формула XXI, в която R означава водород или защитна група като бензенсулфонил или бензил, се превръща в 4хлоро-5-халогенпироло[2,3-с1]пиримидиново съединение с формула XX, в което Y е хлор, бром или йод, чрез взаимодействие на XXI с Nхлоросукцинимид, N-бромосукцинимид или N-йодосукцинимид. Реакционната смес се нагрява до кипене в хлороформ за време от около 1 час до около 3 часа, с предпочитание около 1 час. Алтернативно при реакция 1 на получаване А, 4-хлоро-5-халогенпироло[2,3с!]пиримидиново съединение с формула XXI, в което R означава водород, • · ·· ·· ·· ft ·« ft · · · ft · ft · ft · · • · · · · ··· ft ft ft ft · a · ft · · IQ· · a* • ftfta aft ftft if ···<
се превръща в съответния 4-хлоро-5-нитропироло[2,3-с1]пиримидин с формула XX, в което Y е нитро група, чрез взаимодействие на XXI с азотна киселина в сярна киселина при температура между около -10° С до около 10° С, с предпочитание около 0° С, за време между около 5 минути до около 15 минути, с предпочитание около 10 минути. Съединението с формула XXI, в което Y е нитро група, се превръща в съответния 4-хлоро-5- аминопироло[2,3-0]пиримидин с формула XX, в която Y е амино група, чрез взаимодействие на XXI при различни условия известни на специалистите от областта като паладиева хидрогенолиза или калаен(1\/)хлорид и хлороводородна киселина.
При реакция 2 от получаване А 4-хлоро-5-нитропироло[2,3с!]пиримидин с формула XX, в което R означава водород, се превръща в съответното съединение с формула XIX, в която R2 означава C^g алкил или бензил, чрез взаимодействие на XX с N-бутиллитий при температура от около -78° С, и реагиране на така полученото дианионовото междинно съединение с алкилхалогенид или бензилхалогенид при температура между около -78°С до стайна температура, с предпочитание стайна температура. Алтернативно така образувания дианион взаимодействие с молекулен кислород за да се образува съответния 4-хлоро-5-хидроксипироло[2,3-с1]пиримидин с формула XIX, в което R2 означава хидрокси група. Съединението с формула XX, в което Y е бром или йод и R е бензенсулфонат, се превръща в съединение с формула XIX, в което R2 означава С6.12арил или винил, чрез взаимодействие на XX с N-бутиллитий при температура около -78° С. Образуваното така органоцинково междинно съединение след това реагира с арилйодид или винилйодид в присъствието на каталитично количество паладий. Реакционната смес се бърка при температура между около 50°С до около 80° С, с предпочитание около 70° С, за време между около 1 час или около 3 часа, с предпочитание около 1 час.
• · • ♦ ·· • · ·· ·· u · · i7·· ····
При реакция 3 на получаване А съединението с формула XIX се превръща в съответното съединение с формула XVI чрез взаимодействие на XIX с N-бутиллитий, литиев диизопропиламин или натриев хидрид, при температура от около -78° С, в присъствието на полярен апротонен разтворител като тетрахидрофуран. Така образуваното анионно междинно съединение по-нататък взаимодейства с (а) алкилхалогенид или бензилхалогенид при температура между около -78° С до стайна температура, с предпочитание -78° С, в което R3 означава алкил или бензил; (Ь) алдехид или кетон, при температура между около -78° С до стайна температура, с предпочитание -78° С, където R3 означава алкокси група; и (с) цинков хлорид, при температура между около -78° С до стайна температура, с предпочитание -78° С, и съответното така образувано органоцинково междинно съединение след това взаимодейства с арилйодид или винилйодид в присъствието на каталитично количество паладий. Получената реакционна смес се бърка при температура между около 50° С и около 80° С, с предпочитание около 70° С, за време между около 1 час и около 3 часа, с предпочитание около 1 час. Алтернативно така образувания анион взаимодейства с молекулен кислород за да образува съответното 4хлоро-6-хидроксипироло[2,3-с!]пиримидин с формула XVI, в което R3 означава хидрокси група.
При реакция 1 на получаване В 4-хлоропироло[2,3-с1]пиримидин с формула XXI се превръща в съответното съединение с формула XXII, съгласно описания по-горе метод при реакция 3 на получаване А.
При реакция 2 на получаване В съединението с формула XXII се превръща в съответното съединение с формула XVI, съгласно описания по-горе метод при реакции 1 и 2 на получаване А.
В реакция 1 на схема 1, 4-хлоропироло[2,3-0]пиримидин с формула XVII, се превръща в съответнвото съединение с формула XVI, в което R е бензенсулфонил или бензил, чрез взаимодействие на XVII с ·· • · · ·· ·» · ·· • · · · · · · ·* Σ Σ · Σ Σ Σ**· ιοΣ Σ ·* • ·· ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···· бензенсулфонил хлорид, бензилхлорид или бензилбромид в присъствието на база като натриев хидрид или калиев карбонат, и полярен апротонен разтворител като диметилформамид и тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка при температура между около 0° С и около 70° С, с предпочитание около 30° С за време между около 1 час и около 3 часа, с предпочитание около 2 часа.
При реакция 2 на схема 1, 4-хлоропироло[2,3-с!]пиримидин с формула XVI се превръща в съответното 4-аминопироло[2,3сЦпиримидиново съединение с формула XV чрез купелуване на XVI с амин с формула HNR4R5. Реакцията се провежда в алкохолен разтворител като трет.-бутанол, метанол или етанол или висококипящи органични разтворители като диметилформамид, триетиламин, 1,4-диоксан или 1,2дихлороетан при температура между около 60° С и около 120° С, с предпочитание около 80° С за време между около 2 часа и около 48 часа, с предпочитание около 16 часа. Когато R5 означава азот съдържащ се в хетероциклоалкилова група, всеки азот трябва да се защити чрез защитна група като бензилова група. Отстраняване на R5 защитната група се провежда при условия, които са подходящи за използване при конкретната защитна група и които няма да засегнат R защитната група при пироло[2,3-с1]пиримидиновия пръстен. Отстраняване на R5 защитната група, когато е бензилова, се провежда в алкохолен разтворител като етанол в присъствието на водород и катализатор като паладиев хидроксид върху въглен. Така образуваната R5 азот съдържащата хетероциклоалкилова група може по-нататък да взаимодейства с различни електрофили с формула II. За образуването на уреа, електофили с формула II като изоцианати, карбамати и карбамоил хлориди взаимодействат с R5 азота на хетероалкиловата група в разтворител като ацетонитрил или диметилформамид, в присъствието на база като натриев или калиев карбонат, при температура между около 20° С и около 100° С за време между около 24 часа и около 72 часа. За ·· ··· ·· · Λ ]· · · • · · · · · · S · · ···· ·· ·· ·· ·· ···· образуване на амид и сулфонамид, електрофили с формула II, като ацилхлориди и сулфонилхлориди, взаимодействат с R5 азота на хетероапкиловата група в разтворител като метиленхлорид в присъствието на база като пиридин при стайна температура за време около 12 часа до около 24 часа. Образуването на амид може също да се проведе чрез взаимодействие на карбоксилна киселина с хетероалкилова група в присъствието на карбодиимид като 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид в разтворител като метиленхлорид при стайна температура за 12 - 24 часа. За образуването на алкил, електрофили с формула II като α,β-ненаситени амиди, киселини, нитрили, естери и α-халоген амиди, взаимодействат с R5 азота на хетероапкиловата група в разтворител като метанол при стайна температура за период от време между около 12 часа и около 18 часа. Образуването на алкил може също да се проведе чрез взаимодействие на алдехиди с хетероалкилова група в присъствието на редуциращо средство като натриев цианоборохидрид, в разтворител като метанол, при стайна температура за време между около 12 часа до 18 часа.
В реакция 3 на схема 1, отстраняването на защитната група от съединение с формула XV, в което R означава бензенсулфонил, за да даде съответното съединение с формула I, се провежда чрез взаимодействие на XV с алкална база като натриев хидроксид или калиев хидроксид, в алкохолен разтворител като метанол или етанол или смесени разтворители като алкохол / тетрахидрофуран или алкохол /вода. Реакцията се провежда при стайна температура за време между около 15 минути до около 1 час, с предпочитание 30 минути. Отстраняването на защитната група от съединение с формула XV, където R означава бензил, се провежда чрез третиране на XV с натрий в амоняк при температура около -78° С за време от около 15 минути до около 1 час.
• ·
При реакция 1 на схема 2, 4-хлоропироло[2,3-с1]пиримидиновото съединение с формула XX се превръща в съответното 4-аминопироло[2,3с!]пиримидиновото съединение с формула XXIV, съгласно метода описан по-горе в реакция 2 на схема 1.
При реакция 2 на схема 2, 4-амино-5-халогенпироло[2,3сЦпиримидиново съединение с формула XXIV, в което R означава бензенсулфонат и Z е бром или йод, се превръща в съответното съединение с формула XXIII чрез взаимодействие на XXIV с (а) арилборна киселина, когато R2 е арил в апротенен разтворител като тетрахидрофуран или диоксан, в присъствието на каталитично количество паладий (0) при температура между около 50° С и около 100° С, с предпочитание около 70° С, за време между около 2 часа и около 48 часа, с предпочитание около 12 часа; (Ь) алкини, когато R2 е алкинил, в присъствието на каталитично количество мед (I) йодид и паладий (0) и полярен разтворител като диметилформамид при стайна температура, за време между 1 час и около 5 часа, с предпочитание около 3 часа и (с) алкени или стирени, когато R2 е винил или стиренил, в присъствието на каталитично количество паладий в диметилформамид, диоксан или тетрахидрофуран при температура между около 80° С и около 100° С, с предпочитание около 100° С, за време между около 2 часа и около 48 часа, с предпочитание около 48 часа.
При реакция 3 на схема 2, съединението с формула XXIII се превръща в съответното съединение с формула XV, съгласно метода описан по-горе при реакция 3 на получаване А.
При реакция 1 на схема 3, съединението с формула XVII се превръща в съответното съединение с формула I, съгласно метода описан по-горе при реакция 2 на схема 1.
Съединенията от изобретението, които са алкални по характер, са способни да образуват много различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че тези соли трябва да са фармацевтично **** · · ·· ·· 23 ,φ ···· приемливи за прилагане към животни, често в практиката е желателно първоначално съединението да се изолира от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това да са превърне обратно в свободно базово съединение, чрез въздействие с алкален реактив и след това свободната база да се превърне във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. Присъединителните с киселина соли на базовото съединение от изобретението се получават лесно чрез въздействие върху базовото съединение с практически еквивалентно количество от подбраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя се получава лесно желаната твърда сол. Желаната киселинна сол може също да се утаи от разтвора на свободната база в органичен разтворител чрез прибавяне към разтвора на подходяща минерална или органична киселина.
Съединенията от изобретението, които са киселинни по характер, са способни да образуват алкални соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примери на такива соли включват алкалнометални или соли на алкалоземните метали соли и по-специално натриевата и калиевата соли. Всички тези соли се получават по обичайни начини. Химическите основи, които се използват като реактиви за получаването на фармацевтично приемливи базови соли от изобретението са тези, които образуват нетоксични базови соли с киселинните съединения от изобретението. Такива нетоксични базови соли включват получените от такива фармацевтично приемливи катиони като натрий, калий, калций, магнезий и т.н. Тези соли могат лесно да се получат чрез въздействие на съответните киселинни съединения с воден разтвор съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, с предпочитание под вакуум. Алтернативно, те могат също да се получат чрез смесване на нисши алканолни • · • · ·· · · ···· · · · • · · ♦ · · · 24· · ·* ···· ·· ·· ·· ·· ···· разтвори на киселинните съединения и на желания алкалнометален алкоксид и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както по-горе. Във всеки от случаите се използват предимно стехиометрични количества от реактивите с оглед да се осигури цялостно протичане на реакцията и максимални добиви от желания краен продукт.
Съставите от настоящето изобретение могат да се формулират по обичаен начин като се използва едни или повече фармацевтично приемливи носители. Така активните съединения от изобретението могат да се формулират за орално, чрез устната кухина, интраназално, парентерално (например венозно, мускулно или подкожно) или ректално приложение или под форма подходяща за инхалиране или впръскване. Активните съединения от изобретението могат също да се формулират за забавено отдаване на активното вещество.
За орално приложение, фармацевтичните състави могат да бъдат примерно под формата на таблетки или капсули, получени по обичайни начини с фармацевтично приемливи пълнители като свързващи средства (например прежелатинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метил целулоза); пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат); смазващи вещества (например магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид); дезинтегратори (например царевично нишесте или натриев нишестен гликолат) или умокрящи средства (например натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да са покрити по известни в областта методи. Течни препарати за орално приложение могат да бъдат под формата на примерно разтвори, сиропи или суспензии, или те могат да са сухи продукти за разреждане с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да се получат чрез обичайни средства с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например сорбитолен сироп, метилцелулоза или хидрирани
ядливи масла); емулгиращи средства (например лецитин или акация); неводни носители (например бадемово масло, мастни естери или етилов алкохол) и консерванти (например метил или пропил рхидроксибензоати или сорбинова киселина).
За приложение през устната кухина съставът може да е под формата на таблетки или лозенджи, формулирани по обичайния начин.
Активните съединения от изобретението могат да се формулират за парентерално приложение чрез инжектиране, включително използване на обичайни техники на катетеризиране или инфузиране. формулировките за инжектиране могат да бъдат в отделни дози, например в ампули, или в контейнери съдържащи множество дози, с прибавени консерванти. Съставите могат да бъдат под форми на суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни носители и могат да съдържат формулиращи средства като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно, активната съставка може да е прахообразна за разреждане с подходящ носител преди употреба, например стерилна свободна от пироген вода.
Активните съединения от изобретението могат също да се формулират в ректални състави като супозитории или клизми със забавено действие, например съдържащи обичайни основи за супозитории като какаово масло или други глицериди.
За интраназално приложение или приложение чрез инхалиране активните съединения от изобретението са под формата на разтвори или суспензии в контейнер с помпа за изпръскване, която се притиска или изпомпва от пациента или като аерозол, получаван от контейнер под налягане или от небулизатор, при използване на подходящо летливо вещество, например дихлородифлуорометан, трихпорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. При аерозол под налягане може да има осигурено дозиращо устройство чрез клапа, което да осигурява отмерено количество. Контейнерът под • ·
налягане или небулизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение. Капсули и патронажи (направени примерно от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор, могат да се формулират като съдържат прахова смес от съединението от изобретението и подходяща прахообразна основа като лактоза или нишесте.
Предложената доза от активни вещества от изобретението за орално, парентерално или приложение чрез устата за среден възрастен човек за лечение на състоянията цитирани по-горе (например ревматоиден артрит) е 0.1 до 1000 мг от активната съставка за единична доза, която може да се прилага примерно 1 до 4 пъти на ден.
Аерозолните формулировки за лечение на състояния показани погоре (например астма) при среден възрастен човек с предпочитание са така устроени, че една отмерена доза да се получава при едно впръскване от аерозола и тя да съдържа 20 мкг до 1000 мкг от съединение от изобретението. Средната дневна доза с аерозола ще е в границите 0.1 мг до 1000 мг. Приложението може да е няколко пъти в деня, например 2, 3, 4 или 8 пъти, давайки примерно 1,2 или 3 дози всеки път.
Съединение с формула (I), прилагано във фармацевтично приемлива форма, било самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират бозайниковата имунна система или с противовъзпалителни средства, могат да бъдат, без да се ограничава до тях, циклоспорин А (например Sandimmune® или Neoral®, рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, деоксиспергуалин, микофенолат (например Callcept®), азатиоприн (например Imuran®), даклизумаб (например Zenapax®), ОКТЗ (например Orthocolone®), AtGam, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовъзпалителни стероиди (например преднизолон или дексаметазон). Тези средства могат да се прилагат като част от една и съща или като разделна дозираща форма, по същия или по друг начин на приложение и по същата или по различна схема на прием, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
FK-506 (такролимус) се дава орално 0.10-0.15 мг/кг телесно тегло на всеки 12 часа в първите 48 часа следоперативно. Дозите се проследяват чрез нивата на такролимуса в серума.
Циклоспорин A (Sandimmune орална или венозна формулировка, или Neoral®, орален разтвор или капсули) се дават орално в доза 5 мг/кг Ф телесно тегло на всеки 12 часа в първите 48 часа следоперативно. Дозата се проследява чрез нивата на циклоспорин А в кръвта.
Активните средства могат да се формулират за забавено отдаване съгласно добре известни за специалистите от областта методи. Примери на такива формулировки могат да се намерят в патентите на САЩ 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 и 3 492 397.
Способността на съединенията с формула I или на тяхните фармацевтично приемливи соли да инхибират Janus Kinase 3 и следователно да показват ефективността си за лечение на нарушения или състояния характеризиращи се с Janus Kinase 3 е показано със • следните in vitro изпитания.
Биологични изпитания
JAK3 киназното изпитание използва протеин, експресиран в бакуловирус инфектирани SF9 клетки (слят протеин на GST и каталитичния домен на човешки JAK3), пречистени чрез афинитетна хроматография върху глутатион-Sepaharose. Субстратът за реакцията е поли-глутаминова киселина - тирозин (PGT (4:1), Sigma catalog #Р0275), покрити върху Nunc Maxi Sorp плаки при 100 мкг/мл за една нощ при 37° С. На сутринта след покриването плаките се промиват три пъти и се прибавя JAK3 към кладенчетата, съдържащи 100 мкл киназен буфер (50 мМ HEPES, pH 7.3,125 мМ NaCI, 24 мМ MgCI2) + 0.2 мкМ АТР + 1 мМ Na ортованадат). Реакцията протича за 30 минути при стайна температура и ·· *· • · · · • · · 28ί : .· ·· ···· плаките се промиват още три пъти. Нивото на фосфорилиран тирозин в дадено кладенче се определя количествено чрез стандартно ELISA изпитание като се използва анти-фосфатокирозин антитело (ICN PY20, cat. #69-151-1).
Инхибиране на човешки IL-2 зависеща T-клетъчна бласт пролиферация
Тази изпитания измерват инхибиращия ефект на съединенията върху IL-2 зависеща Т-клетъчна бласт пролиферация in vitro. Тъй като сигнализирането чрез IL-2 рецептора изисква JAK3, клетъчно активни инхибитори на JAK3 би трябвало да инхибират IL-2 зависещата Тклетъчна бласт пролиферация.
Клетките за това изпитание се изолират от пресна човешка кръв. След отделянето на мононуклеарните клетки като се използва Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma # А7054), първични човешки Т-клетки се изолират чрез негативна селекция при използване на Lympho-Kwik Т (One Lambda, Inc., Cat # LK-50T). Т-клетки се култивират при 1-2 х 106/мл в Media (RPMI + 10 % топлинно инактивиран зародишен телешки серум) (Hyclone Cat # A-1111-L) + пеницилин /стрептомицин (Gibco)) и въведени за да пролиферират чрез прибавянето на 10 мкг/мл РНА (Мигех Diagnostics, Cat # НА 16). След 3 дни при 37° С в 5 % СО2, клетките се промиват 3 пъти в Media, отново се суспендират до плътност 1 - 2 х 106 клетки/мл в Media плюс 100 единици/мл човешки рекомбинантен IL-2 (R&D Systems, Cat # 202-IL). След 1 седмица клетките са IL-2 зависещи и могат да се поддържат до 3 седмици чрез захранване два пъти седмично с равни обеми Media плюс 100 единици/мл IL-2.
Изпитанието за способността на опитните съединения да инхибират IL-2 зависеща Т-клетъчна пролиферация, IL-2 зависещи клетки се промиват 3 пъти, отново се суспендират в среда и след това се поставят върху плака (50 000 клетки/кладенче/0.1 мл) в Flat-bottom 96кладенчева микротитърна плака (Falcon # 353075). От изходен 10 мМ
разтвор на изпитваните съединения в DMSO се правят серия 2-кратни разреждания на съединение като се поставят в трикратно повторение и се започне от 10 мкМ. След един час към всеко опитно кладенче се поставя 10 единици/мл IL-2. След това плаките се инкубират при 37° С в 5 % СО2, 72 часа. След това плаките се пулсират с 3Н-тимидин (0.5 uCi/кладенче) (NEN Cat # NET-027A) и се инкубира още 18 часа. Културалните плаки след това се реколтират с 96-кладенчев събирач на добива и се определя количеството на 3Н-тимидин включен в пролиферативните клетки чрез преброяване на Packard Top Count scintillation counter. Данните се анализират чрез отчитане площта на %ното инхибиране на пролиферацията по отношение на концентрацията на изпитваното съединение. От тази площ се определя 1С50 стойността (мкМ).
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията от изобретението, без да се ограничават от подробности. Точките на топене не са корегирани. ЯМР данни са дадени в части на милион (δ) и се отнасят до деугериев ключов сигнал от пробата разтворител (деутериохлороформ, освен ако е казано друго). Използвани са търговски реактиви, без да се пречистват допълнително. THF означава тетрахидрофуран. DMF е Ν,Ν-диметилформамид. Ниско разделителните масови спектри (LRMS) се отчитат или на Hewlett Packard 5989®, използвайки химическа йонизация (амоняк) или на Fisons (или Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionisation (APCI) платформа при използване на 50/50 смес от ацетонитрил/вода с 0.1 % мравчена киселина като йонизиращо средство. Стайна или температура на околната среда означава 20 - 25°С.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
1-(4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3<1]пиримидин-4-ил)-амино]·· пиперидин-1 -ил)-етанон
Метод А (1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-амин
Към разтвор на 1-бензил-4-метил-пиперидин-3-он (2.3 г, 11.5 ммола), получен по метода на Iorio, М.А. and Damia, G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970) и Grieco et al., Journal of American Chemical Society, 107,1768 (1985), (модифициран като се използва 5 % метанол за съразтворител) и двата метода включени тук за справка в своята цялост, в 23 мл 2 М метиламин в тетрахидрофуран се прибавя при бъркане 1.4 мл (23 ммола) оцетна киселина и получената смес се бърка в затворен съд 16 часа при стайна температура. Триацетокси натриев борохидрид (4.9 г, 23 ммола) се прибавя и новата смес се бърка при стайна температура в затворен съд 24 часа, след това реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 1 N натриев хидроксид (50 мл). Реакционната смес след това се екстрахира с 3 х 80 мл етер, събраните етерни екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум до сухо за да дадат 1.7 г (69 %) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. LRMS: 219.1 (М+1).
Метод В (1 -бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Н-пироло[2,3d]nnpnMHflHH-4^)-aMHH
Разтвор на 4- пироло[2,3^]пиримидин (2.4 т, 15.9 ммола), получен по метода на Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (I960), включен тук за справка в своята цялост, и съединението от метод А (1.7 г, 7.95 ммола), разтворено в 2 еквивалента триетиламин, се нагряват в затворен съд при 100° С 3 дни. Следва охлаждане до стайна температура и концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел; 3 % метанол в дихлорометан) за да се получат 1.3 г (50 %) от съединението като безцветно масло. LRMS: 336.1 (М+1).
Метод С • · · · • · · • · · ···· ··
Λ · · ·* ·· ····
Метил-(4-метил-пиперидин-3-ил)- (7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4ил)-амин
Към съединението от метод В (0.7 г, 2.19 ммола), разтворено в 15 мл етанол, се прибавят 1.5 мл 2 N хлороводородна киселина и реакционната смес се обезгазява чрез пропускане на азот. Към реакционната смес след това се прибавят 0.5 г 20 % паладиев хидроксид върху въглен (50 % вода) (Aldrich) и получената смес се клати (ParrShaker) в атмосфера на водород с налягане 50 фунта/инч2 при стайна температура за два дни. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира под вакуум до сухо, остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел; 5 % метанол в дихлорометан) за да даде 0.48 г (90 %) от съединението от заглавието. LRMS: 246.1 (М+1).
Метод D
1-(4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -ил)-етанон
Към разтвор на съединението от метод С (0.03 г, 0.114 ммола), разтворено в 5 мл 10:1 дихлорометан/пиридин при бъркане се прибавя (0.018 г, 0.228 мола ацетилхлорид и получената смес се бърка при стайна температура 18 часа. След това реакционната смес се разпределя между дихлорометан и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (PTLC) (силикагел; 4 % метанол в дихлорометан) за да даде 0.005 мг (5 %) от съединението от заглавието като безцветно масло. LRMS: 288.1 (М+1).
Съединенията от заглавията на примери 2-26 се получават по аналогичен на описания в пример 1 метод.
Пример 2 [1-(2-амино-етаносулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-(7Н32 пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин [1-(2-амино-етаносулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-амин. LRMS: 353.
Пример 3 (1-етаносулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин (1 -етаносулфонил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 338.
Пример 4 [1 -(бутан-1 -сулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-(7Нпироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин [1 -(бутан-1 -сулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-амин. LRMS: 366.
Пример 5
Изобутилов естер на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,30]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина Изобутилов естер на 4-метил-3-метиламино-пиперидин-1карбоксилна киселина. LRMS: 346.
Пример 6
М-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-сулфонил}-етил)-пропионамид
П-[2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-сулфонил)-етил]пропионамид. LRMS: 409.
Пример 7
Метилов естер на (2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-сулфонил}-етил)карбаминова киселина
Метилов естер на [2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1сулфонил)-етил]-карбаминова киселина. LRMS: 411.
Пример 8
• · · · τ'* · · ·· ·· JJ ·· ····
М-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -сулфонил}-етил)-изобутирамид
М-[2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-сулфонил)-етил]изобутирамид. LRMS: 423.
Пример 9 (1-метансулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амин (1-метансулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 310.
Пример 10 (1-етансулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амин (1-етансулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 324.
Пример 11
Метил-[1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амин (1-пропилсулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 338.
Пример 12 [1 -(бутан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амин (1-бутилсулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 352.
Пример 13
2,2-диметил-П-[2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]- пиперидин-1 -сулфонил }-етил- пропионамид
2,2-диметил-М-[2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-сулфонил)етил]-пропионамид. LRMS: 437.
Пример 14
3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]- пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропионитрил • ft • · • ·· ····_··· ···· ·· ·· ·· J4·· ····
3-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-сулфонил)-3-оксопропионитрил. LRMS: 313.
Пример 15
Трет.-бутилов естер на (3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропил)карбаминова киселина
Трет.-бутилов естер на [3-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)3-оксо-пропил]-карбаминова киселина. LRMS: 417.
Пример 16
Метил-[4-метил-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
Метил-[4-метил-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-амин. LRMS: 352.
Пример 17
3-амино-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]- пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он
3- амино-1 -(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 -ил)-пропан-1 -он. LRMS: 317.
Пример 18
2-метокси-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]- пиперидин-1-ил}-етанон
2-метокси-1 -(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 -ил)-етанон. LRMS: 318.
Пример 19
2-диметиламино-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-
4- ил)-амино]- пиперидин-1 -ил}-етанон
2-диметиламино-1-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)-етанон. LRMS: 331.
Пример 20
Трет.-бутилов естер на (3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3·· • · ··· · · · 35· · · • ·« ···· ·«· ···· ·· ·· ·· ·· ···· с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропил)карбаминова киселина
Трет.-бутилов естер на 3-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)-
3-оксо-пропил]-карбаминова киселина. LRMS: 417.
Пример 21
3.3.3- трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-
4-ил)-амино]- пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он
3.3.3- трифлуоро-1-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)-пропан1-он.
Пример 22 1\1-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-2-оксо-етил)-ацетамид
М-[2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]ацетамид. LRMS: 345.
Пример 23
3- етокси-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-
4- ил)-амино]- пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он
З-етокси-1 -(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 -ил)-пропан-1 -он. LRMS: 346.
Пример 24
Метиламид на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]- пиперидин-1-карбоксилна киселина
Метиламид на 4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 карбоксилна киселина. LRMS: 303.
Пример 25
Диетиламид на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]- пиперидин-1-карбоксилна киселина
Диетиламид на 4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 карбоксилна киселина. LRMS: 345.
Пример 26 ·· ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ···· * · · · · ··· · · A
Метил-[4-метил-1-(2-метиламино-етансулфонил)-пиперидин-3-ил](7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
Метил-[4-метил-1-(2-метиламино-етансулфонил)-пиперидин-3-ил]амин. LRMS: 367.
Claims (26)
1-{3-[(5-флуоро-7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-метил--амино]метил-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;
М-циано-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-М’-пропил-пиперидин-1-карбоксамидин и
М-циано-4-М’,М’-триметил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4ил)-амино]- пиперидин-1 -карбоксамидин.
1 -{3-[(5-хлоро-7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-метил--амино]пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-бут-3-ин-1-он;
1. Съединение с формула:
или негова фармацевтично приемлива сол; в която R1 означава група с формулата в която у означава 0,1 или 2;
R4 е подбран от групата състояща се от водород, Ομ6 алкил, СЬ6 алкилсулфонил, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, в които алкиловата, алкениловата и алкиниловите групи са евентуално заместени с Ф деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, CV4 алкокси, СЬ6 ацилокси, Ομ6 алкиламино, (Ον6 алкил)2амино, циано, нитро, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил или Ον6 ациламино; или R4 е С3.10 циклоалкил, където циклоалкиловата група е евентуално заместена с деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, Ομ6 ацилокси, C^g ациламино, СЬ6 алкиламино, ((С^е алкил)2амино, циано, цианоС^ алкил, трифлуорометилC^g алкил, нитро, нитроС^е алкил или Ον6 ациламино;
R5 означава С2.9хетероциклоалкил, в който хетероциклоалкиловите групи трябва да са заместени с една до пет карбокси, циано, амино, деутериум, хидрокси, C^g алкил, СЬ6 алкокси, халоген, С^ацил, C^gалкиламино, аминоСГ6 алкил, С^алкокси-СО-МН, СЬ6 алкиламино-СО-, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, C^g алкиламино, ·· ·· ·· ·· ·99
2. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е карбонил; с е 0; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.
3,3,3-трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(5-метил-7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;
3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропионитрил;
3,3,3-трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3^]пиримидин-
3. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1,Xе карбонил; ce0;de1,ee0;fe0nge0.
4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;
диметиламид на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина;
·· ·· · · ·♦ · ·· • · · ··· · · · · • · · · · · · ♦· ·· 43 ·· ···· етилов естер на ({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-оцетна киселина;
4. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е е карбонил; с е 1; d е 0, eeOjfeOngeO.
s i‘
Z
V t
5. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1,Xе-С(=М=циано); ce1;de0,eeOjfeOngeO.
• · • ·
6. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 0, ce0;de0, ee0;fe0nge1 πΖ означава -С(О)-О-. £
7. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; η означава 2; с е 0; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.
8. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; η означава 2; с е 0; d е 2, е е 0; f е 1, g е 1 и Z означава карбонил.
9 9
99 9999
9 9 9 99
9999 99
9 9 9
9 9 9 9
9 99
9 9 99
9. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; η означава 2; с е 0; d е 2, е е 0; f е 1 и g е 0.
9 9 9 9 9 999 9 99 • 9 9 · · · . a ·· ···· ·· ·» ·· 38·· ....
аминоСре алкил, хидроксиСЬ6 алкил, СЬ6 алкоксиСЬ6 алкил, С^ацилокси СЬ6 алкил, нитро, цианоС^ алкил, халогенС^е алкил, нитроС^е алкил, трифлуорометил, трифлуорометилалкил, СЬ6 ациламино, 0ν6 ациламиноС^е алкил, Сь6 алкоксиС^ ациламино, аминоС^ацил, аминоС^ацилС^б алкил, СЬ6 алкиламиноСЬ6 ацил, (С^е алкил)2аминоС1.6 ацил, R15R,6N-CO-O-, R,5R'6N-CO-C,^ алкил, С,_6 алкил-8(О)т, R15R,6NS(O)m, R15RleN-S(O)mC,.e алкил, R15S(O)mR16N, R,5S(O)mR16N C,.6 алкил, в които m означава 0, 1 или 2 и R’5 и R16 са всеки от тях независимо подбран от водород или алкил или група с формулата:
R11
N у /<х)ь ^(CRSR^i/ \ R8/c
R12
II в която а означава 0,1,2, 3 или 4;
b, с, е, f и g всеки от тях означава независимо 0 или 1;
d означава 0,1,2 или 3;
© Хе S(O)n където η е 0, 1 или 2; кислород, карбонил или -C(=Nциано)-;
Y е S(O)n където η е 0,1 или 2; или карбонил и
Ζ означава карбонил, С(О)О-, C(O)NR или S(O)n където η е 0,1 или 2;
R6, R7, R8, R9, R10n R11 всеки от тях означава независимо водород или СЬ6 алкил евентуално заместен с деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, ацилокси, СЬ6 ациламино, СЬ6 алкиламино, (С^ алкил)2амино, циано, цианоСь6 алкил, трифлуорометилΟμ6 алкил, нитро, нитроС^е алкил или ациламино;
R12 означава карбокси, циано, амино, оксо, деутериум, хидрокси, трифлуорометил, СЬ6 алкил, трифлуорометилС^б алкил, алкокси, •· ·· · · ·· · ·· ···· ··· ···· ·· · · ···· · · · халоген, CV6 ацил, СЬ6 алкиламино, (СЬ6 алкил)2амино, аминоС^ алкил, 0μ6 алкокси-СО-ΝΗ, 0ν6 алкиламино-СО-, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, 0μ6 алкиламино, хидроксиС^ алкил, C^g алкоксиС^ алкил, Ον6 ацилоксиС^ алкил, нитро, цианоСЬ6 алкил, халогенСг6 алкил, нитроС^ алкил, трифлуорометил, трифлуорометилС^ алкил, 0ν6 ациламино, ациламиноС1.6 алкил, СЬ6 алкоксиСЬ6 ациламино, аминоС^ацил, аминоС1.6ацилС1.6 алкил, C^g алкиламиноС^е ацил, (СЬ6 алкил)2аминоС1_6 ацил, R’5R16N-CO-O-, R,5R16N-CO-C^ алкил, R,5-C(O)NH, R,5OC(O)NH, R15NHC(O)NH, C,_6 anKnn-S(O)m, Cb6 алкил-8(О)тС,_6 алкил, RI5R,6NS(O)m, R,5R16N-S(O)mC,.6 алкил, R,5S(O)mR16N, R15S(O)mR,6N C,.6 алкил в които m означава 0, 1 или 2 и R15 и R16 са всеки от тях независимо водород или СЬ6 алкил;
R2 и R3 всеки от тях означава независимо водород, деутерий, амино, халоген, хидрокси, нитро, карбокси, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, CV6 алкил, C^g алкокси, С3.10 циклоалкил, в които апкиловата, алкокси или циклоалкиловата група са евентуално заместени с една до три групи подбрани между халоген, хидрокси, карбокси, амино алкилтио, СЬ6 алкиламино, (Ον6 алкил)2амино, С5.9 хетероарил, С5.9 хетероциклоалкил, С3.9 циклоалкил или С6.10арил; или R2 и R3 всеки от тях означава независимо С3.10 циклоалкил, С3.10 циклоал кокси, СГ6 алкиламино, (Ομ6 алкил)2амино, С6.10 ариламино, Ομ6 алкилтио, С6.10арилтио, Ον6 апкилсулфинил, С6.10 арилсулфинил, СЬ6 алкилсулфонил, С6.10арилсулфонил, С1.6ацил, CV6 алкокси-СО-ΝΗ-, СЬ6 алкиламино-СО-, С5.9 хетероарил, С5.9 хетероциклоалкил или С6.10арил, като хетероариловата, хетероцикпоалкиловата и ариловата групи могат евентуално да са заместени с един до три халогенни атоми, СГ6 алкил, СЬ6 алкил-СО-ΝΗ-, Cb6 алкокси-СО-ΝΗ-, СЬ6 алкил-CO-NH-C^g алкил, C^g алкокси-СО-NHΟν6 алкил, СЬ6 алкокси-CO-NH-C^g алкокси, карбокси, карбоксиС^е алкил, карбоксиС^е алкокси, бензилоксикарбонилС^ алкокси, СЬ6 • · · · • » · 4
0 · » • · » · • · · • · · · · · ♦ · · · · · « • · «' · · · · • · «> · · · ». · • · <’ · · · * · • · * · · w · ·· ·· 40 ·· ···· апкоксикарбонилС^е алкокси, С6_10арил, амино, амино СЬ6 алкил, СЬ6 алкоксикарбониламино, С6.10арил Cb6 алкоксикарбониламино, СЬ6 алкиламино, (Сь6 алкил)2амино, СЬ6 алкиламиноС^ алкил, (СЬ6 алкил)2амино СЬ6 алкил, хидрокси, СЬ6 алкокси, карбокси, карбоксиС^ алкил, СЬ6 алкоксикарбонил, СЬ6 алкоксикарбонилС^ алкил, СЬ6 алкокси-СО-NH, С^алкил-СО-МН, циано, С5.9 хетероциклоалкил, аминоCO-NH-, С^б алкиламино-СО-ΝΗ-, (СЬ6 алкил)2амино-СО-МН-, Сб_ ^ариламино-СО-ΝΗ-, С5.9 хетероариламино-СО-ΝΗ-, СЦ-е алкиламиноCO-NH-C^e алкил, (СЬ6 алкил)2амино-СО-МН-С1.6 алкил, Сб-10ариламиноCO-NH-Cve алкил, С5.9 хетероариламино-СО-ИН-С^б алкил, СЬ6 алкилсулфонил, Сь6 алкилсулфониламино, СЬ6 алкилсулфониламино^ _6
i. ν
9 9 9 9 9 9 9 9 С 99
10. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 0, е е 1; Y означава S(O)n; η означава 2;f еОидеО.
11. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; η означава 2; с е 1; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.I
V
Г’
12. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 1; bj означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.J
13. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)n; η означава 2; f) еОидеО.
►'
14. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)n; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)n; η означава 2; f е 1 и g е 0.
15. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е кислород; с е 0; d е 2, 3 или 4, е е 1; Y означава S(O)n; η означава 2; f е 1 и g е 0.
16. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е кислород; с е 0; d е 2, 3 или 4, е е 1; Y означава S(O)n; η означава 2; f е 0 и g е 0.
17. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b£ означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 2, 3 или 4, е е 1; Y означава S(O)n; f е
0 И g е 0.
f
18. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b' означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 2, 3 или 4, е е 1; Y означава S(O)n; ηί означава 2; f е 1 и g е 0.;
< ’е
19. Съединение съгласно претенция 1, в което R12 означава циано,i ί· трифлуорометил, С^е алкил, трифлуорометилС^ алкил, Сь6 апкиламино,г (С^еалкил)2амино, С2.6 алкинил, цианоС^ алкил, СЬ6 алкил S(O)m, в която m означава 0,1 или 2.
20. Съединение съгласно претенция 1, подбрано от групата:
метил-[4-метил-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Н-з пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин;
метилов естер на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3<1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина;
21. Фармацевтичен състав за (а) лечение или предпазване от нарушение или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести или Ь) инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при такива нарушения и състояния, и фармацевтично приемлив носител.
<
i?
r t'
Г f ζ i44
22. фармацевтичен състав за (а) лечение или предпазване от нарушение или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести или Ь) инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират имунната система на бозайник или с противовъзпалителни средства, ефективни при такива нарушения или състояния, и фармацевтично приемлив носител.
23. Метод за инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към бозайника на количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол.
24. Метод за лечение или предпазване от нарушение или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести при бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника на количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно в лечението на такова състояние.
9999
25. Метод за инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средство, които модулират имунната система на бозайника или с противовъзпалителни средства.
26. Метод за лечение или предпазване от нарушения или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към бозайника на количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират имунната система на бозайника или с противовъзпалителни средства, ефективно при лечението на такова състояние.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17017999P | 1999-12-10 | 1999-12-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106855A true BG106855A (bg) | 2002-12-29 |
| BG65821B1 BG65821B1 (bg) | 2010-01-29 |
Family
ID=22618882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106855A BG65821B1 (bg) | 1999-12-10 | 2002-06-20 | ПИРОЛО/2,3-d/ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ |
Country Status (54)
Families Citing this family (253)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID26698A (id) * | 1998-06-19 | 2001-02-01 | Pfizer Prod Inc | SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| DK1235830T3 (da) | 1999-12-10 | 2004-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
| ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
| EE200200711A (et) * | 2000-06-26 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid |
| US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GB0115393D0 (en) * | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| MXPA03011998A (es) | 2001-06-23 | 2005-07-01 | Aventis Pharma Inc | Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa. |
| GB0121033D0 (en) * | 2001-08-30 | 2001-10-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GT200200234A (es) * | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US7517886B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
| KR100742012B1 (ko) * | 2002-11-21 | 2007-07-23 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 |
| EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| AP2501A (en) | 2003-05-30 | 2012-10-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives |
| CN102358738A (zh) | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
| BRPI0416909A (pt) * | 2003-11-25 | 2007-01-16 | Pfizer Prod Inc | método de tratamento de aterosclerose |
| US20050137679A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | Pfizer Inc | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| WO2005063251A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-14 | Pfizer Products Inc. | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| CA2549485A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
| US20050153990A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Watkins William J. | Phosphonate substituted kinase inhibitors |
| BRPI0418031A (pt) * | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Gilead Sciences Inc | inibidores de quinase fosfonato-substituìdos |
| US20050165029A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
| HUP0400891A2 (en) * | 2004-04-29 | 2006-04-28 | Janos Szolcsanyi | 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds |
| JP2007536310A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤 |
| MXPA06015237A (es) * | 2004-06-29 | 2007-12-10 | Amgen Inc | Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck. |
| AU2005309019A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| KR20070104641A (ko) * | 2005-02-03 | 2007-10-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘 |
| WO2006091450A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Lexicon Genetics Incorporated | 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| EP1891066B1 (en) | 2005-05-13 | 2010-12-22 | Irm, Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
| KR20080026654A (ko) | 2005-07-14 | 2008-03-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제 |
| EP1913000B1 (en) | 2005-07-29 | 2012-01-11 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis |
| EP1926735A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-06-04 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
| EP1948599A1 (en) | 2005-11-08 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| MY162590A (en) | 2005-12-13 | 2017-06-30 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| CA2642229C (en) | 2006-02-24 | 2015-05-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| MX2008012860A (es) * | 2006-04-05 | 2009-01-07 | Vertex Pharma | Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas. |
| WO2008029237A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Pfizer Products Inc. | Combination therapies for rheumatoid arthritis |
| US20080161320A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-07-03 | Xiong Cai | Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety |
| KR20090077914A (ko) * | 2006-09-11 | 2009-07-16 | 쿠리스 인코퍼레이션 | 항증식제로서의 다작용성 소분자 |
| EP1900729A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-19 | Novartis AG | Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors |
| US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
| MX2009007426A (es) | 2007-01-12 | 2009-07-17 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de piridina condensado. |
| EP3495369B1 (en) | 2007-06-13 | 2021-10-27 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| CL2008001709A1 (es) * | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| KR20120115413A (ko) | 2007-07-11 | 2012-10-17 | 화이자 인코포레이티드 | 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 |
| WO2009055674A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same |
| CA2704599C (en) | 2007-11-16 | 2015-05-12 | Incyte Corporation | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
| CA2714177A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Novartis Ag | Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors |
| NZ587589A (en) | 2008-02-15 | 2012-10-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases |
| SI2288610T1 (sl) | 2008-03-11 | 2016-11-30 | Incyte Holdings Corporation | Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| NZ589315A (en) | 2008-04-16 | 2012-11-30 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors |
| EP2271631B1 (en) | 2008-04-22 | 2018-07-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| CA2722326A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| KR20110050654A (ko) * | 2008-08-01 | 2011-05-16 | 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 | Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체 |
| JP4884570B2 (ja) | 2008-08-20 | 2012-02-29 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
| AU2009308675A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods |
| DE102008063597A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg | Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz |
| JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| WO2010093808A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
| EP2419423A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-22 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
| CA2759026C (en) | 2009-04-20 | 2019-01-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine inhibitors of janus kinase 3 |
| EA025520B1 (ru) | 2009-05-22 | 2017-01-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
| MX2011012262A (es) | 2009-05-22 | 2012-01-25 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak). |
| UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
| CA2767079A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
| TWI466885B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-01 | Japan Tobacco Inc | 含氮螺環化合物及其醫藥用途 |
| TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| CA2771675A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
| PT2486041E (pt) | 2009-10-09 | 2013-11-14 | Incyte Corp | Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo |
| IN2012DN02577A (bg) | 2009-10-15 | 2015-08-28 | Pfizer | |
| MX2012004020A (es) | 2009-10-20 | 2012-05-08 | Cellzome Ltd | Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak. |
| JP5739446B2 (ja) | 2009-12-18 | 2015-06-24 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| CN102712640A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-10-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 三环杂环化合物、其组合物和应用方法 |
| JP2013518882A (ja) | 2010-02-05 | 2013-05-23 | ファイザー・インク | ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物 |
| SI3354652T1 (sl) | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
| SG184989A1 (en) | 2010-04-30 | 2012-11-29 | Cellzome Ltd | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
| SG10201910912TA (en) | 2010-05-21 | 2020-01-30 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
| WO2011149827A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
| CN101851241B (zh) * | 2010-07-02 | 2012-05-23 | 西安交通大学 | 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途 |
| WO2012022681A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors |
| EP2635557A2 (en) | 2010-11-01 | 2013-09-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| BR112013012502A2 (pt) | 2010-11-19 | 2019-03-06 | Incyte Corporation | pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak |
| CN103298817A (zh) * | 2011-01-07 | 2013-09-11 | 利奥制药有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途 |
| WO2012112847A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| AU2012232658B2 (en) | 2011-03-22 | 2016-06-09 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| EP2691395B1 (en) | 2011-03-28 | 2017-08-30 | ratiopharm GmbH | Processes for preparing tofacitinib salts |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| CA2830463A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer |
| WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
| MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| KR20140047092A (ko) | 2011-07-28 | 2014-04-21 | 셀좀 리미티드 | Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체 |
| WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
| WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
| EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
| RU2632870C2 (ru) | 2011-08-12 | 2017-10-11 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| GB2494173A (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-06 | Vectair Systems Ltd | Dispensing apparatus |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| WO2013041605A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
| IN2014CN04065A (bg) | 2011-11-23 | 2015-09-04 | Portola Pharm Inc | |
| US9089574B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-07-28 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| US8993756B2 (en) * | 2011-12-06 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
| EP3170827A1 (en) | 2011-12-15 | 2017-05-24 | ratiopharm GmbH | Tofacitinib mono-oxalate salt |
| PL2796460T3 (pl) | 2011-12-21 | 2018-12-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne |
| AU2012357038B2 (en) | 2011-12-23 | 2016-05-12 | Cellzome Limited | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors |
| US20130310340A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
| US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
| CN102936251A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-20 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
| SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| EP2935216B1 (en) | 2012-12-17 | 2018-06-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
| CN103896826B (zh) * | 2012-12-26 | 2016-08-03 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法 |
| EP2955181B1 (en) | 2013-02-08 | 2019-10-30 | Nissan Chemical Corporation | Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor |
| EP2958921B1 (en) | 2013-02-22 | 2017-09-20 | Pfizer Inc | Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak) |
| EA030705B1 (ru) | 2013-03-06 | 2018-09-28 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak |
| JP6041823B2 (ja) | 2013-03-16 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | トファシチニブの経口持続放出剤形 |
| US20140343034A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc. | Skin barrier function improving agent |
| WO2014195978A2 (en) * | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Msn Laboratories Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS |
| ES2792549T3 (es) | 2013-08-07 | 2020-11-11 | Incyte Corp | Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1 |
| CN103819474A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-05-28 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种托法替尼的制备方法 |
| WO2015078417A1 (zh) * | 2013-11-29 | 2015-06-04 | 四川好医生药业集团有限公司 | 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途 |
| SI3318565T1 (sl) | 2013-12-05 | 2021-07-30 | Pfizer Inc. | Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi |
| PT3539965T (pt) | 2013-12-09 | 2021-04-07 | Unichem Lab Ltd | Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina |
| CA2881262A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-06 | Prabhudas Bodhuri | Solid forms of tofacitinib salts |
| CA2940666C (en) | 2014-02-28 | 2022-08-23 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| US9890165B2 (en) | 2014-05-14 | 2018-02-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic compound and JAK inhibitor |
| WO2015177326A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| US11311512B2 (en) | 2014-08-12 | 2022-04-26 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| WO2016024185A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
| KR101710127B1 (ko) | 2014-08-29 | 2017-02-27 | 한화제약주식회사 | 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 |
| TWI788655B (zh) | 2015-02-27 | 2023-01-01 | 美商林伯士拉克許米公司 | 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途 |
| CN104761556B (zh) * | 2015-03-21 | 2017-06-23 | 河北国龙制药有限公司 | 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法 |
| EP3078665A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | OLON S.p.A. | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate |
| EP3288943B1 (en) | 2015-05-01 | 2022-09-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase |
| DK3305788T3 (da) * | 2015-05-29 | 2020-09-28 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Janus-kinase-hæmmer |
| WO2017004134A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
| KR101771219B1 (ko) | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
| US10023571B2 (en) | 2015-09-02 | 2018-07-17 | Nimbus Lakshimi, Inc. | TYK2 inhibitors and uses thereof |
| AU2016318229A1 (en) | 2015-09-08 | 2018-03-29 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| US10683308B2 (en) | 2015-09-11 | 2020-06-16 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
| JP6800968B2 (ja) | 2015-10-23 | 2020-12-16 | ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用 |
| US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
| LT3380486T (lt) | 2015-11-24 | 2020-05-11 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui |
| CN106831779B (zh) * | 2015-11-28 | 2019-07-19 | 南昌弘益药业有限公司 | 一类jak激酶抑制剂的新化合物 |
| CN105348287A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-24 | 宁波立华制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺 |
| US20190083609A1 (en) | 2016-01-18 | 2019-03-21 | Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) | Tofacitinib as vaccination immune modulator |
| PT3426243T (pt) | 2016-03-09 | 2021-08-19 | Raze Therapeutics Inc | Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos |
| US11014882B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-05-25 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
| CN107513067A (zh) | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物 |
| US10759796B2 (en) | 2016-06-21 | 2020-09-01 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
| EP3526222B1 (en) | 2016-10-14 | 2022-08-17 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| EP3528816A4 (en) | 2016-10-21 | 2020-04-08 | Nimbus Lakshmi, Inc. | TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF |
| WO2018089499A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF |
| KR102136958B1 (ko) * | 2016-11-23 | 2020-08-26 | 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법 |
| EP3543241B8 (en) * | 2016-11-23 | 2022-10-12 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative |
| US11091451B2 (en) | 2016-12-05 | 2021-08-17 | Raze Therapeutics, Inc. | SHMT inhibitors and uses thereof |
| JP2020502238A (ja) | 2016-12-23 | 2020-01-23 | バイスクルアールディー・リミテッド | 新規連結構造を有するペプチド誘導体 |
| EP3565638B8 (en) | 2017-01-06 | 2024-04-10 | BicycleRD Limited | Bicycle conjugate for treating cancer |
| TWI783978B (zh) | 2017-03-08 | 2022-11-21 | 美商林伯士拉克許米公司 | Tyk2抑制劑、其用途及生產方法 |
| US10472366B2 (en) | 2017-03-08 | 2019-11-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Glucuronide prodrugs of tofacitinib |
| EP3375784A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aza-dihydro-acridone derivatives |
| EP3375778A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aryl-piperidine derivatives |
| WO2018191146A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof |
| US10857196B2 (en) | 2017-04-27 | 2020-12-08 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands and uses thereof |
| CN110650959B (zh) | 2017-05-22 | 2023-04-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗化合物和组合物及其使用方法 |
| WO2018217699A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib |
| CA3063963A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors |
| WO2019002842A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Bicyclerd Limited | BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF |
| JP7216705B2 (ja) | 2017-07-28 | 2023-02-02 | ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド | Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法 |
| WO2019034868A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Bicyclerd Limited | CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF |
| US10759865B2 (en) | 2017-08-22 | 2020-09-01 | Eyal Levit | Treatment of diabetes mellitus |
| US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| EP4306524A2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-17 | PureTech LYT, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
| IL307995A (en) | 2017-09-22 | 2023-12-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
| CN107793418B (zh) * | 2017-10-24 | 2020-08-04 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法 |
| US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
| TWI825046B (zh) | 2017-12-19 | 2023-12-11 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | Epha2特用之雙環胜肽配位基 |
| GB201721265D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Bicyclerd Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for EphA2 |
| US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
| MX2020006812A (es) | 2017-12-26 | 2020-11-06 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos. |
| EP3737666A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF |
| US11512080B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
| EP3746075A4 (en) | 2018-01-29 | 2021-09-08 | Merck Patent GmbH | GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES |
| KR20200115620A (ko) | 2018-01-29 | 2020-10-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Gcn2 억제제 및 이의 용도 |
| PL3746429T3 (pl) | 2018-01-30 | 2022-06-20 | Incyte Corporation | Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu) |
| WO2019169001A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Artax Biopharma Inc. | Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction |
| WO2019191684A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
| ES2919572T3 (es) | 2018-04-24 | 2022-07-27 | Merck Patent Gmbh | Compuestos antiproliferación y usos de los mismos |
| US20220016250A1 (en) | 2018-05-03 | 2022-01-20 | Joel Schneider | Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof |
| EP3810096A1 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-28 | Synthon B.V. | Controlled release tofacitinib compositions |
| JP7382353B2 (ja) | 2018-06-15 | 2023-11-16 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ラパマイシン類似体およびその使用 |
| US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
| GB201810316D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Bicyclerd Ltd | Peptide ligands for binding to EphA2 |
| WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
| CN108822112B (zh) * | 2018-08-13 | 2019-12-20 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种托法替尼化合物的制备方法 |
| WO2020081508A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| CN112955459A (zh) | 2018-10-23 | 2021-06-11 | 拜斯科技术开发有限公司 | 双环肽配体和其用途 |
| US11352350B2 (en) | 2018-11-30 | 2022-06-07 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
| AU2019389025A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | TYK2 inhibitors and uses thereof |
| BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
| KR102131107B1 (ko) | 2019-01-15 | 2020-07-07 | 주식회사 다산제약 | 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법 |
| CN113348021A (zh) | 2019-01-23 | 2021-09-03 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂和其用途 |
| US20220153743A1 (en) | 2019-03-13 | 2022-05-19 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| EP3946606A1 (en) | 2019-03-27 | 2022-02-09 | Insilico Medicine IP Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
| JP2022528887A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-16 | バイスクルテクス・リミテッド | バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用 |
| KR20220006139A (ko) | 2019-04-05 | 2022-01-14 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Stat 분해제 및 이의 용도 |
| KR102503349B1 (ko) | 2019-05-14 | 2023-02-23 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
| JP2022534425A (ja) | 2019-05-31 | 2022-07-29 | イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用 |
| CN113939514B (zh) * | 2019-06-05 | 2022-12-27 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物及其应用 |
| WO2021038014A1 (en) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | Synthon B.V. | Controlled release tofacitinib compositions |
| AU2020345962A1 (en) | 2019-09-11 | 2022-03-31 | Vincere Biosciences, Inc. | USP30 inhibitors and uses thereof |
| JP2022547719A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-15 | ニンバス サターン， インコーポレイテッド | Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用 |
| IL292925A (en) | 2019-11-14 | 2022-07-01 | Pfizer | 1-(((4s,3s,2s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms |
| KR20220107213A (ko) * | 2019-11-22 | 2022-08-02 | 인사이트 코포레이션 | Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법 |
| CN115209897A (zh) | 2019-12-05 | 2022-10-18 | 安纳库利亚治疗公司 | 雷帕霉素类似物及其用途 |
| US11591332B2 (en) | 2019-12-17 | 2023-02-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
| IL293917A (en) | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Kymera Therapeutics Inc | Iraq joints and their uses |
| CA3162502A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Yi Zhang | Smarca degraders and uses thereof |
| TW202146393A (zh) | 2020-03-03 | 2021-12-16 | 美商皮克醫療公司 | Eif4e抑制劑及其用途 |
| EP4121043A1 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-25 | Kymera Therapeutics, Inc. | Mdm2 degraders and uses thereof |
| CA3177852A1 (en) | 2020-04-04 | 2021-10-07 | Pfizer Inc. | Methods of treating coronavirus disease 2019 |
| US11766438B2 (en) | 2020-04-24 | 2023-09-26 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
| EP3944859A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-02 | Assistance Publique Hôpitaux de Paris | Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors |
| WO2022092523A1 (ko) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | 주식회사 디네이쳐 | 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물 |
| EP4255895A1 (en) | 2020-12-02 | 2023-10-11 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
| US20230113202A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-04-13 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
| TW202245789A (zh) | 2021-02-15 | 2022-12-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak4降解劑及其用途 |
| EP4301756A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
| AU2022258968A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-19 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
| EP4347028A1 (en) | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Synthon B.V. | Prolonged release tofacitinib compositions |
| WO2023028235A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
| US20230134932A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-05-04 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
| EP4180042A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A film coated tablet comprising micronized tofacitinib |
| WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
| WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
| WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
| WO2024042218A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Synthon B.V. | Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3037980A (en) * | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
| GB915303A (en) | 1958-03-13 | 1963-01-09 | Wellcome Found | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof |
| BE640616A (bg) | 1962-12-19 | |||
| US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| US4060598A (en) | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
| US3538214A (en) | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US4173626A (en) | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| JPS59112984A (ja) | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Shionogi & Co Ltd | １，４−ベンゾジアゼピン誘導体 |
| NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
| US4725599A (en) | 1986-09-08 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents |
| FR2619111B1 (fr) | 1987-08-07 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| NO169490C (no) | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| JP2983254B2 (ja) | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
| NZ239846A (en) | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5461156A (en) | 1993-03-31 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds |
| JPH0710877A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン |
| US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
| US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| EP0682027B1 (de) | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
| JPH07330732A (ja) | 1994-06-10 | 1995-12-19 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体 |
| US5559128A (en) | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
| WO1996040142A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
| CN1105113C (zh) | 1995-07-05 | 2003-04-09 | 纳幕尔杜邦公司 | 杀真菌嘧啶酮 |
| SI9620103A (sl) | 1995-07-06 | 1998-10-31 | Novartis Ag | Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| ES2159760T3 (es) | 1995-11-14 | 2001-10-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina. |
| AU1441497A (en) | 1996-01-23 | 1997-08-20 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
| CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
| GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
| AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| TR199900048T2 (xx) | 1996-07-13 | 1999-04-21 | Glaxo Group Limited | Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler |
| JP4242928B2 (ja) | 1996-08-23 | 2009-03-25 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法 |
| BR9713552A (pt) | 1996-11-27 | 2000-01-25 | Pfizer | Derivados de pirimidina bicìclicos condensados |
| JP2001507678A (ja) | 1996-12-02 | 2001-06-12 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 運動障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用 |
| EP0964864B1 (en) | 1997-02-05 | 2008-04-09 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| AU6568398A (en) | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
| JP2002506459A (ja) | 1997-06-27 | 2002-02-26 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用 |
| JP2002510687A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ |
| AU4317399A (en) | 1998-05-28 | 1999-12-13 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| ID26698A (id) | 1998-06-19 | 2001-02-01 | Pfizer Prod Inc | SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA |
| AU4851599A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| WO2000010981A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Parker Hughes Institute | Quinazoline derivatives |
| EP1114053A1 (en) | 1998-09-18 | 2001-07-11 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| DK1235830T3 (da) * | 1999-12-10 | 2004-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
| AU2001250849A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
| MY137020A (en) | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
| EE200200711A (et) | 2000-06-26 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid |
| US6992082B2 (en) | 2001-01-19 | 2006-01-31 | Cytokinetics, Inc. | Phenothiazine kinesin inhibitors |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| DE10143568C2 (de) * | 2001-09-05 | 2003-07-03 | Degussa | Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen |
| GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| KR20040006555A (ko) * | 2002-07-12 | 2004-01-24 | 삼성전자주식회사 | 액정 표시 장치 |
| JP2006503826A (ja) | 2002-09-06 | 2006-02-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルおよびプリン−６−イル尿素化合物 |
| KR100742012B1 (ko) | 2002-11-21 | 2007-07-23 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 |
| EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| CA2549485A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
| MXPA06015237A (es) | 2004-06-29 | 2007-12-10 | Amgen Inc | Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck. |
| TWM358618U (en) | 2008-12-26 | 2009-06-11 | Rock Tone Entpr Co Ltd | Combination structure of mop holder and cleaning body |
-
2000
- 2000-11-23 DK DK00974738T patent/DK1235830T3/da active
- 2000-11-23 CZ CZ20021846A patent/CZ303875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 DZ DZ003248A patent/DZ3248A1/fr active
- 2000-11-23 NZ NZ528905A patent/NZ528905A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AP APAP/P/2002/002543A patent/AP1905A/en active
- 2000-11-23 EA EA200200506A patent/EA006227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 PL PL355907A patent/PL218519B1/pl unknown
- 2000-11-23 DK DK03024332T patent/DK1382339T3/da active
- 2000-11-23 BR BRPI0016263A patent/BRPI0016263B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 CA CA002393640A patent/CA2393640C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AU AU12950/01A patent/AU777911B2/en active Active
- 2000-11-23 ES ES03024332T patent/ES2295495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 IL IL14961600A patent/IL149616A0/xx unknown
- 2000-11-23 TR TR2002/01498T patent/TR200201498T2/xx unknown
- 2000-11-23 DE DE60037345T patent/DE60037345T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 EP EP00974738A patent/EP1235830B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 SI SI200030306T patent/SI1235830T1/xx unknown
- 2000-11-23 UA UA2002064708A patent/UA72290C2/uk unknown
- 2000-11-23 PT PT03024332T patent/PT1382339E/pt unknown
- 2000-11-23 RS YU41302A patent/RS51574B/sr unknown
- 2000-11-23 PT PT00974738T patent/PT1235830E/pt unknown
- 2000-11-23 KR KR10-2002-7007385A patent/KR100477818B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-11-23 ES ES00974738T patent/ES2208433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AT AT00974738T patent/ATE257157T1/de active
- 2000-11-23 MX MXPA02005675A patent/MXPA02005675A/es active IP Right Grant
- 2000-11-23 SK SK756-2002A patent/SK287188B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 DE DE60007552T patent/DE60007552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 JP JP2001543545A patent/JP4078074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 TR TR2004/00105T patent/TR200400105T4/xx unknown
- 2000-11-23 NZ NZ518884A patent/NZ518884A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AT AT03024332T patent/ATE380031T1/de active
- 2000-11-23 EE EEP200200304A patent/EE05351B1/xx unknown
- 2000-11-23 EP EP03024332A patent/EP1382339B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 WO PCT/IB2000/001742 patent/WO2001042246A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 OA OA1200200178A patent/OA12118A/en unknown
- 2000-11-23 CN CNB008169411A patent/CN1195755C/zh not_active Ceased
- 2000-11-23 HU HU0203503A patent/HU229671B1/hu unknown
- 2000-11-23 GE GE4828A patent/GEP20053479B/en unknown
- 2000-11-24 PA PA20008507301A patent/PA8507301A1/es unknown
- 2000-11-27 HN HN2000000265A patent/HN2000000265A/es unknown
- 2000-12-05 TW TW089125918A patent/TWI248935B/zh active
- 2000-12-05 TW TW093122313A patent/TWI264305B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 PE PE2000001307A patent/PE20011096A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 EG EG20001516A patent/EG24399A/xx active
- 2000-12-07 AR ARP000106506A patent/AR026534A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-07 CO CO00093680A patent/CO5271665A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-08 GT GT200000208A patent/GT200000208A/es unknown
- 2000-12-08 EC EC2000003819A patent/ECSP003819A/es unknown
- 2000-12-08 TN TNTNSN00239A patent/TNSN00239A1/fr unknown
- 2000-12-08 UY UY26477A patent/UY26477A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 US US09/732,669 patent/US6627754B2/en not_active Ceased
- 2000-12-08 SV SV2000000236A patent/SV2002000236A/es unknown
- 2000-12-08 MY MYPI20005795A patent/MY130760A/en unknown
-
2002
- 2002-05-13 IL IL149616A patent/IL149616A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-14 CU CU20020098A patent/CU23220A3/es unknown
- 2002-05-14 IS IS6383A patent/IS2173B/is unknown
- 2002-06-04 CR CR6655A patent/CR6655A/es unknown
- 2002-06-06 ZA ZA200204535A patent/ZA200204535B/en unknown
- 2002-06-07 NO NO20022738A patent/NO323378B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 MA MA26678A patent/MA26851A1/fr unknown
- 2002-06-10 HR HR20020509A patent/HRP20020509B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 BG BG106855A patent/BG65821B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-16 HK HK03103456A patent/HK1051195A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-13 US US10/640,227 patent/US6956041B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-24 US US11/211,217 patent/US7091208B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-06-23 US US11/474,233 patent/US7265221B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-27 US US11/829,217 patent/US7601727B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-18 CY CY20081100194T patent/CY1108850T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-28 US US12/549,526 patent/US7842699B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-13 US US12/577,790 patent/USRE41783E1/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG106855A (bg) | ПИРОЛО/2,3-d/ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ | |
| US7250420B2 (en) | Method of treatment of transplant rejection | |
| JP2007512316A (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療方法 | |
| US20050159433A1 (en) | Method treatment of transplant rejection |