JP2007512316A - アテローム性動脈硬化症の治療方法 - Google Patents

アテローム性動脈硬化症の治療方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2007512316A
JP2007512316A JP2006540654A JP2006540654A JP2007512316A JP 2007512316 A JP2007512316 A JP 2007512316A JP 2006540654 A JP2006540654 A JP 2006540654A JP 2006540654 A JP2006540654 A JP 2006540654A JP 2007512316 A JP2007512316 A JP 2007512316A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
amino
methyl
alkoxy
alkylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006540654A
Other languages
English (en)
Inventor
スティーブン チェンジライアン，ポール
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
Publication of JP2007512316A publication Critical patent/JP2007512316A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

R1, R2, 及びR3が、明細書中に定められるものである化合物を投与するステップを含むアテローム性動脈硬化を治療又は予防する方法。

Description

発明の背景
本発明は、哺乳動物、特にヒト、におけるアテローム性動脈硬化症の治療において、酵素Janusキナーゼ3（以下、JAK3とも呼ぶ）などのプロテインキナーゼの阻害物質であるピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を用いてアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法、及びそのために利用できる医薬組成物、に関する。
JAK3は、プロテインキナーゼのJanusファミリーの一員である。このファミリーの別のメンバーはほとんどすべての組織で発現されるが、JAK3の発現は造血細胞に限定される。これは、IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, 及びIL-15の多鎖レセプターに共通するガンマ鎖とJAK3の非共有結合によるこれらのレセプターによる信号伝達におけるその本質的な役割と合致する。XSCID患者の人たちではJAK3プロテイン・レベルの深刻な減少又は共通のガンマ鎖の遺伝的欠損が同定されており、免疫抑制がJAK3経路による信号伝達のブロッキングから生じていることが示唆される。動物研究は、JAK3がB及びTリンパ球の成熟に決定的な役割を演じているだけでなく、JAK3がT細胞の機能を維持するために構成的に必要であるということを示唆している。この新しいメカニズムによる免疫活性の変調は、移植片の拒否や自己免疫疾患などのT細胞増殖疾患の治療に利用できる可能性がある。
発明の要約
本発明は、ヒトを含む哺乳動物類におけるアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法であって、前記哺乳動物に、そのような病態を治療するのに有効な量の次の化学式の化合物
Figure 2007512316
 又は医薬的に受容されるその塩、を投与するステップを含む方法に関する、ここで
R1は次の化学式のグループである
Figure 2007512316
 ここでyは0, 1又は2である；
R4は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルから成る群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、及びアルキニル基はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される；又はR4は、(C3-C10)シクロアルキルである、ここでシクロアルキル基はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される；
R5は、(C2-C9)ヘテロシクロアルキルである、ここでヘテロシクロアルキル基は１乃至５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ-CO-NH、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルオキシ(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ニトロ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アシルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アシルアミノ、アミノ(C1-C6)アシル、アミノ(C1-C6)アシル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アシル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アシル、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)アルキル、によって置換されていなければならない、ここでmは0, 1, 又は2であり、R15とR16は、それぞれ独立に水素又は(C1-C6)アルキルから選択される；又は次の化学式のグループである
Figure 2007512316
 ここで、aは0, 1, 2, 3, 又は4であり；
b, c, e, f及びgはそれぞれ独立に0又は１であり；
dは0, 1, 2, 又は3であり；
Xは、S(O)nただしnは0, 1,又は2；酸素、カルボニル、又は-C(=N-シアノ)-であり；
Yは、S(O)nただしnは0, 1,又は2；又はカルボニルであり；
Zは、カルボニル、C(O)O-、C(O)NR-、又はS(O)nただしnは0, 1,又は2である；
R6, R7, R8, R9, R10, 及びR11は、それぞれ独立に、水素、又はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される(C1-C6)アルキル、から成る群から選択される；
R12は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ-CO-NH、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルオキシ(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ニトロ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アシルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アシルアミノ、アミノ(C1-C6)アシル、アミノ(C1-C6)アシル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アシル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アシル、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)アルキル-S(O)m、(C1-C6)アルキル-S(O)m-(C1-C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)アルキル、である、ここでmは0, 1, 又は2であり、R15とR16は、それぞれ独立に水素又は(C1-C6)アルキルから選択される；
R2とR3は、それぞれ独立に、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、から成る群から選択される、ここでアルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル基はオプションとしてハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C5-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C3-C9)シクロアルキル、又は(C6-C10)アリールから選択される１乃至３個の基によって置換される；又はR2とR3は、それぞれ独立に、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C6-C10)アリールアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C6-C10)アリールチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C6-C10)アリールスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C6-C10)アリールスルフォニル、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C5-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C6-C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアリール基はオプションとして１乃至３個のハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルCO-NH-、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-(C1-C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール、アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルCO-NH-、シアノ、(C5-C9)ヘテロシクロアルキル、アミノCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノCO-NH-、((C1-C6)アルキル)2アミノCO-NH-、(C6-C10)アリールアミノCO-NH-、(C5-C9)ヘテロアリールアミノCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、((C1-C6)アルキル)2アミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールアミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C5-C9)ヘテロアリールアミノ-CO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ-(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールスルフォニル、(C6-C10)アリールスルフォニルアミノ、(C6-C10)アリールスルフォニルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ(C1-C6)アルキル、(C5-C9)ヘテロアリール、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、によって置換される。
本発明はまた、化学式Iのカルボニルの医薬として許容される酸付加塩に関する。本発明の前記塩基性カルボニルの医薬として許容される酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性の酸付加塩を形成する酸、すなわち、医薬として許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩[すなわち、1,1’-メチレン-bis-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート)]などを形成する酸である。
本発明はまた、化学式Iの化合物の塩基付加塩に関する。化学式Iの酸性である化合物の医薬として許容される塩基付加塩を調製するための試薬として用いることができる塩基は、それらの化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩としては、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムやナトリウム）及びアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムやマグネシウム）など医薬として許容される陽イオンから誘導されるもの、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩、例えばN-メチルグルカミン-（メグルミン）など、及び下級アルカノルアンモニウム及び医薬として許容される有機アミンのその他の塩基性塩、などがあるが、それだけに限定されない。
本明細書で用いる場合、“アルキル”という用語は、別に断らない限り、線状又は枝分かれした部分を有する飽和した一価炭化水素ラジカル又はそれらの組み合わせを含む。
本明細書で用いる場合、“アルコキシ”という用語は、O-アルキル基を含み、ここで“アルキル”は上で定義されたものである。
本明細書で用いる場合、“ハロ” という用語は、別に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを含む。
本発明の化合物は二重結合を含むことができる。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物はcis及びtrans配置、及びそれらの混合物として存在する。
別に断らない限り、本明細書で言及されるアルキル及びアルケニル・グループ、並びに本明細書で言及される他のグループ（例えば、アルコキシ）のアルキル部分、は線状又は枝分かれしたものであっても、また環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロフェニル）であっても、又は環式部分を含む線状又は枝分かれしたものであってもよい。別に断らない限り、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、及びヨー素を含む。
本明細書で用いる場合、(C2-C6)ヘテロシクロアルキルとは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-yl、イソチアゾリジニル、1,3-チアゾリジン-3-yl、1,2-ピラゾリジン-2-yl、1,3-ピラゾリジン-1-yl、ピペリジニル、チオモルフォリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-yl、1,3-テトラヒドロチアジン-3-yl、テトラヒドロチアジアジニル、モルフォリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-yl、1,3-テトラヒドロジアジン-1-yl、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル、etc.を指す。当業者には、前記(C2-C6)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素又はsp3混成窒素ヘテロ原子によるということは理解されるであろう。
本明細書で用いる場合、(C2-C9)ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-yl、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾキサジニル、etc. を指す。当業者には、前記(C2-C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素又はsp3混成窒素ヘテロ原子によるということは理解されるであろう。
(C6-C10)アリールとは、本明細書で用いる場合、フェニル又はナフチルを指す。
化学式(I)の化合物は、単独で、又は哺乳動物の免疫システムを変調する一つ以上の薬剤、又は抗炎症剤、と組み合わせて、医薬として許容される形態で投与される。これらの薬剤は、例えば、サイクロスポリンA（例えば、Sandimmune （登録商標）又はNeoral（登録商標）、ラパマイシン、FK-506（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノラート（例えば、Cellcept（登録商標））、アザチオプリン（例えば、Imuran（登録商標））、ダクリズマブ（例えば、Zenapax（登録商標）, OKT3（例えば、Orthoclone（登録商標））、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症ステロイド（例えば、プレドニソロン、又はデキサメタソン）などであるが、それだけに限定されない。これらの薬剤は、同じ投薬形態の一部又は別の投薬形態として、同じ又は異なる投与ルートで、同じ又は異なる投与スケジュールで標準的な投薬の仕方に従って投与される。
本発明の化合物は、すべての配座異性体（例えば、cis及びtrans異性体、を含む。本発明の化合物は不斉中心を有し、したがって、異なる鏡像異性体及びヂアステレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合物、の利用に関し、それらを用いる又は含むすべての医薬組成物及び治療方法に関する。これに関連して、本発明はすべてのE及びZ形態を含む。化学式Iの化合物はまた、互変異性体としても存在する。本発明はすべてのそのような互変異性体及びそれらの混合物の利用に関する。
本発明はまた、化学式Iの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、プロテインキナーゼ、例えば酵素Janus Kinase 3、の阻害によって治療又は予防できる疾患を治療又は予防する方法であって、化学式Iの化合物のプロドラッグを投与するステップを含む方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する化学式Iの化合物はプロドラッグに変換できる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は二つ以上の（例えば、２，３，又は４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖、がペプチド結合によって共有結合で化学式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボキシル基と結合した化合物を含む。アミノ酸残基は、普通３文字の記号で表される２０の天然に存在するアミノ酸を含み、さらに、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルブリン、ベータ-アラニン、ガンマアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニン・スルフォン、も含む。プロドラッグはまた、炭酸塩、カルバメート、アミド及びアルキル・エステルが化学式Iの上記置換基にカルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって共有結合で結合した化合物を含む。
本発明の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが0であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが0であり；dが1であり；eが0であり；fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；Xが-C(=N=シアノ)-であり；cが1であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが0であり；cが0であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが1であり；Zが-C(O)-O-である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；XがS(O)nで、nが2であり；cが0であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；XがS(O)nで、nが2であり；cが0であり；dが2であり；eが0であり；fが1であり；gが1であり；Zがカルボニルである化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；XがS(O)nで、nが2であり；cが0であり；dが2であり；eが0であり；fが1であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが0であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり；fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；XがS(O)nで、nが2であり；cが1であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが1であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが0であり；eが0であり； fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；XがS(O)nであり；cが0であり；dが1であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり； fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；XがS(O)nであり；cが0であり；dが1であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり； fが1であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；Xが酸素であり；cが0であり；dが1であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり； fが1であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；Xが酸素であり；cが0であり；dが1であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり； fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが1であり；eが1であり；YがS(O)nであり； fが0であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが1であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり； fが1であり；gが0である化学式Iの化合物を含む。
本発明の別の好ましい方法は、R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C2-C6)アルキニル、シアノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S(O)m、ここでmは0, 1, 又は2である化学式Iの化合物を含む。
本発明の特定の好ましい方法は、前記化合物が以下のものから成る群から選択される化学式Iの化合物を含む：
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルフォニル)-ピペリジン-3-yl]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン；
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチル・エステル；
3,3,3-トリフルオロ-1-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]- ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-オン；
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド；
(｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボニル｝-アミノ)-酢酸エチル・エステル；
3-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-3-オキソ-プロピオニトリル；
3,3,3-トリフルオロ-1-｛4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-オン；
1-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-ブチ-3-yn-1-オン；
1-｛3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-オン；
1-｛3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-オン；
N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-N’-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン；
N-シアノ-4,N’,N’-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン；
メチル-[(3R,4R)-4-メチル-1-(プロパン-1-スルフォニル)-ピペリジン-3-yl]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン；
(3R,4R)-)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチル・エステル；
3,3,3-トリフルオロ-1-｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-オン；
(3R,4R)-)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド；
｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボニル｝-アミノ)-酢酸エチル・エステル；
3-｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-3-オキソ-プロピオニトリル；
3,3,3-トリフルオロ-1-｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-オン；
1-｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-ブチ-3-yn-1-オン；
1-｛(3R,4R)-3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-yl-プロパン-1-オン；
1-｛(3R,4R)-3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-yl-プロパン-1-オン；
(3R,4R)-N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-N’-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン；及び
(3R,4R)-N-シアノ-4,N’,N’-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するための医薬組成物であって、そのよう疾患又は病態で有効な量の次の化学式の化合物、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する：
Figure 2007512316
 ここで、
R1は、次の化学式のグループ
Figure 2007512316
 であり、ここでyは0, 1, 又は2である；
R4は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルから成る群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、及びアルキニル基はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される；又はR4は、(C3-C10)シクロアルキルであり、ここでシクロアルキル基はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される；
R5は、(C2-C9)ヘテロシクロアルキルである、ここでヘテロシクロアルキル基は１乃至５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ-CO-NH、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルオキシ(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ニトロ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アシルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アシルアミノ、アミノ(C1-C6)アシル、アミノ(C1-C6)アシル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アシル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アシル、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)アルキル、によって置換されていなければならない、ここでmは0, 1, 又は2であり、R15とR16は、それぞれ独立に水素又は(C1-C6)アルキルから選択される；又は次の化学式のグループである
Figure 2007512316
ここで、aは0, 1, 2, 3, 又は4であり；
b, c, e, f及びgはそれぞれ独立に0又は１であり；
dは0, 1, 2, 又は3であり；
Xは、S(O)nただしnは0, 1,又は2；酸素、カルボニル、又は-C(=N-シアノ)-であり；
Yは、S(O)nただしnは0, 1,又は2；又はカルボニルであり；
Zは、カルボニル、C(O)O-、C(O)NR-、又はS(O)nただしnは0, 1,又は2である；
R6, R7, R8, R9, R10, 及びR11は、それぞれ独立に、水素、又はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される(C1-C6)アルキル、から成る群から選択される；
R12は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ-CO-NH、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルオキシ(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ニトロ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アシルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アシルアミノ、アミノ(C1-C6)アシル、アミノ(C1-C6)アシル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アシル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アシル、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)アルキル-S(O)m、(C1-C6)アルキル-S(O)m-(C1-C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)アルキル、である、ここでmは0, 1, 又は2であり、R15とR16は、それぞれ独立に水素又は(C1-C6)アルキルから選択される；
R2とR3は、それぞれ独立に、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、から成る群から選択される、ここでアルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル基はオプションとしてハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C5-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C3-C9)シクロアルキル、又は(C6-C10)アリールから選択される１乃至３個の基によって置換される；又はR2とR3は、それぞれ独立に、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C6-C10)アリールアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C6-C10)アリールチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C6-C10)アリールスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C6-C10)アリールスルフォニル、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C5-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C6-C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアリール基はオプションとして１乃至３個のハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルCO-NH-、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-(C1-C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール、アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルCO-NH-、シアノ、(C5-C9)ヘテロシクロアルキル、アミノCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノCO-NH-、((C1-C6)アルキル)2アミノCO-NH-、(C6-C10)アリールアミノCO-NH-、(C5-C9)ヘテロアリールアミノCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、((C1-C6)アルキル)2アミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールアミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C5-C9)ヘテロアリールアミノ-CO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ-(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールスルフォニル、(C6-C10)アリールスルフォニルアミノ、(C6-C10)アリールスルフォニルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ(C1-C6)アルキル、(C5-C9)ヘテロアリール、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、によって置換される。
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは本発明の化合物の調製を図示している。別に断らない限り、反応スキーム及びそれに続く説明におけるR2、R3、R4及びR5は上で定義されたようなものである。
Figure 2007512316
Figure 2007512316
Figure 2007512316
Figure 2007512316
Figure 2007512316
調製Aの反応１では、化学式XXIでRが水素、又はベンゼンスルフォニル又はベンジルなどの保護基である4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物が、XXIとN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、又はN-ヨードスクシンイミドを反応させることにより化学式XXでYがクロロ、ブロモ、又はヨードである4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に変換される。反応混合物は、クロロホルム中で約１時間から約3時間までの間の時間、好ましくは約１時間、還流で加熱される。あるいはまた、調製Aの反応１で、化学式XXIでRが水素である4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジンが、XXIを約−10℃から約10℃までの間の温度で、好ましくは約0℃で、約5分から約15分間、好ましくは約10分間、硫酸中で硝酸と反応させることにより、対応する化学式XXでYがニトロである4-クロロ-5-ニトロピロロ[2,3-d]ピリミジンに変換される。化学式XXIでYがニトロである化合物は、当業者に公知のいろいろな条件の下で反応させることによって、例えば、パラジウム水素化分解又は塩化錫（IV）と塩酸によって、対応する化学式XXでYがアミノである4-クロロ-5-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジンに変換される。
調製Aの反応２では、化学式XXでRが水素である4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物が、XXをN-ブチルリチウムによって約-78℃の温度で処理し、こうして形成されたジアニオン中間物質をアルカリ・ハライド又はベンジル・ハライドと約-78℃から室温までの間の温度で、好ましくは室温で、反応させることにより、対応する化学式XIXでR2が(C1-C6)アルキル又はベンジルである化合物に変換される。あるいはまた、こうして形成されたジアニオンを酸素分子と反応させて、対応する化学式XIXでR2がヒドロキシである4-クロロ-5-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。化学式XXでYが臭素又はヨウ素でありRがベンゼンスルフォネートである化合物は、XXをN-ブチルリチウムによって約-78℃の温度で処理し、続いて塩化亜鉛の添加によって約-78℃の温度で処理することによって、化学式XIXでR2が(C1-C6)アルキル又はビニルである化合物に変換される。こうして形成された対応する有機亜鉛中間物質を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリール又はヨウ化ビニルと反応させる。反応混合物は約50℃から約80℃までの間の温度で、好ましくは約70℃で、約１時間乃至約3時間、好ましくは約１時間、攪拌される。
調製Aの反応３では、化学式XIXの化合物が、XIXをテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で、N-ブチルリチウム、リチウム・ジイソプロピルアミン、又は水素化ナトリウムによって約-78℃の温度で処理される。こうして形成されたアニオン中間物質をさらに、(a) R3がアルキル又はベンジルである場合、約-78℃から室温までの間の温度、好ましくは約-78℃で、アルキル・ハライド又はベンジル・ハライドと；(b) R3がアルコキシである場合、約-78℃から室温までの間の温度、好ましくは約-78℃で、アルデヒド又はケトンと；及び(c) 約-78℃から室温までの間の温度、好ましくは約-78℃で、塩化亜鉛と、反応させ、こうして形成された対応する有機亜鉛をさらに触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリール又はヨウ化ビニルと反応させる。得られた反応混合物は、約50℃から約80℃までの間の温度で、好ましくは約70℃で、約１時間乃至約3時間、好ましくは約１時間、攪拌される。あるいはまた、こうして形成されたアニオンを分子状酸素と反応させて、対応する化学式XVIでR3がヒドロキシである4-クロロ-6-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。
調製Bの反応１では、化学式XXIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物が、調製Aの反応３で上述した手順によって対応する化学式XXIIの化合物に変換される。調製Bの反応２では、化学式XXIIの化合物が、調製Aの反応１及び２で上述した手順によって対応する化学式XVIの化合物に変換される。
スキーム１の反応１では、化学式XVIIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物が、XVIIを塩化ベンゼンスルフォニル又は塩化ベンジル又は臭化ベンジルで、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基及びジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で処理することによって、対応する化学式XVIでRがベンゼンスルフォニル又はベンジルである化合物に変換される。反応混合物は、約0℃から約70℃までの間の温度で、好ましくは約30℃で、約１時間乃至約3時間、好ましくは約2時間、攪拌される。
スキーム１の反応２では、化学式XVIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物が、XVIを化学式HNR4R5のアミンと結合させることによって対応する化学式XVの4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に変換される。反応は、tert-ブタノール、メタノール、又はエタノールなどのアルコール溶媒、又はジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、1,4-ジオキサン、又は1,2-ジクロロエタンなどの高沸点有機溶媒中で、約60℃から約120℃までの間の温度で、好ましくは約80℃で、行われる。典型的な反応時間は、約2時間乃至約48時間、好ましくは約16時間、である。R5が窒素を含むヘテロシクロアルキル基である場合、各窒素はベンジルなどの保護基によって保護しなければならない。R5保護基の除去は、用いる特定保護基に適当な、ピロロ[2,3-d]ピリミジン・リング上のR保護基に影響しない条件の下で行われる。R5保護基がベンジルである場合、その除去はエタノールなどのアルコール溶媒の中で水素及び触媒、例えば炭素上の水酸化パラジウムなど、の存在下で行われる。こうして形成されたR5窒素含有ヘテロシクロアルキル基をさらに化学式IIのいろいろな異なる求電子試薬と反応させる。尿素形成の場合、イソシアネート、カルバメート、及び塩化カルバモイルなどの化学式IIの求電子試薬をヘテロアルキル基のR5窒素と、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中で炭酸ナトリウム又はカリウムなどの塩基の存在下で、約20℃から約100℃までの間の温度で、約24時間乃至約72時間反応させる。アミド及びスルフォンアミド形成の場合、塩化アシルや塩化スルフォニルなどの化学式IIの求電子試薬をヘテロアルキル基のR5窒素と、塩化メチレンなどの溶媒中でピリジンなどの塩基の存在下で、周囲温度で、約12時間乃至約24時間反応させる。アミド形成はまた、カルボン酸をヘテロアルキル基と、塩化メチレンなどの溶媒中で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下で、周囲温度で、約12時間乃至約24時間反応させることによって行うこともできる。アルキル形成の場合、α,β-不飽和アミド、酸、ニトリル、エステル、及びα-ハロ・アミドなどの化学式IIの求電子試薬をヘテロアルキル基のR5窒素と、メタノールなどの溶媒中で、周囲温度で約12時間乃至約18時間反応させる。アルキル形成はまた、アルデヒドをヘテロアルキル基と、メタノールなどの溶媒中で水素化シアノ・ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、周囲温度で約12時間乃至約18時間反応させることによって行うこともできる。
スキーム１の反応３では、化学式XVでRがベンゼンスルフォニルである化合物から保護基を除去して対応する化学式Iの化合物を形成することが、XVを水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ塩基によって、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒、又はアルコール／テトラヒドロフラン又はアルコール／水などの混合溶媒中で処理することによって行われる。反応は、室温で約15分乃至約1時間、好ましくは約30分間、行われる。化学式XVでRがベンジルである化合物からの保護基の除去は、XVをアンモニア中でナトリウムによって約-78℃という温度で約15分乃至約1時間処理することによって行われる。
スキーム２の反応１では、化学式XXの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物が、スキーム１の反応２で上述した手順によって、対応する化学式XXIVの4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に変換される。
スキーム２の反応２では、化学式XXIVでRがベンゼンスルフォネートでありZが臭素又はヨウ素である4-アミノ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物が対応する化学式XXIIIの化合物に、XXIVを、(a) Ｒ2がアリールである場合、アリールボロン酸と、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの非プロトン性溶媒中で触媒量のパラジウム(0)の存在下で、約50℃から約100℃までの間の温度で、好ましくは約70℃で、約2時間乃至約48時間、好ましくは約12時間、反応させる；(b) Ｒ2がアルキニルである場合、アルキンと、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で触媒量のヨウ化銅(1)とパラジウム(0)の存在下で、室温で、約1時間乃至約5時間、好ましくは約3時間、反応させる；及び(c) Ｒ2がビニル又はスチレニルである場合、アルケン又はスチレンと、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で触媒量のパラジウムの存在下で、約80℃から約100℃までの間の温度で、好ましくは約100℃で、約2時間乃至約48時間、好ましくは約48時間、反応させることによって変換される。スキーム２の反応３では、化学式XXIIIの化合物が、調製Aの反応３で上述した手順によって対応する化学式XVの化合物に変換される。
スキーム３の反応１では、化学式XVIIの化合物が、スキーム１の反応２で上述した手順によって対応する化学式Iの化合物に変換される。
塩基の性質を有する本発明の化合物は、いろいろな無機及び有機の酸と共にいろいろな異なる塩を形成できる。動物に投与できるためには、それらの塩は医薬として許容されるものでなければならないが、実際には本発明の化合物を最初に反応混合物から医薬として許容されない塩として単離し、さらにそれをアルカリ性試薬で処理することによって遊離塩基化合物に戻し、その後個の遊離塩基を医薬として許容される酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実質的に当量の選ばれたミネラル又は有機酸で、水性溶媒又は適当な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で処理することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させて、所望の固体の塩が容易に得られる。所望の酸性塩はまた、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、適当な無機又は有機の酸を加えて沈澱させることもできる。
酸性の性質を有する本発明の化合物は、医薬として許容されるいろいろな陽イオンによって塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩とカリウム塩、があげられる。これらの塩は、すべて通常の方法によって調製される。医薬的に受容される本発明の塩基性塩を調製する試薬として用いられる塩基性化学物質は、本発明の酸性化合物と共に非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、等の医薬として許容される陽イオンから得られるものを含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の医薬として許容される陽イオンを含む水溶液によって処理し、得られた溶液を乾燥まで、好ましくは減圧下で蒸発させることによって容易に調製できる。あるいはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒にして混合し、得られた溶液を前と同じ仕方で乾燥まで蒸発させて調製することもできる。いずれの場合も、反応が完全に行われ所望の最終生成物の最大収率が得られるようにするために、化学量論的な量の反応試薬を用いることが好ましい。
本発明の組成物は、一つ以上の医薬として許容される担体（キャリア）を用いて通常の仕方で製剤できる。すなわち、本発明の活性化合物は、経口投与、口腔投与、鼻腔内投与、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下投与）、又は直腸投与似合わせて、又は吸入又は吹送による投与に適した形態で製剤できる。本発明の活性化合物はまた、持続放出投与に合わせて製剤できる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば通常の手段によって、結合剤（例えば、ゼラチン化されたトウモロコシ・スターチ、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピル・メチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、又はリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテト・スターチ、又はナトリウム・スターチ・グリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ローリル硫酸ナトリウム）；などの賦型剤と共に調製される錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は、当業者に周知の方法でコーティングすることができる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ、又は懸濁液などの形をとることができ、乾燥粉末の形で提供して、水又はその他の適当なビヒクルに溶かして使用することもできる。このような液体製剤は、通常の手段で、懸濁剤（例えば、ソルビトール・シロップ、メチル・セルロース、又は水素添加可食脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド・オイル、油性エステル、又はエチル・アルコール）；及び防腐剤（例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸）；など、医薬として許容される添加物と共に製剤できる。
口腔投与の場合、組成物は通常の仕方で製剤される錠剤又はロゼンジの形を取ることができる。
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル法や灌流の使用を含む注射による非経口投与に合わせて製剤することができる。注射用の製剤は、ユニット投薬形態で、例えばアンプルで、又は複数用量の容器で、防腐剤を加えて提供できる。組成物は、オイル又は水性ビヒクルにおける懸濁液、溶液、又はエマルジョンの形をとることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤、などの製剤物質を含むことができる。あるいはまた、活性成分は、適当なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水、に溶かしてから使用する粉末形態であってもよい。
本発明の活性化合物はまた、ココアバター又はその他のグリセリドなど通常の座薬ベースを含む座薬や保留浣腸などの直腸投与組成物に製剤することができる。
鼻腔内投与又は吸入による投与の場合、本明細書で用いる場合、本発明の活性化合物は、患者によって押し出される又はポンプで送給されるポンプ・スプレー容器からの溶液又は懸濁液の形で、又は適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当な気体、を用いて加圧容器又は噴霧器から投与されるエアロゾル・スプレーとして好適にデリバリー（送達）できる。加圧エアロゾルの場合、投薬ユニットは、ある計量された量を送達するように弁を設けて定めることができる。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を収容することができる。吸入器又は吹送器で使用される（例えば、ゼラチンで作られた）カプセルやカートリッジは本発明の化合物の粉末ミックスとラクトースやスターチなどの粉末ベースを含むように製剤できる。
上で言及した病態（例えば、リュウマチ性関節炎）の治療のために平均的成人に経口、非経口、及び口腔投与される本発明の活性化合物の提案される投薬量は、例えば１日に1乃至4回投与されるユニット投薬あたり活性成分0.1乃至1000 mgである。
上で言及した病態（例えば、喘息）の治療のために平均的成人に投与されるエアロゾル製剤は、好ましくはエアロゾルの各定量投薬（dose）、すなわち“パフ（puff）”、が20μg乃至1000μgの本発明の化合物を含むように調節される。エアロゾルによる１日の全体の投薬量は0.1 mg乃至1000 mgという範囲に入っている。投与回数は１日数回、例えば2, 3, 4, 又は8回で、各回に例えば1, 2, 又は3投薬（dose）が投与される。
化学式(I)の化合物は、医薬として許容される形態で、単独で、又は哺乳動物の免疫系を変調する一つ以上の付加物質、又は抗炎症剤、と組み合わせて投与される；それらの物質は、例えばサイクロスポリンA（例えば、Sandimmune （登録商標）又はNeoral（登録商標）、ラパマイシン、FK-506（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノラート（例えば、Cellcept（登録商標）、アザチオプリン（例えば、Imuran（登録商標））、ダクリズマブ（例えば、Zenapax（登録商標））、 OKT3（例えば、Orthoclone（登録商標））、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症ステロイド（例えば、プレドニソロン、又はデキサメタソン）などであるが、それだけに限定されない；そのような物質は、同じ投薬形態の一部として、又は別の投薬形態で、同じ又は異なる投与ルートで、同じ又は異なる投与スケジュールで、標準的な投薬の仕方によって投与することができる。
FK-506（Tacrolimus）は、0.10-0.15 mg/kg 体重で、12時間毎に、手術後の最初の48時間以内に経口で投与される。投薬量は、血清Tacrolimusトラフレベルによってモニターされる。
サイクロスポリンA（例えば、Sandimmune （登録商標）又はNeoral（登録商標）、経口溶液又はカプセル）は、5 mg/kg 体重で、12時間毎に、手術後の最初の48時間以内に経口で投与される。投薬量は、血中サイクロスポリンAトラフレベルによってモニターされる。
活性物質は、当業者に周知の方法によって持続放出されるように製剤することができる。そのような製剤の例は、米国特許Nos. 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742, 及び3,492,397に見られる。
化学式I又は医薬として許容されるその塩がJanus Kinase 3を阻害する能力、及びそれによってJanus Kinase 3が特徴づける疾患や病態の治療に示す効力は以下のin vitro分析テストによって示される。
生物学的分析
JAK3 (JH1:GST)酵素分析
JAK3キナーゼ分析は、グルタチオンSepharose上のアフィニティー・クロマトグラフィーによって精製される、バクロウイルス感染SF9細胞で発現される蛋白質（GSTとヒトJAK3の触媒ドメインの融合蛋白質）を利用する。この反応の基質は、Nunc Maxi Sorpプレートに37℃で一晩100μg/mlでコーティングされたポリグルタミン酸チロシン（PGT (4:1), Sigma catalog #P0275）である。コーティングされた翌朝、プレートは３回洗浄され、JAK3が100μlのキナーゼ・バッファー（50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2）+0.2 uM ATP +1 mM Naオルソバナデート）を含むウエルに加えられる。反応は30分間室温で進行し、プレートをさらに３回洗浄する。与えられたウエルにおけるリン酸化されたチロシンのレベルが抗ホスフォチロシン抗体（ICN PY20, cat. #69-151-1）を用いる標準ELISA分析によって定量される。
ヒトIL-2依存的T-細胞芽球増殖の阻害
このスクリーンはin vitroでのIL-2依存的T-細胞芽球増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。IL-2レセプターによる信号伝達にはJAK3が必要なので、JAK3の細胞活性阻害物質はIL-2依存的T-細胞芽球増殖を阻害する。
この分析のための細胞は、新鮮なヒト血液から単離される。Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma # A7054)を用いて単核細胞を分離した後、一次ヒトT-細胞がLympho-Kwik T (One Lamda, Inc., Cat. # LK-50T)を用いてネガティブ選択によって単離される。T-細胞は1-2 x 106/mlでMedia (RPMI+10%熱不活性化ウシ胎児血清(Hyclone Cat. #A-1111-L)+1%ペニシリン／ストレプトマイシン(Gibco))中で培養され、10μg/ml PHA (Murex Diagnostics, Cat.#HA 16)を加えて増殖を誘発する。5% CO2中で3日間37℃においた後、細胞はMediaで3回洗浄され、Mediaプラス100Units/mlのヒト遺伝子組み換えIL-2 (R&D Systems, Cat#202-IL)中で1-2 x 106細胞/mlの密度に再懸濁される。1週間後、細胞はIL-2依存的になり、等量のMediaプラス100Units/mlのIL-2を週２回供給することによって3週まで維持できる。
テスト化合物がIL-2依存的なT-細胞増殖を阻害する能力を測定するために、IL-2依存的な細胞は、水で3回洗浄され、培地に再懸濁されてFlat bottom 96ウエル・マイクロタイター・プレート(Falcon #353075)に植えられる(50,000細胞／ウエル／0.1ml)。DMSO中のテスト化合物の10 mMストックから、連続して２回（serial 2-fold）希釈された化合物が10μMからスタートして３重複するウエルに加えられる。１時間後、各テスト・ウエルに10 Units/mlのIL-2が加えられる。その後、プレートが37℃, CO2で72時間インキュベートされる。次にプレートに3H-チミジン(0.5uCi/ウエル)(NEN Cat #NET-027A)がパルスされ、さらに18時間インキュベートされる。培養プレートは96ウエル・プレート・ハーベスターによって収集され、増殖細胞によって取り込まれた3H-チミジンの量がPackard Top Countシンチレーション・カウンターによってカウントして測定される。データは、％増殖阻害versusテスト化合物の濃度をプロットすることによって分析される。このプロットからIC50値(μM)が決定される。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものであるが、本発明はその細部には制約されない。融点は補正されていない。NMRデータはパーツ・パー・ミリオン（δ）で報告され、サンプル溶媒（別に断らない限りジュウテリオクロロホルム）からの重水素ロック信号を基準にする。市販の試薬はそれ以上精製せずに使用した。THFはテトラヒドロフランを指す。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを指す。低分解能質量スペクトル（LRMS）は、化学的電離（アンモニウム）、又はアセトニトリル／水の50/50混合物を0.1%ギ酸をイオン化剤として用いるFison(又はMicro Mass) Atomic Mass Chemical Ionization (APCI)プラットホーム、を用いてHewlett Packard 5989（登録商標）で記録された。室温又は周囲温度とは20-25℃を指す。
実施例１
1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)エタノン
方法A
（１−ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-yl）-メチル-アミン
Iorio, M.A. and Damia, G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970) 及びGrieco et al., Journal of American Chemical Sciety, 107, 1768 (1985) の方法（どちらの文献も参照によって全体が本明細書に組み込まれる）によって調製された、23 mLのテトラヒドロフラン中の2 Mメチルアミンに溶解された1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-one (2.3 グラム、11.5 mmol) の攪拌溶液（共溶媒として5%メタノールを用いて修飾）に、1.4 mL(23 mmol)の酢酸が加えられ、得られた混合物は封止されたチューブで16時間室温で攪拌された。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.9グラム、23 mmol)が加えられ、新しい混合物が封止されたチューブで24時間室温で攪拌され、その時点で反応は1 N水酸化ナトリウム(50 mL)を加えることによって停止された。次に、反応混合物は3 x 80 mLのエーテルで抽出され、エーテル層の全体が硫酸ナトリウム（Na2SO4）上で乾燥され、真空中で乾燥まで濃縮されて1.7 g (69%)の表題化合物が白色固体として得られた。LRMS: 219.1 (M+1).
方法B
(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-yl)-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン
Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960)（この文献は参照によって全体が本明細書に組み込まれる）の方法によって調製された4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.4グラム、15.9 mmol)と、2当量のトリエチルアミンに溶解された方法Aからの生成物(1.7 グラム、7.95 mmol)が封止されたチューブで100℃に3日間加熱された。室温に冷却し、減圧下で濃縮させた後、残渣はフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン中3%メタノール)によって精製されて、1.3グラム(50%)の表題化合物が無色のオイルとして得られた。LRMS; 336.1 (M+1).
方法C
メチル-(4-メチル-ピペリジン-3-yl)-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン
15 mLのエタノールに溶解された方法Bからの生成物(0.7グラム、2.19 mmol)に1.5 mLの2N塩酸が加えられ、反応混合物は窒素パージによって脱気された。次に、反応混合物に0.5グラムの炭素(50%水)上の20%水酸化パラジウム(Aldrich)が加えられ、得られた混合物は室温で50 psiの水素雰囲気の下で２日間振とうされた(Parr-Shaker)。Celiteで濾過された反応混合物は真空中で乾燥まで濃縮され、残渣はフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン中3%メタノール)によって精製されて、0.48グラム(90%)の表題化合物が得られた。LRMS: 246.1 (M+1).
方法D
1-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝
エタノン
5 mLの10:1ジクロロメタン／ピリジンに溶解された方法Cからの生成物(0.03グラム、0.114 mmol)の攪拌された溶液に、(0.018グラム、0.228 mmol)の塩化アセチルが加えられ、得られた混合物は室温で18時間攪拌された。次に、反応混合物はジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の間で分配された。有機層は再び飽和NaHCO3で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で乾燥まで濃縮された。残渣は分取用薄層クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ、ジクロロメタン中4%メタノール)によって精製され、0.005 mg(15%)の表題化合物が無色のオイルとして得られた。LRMS: 288.1 (M+1).
表題化合物、例えば2-26、が実施例１で説明したと同様の方法で調製された。
実施例２
[1-(2-アミノ-エタンスルフォニル)-4-メチル-ピペリジン-3-yl]-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン
[1-(2-アミノ-エタンスルフォニル)-4-メチル-ピペリジン-3-yl]-メチル-アミン。LRMS: 353.
実施例３
(1-エタンスルフォニル-4-メチル-ピペリジン-3-yl)-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン
(1-エタンスルフォニル-4-メチル-ピペリジン-3-yl)-メチル-アミン。LRMS: 338.
実施例４
[1-(ブタン-1-スルフォニル)-4-メチル-ピペリジン-3-yl)-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン
[1-(ブタン-1-スルフォニル)-4-メチル-ピペリジン-3-yl)-メチル-アミン。LRMS: 366.
実施例５
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル・エステル
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル・エステル。LRMS: 346.
実施例６
N-(2-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-スルフォニル｝-エチル)-プロピオナミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルフォニル)-エチル]-プロピオナミド.
LRMS: 409.
実施例７
(2-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-スルフォニル｝-エチル)-カルボン酸メチル・エステル
[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルフォニル)-エチル]-カルバミン酸メチル・エステル。LRMS: 411.
実施例８
N-(2-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-スルフォニル｝-エチル)-イソブチルアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルフォニル)-エチル]-イソブチルアミド。
LRMS: 423.
実施例９
(1-メタンスルフォニル-ピペリジン-3-yl)-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)
-アミン
(1-メタンスルフォニル-ピペリジン-3-yl)-メチル-アミン。LRMS: 310.
実施例１０
(1-エタンスルフォニル-ピペリジン-3-yl)-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)
-アミン
(1-エタンスルフォニル-ピペリジン-3-yl)-メチル-アミン。LRMS: 324.
実施例１１
メチル-[1-プロパン-1-スルフォニル]-ピペリジン-3-yl]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)
-アミン
(1-プロピルスルフォニル-ピペリジン-3-yl)-メチル-アミン。LRMS: 338.
実施例１２
[1-(ブタン-1-スルフォニル)-ピペリジン-3-yl]-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)
-アミン
(1-ブチルスルフォニル-ピペリジン-3-yl)-メチル-アミン。LRMS: 352.
実施例１３
2,2-ジメチル-N-(2-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-
ピペリジン-1-スルフォニル｝-エチル)-プロピオナミド
2,2-ジメチル-N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルフォニル)-エチル]-プロピオナミド。LRMS: 437.
実施例１４
3-(4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-
ピペリジン-1-yl｝-3-オキソ-プロピオニトリル
3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-3-オキソ-プロピオニトリル。LRMS: 313.
実施例１５
(3-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-
ピペリジン-1-yl｝-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tertブチル・エステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-yl)- 3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tertブチル・エステル。LRMS: 417.
実施例１６
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルフォニル)-ピペリジン-3-yl]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルフォニル)-ピペリジン-3-yl]-アミン。LRMS: 352.
実施例１７
3-アミノ-1-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl]-プロパン-1-one
3-アミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-プロパン-1-one。LRMS: 317.
実施例１８
2-メトキシ-1-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl]-エタノン
2-メトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-エタノン。LRMS: 318.
実施例１９
2-ジメチルアミノ-1-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl]-エタノン
2-ジメチルアミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-エタノン。LRMS: 331.
実施例２０
(3-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tertブチル・エステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tertブチル・エステル。LRMS: 417.
実施例２１
3,3,3-トリフルオロ-1-(4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-one
3,3,3-トリフルオロ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-プロパン-1-one.
実施例２２
N-(2-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-2-オキソ-エチル)-アセトアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-2-オキソ-エチル]-アセトアミド。LRMS: 345.
実施例２３
3-エトキシ-1-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-2-オキソ-エチル)-プロパン-1-one
3-エトキシ-1-｛4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-2-オキソ-エチル]-プロパン-1-one。LRMS: 346.
実施例２４
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミド。LRMS: 303.
実施例２５
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジエチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ジエチルアミド。LRMS: 346.
実施例２６
メチル-[4-メチル-1-(2-メチルアミノ-エタンスルフォニル)- ピペリジン-3-yl] -(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン
メチル-[4-メチル-1-(2-メチルアミノ-エタンスルフォニル)- ピペリジン-3-yl] -アミン。LRMS: 367.

Claims (21)

  1. ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化を治療又は予防する方法であって、前記哺乳動物に次の式：
    Figure 2007512316
     の化合物、又は医薬的に受容されるその塩；すなわち、ここで
    R1は次の式の基である
    Figure 2007512316
     ここでyは0, 1又は2である；
    R4は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルから成る群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、及びアルキニル基はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される；又はR4は、(C3-C10)シクロアルキルである、ここでシクロアルキル基はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される；
    R5は、(C2-C9)ヘテロシクロアルキルである、ここでヘテロシクロアルキル基は１乃至５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ-CO-NH、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルオキシ(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ニトロ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アシルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アシルアミノ、アミノ(C1-C6)アシル、アミノ(C1-C6)アシル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アシル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アシル、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)アルキル、によって置換されていなければならない、ここでmは0, 1, 又は2であり、R15とR16は、それぞれ独立に水素又は(C1-C6)アルキルから選択される；又は次の化学式の基である
    Figure 2007512316
     ここで、aは0, 1, 2, 3, 又は4であり；
    b, c, e, f及びgはそれぞれ独立に0又は１であり；
    dは0, 1, 2, 又は3であり；
    Xは、S(O)nただしnは0, 1,又は2；酸素、カルボニル、又は-C(=N-シアノ)-であり；
    Yは、S(O)nただしnは0, 1,又は2；又はカルボニルであり；
    Zは、カルボニル、C(O)O-、C(O)NR-、又はS(O)nただしnは0, 1,又は2である；
    R6, R7, R8, R9, R10, 及びR11は、それぞれ独立に、水素、又はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される(C1-C6)アルキル、から成る群から選択される；
    R12は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ-CO-NH、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルオキシ(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ニトロ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アシルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アシルアミノ、アミノ(C1-C6)アシル、アミノ(C1-C6)アシル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アシル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アシル、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)アルキル-S(O)m、(C1-C6)アルキル-S(O)m-(C1-C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)アルキル、である、ここでmは0, 1, 又は2であり、R15とR16は、それぞれ独立に水素又は(C1-C6)アルキルから選択される；
    R2とR3は、それぞれ独立に、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、から成る群から選択される、ここでアルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル基はオプションとしてハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C5-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C3-C9)シクロアルキル、又は(C6-C10)アリールから選択される１乃至３個の基によって置換される；又はR2とR3は、それぞれ独立に、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C6-C10)アリールアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C6-C10)アリールチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C6-C10)アリールスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C6-C10)アリールスルフォニル、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C5-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C6-C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアリール基はオプションとして１乃至３個のハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルCO-NH-、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-(C1-C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール、アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルCO-NH-、シアノ、(C5-C9)ヘテロシクロアルキル、アミノCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノCO-NH-、((C1-C6)アルキル)2アミノCO-NH-、(C6-C10)アリールアミノCO-NH-、(C5-C9)ヘテロアリールアミノCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、((C1-C6)アルキル)2アミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールアミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C5-C9)ヘテロアリールアミノ-CO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ-(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールスルフォニル、(C6-C10)アリールスルフォニルアミノ、(C6-C10)アリールスルフォニルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ(C1-C6)アルキル、(C5-C9)ヘテロアリール、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、によって置換される；
    ことを特徴とする化合物、又は医薬として許容されるその塩、をそのような病態を治療するために有効な量で投与するステップを含む前記方法。
  2. aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが0であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  3. aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが0であり；dが1であり；eが0であり；fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  4. aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  5. aが0であり；bが1であり；Xが-C(=N=シアノ)-であり；cが1であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  6. aが0であり；bが0であり；cが0であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが1であり；Zが-C(O)-O-である、請求項１に記載の方法。
  7. aが0であり；bが1であり；XがS(O)nで、nが2であり；cが0であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  8. aが0であり；bが1であり；XがS(O)nで、nが2であり；cが0であり；dが2であり；eが0であり；fが1であり；gが1であり；Zがカルボニルである、請求項１に記載の方法。
  9. aが0であり；bが1であり；XがS(O)nで、nが2であり；cが0であり；dが2であり；eが0であり；fが1であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  10. aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが0であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり；fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  11. aが0であり；bが1であり；XがS(O)nで、nが2であり；cが1であり；dが0であり；eが0であり；fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  12. aが1であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが0であり；eが0であり； fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  13. aが0であり；bが1であり；XがS(O)nであり；cが0であり；dが1であり；eが1であり；YがS(O)nであり；nが2であり； fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  14. aが0であり；bが1であり；XがS(O)nであり；cが0であり；dが2, 3, 又は4であり；eが1であり；YがS(O)nであり；nが2であり； fが1であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  15. aが0であり；bが1であり；Xが酸素であり；cが0であり；dが2, 3, 又は4であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり；fが1であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  16. aが0であり；bが1であり；Xが酸素であり；cが0であり；dが2, 3, 又は4であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり； fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  17. aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが2, 3, 又は4であり；eが1であり；YがS(O)nであり； fが0であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  18. aが0であり；bが1であり；Xがカルボニルであり；cが1であり；dが2, 3, 又は4であり；eが1であり；YがS(O)nで、nが2であり； fが1であり；gが0である、請求項１に記載の方法。
  19. R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C2-C6)アルキニル、シアノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S(O)m、ここでmは0, 1, 又は2である、請求項１に記載の方法。
  20. 前記化合物が以下から成る群、すなわち：
    メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルフォニル)-ピペリジン-3-yl]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン；
    4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチル・エステル；
    3,3,3-トリフルオロ-1-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]- ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-one；
    4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド；
    (｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボニル｝-アミノ)-酢酸エチル・エステル；
    3-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-3-オキソ-プロピオニトリル；
    3,3,3-トリフルオロ-1-｛4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-one；
    1-｛4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-ブチ-3-yn-1-one；
    1-｛3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-one；
    1-｛3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-one；
    N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-N’-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン；
    N-シアノ-4,N’,N’-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン；
    メチル-[(3R,4R)-4-メチル-1-(プロパン-1-スルフォニル)-ピペリジン-3-yl]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミン；
    (3R,4R)-)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチル・エステル；
    3,3,3-トリフルオロ-1-｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-オン；
    (3R,4R)-)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド；
    ｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボニル｝-アミノ)-酢酸エチル・エステル；
    3-｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-3-オキソ-プロピオニトリル；
    3,3,3-トリフルオロ-1-｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-プロパン-1-オン；
    1-｛(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-yl｝-ブチ-3-yn-1-オン；
    1-｛(3R,4R)-3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-yl-プロパン-1-オン；
    1-｛(3R,4R)-3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-yl-プロパン-1-オン；
    (3R,4R)-N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-N’-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン；及び
    (3R,4R)-N-シアノ-4,N’,N’-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-yl)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン；
    から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
  21. ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化を治療又は予防する方法であって、前記哺乳動物に次の化学式：
    Figure 2007512316
     の化合物、又は医薬として許容されるその塩；すなわち、ここで
    R1は、次の化学式の基
    Figure 2007512316
     であり、ここでyは0, 1, 又は2である；
    R4は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルから成る群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、及びアルキニル基はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される；又はR4は、(C3-C10)シクロアルキルであり、ここでシクロアルキル基はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される；
    R5は、(C2-C9)ヘテロシクロアルキルである、ここでヘテロシクロアルキル基は１乃至５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ-CO-NH、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルオキシ(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ニトロ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アシルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アシルアミノ、アミノ(C1-C6)アシル、アミノ(C1-C6)アシル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アシル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アシル、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)アルキル、によって置換されていなければならない、ここでmは0, 1, 又は2であり、R15とR16は、それぞれ独立に水素又は(C1-C6)アルキルから選択される；又は次の化学式の基である
    Figure 2007512316
     ここで、aは0, 1, 2, 3, 又は4であり；
    b, c, e, f及びgはそれぞれ独立に0又は１であり；
    dは0, 1, 2, 又は3であり；
    Xは、S(O)nただしnは0, 1,又は2；酸素、カルボニル、又は-C(=N-シアノ)-であり；
    Yは、S(O)n、ここでnは0, 1,又は2；又はカルボニルであり；
    Zは、カルボニル、C(O)O-、C(O)NR-、又はS(O)nで、ここでnは0, 1,又は2である；
    R6, R7, R8, R9, R10, 及びR11は、それぞれ独立に、水素、又はオプションとして重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アシルオキシ、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アシルアミノによって置換される(C1-C6)アルキル、から成る群から選択される；
    R12は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ-CO-NH、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルオキシ(C1-C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ニトロ(C1-C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アシルアミノ、(C1-C6)アシルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アシルアミノ、アミノ(C1-C6)アシル、アミノ(C1-C6)アシル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アシル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アシル、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)アルキル-S(O)m、(C1-C6)アルキル-S(O)m-(C1-C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)アルキル、である、ここでmは0, 1, 又は2であり、R15とR16は、それぞれ独立に水素又は(C1-C6)アルキルから選択される；
    R2とR3は、それぞれ独立に、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、から成る群から選択される、ここでアルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル基はオプションとしてハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C5-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C3-C9)シクロアルキル、又は(C6-C10)アリールから選択される１乃至３個の基によって置換される；又はR2とR3は、それぞれ独立に、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C6-C10)アリールアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C6-C10)アリールチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C6-C10)アリールスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C6-C10)アリールスルフォニル、(C1-C6)アシル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノ-CO-、(C5-C9)ヘテロアリール、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C6-C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアリール基はオプションとして１乃至３個のハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルCO-NH-、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-(C1-C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール、アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、((C1-C6)アルキル)2アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシCO-NH-、(C1-C6)アルキルCO-NH-、シアノ、(C5-C9)ヘテロシクロアルキル、アミノCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノCO-NH-、((C1-C6)アルキル)2アミノCO-NH-、(C6-C10)アリールアミノCO-NH-、(C5-C9)ヘテロアリールアミノCO-NH-、(C1-C6)アルキルアミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、((C1-C6)アルキル)2アミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールアミノCO-NH-(C1-C6)アルキル、(C5-C9)ヘテロアリールアミノ-CO-NH-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニル、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ-(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールスルフォニル、(C6-C10)アリールスルフォニルアミノ、(C6-C10)アリールスルフォニルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ、(C1-C6)アルキルスルフォニルアミノ(C1-C6)アルキル、(C5-C9)ヘテロアリール、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、によって置換される；
    ことを特徴とする、そのような疾患又は病態を治療するのに有効な量の化合物、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体、を投与するステップを含む前記方法。
JP2006540654A 2003-11-25 2004-11-15 アテローム性動脈硬化症の治療方法 Pending JP2007512316A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52549603P 2003-11-25 2003-11-25
PCT/IB2004/003788 WO2005051393A1 (en) 2003-11-25 2004-11-15 Method of treatment of atherosclerosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007512316A true JP2007512316A (ja) 2007-05-17

Family

ID=34632985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006540654A Pending JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2004-11-15 アテローム性動脈硬化症の治療方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20050113395A1 (ja)
EP (1) EP1689407A1 (ja)
JP (1) JP2007512316A (ja)
AR (1) AR046660A1 (ja)
BR (1) BRPI0416909A (ja)
CA (1) CA2545192A1 (ja)
MX (1) MXPA06005882A (ja)
TW (1) TW200528109A (ja)
WO (1) WO2005051393A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011529918A (ja) * 2008-08-01 2011-12-15 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ３阻害剤としてのピペリジン誘導体
JP2012524085A (ja) * 2009-04-20 2012-10-11 オースペックス ファーマシューティカルズ，エルエルシー ヤヌスキナーゼ３のピペリジンインヒビター

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US8163767B2 (en) 2005-07-14 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus Kinase 3 inhibitors
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
WO2007070514A1 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
RS58449B1 (sr) 2007-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Upotreba soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h- pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
WO2009026107A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
WO2010093808A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
AU2010249380B2 (en) 2009-05-22 2015-08-20 Incyte Holdings Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
EP3643312A1 (en) 2009-05-22 2020-04-29 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
JP5690823B2 (ja) 2009-07-08 2015-03-25 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ Ｊａｋ受容体およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての複素環化合物
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
KR20180126619A (ko) 2009-10-09 2018-11-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
BR112012016376A2 (pt) * 2009-12-30 2019-09-24 Arqule Inc compostos de pirrolo-aminopirimida substituída
CN102985417B (zh) 2010-03-10 2015-01-28 因塞特公司 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
EA035981B1 (ru) 2010-05-21 2020-09-09 Инсайт Холдингс Корпорейшн Композиция ингибитора jak для местного применения
TW201249845A (en) 2010-11-19 2012-12-16 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
EP2640725B1 (en) 2010-11-19 2015-01-07 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
WO2012093169A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Leo Pharma A/S Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
US9358229B2 (en) 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
CN113384545A (zh) 2012-11-15 2021-09-14 因赛特公司 鲁索利替尼的缓释剂型
SI3489239T1 (sl) 2013-03-06 2022-04-29 Incyte Holdings Corporation Postopki in intermediati za pripravo zaviralca JAK
EA201690357A1 (ru) 2013-08-07 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы с замедленным высвобождением для ингибитора jak1
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2017091681A1 (en) 2015-11-24 2017-06-01 Aclaris Therapeutics, Inc. Selective kinase inhibitors
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US11020398B2 (en) 2016-08-24 2021-06-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SI3746429T1 (sl) 2018-01-30 2023-01-31 Incyte Corporation Postopki za pripravo (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil) piperidin-4-ona)
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
BE640616A (ja) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) * 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US5945422A (en) * 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
CA2326383A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
CZ20004727A3 (cs) * 1998-06-19 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Deriváty pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu
PL218519B1 (pl) * 1999-12-10 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0119249D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011529918A (ja) * 2008-08-01 2011-12-15 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ３阻害剤としてのピペリジン誘導体
JP2012524085A (ja) * 2009-04-20 2012-10-11 オースペックス ファーマシューティカルズ，エルエルシー ヤヌスキナーゼ３のピペリジンインヒビター

Also Published As

Publication number Publication date
CA2545192A1 (en) 2005-06-09
BRPI0416909A (pt) 2007-01-16
EP1689407A1 (en) 2006-08-16
MXPA06005882A (es) 2006-06-27
TW200528109A (en) 2005-09-01
AR046660A1 (es) 2005-12-14
US20050113395A1 (en) 2005-05-26
WO2005051393A1 (en) 2005-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007512316A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療方法
US7250420B2 (en) Method of treatment of transplant rejection
US6627754B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US20050159433A1 (en) Method treatment of transplant rejection

Legal Events

Date Code Title Description
RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20070919

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20070920