TW200528109A - Method of treatment of atherosclerosis - Google Patents

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200528109 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種使用吡咯幷[2,3-d]嘧啶化合物治療或 預防動脈硬化之方法，該等化合物在治療哺乳動物（尤其 疋人顯）之以上症狀中為諸如酶Janus Kinase 3 (在下文中亦 稱為 )之蛋白激_；的抑制劑’及係關於適用於治療或 預防該動脈硬化之醫藥組合物。 【先前技術】 JAK3為Janus族蛋白激酶之一組員。雖然此族之其它組 員基本上由所有組織來表現，但JAK3表現限制於造血細 胞。此與其在藉由jAK3與為IL_2、IL-4、IL 7、江_9及il_ 15之受體所共有之γ鏈的非共價締合透過此等多鏈受體發 訊號中的基本作用相一致。已識別XSCID患者群體具有嚴 重減小之JAK3蛋白水平或共有γ鏈之遺傳缺陷，其提示免 疫抑制應係由阻塞訊號穿過JAK3路徑所致。動物研究已 提示·· JΑΚ3不僅在Β與Τ淋巴細胞成熟中扮演關鍵作用， 而且原構性需要JAK3來維持Τ細胞功能。藉由此新穎機制 調節免疫活性可證明其可用於治療Τ細胞增生性病症（諸如 移植排斥及自身免疫性疾病）。 【發明内容】 本發明係關於一種治療或預防包括人類之哺乳動物之動 脈硬化的方法’其包含對該哺乳動物施以有效治療該症狀 之量的式I化合物， 96016.doc 200528109

或其之醫藥上可接受之鹽；其中 Rl為下式之基團， /r5 RV(CH2)y 其中y為ο、1或2 ; R4係選自由下列各基團組成之群：氫、（Ci_c〇烧基、 ((Vc6)烷基磺醯基、（c2_C6)烯基、（CVC6)炔基，二等 烧基、烯基及炔基視情況經下列基團取Hi基:胺 基、三氟曱基、（〇1_(：4)烷氧基、（CVC6)醯氧基、％_C6)烷 基胺基、（(Ci-C6)烷基）2胺基、氰基、硝基、（c2_cd烯基、 (C2-C6)炔基或（Cl-C6)醯胺基；或“為（CVCiG)環烷基^其 中該環烷基視情況經下列基團取代：氘、經基、胺基、三 氟曱基、（CVC6)醯氧基、（CVC6)醯胺基、（Ci_c 某 基、（(cvc,)烧基）2胺基、氰基、氰基（Ci_c6)燒基、三氣甲 基（CVC6)烷基、硝基、硝基（Cl_C6)烷基或（Ci_c6)醯胺基； R5為（CrC9)雜環烷基，其中該等雜環烷基必須經丨至5個 下列基團取代·叛基、氰基、胺基⑽ 基、（Ci-CJ烷氧基、鹵基、（CpCO醯基、（Ci-c6)烷基胺 基、胺基（Ci-CJ炫基、（(^-(36)燒氧基-C〇-NH、（c厂c6)烧 基胺基-CO-、（c2-c6)稀基、（C2_c6)炔基、（Ci-C6)烷基胺 96016.doc 200528109 基、胺基（CVC6)烷基、羥基（Cl-c6)烷基、（CVC6)烷氧基 (CVC6)烧基、（Ci-CJS藍氧基（Ci-Cs)烧基、硝，基、氰基（C!-c6)烧基、鹵代（CVC6)烷基、硝基（Cl-C6)烷基、三氟甲 基、三氟甲基（Ci-C6)烷基、（CVC6)醯胺基、（(VC6)醯胺基 (CVC6)烧基、（CVC6)烧氧基（CrQ)醯胺基、胺基（CVC6) 醯基、胺基（CVC6)醯基（(VC6)烷基、（C^CJ烷基胺基（Ci-c6)醯基、（（CVC6)烷基）2 胺基（Ci-Cd 醯基、r15r16n_co-o-、R15R16N-co_(crc6)燒基、（Crc6)烷基 _s(0)m 、 、RUR^NSCCOJCVCd烷基、R15S(0)mR16N、 烷基，其中1!!為0、1或2且尺15及尺16係 各自獨立地選自氫或（Ci-C6)烧基；或式II之基團，

/ (Ζ>β 其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g係各自獨立地為0或1 ; d為 0、1、2或 3 ; X為S(0)n，其中η為0、1或2 ;氧、羰基或_c(=N-氰基）-; Y為S(0)n，其中η為0、1或2 ;或羰基；且 Ζ為羰基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n，其中 η為 〇、1或 2 ； 96016.doc 200528109 R6、R7、R8、r9、Ri〇ARn係各自獨立地選自由氫或 (CrC6)烷基組成之群，該烷基視情況經下列基團取代： 氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Cl_C6)醯氧基、（Ci-c6)醯胺 基、（CVC6)烷基胺基、（（c^6)烷基h胺基、氰基、氰基 (Ci-C6)烧基、二氟甲基烧基、硝基、石肖基（Ci-CG)烧 基或（c「c6)醯胺基； R12為羧基、氰基、胺基、酮基、氘、羥基、三氟甲 基、（cvc6)烷基、三氟甲基（Cl_C6)烷基、（Ci-C6)烷氧 基、鹵基、（CVC6)醯基、（Ci-CJ烷基胺基、（(Cl_c6)烷 基）2胺基、胺基（(VC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（c2_c6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci-c6)烧基胺基、羥基（Cl-c6)烷基、（Cl-c6)烷氧基（Ci_c6)烷 基、（Ci-C6)醯氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（Ci-CJ烷 基、鹵代（CVC：6)烷基、硝基（Ci-C6)烷基、三氟甲基、三 氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)醯胺基、（CVC6)醯胺基（CV c6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯胺基、胺基（CVC6)醯 基、胺基（(VC6)醯基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基胺基（CV c6)醯基、（（CVC6)烷基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-CO-〇 、 rUrMn-cckcvc^)烷基、r15c(o)nh 、 R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、（CVC6)烷基-s(0)m、（CV c6)烷基-SCCOm-CCi-C^)烷基、R15R16NS(0)m 、 RBRbNSCCOmCC^-Cd 烷基、R15S(0)mR16N、R15s(0)m R16N(CVC6)烷基，其中m為0、1或2且R15及R16係各自獨 立地選自氫或（Ci-CJ烷基； 96016.doc 200528109 R2及R3係各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、 氘、胺基、鹵基、羥基、硝基、羧基、（C2_c6)烯基、 C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、（Ci-C6)烷基、（Ci_C6) 烷氧基、（C3_C1G)環烷基，其中該等烷基、烷氧基或環烷 基視情況經1至3個選自下列各基團之基團取代：鹵基、羥 基、羧基、胺基（Cl_c6)烷硫基、（Ci_c6)烷基胺基、（(Ci· c6)烧基）2胺基、（c5_C9)雜芳基、（C2_c9)雜環烷基、（c3_ CO環烧基或（CVC1())芳基；或r2及r3係各自獨立地為（C3_ C10)環烷基、（C3-C10)環烷氧基、（cvco烷基胺基、（（Cl-c6)烧基）2 胺基、（c6-c1())芳胺基、（Ci-CO 烷硫基、（c6-c10) 芳硫基、（Ci-C6)烷基亞續醯基、（C6_ClG)芳基亞磺醯基、 (CVC6)烷基磺醯基、（c6_Cld芳基磺醯基、（Ci_c6)醯基、 (Ci-C6)烷氧基-CO-NH_、（CVC6)烷基胺基-CO-、（C5-C9)雜 芳基、（CVC9)雜環烷基或（c6-c1Q)芳基，其中該等雜芳 基、雜環烷基及芳基視情況經1至3個下列基團取代：鹵 基、（cvc6)烷基、（Ci-C6)烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6)烷基-CO-NKKCVCd烷基、（Ci-CJ烷氧 基-CO-NIMCi-Cd烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH^Ci-CO烷 氧基、羧基、羧基（Ci-CO烷基、羧基（Ci-CO烷氧基、苄氧 基羰基（Ci-CO烷氧基、（Ci-CO烷氧基羰基（Ci-Cd烷氧基、 (C6-C1G)芳基、胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基羰 基胺基、（C6-C1())芳基（cvc6)烷氧基羰基胺基、（Ci-CO烷 基胺基、（（cvc6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)烷 基、（(CVC6)烷基）2胺基（CVC6)烷基、羥基、（CVC6)烷氧 96016.doc 200528109 基、叛基、叛基（CVC6)烧基、（CVC6)烧氧基幾基、（Ci-C6) 烷氧基羰基（(^_(：6)烷基、（CrQ)烷氧基-c〇_NH-、（CVC6) 烷基-CO_NH_、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基_C0_Nh-、 (Ci-CJ 烷基胺*_c〇-NH·、（（CrCJ 烷基）2 胺基-CO-NH-、 (CVCm)芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、 (Ci-D 烧基胺基 <0-ΝΗ-((ν(：6)烧基、（(CVC6)烧基）2 胺 基-CO-NH-CCVC^)烷基、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-CCi-Cd 烧基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NHJCVCd烷基、（Ci-CJ烷 基磺醯基、（c^c：6)烷基磺醯基胺基、（Cl-C6)烷基磺醯基胺 基（CVC6)烧基、（c6-C1())芳基磺醯基、（c6_Cl{))芳基磺醯基 胺基、（CVC1())芳基磺醯基胺基（Ci-C；6)烷基、（Q-C6)烷基 磺醯基胺基、（CVC6)烷基磺醯基胺基（Cl-C6)烷基、（C5-C9) 雜芳基或（c2-c9)雜環烷基。 本發明亦係關於式I化合物之醫藥上可接受之酸加成 鹽。用於製備本發明之前述基礎化合物之醫藥上可接受之 酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽的彼等酸，意即，含藥 理學上可接受之陰離子之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碳酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、構酸鹽、酸式鱗酸 鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、擰檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽（saccharate)、苯甲酸鹽、甲磺酸 鹽、乙〜酸鹽、苯續酸鹽、對甲苯確酸鹽及雙經萘酸鹽 [意即，1，1’-伸曱基·雙_(2-羥基_3_萘甲酸鹽）]。 本發明亦係關於式I之鹼加成鹽。玎用作試劑來製備彼 96016.doc -10- 200528109 等本質上為酸性之式〗化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽 的化學驗為與該等化合物形成無毒鹼式鹽的彼等鹼。該等 無毒鹼式鹽包括（但不限於）衍生自該等藥理學上可接受之 陽離子（諸如鹼金屬陽離子（例如，鉀與鈉）及鹼土金屬陽離 子（例如趟與鎮））之彼等鹽、銨或水溶性胺加成鹽（諸如 N-甲基葡糖胺_(葡甲胺））及烷醇銨及醫藥上可接 胺的其它鹼式鹽。 & 烷基”包括具有 其中”烷基”如 除非另有指示，否則本文中所用之術語 直鍵或分枝部分或其之組合的飽和單價烴 本文中所用之術語”烧氧基，，包括〇_烷基 上所定義。 斤除非另有指示，否則本文中所用之術語”鹵基"包括氟、 氣、〉臭或碟。 本赉明之化合物可包含雙鍵。當該等鍵存在時，本發明 之化σ物作為順式及反式組態及其之混合物來存在。 除非=有指不，否則本文中所提及之烷基及烯基以及本 文α中所提及之其它基團之烷基部分（例如，烷氧基）可為線 性或分枝的，且其亦可為環狀（例如，環丙基、環丁基、 %戊基、環己基或環庚基）或為線性或分枝的及含有環狀 部：。除非另有指示，否則鹵素包括氟、氣、溴及碘。 长田在本文中使用時，（C2_C9)雜環烷基係指吡咯啶基、四 虱呋喃基'二氫呋喃基、四氫哌喃基、哌喃基、硫代哌喃 基、吖丙啶基、氧口元基、亞甲基二氧基、咣烯基、異噁 96016.doc 200528109 土 1 ’ 2比吐。疋-2 -基、1，3 - π比嗤唆_ ；[_基、六氫吼σ定基、硫 代馬林基、1，2-四氫嗟唤基、1，3-四氫嗟嗓-3-基、四氫 噻二嗪基、嗎啉基、丨，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1- 基、四氫氮雜卓基、六氫。比嗪基、咣基等等。熟習此項技 術者應瞭解該等（c^-c：9)雜環烷基環之連接係藉由碳或經 sp3雜化之氮雜原子。 當在本文中使用時，（C2_c9)雜芳基係指呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡 咯基、二唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基、丨，2,4_ 心一坐基、1，2,3-噁二唑基、13,5-噻二唑基、ι]，％噻二 唑基、1，2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基丨，2,4-二嗪基、1，2,3-三嗪基、ι，3,5-三嗪基、σ比唑幷 [3,4-b]吡啶基、啐喏啉基、喋啶基、嘌呤基、6,7_二氫· 5H [1]比定基、笨幷[b]噻吩基、5,6,7,8_四氫-喧琳小基、 苯幷噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷異噁唑 基苯幷味唾基、硫茚基、異硫節基、苯幷咬^南基、異苯 幷吱喃基、異”基、，絲、，嗪基“弓卜坐基、異喧琳 基、喹啉基、呔嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯幷噁嗪基 等等:熟習此項技術者應瞭解該等（W9)雜環垸基環之連 接係藉由碳或經sp3雜化之氮雜原子。 當在本文中使用時，（C6_Cl〇)芳基係指苯基或萘基。 式I之化合物可以醫藥上可接受之形式單獨投與或與一 或多種調節哺乳動物免疫系統之額外藥劑組合或與消炎劑 組合來投與。此等藥劑可包括（但不限於）環胞黴素A(例如 96016.doc -12- 200528109

Sandimmune ⑧或 Neoral⑧）、雷帕黴素（rapamycin)、FK-506(他 克莫司（tacrolimus))、來氟米特（leflunomide)、脫氧司加林 (deoxyspergualin)、酶紛酸 S旨（mycophenolate)(例如 Cellcept®)、硫 唾嘌呤（例如Imuran®)、達克力莫（daclizumab)(例如Zenapax®)、 OKT3(例如 Orthoclone®)、AtGam、阿司匹林（aspirin)、乙 驢胺苯齡、布洛芬（ibuprofen)、萘普生（naproxen)、°比羅昔康 (piroxicam)及消炎類固醇（例如潑尼龍（prednisolone)或地塞 米松（dexamethasone)。此等藥劑可作為相同或獨立劑型之 部分、經由相同或不同的投藥路徑及在根據標準醫藥實踐 之相同或不同的投藥時間表來投與。 本發明之化合物包括所有構形異構體（例如，順式與反 式異構體）。本發明之化合物具有不對稱中心且因此以不 同的對映異構或非對映異構形式存在。本發明係關於本發 明之化合物的所有光學異構體與立體異構體及其之混合物 的用途，且係關於可採用或含有彼等之治療的所有醫藥組 合物或方法。就此而言，本發明包括E及Z組態。式I之化 合物亦可作為互變異構體存在。本發明係關於所有該等互 變異構體及其之混合物的用途。 本發明亦包涵含有式I化合物之前藥的醫藥組合物。本 發明亦包涵治療或預防可藉由抑制蛋白激酶（諸如酶Janus Kinase 3)來治療或預防之病症的方法，其包含投與式I化 合物之前藥。具有自由胺基、醯胺基、羥基或羧基之式I化 合物可轉換為前藥。前藥包括化合物，其中胺基酸殘基或 藉由肽鍵共價接合至式I化合物之自由胺基、羥基或羧酸 96016.doc -13 - 200528109 基團之兩個或兩個以上（例如，二個、三個或四個）胺基酸 歹成基的夕肽鏈。胺基酸殘基包括通常由三個字母符號指定 之20種自然存在的胺基酸且亦包括‘羥基脯胺酸、羥基離 月女酸、底莫西（dem〇sine)、異底莫西（丨川心㈤⑽比幻、3•甲 土、、月女酉文“諾文林（norvhn)、尽·丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜 月女I回半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及蛋·胺酸砜。前藥 亦ι括化。物，其中藉由羰基碳前藥側鏈共價鍵結至式I 之以上取代基的碳酸_、胺基甲酸_、醯胺及烧基醋。 本發明之較佳方法包括式1之化合物，其中a為0 ; b為 1 ; X為㈣；f 為 〇;且§為〇。 本卷明之其它較佳方法包括式以化合物，其中a為㈧匕 為1 ; X為羰基；°為〇;岭1 ; e為0; f為0;且§為〇。 本么月之其匕較佳方法包括式以化合物，其中&為〇 ; ^ 為為幾基、為1;d為〇;e為〇;f為〇;且“〇。 本舍明之其它較佳方法包括式匕化合物，其中&為〇;匕 公；x為W氰基)-;c為1;d為0;6為 為〇。 s 本發明之其它较伟太、土 a ^ /匕括式1之化合物，其中a為〇 ; b 為〇，c為 〇;d 為 〇;e為 〇;f^ 1马 〇 , g為 1，且 Z為-C(0)-0-。 本發明之其它較佳方、、土 — 1 .,. 去包括式1之化合物，其中a為〇; b 為1，X為s(〇)n ;n為2;為 0。 40 ’ d為0 ’ e為〇 ; f為0 ;且g為 本發明之其它較佳方、本—Λ M.xwm 方去包括式Ϊ之化合物，其中a為0;b 為 1，X為 S(0)n ; n為 2 ; 马 〇 , d為 2，e為 〇 ;[為 i ; 960l6.doc • 14- 200528109 1 ;且z為羰基。 本發明之其它較佳方法包括式I之化合物，其中a為〇，· b 為1 ; X為S(0)n ; η為2 ’· C為〇 ; (1為2 ; e為〇 ;[為i ;且§為 0 〇 本發明之其它較佳方法包括式I之化合物，其中a為〇 ; b 為1 ; X為Μ基；c為i ; d為〇 ;以！ ； ¥為3(〇)^;福2; f 為0 ;且g為0。 本發明之其它較佳方法包括式工之化合物，其中a為〇 ,· b 為1，X為S(0)n，n為2; c為i ; d為〇; e為〇; f為且g為 、本發明之其它較佳方法包括式I之化合物，其中a為1 ; b 為1 ’ X為叛基’ C為1 ; 4為〇 ; e為〇 ; f為〇 ;且g為〇。 本發明之其它較伟古i ^ , 乂1土万法包括式I之化合物，其中a為〇 ; b 為 1 ; X為 S(0)n ; cA〇 · j 从 為 〇 , d為 1 ; e為 1 ; Y為 S(0)n ; n為 2 ; f 為0 ;且g為0。 本發明之其它較佳方 為 1 ’ X為 S(0)n ; c為 〇 ; 為1 ;且g為0。 法包括式I之化合物，其中a為〇 ; b d為 1 ; e為 1 ; Y為 S(0)n ; n為 2 ; f 本發明之其它較佳 為1 ; X為氧；C為〇 ; 1 ;且g為0。 本發明之其它較佳 為1 ; X為氧；C為〇 ; 〇 ;且g為〇。 方去包括式I之化合物，其中a為〇; b 4為 1 ; e為 1 ; γ為 s(0)n ; n為 2 ; f為 方去包括式I之化合物，其中a為〇 ; b d為 1 ; e為 1 ; γ為 s(0)n ; n為 2 ; f為 960l6.d〇( ' 15 - 200528109 本發明之其它較佳方法包括式〗之化合物，其中&為〇 ; b 為1 ; X為魏基；C為！ ； d為1 ; egi ; Y&s(〇)n ; f為〇 ;且 g為〇 〇 本發明之其它較佳方法包括式][之化合物，其中a為〇 ; b 為1，X為羰基；C為1; d為1; e為1 ; Y為s(0)n ; η為2 ; f 為1 ;且g為〇。 本發明之其它較佳方法包括式j之化合物，其中r1 2為氮 基、三說甲基、（Cl-C6)烷基、三氟甲基（CVC6)烷基、（cv C6)烧基胺基、（(Cl_c6)烷基）2胺基、（C2_C6)炔基、氰基 (CVC6)烧基、（CVD烧基-S(0)m，其中m為0、1或2。 本發明之具體較佳方法包括式I之化合物，其中該化合 物係選自由下列各物組成之群： 曱基-[4-甲基_1-(丙烷-；μ磺醯基）_六氫吡啶_3_基]_(711_吡 咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺； 4-甲基-3-[甲基（7Η-σ比咯幷[2,3_d]嘧啶_4_基）·胺基]•六氫 吡啶-1-羧酸甲酯； 3,3,3-二貌-1-{4-甲基-3-[甲基（711-^7比略幷[2,3-(1]喊°定-4- 基）_胺基l·六氫吡啶_1_基卜丙_丨·酮； 4-甲基-3-[甲基（7Η-σ比咯幷[2,3_d]嘧啶_4_基）_胺基六氫 吡啶-1 -羧酸二甲基醯胺； ({4-甲基-3-[甲基（7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-六 氫吡啶-1-羰基卜胺基）_乙酸乙酯； 3-{4-甲基-3-[甲基（7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]- 六氫吼啶-1-基}-3-酮基-丙腈； 96016.doc -16- 200528109 3,3,3_三氟- l-{4-甲基-3·[甲基（5 -甲其7TJ r LT基_7札吡咯幷[2,3-d] 嘧唆基）-胺基]-六氫°比咬-l-基}•丙_丨__ ; 1-H-甲基_3_[甲基（7H-対幷[2,3_d]嘧啶基）·胺 六氫°比°定-1-基}-丁-3-块·1-酮； 土 1-{3-[(5 备 7H-t各幷[2,3_d]0^_4_基）甲基 _胺基]{甲 基-六氮啦11定- l-基}-丙-1-綱； HW5-氟·7Η·料幷[2,3-d]嘴咬I基）甲基_胺基]{甲 基-六鼠吼°定-1 -基} •丙-1 - §同； N-氰基-4-甲基-3-[甲基（7H_„比咯幷[2,3_d]嘴啶_4_基）_胺 基]丙基-六氳吡啶-1-羧脒； N^^-OT^^.3.[f&(7H.〇tbs^f[2j3_d^〇^ 4 -基）-胺基]-六氣11比σ定-1·緩脉； 甲基-[(3R，4R)-4-甲基- ΐ-(丙烷磺醯基 丞J，、虱吡啶 基]-(7Η-σΛσ各幷[2,3-d]喊。定-4-基）-胺； (3R，4R)-4-甲基-3-[甲基（7H_吡咯幷[2,3_d]嘧啶_4_美^ 基]-六氫σ比σ定-1 -敌酸甲酯； 知 3,3,3-二氟-l_{(3R，4R) — 4-甲基-3_[甲基（7Η-吡咯幷[2 3 嘧啶_4_基）-胺基]-六氫吡啶-1-基卜丙- ：l_g同 ’ d] (3R，4R)-4-曱基-3-[甲基（7H-吡咯幷[2,3-dl 途一 1 J山疋-4·基）_脸 基]•六氫吡啶-1-羧酸二甲基醯胺； 牧 {(3R，4R)-4-甲基_3-[甲基（7札吡咯幷[2,3、d卜密。定_4義 胺基]-六氫α比啶-1-羰基卜胺基）·乙酸乙酯； 基） 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[曱基（7Η-吡洛幷[2 3 w 一 打 LZ，3_d]嘧啶 基）-胺基]-六氮°比咬-1-基}_3-酮基-丙腈； 96016.doc -17- 200528109 r比咯 3,3,3-二氟 _l-{(3R，4R)-4-甲基 _3_[甲基（5· Τ 基-7Η- 幷[2,3-(1]嘧啶_4-基）-胺基]-六氫吡啶-1-基11 φ卜丙-1-_ ; 卜{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基（7Η-吡咯幷r〇 1… f [2,3_d]嘧啶-4 基）-胺基]-六氫吼淀-l-基}-丁-3-炔-1-酮； l-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7Η-吡咯幷[2,3-d]嘧啶 _4_ 基）甲義 胺基]"*4 -甲基_六氮σ比σ定-1-基]••丙- Ι- g同； l-{〇R，4R) — 3-[(5-氟-7Η-吡咯幷[2,3-d]嘧啶 _4_基）甲烏 胺基]·4-甲基·六氫吡啶-i-基}-丙-i_酮； (3R，4R)_N-氰基-4-甲基-3-[甲基（7Η-吡咯幷[2,3_d]嘧啶_ 4-基）-胺基]-ν’-丙基-六氫吡啶-1_羧脒；及 (3R，4R)_n_ 氰基-4，N，，Nf-三甲基-3-[甲基（7H-吼咯幷[2,3_ d]。密咬-4-基）_胺基]_六氫。比咬-1 -鲮脉； 本發明亦係關於一種治療或預防哺乳動物，包括人類之 動脈硬化的醫藥組合物，其包含有效治療該等病症或症狀 之量的式I化合物，

R3 1 或其之醫藥上可接受之藥及醫藥上可接受之載劑；其中 R1為下式之基團， R5

R4、N/(CHA 96016.doc -18- 200528109 其中y為0、1或2 ; R4係選自由下列各基團組成之群：氫、（c心烧基、 (CA)炫基磺醯基、（C2_C6)稀基、（C2_C6)块基，其中料 烷基、烯基及块基視情況經下列基團取代：I、經基、胺 基、三氟甲基、（CVC4)烧氧基、（Ci_c6)醯氧基、⑷广Q烧 基胺基、（(G-C6)烷基）2胺基、氰基、硝基、（C2_c6)烯基、 (C2-C6)炔基或（C^Ce)醯胺基；或尺4為（C3_C⑺）環烷基，其 中該環烷基視情況經下列基團取代··氘、羥基、胺基、三 氣甲基、氧基、（〇1<6)醯胺基、（Ci_c6)=基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（Ci_C6)烷基、三氟甲 基（cvc：6)烷基、硝基、硝基（Cl_C6)烷基或（CVC6)醯胺基； R5為（CrC9)雜環烷基，其中該等雜環烷基必須經}至5個 下列基團取代·緩基、氰基、胺基、氛、經基、（C1_C6)烧 基、（cvc6)烷氧基、鹵基、（Cl_c6)醯基、（Ci_c6)烷基胺 基、胺基（(VC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（CVC6)烧 基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷基胺 基、胺基（CVC6)烷基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基 (cvc6)烷基、醯氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（Cl-C6)烧基、鹵代（C1-C6)烧基、石肖基（C1-C6)烧基、三氣甲 基、二氟甲基（Ci-C6)烧基、（Ci-C；6)醯胺基、（Ci-C^)酿胺基 (CVC6)烷基、（Ci-Cs)烷氧基（CVC6)醯胺基、胺基（Ci-C^) 酉&基、胺基（C1-C6)醯基（Ci-C(5)烧基、（C1-C6)烧基胺基（Ci_ c6)醯基、（（Ci-Cd 烷基）2 胺基（CVC6)醯基、r15r16n-co-o-、RBRKN-CCKCVCd 烷基、（CVC6)烷基-S(〇)m、 96016.doc • 19- 200528109 R15R16NS(0)m R15S(0)mR16N、 、R15R16NS(0)m(C1-C6) 烷基， 烷 基 、 其中m為0、1 或2且R15及R16係各自獨立地選自氫或（C「C6)烷基；或式π 之基團，

其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g係各自獨立地為〇或1 ; d為0、1、2或3 ; X為S(0)n，其中η為0、1或2;氧、魏基或- C(=N-氰基）-; Y為S(0)n，其中η為0、1或2;或羰基；且 Ζ為羰基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n，其中η為 〇、：[或 2 ； R6、R7、R8、R9、R10及R11係各自獨立地選自由氫或 (CrCJ烷基組成之群，該烷基視情況經下列基團取代： 氛、經基、胺基、三氟甲基、（C「C6)S篮氧基、（CVC6)酿胺 基、（CVC6)炫基胺基、（(Cl-C6)烧基）2胺基、氰基、氰基 (Ci-C6)烧基、三敗甲基（Ci-C6)烧基、石肖基、石肖基 基或（C「C6)醯胺基； R12為羧基、氰基、胺基、颜1基、氘、羥基、三氟甲 基、（CVC6)烷基、三氟甲基（Ci-C6)烷基、（Ci-C6)烷氧基、 96016.doc -20- 200528109 鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（(Ci-CJ烷基）2胺 基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基_CO-NH、（Ci-Cd烷 基胺基_C〇…（c2-C6)烯基、（c2-c6)炔基、（(VC6)烷基胺 基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基、（CV C6)醯氧基（cvg)烷基、硝基、氰基（cvc6)烷基、i代（cv C6)烧基、硝基（Cl_c6)烷基、三氟甲基、三氟甲基（Cl-C6) 烧基、（CVC6)醯胺基、（CVC6)醯胺基（Ci-Cd烷基、（cv C6)烧氧基（C^-COSI胺基、胺基（Ci-C6)醯基、胺基（Ci-C6) 醯基（Ci-Ce)烷基、（(^-(：6)烷基胺基（Cl_c6)醯基、（(Ci_C6) 烷基）2 胺基（CVC6)醯基、r15r16n-c〇-〇-、r15r16n-c〇-(CrCd烷基、R15C⑼NH、r15oc(o)nh、r15nhc(o)nh、 ((VC6)烧基 _s(0)m、（Ci-c6)烷基 _s(0)m_(Ci-C6)烷基、 R15R16NS(0)m、Ri5Rl6NS(〇)m(CrC6)烧基、R15s(〇)mRl6N、 R SiWmRMNei-Cd烷基，其中m為0、1或2且R15及R16係 各自獨立地選自氫或（Ci-C6)烷基； R及R係各自獨立地選自由下列各基團組成之群··氫、 氘、胺基、鹵基、羥基、硝基、羧基、（C2_C6)烯基、（C2_ C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、（Ci_C6)烷基、（Ci_C6) 烧氧基、（C3_C1G)環烷基，其中該等烷基、烷氧基或環烷 基視情況經1至3個選自下列各基團之基團取代··鹵基、羥 基、羧基、胺基（Cl-C6)烷硫基、（Ci-C6)烷基胺基、（（Ci_ C6)烷基）2胺基、（CVC9)雜芳基、（CrC9)雜環烷基、（Cp C9)環烷基或（C^Cio)芳基；或R2及R3係各自獨立地為（C3-Cl0)環烷基、（CrCio)環烷氧基、（CVC6)烷基胺基、（（cv 96016.doc 200528109 c6)烷基）2 胺基、（c6-c1())芳胺基、（CVC6)烷硫基、（C6-C10) 芳硫基、（C^C6)烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、 (Ci_C6)烧基石頁S藍基、（C^-Cio)芳基石黃酷基、（Ci-C6)隨基、 (C「c6)烷氧基-CO-NH-、（Ci-Cd烷基胺基-CO-、（c5-c9)雜 芳基、（CfC9)雜環烷基或（C6-C1())芳基，其中該等雜芳 基、雜環烷基及芳基視情況經1至3個下列基團取代：鹵 基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷基-CO-NH-、（cvc6)烷氧基-CO -NH-、（CVCO烷基-CO-NHKCrC^)烷基、（CVC6)烷氧基 -CO-NHKCi-C6)烷基、（Ci-C6)烷氧基-CO-NIHCi-Cd 烷氧 基、羧基、羧基烷基、羧基（Ci-CJ烷氧基、苄氧基 羰基（CVC6)烷氧基、（CVC6)烷氧基羰基（cvc6)烷氧基、 (c6-c1())芳基、胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基羰 基胺基、（c6-c1())芳基（cvc6)烷氧基羰基胺基、（(^-0：6)烷 基胺基、（(C^Cd烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)烷 基、（(Ci-C6)烷基）2胺基（c「c6)烷基、羥基、（CVC6)烷氧 基、羧基、羧基（cvc6)烷基、（CVC6)烷氧基羰基、（cvc6) 烷氧基羰基（Ci-CJ烷基、（Ci-C6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6) 烷基-CO-NH-、氰基、（c5-c9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (Ci-CJ 烷基胺基-CO-NH-、（(CVC6)烷基）2 胺基-CO-NH-、 (C6-Ci〇)方基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、 (C「c6)烷基胺基-CO-NiHCi-Cd 烷基、（（CVC6)烷基）2 胺 基·CO-NKKCi-Cs)烷基、（C6_C10)芳基胺基-CO-NIMCVCd 烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NHJCi-Cd烷基、（CVC6)烷 基磺醯基、（CrC6)烷基磺醯基胺基、（C^Cd烷基磺醯基胺 96016.doc -22- 200528109 基（Ci_C6)院基、（C6-Ci〇)芳基石黃醯基、（C6-CiG)芳基石黃驢基 胺基、（C6-C1())芳基磺醯基胺基（CVC6)烷基、（cvc6)燒基 磺醯基胺基、（CVC6)烷基磺醯基胺基（CVC6)烷基、（c5 雜芳基或（c2-c9)雜環烷基。 [實施方式】 下列反應流程說明本發明之化合物的製備。除非另有於 示，否則反應流程及隨後討論中之R2、R3、汉4及R6如上文 所定義。 96016.doc -23- 200528109

製備過程A

96016.doc -24- 200528109

96016.doc -25- 200528109 96016.doc 流程1

XVII

-26- 200528109 流程2

96016.doc -27- 200528109 流程3

XVII NR4R5 r2

在製備過程A之反應1中，藉由使式XXI之私氣吡咯幷 [2’3-d]%。定化合物（其中r為氩或諸如笨續醯基或苄基之保 邊基團）與N-氣代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺或N-碘 代琥抬醯亞胺進行反應，將χχι轉換為式χχ之冬氣巧_鹵代 吡咯幷[2,3-d]嘧啶化合物（其中Υ為氣、溴或碘）。將反應 此合物在氯仿中加熱至回流歷時約1小時至約3小時之間之 $間’李父佳約1小時。或者，在製備過程A之反應1中，藉 由使式XXI之4-氯啦咯幷[2,3_d;|嘧啶（其中R為氫）與硝酸在 硫酸中及在約-l〇°C至約l〇°c之間之溫度下（較佳為約0。〇 96016.doc -28- 200528109 進行反應歷時約5分鐘至約1 5分鐘（較佳約l 〇分鐘）之間之時 間，將XXI轉換為相應的式ΧΧ之心氣_5_硝基吡咯幷[2,3_d] · 嘧啶。藉由使式XXI之化合物（其中Y為硝基）在熟習此項技 · 術者已知之多種條件（諸如鈀氫解作用或氣化錫（IV)及鹽 酸）下進行反應，將又义1轉換為相應的式叉父之4_氣_5_胺基 0比咯幷[2,3-(1]嘧啶（其中丫為胺基）。

在製備過程A之反應2中，藉由在約-78°C之溫度下以Ν· 丁基鋰處理式XX之4_氣鹵代吡咯幷[2,3-d]嘧啶化合物 (其中R為氫）及在約-78°C至室溫之間之溫度下（較佳為室 溫）使如此形成之二價陰離子中間物與烷基鹵或苄基鹵進 行反應，將XX轉換為相應的式χιχ之化合物（其中R2為（Ci_ C6)烧基或苄基）。或者，使如此形成之二價陰離子中間物 與分子氧進行反應以形成相應的式ΧΙΧ24_氣·5_羥基吡咯 幷[2,3-d]嘧啶化合物（其中R2為羥基）。藉由在約_78。〇之溫 度下以N-丁基鐘處理式χχ之化合物（其中γ為溴或碘且尺為 笨％ 根）、然後在約-7 8它之溫度下添加氣化鋅，將XX轉 換為式XIX之化合物（其中R2為（C6_Ci2)芳基或乙烯基）。如 此形成之相應的有機鋅中間物接著在催化劑量之鈀存在不 與芳基蛾或乙烯基碘進行反應。將反應混合物在約5〇艺至 約80 C之間之溫度下（較佳在約7〇艺下）攪拌歷時約1小時至 約3小時（較佳約1小時）之間之時間。 在製備過程A之反應3中，在約_78°C之溫度下及在極性 貝子惰性溶劑（諸如四氫呋喃）存在下以丁基鋰、二異丙 基胺鐘或氫化鈉處理式χιχ之化合物，將χιχ轉換為相應 96016.doc -29- 200528109 的式XVI之化合物。將如此形成之陰離子性中間物進一步 U)當R3為烷基或苄基時，在約_78。〇至室溫之間之溫度下 (車又仫為- 78C)與烷基鹵或苄基鹵反應；0)當化3為烷氧基 時在約c至室溫之間之溫度下（較佳為·78。(〕）與醛或 酮反應；及（c)在約_7 8。〇至室溫之間之溫度下（較佳為 _78C)與氣化鋅進行反應，並接著在催化劑量之鈀存在下 使如此形成之相應的有機鋅中間物與芳基碘或或乙烯基碘 進行反應。將所得的反應混合物在約5〇。〇至約8〇。〇之間之 溫度下（較佳在約70°C下）攪拌歷時約}小時至約3小時（較佳 為約1小時）之時間。或者，將如此形成之陰離子與分子氧 進行反應以形成相應的式XVIi 4_氣羥基吡咯幷[2,3_d] 嘧啶化合物（其中R3為羥基）。 在製備過程B之反應1中，根據上文製備過程A之反應3 中所述之程序將式乂乂丨之仁氣吡咯幷[2,3-d]嘧啶化合物轉 換為相應的式XXII之化合物。在製備B之反應2中，根據 上文製備過程A之反應1及2中所述之程序將式χχΠ之化合 物轉換為相應的式XVI之化合物。 在流粒1之反應1中’在諸如氫化鈉或碳酸鉀之鹼及諸如 二甲基甲醯胺或四氫呋喃之極性質子惰性溶劑存在下，以 苯磺醯氯、苄基氯或苄基溴處理式XVII之4-氯吼咯并[2,3_ d]嘧啶化合物來將χνπ轉換為相應的式χνι之化合物（其中 R為苯磺酸基或苄基）。將反應混合物在約〇它至約7〇它之 間之溫度下（較佳在約70°C下）攪拌歷時約1小時至約3小時 (較佳約2小時）之間之時間段。 96016.doc -30- 200528109 在流程1之反應2中，藉由使式XV][之肛氣吡咯幷[2,3_d] 嘧啶化合物與式HNR4R5之胺偶合來將又¥1轉換為相應的式 XV之4-胺基吡咯幷[2,3-d]嘧啶化合物。該反應在諸如第三 丁醇、甲醇或乙醇之醇類溶劑或諸如二甲基甲醯胺、三乙 胺、1，4-二噁烷或1，2-二氣乙烷之其它高沸點有機溶劑中 及在約60°C至約120°C之間之溫度下（較佳在約8(rc下）進 行。典型的反應時間在約2小時至約48小時之間，較佳為 約16小時。當R5為含氮之雜環烷基時，各個氮必須由諸如 苄基之保護基團保護。在適於使用中之特定保護基團的條 件下進行R5保護基團之移除，該特定保護基團不影響吡咯 幷[2,3-d]嘧啶環上之R保護基團。當為苄基時，R5保護基 團之移除在諸如乙醇之醇類溶劑及在氫及諸如碳上之氫氧 化鈀的催化劑存在下進行。可進一步使如此形成之含…氮 之雜環烷基與多種不同的式Π之親電子試劑進行反應。對 於尿素形成而言，在諸如乙腈或二甲基甲醯胺之溶劑中、 在諸如石反酸納或碳酸卸之鹼存在下、在約2〇。〇至約 之間之溫度下，使式II之親電子試劑（諸如異氰酸酯、胺基 曱酸酯及胺甲醯氣）與雜烷基之R5氮進行反應歷時約24小 時至約72小時之間之時間段。對於醯胺及磺醢胺形成而 言，在諸如二氣曱烷之溶劑中、在諸如吡啶之鹼存在下、 在環境溫度下’使式Π之親電子試劑（諸如醯氣或續臨氣） 與雜烷基之R5氮進行反應歷時約12小時至約以小時之間之 時間段。醯胺形成亦可藉由使羧酸與雜烷基在諸如…-二 曱基fee基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺之碳化二醯亞胺存在 96016.doc -31 - 200528109 下、在諸如二氯甲烷之溶劑中、在環境溫度下進行反應歷 時12-24小時來進行。對於烷基形成而言，在諸如甲醇之 溶劑中、在環境溫度下使式„之親電子試劑（諸如〜卜不飽 和醯胺、酸、腈、酯及心鹵代醯胺）與雜烷基之rS氮進行反 應歷時約12小時至約18小時之間之時間段。烷基形成亦可 藉由使醛與雜烷基在諸如氰基硼氫化鈉之還原劑存在下、 在諸如甲醇之溶劑中、在環境溫度下進行反應歷時約12小 時至約18小時之間之時間段來進行。 在流程1之反應3中，自式XV之化合物（其中以為苯磺醯 基）移除保護基團以產生相應的化合物係藉由在諸如 甲醇或乙醇之醇類溶劑或諸如醇類/四氫呋喃或醇類/水之 此& ’合刈中以諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼處理χν來進 行。使反應在室溫下進行約15分鐘至約丨小時之間之時間 段，較佳進行30分鐘。自式χν之化合物（其中R為苄基）移 除保護基團係藉由在約，。c之溫度下以氨中之鈉處理χν 約15分鐘至約1小時之間之時間段來進行。 在流程2之反應1中，根據上文流程1之反應2中所述之程 序將式XX之4 t比略幷〇d]喊咬化合物轉換為相應的式 XXIV之4-胺基吡咯幷[2,夂d]嘧啶化合物。 在流程2之反應2中，藉由使式XXIV之4-胺基-5-齒代吡 各幷[2’3 d]密定化合物（其中R為苯績酸醋且z為漠或率声 ⑷芳基·MfR2為芳基時)在諸如四氫吱喃或二嚼烧之質 子f月（±命」中在催化劑量之把（Q)存在下、在約至 100°C之間之溫度下進行反應歷時約2小時至約48小時之間 96016.doc -32 - 200528109 之時間段（較佳進行約12小時）；（b)炔烴（當R2為炔基時）在 催化劑量之碘化銅（I)與鈀及諸如二曱基甲醯胺之極性溶劑 存在下、在室溫下進行反應歷時約1小時至約5小時之間之 時間段（較佳進行3小時）；及（C)細煙或苯乙稀（當R2為乙稀 基或苯乙稀基）在催化劑量之把存在下、在二甲基甲醯 胺、一 °惡烧或四氫σ夫喃中、在約8 0 °C至約1 〇 〇。〇之間之溫 度下（較佳為100°C)進行反應歷時約2小時至約48小時之間 之時間段（較佳為48小時）來將XXIV轉換為相應的式ΧΧΙΠ 之化合物。在流程2之反應3中，根據上文製備過程a之反 應3中所述之程序將式XXIII之化合物轉換為相應的式χν 之化合物。 在流程3之反應1中，根據上文流程1之反應2中所述之程 序將式XVII之化合物轉換為相應的式丨之化合物。 本質上為驗性之本發明的化合物可與各種無機酸或有機 酸形成多種不同鹽。雖然該等鹽對於動物投藥而言必須為 醫藥上可接受，但在實務上經常需要最初自反應混合物中 單離作為醫藥上不可接受之鹽的本發明化合物及接著以鹼 性試劑處理使後者簡單地轉換回游離鹼化合物及隨後將後 者之游離驗轉換為醫藥上可接受之酸加成鹽。在含水溶劑 介質或合適之有機溶劑（諸如甲醇或乙醇）中以大體當量之 選定無機酸或有機酸處理鹼性化合物來容易地製備本發明 之鹼性化合物的酸加成鹽。在小心蒸發溶劑後，可容易地 獲知所要的固體鹽。藉由向游離鹼在有機溶劑中之溶液添 加適*的無機酸或有機酸，亦可自該溶液沉澱所要的酸式 960l6.doc -33- 200528109 费 ο 本質上為酸性之本發明的彼等化合物可與各種藥理學上 可接受之陽離子形成鹼式鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬鹽 或鹼土金屬鹽且特定言之，鈉鹽及鉀鹽。此等鹽皆藉由習 知技術來製備。用作製備本發明之醫藥上可接受之鹼式鹽 的試劑的化學鹼為與本發明之酸性化合物形成無毒鹼式鹽 之彼等鹼。該等無毒鹼式鹽包括衍生自藥理學上可接受之 陽離子（諸如鈉、鉀、鈣及鎂等等）之鹽。藉由以含有所要 之藥理學上可接受之陽離子的水溶液處理相應的酸性化合 物、及接著較佳在減壓下將所得溶液蒸發至乾燥可容易地 製備此等鹽。或者，其亦可藉由將酸性化合物之低碳烷醇 溶液與所要的鹼金屬烷氧化混合在一起、及接著將所得溶 液以與先前相同之方式蒸發至乾燥來製備。在任一情況 中，較佳採用化學計量的試劑以確保反應完全及所要最終 產物的最大產量。 可使用一或多種醫藥上可接受之載劑以習知方式來調配 本發明之組合物。因此，本發明之活性化合物可調配成用 於經口、經臉頰、經鼻、非經腸（例如，靜脈内、肌肉内 或皮下）或直腸投藥或適於吸入或吹入投藥之形式。亦可 調配本發明之活性化合物用於持續傳遞。 對於經口投藥而言，醫藥組合物可採用（例如）藉由習知 方法以下列物製備之錠劑或膠囊的形式··醫藥上可接受之 賦形劑，諸如結合劑（例如，預膠凝化之玉米澱粉、聚乙 烯σ比咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素）；填充劑（例如，乳 96016.doc -34- 200528109 糖、微晶纖維素或磷酸鈣）；、、典 納);或濕潤劑(例如，二夕鈴鲁澱粉或乙醇㈣ 令熟知之方法來淨f用^納）。鏡劑可由此項技術 (例如）溶液、糖漿或懸浮 < ^ 了知取 皮式坌―人、* 形式，或其可作為在使用前與 $八匕口適的媒劑相組合之 劑可_由習知h 化知產物存在。該等液體製 W糟由方法以下列物來製備 劑，諸如懸浮劑（例如，山半糖 / &之添加 氫化之食用脂肪)；乳化咧(…R、甲基纖維素或經 劑(例如，杏仁油，；= 笨甲酸甲醋或㈣或山梨酸）），及防腐劑（例如，對經基 對於經臉頰投藥而言，組 錢劑或含劑形式。、，且°物可採用以習知方式調配之 :調配本發明之活性化合物用於藉由包括使用習知之導 物可以單位劑型與添加之防樂。用於注射之調配 …中。組合物在油狀或含水媒劑中可採用諸如，浮 液、溶液或乳液之形式，且可 . /或分散r⑽㈣、穩定劑及 ^. . ^ ，舌眭成份在可為粉末形式， 攸而在使㈣可以合適的媒劑（例如 來復水。 …、囷無熱原之水） 本發明之活性化合物 如）含有諸如可可油或其 或保留灌腸劑。 亦可以直腸組合物調配，諸如（例 匕甘油醋之習知之栓劑鹼的栓劑 96016.doc •35- 200528109 對於、：鼻投藥或藉由吸入之投藥而言，藉由使用合適之 推進劑⑽如，二氯二氣甲烧、三氣氣甲燒、二氯:氣乙 炫、-氧化石炭或其它合適氣體），本發明之活性化合物可 以溶液或m形式自患者㈣或抽吸之輯霧容器或作 為氣溶㈣霧表現自加Μ容H或霧化n便利地傳遞。在加 壓氣溶膠情況下，劑量單位可藉由提供—_傳遞計量量 來測定。域容器或霧化器可含有活性化合物之溶液或二 浮液。可調配用於吸入器或吹入器甲之膠囊與攄筒（例 由月膠衣成），其含有本發明之化合物與諸如乳糖或 殿粉之合適基礎粉末的粉末混合物。 為治療一般成人之上述症狀（例如，風濕性關節炎）而經 口、非經腸或經臉頰投與本發明之活性化合物的建議劑量 為0.1至1000 mg活性成份/單位劑量，其（例如）每曰可投與 1至4次。 μ 治療一般成人之上述症狀（例如，哮喘）的氣溶膠調配物 較佳以使得氣溶膠之各計量劑量或，，喷出，，含有2〇㈣至ι〇〇 Mg之本發明化合物的方式來安排。氣溶膠之總曰劑量在 〇·1 mg至1〇〇〇 mg範圍内。投藥可每曰數次（例如2、3、4或 8次），每次（例如）丨、2或3劑量。 式⑴之化合物可以醫藥上可接受之形式單獨投與或與一 或多種調節哺乳動物免疫系統之額外藥劑組合或與消炎劑 組合來投與，該等藥劑可包括（但不限於）環胞黴素A(例如 Sandimmune⑧或 Neoral®、雷帕黴素（rapamycin)、FK_ 5〇6(他克莫司（tacr〇iimils)))、來氟来特（leflun〇mide)、脫氧司 96016.doc -36- 200528109 力口林（deoxyspergualin)、酶酚酸酯（mycophenolate)(例如 Cellcept®)、硫唾卩票呤（例如加瓜⑽®)、達克力莫（dadizumab)(例 如 Zenapax⑧）、OKT3(例如 Orthodone®)、AtGam、阿司匹林 (aspirin)、乙醯胺苯紛' 布洛芬（ibuprofen)、萘普生 (naproxen)、吡羅昔康（piroxicain)及消炎類固醇（例如潑尼 龍（prednisolone)或地塞米松（dexamethasone);且該等藥劑 可作為相同或獨立劑型之部分、經由相同或不同的投藥途 徑及在根據標準醫藥實踐之相同或不同的投藥時間表來投 與。 FK506(他克莫司）以〇·ΐ〇-〇·ΐ5 mg/kg體重、每12小時、 手術後的第一個48小時内經口給予。劑量藉由血清的他克 莫司最低含量（trough level)來監控。 環胞黴素A(Sandimmime經口或靜脈内調配物、或 Neoral®、經口溶液或膠囊）以5 mg/kg體重、每12小時、手 術後的第一個4 8小時内經口給予。劑量藉由血液的環胞黴 素A最低含量來監控。 活性劑可根據熟習此項技術者所熟知之方法來調配用於 持續傳遞。該等調配物之實例可在美國專利3,538,214、 4,〇60,598、4，173,626、3，1 19,742及 3,492,397 中找到。 式I之化合物或其之醫藥上可接受之鹽抑制Janus Kinase 3的能力及因此證明其治療特徵為Janus Kinase 3之病症或 症狀的有效性藉由下列活體外檢定測試來顯示。 生物檢定 JAK3(JH1:GST)酶檢定法 96016.doc -37- 200528109 JAK3激酶檢定法利用藉由麵胱甘肽-Sepaharose之親合 性層析法來純化之由桿狀病毒感染之SF9細胞（GST之融合 蛋白質及人類JAK3之催化區域）中所表達的蛋白質。反應 之基質為聚-麩胺酸-酪胺酸（PGT(4:1)，Sigma目錄# P0275)，其在37°C下以100 gg/ml經隔夜塗覆於Nunc Maxi Sorp板上。塗覆後的早晨，將該等板洗滌板3次並將JAK3 添加至含有100 μΐ激酶緩衝液（50 mM HEPES、pH 7_3、 125 mM NaC卜 24 mM MgCl2) + 0.2 μΜ ATP + 1 mM原釩酸 鈉）之孔中。使反應在室溫下進行30分鐘並將該等板再洗 滌3次。給定孔中之經磷酸化之酪胺酸含量藉由利用抗磷 酸酪胺酸抗體（ICN PY20，目錄#69-15 1-1)之標準ELISA檢 定法來定量。 人類IL-2依賴性T-細胞爆炸增殖的抑制 此篩量測化合物在活體外對IL-2依賴性T-細胞爆炸增殖 的抑制作用。因為穿過IL-2受體發訊號需要JAK-3，所以 JAK-3之細胞活性抑制劑應抑制IL-2依賴性T-細胞爆炸增 殖。 使用於此檢定之細胞自新鮮的人類血液中單離。在使用 Accuspin System-Histopaque-1077(Sigma # A7054)分離單 核細胞之後，藉由使用Lympho-Kwik T(0ne Lambda， Inc·，目錄# LK-50T)之負性選_來單離原始人類T-細胞。 使Τ-細胞以1-2χ106細胞/毫升在介質（RPMI+經熱失活之 10%的胎牛血清（Hyclone目錄#A-1111-L)+1%盤尼西林/鏈 黴素（Gibco))中培養且藉由添加10 pg/ml PHA(Murex 96016.doc -38 - 200528109

Diagnostics，目錄# HA 16)來引起增殖。在37°C下、5% C02中3日後，將細胞在介質中洗滌3次、重新懸浮至在介 質中為l-2xl〇6細胞/毫升加上100單位/毫升之人類重組細 胞IL-2(R&D系統，目錄#202_IL)的密度。1週後，細胞為 IL-2依賴性且藉由每週餵料2次等體積的介質+100單位/毫 升之IL-2可維持多達3週。 為檢定測試化合物抑制IL-2依賴性T-細胞增殖的能力， 將IL-2依賴性細胞洗務3次，重新懸浮於介質中且接著將 其塗於（50,000細胞/孔/〇·ι毫升）平底的96_孔微量滴定盤 (Falcon # 353075)中。將來自DMSO中之10 mM測試化合物 儲備液之化合物的2倍連續稀釋添加於以1 〇 μΜ起始之三倍 孔中。1小時後，將1 〇單位/毫升之IL_2添加至各測試孔。 接著將盤在37°C、5% C〇2下培育72小時。接著以3H_胸苷 (0·5 iiCi/孔）(NENg錄# NET_027A)使盤脈動，且培育額外 的1 8小時。接著以96_孔盤收割器收割培養盤及藉由 Packard Top Count閃爍計數器計數來確定倂入增殖細胞中 之H-胸苷的置。藉由繪圖增殖抑制％對測試化合物之濃度 來分析資料。自此曲線確定IC5〇值（uM)。 下列實例說明本發明之化合物的製備，但其並非限制於 其之細節。⑤點未經校正。NMR資料以份/百萬⑻為單位 來報導且為來自樣品溶劑（除非另有指定，否則為氣氯 之氣鎖訊號所引用。益需進一牛 …、而進步純化便可利用商業試劑。 ™F係指四氯咬喃。卿係指n，n•二甲基甲醯胺。低 度質譜（LRMS)記錄於利用化學電離（氨）awae㈤ 96016.doc -39- 200528109 5 989(|)上或將乙腈/水與〇1%甲酸之5〇/5〇混合物用作電離劑 之Fisons(或微量）氣壓化學電離（Apci)平臺上。室溫或環 境溫度係指20-25°C。 實例1 1-{4-曱基_3·[曱基_(7H-«比咯幷[2,3-d】嘧啶-4-基）-胺基卜六

氩吡啶-l-基}-乙酮 方法A (1-苄基-4-甲基-六氫吡啶-3-基）-甲胺 將 1·4 mL(23 mmol)乙酸添加至藉由 i〇ri〇，M.A.與 Damia, G·，Tetrahedron，26，5519(1970)及 Grieco 等人，Journal of the American Chemical Society，107，1768(1985)之方法製 備（將5%甲醇用作共溶劑來改質兩文獻之全文皆以引用 的方式倂入本文中）、溶解於23 mL之四氫呋喃中之2 Μ曱 胺中的1-苄基-4-甲基-六氫吡啶_3_酮（2·3公克，11.5毫莫 耳）攪拌溶液中並將所得的混合物在室溫下於密封管中攪 拌16小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（4 9公克，23毫莫耳） 並將新的混合物在室溫下於密封管中攪拌24小時，此時， 藉由添加1 Ν硼氫化鈉（50 mL)來中止反應。接著以3x80 mL醚萃取反應混合物，使組合之醚層經硫酸鈉（Na2S〇4)乾 燥並在真空中濃縮至乾燥，產生1.7公克（69%)白色固體狀 之標題化合物。LRMS: 219.1 (M+1)。

方法B (1-节基-4_甲基-六氩啦啶_3·基）_甲基_(7Η-σ比咯幷[2,3-d]嘧 唆-4_基）_胺 96016.doc -40- 200528109 將藉由 Davoll，J· Am· Chem· s〇c，82, 131(196〇)(其之全 文以引用的方式倂入本文中）之方法製備之4_氣吡咯幷 [2,3-d]嘧啶（2.4公克，15.9毫莫耳）與溶解於2當量三乙胺中 之來自方法A的產物（1.7公克，7·95毫莫耳）的溶液在1〇〇。(： 下於密封管内加熱3日。在冷卻至室溫且在減壓下濃縮之 後，藉由急驟層析法（矽土；二氣甲烷中之3%甲醇）來純化 殘餘物’產生1.3公克（50%)無色油狀之標題化合物。 LRMS: 336.1 (Μ+1) 〇

方法C 甲基-(4-甲基-六氫。比啶_3•基）-(7Η-呢咯幷[2,3_d]嘧啶-4- 基）-胺 將1.5 mL·之2 N鹽酸添加至 >谷解於15 mL乙醇中之來自方 法B之產物（0 · 7公克’ 2 · 19宅莫耳）並藉由氮氣淨化使反應 混合物脫氣。接者將〇 · 5公克喊上之2 〇 %氮氧化把（5 〇 % 水）（Aldrich)添加至反應混合物且將所得的混合物在5〇 psi 氫氣壓下、在室溫下震盪（Parr-震盪器）2日。將經石夕藻土 過濾之反應混合物在真空中濃縮至乾燥且藉由急驟層析法 (砍土；二氯甲院中之5%曱醇）來純化殘餘物，產生0.48公 克（90%)標題化合物。LRMS: 246·1 (M+1)。

方法D 1-{4-甲基-3-[甲基比咯幷[2,3-d]嘧啶_4_基）_胺基卜六 氮吼咬-1 -基} •乙綱 將乙酿氣公克’ 0.22 8愛;莫耳）添加至溶解於5 mL 10:1之二氣甲烷/吡啶中之來自方法C的產物（〇〇3公克， 96016.doc -41 - 200528109 0.U4U耳）的㈣溶液中並將所得的混合物在室溫下授 拌_。接著使反應混合物分溶於二氯甲烧與飽和的碳 酸風納（NaHC03)之間。使有機層經飽和的臟叫再次洗 務、經硫酸納乾燥且在真空中濃縮至錢。藉由製備性薄 層層析法（PTLC)(石夕土；三氯甲貌中之4%甲醇）來純化殘餘 物，產生0.005 mg(15%)無色油狀之標題化合物。lrms: 288·1 (M+1)。 藉由類似於實例1中所述之方法來製備實例2·26之標題 化合物。 實例2 [1_(2_胺基-乙績醯基）-4 -甲基-六氫π比咬_3_基卜甲基比 咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 [1 - (2 -胺基-乙石黃酿基）-4-甲基-六氫。比唆-3 -基]-甲胺。 LRMS: 353 〇 實例3 (1-乙確酿基-4-甲基-六氩比咬-3_基）-甲基_(7Η-σ比洛幷[2,3_ d】嘧啶-4-基）-胺 (1_乙磺醯基-4-曱基-六氫吡啶-3-基）-甲胺。LRMS: 338。 實例4 [1_(丁烷_1_磺醯基）-4-曱基-六氫啦啶·3-基卜曱基-(7Η^比咯 幷[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 [1-( 丁烷-1-磺醯基）-4-曱基-六氫吡啶_3_基]-甲胺。 LRMS: 366 〇 實例5 96016.doc -42- 200528109 4-甲基-3-【甲基（7Η^比咯幷[2,3-d]嘧啶·4_基）·胺基卜六氫，比 啶-1-羧酸異丁酉旨 4-曱基-3-曱基胺基-六氫吡啶羧酸異丁酯。LRMS: 346 0 實例6 N-(2-{4_甲基-3_[甲基（7H_”比咯幷[2,3-d】嘧啶_4•基）_胺基ΙΑ 氫吡啶-1-磺醯基}•乙基 ）_丙醜胺 Ν-[2-(4 -曱基-3 -甲基胺基-六氫吼啶小石黃醯基）_乙基卜丙 g盘胺。LRMS: 409 〇 實例7 (2-{4-曱基_3_[甲基（7H_ff比洛幷[2,3_d】,咬_4_基）_胺基]-六 氮0比咬-1-確酿基}•乙基）_胺基甲酸甲醋 [2-(4 -曱基-3-甲基胺基-六氫。比唆-1-石黃基）·乙基卜胺基 甲酸甲酯。LRMS: 411。 實例8 Ν-(2-{4·曱基-3-[甲基（7H-®比洛幷[2,3_d】喷咬基）-胺基卜 六氫吡啶-1_磺醯基}-乙基）-異丁醯胺 N-[2-(4-甲基-3-甲基胺基六氫。比σ定]-磺酿基）_乙基卜異 丁 醯胺。LRMS: 423。 實例9 (1-甲磺醯基·六氫吼啶_3-基）-甲基-(7Η-η比咯幷[2,3-d]嘧啶_ 4-基）-胺 (1-甲磺醯基-六氫吡啶-3·基）-甲胺。LRMS: 310。 實例10 96016.doc -43 - 200528109 (1-乙績醢基-六氫11比境基）-甲基比洛幷[2,3_d],交_ 4_基）_胺 (1-乙磺醯基-六氫吡啶-3-基）_甲胺。LRMS: 324。 實例11 甲基-[1-(丙烷_1_磺醯基）-六氫°比啶-3-基]-(7H-吡咯幷[2,3_ d]嘧啶-4-基)-胺 (1 -丙基石黃酿基-六氫ϋ比α定_3_基）-甲胺。LRMS: 338。 實例12 [1-(丁烷-1-磺醯基）-六氩。比啶-3-基卜曱基-(7Η_啦咯幷[2,3_ d]嘧啶-4-基）-胺 (卜丁基磺醯基-六氫吡啶基）-甲胺。LRMS: 352。 實例13 2,2-二甲基-N-(2-{4 -甲基-3-[曱基（7H-11比洛幷[2,3-d]喊唆-4 -基）-胺基】-六氮®比咬-1-績酿基}-乙基）-丙酿胺 2,2-二甲基-N 42-(4-甲基-3-甲基胺基-六氫β比咬-1-續酿 基）-乙基]-丙醯胺。LRMS: 43 7。 實例14 3-{4-甲基-3-[甲基（7Η_吡咯幷[2,3-d】嘧啶-4-基）-胺基]-六 氮0比唆-1-基}-3-_基-丙猜 3_(4-曱基-3 -甲基胺基-六氫。比唆-1_基）_3-嗣基-丙猜。 LRMS: 313。 實例15 (3-{4-甲基-3-[曱基（7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基）_胺基]•六 氫啦咬-1-基卜3-酮基-丙基）_胺基甲酸第三丁酯 96016.doc -44- 200528109 [3-(4 -甲基-3-甲基胺基-六氫基酮基-丙基]β胺 基甲酸第三丁酯。LRMS: 417。 實例16 甲基-[4-甲基-1-(丙烧-1_續酿基）-六氫°比唆-3-基卜（了11·11比洛 幷[2,3-d】嘧啶-4-基）-胺 甲基-[4 -甲基-1 (丙烧-1 -石黃酿基）-六氮α比咬-3 -基]-月；ic。 LRMS: 352。 實例17 3_胺基-1_{4-甲基-3·[甲基（7H-«比咯幷[2,3-d】喊唆_4_基）-胺 基】·"六氮11比咬-1 -基}-丙-1 -嗣 3-胺基-1-(4-甲基-3-曱基胺基-六氫吡啶-1-基）-丙-1-酮。 LRMS: 317。 實例18 2-甲氧基_1-{4-甲基_3_丨甲基（7H_啦咯幷[2,3-d】嘧啶_4_基）_ 胺基卜六氫吡啶-1-基卜乙酮 2-甲氧基-1-(4-甲基-3-曱基胺基-六氫吡啶-1-基）-乙酮。 LRMS: 318。 實例19 2_二甲基胺基-1-{4_甲基-3_[甲基（7H-吼咯幷[2,3-d】嘧啶-4_ 基）-胺基】·六氫吡啶_1-基}-乙酮 2-二曱基胺基-1-(4•曱基-3-曱基胺基-六氫。比°定-1-基乙 酮。LRMS: 331。 實例20 (3-{4-曱基-3_[甲基（7Η_σ比洛幷[2,3_d]喊咬_4_基）-胺基】•六 96016.doc -45- 200528109 氫吡啶-1-基卜3-酮基-丙基）-胺基▼酸第三丁酯 [3-(4-甲基-3-甲基胺基-六氫咐啶-1-基酮基丙基>胺 基甲酸第三丁 _。LRMS: 417。 實例21 3.3.3- 三氟-M4·甲基[甲基（7H>吡咯幷【2,3-d】嘧啶-心 基）-胺基】-六氫吡啶-l-基}-丙-1-酮 3.3.3- 三氟-Μ4·甲基·3_甲基胺基-六氫吡啶_卜基> 丙-卜 酮0 實例22 Ν-(2_{4-甲基-3-[甲基（7Η_η比咯幷[2,3-d】嘧啶-4-基）_胺基】- 六氮吼啶-1-基卜3-酮基-乙基）乙醯胺 N-[2-(4-甲基-3 -甲基胺基-六氫咐^定小基）-3_S同基-乙基]-乙醯胺。LRMS: 345。 實例23 3-乙氧基_1_{4_甲基-3_[甲基（7H_ «比洛幷[2,3-d】喊唆-4-基）-胺基]-六氫吡啶-1_基}_丙-1-酮 3 -乙氧基-1-(4-甲基-3-甲基胺基-六氮α比a定-1-基）-丙-1-調 〇 LRMS: 346 〇 實例24 4_曱基_3_[甲基（711-啦咯幷[2,3_d】嘧啶_4-基）_胺基]•六氫吡 咬_1_叛酸甲醯胺 4·甲基-3-曱基胺基-六氫°比咬-竣酸甲醢胺。LRM S: 303。

實例2S 96016.doc -46- 200528109 4_甲基·3-丨甲基（7Η^比咯幷[2,3-d】嘧啶-4_基）-胺基】·六氫吡 啶-1-羧酸二乙醯胺 4-甲基-3-甲基胺基-六氫吡啶-1-羧酸二乙醯胺。LRMS: 345 ° 實例26 甲基-[4-甲基-1-(2-甲基胺基-乙磺醢基）六氩咕啶-3-基】-(7H_吡咯幷[2,3-d】嘧啶-4-基）-胺 甲基-[4-甲基-1-(2-甲基胺基-乙磺醯基）六氫吼啶-3-基]-胺。LRMS: 367 〇 96016.doc -47-

Claims (1)

1. 200528109 十、申請專利範圍： 療或預防包括人類之哺乳動 法，1 4人… 啊之動脈硬化的方 其包含對該哺乳動物施以有效治 化合物， 摩4症狀之量的式Ϊ

   或其醫藥上可接受之鹽；其中 Rl為下式之基團， R5 RV(c4)y

   其中y為0、1或2 ; R4係選自由下列各基團組成之群：氫、（Ci-c6)燒 基、（C1-C6)烷基磺醯基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基，其 中该等烷基、烯基及炔基視情況經下列基團取代··氣、 經基、胺基、三氟曱基、（CVC4)烷氧基、（Cl-c6)醯氧 基、（Ci_C6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、硝 基、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基或（CVC6)醯胺基；或R4為 (C3_c10)環烷基，其中該環烷基視情況經下列基團取 代：氘、羥基、胺基、三氟甲基、（cvco醯氧基、（cv C6)醯胺基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰 基、氰基（CVC6)烷基、三氟曱基（Ci-C6)烷基、硝基、硝 基（CrC6)烷基或（CVC6)醯胺基； 96016.doc 200528109

   5個下列基團取代：羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Ci_ (CrC6)醯基、（c^Cd C6)烷基、（CVC6)烷氧基、鹵基、 烷基胺基、胺基（Cl-C6)烷基、（CVCO烷氧基_c〇-NH、 (cvg)烷基胺基το,、（C2_C6)烯基、（(VC6)炔基、（Ci_ C6)烧基胺基、胺基（C1-C6)烧基、經基（c「c6)烧基、（Ci· c6)烧氧基（CVC6)烷基、（Ci-C6)醯氧基（CrCd烷基、硝 基、氰基（C「c6)烷基、鹵代（Ci-Cs)烷基、硝基（Ci-Cd烷 基、三氟甲基、三氟甲基（Ci-CJ烷基、（Ci-CJ醯胺基、 (Ci-Cs)醯胺基（CVC6)烷基、（Ci-Cs)烷氧基（CVC6)醯胺 基、胺基（C「c6)醯基、胺基（CVC6)醯基（c「c6)烷基、 (CVC6)烷基胺基（(VC6)醯基、（（CVC6)烷基）2胺基（CVC6) 醯基、R15R16N-C0-0·、RURbN-CCKCi-C^)烷基、（Ci-C6)烷基-S(0)m、R15R16NS(0)m、R^RbNSCOKCVCe)烷 基、R15S(0)mR16N、RBsCCOmR^NXCrCO烷基，其中 m 為0、1或2且R15及R16係各自獨立地選自氫或（CrCd烷 基；或式II之基團

   其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g係各自獨立地為0或1 96016.doc 200528109 d為 0、1、2或 3 ; X為S(0)n’其中η為〇、1或2;氧、幾基或-CpN-氰基）_ · Y為S(0)n，其中n為〇、1或2;或羰基；且 Ζ為羰基、C(0)0_、C(0)NR_或 S(0)n，其中 η為 〇、; R6、R7、R8、R9、R10及R11係各自獨立地選自由氫或 (Ci-C6)烧基組成之群，該烧基視情況經下列基團取代： 氘、羥基、胺基、三氟甲基、（CVC6)醯氧基、（Cl-C6)醯 胺基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰 基（Ci-C6)烧基、三氟甲基（Ci-C6)烧基、；G肖基、確基（Ci-C6)烧基或（CVC6)醯胺基； R為魏基、亂基、胺基、_基、氣、經某、：r氟甲 基、（Ci-Cs)烷基、三氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)烧氧 基、鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（(Cl_c6)^ 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-C0-NH、 (Ci_C6)烧基胺基-CO-、（C2-C6)稀基、（C2-C6)快基、（(^-c6)烷基胺基、羥基（CrCO烷基、（CVC6)烷氧基（Cl-c6) 烷基、（CVC6)醯氧基（Ci-CJ烷基、硝基、氰基（Cl-c6)烷 基、鹵代（C「C6)烷基、硝基（Ci-Cd烷基、三氟甲基、三 氟甲基（Ci-C^)烧基、（Ci-C^)醯胺基、（Ci-C^)酿胺基（c!-C6)烧基、（CVC^)烧氧基（Ci-C6)醯胺基、胺基（c「c6)醯 基、胺基（CVC6)醯基（c「c6)烷基、（cvc6)烷基胺基（Cl_ c6)醯基、（（CVC6)烷基）2 胺基（CVC6)醯基、r15r16N-CO· 〇- 、 RBR^N-CCHCrC^)烷基、R15C(0)NH 、 R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、（CVC6)烷基-s(0)m、（Cl- 96016.doc 200528109 C6)燒基-8(0)^((^-(^6)燒基、R15R16NS(〇)m 、 R15R16NS(0)m(C1-C6)烷基、RuS(0)mR16N 、 R 烧基’其中m為 〇、1或2且 R15及 R16 係各自獨立地選自氫或（CrC6)烷基； R2及R3係各自獨立地選自由下列各基團組成之群： 氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝基、羧基、（C2_c6)烯 基、（cvc：6)炔基、三氟曱基、三氟甲氧基、（Ci_C6)烷 基、（Ci-C6)烧氧基、（C3-C10)環烧基，其中該等烧基、 烧氧基或環炫基視情況經1至3個選自下列各基團之基團 取代·鹵基、.基、叛基、胺基（CVC6)烧硫基、 烧基胺基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、（c5-C9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烧基、（C3_C9)環烧基或（CVC1())芳基；或R2及R3係 各自獨立地為（C3-C10)環烧基、（c3-C1())環烧氧基、（c「 C6)烧基胺基、（(CVC6)烧基）2胺基、（C6-C1())芳胺基、 (CVC6)烷硫基、（C6-C1G)芳硫基、（Ci-CJ烷基亞石黃醯 基、（C6-CiG)方基亞％醯基、（Ci_C6)烧基石黃酿基、（C6_ c10)芳基石黃醯基、（Ci-CJ醯基、(Ci-Cd院氧基-C0_NH-、（CVC6)烷基胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9)雜環院 基或（C6-C1G)芳基，其中該等雜芳基、雜環烧基及芳基 視情況經1至3個下列基團取代：鹵基、（Ci_c6)院基、 (CVC6)烷基-CO-NH…（CVC6)烷氧基-CO_NH-、（Ci-Cd 烧基-CO-NH-CCi-Q)烧基、（Ci-C6)烧氧基-cO-NH-CCi-C6)院基、（C1-C6)烧氧基-CO-NH-(Ci_C6)烧氧基、緩美、 羧基（Ci-C6)烷基、羧基（CVC6)烷氧基、苄氧基幾基（Ci- 96016.doc 200528109 C6)烧氧基、（Ci-C6)烧氧基魏基（Ci-C6)烧氧基、（C6_Ci〇) 芳基、胺基、胺基（C1-C6)院基、（Ci_C(5)烧氧基魏基月女 基、（C6-C1G)芳基（CrCd烷氧基羰基胺基、（CVC6)烷基 胺基、（（Ci-Cg)烧基）2胺基、（Ci-C6)烧基胺基（Ci_C6)烧 基、（(CVC6)烷基）2胺基（cvc6)烷基、羥基、（CVC6)烷氧 基、羧基、羧基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基羰基、（Ci-C6)烷氧基羰基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO_NH-、 (Ci-CO烷基_CO-NH-、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基- CO-NH-、（Ci-C6)烧基胺基-CO-NH-、（(CrCa)烧基）2 胺 基- CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基- CO-NH-、（C5-C9)雜芳基 胺基-CO-NH-、（CVC6)烷基胺基-CO-NHJCVC^)烷基、 ((CVC6)烷基）2 胺基-CO-NKKCVCO 烷基、（c6-C1())芳基 胺基-CO_NH-(Ci-C6)院基、（C5-C9)-雜芳基胺基-CO-NH· (C1-C6)院基、（Ci-C6)院基續St基、（CVC6)烧基石黃酿基胺 基、（C^c6)烷基磺醯基胺基（cvc6)烷基、（c6-c1G)芳基 石黃酿基、（c0-c1())芳基磺醯基胺基、（CVClG)芳基磺醯基 胺基（(Vc6)烷基、（Ci-cj烷基磺醯基胺基、（Cl_C6)烷基 磺醯基胺基（Cl-C6)烷基、（c^c：9)雜芳基或（CrC9)雜環烷 基。 "70 2·如請求項丨之方法，其中a為〇; bgi ; X為羰基^為 d為0 ; e為〇 ; f為〇 ;且g為〇。 3·如請求項！之方法，其中3為〇 ; b為1 ; χ為羰基；。為〇 ; d為1 ; e為〇 ; f為〇 ;且g為〇。 4·如明求項1之方法，其中&為〇 ; ^^為1 ; X為羰基；〇為1 · 96016.doc 200528109 d為〇’ e為〇; f為〇;且g為〇。 5。 士明、求項1之方法，其中a為0 ; b為1 ; X為彳卜N=氰基） ’ c為1，d為0 ; e為〇 ;[為〇 ;且§為〇。 e為 6_如明求項！之方法，其中&為〇 ; c為〇 · d為〇 0 ’ f為 〇 ; g為 1 ;且 2；為 _c(0)-0-。 7·如請求項1之方法，其中a為〇; b為i ; X為s(0)n 2’ c為〇; d為0; e為〇; f為〇;且g為〇。 8·如請求項1之方法，其中“〇;b為1;x為s(0)n 2 ’ 0為〇 ; d為2 ; e為0 ; f為i ; §為！；且2為羰基。 η為 9·如請求項1之方法，其中a為〇;b為1;X為s(0)n 2’ 0為〇; d為2; e為〇; f為1 ;且g為〇。 月长項1之方法，其中&為〇 ; 3為i ;义為羰基；c為卜 轉0’· e為 1 ; Y為 S(0)n; n為 2; £為〇;且§為〇。 ’ Π·如請求項1之方法，其中a為〇 ; b為1 ; xw(〇)n ; γ 2，c為l;d為0;e為o;f為(）；且g為(）。 為 12·如請求項1之方法，其中a為1 ; b為1，· Χ為羰基 4為0 ; e為〇 ; f為〇 ;且g為〇。 c為〇 ; 13·如請求項1之方法，其中a為0 ; b為1 ; xgs(c〇n d為 1 ; e為！ ； γ為 S(〇)n ; n為 2 ; f為 〇 ;且 g為 〇。 月求項1之方法’其中a為0; b為1 ; X為s(〇)n ⑬2、3或4 ·’ e為 1 ; γ為 S(0)n ; n為 2 ; ;且§為 ^。 K如請求之方法，其中a為〇 ; b為i ; χ為氡·，c為/· 為 3或4，e為1，Υ為S(〇）n; η為2; f為1 ;且g為〇 16·如請求項！之方法，其中a為〇 ; b為i ; χ為氧、為〇· 96016.doc 200528109 為2、3或4 ; e為1 ; Y為S(0)n ; η為2 ; f為0 ;且g為0。 17·如請求項！之方法，其中a為〇 ; b為1 ; X為羰基；c為1 ; d為 2、3 或 4 ; e為 1 ; Y為 S(0)n ; f為 0 ;且 g為 0。 18·如請求項1之方法，其中a為〇 ; b為1 ; X為羰基；c為1 ; d為 2、3 或 4 ; e為 1 ; Y為 S(0)n ; η為 2 ; f為 1 ;且 g為 0。 19·如請求項1之方法，其中為氰基、三氟甲基、（Ci_C6) 烧基、三氟甲基（CVC6)烷基、（Ci-C6)烷基胺基、（（cv c6)烷基）2胺基、（c2-c6)炔基、氰基（CVC6)烷基、（CVC6) 烷基-S(〇)m，其中m為0、1或2。 20·如請求項1之方法，其中該化合物係選自由下列各物組 成之群： 曱基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基）_六氫11比啶_3_基]_(7H_ σ比咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺； 4-甲基-3-[甲基（7H-吡咯幷[2,3_d]嘧啶-心基）·胺基]_六 氫吡啶-1-羧酸甲酯； 3,3,3-三氟甲基_3·[甲基（7H_吡咯幷[2,3_d]嘧啶-4-基）-胺基]-六氫吡啶-丨_基卜丙-丨_酮； 4-甲基-3-[甲基（7H“比嘻幷[2,3-d],啶|基胺基六 氫σ比啶-1 -羧酸二曱基醯胺； ({4-甲基·3_[曱基㈤十各幷[2,3_d]㈣_4•基）胺基 六氫咄啶-1-羰基卜胺基）_乙酸乙酯； 3_{4_甲基_3_[甲基（H各幷[2,3_d]^_4•基）·胺基 六氫咣啶-1-基}-3-酮基-丙腈； 3,3,3-三氟-l-{4-曱基_H甲基(5_甲基-7H_吡咯幷[2“ 96016.doc 200528109 d]。密淀-4-基）-胺基]-六氫吡啶小基}丙小_ ; W4-甲基-3-[甲基(7H，嘻幷[2,3,咬{基 六氫吡啶-l-基}-丁-3_炔_i-g同； 土』， 1-{3-[(5-氣-7H-吡咯幷[2,3_d], 疋*暴）甲基-胺基μ4_ 甲基-六氫°比咬-1-基}-丙- l- g同； 1-{3-[(5_氟.料幷[2,3_d]㈣·4·基）甲基·胺基]_4_ 甲基-六氫°比°定-1-基}-丙-1·Ι同； Ν-氰基-4-甲基-3-[甲基(7Η_吡咯幷[2,3_d]嘧啶| 胺基]-N1-丙基-六氣σ比咬-i_緩腓； Ν-氰基-4，Ν’，Ν’-三甲基_3_[甲基(7Η·吡咯幷[2,3吶嘧 °定-4 -基）-胺基]-六氫α比咬-1 -緩脒； 甲基-[(3R，4R)-4-甲基丙燒小續醢基）_六氣。比咬_3 基]-(7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶冬基）·胺； (3R，4R)-4-甲基-3-[甲基（7H-吡咯幷[2,3_d]嘧啶美） 胺基]-六氫σ比唆-1 -羧酸甲酯； 3,3,3-二氟-1-{(311，411)-4-甲基-3-[甲基（71^吡咯幷[23 d]嘧啶-4-基）-胺基]六氫吡啶-1-基卜丙-^酉同 (3R，4R)-4-曱基-3_[甲基（7H-吡咯幷[2,3_d] •美） 胺基]-六氫吡啶-1-羧酸二甲基醯胺； 土 {(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基（7H-吡咯幷[2,3_d]哺咬、4 胺基]-六氫吡啶-l_羰基卜胺基）-乙酸乙酯； ) 3-{(3R，4R)_4-曱基-3·[曱基（7H_吡咯幷『2 3七 T V，Ld]嘧啶 _4_ 基）-胺基]-六氫°比啶~1-基}-3-酮基-丙腈； 3,3,3_ 三氟-l-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基（5_甲 卷η；匕 96016.doc 200528109 洛幷[2,3-d]^a定_4 -基）-胺基]-六鼠σ比咬基卜丙·} ’ 印J ， 1-{(3R，4R)_4-甲基-3-[曱基（7Η-吡咯幷[2,3-d]嘯咬 ^ 基）-胺基]-六氫π比咬- l-基}•丁-3 -炔-1-_ ; l-{(3R，4R)-3-[(5_ 氯-7Η-吡咯幷[2,3_d]嘧啶 _4_基）甲基 胺基]·4 -甲基-六氫ϋ比唆- i-基}-丙-1-酉同； 1](311，4：^)-3-[(5-1711-吡咯幷[2,3-(1]嘧啶_4_基）甲基· 胺基]-4 -甲基-六氮。比σ定-1 _基卜丙-1 _綱； (3R，4R)-N-氰基_4_甲基-3-[曱基（7Η-吡咯幷[2,3_d]喷 °疋-4-基）-胺基]-Ν’-丙基-六氫σ比。定-1·叛脒；及 (3R，4R)_N-氰基_4，Ν，，Ν’_三甲基-3-[甲基（7Hj比咯幷 [2,3-dp密咬-4-基）-胺基]-六氫α比唆-1-魏脉。 21 · —種治療或預防包括人類之哺乳動物之動脈硬化的醫藥 組合物，其包含有效治療該等病症或症狀之量的式〗化合 物，

   或其之醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；其中 Rl為下式之基團， /r5 R4\N/(ci2)y 其中y為ο、1或2 ; R係選自由下列各基團組成之群：氫、（Ci_c6)烷基、 96016.doc 200528109 (CVC6)烷基磺隨基、（c2-c6)烯基、（c2_c6)炔基，其中該 等烧基、坤基及快基視情況經下列基團取代：氛、罗呈 基、胺基、二氟甲基、（CVC4)烧氧基、醢氧基、 (Ci-C6)烧基胺基、（（Ci-Cs)烧基）2胺基、氰基、硝，基、 (C2-C6)細基、（C2-C6)炔基或（Ci-C6)S篮胺基；或R4為（c3_ C 10)環烷基，其中該環烷基視情況經下列基團取代： 氘、經基、胺基、三氟甲基、（Ci-CJ醯氧基' ((^_(^6)醯 胺基、（CVC6)烷基胺基、（(Cl-C6)烷基）2胺基、氰基、氰 基（CVC6)烧基、三氟甲基（CVC6)烧基、硝基、；ς肖基（Ci-c6)烷基或（CrCJ醯胺基； R為（C2-C9)雜環烧基’其中該等雜環烧基必須經1至5 個下列基團取代：羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（C1-C6)烧基、（CVC6)烧氧基、鹵基、（Ci-CJ醯基、（Ci-C^) 烷基胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)浠基、（c2_c6)炔基、（Ci-c6)烷基胺基、胺基（Cj-CJ烷基、羥基（CVC6)烷基、（CV c6)烧氧基（CVC6)烷基、（CrCO醯氧基（Ci_C6)烷基、硝 基、氰基（CVC6)烷基、鹵代（CVC6)烷基、硝基（(^_〇：6)烷 基、二氟甲基、三氟甲基（Ci-C6)烧基、（C^-Cd醯胺基、 (CVC6)醯胺基（Ci-Cs)烧基、（Ci-Cd烧氧基（CVC6)醯胺 基、胺基（CVC6)醯基、胺基（Cl_c6)醯基（Ci_c6)烧基、 (CVC6)烧基胺基醯基、（（CVC6)烷基）2胺基（CVC6) 酸基、R15R16N-C0-0-、RHRbN-CCHCVCd烷基、（(V c6)烷基-s(o)m、RuRl6NS(〇)m、Rl5Rl6NS(〇)m(c广烷 96016.doc -10- 200528109 基、R15S(0)mR16N、R^SCOUI^NCCVCd烷基，其中 m 為0 ' 1或2且R15及R16係各自獨立地選自氫或（Ci-CJ烷 基；或式II之基團

   其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g係各自獨立地為〇或1 ; d為0、1、2或 3; X為S(0)n，其中η為〇、1或2;氧、羰基或-C(=N-氰基）_ ; Y為S(0)n，其中η為〇、1或2;或羰基；且 Ζ 為羰基、C(0)0-、c(0)NR-或 S(0)n，其中 η 為 〇、i 或 2 ； R6、R7、R8、R9、及Rn係各自獨立地選自由氫或 (CrCd烧基組成之群，該烷基視情況經下列基團取代： 氘、羥基、胺基、三氟曱基、（Cl_c6)醯氧基、（(VC6：^ 胺基、（eve：6)烷基胺基、（(Ci_C6)烷基h胺基、氰基、氰 基（(να)烷基、三氟甲基（Ci_c6)烷基、硝基、硝基（cv c6)烷基或（CrCO醯胺基； R為羧基、氰基、胺基、酮基、氘、羥基、三氟曱 基、（cvc6)烧基、三氟甲基（c厂C6)烷基、（Ci_C6)烷氧 96016.doc 200528109 基、鹵基、（Ci-C6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、（cv c6)烷基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6) 烷基、（CVC6)醯氧基（(VC6)烷基、硝基、氰基（CVC6)烷 基、鹵代（Ci_C6)烧基、石肖基（Ci_C6)烧基、三it甲基、三 氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)醯胺基、（CVC6)醯胺基（CV c6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯胺基、胺基（CVC6)醯 基、胺基（Ci-C6)酸基（Ci-C^)烧基、（Ci-C6)院基胺基（Cl* c6)醯基、（（Ci-Cd 烷基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-CO- 〇-、RURMN-CO-CCi-C^)烧基、r15c(o)nh、r15oc(o)nh、 R15NHC(0)NH、（CVC6)烷基-s(0)m、（Ci-Cd烷基-s(0)m-(CVC6)烷基、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CVC6)烷 基、R15S(0)mR16N、烷基，其中 m 為〇、1或2且R15及R16係各自獨立地選自氫或（Ci_c6)烷 基； R及R係各自獨立地選自由下列各基團組成之群： 氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝基、羧基、（C2_C6)烯 基、（CVC：6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、（(^1-〇6)烷 基、（Ci-C6)烧氧基、（C3-C10)環烧基，其中該等烧基、 烧氧基或環烧基視情況經1至3個選自下列各基團之基團 取代··鹵基、羥基、羧基、胺基（Cl_C6)烷硫基、（Ci_c6) 烷基胺基、（(CVC6)：^基）2胺基、（c5-c9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基、（CVC9)環烷基或（CVCiG)芳基；或“及尺3係 96016.doc -12- 200528109 各自獨立地為（C3_C1G)環烷基、（c3_c⑺）環烷氧基、（cv C6)烷基胺基、（(cvc6)烷基）2胺基、（C6_Cw芳胺基、 (CVC6)烷硫基、（(VClG)芳硫基、（CVC6)烷基亞磺醯 基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（Ci-c6)烷基磺醯基、（cv c10)芳基磺醯基、（cvc6)醯基、（Cl-C6)烷氧基-C0_NH- 、（cvc6)烧基胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（c2-c9)雜環烷 基或（C6-C1G)芳基，其中該等雜芳基、雜環烷基及芳基 基團視情況經1至3個下列基團取代：鹵基、（Ci_c6)烷 基、（Ci-CJ烷基-CO-NH-、（(VC6)烷氧基-CO-NH-、（Cr c6)烧基-CO-丽-(CVC6)烧基、（Ci-Q)烧氧基-CO-NH-(Ci_C6)院基、（Ci-C^)^» 氧基-CO_NH_(Ci_C6)烧氧基、叛 基、羧基（CrC6)烷基、羧基（c^c：6)烷氧基、苄氧基羰基 (CVC6)烷氧基、（Ci-Cs)烷氧基羰基（CVC6)烷氧基、（C6-c10)芳基、胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氡基羰基 胺基、（C6_C10)芳基（Ci-C6)烧氧基羰基胺基、（Ci_c6)烧 基胺基、（（CVC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（(^-〇6)烷 基、（（Ci-C6)烧基）2胺基（C^C^)烧基、經基、烧氧 基、叛基、羧基（Ci-C^)烧基、（Ci-C6)烧氧基幾基、（q-C6)烧氧基幾基（Ci-C6)烧基、（Ci-C6)烧氧基-CO-NH-、 (Ci-C6)烧基-CO-NH-、氰基、（C5-C9)雜環烧基、胺基_ CO-NH-、（CrQ)烷基胺基-CO-NH-、（(Cl-C6)烷基）2胺 基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH_、（C5-C9)雜芳基 胺基-CO-NH-、（Ci-CJ烷基胺基-CO-NH-(CVC6)烷基、 ((cvcd烷基）2胺基-co-nh-(cvc6)烷基、（C6-Ci〇)芳基 96016.doc •13- 200528109 胺基-CO-NHJCi-Cd烷基、（c5_C9)雜芳基胺基-CO-NH-(Ci-C6)烧基、（Ci_C6)烧基石黃酸基、（Ci-C^)燒基磺酿基胺 基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺基（CVC6)烷基、（c6-c1())芳基 磺醯基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基 胺基（CVC6)烷基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺基、（CpC^燒基 磺醯基胺基（C「C6)烷基、（CVC9)雜芳基或（CrC9)雜環烧 基。 96016.doc -14- 200528109 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1 R2

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