MXPA06005882A - Metodo de tratamiento de la aterosclerosis. - Google Patents

Abstract

Un metodo de tratamiento o prevencion de la aterosclerosis, que comprende administrar un compuesto de la formula (ver formula I) en donde R1, R2 y R3 son como se define anteriormente.

Description

METODO DE TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de la aterosclerosis que utiliza compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina que son inhibidores de proteína-cinasas, tales como la enzima Janus cinasa 3 (a la que se hace referencia también en lo sucesivo como JAK3) en el tratamiento de la indicación anterior en mamíferos, especialmente humanos, y las composiciones farmacéuticas útiles en ello. JAK3 es un miembro de la familia Janus de proteína-cinasas. Aunque los otros miembros de esta familia son expresados prácticamente por todos los tejidos, la expresión de JAK3 está limitada a las células hematopoyéticas. Esto es consistente con su papel esencial en la señalización a través de los receptores para IL-2, IL-4, IL7, IL9 e IL-15 por asociación no covalente de JAK3 con la cadena gamma común a estos receptores de cadenas múltiples. Se han identificado poblaciones de pacientes XSCID con niveles muy reducidos de proteína JAK3 o con defectos genéticos para la cadena gamma común, lo que sugiere que la ¡nmunosupresión debería resultar como consecuencia del bloqueo de la señalización a través del camino JAK3. Estudios en animales han sugerido que JAK3 no sólo juega un papel crítico en la maduración de los linfocitos B y T, sino que JAK3 es necesaria constitutivamente para mantener la función de las células T. La modulación de la actividad inmunitaria para este nuevo mecanismo puede ser útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de las células T tales como el rechazo de trasplantes y las enfermedades autoinmunes.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de la aterosclerosis en un mamífero, con inclusión de un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R es un grupo de la fórmula en donde y es 0, 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de (C C6), alquilsulfonilo de (?-?-?ß), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) en donde los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo están sustituidos opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi de (C1-C4), aciloxi de (Cr C6), alquilamino de (C C6), (alquil(C C6))2amino, ciano, nitro, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) o acilamino de (C-i-C6); o R4 es cicloalquilo de (C3- C10) en donde el grupo cicloalquilo está sustituido opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino trifluorometilo, aciloxi de (Ci-C6), acilamino de (C-|-C6), alquilamino de (CrC6), (alquil(C C6))2amino, ciano, ciano-alquilo de (CrC6), trifluorometil-alquilo de (C-rC6), nitro, nitro-alquilo de (CrC6) o acilamino de (CrCe); R5 es heterocicloalquilo de (C2-C9) en donde los grupos heterocicloalquilo tiene que estar sustituidos con uno a cinco carboxi, ciano, amino, deuterio, hidroxi, alquilo de (CrC6), alcoxi de (Ci-C6), halo, acilo de (CrC6), alquilamino de (C1-C6), amino-alquilo de (CrC6), alcoxi(CrC6)-CO-NH, alquilamino(Ci-C6)-CO-, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (C1-C6), amino-alquilo de (CrCe), hidroxi-alquilo de (CrC6), alcoxi(CrC6)-alquilo(Ci-C6), aciloxi(Ci-C6)-alquilo(Ci-C6), nitro, ciano-alquilo de (CrC6), halo-alquilo de (CrC6), nitro-alquilo de (C C6), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo de (CrC6), acil-amino de (CrC6), acilamino(Ci-C6)-alquilo(CrC6), alcoxi(CrC6)-acilamino(Ci-C6), amino-acilo de (CrC6), amino-acil(CrC6)-alquilo(CrC6), alquilamino(CrC6)-acilo(CrC6), (alquil(Ci-C6))2amino-acilo(C1-C6), R 5R16N-CO-0-, R15RieN-CO-alquilo(CrCe), alqu¡l(C C6)-S(0)m> R 5R 6NS(0)m, R 5R16NS(0)malquilo(C C6), R 5S(0)mR16N, R15S(0)„,RieN-alqui!o(Ci-CB) en donde m es 0, 1 ó 2 y R15 y R 6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de (C Ce), o un grupo de la fórmula en donde a es 0, 1 , 2, 3, ó 4; b, c, e, f y g son cada uno independientemente 0 ó 1 ; d es 0, 1 , 2, ó 3; X es S(0)r en donde n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo o -C(=N-ciano)-; Y es S(0)n, en donde n es 0, 1, ó 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(0)0-, C(0)NR- o S(0)n en donde n es 0, , ó 2; R6, R7, R8, R9, R10 y R1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo de (C C6) sustituido opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (C-i-C6), acilamino de (CrC6), alquilamino de (CrC6), (alquil(CrC6))2am¡no, ciano, ciano-alquilo de (C Ce), trifluorometil-alquilo de (CrC6), nitro, nitro-alquilo de (CrCe), o acilamino de (Ci-C6). R12 es carboxi, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de (C Ce), trifluorometil-alquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6), halo, acilo de (Ci-C6), alquilamino de (C C6), (alquil(Ci-C6))2amino, amino-alquilo de (CrC6), alcoxi(CrC6)-CO-NH, alquilamino(C -C6)-CO-, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (CrC6), hidroxi- alquilo de (C C6), alcoxi(Ci-C6)-alquilo(CrC6), aciloxi(Ci-C6)-alquilo(Ci-C6), nitro, ciano-alquilo de (CrC6), halo-alquilo de (CrC6), nitro-alquilo de (C-pCe), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo de (CrC6), acilamino de (CrC6), acilam¡no(CrC6)-alquilo(CrC6), alcoxi(Ci-C6)-acilamino(CrC5), amino-acilo de (C C6), amino-acil(Ci-C6)-alquilo(CrC6), alquilamino(CrC6)-acilo(C C6), (alquil(C1-C6))2amino-acilo(C1-C6), R15R16N-CO-0- R15R16N-CO-alquilo(C C6), R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R 5NHC(0)NH, alquil(CrC6)-S(0)m, alquil(Cr C6)-S(0)malquilo(CrC6), R15R16NS(0)m, R15R 6NS(0)malquilo(CrC6), R 5S(0)mR16N, R15S(0)mR16N-alquilo(CrC6) en donde m es 0, 1 ó 2 y R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de (C C6). R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C10) en donde los grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, carboxi, amino-alquiltio de (C C6), alquilamino de (C C6), (alquil(C-i-C6))2amino, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-Cg), cicloalquilo de (C3-C9) o arilo de (C6-C10); o R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo de (C3-C10), cicloalcoxi de (C3-C10), alquilamino de (Ci-Ce), (alquil(C C6))2amino, arilamino de (C6-C10), alquiltio de (Ci-C6), ariltio de (C6-Ci0), alquilsulfinilo de (CrC6), arilsulfinilo de (C Ce), alquiisulfonilo de (Ci-C6), arilsulfonilo de (C6-Ci0), acilo de (CrCe), alcox¡(CrC6)-CO-NH-, alquilamino(Ci-C6)-CO-, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C8) o arilo de (C6-C10) en donde los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres halo, alquilo de (CrC6), alqu¡l(CrC6)-CO-NH-, alcoxi(Ci-C6)-CO-NH-, alquil(C1-C6)-CO-NH-alquilo(C1-C6), alcoxi(CrC6)-CO-NH-alquiIo(CrC6), alcoxi(C C6)-CO-NH-alcox¡(CrC6), carboxi, carboxi-alquilo de (CrCs), carboxi-alcoxi de (CrC6), benciloxicarbonil-alcoxi de (CrC6), alcoxi(C C6)-carbonil-alcoxi(CrC6), arilo de (C6-C10), amino, amino-alquilo de (C C6), alcox¡(C C6)-carbonilamino, aril(C6-Cio)-alcoxi(Ci-C6)-carbonilamino, alquilamino de (CrC6), (alquil(C C6))2amino, alquilam¡no(C C6)-alquilo(Cr C6), (alqu¡l(Ci-C6))2am¡no-alqu¡lo(Ci-C6), hidroxi, alcoxi de (CrC6), carboxi, carboxi-alquilo de (Ci-C6), alcoxifCrCeJ-carbonilo, alcoxi(Ci-C6)-carbonil-alquiloCd-Ce), alcoxi(CrC6)-CO-NH-, alquil(CrC6)-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo de (C5-C9), amino-CO-NH-, alquilamino(Ci-C6)-CO-NH-, (alquil(CrC6))2amino-CO-NH-, arilam¡no(C6-C 0)-CO-NH-, heteroarilam¡no(C5-C9)-CO-NH-, alquilam¡no(Ci-C6)-CO-NH-alquilo(CrC6), (alquil(Ci-C6))2am¡no-CO-NH-alqu¡lo(C C6), arilamino(C6-C10)-CO-NH-alquilo(CrC6), heteroahlamino(C5-C9)-CO-NH-alquilo-(Ci-C6), alquiisulfonilo de (CrC6), alquilsulfonilamino de (C-i-Ce), alquilsulfonilamino(Ci-C6)-alquilo(C-i-C6), arilsulfonilo de (C6-C10), arilsulfonilamino de (C6-C10), arilsulfonilaminoíCe-do)- alquilo(C-i-C6), alquilsulfonilamino de (CrC6), alquilsulfonilamino(C C6)- alquilo(CrC6), heteroarilo de (C5-C9) o heterocicloalquilo de (C2-C8); eficaz en el tratamiento de una afección de este tipo. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención mencionados anteriormente son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención se refiere también a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales farmacéuticamente aceptables con bases de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquéllas que forman sales no tóxicas de bases con tales compuestos. Dichas sales no tóxicas de bases incluyen, pero sin carácter limitante, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales con bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. E! término "alquilo", tal como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen porciones lineales o ramificadas o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi", tal como se utiliza en aquí, incluye grupos O-alquilo en los cuales "alquilo" es como se definió anteriormente. El término "halo", tal como se utiliza en la presente, a no ser que se in dique otra cosa, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas. A no ser que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquileno a que se hace referencia aquí, así como las porciones alquilo de otros grupos a que se hace referencia aquí (por ejemplo, alcoxi) pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o ser lineales o ramificados y contener porciones cíclicas. A no ser que se indique otra cosa, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Heterocicloalquilo de (C2-C8), cuando se utiliza en la presente, hace referencia a pirrolidinllo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilenodioxilo, cromenllo, isoxazolidinilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotioazolidinilo, 1 ,3-tiazolidin-3- ilo, 1 ,2-p¡razolidin-2-¡lo, 1 ,3-pirazol-idin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2- tetrahidro-tiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica comprenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquilo de (C2-C8) es a través de un carbono o un heteroátomo nitrógeno con hibridación sp3. Heteroarilo de (C2-C9), cuando se utiliza en la presente, hace referencia a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinllo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinnolinilo, pterdinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, tíanaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindol-ilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo; etc. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica comprenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquilo de (C2-C9) es a través de un átomo de carbono o un heteroátomo nitrógeno con hibridación sp3. Arilo de (C5-Ci0), cuando se utiliza aquí, hace referencia a fenilo o naftilo. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en una forma farmacéuticamente aceptable sea solos o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulen el sistema inmunitario de un mamífero, o con agentes anti-inflamatorios. Estos agentes pueden incluir, pero sin carácter limitante, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®, rapimicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxispergualina, micofenolato (por ejemplo, Celicept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthoclone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, y esteroides antiinflamatorios (prednisolona o dexametasona). Estos agentes pueden administrarse como parte de la misma forma de dosificación o como formas separadas, por la vía de las mismas o diferentes rutas de administración, y en el mismo o diferentes protocolos de administración de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros de conformación (por ejemplo, isómeros cis y trans). Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por consiguiente existen en formas enantioméricas y diastereoméricas diferentes. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que puedan emplear o contener los mismos. A estos respecto, la invención incluye ambas configuraciones E y Z. Los compuestos de fórmula I pueden existir también como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos los tautómeros de este tipo y sus mezclas. Esta invención abarca también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de la fórmula I. Esta invención abarca también métodos de tratamiento o prevención de trastornos que pueden ser tratados o prevenidos por la inhibición de proteína-cinasas, tales como enzima Janus Cinasa 3, que comprende administrar profármacos de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los cuales un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos está(n) unido(s) covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxilico libres de los compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos existentes naturalmente designados comúnmente por símbolos de tres letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvlina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioína-sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los cuales carbonatos, carbamatos, amidas y alquil-ésteres están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral del carbono de carbonilo del profármaco. Métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1: X es carbonilo; c es 0, d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es carbonilo; c es 0; d es 1 ; e es 0; f es 0, y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es carbonilo; c es 1 ; d es 0; e es 0; f es 0, y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es -C(=N=ciano)-; c es 1 ; d es 0; e es 0; f es 0, y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 0; c es 0; d es 0; e es 0; fes 0; g es ; y Z es -C(0)-0-, Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; n es 2; c es 0; d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0.

Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; n es 2; c es 0; d es 2; e es 0; f es 1 ; g es 1 ; y Z es carbonilo. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; n es 2; c es 0; d es 2; e es 0; f es ; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1; X es carbonilo; c es 1 ; d es 0; e es 1 ; Y es S(0)n; n es 2; f es 0; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; n es 2; c es 0; d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 1 ; b es 1; X es carbonilo; c es 1 ; d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; c es 0; d es 1 ; e es 1 ; Y es S(0)n; n es 2; f es 0; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es ; X es S(0)n; c es 0; d es ; e es 1 ; Y es S(0)n; n es 2; f es 0; y g es 0.

Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es oxígeno; c es 0; d es 1 ; e es 1 ; Y es S(O)n; n es 2; f es 1 ; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es oxígeno; c es 0; d es 1 ; e es 1 ; Y es S(O)n; n es 2; f es 1 ; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1 ; X es carbonilo; c es 1; d es 1 ; e es ; Y es S(O)n; f es 0; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual a es 0; b es 1; X es carbonilo; c es 1; d es 1 ; e es ; Y es S(O)n; n es 2; f es 1 ; y g es 0. Otros métodos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual R12 es ciano, trifluorometilo, alquilo de (C-r ?ß), trifluorometil-alquilo de (CrC6), alquilamino de (CrC6), (alquil(Cr C6))2amino, alquinilo de (C2-Ce), ciano-alquilo de (CrC5), alquil(Ci-C6)-S(O)m! en donde m es 0, 1 ó 2. Métodos específicos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la cual dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por: metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-am¡na; éster metílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimid¡n-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico; 3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrol[213-d]pirimidin-4-il)- amino]-piperidin-1 -il}-propano-1 -ona; dimetilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico; éster etílico del ácido ({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-acético; 3{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin- 1 -il}-3-oxo-propíonitrilo; 3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il)-amino]-piperid¡n-1 -il}-propan-1 -ona; 1-{4-metil-3-[met¡ 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-but-3-in-1-ona; 1-{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1-{3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona; N-ciano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-amino]-N'-propil-piperidina-1-carbaxamida; N-ciano-4,N'>N'-trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxamida; met¡l-[(3R,4R)-4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-p¡per¡din-3-il]-(7H- pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina; éster metílico del ácido (3R,4R)-)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico; 3,3,3-trifluoro- -{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; dietilamida del ácido (3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piper¡dina-1-carboxílico; éster etílico del ácido {(3R,4R)-4-metil-3-[metll-(7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-amino]-piperid¡na-1 -carbonil}-amino)-acético; 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirirnid¡n-4-il)-amino]-piperid¡n-1-¡l}-3-oxo-propionitr¡lo; 3,3,3-trifluoro-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[rnetil-(5-metil-7H-p¡rrolo[2,3-d]-pirim¡din-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{(3R,4R)-4-metil-3-[met¡l-(7H-pirrolo[2,3-d]-p¡rimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-but-3-in-1 -ona; 1-{(3R,4R)-3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2 -d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{(3R,4R)-3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; (3R,4R)-N-ciano-4-metil-3-[met¡l-(7H-p¡rrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-/V-propil-plperidina-1-carboxamidina; y (3R,4R)-N-ciano-4,N',N'-trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxamidina. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la ateroesclerosis en un mamífero, con inclusión de un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula o la sal farmacéuticamente aceptable' del mismo; en donde R es un grupo de la fórmula en donde y es 0, 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de (CrC6), alquilsulfonilo de (CrCe), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con deuterio, hidroxl, amino, trifluorometilo, alcoxi de (C1-C4), aciloxl de (d-C6), alquilamino de (CrC6), (alquil(CrC6))2amino, ciano, nitro, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) o acilamino de (C C-6); o R4 es cicloalquilo de (C3- C10) en donde el grupo cicloalquilo está sustituido opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (CrC6), acilamino de (CrC6), alquilamino de (CrC6), (alquil(CrC6))2amino, ciano, ciano-alquilo de (CrC6), trifluorometil-alquilo de (CrC6), nitro, nitro-alquilo de (CrC6) o acilamino de (C Ce); R5 es heterocicloalquilo de (C2-C9) en donde los grupos heterocicloalquilo tienen que estar sustituidos con uno a cinco carboxi, ciano, amino, deuterio, hidroxi, alquilo de (C^-Ce), alcoxi de (CrC6), halo, acilo de (C C6), alquilamino de (CrC6), amino-alquilo de (C C6), alcoxi(Ci-C6)-CO-NH, alquilamino(CrC6)-CO-, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (CrC6), amino-alquilo de (C-pCe), hidroxi-alquilo de (C C6), alcoxi(CrC6)-alquilo(CrC6), aciloxi(CrC6)-alquilo(CrC6), nitro, ciano-alquilo de (CrC6), halo-alquilo de (CrC6), nitro-alquilo de (C-i-C6), trifluorometilo, trifluorometil-alquiio de (C C6), acil-amino de (Ci-C6), acilamino(CrC6)-alquilo(Ci-C6), alcoxi(CrC6)-acilamino(Ci-C6), amino-acilo de (d-Ce), amino-acil(CrC6)-alqui!o(C C6), alquilamino(CrC6)-acilo(CrC6), (alquil(Cr C6))2amino-acilo(Ci-C6), R15R16N-CO-0-, R 6R 6N-CO-alquilo(CrC6), alquil(CrC5)-S(0)m, R15R 6NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo(C C6), R15S(0)mR16N, R15S(0)mR16N-alquilo(CrC6) en donde m es 0, 1 ó 2 y R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de (Ci-C6); o un grupo de la fórmula en donde a es 0, 1 , 2, 3 ó 4; b, c, e, f y g son cada uno independientemente 0 ó 1 ; d es 0, 1 , 2 ó 3; X es S(0)n en donde n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo o -C(=N-ciano)-, Y es S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(0)0-, C(0)NR- o S(0)n en donde n es 0, 1 , ó 2; R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo de (C C6) sustituido opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifiuorometilo, aciloxi de (Ci-C6), acilamino de (C C6), alquilamino de (C C6), (alquil(Ci-C6))2amino, ciano, ciano-alquüo de (C C6), trifluorometil-alquilo de (CrCe), nitro, nitro-alquilo de (C-i-C6), o acilamino de (C Ce); R12 es carboxi, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxi, trifiuorometilo, alquilo de (C C6), trifluorometil-alquilo de (C-i-C6), alcoxi de (C-r C6), halo, acilo de (CrC6), alquilamino de (alquil(C C6))2amino, amino-alquilo de (CrC6), alcoxi(C C6)-CO-NH, alquilamino(CrC6)-CO-, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (CrCe), hidroxi- alquilo de (CrC6), alcox^d-dJ-alquiloíd-Ce), aciloxi(C C6)-alquilo(d-C6), nitro, ciano-alquilo de (C C6), halo-alquilo de (CrC6), nitro-alquilo de (d-Ce), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo de (CI-CB), acilamino de (C C6), acilamino(CrC6)-alquilo(Ci-C6), alcoxi(CrC6)-acilamino(CrC6), amino-acilo de (Ci-C6), amino-aci C CeJ-alquiloíd-Ce), alquilamino(CrC6)-acilo(CrC6), (alqui CrCg^amino-aciloíCrCe), R 5R16N-CO-0-, R15R16N-CO-alquilo(C C6), R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NHC(0)NH, alquil(d-C6)-S(0)m, alquil(C C6)-S(0)malquilo(CrC6), R15R16NS(0)m, R 5R16NS(0)malquilo(C C6), R15S(0)mR16N, R 5S(0)mR 6N-alqu¡lo(C C6), en donde m es 0, 1 ó 2 y R 5 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de (CrC6); R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de (C C6), alcoxi de (C C^), cicloalquilo de (C3-C10) en donde los grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, carboxi, amino-alquiltio de (CrC6), alquilamino de (d-Cs), (alquil(Ci-Ce))2am¡no, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9), cicloalquilo de (C3-C9) o arilo de (C6-Ci0); o R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo de (C3-C10), cicloalcoxi de (C3-C10), alquilamino de (d-C6), (alquil(d-C6))2amino, arilamino de (C6-Ci0), alquiltio de (CrC6), ariltio de (C6-C10), alquilsulfinilo de (d-Ce), arilsulfinilo de (C6-Cio), alquilsulfonilo de (d-C6), arilsulfonilo de (C6-Ci0), acilo de (d-C6), alcoxi(C C6)-CO-NH-, alquílamino(CrC6)-CO-, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9) o arilo de (C6-Ci0) en donde los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres halo, alquilo de (C C6), alquil(d-C6)-CO-NH- alcoxi-(CrC6)-CO-NH-, alquil(CrC6)-CO-NH-alquilo(Ci-C6), alcox d-Ce^O-NH-alquilotd-Ce), alcoxi(CrC6)-CO-NH-alcoxi(CrC6), carboxi, carboxi-alquilo de (CrC6), carboxi-alcoxí de (C C6), benciloxicarbonil-alcoxi de (d-C6), alcoxicarbonil(CrC6)alcoxi(CrC6), ar¡lo(C6-C 0), amino, amino-alquilo de (d- C6), alcoxi(CrC6)-carbonilamino, ar¡l(C6-Cio)-alcoxi(Ci-C6)-carbonilam¡no, alquilamino de (d-Ce), (alqu¡l(C C6))2arnino, alquilamino(CrC6)-alquilo(C C6), (alqu¡l((CrC6))2am¡no-alquilo(CrC6), hidroxi, alcoxi de (C-i-C6), carboxi, carboxi-alquilo de (?-?-?ß), alcoxi(d-C6)-carbonilo, alcoxi(C C6)-carbonil-alquilo(d-C6), alcoxi(C1-C6)-CO-NH-, alquil(d-C6)-CO-NH- ciano, heterocicloalquilo de (C5-C9), amino-CO-NH-, alquilamino(C C6)-CO-NH-, (alquil(CrC6))2amino-CO-NH-, arilamino(C6-Cio)-CO-NH-, heteroarilam¡no(C5-C9)-CO-NH-, alquilaminoíC Ce^CO-NH-alquiloíd-Ce), (alquil(CrC6))2amino-CO-NH-alquilo(d-C6), ar¡lamino(C6-Cio)-CO-NH-alqu¡lo(CrC6), heteroarilamino(C5-C9)-CO-NH-alquilo-(CrC6), alquilsulfonilo de (CrC6), alquilsulfonilamino de (d-Ce), alquilsulfon¡lamino(CrC6)-alquilo(CrC6), arilsulfonilo de (C6-do), arilsulfonilamino de (C6-Cio), ar¡lsulfon¡lamino(C6-Cio)-alquüo(CrC6), alquilsulfonilamino de (CrC6), alquilsulfonilamino(CrC6)-alquilo(C C6), heteroarilo de (C5-C9) o heterocicloalquilo de (C2-C9), eficaz en dichos trastornos o afecciones, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los esquemas de reacción siguientes ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique otra cosa, R2, R3, R4 y R5 en los esquemas de reacción y en la exposición que sigue se definen como anteriormente.

PREPARACION A PREPARACION B ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 1 ESQUEMA 3 En la reacción 1 de la Preparación A, el compuesto 4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina de fórmula XXI, en la cual R es hidrógeno o un grupo protector tal como bencenosulfonilo o bencilo, se convierte en el compuesto 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]p¡rimidina de fórmula XX, en la cual Y es cloro, bromo o yodo, por reacción de XXI con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida. La mezcla de reacción se calienta a reflujo, en cloroformo, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, con preferencia aproximadamente 1 hora. Alternativamente, en la reacción 1 en la Preparación A, la 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI, en la cual R es hidrógeno, se convierte en la 4-cloro-5-nitropirrolo[2,3-d]pirimidina correspondiente de fórmula XX, en la cual Y es nitro, por reacción de XXI con ácido nítrico en ácido sulfúrico a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 10°C, con preferencia aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 15 minutos, con preferencia aproximadamente 10 minutos. El compuesto de fórmula XXI, en la cual Y es nitro, se convierte en la 4-cloro- 5-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina correspondiente de la fórmula XX, en la cual Y es amino, por reacción de XXI en una diversidad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica tales como hidrogenólisis con paladio o cloruro de estaño (IV) y ácido clorhídrico. En la reacción 2 de la Preparación A, el compuesto 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pir¡midina de fórmula XX, en la cual R es hidrógeno, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XIX, en la cual R2 es alquilo de (CrC6) o bencilo, por tratamiento de XX con N-butil-litio, a una temperatura de aproximadamente -78°C, y reacción del compuesto intermedio dianiónico así formado con un haluro de alquilo o haluro de bencilo a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78°C y la temperatura ambiente, con preferencia a la temperatura ambiente. Alternativamente, el dianión así formado se hace reaccionar con oxígeno molecular para formar el compuesto 4-cloro-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina correspondiente de fórmula XIX, en la cual R2 es hidroxi. El compuesto de fórmula XX, en la cual Y es bromo o yodo y R es bencenosulfonato, se convierte en el compuesto de fórmula XIX, en la cual R2 es arilo de (C6-C12) o vinilo, por tratamiento de XX con n-butil-litio, a una temperatura de aproximadamente -78°C, seguido por la adición de cloruro de cinc, a una temperatura de aproximadamente -78°C. El compuesto orgánico cinc intermedio correspondiente así formado se hace reaccionar luego con yoduro de arilo o yoduro de vinilo en presencia de una cantidad catalítica de paladio. La mezcla de reacción se agita a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 80°C, con preferencia aproximadamente 70°C, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, con preferencia aproximadamente 1 hora. En la reacción 3 de la Preparación A, el compuesto de fórmula XIX se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XVI por tratamiento de XIX con n-butil-litio, litio-diisopropilamina o hidruro de sodio, a una temperatura de aproximadamente -78°C, en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como tetrahidrofurano. El compuesto intermedio aniónico así formado se hace reaccionar además con (a) haluro de alquilo o haluro de bencilo, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78°C y la temperatura ambiente, preferiblemente -78°C, cuando R3 es alquilo o bencilo; (b) un aldehido o cetona, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78°C y la temperatura ambiente, preferiblemente -78°C, cuando R3 es alcoxi; y (c) cloruro de cinc, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78°C y la temperatura ambiente, preferiblemente -78°C, y el compuesto orgánico de cinc intermedio correspondiente así formado se hace reaccionar luego con yoduro de arilo o yoduro de vinilo en presencia de una cantidad catalítica de paladio. La mezcla de reacción resultante se agita a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 80°C, con preferencia aproximadamente 70°C, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, con preferencia aproximadamente 1 hora. Alternativamente, el anión así formado se hace reaccionar con oxígeno molecular para formar el compuesto 4-cloro-6-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina correspondiente de fórmula XVI, en la cual R3 es hidroxi. En la reacción 1 de la Preparación B, el compuesto 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI se convierte en el compuesto de fórmula XXII correspondiente, de acuerdo con el procedimiento arriba descrito en la reacción 3 de la Preparación A. En la reacción 2 de la Preparación B, el compuesto de fórmula XXII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XVI, de acuerdo con los procedimientos arriba descritos en las Reacciones 1 y 2 de la Preparación A. En la reacción 1 del Esquema 1 , el compuesto 4-cloropirrolo[2,3-d]pir¡midlna de fórmula XVII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XVI, en la cual R es bencenosulfonílo o bencilo, por tratamiento de XVII con cloruro de bencenosulfonílo, cloruro de bencilo o bromuro de bencilo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio, y un disolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 70°C, con preferencia aproximadamente 30°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, con preferencia aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 del Esquema 1 , el compuesto 4-cloropirrolo[2,3- djpirimidina de fórmula XVI se convierte en el compuesto 4-aminopirrolo[2,3- d]pirimidina correspondiente de fórmula XV por acoplamiento de XVI con una amina de la fórmula HNR R5. La reacción se lleva a cabo en un solvente alcohólico, tal como terc-butanol, metanol o etanol, u otros solventes orgánicos de punto de ebullición alto, tales como dimetilformamida, trietilamina, 1,4-dioxano o ,2-dicloroetano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 120°C, con preferencia aproximadamente 80°C. Tiempos de reacción típicos están comprendidos entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, con preferencia aproximadamente 16 horas. Cuando R5 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, cada nitrógeno tiene que estar protegido por un grupo protector, tal como bencilo. La eliminación del grupo protector de R5 se lleva a cabo en condiciones apropiadas para cada grupo protector particular utilizado que no afecten al grupo protector de R en el anillo de pirrolo[2,3-d]pirimidina. La eliminación del grupo protector de R5, cuando es bencilo, se lleva a cabo en un solvente alcohólico, tal como etanol, en presencia de hidrógeno y un catalizador, tal como hidróxido de paladio sobre carbono. El grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno R5 asi formado puede hacerse reaccionar ulteriormente con una diversidad de compuestos electrófilos de fórmula II diferentes. Para la formación de urea, compuestos electrófilos de fórmula II tales como isocianatos, carbamatos y cloruros de carbamoílo se hacen reaccionar con el nitrógeno de R5 del grupo heteroalquilo en un solvente, tal como acetonitrilo o dimetilformamida, en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o potasio, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 100°C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 72 horas. Para la formación de amida y sulfonamida, los compuestos electrófilos de fórmula II, tales como cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo, se hacen reaccionar con el nitrógeno de R5 del grupo heteroalquilo en un solvente tal como cloruro de metileno en presencia de una base tal como piridina a las temperaturas ambientes durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas. La formación de amida, puede llevarse a cabo también por reacción de un ácido carboxílico con el grupo heteroalquilo en presencia de una carbodiimida tal como 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida en un solvente tal como cloruro de metileno a las temperaturas ambientes durante 12-24 horas. Para la formación de alquilo, compuestos electrófilos de fórmula II, tales como amidas a,ß-insaturadas, ácidos, nitritos, ésteres, y a-haloamidas, se hacen reaccionar con el nitrógeno de R5 del grupo heteroalquilo en solvente tal como metanol a las temperaturas ambientes durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas. La formación de alquilo puede llevarse a cabo también por reacción de aldehidos con el grupo heteroalquilo en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, en un solvente, tal como metanol, a la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas. En la reacción 3 del esquema 1, la eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV, en la cual R es bencenosulfonilo, para dar el compuesto correspondiente de fórmula I, se lleva a cabo por tratamiento de XV con una base alcalina, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un solvente alcohólico, tal como metanol o etanol, o solventes mixtos, tales como alcohol/tetrahidrofurano o alcohol/agua. La reacción se lleva a cabo a la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente 30 minutos. La eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV, en la cual R es bencilo, se efectúa por tratamiento de XV con sodio en amoniaco a una temperatura de aproximadamente -78°C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora. En la reacción 1 del esquema 2, el compuesto 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX se convierte en el compuesto 4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina correspondiente de fórmula XXIV, de acuerdo con el procedimiento descrito arriba en la reacción 2 del esquema 1. En la reacción 2 del esquema 2, el compuesto 4-amino-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV, en la cual R es bencenosulfonato y Z es bromo o yodo, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XXIII por reacción de XXIV con (a) ácido arilborónico, cuando R2 es arilo, en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de una cantidad catalítica de paladio (0) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C, con preferencia aproximadamente 70°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, con preferencia aproximadamente 12 horas; (b) alquinos, cuando R2 es alquinilo, en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de cobre(l) y paladio (0), y un solvente polar, tal como dimetilformamida, a la temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas, con preferencia aproximadamente 3 horas; y (c) alquenos o estírenos, cuando R2 es vinilo o estireno, en presencia de una cantidad catalítica de paladio en dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 100°C, con preferencia aproximadamente 100°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, con preferencia aproximadamente 48 horas. En la reacción 3 del esquema 2, el compuesto de fórmula XXIII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XV, de acuerdo con el procedimiento descrito arriba en la reacción 3 de la preparación A.

En la reacción 1 del esquema 3, el compuesto de fórmula XVII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula I, de acuerdo con el procedimiento descrito arriba en la reacción 2 del esquema 1. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y convertir luego simplemente la última de nuevo en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir subsiguientemente la última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa en el solvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada puede precipitarse también a partir de una solución de la base libre en un solvente orgánico por adición de un ácido mineral u orgánico apropiado a la solución. Aquellos compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, y particularmente las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas ellas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquéllas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporación posterior a sequedad de la solución resultante, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, aquéllas se pueden preparar también mezclando soluciones en alcandés inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, seguido por evaporación a sequedad de la solución resultante del mismo modo que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos, a fin de asegurar una reacción completa y la obtención de rendimientos máximos del producto final deseado. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención se pueden formular también para suministro prolongado. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o aquéllas que se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, con inclusión del empleo de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores, y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de su utilización. Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en la forma de una solución o suspensión a partir de un envase de pulverización a bomba que es exprimido o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización aerosol desde un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafiuoroetano dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal al adulto humano medio para el tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) es 0.1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia anteriormente (por ejemplo, asma) en el adulto humano medio se disponen preferiblemente de tal manera que cada dosis o bocanada ("puff') de aerosol médica contiene 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará comprendida dentro del intervalo de 0.1 mg a 1000 mg. La administración puede hacerse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Un compuesto de fórmula (I) administrado en una forma farmacéuticamente aceptable solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmunitario de un mamífero o con agentes - anti-inflamatorios, agentes que pueden incluir, pero sin carácter limitante, ciclosporina A (por ejemplo Sandimmune® o Neoral®), rapamicin, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxisperguallna, micofenolato (por ejemplo Cellcept®), azatioprina (por ejemplo I muran®), daclizumab (por ejemplo Zenapax®), OKT3 (por ejemplo Orthocolono®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo prednisolona o dexametasona); y tales agentes pueden administrarse como parte de la misma forma de dosificación o como formas de dosificación separadas, por la vía de la misma o diferentes rutas de administración, y en el mismo o diferentes protocolos de administración de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. FK506 (Tacrolimus) se administra por vía oral a 0.10-0.15 mg/kg de peso corporal, cada 12 horas, dentro de las primeras 48 horas después de la operación. La dosis se controla por los niveles mínimos de Tacrolimus en suero. La Ciclosporina A (formulación oral o intravenosa de Sandimmune, o Neoral®, solución oral o cápsulas) se administra por vía oral a 5 mg/kg de peso corporal, cada 2 horas dentro de las 48 horas después de la operación. La dosis se controla por los niveles mínimos de Ciclosporina A en sangre. Los agentes activos pueden formularse para suministro prolongado de acuerdo con métodos bien conocidos por las personas que poseen una experiencia ordinaria en la técnica. Ejemplos de tales formulaciones pueden encontrarse en las patentes de los Estados Unidos 3,538,214, 4,060,598, 4,1736,626, 3,1 9,742, y 3,492,397. La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la Janus Kinase 3 y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratamiento de los trastornos o afecciones caracterizados por Janus Kinase 3 se demuestra mediante las siguientes pruebas de ensayo ¡n vitro.

Ensayo biológico Ensayo enzimático de JAK3 (JH1 :GST) El ensayo de la cinasa JAK3 utiliza una proteína expresada en células SF9 infectadas por baculovírus (una proteína de fusión de GST y el dominio catalítico de JAK3 humana), purificadas por cromatografía de afinidad sobre glutationa-Sepharose. El sustrato para la reacción es poli-ácido glutámico-tirosina (PGT (4:1 ), Catálogo Sigma #P0275), aplicado en forma de capa sobre placas Nunc Maxi Sorp a 100 µg/ml durante una noche a 37°C. A la mañana siguiente a la aplicación, las placas se lavan tres veces y se añade JAK3 a los pocilios que contienen 00 µ? de tampón de cinasa HEPES 50 mM, pH 7.3, NaCI 125 mM, MgCI2 24 mM) + 0.2 µ?t? de ATP + ortovanadato de sodio 1 mM). La reacción transcurre durante 30 minutos a la temperatura ambiente y las placas se lavan tres veces más. El nivel de tirosina fosforilada en un pocilio dado se cuantifica por el ensayo ELISA estándar utilizando un anticuerpo anti-fosfotirosina (ICN PY20, cat. #69-151-1 ).

Inhibición de la proliferación de Blastos de células T dependiente de IL-2 humana Este examen mide el efecto inhibidor de los compuestos sobre la proliferación in vitro de blastos de células T dependientes de IL-2. Dado que la señalización por el receptor de IL-2 requiere JAK-3, los inhibidores activos de JAK3 en las células deberían inhibir la proliferación de blastos de células T dependiente de IL-2. Las células para este ensayo se aislan de sangre humana reciente. Después de separación de las células mononucleares utilizando Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma #A7054), las células T humanas primarias se aislan por selección negativa utilizando Limpho-Kwik T (One Lambda, Inc., Cat. #LK-50T). Las células T se cultivan a 1-2 x 106/ml en medio (RPMI + suero de ternero fetal al 10% desactivado por calentamiento (Hyclone Cat. #A-11 11-L) + 1 % penicilina/estreptomicina (Gibco)) y se induce su proliferación por la adición de 10 µg ml de PHA (Murex Diagnostics, Cat. #HA 16). Después de 3 días a 37°C en 5% de CO2, las células se lavan tres veces en Medio, se resuspendieron a una densidad de 1-2 x 106 células/ml en Medio más 100 unidades/ml de IL-2 humana recombinante (R&D Systems, Cat. #202-IL). Después de una semana, las células son dependientes de IL-2 y pueden mantenerse durante hasta 3 semanas por alimentación dos veces por semana con volúmenes iguales de Medio + 100 Unidades/ml de IL-2. Para ensayar la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación de las células T dependientes de IL-2, las células dependientes de IL-2 se lavan tres veces, se resuspenden en Medio y se extienden luego en placas (50,000 células/pocillo/0.1 mi) en una placa de microtitulación de 96 pocilios con fondo plano (Falcon #353075). A partir de un stock 10 mM de compuesto de ensayo en DMSO, se añaden diluciones al doble de seriadas de compuesto en pocilios triplicados comenzando a 10 µ?. Después de 1 hora, se añaden a cada pocilio de prueba 10 unidades/ml de IL-2. Se incuban luego las placas a 37°C, con 5% CO2 durante 72 horas. Las placas se someten luego a impulsos con 3H-timidina (0.5 µ??/???????) (NEN +Ca. #NET-027a), y se incuban durante 18 horas más. Las placas de cultivo se recogen con un cosechador de placas de 96 pocilios y se determina la cantidad de 3H-timidina incorporada en las células proliferantes por recuento en un contador de centelleo Packard Top Count. Los datos se analizaron por representación gráfica del % de inhibición de la proliferación frente a la concentración de compuesto de prueba. A partir de está gráfica se determina un valor CI50 (µ?). Los ejemplos que siguen ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención, pero ésta no se limita a los detalles de los mismos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos RMN se consignan en partes por millón (d) y se referencian a la señal de bloqueo del deuterio a partir del solvente muestra (deuterocloroformo a no ser que se especifique otra cosa). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación ulterior. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N- dimetilformamida. Los espectros de masas de baja resolución (LRMS) se registraron en un equipo Hewlett Packard 5989®, utilizando ionización química (amonio), o una plataforma Fisons (o Micro Mass) de ionización química a la presión atmosférica (APCI) que utiliza una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1% como el agente ionizante. La temperatura de la sala o temperatura ambiente hace referencia a 20-25°C.

EJEMPLO 1 1-{4-Metil-3 metil}(7H-pirrolof2,3-d1pirim^ etanona METODO A (1-Bencil-4-metíl-piperidin-3-il)-metil-amina A una solución agitada de 1-bencil-4-metil-piperidin-3-ona (2.3 gramos, 11.5 mmoles), preparada por los métodos de lorio, M.A. y Damia, G., Tetrahedron, 26, 5119 (1970) y Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 07, 1368 ( 985), (modificado utilizando 5% de metanol como co-solvente]), ambas referencias se incorporan por referencia en su totalidad, disuelta en 23 mi de metilamina 2M en tetrahidrofurano, se añadieron 1.4 mi (23 mmoles) de ácido acético, y la mezcla resultante se agitó en un tubo herméticamente cerrado durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se añadió triacetoxi-borohidruro de sodio (4.9 gramos, 23 mmoles) y la nueva mezcla se agitó a la temperatura ambiente en un tubo herméticamente cerrado durante 24 h, tiempo en el cual, la reacción se templó por adición de hidróxido de sodio 1N (50 mi). La mezcla de reacción se extrajo luego 3 x 80 mi con éter, las capas etéreas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se concentraron a sequedad a vacío, proporcionando 1.7 gramos (69%) del compuesto del título como un sólido blanco. LRMS: 219.1 (M+1 ).

METODO B 1-(Bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolof2,3-d)pirimidin-4-i amina Una solución de 4-cloropirrolo[2,3-o dirimida (2.4 gramos, 15.9 mmoles), preparada por el método de Davoll, J. Am. Chem. Soc, 82 131 (1960), que se incorpora por referencia en su totalidad, y el producto del método A (1.7 gramos, 7.95 mmoles), disuelto en 2 equivalentes de trietil-amina, se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 100°C durante 3 días. Después de enfriamiento a la temperatura ambiente y concentración a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice; metanol al 3% en diclorometano), proporcionando 1.3 gramos (50%) del compuesto del título como un aceite incoloro. LRMS: 336.1 (M+1 ).

METODO C Metil-(4-metil-piperidin-3-H)-(7H-pirro^ Al producto del método B (0.7 gramos, 2.19 mmoles) disuelto en 15 mi de etanol se añadieron 1.5 mi de ácido clorhídrico 2N y la mezcla de reacción se desgasificó por purga con nitrógeno. Se añadieron luego a la mezcla de reacción 0.5 gramos de hldróxido de paladio al 20% sobre carbono (50% de agua) (Aldrich) y la mezcla resultante se agitó mediante sacudidas (Agitador de Sacudidas Parr) en una atmósfera de hidrógeno a 3.52 kg/cm2 a la temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción filtrada a través de Celita se concentró a sequedad a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice; metanol al 5% en diclorometano), proporcionando 0.48 gramos (90%) del compuesto del título. LRMS: 246.1 (M+1 ).

METODO D 1-M-Metii-3-rmet¡l-(7H-pírrolor3,2-d1pirimidin-4-il)-amino1-piridi etanona A una solución agitada del producto del método C (0.03 gramos, 0.114 mmoles) disuelto en 5 mi de diclorometano/piridina 10:1 se añadieron 0.018 gramos (0.228 mmoles) de cloruro de acetilo y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió luego entre diclorometano y bicarbonato de sodio (NaHC03]) saturado. La capa orgánica se lavó de nuevo con NaHC03 saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad a vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (PTLC) (sílice; metanol al 4% en diclorometano) proporcionando 0.05 mg (15%) del compuesto del título como un aceite incoloro. LRMS: 288.1 (M+1). Los compuestos del título para los ejemplos 2-26 se prepararon por un método análogo al descrito en el ejemplo 1.

EJEMPLO 2 [1-(2-Amino-etanosulfonil)-4-metil-piperidin -in-metil-(7H-pirrolor2,3 d]pirimidin-4-il)-amina [1-(2-Amino-etanosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina. LRMS: 353.

EJEMPLO 3 (1-Etanosulfonil-4-meti1-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolor2,3-dlpir¡midin-4' il)-amina (1-Etanosulfonil-4-metil-p¡per¡din-3-¡l)-met¡l-am¡na. LRMS: 338.

EJEMPLO 4 ri-(Butano-1-sulfonil)-4-metil-p¡peridin-3-il1-met¡l(7H-pirrolor2,3 d pirímidin-4-il)-amina [1 -(Butano-1 -sulfonil)-4-metil-p¡peridin-3-il]-metil-am¡na. LRMS: 366.

EJEMPLO 5 Ester isobutílico del ácido 4-met8l-3-rmetil-(3H-pirrolof2,3-1pirimidin-4-il) amino1-piper¡d¡n-1-carboxílico Ester isobutílico del ácido 4-metil-3-metilamino-piperidin-1- carboxílico. LRMS: 346.

EJEMPLO 6 N-(2-{4-Met¡l-3-[metil-(7H-pirro[or2,3-dlpirimidin-4-il)amino]-piperidi sulfonil}-etil)-propionamida N-[2-(4-Met¡l-3-metilamino-piperidin-1-sulfonil)-et¡l]-propionamida. LRMS: 409.

EJEMPLO 7 Ester metílico del ácido (2-{4-metil-3-fmetíl-(7H-pirrolot2,3-dlpirimidin-4- il)-aminol-piperidin-1-sulfonil}-etil)-carbámico Ester metílico del ácido [2-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-sulfonil)-etil]-carbámico. LRMS: 411.

EJEMPLO 8 N-(2-f4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolor2,3-d1p¡rimidln-4-il)-amino1-piperid sulfonil}-etil)-isobutiramida N-[2-(4-Metil-3-metilam¡no-piperid¡n-1-sulfonil)-et¡l]-isobutiramida. LRMS: 423.

EJEMPLO 9 (1-Metanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-4-il)- amina (1-Metanosulfon¡l-p¡perid¡n-3-¡l)-met¡l-amina. LRMS: 310.

EJEMPLO 10 (1-Etanolsulfonil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)- amina (1-Etanolsulfonil-p¡per¡d¡n-3-il)-amina. LRMS: 324.

EJEMPLO 11 Metil-ri-(propano-1-suifonil)^iperid8n-2-in-(7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4' il)-amina (1-Propilsulfonil-piper¡d¡n-3-il)-metil-amina. LRMS: 338.

EJEMPLO 12 f1-(Butano-1-sulfonil)-pi eridin-3-il1|-met¡l-(7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-H amina (1-Butilsulfonil-piperidin-3-¡l)-met¡l-am¡na. LRMS: 352.

EJEMPLO 13 2,2-Dimetil-N-(2-{4-metil-3-rmetH^^^ piperidin-1-sulfonil}-eti )-propionamida 2,2-Dimetil-N-[2-(4-metil-3-metilamino-p¡peridin-1-sulfonil)-et¡l]-propionamida. LRMS: 437.

EJEMPLO 14 3-{4-Metil-3-rmetil-(7H-pirrolo[2,3-d]piri oxo-propionitrilo 3-(4-M6til-3-metilam¡no-piperid¡n-1-il)-3-oxo-prop¡o-n¡trilo. LRMS: 313.

EJEMPLO 15 Ester terc-butílico del ácido (3-^4-metil-3-rmeti»-f7H-pírrolor2,3- dlpirimidin-4-H)-amino1-piperidin-1-il>-3-oxo-propil)-carbámico Ester terc-butílico del ácido [3-(4-metil-3-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico. LRMS: 417.

EJEMPLO 16 Metil-f4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperídin-3-¡n-7H-p8rrolor2,3- d]pirimidín-4-il)-amina Met¡l-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-amina. LRMS: 352 EJEMPLO 17 -Amino-1-{4-metil-3 metil-3 metiK^ aminol-piperidin-1-il}-propan-1-ona 3-Amino-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona. LRMS: 317.

EJEMPLO 18 -Metoxi-1-{4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-amino1- piperidin-1-il}-etanona 2-Metoxi-1 -(4-metil-3-met¡lam¡no-piperidin-1 -il)-etanona. LRMS: 318.

EJEMPLO 19 -Dimetilamino-1-f4-metil-3 metil-(7H-pirrolor2.3-d1-pirimidin-4-il) amino1-piperidin-1-il}-etanona 2-D¡metilamino-1-(4-metil-3-bencilamino-piperid¡n-1-il)-etanona. LRMS: 331.

EJEMPLO 20 Ester terc-butílico del ácido (3-{4-metíl-3- metil-(7H-pirrolof2,3- d1pirimidin-4-il)-amino1-piperidin-1-il}--3-oxo-propN)-carbárriico Ester terc-butílico del ácido [3-(4-metil-3-metil-am¡no-piper¡din-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico. LRMS: 417.

EJEMPLO 21 3,3,3-Trifluoro-1-{4-metil-3-rmetiM7H-pi piperidin-1-il}-propan-1-ona 3,3,3-Trifluoro-1 -(4-metil-3-metilamino-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona.

EJEMPLO 22 N-(2-(4-metil-3 metil-(7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-4-ií)-amino1-pi il}-2-oxo-etil)-acetamida N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-acetamida. LRMS: 345.

EJEMPLO 23 3-Etoxi-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-amin p¡per¡din-1-il}-propan-1-ona 3-Etox¡-1-(4-metil-3-met¡lamino-piperid¡n-1-¡l)-propan-1-ona. LRMS: 346.

EJEMPLO 24 Metilamida del ácido 4-metil-3-fmetil-(7H-pirrolor2,3-dVpirimidin-4-il)- aminol-p¡peridin-1-carboxílico Metilamida del ácido 4-metil-3-metilamino-p¡peridin-1-carboxílico. LRMS: 303.

EJEMPLO 25 Dietilamida del ácido 4-metil-3-fmetil-(7H-p¡rrolof2,3-d1-pirimidin-4-il)- amino]-piperdin-1-carboxílico Dietilamida del ácido 4-metil-3-metilamino-piperid¡n-1-carboxílico. LRMS: 345.

EJEMPLO 26 Metil-f4-metil-1-(2-metilamino-etanosulfonil)-piperidin-3-M]-(7H- pirrolof2,3-dlpirimidin-4-il)-amina Meti1-[4-metil-1-(2-meti1amino-etanosulfon¡l)-piperidin-3-il]-amina. LRMS: 367.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES .- El uso de un compuesto de la fórmula o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es un grupo de la fórmula en donde y es 0, 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de CrC6, alquilsulfonilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi de C1-C4, aciloxi de CrC6, alquilamino de C C6, (alquil(CrC6))2amino, ciano, nitro, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C-6 o acllamino de C1-C6,' o R4 es cicloalquilo de C3-C10 en donde el grupo cicloalquilo está sustituido opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de C1-C-6, acilamino de C C6, alquilamino de C C6, (alquil(C1-C6))2amino, ciano, dañó alquilo de C C6, trifluorometil-alquilo de C1-C6, nitro, nitro-alquilo de C C6 o acilamino de C1-C6; R5 es heterocicloalquilo de C2-C9 en donde los grupos heterocicloalquilo tienen que estar sustituidos con uno a cinco carboxi, ciano, amino, deuterio, hidroxi, alquilo de C C6) alcoxi de C C6, halo, acilo de C-i-C6, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de CrC6, alcoxi(Ci-C6)-CO-NH, alquilaminoíC CeJ-CO-, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6) alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de CrC5, hidroxi-alquilo de CrC6, alcoxi(CrC6)-alquilo(C C6), aciloxi(Ci-C6)-alquilo(CrC6), nitro, ciano-alquilo de CrC6, halo-alquilo de C1-C6, nitro-alquilo de C-i-C-6, trifluorometilo, trifluorometil-alquilo de Ci-C6, nitro-alquilo de CrC6, triflorometilo, trifluorometil-alquilo de CrC6, acilamino de C-i-Ce, acilamino(CrC6)-alqu¡lo(CrC6), alcox¡(CrC6)-acilam¡no(Cr C6), amino-acilo de CrC6, amino-acil(Ci-C6)-alquilo(CrC6), alquilamino(Ci-C6)-acilo(CrC6), (alqui CrCe^amino-acilotCrCe), R15R 6N-CO-0-, R15R16N-CO-alquilo de CrC6, alquil(C C6)-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo de Ci-C6, R15S(0)mR16N, R15S(0)mR16N-alquilo de C C6 en donde m es 0, 1 ó 2 y R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C C6; o un grupo de la fórmula en donde a es 0, 1 , 2, 3 ó 4; b, c, e, f y g son cada uno independientemente 0 ó 1 ; d es 0, 1 , 2 ó 3; X es S(0)n en donde n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo o -C(=N-ciano)-; Y es S(0)n, en donde n es 0, 1 , ó 2; o carbonita; y Z es carbonilo, C(0)0-, C(0)NR- o S(0)n en donde n es 0, 1 , ó 2; R6, R7, R8, R9, R 0 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de Ci-C6l acilamino de C C6, alquilamino de C-I-C6, (alquil(C C6))2amino, ciano, ciano-alquilo de C C6, trifluorometil- alquilo de CrC6, nitro, nitro-alquilo de CrC6 o acilamino de C C6; R12 es carboxi, ciano, amino, oxi, deuterio, hidroxi, trifluorometilo; alquilo de C-i-C-6, trifluorometil-alquilo de C-i-C-6, alcoxi de C C-6, halo, acilo de C C6, alquilamino de C C6, (alquil(CrC6))2amino, amino-alquilo de C C6, alcoxi(Cr C6)-CO-NH, alquilamino(Ci-C6)-CO-, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquilamino de CrC6, amino-alquilo de Ci-C6, hidroxi-alquilo de CrC6, alcoxi(CrC6)-alqu¡lo(Ci-C6), aciloxi(Ci-C6)-alquilo(Ci-C6), nitro, ciano-alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C C6, nitro-alquilo de C C6, trifluorometilo, trifluorometil-alquilo de CrC6, nitro-alquilo de CrC6, trifloro metí lo, trifluorometil-alquilo de C Ce, acil-amino de Ci-C6, acilamino(CrC6)-alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6)-acilamino(CrC6), amino-acilo de C-i-C6, amino-acil(Ci-C6)-alquilo(Ci-C6), alquilamino(CrC6)-acilo(CrC6), (alquil(Ci-C6))2amino-acilo(CrC6), R 5R16N-CO-0-, R15R16N-CO-alquilo de C C6, R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NH(0)NH, alquil(CrC6)-S(0)m, alquil(CrC6)-S(0)malquilo(C C6), R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo de C C6, R15S(0)mR16N, R 5S(0)mR16N-alquilo de C C6 en donde m es 0, 1 ó 2 y R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de ?-?-?e; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo de C-2-C6, alquinilo de C2-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C-i-Ce, cicloalquilo de C3-C10 en donde los grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, carboxi, amino-alquiltio de C-pCe, alquilamino de C1-C-6, (alqu¡l(Ci-C6))2amino, heteroarilo de C5-C9, heterocicloalquilo de C2-C9, cicloalquilo de C3-C9 o arilo de C6-C10; o R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo de C3-C10, cicioalcoxi de C3-C10l alquilamino de Ci-C-6, (alquil(CrC6))2am¡no, arilamino de C-6-C10, alquiltio de CrC6, ariltio de C6-Cio, alquilsulfinilo de CrC6, arilsulfinilo de C6-Ci0, alquilsulfonilo de C C6, arilsulfonilo de C6-C10, acilo de CrC6, alcoxi(CrC6)-CO-NH-, alquilamino(CrC6)-CO-, heteroarilo de C5-C9, heterocicloalquilo de C2-C9 o arilo de C6-C 0 en donde los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres halo, alquilo de CrC6, alquil(CrC6)-CO-NH-, alcoxi-(C C6)-CO-NH-, alqui C CeJ-CO-NH-alquiloid-Ce), alcoxi(CrC6)-CO-NH-alquilo(CrC6), alcoxi(Ci-C6)-CO-NH-alcoxi(Ci-C6), carboxi, carboxi-alquilo de C-i-C6, carboxi-alcoxi de Ci-C5, benciloxicarbonil-alcoxi de C1-C6, alcoxi(Ci-C6)-carbonil-alcoxi(CrC6), arilo de C6-Cio, amino, amino-alquilo de CrC6) alcoxi(C-i-C6)-carbonilam¡no, aril(C6-C10)-alcoxi(CrC6)-carbonilamino, alquilamino de CrC6, (alquil(Ci-C6))2am¡no, alquilamino(Cr C6)-alquilo(CrC6), (alquil(CrC6))2amino-alquilo(CrC6), hidroxi, alcoxi de C1-C6, carboxi, carboxi-alquilo de CrC6, alcoxi(CrC6)-carbonilo, alcoxi(CrC6)- carbonil-alquilo(CrCe), alcoxi(C C6)-CO-NH-, alquil(C C6)-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo de C5-C9, am¡no-CO-NH-, alquilamino(CrC6)-CO-NH-, (alquil(CrC6))2ann¡no-CO-NH-, arilamino(C6-Cio)-CO-NH-, heteroarilamino(C5-C9)-CO-NH-, alquilaminoíCi-Ce^CO-NH-alquiloíCrCe), (alquil(C C6))2amino-CO-NH-alqu¡lo(CrC6), arilamino(C6-Cio)-CO-NH-alqu¡lo(CrC6), heteroarilaminoíCg-C^-CO-NH-alquilo-íd-Cg), aiquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfonilo de CrC6, alquilsulfonilamino(Ci-C6)-alquilo(CrC6), arilsulfonilo de C6-Cio, arilsulfonilamino de C6-C-io, arilsulfonilamino(C6-C 0)-alquilo(CrC6), alquilsulfonilamino de CrC6, alqu¡lsulfon¡lamino(Ci-C6)-alqu¡lo(CrC6), heteroarilo de C5-C9 o heterocicloalquilo de C2-C9; para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de la aterosclerosis en un mamífero, con inclusión de un humano. 2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es carbonilo; c es 0; d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es ; b es 1 ; X es carbonilo; c es 0; d es 1 ; e es 0, f es 0, y g es 0. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 en donde a es ; b es 1 ; X es carbonilo; c es 1 ; d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es ; b es 1 ; X es -C(=N=ciano)-; c es 1 ; d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es ; b es 0; c es 0; d es 0, e es 0; f es 0; g es 1 ; y Z es -C(0)-0-. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; n es 2; c es 0; d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; n es 2; c es 0; d es 2; e es 0; f es 1 ; g es 1 ; y Z es carbonilo. 9 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; n es 2; c es 0; d es 2; e es 0; f es 1 ; y g es 0. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es carbonilo; c es 1 ; d es 0; e es 1 ; Y es S(0)n; n es 2; f es 0; y g es 0. 11. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; n es 2; c es 1 ; d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 1 ; b es 1 ; X es carbonilo; c es 1 ; d es 0; e es 0; f es 0; y g es 0. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; c es 0; d es 1 ; e es 1 ; Y es S(0)n; n es 2; f es 0, y g es 0. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es S(0)n; c es 0; d es 2, 3 ó 4; e es ; Y es S(0)n; n es 2; f es 1 ; y g es 0. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es oxígeno; c es 0; d es 2, 3 ó 4; e es 1 ; Y es S(0)n; n es 2; f es 1 ; y g es o. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es oxígeno; c es 0; d es 2, 3 ó 4; e es 1 ; Y es S(0)n; n es 2; f es 1 ; y g es 0. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es carbonilo; c es ; d es 2, 3 ó 4; e es 1 ; Y es S(0)n; f es 0; y g es 0. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde a es 0; b es 1 ; X es carbonilo; c es 1 ; d es 2, 3 ó 4; e es 1 ; Y es S(0)n; n es 2; f es 1 ; y g es 0. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R 2 es ciano, trifluorometilo, alquilo de Ci-C6, trifluorometil-alquilo de Ci-C6, alquilamino de CrC6, (alqui^d-Ce^amino, alquinilo de C2-C6) ciano-alquilo de C1-C6, o alquil(CrC6)-S(0)m, en donde m es 0, 1 ó 2. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por: met¡l-[4-metil-1 -(propano-1-sulfon¡l)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pir¡midin-4-il)-amina; éster metílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-amino]-piperidin-1 -carboxílico; 3,3,3-tr¡fluoro-1 -[4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-amino]-p¡peridin-1-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; dimetilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -carboxílico; éster etílico del ácido ({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-carbonil}-amino)-acético; 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo; 3,3,3- trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]- piperidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- amino]-piperidin-1-il)-but-3-in-1-ona; 1-{3-[(5-cloro-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{3-[(5-fluoro-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona; N- ciano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirim^ 1-carboxamidina; N-ciano-4,N N'-trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ¡l)-am¡no]-p¡per¡din-1-carboxamid¡na; metil-[(3R,4R)-4-metil-1-(propano-1- sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina; éster metílico del ácido (3R,4R)-)-4-met¡l-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-carboxílico; 3,3,3-trifluoro-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2 -d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il)-propan-1-ona; dimetilamida del ácido (3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-amino]-piper¡din-1-carboxílico; éster etílico del ácido {(3R,4R)-4-met¡l-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piper¡d¡n-1-carbonil}-amino)-acético; 3-{(3R,4R)-4-metil- 3- [metil-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-proplonitrllo; 3,3,3-trifluoro-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il)-but-3-in-1-ona; 1-{(3R,4R)-3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{(3R,4R)-3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin- 4- il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; (3R,4R)-N-c¡ano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-N'-propil-p¡per¡din-1- carboxamidina; y (3R,4R)-N-ciano-4,N',N'-trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-carboxamidina. 21.- Una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de la aterosclerosis en un mamífero, con inclusión de un humano, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R es un grupo de la fórmula en donde y es 0, 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de CrC6, alquilsulfonilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi de C C4, aciloxi de CrC6, alquilamino de CrC6, (alquil(CrC6))2am'ino, ciano, nitro, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o acilamino de C C6; o R4 es cicloalquilo de C3-C10 en donde el grupo cicloalquilo está sustituido opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de CrC6, acilamino de CrC6, alquilamino de CrC6, (alqu¡l(CrC6))2amino, ciano, ciano- alquilo de CrC6l trifluorometil-alquilo de C C6, nitro, nitro-alquilo de C C6 o acllamino de C1-C6; R5 es heterocicloalquilo de C2-Cg en donde los grupos heterocicloalquilo tienen que estar sustituidos con uno a cinco carboxi, ciano, amino, deuterio, hidroxi, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, halo, acilo de CrC6, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de CrC6, alcoxi(C-i-C6)-CO-NH, alquilamino(CrC6)-CO-, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de C1-C-6, hidroxi-alquilo de Ci-C6, alcoxi(CrC6)- alquilo(CrC6), aciloxi(CrC6)-alquilo(C C6), nitro, ciano-alquilo de CrC6, halo- alquilo de C C6, nitro-alquilo de C1-C6, trifluorometilo, trifluorometil-alquilo de CrC6, nitro-alquilo de CrC6, triflorometilo, trifluorometil-alquilo de C1-C-6, acilamino de Ci-C6, acilamino(CrC6)-alquilo(Ci-C6), alcox¡(C-i-C-6)-acilamino(Cr C6), amino-acilo de C C6, amino-acil(Ci-C6)-alquilo(Ci-C6), alqu¡lamino(Cr C6)-acilo(C C5), (alquil(Ci-C6))2amino-acilo(CrC6), R15R16N-CO-0-, R15R16N-CO-alquilo de CrC6, alquil(CrC6)-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo de C C6, R15S(0)mR16N, R15S(0)mR16N-alquilo de CrC6 en donde m es 0, 1 ó 2 y R 5 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-C6; o un grupo de la fórmula en donde a es 0, 1 , 2, 3 ó 4; b, c, e, f y g son cada uno independientemente 0 ó 1 ; d es 0, 1 , 2 ó 3; X es S(0)n en donde n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo o -C(=N-c¡ano)-; Y es S(0)n, en donde n es 0, 1 , ó 2; o carbonita; y Z es carbonilo, C(0)0-, C(0)NR- o S(0)„ en donde n es 0, 1 , ó 2; R6, R7, R8, R9, R10 y R 1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo de C C6 sustituido opcionalmente con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de Ci-Ce, acilamino de Ci-C6, alquilamino de C C6, (alquil(CrC6))2amino, ciano, ciano-alquilo de CrC6, trifluorometil- alquilo de Ci-Ce, nitro, nitro-alquilo de C C6 o acilamino de C C6; R 2 es carboxi, ciano, amino, oxi, deuterio, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de C C-e, trífluorometil-alquilo de C C6, alcoxi de C C6, halo, acilo de CrC6, alquilamino de CrC6) (alquil(Ci-C6))2amino, amino-alquilo de CrC6, alcoxi(Cr C6)-CO-NH, alquilamino(CrC6)-CO-, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquilamino de CrC6, amino-alquilo de CrC6, hidroxi-alquilo de Ci-C6, alcoxi d-CeValquiloíC Ce), aciloxiíC CeJ-alquiloíC Ce), nitro, ciano-alquilo de CrC6, halo-alquilo de C C6, nitro-alquilo de C C6, trifluorometilo, trifluorometil-alquilo de C C6, nitro-alquilo de Ci-C6, triflorometllo, trifluorometil-alquilo de C C6, acil-amino de CrC6, ac¡lamino(CrC6)-alquilo(CrC6), alcoxi(CrC6)-acilamino(CrC6), amino-acilo de CrC6, amino-ac¡l(CrC6)-alquilo(CrC6), alquilamino(CrC6)-acilo(CrC6), (alquil(Cr C6))2am¡no-acilo(Ci-Ce), R15R16N-CO-0-, R15R 6N-CO-alquilo de C C6, R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NH(0)NH, alquil(C C6)-S(0)mi alquil(C C6)-S(0)malquilo(Ci-C6), R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo de C C6, R15S(0)mR16N, R 5S(0)mR16N-alquilo de C C6 en donde m es 0, 1 ó 2 y R15 y R 6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C-i-C6; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de CrC6, alcoxi de C C6, cicloalquilo de C3-C10 en donde los grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, carboxi, amino-alquiltio de C1-C6, alquilamino de Ci-C6, (alquil(Ci-C6))2amino, heteroarilo de C5-C9, heterocicloalquilo de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C9 o arilo de C6-Cio; o R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo de C3-C10, cicloalcoxi de C3-C 0, alquilamino de C-i-C6, (alquiI(C C6))2amino, arilamino de C6-Ci0, alquiltio de CrC6, ariltio de C6-Cio, alquilsulfinilo de Ci-C6, arilsulfinilo de C6-C10, alquilsulfonilo de Ci-C6, arilsulfonilo de C6-Ci0, acilo de C-i-C6, alcoxi(CrC6)-CO-NH-, alquilamino(CrC6)-CO-, heteroarilo de C5-C9, heterocicloalquilo de C2-C9 o arilo de C6-Ci0 en donde los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres halo, alquilo de C1-C6, alquil(C-|-C6)-CO-NH-, alcoxi-(Ci-C6)-CO-NH-, alquil(C C6)-CO-NH-alquilo(Ci-C6), alcox CrCe^CO-NH-alquiloíCrCe), alcox CrCs^CO-NH-alcox C-i-Ce), carboxi, carboxi-alquilo de CrC6, carboxi-alcoxi de CrC6, benciloxicarbonil-alcoxi de C C6, alcoxi(CrC6)-carbonil-alcox¡(CrC6), arilo de C6-Ci0, amino, amino-alquilo de CrC6, alcoxi(CrC6)-carbonilamino, ar¡l(C6-Ci0)-alcoxi(Ci-C6)-carbonilamino, alquilamino de CrC6, (alquil(CrC6))2amino, alquilamino(C C6)-alquilo(CrC6), (alquil(CrC6))2am¡no-alquilo(CrC6), hidroxi, alcoxi de C C6, carboxi, carboxi-alquilo de Ci-C6, alcoxiíC Ce^carbonilo, alcoxi(Ci-C6)- carbon¡l-alqu¡lo(C C6), alcoxi(CrC6)-CO-NH-, alqu¡l(C C6)-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo de Cs-Cg, amino-CO-NH-, alquilamino(CrC6)-CO-NH-, (alquil(Ci-C6))2amino-CO-NH-, arilamino(C6-Ci0)-CO-NH-, heteroarilamino(C5-C9)-CO-NH-, alquilaminoíCrCeí-CO-NH-alquiloíCrCe), (alquil(Ci-C6))2amino-CO-NH-alquilo(CrC6), arilamino(C6-Cio)-CO-NH-alquilo(Ci-C6), heteroarilamino(C5-C9)-CO-NH-alquilo-(CrC6), alquilsulfonilo de CrC6, alquilsulfonilo de CrC6l alquilsulfonilamino(CrC6)-alquilo(CrC6), arilsulfonilo de C6-C10, arilsulfonilamino de C6-C10, ar¡lsulfon¡lamino(C6-Cio)-alqu¡lo(CrC6), alquilsulfonilamino de C1-C6, alquilsulfonilamino(CrC6)-alqu¡lo(CrC6), heteroarilo de C5-Cg o heterocicloalquilo de C2-C9, eficaz en dichos trastornos o afecciones, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.