KR20110050654A - Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체 - Google Patents

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KR20110050654A
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얄라가다 에스. 바부
푸란 찬드
프라빈 엘. 코티안
브이. 사티쉬 쿠마르
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바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 상기 화합물 및 그의 염은 유리한 치료적 특성 (예를 들어, 면역억제제 특성)을 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00163

식 중, W는 비시클릭 헤테로방향족 기이다.

Description

ＪＡＫ3 억제제로서의 피페리딘 유도체 {PIPERIDINE DERIVATIVES AS JAK3 INHIBITORS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 특허 출원은 2008년 8월 1일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 제61/085,705호, 및 2008년 9월 19일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 제61/098,562호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
문헌 [Elizabeth Kudlacz et al. (American Journal of Transplantation, 2004, 4, 51-57)]에서 논의된 것과 같이, 야누스 키나제 3 (Janus kinase 3; JAK3)은 여러 사이토카인 수용체의 필수 성분인 공통 감마쇄 (γc)와 관련된 세포질 단백질 티로신 키나제이다.
통상적으로 사용되는 면역억제제, 예컨대 칼시뉴린 억제제는 이식 거부의 방지에 효과적이지만, 여러 유의한 용량-제한 독성을 가져, 이에 의해 신규 작용 메카니즘을 갖는 작용제에 대한 조사를 유도한다. JAK3의 억제는, 그의 제한된 조직 분포, 구성적 활성화의 결여, 및 면역 세포 기능에서의 그의 역할에 대한 증거에 기초하여 면역억제를 위한 매력적인 방법이다. JAK3은 면역억제 및 이식 거부에 대한 실행가능한 표적이다. 또한, Jak-3 특이적 억제제는 병리학적 Jak 활성화와 관련된 혈액암 및 다른 악성 종양의 치료에 유용할 수 있다.
현재, 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 및 병태의 치료에 유용한 화합물, 조성물 및 방법이 요구되고 있다.
<발명의 개요>
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 본 발명의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1은 H, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴이며, 여기서 R1의 임의의 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Ra로 치환될 수 있으며, R1의 임의의 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Rc로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 -C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN이고;
각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rb, OH, CN, ORb, -O-아릴, -O-헤테로사이클, -O-헤테로아릴, -OC(O)Rb, -OC(O)NHRb, 옥소, SH, SRb, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S(O)Rb, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rb, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRbRb, -NH2, -NHRb, -NRbRb, -NHCORb, -NHCO아릴-NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rb, -NHCONH2, -NHCONHRb, -NHS(O)2Rb, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, =NORb, CHO, -C(O)Rb, -C(O)OH, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRbRb, -C(O)헤테로사이클, -C(O)헤테로아릴 및 -C(O)C(O)Rb로부터 선택되며, 여기서 Ra의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Rc기로 치환될 수 있고;
각각의 Rb는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬은 임의로 할로겐, CN, OH, -O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -C(O)NH-저급 알킬, -C(O)N(저급 알킬)2, 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 저급 알킬로 치환될 수 있음) 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 치환될 수 있고;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, 아릴, Rd, OH, CN, ORd, -O아릴, -OC(O)Rd, -OC(O)NHRd, SH, SRd, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S(O)Rd, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rd, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -NH2, -NHRd, -NRdRd, -NHCORd, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rd, -NHCONH2, -NHCONHRd, -NHS(O)2Rd, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, CHO, -C(O)Rd, -C(O)OH, -C(O)ORd, -C(O)NH2, -C(O)NHRd, -C(O)NRdRd, -C(O)시클릭 아미노, -C(O)C(O)Rd, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 아릴은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Re기로 치환될 수 있고;
각각의 Rd는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬은 임의로 할로겐, CN, OH, -O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -C(O)NH-저급 알킬, -C(O)N(저급 알킬)2, 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 저급 알킬로 치환될 수 있음) 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 치환될 수 있고;
각각의 Re는 독립적으로 할로겐, 아릴, Rf, OH, CN, ORf, -O아릴, -OC(O)Rf, -OC(O)NHRf, 옥소, SH, SRf, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S(O)Rf, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rf, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -NH2, -NHRf, -NRfRf, -NHCORf, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rf, -NHCONH2, -NHCONHRf, -NHS(O)2Rf, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, CHO, -C(O)Rf, -C(O)OH, -C(O)ORf, -C(O)NH2, -C(O)NHRf, -C(O)NRfRd, -C(O)시클릭 아미노, -C(O)C(O)Rd, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Rf는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬은 임의로 할로겐, CN, OH, -O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -C(O)NH-저급 알킬, -C(O)N(저급 알킬)2, 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 저급 알킬로 치환될 수 있음) 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 치환될 수 있고;
Rg 및 Rh는 함께 -CH2-O-CH2-이고;
Rk 및 Rm은 각각 H이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 스피로-카르보시클릭 고리를 형성하고;
W는
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 또는 병태 (예를 들어, 암)의 예방적 또는 치유적 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 의학적 요법 (예를 들어, 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 또는 병태의 치료)에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 포유동물, 예컨대 인간에서 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 또는 병태의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조에 유용한 본원에서 개시된 방법 및 중간체 (예를 들어, 반응식 1 내지 7, 및 하기 실시예에서 예시된 것들)를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 1가 기인 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 1가 기인 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 고리계, 예컨대 1개 내지 3개의 고리, 및 고리 당 3개 내지 8개의 탄소를 함유하는 것을 의미하며, 여기서 다중 고리 시클로알킬은 서로에 융합된 스피로 결합을 갖되 가교 결합은 갖지 않을 수 있다. 따라서, 시클로알킬은 하기 정의되는 것과 같은 가교된 시클릭 탄화수소를 포함하지 않는다. 예시적인 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로부테닐, 시클로헥세닐, 시클로옥타디에닐, 데카히드로나프탈렌 및 스피로[4.5]데칸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 시클로알킬"은 1개의 고리 및 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬을 의미한다. 예시적인 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6개 내지 14개의 탄소 원자의 1가 방향족 시클릭기를 의미하며, 여기서 축합 고리는 방향족, 포화 또는 부분 포화될 수 있되, 단 축합 고리 중 하나 이상은 방향족이다. 예시적인 아릴에는 페닐, 인다닐, 나프틸, 1,2-디히드로나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 1개 내지 10개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자의 기를 의미한다. 또한, 황 및 질소 헤테로원자 원자는 그의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 헤테로아릴기는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 단일 방향족 고리 (예를 들어, 피리딜, 피리미디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 모든 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있고/거나 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있되, 단 축합 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족이다. 예시적인 헤테로아릴기에는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린 등이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 고리 내에 1개 내지 10개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자의 기를 의미한다. 또한, 황 및 질소 헤테로원자 원자는 그의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 헤테로사이클기에는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 아제티디닐 또는 피페리디닐)가 포함된다. 또한, 헤테로사이클기에는 다중 축합 고리가 포함되며, 여기서 축합 고리는 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이되 헤테로아릴은 아닐 수 있으며, 단 축합 고리 중 하나 이상은 헤테로사이클 (즉, 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리)이다. 헤테로사이클에는 하기 정의되는 것과 같이 아자-가교된 시클릭 탄화수소가 포함되지 않는다. 헤테로사이클에는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈옥사지닐 및 디히드로옥사졸릴이 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "시클릭 아미노"는 헤테로시클로알킬의 하위부류이고, 하나 이상의 질소 원자를 갖는 1가 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단일 비방향족 고리를 의미하며, 이는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있다. 아자-가교된 시클릭 탄화수소는 배제된다. 시클릭 아미노에는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페라지노와 같은 기가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 광학 활성 라세미 형태로 존재하며 단리될 수 있다는 것을 당업자들은 잘 알 것이다. 몇몇 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 임의의 라세미 형태, 광학 활성 형태, 다형체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되며, 이는 본원에서 기재된 유용한 특성을 가지며, 광학 활성 형태의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, 재결정화 기법에 의한 라세미 형태의 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리).
화합물이 충분히 염기성이거나 또는 산성인 경우에, 화학식 I의 화합물의 염이 화학식 I의 화합물의 단리 또는 정제를 위한 중간체로서 유용할 수 있다. 추가적으로, 제약상 허용되는 산 또는 염기 염으로서의 화학식 I의 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 생리학상 허용되는 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기산 부가염, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트이다. 또한, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트 및 카르보네이트 염을 비롯한 적합한 무기 염이 형성될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 아민을 생리학상 허용되는 음이온을 제공하는 적합한 산과 반응시켜 얻을 수 있다. 또한, 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염이 형성될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은
Figure pct00005
또는 그의 염이다.
화학식 I의 또 다른 특정 화합물은
Figure pct00006
또는 그의 염이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00007
이 아니다.
한 특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00008
식 중,
Rn 및 Rp는 함께 옥소 (=O) 또는 -CH2-O-CH2-이고;
Rs 및 Rt는 각각 H이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 스피로-카르보시클릭 고리를 형성하고;
W는 제1항에서 정의된 기 중 어느 하나를 갖는다.
한 특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 Ib>
Figure pct00009
식 중, W는
Figure pct00010
로부터 선택된다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, W는
Figure pct00011
로부터 선택된다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, W는
Figure pct00012
가 아니다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, Rn 및 Rp는 함께 옥소 (=O)이다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, Rn 및 Rp는 함께 -CH2-O-CH2-이다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, Rs 및 Rt는 각각 H이다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, Rs 및 Rt는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 스피로-카르보시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, Rs 및 Rt는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3 스피로-카르보시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, W는
Figure pct00013
로부터 선택된다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, W는
Figure pct00014
로부터 선택된다.
한 특정 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00015
Figure pct00016
의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 특정 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00017
의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 특정 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00018
의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00019
본 발명의 한 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴이며, 여기서 R1의 임의의 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Ra로 치환될 수 있으며, R1의 임의의 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Rc로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 -C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN이다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, R1은 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴이며, 여기서 R1의 임의의 시클로알킬, (시클로알킬)알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Ra로 치환될 수 있으며, R1의 임의의 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Rc로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 -C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN이다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, R1은 헤테로사이클이며, 이는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Ra로 치환된다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, R1은 -C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN이다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 추가 실시양태로서 제공되며, 이는 하기 반응식 1, 2 및 3에 예시되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00020
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반 방법을 하기 반응식 2에 나타낸다. 이탈기 X의 이탈에 적합한 조건 하에 상응하는 화합물 (20)을 피페리딘 (102) (또는 (102)의 염; 예를 들어, HCl)와 반응시켜 화학식 I의 화합물 (22)를 제공한다.
<반응식 2>
Figure pct00021
예를 들어, 이탈기 X (예를 들어, Cl, Br, I 또는 활성 산소)의 이탈에 적합한 조건 하에 화합물 (20)을 피페리딘 (21) (또는 (21)의 염; 예를 들어, HCl)과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (22)를 제공한다.
구조식 (20)에 의해 도시되는 추가의 헤테로아릴 화합물은 문헌 절차에 의해 제조할 수 있다 (문헌 [J. Org. Chem. 1959, 24, 793]; [J. Med. Chem. 2008, 51, 3649]; US2007082901; [Justus Liebigs Annalen der Chemie 1962, 657, 141]; [Nucleosides & Nucleotides 1994, 13(8), 1739]; [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 840]; [Liebigs. Ann. Chem. 1993, 367]; [J. Med. Chem. 1998, 41, 4021]; [J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2418]; [J. Heterocycl. Chem. 1974, 199]; [Tetrahedron, 1970, 26, 3357]; 독일 공개 특허 DE 2349504 (1973); [J. Am Chem. Soc. 2006, 128, 15372]; 및 [Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5261]). 화합물이 히드록실기를 함유하는 경우에, 히드록실기는 알려진 문헌 절차에 따라서 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 활성 히드록실 (예를 들어, O토실, O메실)로 전환될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00022
헤테로아릴 화합물의 이탈기 X를 이탈시키는데 적합한 조건 하에 헤테로아릴 화합물 (20)을 보호된 피페리딘 (또는 그의 염)과 반응시켜 보호된 피페리딘 중간체 (103)을 제공하며, 이를 탈보호시켜 상응하는 유리 피페리딘 (104)를 제공할 수 있고, 이를 화학식 R1-X의 화합물 (여기서, X는 적합한 이탈기임)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체 헤테로아릴 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 4 및 5에서 나타낸다.
<반응식 4>
Figure pct00023
<반응식 5>
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
화학식 I의 화합물의 추가의 제조 방법이 본 발명의 추가 실시양태로서 제공되며, 이는 반응식 6 및 7에서 예시되어 있다.
<반응식 6>
Figure pct00027
화학식 (106)의 화합물은 문헌 [Marques et al., Helvetica Chimica Acta, 85(12), 4485-4517 (2002)]에 의해 보고된 절차에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00028
한 실시양태에서, 본 발명은 반응식 1 내지 7 중 어느 하나에서 예시된 신규 방법 또는 중간체 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
a. 하기 화학식 (20)의 상응하는 화합물 (여기서, X는 적합한 이탈기임)을 하기 화학식 (102)의 상응하는 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계; 또는
b. 하기 화학식 (104)의 상응하는 화합물을 화학식 R1-X의 상응하는 화합물 (여기서, X는 적합한 이탈기임)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
한 실시양태에서, 본 발명은 염을 제공하기에 적합한 조건 하에 화학식 I의 화합물을 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 염의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 배합하여 제약 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 제약 조성물로서 제제화될 수 있으며, 선택된 투여 경로, 즉 경구 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 따르는 여러 형태로 포유동물 숙주, 예컨대 인간 환자에게 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명 화합물은 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 예를 들어 경구로 전신 투여할 수 있다. 이는 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 또는 환자의 식이요법의 음식과 함께 직접 도입될 수 있다. 경구 치료적 투여에 대하여, 활성 화합물을 1종 이상의 부형제와 배합하고, 섭취가능한 정제, 구강내 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1％의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있으며, 편리하게는 주어진 단위 투여 형태의 약 2 내지 약 60 중량％ 사이일 수 있다. 이러한 제약상 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 유효한 투여 수준을 얻을 수 있는 양이다.
또한, 정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 다음 성분을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐, 또는 착향제, 예컨대 박하, 윈터그린(wintergreen) 오일 또는 체리 착향제를 첨가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우에, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 여러 다른 물질이 코팅으로서 존재하거나, 또는 달리 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 착향제, 예컨대 체리 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태에서 사용되는 임의의 물질은 제약상 허용되어야 하며 사용되는 양에 실질적으로 비독성이어야 한다. 추가적으로, 활성 화합물은 지속 방출 제제 또는 장치에 도입될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내 투여할 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 물 중에서 임의로 비독성 계면활성제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조할 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액, 또는 임의로 리포솜에 캡슐화된 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 분말이 포함될 수 있다. 모든 경우에서, 궁극적인 투여 형태는 멸균 액체이며, 제조 및 보관 조건 하에 안정하여야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어 리포좀의 형성에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 여러 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 초래될 수 있다. 여러 경우에서, 등장성화제, 예를 들어 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연하는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물에서의 사용에 의해 초래될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 필요에 따라 상기 열거된 여러 다른 성분과 함께 적절한 용매에 도입하고, 이어서 여과 멸균하여 제조한다. 멸균 주사용 용액 제조용 멸균 분말의 경우에서, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기법이며, 이는 활성 성분 및 이전의 멸균-여과된 용액에 존재하는 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 수득한다.
국소 투여에 대하여, 본 발명 화합물은 이들이 액체인 경우에 순수한 형태로 적용할 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 피부학적으로 허용되는 담체와 함께 조성물 또는 제제로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이며, 이는 고체 또는 액체일 수 있다.
유용한 고체 담체에는 미분된 고체, 예컨대 탈크, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등이 포함된다. 유용한 액체 담체에는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드가 포함되며, 여기서 본 발명 화합물은 임의로 비-독성 계면활성제의 도움 하에 유효한 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 보조제, 예컨대 방향제 및 추가의 항미생물제를 첨가하여 소정 용도에 대한 특성을 최적화할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 밴디지 및 다른 드레싱에 스며들도록 사용되는 흡수 패드로부터 적용될 수 있거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.
또한, 증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 변성 셀룰로스 또는 변성 미네랄 물질을 액체 담체와 함께 이용하여 사용자의 피부에 바로 적용하기 위한 바를 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 피부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부용 조성물의 예는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 자케(Jacquet) 등의 미국 특허 제4,608,392호, 제리아(Geria)의 미국 특허 제4,992,478호, 스미스(Smith) 등의 미국 특허 제4,559,157호 및 보르츠만(Wortzman)의 미국 특허 제4,820,508호를 참조한다.
화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 그의 시험관내 활성 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교하여 측정할 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간으로 외삽하기 위한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 제4,938,949호를 참조한다.
치료에서의 사용에 요구되는 화합물 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염, 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 병태의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 임상의의 판단 하에 있을 것이다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 10 내지 약 75 mg, 예컨대 1일 당 수용자의 체중 1 킬로그램 당 3 내지 약 50 mg의 범위, 바람직하게는 6 내지 90 mg/kg/일의 범위, 가장 바람직하게는 15 내지 60 mg/kg/일의 범위일 것이다.
편리하게는, 화합물은 단위 투여 형태로 제제화되며, 예를 들어 단위 투여 형태 당 5 내지 1000 mg, 편리하게는 10 내지 750 mg, 가장 편리하게는 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 단위 투여 형태로 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
편리하게는, 원하는 용량은 단일 용량으로, 또는 적절한 간격, 예를 들어 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 이를 초과하는 하위-용량으로 투여되는 분할 용량으로 제시될 수 있다. 하위-용량 자체는 소정 횟수의 느슨한 간격의 분리된 투여, 예컨대 취입제로부터의 다중 취입으로, 또는 다수의 점적을 안구로 적용하여 더 분할될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어 면역억제에 유용한 다른 작용제와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1종 이상의 다른 치료제, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1종 이상의 다른 치료제, 패키징 물질, 및 동물에서 면역 반응을 억제하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 치료제의 동물에의 투여에 대한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
Jak-3에의 결합을 위한 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 잘 알려진 약리학적 모델 또는 하기 기재된 시험 A를 사용하여 측정할 수 있다.
시험 A
JAK3 (JH1도메인-촉매) 키나제에 대하여 결합 상수 (Kd)를 측정하였다. 문헌 [Fabian et al. (2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329] 및 [Karaman et al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127]에서 기재된 것과 같이 분석을 수행하였다. 11점 용량 반응 곡선을 사용하여 Kd를 측정하였으며, 이를 이중으로 수행하였다. 통상적으로, 대표적인 화학식 I의 화합물에 대한 관찰된 Kd는 10 μM 미만이었다.
또한, 면역조절 효과를 제공하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 잘 알려진 약리학적 모델을 사용하여 측정할 수 있다. 또한, 항암 효과를 제공하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 잘 알려진 약리학적 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이다.
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 1: 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (1)
Figure pct00034
디클로로메탄 (100 mL) 중 시아노 아세트산 (5 g, 58.78 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 (6.76 g, 58.78 mmol)의 교반 현탁액에 디시클로헥실 카르보디이미드 (12.12 g, 58.78 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 조질의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-시아노아세테이트 19 (6.5 g, 조질)를 수득하였다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
메탄올 (5 mL) 중 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 18 (0.1 g, 0.40 mmol)의 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-시아노아세테이트 19 (0.2 g)를 20℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-시아노아세테이트 19 (0.2 g)를 첨가하고, 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거하고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨 (5 mL), 물 (15 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올 (9:1)의 혼합물 (0-50％)로 용리)로 정제하여 순수한 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (1) (67 mg, 53.6％)을 무색 고체로 제공하였다.
Figure pct00035
HPLC (조르박스(Zorbax) SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지(guard cartridge). 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 16.125, (100％).
중간체 화합물 18의 제조
a. 테트라히드로푸란 (160 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (64.85 g, 577.95 mmol)의 교반 용액에 디메틸 카르보네이트 (36.41 g, 404.56 mmol)를 30℃ 미만의온도를 유지하면서 첨가하였다. 상기 혼합물에 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-아미노-4-메틸피리딘 (25 g, 231.18 mmol)의 용액을 30℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 점성 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (250 mL)으로 희석하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고; 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 헥산 (400 mL)으로부터 재결정화하여 순수한 메틸 4-메틸피리딘-3-일카르바메이트 4 (34.8 g, 90.5％)를 크림색 고체로 수득하였다.
Figure pct00036
b. 아세트산 (400 mL) 중 메틸 4-메틸피리딘-3-일카르바메이트 4 (34 g, 204.60 mmol)의 용액을 2시간 동안 질소 기체로 버블링하여 탈기시켰다. 상기 용액에 탄소 상 로듐 (5％, 50％ 습윤, 5 g)을 첨가하고, 100℃ (외부 재킷 온도)에서 72시간 동안 수소화하였다 (150 psi, 수소). 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 조질의 메틸 4-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 5를 아세테이트 염 (57 g)으로 제공하였다.
Figure pct00037
c. 톨루엔 (500 mL) 중 메틸 4-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 5 (56.17 g, 326.59 mmol) 및 아세트산 (20 mL)의 교반 용액에 벤즈알데히드 (51.98 g, 489.89 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 수득한 이민을 톨루엔 (300 mL) 중 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (103.82 g, 489.89 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하고, 수성 수산화나트륨 (2 N)을 사용하여 pH를 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 수성층을 분리하고, 톨루엔 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 톨루엔 층을 합하고, 진한 HCl (70 mL)을 첨가하고, 약 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 용액을 농축 건조시키고, 수득한 잔류물을 톨루엔과 함께 분쇄하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 메틸 1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 6 (36.5 g, 4로부터 60％)을 무색 결정성 고체로 수득하였다.
Figure pct00038
d. 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 6 (35 g, 117 mmol)의 교반 현탁액에 테트라히드로푸란 (175 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (6.7 g, 175.70 mmol)의 용액을 -15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 0℃로 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 켄칭하고, 수득한 무기 염을 여과 제거하고, 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물에 이소프로판올 (500 mL) 및 진한 HCl (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 고체를 이소프로판올과 함께 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 시스-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 디히드로클로라이드 7 (29.5 g, 86.4％)을 무색 결정성 고체로 수득하였다.
Figure pct00039
e. 물 (48.5 mL) 중 시스-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 디히드로클로라이드 7 (29 g, 99.57 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (2 N, 100.56 mL, 201.13 mmol)을 첨가하였다. 이소프로판올 (130.51 mL) 및 메탄올 (33.52 mL)을 첨가하여 슬러리를 용해시켰다. 상기 용액에 디-p-톨루일-L-타르타르산 8 (19.22 g, 49.78 mmol)을 첨가하고, 균일해질 때까지 환류 온도로 가열하고, 20℃로 냉각시키고, 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민] 디-p-톨루일-L-타르타레이트 9 (16.9 g, 20.6％)를 무색 결정성 고체로 수득하였다.
Figure pct00040
f. 디옥산 (300 mL) 중 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 11 (50 g, 412.37 mmol) 및 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 10 (54.5 g, 412.37 mmol)의 교반 용액에 수성 염산 (5 mL, 2 N)을 첨가하였다. 반응물을 딘-스탁(dean-stark) 장치를 이용하여 준비시키고, 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 (18 mL)으로 중화하고, 여과하여 무기물을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 에테르와 함께 분쇄하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 건조시킨 후 tert-부틸 1H-피롤-1-일카르바메이트 12 (43 g, 57.2％)를 황갈색 고체로 제공하였다.
Figure pct00041
HPLC (조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지. 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 18.44, (100％).
Figure pct00042
g. 아세토니트릴 (350 mL) 중 tert-부틸 1H-피롤-1-일카르바메이트 12 (40 g, 219.52 mmol)의 교반 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트 (32.62 g, 230.50 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 상기 용액에 N,N-디메틸 포름아미드 (40 mL)를 5℃ 미만에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 쇄빙 (1 L) 및 에틸 아세테이트 (1 L)의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (500 mL), 염수 (250 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 (43 g)을 제공하였다. 상기 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 0-50％로 용리)로 정제하여 순수한 tert-부틸 2-시아노-1H-피롤-1-일카르바메이트 13 (30 g, 66％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00043
HPLC (조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지. 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 16.216, (98.14％).
Figure pct00044
h. 에틸 알코올 (100 mL) 중 tert-부틸 2-시아노-1H-피롤-1-일카르바메이트 13 (5 g, 24.12 mmol)의 교반 용액에 진한 수산화암모늄 수용액 (50 mL)을 20℃에서 첨가한 후, 과산화수소 (7.4 mL, 72.38 mmol, 물 중 30％)를 20℃에서 서서히 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 헥산으로부터 결정화하여 tert-부틸 2-카르바모일-1H-피롤-1-일카르바메이트 14 (4.0 g, 73.6％)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00045
HPLC (조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지. 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 12.817, (97.6861％).
Figure pct00046
i. 디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 2-카르바모일-1H-피롤-1-일카르바메이트 14 (2 g, 8.87 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 20℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 잉여 트리플루오로아세트산을 제거하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 트리에틸오르토포르메이트 (30 mL)를 잔류물에 첨가하고, 79℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 헥산과 함께 분쇄하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 조질의 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-올 15 (1.1 g, 91％)를 암갈색 고체로 수득하였다.
Figure pct00047
HPLC (SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지. 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 12.817, (95.9％).
j. 아세토니트릴 (25 mL) 중 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-올 15 (1 g, 7.40 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (3.29 g, 14.80 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 (1.35 g, 11.10 mmol)의 교반 용액을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 옥시염화인 (6.88 g, 44.40 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 아세토니트릴 및 옥시염화인을 제거하였다. 빙수 (20 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염산 (1 N, 30 mL), 물 (50 mL), 포화 중탄산나트륨 (1 x 20 mL), 물 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-5％)로 용리]로 정제하여 순수한 4-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 16 (0.7 g, 61.6％)을 무색 오일로 제공하고, 이를 냉장고에 방치하여 고체화하였다.
Figure pct00048
k. 물 (5 mL) 중 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민] 디-p-톨루일-L-타르타레이트 9 (0.61 g, 0.74 mmol), 4-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 16 (0.227 g, 1.482 mmol) 및 탄산칼륨 (0.61 g, 4.44 mmol)의 교반 현탁액을 100℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수산화나트륨 용액 (1 N, 10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 N-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 17 (0.35 g, 72.1％)을 점성 시럽으로 수득하였다.
Figure pct00049
HPLC (BCX-5101 방법, 조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지. 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 20.32, (96.7％).
l. 에탄올 (10 mL) 중 N-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 17 (0.323, 0.964 mmol)의 용액에 수성 염산 (2 N, 1 mL) 및 수산화팔라듐 (0.25 g, 20 wt％, 건조 기준)을 첨가하였다. 현탁액을 파르 진탕기 내 50 psi에서 48시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 클로로포름 중 CMA 80 (0-25％)으로 용리]로 정제하여 순수한 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 18 (0.21 g, 68.6％)을 담황색의 진한 시럽으로 제공하였다.
Figure pct00050
화합물 7을 문헌 [Organic Process Research and Development 2005, 9, 51-56]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 13을 국제 특허 출원 공개 제WO2007/064931호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00051
실시예 2: 3-((3R,4R)-3-(푸로[3,2-d]피리미딘-4-일(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (24)
Figure pct00052
디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘 23 (0.1 g, 0.64 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 히드로클로라이드 21 (0.149 g, 0.64 mmol) 및 물 (5 mL) 중 중탄산나트륨 (54 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 0-50％ CMA 80으로 용리)로 정제하여 목적 화합물 24를 백색 고체로 제공하였다.
Figure pct00053
중간체 화합물 21의 제조
a. 디옥산/물 (2:1) (100 mL) 중 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민] 디-p-톨루일-L-타르트레이트 9 (16.46 g, 40 mmol)의 용액에 2 N NaOH (32 mL, 64 mmol) 및 boc 무수물 (9.82 g, 44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 240 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0-40％로 용리)로 정제하여 tert-부틸 (3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (10.45 g, 82％)를 무색 오일로 제공하였다.
Figure pct00054
b. 에탄올 (200 mL) 중 tert-부틸 (3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (10 g, 31.4 mmol)의 용액에 Pd/C (탄소 상 10％, 1.5 g)를 첨가하고, 파르 진탕기 내 60 psi에서 72시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 tert-부틸 ((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (6.17 g, 87％)를 무색 오일로 제공하였다.
Figure pct00055
c. 0℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (5.64 g, 24.7 mmol)의 용액에 시아노아세트산 (3.4 g, 40 mmol), EDCI (7.67 g, 40 mmol) 및 트리에틸아민 (5.6 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 (150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 150 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0-50％로 용리)로 정제하여 tert-부틸 (3R,4R)-1-(2-시아노아세틸)4-메틸피페리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (3.6 g, 50％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00056
d. THF (22.5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4R)-1-(2-시아노아세틸)4-메틸피페리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (2.66 g, 9 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (22.5 mL, 9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 히드로클로라이드 21 (1.95 g, 94％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00057
중간체 화합물 23의 제조.
Figure pct00058
e. 톨루엔 (800 mL) 중 3-푸론산 96 (54.4 g, 485 mmol), 트리에틸아민 (105 mL, 753 mmol), tert-부탄올 (25.2 mL, 786 mmol)의 용액에 디페닐 포스포릴 아지드 (157.8 mL, 732 mmol)를 실온에서 45분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 환류 온도에서 6시간 동안 및 실온에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물 (1000 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (800 mL), 염수 (800 mL)로 세척하고, 활성 목탄으로 탈색시키고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 갈색 반고체를 제공하였다. 상기 반고체를 디클로로메탄 (300 mL) 및 헥산 (600 mL)으로부터 결정화하여 tert-부틸 푸란-3-일카르바메이트 97 (61.5 g, 78％)을 제공하였다.
Figure pct00059
f. -40℃로 냉각된 THF (60 mL) 중 tert-부틸 푸란-3-일카르바메이트 97 (5.49 g, 30 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (1.6 M, 45 mL, 72 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 4시간 동안 교반하고, 에테르 (300 mL) 중 무수 CO2 (100 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 물 (300 mL)에 붓고, 수성층을 분리하였다. 수성층을 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성층을 합하고, 진한 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체 (5.48 g)를 제공하였다. 상기 황색 고체를 헥산과 함께 분쇄하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)푸란-2-카르복실산 98 (3.6 g, 53％)을 담황색 고체로 제공하였다.
Figure pct00060
g. DMF (15 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)푸란-3-카르복실산 98 (1.0 g, 4.4 mmol)의 용액에 DIPEA (3.8 g, 22 mmol), PyBOP (2.75 g, 5.28 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.47 g, 8.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.4 M 수성 HCl (70 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 g, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 tert-부틸 2-카르바모일푸란-3-일카르바메이트 99 (0.75 g, 75％)를 백색 고체로 수득하였다:
Figure pct00061
h. 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 2-카르바모일푸란-3-일카르바메이트 99 (2.47 g, 10.87 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 트리에틸 오르토포르메이트 (40 mL)에 현탁시키고, 80℃에서 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 백색 고체를 에테르 (250 mL)와 함께 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 진공에서 건조시킨 후 푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 100 (1.547 g, 100％)을 고체로 제공하였다.
Figure pct00062
i. 80℃에서 아세토니트릴 (40 mL) 중 상기 푸로[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 100 (1.547 g, 11.37 mmol), 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드 (5.18 g, 22.73 mmol) 및 디메틸 아닐린 (2.16 mL, 17.06 mmol)의 용액에 옥시염화인 (6.6 mL)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 빙냉수로 켄칭하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1 N HCl (150 mL), 포화 NaHCO3 용액 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 헥산 중 0-100％ [9:1] 에틸 아세테이트/메탄올로 용리)로 정제하여 23 (0.836 g, 50％)을 회백색 고체로 제공하였다;
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 3: 3-((3R,4R)-3-((6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (27)
Figure pct00065
디클로로메탄 (100 mL) 중 시아노 아세트산 (5 g, 58.78 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 (6.76 g, 58.78 mmol)의 교반 현탁액에 디시클로헥실 카르보디이미드 (12.12 g, 58.78 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 조질의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-시아노아세테이트 (19) (6.5 g, 조질)를 수득하였다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
메탄올 (5 mL) 중 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (26) (0.089 g, 0.35 mmol)의 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-시아노아세테이트 (0.32 g)를 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올 (9:1) 0-50％로 용리]로 정제하여 3-((3R,4R)-3-((6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (27) (46 mg, 41.7％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00066
중간체 화합물 (26)의 제조
a. 물 (10 mL) 중 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민] 디-p-톨루일-L-타르타레이트 (9) (0.88 g, 1.06 mmol), 4-클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (23) (0.33 g, 2.13 mmol) 및 탄산칼륨 (0.945 g, 6.84 mmol)의 교반 현탁액을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (25) (0.35 g, 72.1％)을 오일로 수득하였다.
Figure pct00067
b. 에탄올 (10 mL) 중 N-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (25) (0.3 g, 0.89 mmol)의 용액에 수성 염산 (2 N, 1 mL) 및 수산화팔라듐 (0.25 g, 20 wt％, 건조 기준)을 첨가하였다. 현탁액을 파르 진탕기 내 50 psi에서 16시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름 중 CMA 80 0-25％로 용리)로 정제하여 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (26) (0.180 g, 81.2％)을 담황색 시럽으로 수득하였다.
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 4: 3-((3R,4R)-3-(이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (34)
Figure pct00070
디옥산/물 (3:8 mL) 중 4-클로로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (33) (0.23 mg, 1 mmol) 및 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (21) (0.15 g, 1 mmol)의 용액에 NaHCO3 (0.084 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 0-20％ CMA-80으로 용리)로 정제하여 3-((3R,4R)-3-(이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (34) (0.05 g, 16％)을 회백색 고체로 제공하였다;
Figure pct00071
중간체 화합물 (33)의 제조
a. -10℃에서 무수 DMF (10 mL) 중 에틸 1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (알드리치(Aldrich), 3.0 g, 21.40 mmol)의 용액에 리튬 헥사메틸디실라잔 (1.10 mL, THF 중 1 M 용액, 1.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 디페닐포스피닐)히드록실아민 (6.49 g, 27.83 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지 반응물을 물로 켄칭하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 x 100)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공에서 농축시켜 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (31) (3.1 g, 94％)를 갈색 오일로 제공하였다. 이는 다음 단계에서 사용될 정도로 충분히 순수하였다.
b. 에탄올 중 상기 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (31) (3.1 g) 및 포름아미딘 아세테이트 (11.16 g, 107.2 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시키고, 물 (75 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 진공에서 농축시켜 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-올 (32)(2 g, 68.7％)을 백색 고체로 제공하였다. 이는 다음 단계에서 사용될 정도로 충분히 순수하였다.
Figure pct00072
c. 옥시염화인 (15 mL) 중 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-올 (32) (0.5 g, 3.67 mmol)의 교반 용액을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시켜 옥시염화인을 제거하고, 빙수 (20 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 포화 중탄산나트륨 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 0-5％로 용리)로 정제하여 4-클로로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (33) (0.34 g, 60％)을 갈색 고체로 제공하였다.
Figure pct00073
Figure pct00074
실시예 5: 3-((3R,4R)-3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (45)
Figure pct00075
디옥산 (5 mL) 중 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (44) (0.2 g, 1.29 mmol)의 교반 용액에 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (21) (0.299 g, 1.23 mmol), 탄산수소나트륨 (0.108 g, 1.29 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 마이크로웨이브 조사하였다 (100℃, 파워 맥스(Power Max), 전력 75w). 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 24 g, 클로로포름 중 CMA 80 0-100％로 용리)로 정제하였다. 수득한 생성물을 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올 (9:1) 0-100％로 용리]로 재정제하여 3-((3R,4R)-3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (45) (25 mg, 6.18％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00076
중간체 화합물 (44)의 제조
a. 피리딘 (100 mL) 중 1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (40) (17 g, 202.18 mmol)의 교반 용액에 에틸 2,3-디브로모프로파노에이트 (41) (52.5 g, 202.18 mmol)를 첨가하고, 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 진공에서 건조시킨 후 에틸 3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일아미노)아크릴레이트 (42) (5 g, 27.4％)를 크림색 고체로 수득하였다.
Figure pct00077
b. 메탄올 (45 mL) 중 에틸 3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일아미노)아크릴레이트 (42) (2.98 g, 16.35 mmol)의 교반 용액에 나트륨 메톡시드 (14 mL, 65.4 mmol, 메탄올 중 25％ 용액)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 진공에서 건조시킨 후 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (43) (1.9 g, 85.4％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00078
c. 옥시염화인 (22.53 g, 146.93 mmol) 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (43) (1 g, 7.34 mmol)의 용액을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름 (50 mL)에 용해시키고, 냉수 (50 mL)로 세척하였다. 수성층을 클로로포름 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (44) (0.3 g, 26.4％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 6: 3-((3R,4R)-3-((7-클로로이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (47)
Figure pct00081
디옥산 (2 mL) 중 5,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리미딘 (46) (0.082 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (21) (0.10 g, 0.43 mmol), 탄산수소나트륨 (0.036 g, 0.43 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 마이크로웨이브 조사하였다 (100℃, 파워 맥스, 전력 50w). 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 CMA-80 0-100％로 용리)로 정제하였다. 수득한 생성물을 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올 (9:1)의 혼합물 (0-100％)로 용리]로 재정제하여 3-((3R,4R)-3-((7-클로로이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (47) (14 mg, 9.38％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00082
화합물 46은 토론토 리서치 케미칼즈(Toronto Research Chemicals)로부터 시판되거나, 또는 문헌 [Revankar, Ganapathi R. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1975, 18(12)]; 또는 [G. R. Revankar and R. K. Robins, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1975, 255, 166]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00083
실시예 7: 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (51)
Figure pct00084
n-부탄올 (2 mL) 중 7-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘 (50) (0.171 g, 1.0 mmol), 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (21) (0.255 g, 1.1 mmol) 및 DIPEA (0.7 mL, 4 mmol)의 혼합물을 125℃의 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용리]로 정제하여 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (51) (0.11 g, 33％)을 베이지색 고체로 제공하였다.
Figure pct00085
HPLC [조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지, "A" 완충액=(2％ 아세토니트릴 중 98％의 0.1 M 암모늄 아세테이트) "B" 완충액=100％ 아세토니트릴, UV 흡광도; Rt = 15.984 (97.87％)];
Figure pct00086
중간체 화합물 (50)의 제조
a. DMSO (40 mL) 중 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (48) (5 gm, 30.5 mmol)의 교반 용액에 황화나트륨 (4.8 gm, 36.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 진한 HCl (1 mL)로 산성화하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 5-아미노-6-클로로피리미딘-4-티올 (49) (4.09 gm, 83.13％)을 갈색 고체로 제공하고, 이는 다음 단계에서 사용될 정도로 순수하였다.
b. 트리에틸오르토포르메이트 중 5-아미노-6-클로로피리미딘-4-티올 (49) (4 gm, 24.75 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 원래 부피의 60％로 농축시키고, 냉장고에서 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 7-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘 (50) (2.8 g, 66.04％)을 황갈색 고체로 제공하였다.
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 8: 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (56)
Figure pct00089
디옥산 (2 mL) 중 7-클로로-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (55) (0.145 g, 0.865 mmol)의 용액에 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 히드로클로라이드 (21) (0.2 g, 0.86 mmol), 탄산칼륨 (0.119 g, 0.86 mmol), 물 (5 mL)을 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 0-50％ CMA 80으로 용리)로 정제하여 (56)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (56) (18 mg, 6.35％)을 백색 고체로 제공하였다;
Figure pct00090
HPLC [(조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지, "A" 완충액=(2％ 아세토니트릴 중 98％의 0.1 M 암모늄 아세테이트) "B" 완충액=100％ 아세토니트릴, UV 흡광도; Rt = 26.69, (99.51％);
Figure pct00091
중간체 화합물 (55)의 제조
a. 아세트산 (90 mL) 중 에틸아세토아세테이트 (53) (23.21 g, 178.40 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (52) (15 g, 178.40)의 용액을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (54) (12.5 g, 46.6％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00092
b. 옥시염화인 (8.23 g, 53.64 mmol) 중 5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (54) (2 g, 13.32 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 빙수를 첨가하여 수득한 잔류물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올 (9:1) 0-50％로 용리]로 정제하여 7-클로로-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (55) (900 mg, 40.0％)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
실시예 9: 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (58)
Figure pct00095
디옥산 (2 mL) 중 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (57) (0.1 g, 0.58 mmol)의 용액에 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 히드로클로라이드 (21) (0.135 g, 0.58 mmol), 탄산수소나트륨 (0.049 g, 0.58 mmol) 및 물 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로웨이브 (100℃, 파워 맥스, 전력 50w)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 0-50％ CMA 80으로 용리)로 정제하여 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (58) (0.017 g, 8.95％)을 백색 고체로 수득하였다;
화합물 57은 메이브릿지(Maybridge)로부터 시판되거나, 또는 문헌 [Hwang, Ki-Jun, et al., Archives of Pharmacal Research. 2001, 24(4), 270-275]; [Hesse, Stephanie, et al., Tetrahedron Letters, 2007, 48(30), 5261-5264]; 또는 [Robba, Max, et al., Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques, 1967, 264(2), 207-9]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00097
실시예 10: 3-((3R,4R)-3-((2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (77)
Figure pct00098
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세트산 염 (76) (0.82 g, 1.498 mmol)의 교반 용액에 시아노아세트산 (0.15 g, 1.79 mmol), 디이소프로필에틸 아민 (0.968 g, 7.49 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 0.399 g, 1.051 mmol)를 첨가하고, 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 CMA 80 0-100％로 용리), 및 이어서 또다른 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올 (9:1) 0-100％로 용리]로 정제하여 3-((3R,4R)-3-((2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (77) (165 mg, 33.6％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00099
HPLC [조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지, "A" 완충액=(2％ 아세토니트릴 중 98％의 0.1 M 암모늄 아세테이트) "B" 완충액=100％ 아세토니트릴, UV 흡광도; Rt = 15.58 (97.32％)]
중간체 화합물 (76)의 제조
a. 65℃에서 가열된 물 (750 mL) 중 2,4-디아미노-6-히드록시피리미딘 (50.0 g, 400 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (65.0 g, 792 mmol)의 혼합물에 클로로아세트알데히드 (55 mL, 432 mmol, 물 중 50％)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 여액을 경사분리하고, 진공에서 원래 부피의 65％로 농축시키고, 냉장고에서 밤새 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (73) (52 g, 아세테이트 피크에 대한 NMR로부터 나타난 바와 같이 15％ NaOAc로 오염됨)을 제공하였다.
Figure pct00100
b. 아세토니트릴 (25 mL) 중 2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (73) (5.0 gm, 나트륨 아세테이트 15％로 오염된 상기 단계로부터의 33.3 mmol), 디메틸아닐린 (4.22 mL, 41.0 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (15.2 g, 66.6 mmol)의 용액에 POCl3 (18.6 mL, 200 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 냉각시킨 진한 NH4OH 수용액을 이용하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (74)을 제공하고, 이는 다음 단계에서 사용될 정도로 순수하였다.
Figure pct00101
c. 디옥산/물 (1:1, 10 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (74) (0.253 g, 1.5 mmol) 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민] 디-p-톨루일-L-타르타레이트 (9) (0.74 g, 0.9 mmol) 및 K2CO3 (0.73 g, 5.25 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 60시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용리]로 정제하여 N4-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-N4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (75) (0.071 g, 14％)을 베이지색 고체로 제공하였다.
Figure pct00102
d. 메탄올 (20 mL) 중 N4-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-N4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (75) (0.525 g, 1.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.512 g, 4.49 mmol) 및 수산화팔라듐 (0.55 g, 20 wt％, 건조 기준)을 첨가하였다. 현탁액을 파르 진탕기 내 50 psi에서 3.5시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 트리플루오로아세트산 염 (76)을 제공하였다. MS (ES+): 261.1 (M + 1).
Figure pct00103
실시예 11: 3-((3R,4R)-3-((2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (79)
Figure pct00104
n-부탄올 (2 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (78) (0.117 g, 0.68 mmol), 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (21) (0.189 g, 0.82 mmol) 및 DIPEA (0.475 mL, 2.72 mmol)의 혼합물을 125℃의 마이크로웨이브에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용리]로 정제하여 3-((3R,4R)-3-((2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (79) (0.02 g, 9％)을 회백색 고체로 제공하였다.
Figure pct00105
HPLC [조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지, "A" 완충액=(2％ 아세토니트릴 중 98％의 0.1 M 암모늄 아세테이트) "B" 완충액=100％ 아세토니트릴, UV 흡광도; Rt = 16.10 (98.29％)].
중간체 화합물 (78)의 제조
a. -60℃로 냉각시킨 테플론(Teflon) 병에서 피리딘 중의 HF (10 mL, 30％ 피리딘 중 70％ HF) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (74) (0.464 g, 2.75 mmol)의 용액에 t-부틸 니트라이트 (0.98 mL, 8.25 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 -40℃로 가온시키고, 클로로포름 (100 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 (3 g)을 함유한 물의 빙냉 용액에 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 중화하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 24 g, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 4-클로로-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (78) (0.25 g, 53％)을 회백색 고체로 제공하였다;
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 12: 1-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴 (89)
Figure pct00108
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (87) (0.129 g, 0.52 mmol)의 교반 용액에 1-시아노시클로프로판카르복실산 (88) (0.089 g, 1.051 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.27 g, 2.10 mmol)을 첨가하고, -10℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 0.399 g, 1.051 mmol)를 첨가하고, 10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올 (9:1)의 혼합물 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2 x 15 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 CMA 80 0-100％로 용리)로 정제하여 1-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴 (89) (100 mg, 56.82％)을 밝은 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure pct00109
HPLC [조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지, "A" 완충액=(2％ 아세토니트릴 중 98％의 0.1 M 암모늄 아세테이트) "B" 완충액=100％ 아세토니트릴, UV 흡광도; Rt = 16.65 (97.71％)];
Figure pct00110
중간체 화합물 (87)의 제조
a. 에틸 시아노아세테이트 81 (227.97 g, 2015.52 mmol), 브로모 아세트알데히드 디에틸 에테르 (80) (80 g, 405.94 mmol), 탄산칼륨 (55.99 g, 405.13 mmol) 및 요오드화나트륨 (4 g, 26.67 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류하였다 (반응 중에 CO2 발생이 관찰됨). CO2 발생이 멈춘 후, 반응 혼합물을 환류 온도에서 4시간 더 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (400 mL) 및 디에틸 에테르 (400 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (250 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 합하고, 물 (2 x 100 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 생성물을 진공 하에 증류시켜 에틸-2-시아노-4,4-디에톡시부타노에이트 (82) (47.5 g, 51.0％)를 무색 오일로 제공하였다;
Figure pct00111
b. 새로 제조된 나트륨 에톡시드 [에탄올 (250 mL) 및 나트륨 금속 (9.02 g, 392.55 mmol)]의 용액에 에탄올 (200 mL) 중 에틸 2-시아노-4,4-디에톡시부타노에이트 (82) (45 g, 196.27 mmol) 및 티오우레아 (14.94 g, 196.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3.5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 수득한 잔류물을 물 (100 mL)에 용해시키고, 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 묽은 수성 염산 (3 N)을 사용하여 pH 7로 중화하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 진공에서 건조시킨 후 6-아미노-5-(2,2-디에톡시에틸)-2-머캅토피리미딘-4-올 (83) (30.6 g, 60.19％)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00112
HPLC [(컬럼: 조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지. 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 11.408분 (99.64％]);
Figure pct00113
c. 물 (1000 mL) 중 6-아미노-5-(2,2-디에톡시에틸)-2-머캅토피리미딘-4-올 (83) (29 g, 111.96 mmol) 및 라니 Ni (87 g)의 슬러리에 진한 수성 수산화암모늄 (90 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 770 mL로 농축시키고, 진한 염산 (13 mL)으로 중화하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 진공에서 건조시킨 후 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (84) (12.6 g, 83.3％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00114
HPLC [컬럼: 조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지. 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 5.214분 (100％)]; 분석: C6H5N3O에 대한 계산치: C, 53.33; H, 3.72; N, 31.09; 실측치: C, 52.97; H, 3.66; N, 30.77.
d. 옥시염화인 (50 mL) 중 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (84) (5 g, 37.00 mmol)의 현탁액을 1.5시간 동안 교반하면서 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 옥시염화인을 제거하였다. 수득한 잔류물에 빙냉수를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2 x 200 mL); 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산과 함께 분쇄하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 진공에서 건조시킨 후 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (85) (2.467 g, 43.4％)을 백색 결정성 고체로 수득하였다.
Figure pct00115
HPLC [컬럼: 조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지. 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 12.76분 (97.97％).
e. 물 (5 mL) 중 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민] 디-p-톨루일-L-타르타레이트 (9) (0.685 g, 0.83 mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (85) (0.24 g, 1.60 mmol) 및 탄산칼륨 (0.66 g, 4.80 mmol)의 교반 현탁액을 100℃에서 108시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL), 톨루엔 (100 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 톨루엔 층을 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 x 20 mL), 물 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1) 0-100％로 용리]로 정제하여 N-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (86) (0.237 g, 44.1％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00116
f. 메탄올 (10 mL) 중 N-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (86) (0.16 g, 0.47 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.108 g, 0.95 mmol) 및 수산화팔라듐 (0.16 g, 20 wt％)을 첨가하였다. 현탁액을 파르 진탕기 내 50 psi에서 5.5시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름 중 0-25％ CMA 80으로 용리)로 정제하여 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (87) (0.45 g, 39％)을 무색 고체로 제공하였다;
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 13: 2-(3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)옥세탄-3-일)아세토니트릴 (93)
Figure pct00119
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (87) (0.1 g, 0.407 mmol)의 교반 용액에 2-(옥세탄-3-일리덴)아세토니트릴 (92) (0.038, 0.407 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.062 g, 0.407 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2 x 20 mL), 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 에틸 CMA 80 0-20％로 용리, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1) 0-100％로 재용리]로 2회 정제하여 2-(3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)옥세탄-3-일)아세토니트릴 (93) (0.004 g, 2.88％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00120
HPLC [조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지, "A" 완충액=(2％ 아세토니트릴 중 98％의 0.1 M 암모늄 아세테이트) "B" 완충액=100％ 아세토니트릴, UV 흡광도; Rt = 16.75 (100％)].
중간체 화합물 (92)의 제조
a. 0-5℃에서 DME (120 mL) 중 수소화나트륨 (4.12 g, 102.83 mmol)의 슬러리에 디에틸시아노메틸 포스포네이트 (91) (16.2 mL, 99.8 mmol)를 5℃의 반응 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 0-5℃에서 30분 동안 교반한 후 불균일 혼합물이 균일해졌다. 상기 혼합물에 DME (20 mL) 중 옥세탄-3-온 (90) (10.1 g, 83.2 mmol)의 용액을 5℃에서 적가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물 (250 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL, 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축 건조시켜 2-(옥세탄-3-일리덴)아세토니트릴 (92) (8.0 g, 60％)을 오일로 제공하고, 이를 방치하여 고체화하였다.
Figure pct00121
Figure pct00122
실시예 14: 1-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴 (95)
Figure pct00123
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (18) (0.20 g, 0.81 mmol)의 용액에 1-시아노시클로프로판카르복실산 (88) (0.099 g, 0.89 mmol), 디이소프로필에틸 아민 (0.26 g, 2.03 mmol)을 첨가하고, -10℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 0.34 g, 0.89 mmol)를 첨가하고, 10℃ 미만으로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2 x 15 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 CMA 80 0-100％로 용리)로 정제하여 1-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴 (95) (125 mg, 45.6％)을 밝은 베이지색 고체로 수득하였다;
Figure pct00124
HPLC (조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지, "A" 완충액=(2％ 아세토니트릴 중 98％의 0.1 M 암모늄 아세테이트) "B" 완충액=100％ 아세토니트릴, UV 흡광도; Rt = 17.207 (97.84％));
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 15: 2-(3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-일)옥세탄-3-일)아세토니트릴 (101)
Figure pct00127
THF (20 mL) 중 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (18) (0.30 g, 1.22 mmol)의 용액에 2-(옥세탄-3-일리덴)아세토니트릴 (92) (0.127, 1.34 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.43 mL, 2.44 mmol)을 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 CMA 80 0-100％로 용리)로 정제하여 2-(3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-일)옥세탄-3-일)아세토니트릴 (101) (10 mg, 3％)을 회백색 고체로 수득하였다;
Figure pct00128
HPLC [변형된 5191 방법, 조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지, "A" 완충액=(2％ 아세토니트릴 중 98％의 0.1 M 암모늄 아세테이트) "B" 완충액=100％ 아세토니트릴, UV 흡광도; Rt = 17.361 (95.62％)].
Figure pct00129
실시예 16: N-((3R,4R)-1-(푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (28).
Figure pct00130
디옥산 (2 mL) 중 4-클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (23) (0.233 g, 1.5 mmol)의 용액에 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 히드로클로라이드 (21) (0.349 g, 1.5 mmol), 중탄산나트륨 (126 mg, 1.5 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하면서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 0-50％ CMA 80으로 용리)로 정제하여 N-((3R,4R)-1-(푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (28) (7 mg, 1.3％)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure pct00131
추가 용리하여 3-((3R,4R)-3-(푸로[3,2-d]피리미딘-4-일(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (24) (34 mg, 7.23％)을 백색 고체로 수득하였다;
Figure pct00132
Figure pct00133
실시예 17: N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸-1-(피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (30).
Figure pct00134
디옥산 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 (3R,4R)-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 디히드로클로라이드 (29) (0.1 g, 0.49 mmol), 4-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (16) (0.16 g, 1.04 mmol), 탄산수소나트륨 (0.093 g, 1.11 mmol)의 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 추가의 4-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (0.05 g, 0.32 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.05 g, 0.59 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 50분 동안 마이크로웨이브 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0-100％로 용리)로 정제하여 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸-1-(피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (30) (0.12 g, 67.5％)을 백색 고체로 제공하였다;
Figure pct00135
HPLC [(조르박스 SBC3, 3.0 x 150 mm, 5 ㎛, ZGC SBC3 사용, 2.1 x 12.5 mm 가드 카트리지. 이동상: 0.1 M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴) Rt = 19.482분, (98.92％)];
Figure pct00136
중간체 화합물 (29)의 제조
a. 디옥산/물 (2:1, 120 mL) 중 디-((3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민) 디-p-톨루오일-L-타르타레이트 (9) (20.0 g, 48 mmol)의 용액에 3 N NaOH (25.6 mL, 76.8 mmol) 및 boc 무수물 (11.52 g, 52.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석 결과, 반응이 없는 것으로 나타났다 (pH가 염기성이 아님). 상기 반응 혼합물에 3 N NaOH (16 mL, 48 mmol), boc 무수물 (10.5 g, 48 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 디옥산을 제거하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 240 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0-40％로 용리)로 정제하여 tert-부틸 (3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (59) (17.9 g, 82％)를 무색 오일로 제공하였고, 이는 boc 무수물로 오염되었다 (NMR 분석 결과). 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00137
b. 에탄올 (200 mL) 중 상기 tert-부틸 (3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (59) (17.9 g)의 용액에 Pd/C (탄소 상 10％, 1.5 g)를 첨가하고, 파르 진탕기 상의 60 psi에서 72시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 tert-부틸 메틸 ((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (60) 및 (3R,4R)-tert-부틸 3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (61)의 혼합물 (12.18 g)을 무색 오일로 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 상기 조질의 무색 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 메틸((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트의 분석 샘플을 수득하였다.
c. 0℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (250 mL) 중 상기 단계로부터의 tert-부틸 메틸((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (60) 및 (3R,4R)-tert-부틸 3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (61)의 혼합물 (11.4 g, 50 mmol)을 함유한 용액에 시아노아세트산 (6.8 g, 80 mmol), EDCI (15.3 g, 80 mmol), 트리에틸아민 (14 mL, 100 mmol), HOBT (6.7 g, 50 mmol) 및 DMAP (0.6 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 400 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0-70％로 용리)로 정제하여 (3R,4R)-tert-부틸 3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (61) (4.2 g, 28％)를 오일로 제공하였다.
Figure pct00139
추가 용리하여 tert-부틸 (3R,4R)-1-(2-시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (62) (6.58 g, 45％)를 백색 고체로 수득하였다;
Figure pct00140
d. THF (32 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (61) (4.18 g, 12.73 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (64 mL, 254.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (3R,4R)-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 디히드로클로라이드 (29) (2.49 g, 97％)를 백색 고체로 수득하였다;
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 18: N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-아민 (72)
Figure pct00143
디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-3a,7a-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (71) (WO2003009852, 0.1 g, 0.655 mmol)의 용액에 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 히드로클로라이드 (21) (0.2 g, 0.86 mmol), 탄산칼륨 (0.475 g, 3.44 mmol), 물 (5 mL)을 첨가하고, 100℃에서 96시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 클로로포름 중 0-50％ CMA 80으로 용리)로 정제하여 N-메틸-N-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-아민 (72) (65 mg, 40.6％)을 베이지색 고체로 수득하였다;
Figure pct00144
실시예 19: 다음은 인간에서의 치료적 또는 예방적 용도를 위한 화학식 I의 화합물 ('화합물 X')을 함유하는 대표적인 제약 투여 형태를 예시한다.
(i) 정제 1 mg/정제
화합물 X= 100.0
락토스 77.5
포비돈 15.0
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
미세결정성 셀룰로스 92.5
마그네슘 스테아레이트 3.0
300.0
(ii) 정제 2 mg/정제
화합물 X= 20.0
미세결정성 셀룰로스 410.0
전분 50.0
나트륨 전분 글리콜레이트 15.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
500.0
(iii) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X= 10.0
콜로이드성 이산화규소 1.5
락토스 465.5
예비젤라틴화 전분 120.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
600.0
(iv) 주사 1 (1 mg/mL) mg/mL
화합물 X= (유리산 형태) 1.0
이염기성 나트륨 포스페이트 12.0
일염기성 나트륨 포스페이트 0.7
염화나트륨 4.5
1.0 N 수산화나트륨 용액
(pH 7.0-7.5로 조정) 충분량
주사용 물 충분량 (1 mL까지 첨가)
(v) 주사 2 (10 mg/mL) mg/mL
화합물 X= (유리산 형태) 10.0
일염기성 나트륨 포스페이트 0.3
이염기성 나트륨 포스페이트 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
01 N 수산화나트륨 용액
(pH 7.0-7.5로 조정) 충분량
주사용 물 충분량 (1 mL까지 첨가)
(vi) 에어로졸 mg/캔
화합물 X= 20.0
올레산 10.0
트리클로로모노플루오로메탄 5,000.0
디클로로디플루오로메탄 10,000.0
디클로로테트라플루오로에탄 5,000.0
상기 제형은 제약 업계에 널리 공지된 통상의 절차로 얻어질 수 있다.
모든 공개공보, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함되는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 여러 구체적이고 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 한 많은 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00145

    식 중,
    R1은 H, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴이며, 여기서 R1의 임의의 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Ra로 치환될 수 있으며, R1의 임의의 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Rc로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 -C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN이고;
    각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rb, OH, CN, ORb, -O-아릴, -O-헤테로사이클, -O-헤테로아릴, -OC(O)Rb, -OC(O)NHRb, 옥소, SH, SRb, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S(O)Rb, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rb, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRbRb, -NH2, -NHRb, -NRbRb, -NHCORb, -NHCO아릴-NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rb, -NHCONH2, -NHCONHRb, -NHS(O)2Rb, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, =NORb, CHO, -C(O)Rb, -C(O)OH, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRbRb, -C(O)헤테로사이클, -C(O)헤테로아릴 및 -C(O)C(O)Rb로부터 선택되며, 여기서 Ra의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Rc기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rb는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬은 임의로 할로겐, CN, OH, -O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -C(O)NH-저급 알킬, -C(O)N(저급 알킬)2, 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 저급 알킬로 치환될 수 있음) 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, 아릴, Rd, OH, CN, ORd, -O아릴, -OC(O)Rd, -OC(O)NHRd, SH, SRd, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S(O)Rd, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rd, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -NH2, -NHRd, -NRdRd, -NHCORd, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rd, -NHCONH2, -NHCONHRd, -NHS(O)2Rd, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, CHO, -C(O)Rd, -C(O)OH, -C(O)ORd, -C(O)NH2, -C(O)NHRd, -C(O)NRdRd, -C(O)시클릭 아미노, -C(O)C(O)Rd, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 아릴은 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 Re기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rd는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬은 임의로 할로겐, CN, OH, -O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -C(O)NH-저급 알킬, -C(O)N(저급 알킬)2, 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 저급 알킬로 치환될 수 있음) 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 치환될 수 있고;
    각각의 Re는 독립적으로 할로겐, 아릴, Rf, OH, CN, ORf, -O아릴, -OC(O)Rf, -OC(O)NHRf, 옥소, SH, SRf, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S(O)Rf, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)2OH, -S(O)2Rf, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -NH2, -NHRf, -NRfRf, -NHCORf, -NHCO아릴, -NHCO헤테로아릴, -NHCO2Rf, -NHCONH2, -NHCONHRf, -NHS(O)2Rf, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2NH2, NO2, CHO, -C(O)Rf, -C(O)OH, -C(O)ORf, -C(O)NH2, -C(O)NHRf, -C(O)NRfRd, -C(O)시클릭 아미노, -C(O)C(O)Rd, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 Rf는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬은 임의로 할로겐, CN, OH, -O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -C(O)NH-저급 알킬, -C(O)N(저급 알킬)2, 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 저급 알킬로 치환될 수 있음) 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 기로 치환될 수 있고;
    Rg 및 Rh는 함께 -CH2-O-CH2-이고;
    Rk 및 Rm은 각각 H이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 스피로-카르보시클릭 고리를 형성하고;
    W는
    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148
    로부터 선택되되;
    단, 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00149
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염인 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00150

    식 중,
    Rn 및 Rp는 함께 옥소 (=O) 또는 -CH2-O-CH2-이고;
    Rs 및 Rt는 각각 H이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 스피로-카르보시클릭 고리를 형성하고;
    W는 제1항에서 정의된 기 중 어느 하나를 갖는다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00151
  4. 제3항에 있어서, W가
    Figure pct00152
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Rn 및 Rp가 함께 옥소 (=O)인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, Rn 및 Rp가 함께 -CH2-O-CH2-인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, Rs 및 Rt가 각각 H인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, Rs 및 Rt가 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 스피로-카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, Rs 및 Rt가 이들이 부착된 탄소와 함께 C3 스피로-카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, W가
    Figure pct00153
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 구조식
    Figure pct00154
    을 갖는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 구조식
    Figure pct00155
    을 갖는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00156

    Figure pct00157

    또는 그의 염인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure pct00158

    또는 그의 염인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00159

    또는 그의 염인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 또는 병태의 예방적 또는 치유적 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 요법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 포유동물에서 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 또는 병태의 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  21. 제17항, 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 또는 병태가 암인 방법, 화합물 또는 용도.
  22. 제17항, 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 병리학적 Jak 활성화와 관련된 질환 또는 병태가 혈액암 또는 다른 악성 종양인 방법, 화합물 또는 용도.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 면역 반응을 억제하기 위한 방법.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 반응의 예방적 또는 치유적 억제에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 포유동물에서 면역 반응의 억제용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  26. a. 하기 화학식 (20)의 상응하는 화합물 (여기서, X는 적합한 이탈기임)을 하기 화학식 (102)의 상응하는 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계; 또는
    b. 하기 화학식 (104)의 상응하는 화합물을 화학식 R1-X의 상응하는 화합물 (여기서, X는 적합한 이탈기임)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    Figure pct00160
    Figure pct00161
    Figure pct00162
KR1020117004724A 2008-08-01 2009-07-31 Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체 KR20110050654A (ko)

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