JP2005538992A - キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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ジェイムズ ドュール，クリストファー
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ウェイド ホヤー，デントン
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エリザベス リード，ジェシカ
コンラド シュローダー，メル
ベントレイ テイラー，クラーク
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ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー
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Abstract

本発明は、サイクリン依存性キナーゼ及びチロシン・キナーゼ酵素を阻害する一般式(I)のフェニル置換型ピリミドピリミジン、ジヒドロピリミドピリミジン、ピリドピリミジン、ナフチリジン及びピリドピラジン、これらの合成のための方法及び中間化合物、並びに医薬組成物、及び、血管形成、アテローム性動脈硬化、再狭窄、及び癌を含む細胞増殖性障害に関連する疾患の治療、阻害又は予防にこれらの医薬組成物を用いるための方法を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ及びチロシン・キナーゼ酵素を阻害し、そしてそのようなものとして、細胞増殖性障害、例えば血管形成、アテローム性動脈硬化、再狭窄、及び癌の治療に有用である置換型ピリミドピリミジン、ジヒドロピリミドピリミジン、ピリドピリミジン、ナフチリジン及びピリドピラジンに関する。
発明の背景
チロシン・キナーゼは、成長因子受容体の不可欠な部分であり、細胞の増殖、分化及び移動をもたらす成長因子シグナル伝達の伝播にとって必須のものである。成長因子受容体は、受容体チロシン・キナーゼ(RTK)としても知られている。成長因子又はこれらの同系受容体の異常な調節は、増殖性疾患の進行において重大な役割を果たすと考えられる。線維芽細胞成長因子(FGF)及び血管内皮細胞成長因子(VEGF)は、癌で促進された血管形成の重要なメディエーターとみなされている。充実性腫瘍は、前から存在する血管からの新しい血管の形成(血管形成)に依存することにより、腫瘍の成長を助長し、転移のための経路を提供する。従って、FGF及びVEGF RTK、並びに他のチロシン・キナーゼの阻害剤は、これらの酵素に依存する増殖性疾患の予防及び治療のための有用な薬剤である。
国際公開第00/24744号パンフレット(Harris他)、同第96/13262号パンフレット(Thompson他)、同第01/64679号パンフレット(Adams他)、同第01/29041号パンフレット及び同第01/29042号パンフレット(両方ともDunn他)は、増殖性疾患を治療する上で有用なピリミドピリミジノン化合物を教示している。
研究は進展はしているものの、広範囲のヒト腫瘍及びその他の増殖性障害、例えば再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症及びアテローム性動脈硬化の治療に有用な、経口で生体利用可能な小分子量化合物が求め続けられている。
発明の概要
本発明は、以下の式：
Figure 2005538992
 ｛上記式中：
AはO、NH2、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2又は-NHC(O)-NHR12であり；
R12は、C1-C6直鎖状又は分枝鎖状アルキル、好ましくはC1-C4直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又は-(CH2)n-C3-C8シクロアルキル環、好ましくは-(CH2)n-C3-C7シクロアルキルであり、nは1〜3の整数であり；
B、C及びDは独立して、CH又はNから選択され、ただしC及びDは両方がNであることはなく；
R1は、任意には-COOH、又は；
a) 当該フェニル、ベンジル又はシクロアルキル基の環が任意には1つ又は2つのCOOH又は-CH2-COOH基によって置換されている、フェニル、ベンジル又はC3-C8シクロアルキル基、好ましくはC3-C7シクロアルキル、又は-CH2-C3-C8シクロアルキル基、好ましくは-CH2-C3-C7シクロアルキル；又は
b) 当該ピペリジン部分又はピペラジン部分が任意には1つ又は2つのCOOH又は-CH2-COOH基によって置換されている、以下の：
Figure 2005538992
 から成る群から選択されたピペリジン部分又はピペラジン部分；又は
c) 以下の式：
Figure 2005538992
 のテトラヒドロピラン部分又はモルホリン部分
によって置換されたC1-C6直鎖状又は分枝鎖状アルキル、好ましくはC1-C4直鎖状又は分枝鎖状アルキル
から成る群から選択され、
R2は、H、Cl又はFであり；
R3は、H、Cl又はFであり、ただし、R2又はR3の少なくとも一方はFであり；
R4は、H、OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であり、ただしR4がHである場合にはR2及びR3はHではなく；
R5は、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；
R6aは、H又はC1-C6アルキルから選択され、好ましくはC1-C3アルキルであり；
R6bは、H、-(C1-C5アルキル)-NH2、-(C1-C5アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C5アルキル)-N-(C1-C3アルキル-R11)2、-O-(C1-C5アルキル)-NH2、-O-(C1-C5アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-O-(C1-C5アルキル)-N-(C1-C3アルキル-R11)2、-CH(CH2OH)2、-(C1-C3アルキル)-(CH2OH)2、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-NH2、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-N(C1-C3アルキル-R11)2、下記基すなわち-NH2、-N(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、CN又は-(C1-C3アルキル)-テトラゾールから選択された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、又はC1-C6アルキル、
Figure 2005538992
Figure 2005538992
 から選択され、
該R4定義における任意の基のアルキル鎖のそれぞれが、任意には1〜4つのOH基によって置換されており；
それぞれの事例におけるR7は独立して、H、-NH2、NH(C1-C3アルキル)、N(C1-C3アルキル)2、又はC1-C3アルキルから選択され；
R8は、H、OH又はC1-C3アルキルであり；
R9は、H、OH、-NH2、NH(C1-C3アルキル)、又はN(C1-C3アルキル)2であり；
R10は、H又はC1-C3アルキルであり；
R11は、H、CN、OH、-NH2、F、又はCF3である。｝により表される化合物又は製薬上許容可能なその塩又はエステルを含む。
本発明はまた上述の化合物の下位群であって、指定されたコア構造：
Figure 2005538992
 が、それぞれの下位群において独立して、部分：
Figure 2005538992
 から選択され、上記式中、
それぞれの事例において、変項A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は上記定義の通りである、下位群を含む。言うまでもなく、上記構造中の破線は、示された位置における任意の二重結合を示す。
本明細書に記載された群及び下位群のそれぞれには、本発明の化合物の別の下位群が含まれ、変項AはOである。化合物のそれぞれの群又は下位群の中の別の下位群は、AがNH2、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2から選択されている化合物を含む。化合物のそれぞれの群又は下位群の中の更なる下位群は、AがNH2、NH(C1-C3アルキル)、N(C1-C3アルキル)2から選択されている化合物を含む。
本明細書中における化合物のそれぞれの記述において、言うまでもなく、以下の構造：
Figure 2005538992
 によって指定される部分の一例として、代表的な基2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル；2,6-ジフルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニル；3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-5-メトキシ-フェニル；2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル；2-フルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニル；3-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル；5-エトキシ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル；5-メトキシ-2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル；2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル；2-フルオロ-3-メトキシ-5-ヒドロキシ-フェニル；2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシ-フェニル；2-フルオロ-3-エトキシ-5-ヒドロキシ-フェニル；2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル；2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-フェニル；2-クロロ-6-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル；2-クロロ-5-エトキシ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニル；2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-メトキシ-フェニル；2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル；2-クロロ-3-メトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル；2-フルオロ-3-メトキシ-6-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル、2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニル又は6-クロロ-3-エトキシ-2-フルオロ-フェニルが挙げられる。本明細書中に記載された化合物群のそれぞれには、R2及びR3の一方がHであり、そして他方がFであり、また、R4及びR5が上記定義の通りである下位群が含まれる。本明細書中に記載されたそれぞれの群又は下位群内に含まれる別の下位群の場合、R2及びR3は両方ともFであり、そしてR4及びR5は上記定義の通りである。
本明細書中のそれぞれの化合物の記述には、別の下位群も存在し、この下位群においてR1は、任意には-COOH、ベンジル又はC3-C8シクロアルキル環、好ましくはC3-C7シクロアルキルによって置換されたC1-C6直鎖状又は分枝鎖状アルキル、好ましくはC1-C4直鎖状又は分枝鎖状アルキルから選択され、ベンジル又はシクロアルキル環は任意には、1又は2つのCOOH基によって置換されている。
本発明の1化合物群は、以下の式：
Figure 2005538992
 ｛上記式中：
AはO、NH2、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2又は-NHC(O)-NHR12であり；
R12は、C1-C6直鎖状又は分枝鎖状アルキル、好ましくはC1-C4直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又は-(CH2)n-C3-C8シクロアルキル環、好ましくは-(CH2)n-C3-C7シクロアルキルであり、nは1〜3の整数であり；
B、C及びDは独立して、CH又はNから選択され、ただしC及びDは両方がNであることはなく；
R1は、任意には-COOH、又は；
c) 当該フェニル、ベンジル又はシクロアルキル環が任意には1つ又は2つのCOOH又は-CH2-COOH基によって置換されている、フェニル、ベンジル又はC3-C8シクロアルキル環、好ましくはC3-C7シクロアルキル、又は-CH2-C3-C8シクロアルキル環、好ましくは-CH2-C3-C7シクロアルキル
によって置換されたC1-C6直鎖状又は分枝鎖状アルキル、好ましくはC1-C4直鎖状又は分枝鎖状アルキル
から成る群から選択され、
R2は、H又はFであり；
R3は、H又はFであり、ただし、R2又はR3の少なくとも一方はFであり；
R4は、H、OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であり、ただしR4がHである場合にはR2及びR3はHではなく；
R5は、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；
R6は、H、-(C1-C5アルキル)-NH2、-(C1-C5アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C5アルキル)-N-(C1-C3アルキル-R11)2、-O-(C1-C5アルキル)-NH2、-O-(C1-C5アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-O-(C1-C5アルキル)-N-(C1-C3アルキル-R11)2、-CH(CH2OH)2、-(C1-C3アルキル)-(CH2OH)2、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-NH2、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-N(C1-C3アルキル-R11)2、下記基すなわち-NH2、-N(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、CN又は-(C1-C3アルキル)-テトラゾールから選択された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、又はC1-C6アルキル、
Figure 2005538992
 から選択され、
該R4定義における任意の基のアルキル鎖のそれぞれが、任意には1〜4つのOH基によって置換されており；
それぞれの事例におけるR7は独立して、H、-NH2、NH(C1-C3アルキル)、N(C1-C3アルキル)2、又はC1-C3アルキルから選択され；
R8は、H、OH又はC1-C3アルキルであり；
R9は、H、OH、-NH2、NH(C1-C3アルキル)、又はN(C1-C3アルキル)2であり；
R10は、H又はC1-C3アルキルであり；
R11は、H、CN、OH、-NH2、F、又はCF3である。｝により表される化合物又は製薬上許容可能なその塩形又はエステル形を含む。
本発明の別の化合物群は、以下の式：
Figure 2005538992
 ｛上記式中：
AはO、NH2、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2又は-NHC(O)-NHR12であり；
R12は、C1-C6直鎖状又は分枝鎖状アルキル、好ましくはC1-C4直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又は-(CH2)n-C3-C8シクロアルキル環、好ましくは-(CH2)n-C3-C7シクロアルキルであり、nは1〜3の整数であり；
B、C及びDは独立して、CH又はNから選択され、ただしC及びDは両方がNであることはなく；
R1は、任意には-COOH、又はフェニル、ベンジル又はC3-C8シクロアルキル環、好ましくはC3-C7シクロアルキル、又は-CH2-C3-C8シクロアルキル環、好ましくは-CH2-C3-C7シクロアルキルによって置換されたC1-C6直鎖状又は分枝鎖状アルキル、好ましくはC1-C4直鎖状又は分枝鎖状アルキルから成る群から選択され、該フェニル、ベンジル又はシクロアルキル環は任意には1つ又は2つのCOOH又は-CH2-COOH基によって置換されており、
R2は、H、Cl又はFであり；
R3は、H、Cl又はFであり、ただし、R2又はR3の少なくとも一方はFであり；
R4は、H、OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であり、ただしR4がHである場合にはR2及びR3はHではなく；
R5は、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；
R6aは、H又はC1-C6アルキル、好ましいC1-C3アルキルから選択され；
R6bは、-(C1-C5アルキル)-NH2、-(C1-C5アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C5アルキル)-N-(C1-C3アルキル-R11)2、-O-(C1-C5アルキル)-NH2、-O-(C1-C5アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-O-(C1-C5アルキル)-N-(C1-C3アルキル-R11)2、-(C1-C3アルキル)-(CH2OH)2、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-NH2、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-N(C1-C3アルキル-R11)2、下記基すなわち-NH2、-N(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、CN又は-(C1-C3アルキル)-テトラゾールから選択された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、又はC1-C6アルキル、
Figure 2005538992
Figure 2005538992
 から選択され、
該R4定義における任意の基のアルキル鎖のそれぞれが、任意には1〜4つのOH基によって置換されており；
それぞれの事例におけるR7は独立して、H、-NH2、NH(C1-C3アルキル)、N(C1-C3アルキル)2、又はC1-C3アルキルから選択され；
R8は、H、OH又はC1-C3アルキルであり；
R9は、H、OH、-NH2、NH(C1-C3アルキル)、又はN(C1-C3アルキル)2であり；
R10は、H又はC1-C3アルキルであり；
R11は、H、CN、OH、NH2、F、又はCF3である。｝により表される化合物又は製薬上許容可能なその塩形又はエステル形を含む。
また言うまでもなく、C3-C8シクロアルキル環の定義は、全飽和型環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基、炭素原子数3〜8の部分飽和型炭素環式環、例えばシクロヘキセン、及び架橋型シクロアルキル基、例えば二環式[2.2.1]ヘプタンを含む。
本発明の化合物は、非溶媒和形、並びに水和形を含む溶媒和形で存在することができる。一般に、水和形を含む溶媒和形は、非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。
式Iの化合物はさらに、例えば酸添加塩及び/又は塩基添加塩、溶媒和物及びN-酸化物を含む塩を含む製薬上許容可能な両配合物を形成することができる。本発明はまた、式I化合物を、製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含む製薬配合物を提供する。これらの形の全ては本発明の中に含まれる。
式Iの化合物の製薬上許容可能な酸付加（添加）塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び亜リン酸などから誘導された塩、並びに、有機酸、例えば脂肪酸モノ-及びジカルボン酸、フェニル置換型アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸などから誘導された塩を含む。従ってこのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルオン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩などを含む。また、アミノ酸塩、アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩なども考えられる。例えば、Berge他、「Pharmaceutical Salts」J. of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19を参照されたい。
塩基性化合物の酸添加塩は、遊離塩基形を、コンベンショナルな形式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより調製される。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させ、そして遊離塩基をコンベンショナルな形式で分離することにより再生することができる。遊離塩基形は極性溶剤中の溶解度のような或る特定の物理特性において、これらのそれぞれの塩形と若干異なるが、しかしその他の点では、塩は本発明の目的上、これらの塩のそれぞれの遊離塩基と等価である。
製薬上許容可能な塩基添加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属水素化物で、又は有機アミンから形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムなどである。好適なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、及びプロカインである。例えばBergeの前掲書(1977年)を参照されたい。
酸性化合物の塩基添加塩は、遊離酸形を、コンベンショナルな形式で塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることにより調製される。遊離酸形は、塩形を酸と接触させ、そして遊離酸をコンベンショナルな形式で分離することにより再生することができる。遊離酸形は極性溶剤中の溶解度のような或る特定の物理特性において、これらのそれぞれの塩形と若干異なるが、しかしその他の点では、塩は本発明の目的上、これらの塩のそれぞれの遊離塩基と等価である。
本発明の化合物のエステルは、製薬用途にとって許容可能なものとして当業者に知られたエステルを含むことができる。製薬上有用なエステルの一例としては、具体的には、炭素原子数1〜20、好ましくは炭素原子数1〜10のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を含む分枝鎖状又は直鎖状アルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ラウリル、セチル、ミリスチル、ステアリル、ペンテニル、ヘキシニル、ビニル、アリル、ウンデセニル、オレイル、リノレニルなどのようなエステル；好ましくは炭素原子数1〜10のアルコキシアルキル・エステル、例えばメトキシメチルエステル；炭素原子数1〜8のシクロアルキル又はシクロアルケニル・エステル、例えばシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチル又はビシクロ[2.2.1]ヘプチル・エステル；アルキルシクロアルキル・エステル(炭素原子数3〜8のシクロアルキル基が、炭素原子数1〜6のアルキル鎖によって酸部分に架橋されている)、例えばメチルシクロプロピル又はメチルシクロヘキシル・エステル；アルキルシクロアルキル・エステル(炭素原子数3〜8のシクロアルキル基が、炭素原子数1〜6のアルコキシ鎖によって酸部分に架橋されている)、例えばメトキシシクロプロピル又はメトキシシクロヘプチル・エステル；アリール又はヘテロアリール・エステル、例えばフェニル、トルイル、キシリル、ナフチル、インドリル、ピリジニル又はピリミジニル・エステル；アリールアルキル・エステル、例えばベンジル・エステル；ヘテロアリールアルキル・エステル、例えばピリジニルメチル・エステル又はインドリルメチル・エステル；アリールアルコキシ・エステル又はへテロアルコキシ・エステル、例えばベンジルオキシ又はピリジニルメトキシ・エステルが挙げられる。
言うまでもなく、本明細書中のエステル成分中のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、これらが単独で出現するか、或いは、環部分(シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなど)との架橋基又は環部分上の置換基として出現するかにかかわらず、任意にはヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ペルフルオル化アルキル(例えばトリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基)、シアノ、又はハロ基を含む基によって置換されていてよい。エステル中の環部分も、単独であるか、或いは酸性部分に架橋されているかにかかわらず、任意には、炭素原子数1〜6のアルキル基、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ペルフルオル化アルキル(例えばトリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基)、シアノ、又はハロ基から選択された1〜6つの置換基によって置換されている。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに使用することのできる置換型フェニル化合物を提供する。これらの化合物は、以下の式：
Figure 2005538992
 ｛上記式中：
R2は、Cl又はFであり；
R3は、Cl又はFであり、ただし、R2又はR3の少なくとも一方はFであり；
R4は、H、OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；
R5は、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；そして、
Raは、NH2、I、CN、-CH2CN、-C(O)CN、-CH2OH、-C(O)H、-C(O)OR、-CH2C(O)OR、-C(O)C(O)ORから成る群から選択され；そして
Rは、H又はC1-C6アルキルから選択される。｝により表される化合物を含む。
本発明の1フェニル化合物群は、R2及びR3がFであり、R4及びR5が上記定義の通りである化合物である。別のフェニル化合物は、R2及びR3がFであり、R4が-OCH3であり、そしてR5が-OCH3又は-OCH2CH3である化合物である。
製薬上有用な化合物の調製に有用な新規の置換型フェニル化合物から成る別の群は、以下の式：
Figure 2005538992
 ｛上記式中、
R4は、H、OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；R5は、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；Rbは、NH2、I、CN、-CH2CN、-C(O)CN、-CH2OH、-C(O)H、-C(O)OR、-CH2C(O)OR、及び-C(O)C(O)ORから成る群から選択され；ただし、Rbが-C(O)Hである場合、R4及びR5は両方が-OCH3であることはなく；そしてRは、H又はC1-C6アルキルから選択される。｝により表される化合物である。
これらの置換型フェニル化合物のそれぞれは、当業者に知られた方法、並びに本明細書中に記載された方法によって調製することができる。言うまでもなく、それぞれの事例における-C(O)OR及び-C(O)C(O)ORは、それぞれカルボン酸部分及び酢酸部分を表すか、或いはこれらのアルキルエステルを表す。また言うまでもなく、本発明の化合物は、2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド(CAS登録番号113984-71-7)を利用して調製することができる。
本発明の有用なフェニルアミン中間体の例は、2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミン；2,6-ジフルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニルアミン；3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-5-メトキシ-フェニルアミン；2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミン；2-フルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニルアミン；3-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニルアミン；5-エトキシ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミン；5-メトキシ-2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニルアミン；2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニルアミン；2-フルオロ-3-メトキシ-5-ヒドロキシ-フェニルアミン；2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシ-フェニルアミン；2-フルオロ-3-エトキシ-5-ヒドロキシ-フェニルアミン；2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニルアミン；2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-フェニルアミン；2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-フェニルアミン；2-クロロ-6-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミン；2-クロロ-5-エトキシ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミン；2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-メトキシ-フェニルアミン；2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニルアミン；2-クロロ-3-メトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニルアミン；2-フルオロ-3-メトキシ-6-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニルアミン；2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミン又は6-クロロ-3-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミンを含む。
Ra又はRbがCNである上記定義された本発明の有用なフェニル中間体の例は、2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-ベンゾニトリル；2,6-ジフルオロ-3,5-ジエトキシ-ベンゾニトリル；3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-5-メトキシ-ベンゾニトリル；2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-ベンゾニトリル；2-フルオロ-3,5-ジエトキシ-ベンゾニトリル；3-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾニトリル；5-エトキシ-2-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾニトリル；5-メトキシ-2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンゾニトリル；2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゾニトリル；2-フルオロ-3-メトキシ-5-ヒドロキシ-ベンゾニトリル；2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシ-ベンゾニトリル；2-フルオロ-3-エトキシ-5-ヒドロキシ-ベンゾニトリル；2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾニトリル；2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-ベンゾニトリル；2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-ベンゾニトリル；2-クロロ-6-フルオロ-3,5-ジメトキシ-ベンゾニトリル；2-クロロ-5-エトキシ-6-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾニトリル；2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾニトリル；2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンゾニトリル；2-クロロ-3-メトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンゾニトリル；2-フルオロ-3-メトキシ-6-クロロ-5-ヒドロキシ-ベンゾニトリル；2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾニトリル又は6-クロロ-3-エトキシ-2-フルオロ-ベンゾニトリルを含む。
Ra又はRbが-CH2-OHである上記定義された本発明の有用なフェニル中間体の例は、(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノール；(2,6-ジフルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニル)-メタノール；(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-5-メトキシ-フェニル)-メタノール；(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノール；(2-フルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニル)-メタノール；(3-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-メタノール；(5-エトキシ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノール；(5-メトキシ-2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-メタノール；(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-メタノール；(2-フルオロ-3-メトキシ-5-ヒドロキシ-フェニル)-メタノール；(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシ-フェニル)-メタノール；(2-フルオロ-3-エトキシ-5-ヒドロキシ-フェニル)-メタノール；(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノール；(2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-フェニル)-メタノール；(2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-フェニル)-メタノール；(2-クロロ-6-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノール；(2-クロロ-5-エトキシ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノール；(2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-メタノール；(2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-メタノール；(2-クロロ-3-メトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-メタノール；(2-フルオロ-3-メトキシ-6-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-メタノール；(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノール又は(6-クロロ-3-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-メタノールを含む。
Ra又はRbがC(O)ORである上記定義された本発明の有用なフェニル中間体の例は、2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-安息香酸；2,6-ジフルオロ-3,5-ジエトキシ-安息香酸；3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-5-メトキシ-安息香酸；2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-安息香酸；2-フルオロ-3,5-ジエトキシ-安息香酸；3-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸；5-エトキシ-2-フルオロ-3-メトキシ-安息香酸；5-メトキシ-2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-安息香酸；2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-安息香酸；2-フルオロ-3-メトキシ-5-ヒドロキシ-安息香酸；2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシ-安息香酸；2-フルオロ-3-エトキシ-5-ヒドロキシ-安息香酸；2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-安息香酸；2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-安息香酸；2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-安息香酸；2-クロロ-6-フルオロ-3,5-ジメトキシ-安息香酸；2-クロロ-5-エトキシ-6-フルオロ-3-メトキシ-安息香酸；2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸；2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-安息香酸；2-クロロ-3-メトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-安息香酸；2-フルオロ-3-メトキシ-6-クロロ-5-ヒドロキシ-安息香酸；2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-安息香酸又は6-クロロ-3-エトキシ-2-フルオロ-安息香酸；又はこれらのC1-C6アルキル・エステルを含む。Ra又はRbが-CH2-C(O)ORである上記定義された本発明の有用なフェニル中間体の対応例は、(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-酢酸；
(2,6-ジフルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニル)-酢酸；(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-5-メトキシ-フェニル)-酢酸；(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-酢酸；(2-フルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニル)-酢酸；(3-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-酢酸；(5-エトキシ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-酢酸；(5-メトキシ-2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸；(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-酢酸；(2-フルオロ-3-メトキシ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸；(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシ-フェニル)-酢酸；(2-フルオロ-3-エトキシ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸；(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-酢酸；(2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-フェニル)-酢酸；(2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-フェニル)-酢酸；(2-クロロ-6-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-酢酸；(2-クロロ-5-エトキシ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-酢酸；(2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-酢酸；(2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸；(2-クロロ-3-メトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸；(2-フルオロ-3-メトキシ-6-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸；(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-酢酸又は(6-クロロ-3-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-酢酸；又はこれらのC1-C6アルキル・エステルを含む。
Ra又はRbが-CH2-C(O)C(O)ORである上記定義された本発明の有用なフェニル中間体の対応例は、(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2,6-ジフルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-5-メトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-フルオロ-3,5-ジエトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(3-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(5-エトキシ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(5-メトキシ-2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-フルオロ-3-メトキシ-5-ヒドロキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-フルオロ-3-エトキシ-5-ヒドロキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2,6-ジフルオロ-3-エトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-クロロ-6-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-クロロ-5-エトキシ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-クロロ-3-エトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-クロロ-3-メトキシ-6-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-フルオロ-3-メトキシ-6-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-オキソ-酢酸；(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-オキソ-酢酸又は(6-クロロ-3-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-オキソ-酢酸；又はこれらのC1-C6アルキル・エステルを含む。
本発明の3-フェニル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン化合物は、国際公開第99/61444号パンフレット(Dobrusin他)及び同第01/29042号パンフレット(Dunn他)に記載されている方法を含む、当業者に知られた方法によって調製することができる。有用な合成経路の例は、スキームIに見られる経路を含む。4-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(1)を、アルキルアミン及びアリールアミンを含むR1置換型アミン(R1は本明細書中に定義された通りである)で処理すると、対応する4-R1-アミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(2a-2h)が形成される。このような処理は、当業者に認識された溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中で実施することができる。エステル(2a-2h)を対応アルコール(3a-3h)に還元することは、当業者に認識された方法によって、例えばテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムを使用して実施することができる。
Figure 2005538992
続いてアルコール(3)を酸化することによって、対応アルデヒド(4)を産出し、このアルデヒドをアリールアミンArNH2で処理することにより(Arは所期位置におけるその任意に置換された基に応じて定義された通りである)、対応する2-メチルスルファニル-4-R1-アミノ-5-アリールイミノ-ピリミジン(8c)を提供する。
Figure 2005538992
次いで、当業者に認識された条件下で、コンベンショナルな還元剤、例えばホウ化水素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、又はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを使用して、5-アリールアミノ化合物(8c)を還元して、対応する5-アリール-アミン(13c)にすることができる。水素化ナトリウム及びカルボニルジイミダゾール(CDI)を使用して、アミン(13c)を結晶化することにより、1-R1-7-メチルスルファニル-3-アリール-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン(18c)を提供することができる。7位置スルファニル化合物(18c)を、オキサジリジンを媒介として酸化することにより、対応するスルフィニル化合物(23c)を提供する。次いでこのスルフィニル化合物(23c)をR6置換型アミン(R6位置基は本明細書中で定義した通りである)と反応させて、これにより所期7-R6-アミノ-3-フェニル-ピリミジン-2-オン化合物を提供することができる。
Figure 2005538992
上記スキーム1に示すように、この用途はまた、本明細書中に記載された製薬上有用な化合物を調製する上で有用な化合物、つまり以下の式：
Figure 2005538992
 ｛上記式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書中のそれぞれの事例において定義された通りであってよい。｝を有する化合物を含む。
本発明のナフチリドン化合物は、当業者に知られた方法、例えば国際公開第99/09030号パンフレット(Barvian他)に記載された方法によって調製することもできる。スキーム2に見られる通り、Hawes他、J.Heterocycl. Chem., 1972:9,703によって報告されている形式にならって、米国特許第5,620,981号明細書にも記載されているように、4,6-ジアミノ-3-ピリジルカルボキシアルデヒド(1)を適切なアリールアセトニトリル(ArCOCN)と反応させ、これにより、対応する3-アリール-[1,6]ナフチリジン-2,7-ジアミン(2)を提供することができる。低温(-5℃以下)で大幅に過剰の(最大8当量)固形硝酸ナトリウムにおける50%水性フルオロホウ酸中で、数日間にわたって、Rewcastle他(J. Med. Che., 1996;39,1823)によって既に記載された方法にならってジアゾ化反応させることにより、この3-アリール-[1,6]ナフチリジン-2,7-ジアミン(2)を3-アリール-7-フルオロ-[1,6]ナフチリジン-2-オン(3)に転化することができる。3-アリール-7-フルオロ-[1,6]ナフチリジン-2-オン(3)を適切なR1-ヨウ化物(R1は本明細書中に定義された通りである)、例えば適切なヨウ化アルキルで、好適な乾燥非反応性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中の塩基の存在において、約0℃〜約20℃で処理することにより、本発明の対応するR1-置換型化合物(4)(R1は本明細書中に定義された通りである)を生成することができる。競合O-アルキル化から、少量の対応する2位置-OR1化合物が生じることがあり、この化合物は、コンベンショナルなクロマトグラフィ技術により除去することができる。結果として生じる7-フルオロ-1-R1-3-アリール-1H[1,6]ナフチリジン-2-オン化合物(4)を適切な芳香族又は脂肪族アミン(R6NH2)で処理し、これにより本発明の所期ナフチリドン化合物を産出することができる。反応スキーム1〜6において、言うまでもなく、列挙した反応体R6NH2及び-NHR6置換基は、本明細書中に記載されたNHR6aR6b反応体及び-NR6aR6b置換基の選択肢の全てに等しく言及する。
Figure 2005538992
本発明のプテリジノン化合物は、国際公開第01/19825号パンフレット(Denny 他)に記載された方法を含む、当業者に知られた方法によって調製することができる。これらの方法の一例は、2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン(1)を適切なR1-アミンと、好ましくは低下させた温度で反応させ、これにより2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-R1-アミン(2) (R1は本明細書中の対応位置基に応じて定義された通りである)を形成することである。好ましくは周囲温度でR6-第1アミンで付加的に処理することにより、対応する5-ニトロ-2,4-ジアミノピリミジン化合物(3)(R6は本明細書中の対応位置基に応じて定義された通りである)を提供する。次いで、ニトロ化合物(3)をコンベンショナルな方法により、コンベンショナルな手段、例えば接触水素化によって還元して、対応する2,4,5-トリアミノピリミジン(4)にする。好ましくは約50℃〜約150℃の高温で、適切に置換されたオキソフェニル酢酸エステルでアミン(4)を処理することにより、所期の環化された2-置換型アミノ-6-フェニル-8H-プテリジン-7-オン(5)を生成する。
本発明はまた、以下の式：
Figure 2005538992
 ｛上記式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書中のそれぞれの事例において定義された通りであってよい。｝により表される合成上有用な化合物を含む。
Figure 2005538992
本明細書において定義したようなプテリジノン尿素(5)を調製するための合成経路は、国際公開第01/19825号パンフレット(Denny他)に記載された技術を含む。スキーム4に見られるように、2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン(1)をアンモニアで処理で処理することにより、対応する2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4イル-アミン(2)を提供することができる。例えば、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在において水素と反応させ、そしてR6-置換型アミンで処理することによりニトロ基を還元することによって、N-R6-ピリミジン-2,4,5-トリアミン(3)を産出する。トリアミン(3)とアリールケトニトリル(ArCOCN)のような薬剤と反応させることにより、プテリジン(4)への環化を達成する。続いて、NaHの存在においてプテリジン(4)を適切なイソシアネート(R7は本明細書中に定義されている通りである)で処理することにより、所期尿素(5)を提供する。
本発明はさらに、以下の式：
Figure 2005538992
 ｛上記式中R1及びR6は、本明細書中で定義された通りである。｝により表される化合物を含む。これらの化合物は、本発明の製薬上有用なプテリジノン化合物の合成に使用することができる。
Figure 2005538992
上記スキーム4に示されているように、本発明はさらに、以下の式：
Figure 2005538992
 ｛上記式中R6a及びR6bは本明細書中で定義された通りである。｝により表されるトリアミノピリミジン化合物を含む。
当業者に知られた方法によって、本発明のピリドピリミジン化合物を調製することができる。これらの合成を記載している参考文献の例は、米国特許第5,733,913号明細書(Blankley他)、同第5,733,914号明細書(Blankley他)、国際公開第02/12237号パンフレット(Beylin他)及び同第98/33798号パンフレット(Boschelli他)を含む。下記スキーム5は、本発明のピリドピリミジン化合物の調製のための手順を実証する。スキームに示すように、適切な4-(置換型アミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボキシアルデヒド(1)(J. Med. Chem., 1998;41(22):4365-4377又はJ. Med. Chem., 1998;41(17):3276-3292)を、塩基及び好適な溶剤の存在においてアセトニトリル剤で処理することにより、縮合された6-(アリール)-8-(置換型)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イリデンアミン生成物(2)を提供する。生成物(2)をアシル化し、続いて触媒加水分解することにより、対応する7-ケト化合物(3)にする。次いでメチルチオ基を酸化させることにより、それぞれのスルホキシド(4)にすることができる。スルホキシド(4)を置換することにより、4-アミノピリジン又は置換型4-アミノピリジン生成物(5)を形成する。これらの工程のための付加的な試薬、条件及び溶剤は、国際公開第01/12238号パンフレット(Hamby他)に見ることができる。
Figure 2005538992
本発明のピリドピリミドン化合物の別の合成を、スキーム6に示された別の縮合経路によって達成することができる。この方法の場合、好適な塩基、例えば1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンの存在において、4-(置換型アミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボキシアルデヒド(1)と、置換型アリール酢酸エステル、例えばフェニル酢酸アルキルエステルと縮合することにより、4-チオアルキル-7-ケト化合物(2)の初期調製を達成する。この反応は希釈せずに、又は溶剤、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で達成することができる。
本発明はまた、以下の式：
Figure 2005538992
Figure 2005538992
 ｛変項R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書中のそれぞれの事例において定義された通りであってよい。｝により表される化合物を含む。
Figure 2005538992
スキーム6に示すように、本発明はまた以下の式：
Figure 2005538992
 ｛変項R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書中のそれぞれの事例において定義された通りであってよい。｝により表される化合物を含む。
下記非限定的記述も、これらの合成の方法を示す。
1) アニリンの調製
2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリンの調製経路A
2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリンを下記のように調製することができる：
メチル4-(ベンジルアミノ)-2,3,5,6-テトラフルオロ安息香酸塩
メチルフルオロ安息香酸塩(41.4g, 183mmol)をN-メチルピロリジノン(36.0g)で処理し、溶液を撹拌し、そしてN2雰囲気下で5℃まで冷却した。ベンジルアミン(19.8g, 185mmol)を27分間にわたって5℃〜20℃で液滴状に添加した。その結果得られた高粘度の黄色のスラリーを25分間にわたって2℃まで冷却し、そしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(27.0g, 209mmol)を30分間にわたって3℃〜10℃で添加した。混合物を18℃まで加熱させておき、そして2時間にわたって撹拌した。次いでこれを60℃まで加熱し、そしてさらに2時間にわたって58℃〜67℃で撹拌した。結果として得られた溶液を室温まで冷却し、そして一晩撹拌した。混合物をトルエン(200mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(120mL)で処理し、そして水(150mL)で抽出し、続いて10%酢酸水溶液(2 x 50mL)で抽出した。有機層を濃縮して固形物にし、これをトルエン(45mL)及びヘプタン(50mL)から再結晶化した。-20℃まで冷却した後、結晶を捕集し、ヘプタン(2 x 25mL)で洗浄し、そして35℃で真空乾燥させることにより、メチル4-(ベンジルアミノ)-2,3,5,6-テトラフルオロ安息香酸塩(49.3g, 157mmol)を提供した:mp 96〜97℃。
メチル4-(ベンジルアミノ)-3,5-ジフルオロ-2,6-ジメトキシ安息香酸塩
メチル4-(ベンジルアミノ)-2,3,5,6-テトラフルオロ安息香酸塩(24.0g, 76.6mmol)を窒素雰囲気下で5℃〜10℃まで冷却し、そしてメタノール(53.5mL, 234mmol)中のナトリウムメトキシドの25重量%溶液を、冷却し続けながら5分間にわたって液滴状に添加した。その結果生じる混合物を氷浴で撹拌し、さらに10分間にわたって冷却した。氷浴を除去し、そして混合物を35℃〜40℃まで加熱させておいた。これを室温まで再冷却し、そして4.5時間にわたって保持した後、65℃〜70℃まで加熱して、3.5時間にわたってこれを保持した。混合物を室温まで冷却して、一晩保持した。酢酸(7.5g)を添加し、続いてメチルtert-ブチルエーテル(250mL)及び水(100mL)を添加した。下側の水性層を分離し、そして、有機層を飽和型重炭酸ナトリウム水溶液(2 x 50mL)で抽出し、続いて水(25mL)で抽出した。有機溶液を真空下で濃縮し、これにより、メチル4-(ベンジルアミノ)-3,5-ジフルオロ-2,6-ジメトキシ安息香酸塩を黄色い油(24.5g)として提供した。
4-(ベンジルアミノ)-3,5-ジフルオロ-2,6-ジメトキシ安息香酸
メチル4-(ベンジルアミノ)-3,5-ジフルオロ-2,6-ジメトキシ安息香酸塩(24.0g)をエタノール(75mL)中に溶解し、そして溶液を撹拌し、窒素雰囲気下で10℃まで冷却した。水素化ナトリウムの50%水溶液(12.5g、156mmol)を10分間にわたって10℃〜15℃で液滴状に添加し、続いてエタノール(10mL)を添加した。溶液を15〜25℃で撹拌した。高粘度の沈殿物が形成された。全体で2時間にわたって15℃〜25℃で撹拌を続けた。混合物を50〜55℃まで加熱し、これを1.5時間にわたって保持した。混合物を室温まで冷やしておき、一晩保持した。水(100mL)を添加し、そして結果として得られた溶液を氷浴内で冷却し、そして37%HCl(13.5mL)でpH2まで酸性化した。混合物をトルエン(100mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(100mL)で抽出し、そして有機抽出物を水(10mL)で洗浄し、そして濃縮して油にした。これをトルエン(20mL)とともに摩砕することにより、結晶を提供し、これらの結晶を捕集して45℃で真空乾燥させることにより、4-(ベンジルアミノ)-3,5-ジフルオロ-2,6-ジメトキシ安息香酸(19.4g, 60mmol)を提供した:mp:85℃〜86℃(ガス発生を伴う分解)。
N-ベンジル-2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリン
4-(ベンジルアミノ)-3,5-ジフルオロ-2,6-ジメトキシ安息香酸(9.1g, 28.1mmol)をクロロベンゼン(45ml)で処理し、そして溶液を窒素下で還流温度まで加熱し、これを16時間にわたって保持した。溶液を室温まで冷却し、飽和型重炭酸ナトリウム水溶液(2 x 5mL)で抽出し、続いて水によって抽出した。有機層を減圧下で濃縮して油にし、この油を静止状態で結晶化した。これをヘプタン(10mL)及びトルエン(5mL)から再結晶化し、混合物を-10℃まで冷却して濾過し、そして結晶をヘプタン(10mL)で洗浄し、そして35℃で真空乾燥させることにより、N-ベンジル-2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリン(7.4g, 26.5mmol)を提供した。mp:65℃〜66℃。
2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリン
N-ベンジル-2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリン(6.0g, 21.5mmol)をTHF(40mL)中に溶解し、そして溶液を、炭素上の20%水酸化パラジウムの上方で、20℃〜25℃、48〜50psi水素圧力で16時間にわたって水素化した。混合物を濾過し、触媒をTHF(2 x 15mL)で洗浄し、そして合体させた濾液を濃縮して固形物にした。これをヘプタン(10mL)及びトルエン(4.5mL)から再結晶化した。混合物を-10℃まで冷却した後、濾過した。結晶をヘプタン(2 x 10mL)で洗浄し、そして35℃で真空乾燥させることにより、2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリンをオフホワイトの針状物として提供した(3.85g, 20.4mmol)。mp:78℃〜79℃。
2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリンの調製経路B
2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ安息香酸メチルエステル
アセトニトリル0.84L中のメチル3,5-ジメトキシ安息香酸塩336g(1.71mol)の溶液を、窒素雰囲気下で氷浴上で0℃まで冷却した。アセトニトリル16L中のSelectFluor 912g(2.57mol):1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)の懸濁液を添加して、0℃近くまで温度を保持した。反応物を一晩にわたって撹拌して室温まで温めた。翌日、反応混合物を10Lの炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして20Lの1-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を3.75Lのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。粗混合物を、勾配 30:1(36L)〜25:1(36L)〜20:1(54L)〜15:1(54L)のヘプタン:EtOAcで溶離するBiotage 150カラム・クロマトグラフィによって分離することにより、119.29g(30%)の標題化合物を得た。MS(APCI)(m+1)/z 233.1。
2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ安息香酸
無水エタノール1.4L中の2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ安息香酸メチルエステル115g(0.49mol)及び固形水酸化ナトリウム42.9g(1.07mol)の懸濁液を24時間にわたって還流させた。エタノールを真空で濃縮し、そして固形残留物を水中に溶解し、エチルエーテルで2回にわたって抽出した。水性層を濃塩酸で酸性化し、そして白色沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、そして真空乾燥させることにより、87.9g(81%)の標題化合物を提供した。MS(APCI)(m+1)/z 219.1。
(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
トルエン500mL中の2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ安息香酸47.7g(0.22mol)と、トリエチルアミン32mL(0.22mol)と、t-ブタノール16.2g(0.22mol)との撹拌混合物に、48.2mL(0.22mol)のアジ化ジフェニルホスホリルを1つの部分として添加し、そして混合物を60℃〜70℃まで加熱した。約1時間後、反応を完了させ、そして混合物を冷却した。トルエンを真空で除去した。次いで酢酸エチルを添加し、そしてその結果得られた溶液を飽和型リン酸水素カリウム溶液で2回、飽和型重炭酸ナトリウム溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をカラム・クロマトグラフィ：ジクロロメタンで溶離する1kgのシリカによって精製することにより、45g(71%)の標題化合物を提供した。
2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミン
34.6 g(0.12mol)の(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルに、120mLのトリフルオロ酢酸を添加することにより、均質溶液を提供し、この溶液を室温で30分間にわたって撹拌した。30分後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液をpH8になるまで注意深く添加した。その結果生じた懸濁液をジエチルエーテルで2回抽出した。合体させたジエチルエーテル層をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させることにより22g(97%)の標題化合物を提供した。MS(APCI)(m+1)/z 190.1。
2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル
アセトニトリル0.42L中のメチル3,5-ジメトキシ安息香酸塩168g(0.86mol)の溶液を、窒素雰囲気下で氷浴上で0℃まで冷却した。アセトニトリル8L中のSelectFluor 456g(1.3mol):1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)の懸濁液を添加して、0℃近くまで温度を保持した。反応物を一晩にわたって撹拌し、室温まで温めた。翌日、反応混合物を5Lの炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして20Lの1-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を1.875Lのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。粗混合物を、勾配30:1(18L)〜25:1(18L)〜20:1(27L)〜15:1(27L)のヘプタン：EtOAcで溶離するBiotageカラム・クロマトグラフィによって分離することにより、73.6g(40%)の標題化合物を得た。MS(APCI)(m+1)/z 215.1。
2-フルオロ-3,5-ジメトキシ安息香酸
無水エタノール815mL中の2-フルオロ-3,5-ジメトキシ安息香酸メチルエステル66.7g(0.27mol)及び固形水酸化ナトリウム27g(0.675mol)の懸濁液を24時間にわたって還流させた。エタノールを真空で濃縮し、そして固形残留物を水中に溶解し、エチルエーテルで2回にわたって抽出した。水性層を濃塩酸で酸性化し、そして白色沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、そして真空乾燥させることにより、53.9g(86.5%)の標題化合物を提供した。MS(APCI)(m+1)/z 201.0。
(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
トルエン500mL中の2-フルオロ-3,5-ジメトキシ安息香酸54.5g(0.27mol)と、トリエチルアミン38mL(0.27mol)と、t-ブタノール20.1g(0.27mol)との撹拌混合物に、59.9mL(0.27mol)のアジ化ジフェニルホスホリルを1つの部分として添加し、そして混合物を60℃〜70℃まで加熱した。約1時間後、反応を完了させ、そして混合物を冷却した。トルエンを真空で除去した。次いで酢酸エチルを添加し、そしてその結果得られた溶液を飽和型リン酸水素カリウム溶液で2回、飽和型重炭酸ナトリウム溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をカラム・クロマトグラフィ：ジクロロメタンで溶離する1.4kgのシリカによって精製することにより、63.2g(86%)の標題化合物を提供した。MS(APCI)(m+1)/z 270.0。
2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミン
56.6 g(0.21mol)の(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルに、184mLのトリフルオロ酢酸を添加することにより、均質溶液を提供し、この溶液を室温で30分間にわたって撹拌した。30分後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液をpH8になるまで注意深く添加した。その結果生じた懸濁液をジエチルエーテルで2回抽出した。合体させたジエチルエーテル層をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させることにより34.1g(95.5%)の標題化合物を提供した。MS(APCI)(M+1)/z 172.0。
1-エトキシ-2,4-ジフルオロ-ベンゼン
2,4-ジフルオロフェノール(69g, 0.53mol)及びアセトン(500mL)の溶液中に、1.2当量の炭酸カルシウム(89g, 0.64mol)を添加し、続いて1.3当量のヨードエタン(108g, 0.69mol)を添加した。反応混合物を4時間にわたって還流温度まで加熱し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(500mL)中に溶解し、塩化ナトリウム(3 x 200mL)の飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして真空で濃縮することにより、75g(905)の標題化合物を黄色の油として提供した。この油を次の工程で更なる精製なしに使用した。
3-エトキシ-2,6-ジフオロ-安息香酸
乾燥THF(170mL)中の1-エトキシ-2,4-ジフルオロ-ベンゼン(16g, 0.10mol)の溶液を-78℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(62mL, 0.12mol)を液滴状に添加した。反応混合物を-78℃で1.5時間にわたって撹拌し、次いでCO2(ドライアイス由来、H2SO4を通して乾燥させる)を導入した。1時間後、反応混合物を0℃まで加熱し、6M HClを添加することによりpHを2〜3に調節した。溶液を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出し、NAOH5%水溶液(3 x 100mL)で抽出した。NaOH抽出物をHClでpH1まで調節し、そして分離された白い固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで真空炉内で乾燥させることにより、標題化合物3を白い固形物として提供した。収量：16.2g (80%)、mp：157℃〜158℃。
(3-エトキシ-2,6-ジフオロ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
トルエン250mL中の3,6-ジフルオロ-3-エトキシ安息香酸(15.8g, 78.2mmol)と、トリエチルアミン(12.2mL, 8.9g, 86mmol)と、tert-ブタノール(8.3mL, 6.4g, 86mmol)との混合物に、アジ化ジフェニルホスホリル(18mL, 82.1mmol)を添加した。反応物を60℃〜70℃で2時間にわたって加熱した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル(250mL)中に溶解し、KH2PO4(3x)、NaHCO3飽和水溶液(3x)、ブライン(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させることにより、標題化合物を白い固形物として提供した。上記固形物を、精製せずに次の工程に直接使用した。収量：20.5g, 96%。
3-エトキシ-2,6-ジフオロ-フェニルアミン
ジクロロメタン及び10当量のトリフルオロ酢酸(598g, 5.25mol)の混合物中の(3-エトキシ-2,6-ジフオロ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(135 g, 0.525mol)の溶液を室温で1時間にわたって撹拌し、そして真空で濃縮した。飽和型重炭酸ナトリウム水溶液で、残留物のpHを8に調節した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチル(3 x 250mL)で調節した。有機抽出物を合体させ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(2x)で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。25:1のヘキサン:酢酸エチルを使用して、シリカゲルを下る黄色残留液のクロマトグラフィは、65g(66%)の標題化合物を油として提供した。
2)エステルの調製
手順A
4-置換型-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(2)のパラレル合成の一般手順
Argonaut TechnologiesのQuest 205 100mL反応器内に、乾燥THF70mL中の80g(34.4mmol)の4-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルを添加した。反応混合物に、1.1当量のトリエチルアミンを添加し、続いて、乾燥THF10mL中の1.1当量のアミン(R1NH2)の溶液を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で室温で一晩にわたって撹拌した。THF溶液を反応容器から排出し、そして残留物をTHFで洗浄した。THF溶液を合体し、蒸発させ、そして酢酸エチル35mL中に再溶解した。酢酸エチル溶液を、残留物を含有する反応容器内に戻し、続いて、0.5M NaOH 40mLを添加した。反応物を撹拌し、そして水性層を除去した。酢酸エチル溶液を0.5M NaOHで2回、塩化ナトリウムの飽和溶液を1回で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をペンタンで撹拌し、そして蒸発させることにより所期生成物を提供した。
4-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
手順Aを用いて、4-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルと2.16g(37.8mmol)のシクロプロピルアミンとを反応させることにより、7.80g(90%)の標題化合物を固形物として提供した：mp 41℃〜42℃。MS(APCI)(m+1)/z 254.0。C11H15N3SO2に関して計算された分析：C, 52.16；H, 5.97；N, 16.59。実測値：C, 52.26；H, 5.82；N, 16.53。
3)アルコールの調製
手順B
(4-置換型-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-メタノールのパラレル合成の一般手順
(4-シクロプロピルアミノ-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-メタノール
Argonaut TechnologiesのQuest 205 100mL反応器内に、THF中の1.5当量の1M LAHを添加した。このLAH溶液に、上記調製済の3.90g(15.4mmol)の4-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルを添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で室温で一晩にわたって撹拌した。反応物を、0.87mLの水、続いて0.87mLの15% NaOH溶液、そして最後に2.61mLの水を順次添加することによって急冷した。反応を濾過し、そして残留物をTHFで洗浄した。THF溶液を合体し、そして真空で濃縮した。残留物をペンタンで撹拌して蒸発させることにより、2.99g(92%)の(4-シクロプロピルアミノ-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-メタノールを固形物として提供した：mp 139℃〜140℃。MS(APCI)(m+1)/z 212.0。C9H11N3SO・0.10 H2Oに関して計算された分析：C, 50.73；H, 6.24；N, 19.72。実測値：C, 50.68；H, 6.09；N, 19.36。
4)アルデヒドの調製
手順C
4-置換型-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒドの合成の一般手順
100mLのCHCl3中の上記調製済の(4-置換型-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-メタノールの溶液に、9当量のMnO2を添加した。反応物を室温で一晩にわたって撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。フィルター・パッドをCHCl3で洗浄し、そして濾液を真空で濃縮した。残留物をペンタンとともに撹拌し、そして蒸発させることにより、所期生成物を提供した。
4-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド
手順Cを用いて、2.88g(13.6mmol)の(4-シクロプロピルアミノ-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-メタノールから、2.65g(93%)の標題化合物を白い固形物として提供した：mp 69.5℃〜70℃。MS(APCI)(m+1)/z 210.1。C9H11N3SOに関して計算された分析：C, 51.66；H, 5.30；N, 20.08。実測値：C, 51.81；H, 5.21；N, 19.83。
5)イミンの調製
(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-エチル-アミン
500mL丸底フラスコ内で、樟脳スルホン酸1.11g(4.76mmol)を有するトルエン150mL中の2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミン3.00g(15.86 mmol)及び4-エチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド3.13g(15.86mmol)に、ディーン・スターク・トラップを設け、そして還流温度で加熱した。その日の間、トルエンをフィンガーから3回排出し、100mLの溶剤を補充し、そして窒素雰囲気下で一晩にわたって還流温度で加熱し続けた。トルエンを真空で濃縮して乾燥させ、7.19g(定量)の標題化合物を提供した。更なる精製は必要でなかった。MS(APCI)(m+1)/z 369.1。
手順D
アニリンとアルデヒド(4)との縮合の一般手順
シクロプロピル-(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン
トルエン500mL中の4-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド7.00g(33.4mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミン6.33g(33.4 mmol, 1当量)及び樟脳スルホン酸1.94g(8.36mmol, 0.25当量)を添加した。反応物を還流温度まで加熱し、そして形成された水をディーン・スターク・トラップによって除去した。48時間にわたる反応後、反応物を真空で濃縮した。残留物をエーテルで撹拌し、そして濾過した。フィルター・パッドをジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルとともに撹拌し、そして真空で濃縮した。Biotage FLASH 75クロマトグラフィ装置の試料注入モジュール内に残留物を入れた。2:1ヘキサン/酢酸エチル、次いで1:1ヘキサン/酢酸エチル及び最後に9:1酢酸エチル/エタノールを有するBiotage 500gシリカゲル・カラムを下る粗材料のクロマトグラフィを行うことにより、8.92g(70%)の標題化合物を固形物として提供した：mp 172℃〜174℃。MS(APCI)(m+1)/z 381.0。C17H18aF2N4SO2に関して計算された分析：C, 53.67；H, 4.77；N, 14.73。実測値：C, 53.54；H, 4.58；N, 14.61。
シクロペンチル-(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン
1-L丸底フラスコ内で、樟脳スルホン酸3.65g(0.0157mmol)を有するトルエン500mL中の2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミン10.00g(0.0528 mmol)及び4-シクロペンチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド12.42g(0.0523mmol)に、ディーン・スターク・トラップを備え、そして還流温度で加熱した。その日の間、トルエンをフィンガーから3回排出し、そして窒素雰囲気下で一晩にわたって還流温度で加熱し続けた。トルエンを真空で濃縮して乾燥させ、25.30g(定量)の標題化合物を提供した。更なる精製は必要でなかった。MS(APCI)(m+1)/z 409.2。
シクロペンチル-(5-[(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン
トルエン170mL中の4-シクロペンチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド8.22g(34.7mmol)の溶液に、3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニルアミン6.00g(34.7 mmol, 1当量)及び樟脳スルホン酸2.01g(8.66mmol, 0.25当量)を添加した。反応物を還流温度まで加熱し、そして形成された水をディーン・スターク・トラップによって除去した。48時間にわたる反応後、反応物を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和した。その結果生じたエマルジョンを、ファイバーガラス濾紙を通して濾過した。濾液から塩化メチレン層を分離し、次いで先ず重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルとともに撹拌し、そして真空で濃縮した。Biotage FLASH 75クロマトグラフィ装置の試料注入モジュール内に残留物を入れた。4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いて、Biotage 500gシリカゲル・カラム上で粗材料をクロマトグラフィ処理することにより、11.1g(82%)の標題化合物を固形物として提供した：mp 136℃〜141℃。MS(APCI)(m+1)/z 393.2。C19H22F2N4SO2に関して計算された分析：C, 58.15；H, 5.65；N, 14.28。実測値：C, 58.22；H, 5.68；N, 14.26。
6)アミンの調製(イミンの還元)
(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-エチル-アミン
無水テトラヒドロフラン130mL中の(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-エチル-アミン7.19g(推定15.86mmol)の溶液を、氷/アセトン浴を使用して0℃まで冷却した。冷却された混合物を、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液23.79mL(23.79mol)で、シリンジを介して液滴状に処理した。この反応物は最初は活発な気泡形成を伴って生じた。その結果得られた混合物を、窒素雰囲気下で1時間にわたって0℃で撹拌し続けた。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温まで温めておき、そして一晩室温で撹拌し続けた。氷/アセトン浴を使用して、反応混合物を0℃まで冷却し、そして、水23.89mL、15%水酸化ナトリウム23.79mL及び水47.58mLをゆっくりと添加することにより急冷した。これらの塩をセライト床上で濾過し、そしてテトラヒドロフランを真空で除去した。残留物をジクロロメタン中に再溶解し、そして再び濾過した。これらの層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。2:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離する中圧クロマトグラフィを用いて、粗生成物を精製することにより、標題化合物4.45g(76%)を提供した：mp 95℃〜99℃。MS(APCI)(m+1)/z 371.1。
手順E
イミンの還元の一般手順
シクロプロピル-(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン
乾燥THF400mL中のシクロプロピル-(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン8.61g(22.6mmol)の溶液を、氷/水浴中に冷却した。冷却された溶液に、THF中の1M LAH溶液1当量(22.6mL, 22.6mmol)を液滴状に添加した。反応物を2時間にわたって低温で撹拌し、次いで水0.4mL、続いて15% NaOH溶液1.6mL、最後に水0.88mLを順次添加することにより急冷した。反応物をセライトを通して濾過し、そしてフィルター・パッドをTHFでよく洗浄した。THF濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、NaClの飽和溶液で洗浄し、そして真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルとともに撹拌し、そして懸濁液を真空で濃縮することにより、8.38g(97%)の標題化合物を固形物として提供した：mp 48℃〜50℃。MS(APCI)(M+1)/z 383.4。C17H20F2N4SO2に関して計算された分析：C, 53.39；H, 5.27；N, 14.65。実測値：C, 53.44；H, 5.29；N, 14.31。
シクロペンチル-(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン
無水テトラヒドロフラン425mL中の(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-エチル-アミン25.30g(推定0.0523mmol)の溶液を、氷/アセトン浴を使用して0℃まで冷却した。冷却された混合物を、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液78.50mL(0.0785mol)で、シリンジを介して液滴状に処理した。この反応物は最初は活発な気泡形成を伴って生じた。その結果得られた混合物を、窒素雰囲気下で1時間にわたって0℃で撹拌し続けた。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温まで加熱しておき、そして一晩室温で撹拌し続けた。氷/アセトン浴を使用して、反応混合物を0℃まで冷却し、そして、水78.50mL、15%水酸化ナトリウム78.50mL及び水157mLをゆっくりと添加することにより急冷した。これらの塩をセライト床上で濾過し、そしてテトラヒドロフランを真空で除去した。残留物をジクロロメタン中に再溶解し、そして再び濾過した。これらの層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。勾配2:1〜1:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離する中圧クロマトグラフィを用いて、粗生成物を精製することにより、標題化合物16.34g(76%)を提供した：MS(APCI)(m+1)/z 411.1。
シクロペンチル-{5-[(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル}-アミン
乾燥THF200mL中の調製済シクロペンチル-{5-[(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニルイミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル｝-アミン8.00g(20.4mmol)の溶液を、氷/水浴中で冷却した。冷却された溶液に、THF中の1M LAH溶液1当量(20.4mL, 20.4mmol)を液滴状に添加した。反応物を4.5時間にわたって低温で撹拌し、次いで3.5時間にわたって50℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、THF中の1M LAH 0.5当量(11.0mL, 11.0mmol)で処理し、そして室温で一晩にわたって撹拌した。次いで水1.3mL、続いて15% NaOH溶液5.2mL及び最後に水2.9mLを順次添加することにより急冷した。反応物をセライトを通して濾過し、そしてフィルター・パッドをTHFでよく洗浄した。THF濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、NaClの飽和溶液で洗浄し、そして真空で濃縮することにより、8.03g(100%)の標題化合物をワックス状固形物として提供した：MS(APCI)(M+1)/z 395.1。C19H24F2N4SOに関して計算された分析：C, 57.85；H, 6.13；N, 14.20。実測値：C, 57.92；H, 6.19；N, 14.01。
7)ピリミジンピリミジノンの調製
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
無水テトラヒドロフラン85mL中の(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル）-エチル-アミン4.92g(11.58mmol)の溶液を、氷/アセトン浴を使用して0℃まで冷却した。反応混合物を水素化ナトリウム1.16g(28.95mmol)で処理し、そして30分間にわたって0℃で撹拌し続けた。30分後、1,1'-カルボニルジイミダゾール5.63g(34.74mmol)を添加し、そしてさらに30分間にわたって0℃で撹拌し続けた。1時間後に、氷浴を除去し、そして反応混合物を室温まで加熱しておいた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩にわたって還流温度で加熱した。テトラヒドロフランを蒸発させ、そしてジクロロメタンと水との間に残留物を分配した。水性層を250mLのジクロロメタンと一緒に一度に抽出した。ジクロロメタン抽出物を合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。2;1ヘキサン/酢酸エチルで溶離する中圧クロマトグラフィを用いて、粗生成物を精製することにより、標題化合物4.23g(92%)を提供した：mp 165℃〜168℃。MS(APCI)(m+1)/z 397.1。
手順F
1-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
乾燥THF150mL中のシクロプロピル-(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン7.66g(20.0mmol)の溶液を、0℃まで冷却した。この溶液に、NaH 2.00g(50.1mmol, 2.5当量)を60%油懸濁液として添加した。この反応物を0.5時間にわたって撹拌し、氷浴を除去し、そして反応物をさらに0.5時間にわたって撹拌した。反応物にCDI 9.74g(60.1mmol, 3.0当量)を添加した。0.5時間後、反応物を24時間にわたって還流温度まで加熱した。反応物を真空で濃縮し、そしてジクロロメタンと塩化アンモニウム飽和溶液との間に残留物を分配した。ジクロロメタン層を塩化アンモニウムで再び洗浄し、次いでNaCl飽和溶液で一度洗浄し、そして真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで撹拌し、そして懸濁液を濾過することにより、7.73g(93%)の標題化合物を固形物として提供する：mp 173℃〜176℃。MS(APCI)(m+1)/z 409.1。C18H18F2N4SO3に関して計算された分析：C, 52.93；H, 4.44；N, 13.72。実測値：C, 52.74；H, 4.34；N, 13.80。
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
無水テトラヒドロフラン288mL中のシクロペンチル-(5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン16.33g(0.0398mmol)の溶液を、氷/アセトン浴を使用して0℃まで冷却した。反応混合物を水素化ナトリウム3.98g(0.0995mmol)で処理し、そして30分間にわたって0℃で撹拌し続けた。30分後、1,1'-カルボニルジイミダゾール19.33g(0.019mmol)を添加し、そしてさらに30分間にわたって0℃で撹拌し続けた。1時間後に氷浴を除去し、そして反応混合物を室温まで温めておいた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩にわたって還流温度で加熱した。テトラヒドロフランを蒸発させ、そしてジクロロメタンと水との間に残留物を分配した。水性層を500mLのジクロロメタンと一緒に一度に抽出した。ジクロロメタン抽出物を合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。溶離剤中に溶解しない粗生成物の一部があった。固形物を濾過し、そしてhousevac炉内で一晩にわたって乾燥させることにより、6.80gの標題化合物捕集物1を提供した。残りの粗生成物を、勾配2;1〜1:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離する中圧クロマトグラフィを用いて精製することにより、8.74gの標題化合物捕集物2を白い固形物として提供した。これらの捕集物を合体させることにより、合計で15.54g(90%)の標題化合物を提供した：MS(APCI)(m+1)/z 437.1。
1-シクロペンチル-3-(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-7-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
乾燥THF20mL中のシクロペンチル-{5-[(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル｝-アミン1.00g(2.53mmol)の溶液を、0℃まで冷却した。この溶液に、NaH 0.25g(6.33mmol, 2.5当量)を60%油懸濁液として添加した。この反応物を0.5時間にわたって撹拌し、氷浴を除去し、そして反応物をさらに0.5時間にわたって撹拌した。反応物にCDI 1.24g(7.60mmol, 3.0当量)を添加した。0.5時間後、反応物を24時間にわたって還流温度まで加熱した。反応物を真空で濃縮し、そしてジクロロメタンと塩化アンモニウム飽和溶液との間に残留物を分配した。ジクロロメタン層を塩化アンモニウムで再び洗浄し、次いでNaCl飽和溶液で一度洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。粗材料をBiotage 90gのシリカゲル・カラム上に溶離した。このカラムは、同じ溶剤混合物を使用して、3:1ヘキサン/酢酸エチルで予め平衡させておいた。純粋生成物の画分を合体させ、そして真空で濃縮することにより、標題化合物0.86g(81%)を発泡体として提供した：mp 45℃dec。MS(APCI)(m+1)/z 421.2。C20H22F2N4SO2に関して計算された分析：C, 57.13；H, 5.27；N, 13.32。実測値：C, 57.12；H, 5.08；N, 13.21。
8)スルホキシドの形成
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
クロロホルム90mL中の3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン4.23g(10.67mmol)の溶液を、3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-オキサジリジン3.35g(12.80mmol)で処理し、そしてN2雰囲気下で一晩にわたって室温で撹拌した。ストレート酢酸エチル及び勾配1%〜3%のクロロホルム中のMeOHで溶離する中圧クロマトグラフィによって、粗生成物を精製することにより、4.45g(定量)の標題化合物を提供した。MS(APCI)(m+1)/z 413.1。
手順H
スルホキシドの合成の一般手順
1-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
CHCl3 20mL中の1-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.64g(1.57mmol)を、(±)-trans-2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジンと反応させた。反応物を室温で一晩にわたって撹拌し、次いで真空で濃縮した。反応物をBiotage 90gシリカゲル・カラム上に直接的に置いた。9:1の酢酸エチル/エタノールで溶離するクロマトグラフィにより、標題化合物0.66g(99%)を固形物として提供した：mp 198.5℃〜199.5℃。MS(APCI)(m+1)/z 425.0。C18H18F2N4SO2に関して計算された分析：C, 50.94；H, 4.27；N, 13.20。実測値：C, 51.13；H, 4.13；N, 12.98。
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
クロロホルム295mL中の1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン15.53g(0.0356mol)の溶液を、3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-オキサジリジン11.16g(0.0427mol)で処理し、そして窒素雰囲気下で一晩にわたって室温で撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させて、ほぼ30mLの容積にした。ストレート酢酸エチル〜9:0.5:0.25の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミンの勾配で溶離する中圧クロマトグラフィを用いて、粗生成物を精製することにより、標題化合物15.54g(96%)を提供した：mp 167℃〜169℃。MS(APCI)(m+1)/z 453.1。
3-(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-1-(1-エチル-プロピル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
手順Hを用いて、CHCl3 15mL中の1-シクロペンチル-3-(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-7-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.82g(1.95mmol)を、(±)-trans-2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジンと反応させた。この事例の場合、反応を6時間にわたって実行し、粗残留物をBiotage 90gシリカゲル・カラム上に直接的に置いた。酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィにより、標題化合物0.79g(94%)を固形物として提供した：mp 57℃ dec。MS(APCI)(m+1)/z 437.1。C20H22F2N4SO3に関して計算された分析：C, 55.04；H, 5.08；N, 12.84。実測値：C, 54.91；H, 5.10；N, 12.54。
10)アミン側鎖の合成
(4S,5R)-2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-カルボン酸ベンジルアミド
乾燥テトラヒドロフラン70mL、(4S, 5R)-2,2,5-トリメチル[1,3]ジオキソラン-4-塩化カルボニル3.17g(17.7kmol)をフラスコに装入し、そしてこの溶液を0℃浴内で冷却した。この溶液に、ベンジルアミン3.48mL (31.9mmol)をゆっくりと添加し、沈殿物が即座に形成された。反応混合物を0℃で1時間、そして室温で1時間にわたって撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過することにより、塩を除去し、そして減圧下でテトラヒドロフランを除去し、標題化合物4.41g(100%)を黄色の油として提供する。更なる精製は必要なかった。MS(APCI)(m+1)/z 250.1。
(2S,3R)-N-ベンジル-2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミド
(4S,5R)-2,2,5-トリメチル-[1,3]ジオキソラン-4-カルボン酸ベンジルアミド4.23g(17.0mmol)、アセトニトリル30mL、及び0.5M塩酸水溶液17mLをフラスコに装入した。この混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。1M水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、溶液を中性にした。溶剤を減圧下で除去し、そして粗残留物を真空炉内で乾燥させた。乾燥粗材料を、カラム・クロマトグラフィ(20:1ジクロロメタン/メタノール)によって精製することにより、標題化合物3.03g(85%)を白い固形物として提供した。MS(APCI)(m+1)/z 210.1。
(2S,3R)-1-ベンジルアミノ-ブタン-2,3-ジオール
(2S,3R)-N-ベンジル-2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミド3.03g(14.5mmol)、乾燥THF60mLをフラスコに装入し、そして混合物を窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム粉末1.65g(43.5mmol)を小さな部分に小分けして添加した。混合物を0℃で1時間にわたって撹拌し、そして室温まで温めておき、次いで一晩にわたって還流温度で加熱した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、そして水1.65mL、15%水酸化ナトリウム水溶液1.65mL、及び水4.95mLを順次ゆっくりと添加することにより急冷した。固形物を濾過により除去し、そして溶剤を減圧下で除去した。粗材料をカラム・クロマトグラフィ(1:1ジクロロメタン/メタノール)によって精製することにより、標題化合物1.41g(50%)を白い固形物として提供した。MS(APCI)(m+1)/z 196.1。
(2S,3R)-1-アミノ-ブタン-2,3-ジオール
(2S,3R)-1-ベンジルアミノ-ブタン-2,3-ジオール1.41g(7.22mmol)、メタノール30mL、及び炭素上パラジウム触媒を耐圧性フラスコに装入した。この溶液を水素雰囲気下で一晩にわたって撹拌した。セライトを通して濾過することにより、この溶液を除去し、そして減圧下で溶剤を除去し、標題化合物0.726g(96%)を黄色の油として提供する。この油を静止状態で結晶化した。MS(APCI)(m+1)/z 106.1。
9)最終生成物の形成-スルホキシド及び誘導体の置換
手順J
1-置換型-7-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンのパラレル合成の一般手順
Argonaut TechnologiesのQuest 205 100mL反応器内に、上記調製済のスルホキシド(20)を添加した。反応物に、乾燥CH3CN30mL中に溶解された2当量の4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンを添加し、続いて、3当量のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で37時間にわたって65℃で撹拌した。反応物を反応容器から排出し、蒸発させ、そしてジクロロメタン50mL中に再溶解した。ジクロロメタン溶液を反応容器内に戻し、続いて、重炭酸ナトリウムの飽和溶液30mLを添加した。反応物を撹拌し、そしてジクロロメタンを取り出した。ジクロロメタン溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を20mLのジエチルエテール内で撹拌した。残留物をジエチルエーテル20mL中で懸濁させた。この懸濁液に、ジエチルエーテル5mL中の2当量のトリエチルアミンの溶液、続いて、ジエチルエーテル5mL中の1.1当量の重炭酸ジ-tert-ブチルの溶液を添加した。反応物を4時間にわたって室温で撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、そしてヘキサン30mLで希釈した。懸濁液を濾過した。フィルター・パッドを1:1ジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、そして45℃で一晩にわたって真空で乾燥させることにより、所期生成物を提供した。
手順K
置換型アルキルアミンとスルホキソドとの反応の一般手順
上記精製済のスルホキシドに、乾燥ジオキサン中の3当量のアミンの溶液を添加した。反応物を24時間にわたって75℃まで温め、次いで真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解した。ジクロロメタン溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で2回、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で1回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。90gのシリカゲル・カラム及び適切な溶剤系を有するBiotage Quad 3クロマトグラフィ装置を使用して、粗生成物をクロマトグラフィ処理した。純粋画分を合体し、そして真空で濃縮した。残留物をエーテルで撹拌し、そして真空で濃縮することにより所期生成物を提供した。
手順L
置換型アルキルアミンとスルホキソドとの反応の一般手順
上記精製済のスルホキシドに、乾燥ジオキサン中の3当量のアミン及び1.1当量の樟脳スルホン酸の溶液を添加した。反応を24時間にわたって75℃まで温め、次いで真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解した。ジクロロメタン溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で2回、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で1回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。90gのシリカゲル・カラム及び適切な溶剤系を有するBiotage Quad 3クロマトグラフィ装置を使用して、粗生成物をクロマトグラフィ処理した。純粋画分を合体し、そして真空で濃縮した。残留物をエーテルで撹拌し、そして真空で濃縮することにより所期生成物を提供した。
下記非限定的実施例によって本発明はさらに明らかになる。
実施例1
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
エチルチオール酸ナトリウムの溶液[ジメチルホルムアミド(20mL)中の水素化ナトリウム(200mg, 8.32mmol)及びエタンチオール(616μL, 8.32mmol)から生成]に、ジメチルホルムアミド(8mL)中の1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを添加した。次いで、その結果として得られた溶液を、90分間にわたって75℃で撹拌した。溶剤を減圧下で除去することにより、淡褐色の油を提供した。ジクロロメタン(100mL)及び水(20mL)を添加した。こうして得られた二重層を、次いで4N塩酸を添加しながら強力に撹拌した。水性層がpH=5に達するまで十分な塩酸を添加した。これらの層を分離し、水性層をジクロロメタン(2 x 80mL)で抽出した。有機層を合体してとっておいた。塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)を水性層に添加し、そしてジクロロメタン(2 x 80mL)で抽出した。有機層を合体して乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。こうして得られた黄色の油(794mg)にヘキサンを添加することにより、非極性不純物を除去した。上澄みを除去し、そして残留物を真空中に置いた。油を逆相HPLCを介して精製することにより、標題化合物(289mg, 54%)を透明な琥珀色の粘性物質として提供した：MS(APCI)519.2, 520.2。
実施例2
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-L丸底フラスコ内で、ジオキサン260mL中の1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを、4-ジエチルアミノ-ブチルアミン5.10g(35.36mmol)で処理し、そして窒素雰囲気下で10時間にわたって還流温度で加熱した。ジオキサンを真空で蒸発させた。勾配9:0.5:0.25〜9:1:0.5の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミンで溶離する中圧クロマトグラフィを用いて、粗生成物を精製することにより、標題化合物8.14g(86%)を純粋な部分結晶性固形物として提供した。固形物の50mg部分をヘキサン中の25%エタノールで再結晶化することにより、標題化合物35mgを純粋な結晶性固形物として提供した：mp 132℃〜133℃。MS(APCI)(m+1)/z 533.3。
実施例3
(S,S)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[(5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.5g(1.1mmol)、及び(S,S)-(5-アミノメチル-2-フェニル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール0.69g(3.3mmol)を使用して、(S,S)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[(5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを実施例3におけるように調製した。生成物を、5:1ジクロロメタン/メタノールを介してカラム・クロマトグラフィによって精製した。この精製は0.59g(89%)の(S,S)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[(5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを白い固形物として提供した：MS(APCI)m/z 598.2, 599.3。
実施例4
(S,S)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3,4-トリヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
(S,S)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[(5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン(0.57g, 0.95mmol)を、12mLの10% HCl酸を含有するメタノール90mL中に溶解した。混合物を9時間にわたって室温で撹拌した。1M NaOHを添加することにより、pH=12に調節した。溶剤をストリッピングした。残留物をメタノール中に溶解した。濾過により不溶性NaClを除去した。濾液を蒸発させて乾燥させ、そして残留物をカラム・クロマトグラフィ(5:1ジクロロメタン/メタノール)によって精製することにより、0.275g(57%)の(S,S)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3,4-トリヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを白い固形物として提供した：mp 160℃(dec.)；MS(APCI)m/z 510.1, 511.1。
実施例5
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンの0.511g(1.13mmol)の溶液に、trans-4-アミノシクロヘキサノール0.39g(3.39mmol)を添加した。その結果得られた混合物を110℃油浴温度で、N2雰囲気下で2日間にわたって加熱した。ジオキサンを蒸発させた。20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.50g(88%)を提供した：mp 208℃〜212℃(dec.)；MS(APCI)(m+1)/z 504.2。
実施例6
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.50g(1.11mmol)及びセリノール(3.32mmol)を使用して、実施例5に記載されたように、1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.38g(72%)を提供した：mp 172℃〜174℃(dec.)；MS(APCI)(m+1)/z 480.1。
実施例7
7-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.50g(1.11mol)の溶液に、1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン0.31g(3.32mmol)を添加した。その結果得られた混合物を油浴温度95℃で18時間にわたって窒素雰囲気下で加熱した。ジオキサンを蒸発させた。30:6:1のジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミンで溶離する中圧クロマトグラフィを用いて粗生成物を精製することにより、標題化合物0.273g(52%)を提供した:mp167℃(dec)。MS(APCI)(m+1)/z 479.2。
実施例8
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.50g(1.11mol)及び2-(2-アミノエトキシ)エタノール0.33mL(3.32mmol)を用いて、実施例7に記載したように、1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。20:1のジクロロメタン/メタノールで溶離する中圧クロマトグラフィを用いて粗生成物を精製することにより、標題化合物0.50g(92%)を提供した:mp160℃〜163℃。MS(APCI)(m+1)/z 494.3。
実施例9
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
手順Kを用いて、ジオキサン20mL中の1-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.63g(1.48mol)と4-(ジエチルアミノ)ブチルアミンとを反応させた。9:1:0.5の酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミンで溶離するクロマトグラフィにより、標題化合物0.62g(83%)を固形物として提供した:mp139℃〜141℃。MS(APCI)(m+1)/z 505.2。C25H34N6F2O3に関して計算された分析：C, 59.51；H, 6.79；N, 16.66。実測値：C, 59.56；H, 6.77；N, 16.49。
実施例10
7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.46g(1.11mmol)及び4-ジエチルアミノ-ブチルアミン0.32g(2.22mmol)を使用して、実施例3に記載されているように、7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。9:1の酢酸エチル/メタノール〜9:0.25:0.25〜9:0.5:0.25の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミンを使用して粗生成物を精製することにより、標題化合物0.4833g(83%)を固形物として提供した:mp140℃〜141℃。MS(APCI)(m+1)/z 493.2。
実施例11
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.5g(1.21mmol)及びセリノール0.33g(3.64mmol)を使用して、実施例5に記載されているように、3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.51g(96%)を提供した:mp168℃〜172℃。MS(APCI)(M+1)/z 440.1。
実施例12
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.5g(1.21mmol)及びtrans-4-アミノシクロヘキサノール0.42g(3.64mmol)を使用して、実施例5に記載されているように、3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.50g(89%)を提供した:mp198℃〜202℃。MS(APCI)(m+1)/z 464.1。
実施例13
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.49g(1.08mmol)及び(2R,3R)-1-アミノ-ブタン-2,3-ジオール0.28g(2.66mmol)を使用して、実施例7に記載されているように、1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.50g(94%)を提供した:mp195℃〜196℃(dec)。MS(APCI)(m+1)/z 494.2。
実施例14
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.50g(1.11mol)及びR-(+)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール0.30g(3.32mmol)を使用して、実施例7に記載されているように、1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。9:1:0.5酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミンで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.42g(78%)を提供した:mp118℃〜122℃。MS(APCI)(m+1)/z 480.2。
実施例15
7-(4-アミノ-2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.5g(1.1mmol)及び1,4-ジアミノ-ブタン-2,3-ジオール0.397g(3.3mmol)を使用して、実施例2に記載されているように、7-(4-アミノ-2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。最終生成物をカラム・クロマトグラフィ(40:6:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム飽和水溶液)によって最終生成物を精製し、最終生成物0.18g(32%)を提供した：mp158℃(dec.)。MS(APCI)m/z 509.1, 510.1。
実施例16
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-([S,S]-2,3,4-トリヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.40g(0.92mmol)及び(S,S)-4-アミノ-1,2,3-ブタントリオール0.33g(2.76mmol)を使用して、実施例2に記載されているように、1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-([S,S]-2,3,4-トリヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。最終生成物をカラム・クロマトグラフィ(20:1ジクロロメタン/メタノール)によって最終生成物を精製することにより、最終生成物0.05g(11%)を白い固形物として得た：mp86℃〜88℃；MS(APCI)m/z 492.2, 493.2。
実施例17
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.50g(1.21mmol)及び2-(2-アミノエトキシ)エタノール0.36mL(3.64mmol)を使用して、実施例2に記載されているように、3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.50g(91%)を提供した:mp159℃〜160℃。MS(APCI)(m+1)/z 454.1。
実施例18
7-(4-アミノ-2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.50g(1.2mmol)及び(S,S)-1,4-ジアミノ-ブタン-2,3-ジオール0.433g(3.6mmol)を使用して、実施例2に記載されているように、7-(4-アミノ-2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。最終生成物をカラム・クロマトグラフィ(40:6:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム飽和水溶液)によって最終生成物を精製することにより、最終生成物0.24g(43%)を白い固形物として得た：mp115℃(dec.)；MS(APCI)m/z 469.1, 470.2。
実施例19
7-{3-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-プロピルアミノ｝-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.50g(1.21mmol)及びN-(3-アミノ-プロピル)ジエタノールアミン0.59g(3.64mmol)を使用して、3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。9:1酢酸エチル/メタノールから9:1:0.25〜9:1:0.5酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミンの勾配で溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.43g(69%)を提供した:mp128℃〜129℃。MS(APCI)(m+1)/z 511.2。
実施例20
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン1.00g(2.21mmol)及びS-(-)-3アミノ-1,2-プロパンジオール0.60g(6.63mmol)を使用して、実施例2に記載されているように、1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。9:1:0.5酢酸エチル/メタノール/ジクロロメタンで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.98g(92%)を提供した:mp179℃〜182℃。MS(APCI)(m+1)/z 480.2。
実施例21
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.40g(0.97mmol)及び(2R,3R)-1-アミノ-ブタン-2,3-ジオール0.245g(2.33mmol)を使用して、実施例7に記載されているように、3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.40g(91%)を提供した:mp171℃〜173℃。MS(APCI)(m+1)/z 454.2。
実施例22
エチル-4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸塩
標題化合物を下記のように調製した。
a) 5-[2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イルアミン
トルエン(80mL)中の4-アミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド(2.45g, 14.5mmol)、2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリン(2.75g, 14.5mmol)及び樟脳スルホン酸(1.01g, 4.35mmol)の混合物を18時間にわたって還流温度で加熱した(注：フラスコにはディーン-スターク・トラップを設けた)。減圧下で溶剤を除去することにより、黄色い固形物を提供した。粗生成物は十分に純粋なのでこれを次の工程に採用した。0℃のテトラヒドロフラン(60mL)中の粗イミン(約4.93g)の懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム(820mg, 21.6mmol)をいくつかの部分に分けて添加した。ガス発生に注意。次いで、結果として得られた黄色の懸濁液を1時間にわたって0℃で撹拌し、緑色の溶液を産出した。水(1mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、及び水(3mL)を順次添加した。この急冷プロトコル中、注意が勧告される。次いで、その結果得られる混合物を、10分間にわたって0℃で撹拌した。次いで懸濁液をセライト・パッド上で濾過し、そしてセライトをジクロロメタンですすいだ。合体した濾液を減圧下で濃縮することにより、高粘度の油を提供した。ジクロロメタン:ヘキサン:メタノール(17:8.5:1, 312mL)の溶剤混合物で再結晶化を達成することにより、1.85gの所期アニリンを提供した。母液を濃縮し、同じ溶剤混合物で再結晶化することにより、付加的な0.48gの生成物を提供した。第2の母液を濃縮し、そして再結晶化することにより、0.84gを産出した。沈殿物を合体することにより、3.17g(2つの工程で64%)の標題化合物を提供した：MS(APCI) 343.1, 344.1。
b) 3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
ジメチルホルムアミド(20mL)中の水素化ナトリウム[861mg(60%を1.44g)、35.9mmol]の0℃懸濁液に、ジメチルホルムアミド(24mL)中の5-[2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イルアミン(3.07g, 8.97mmol)を添加した。結果として得られた不均質混合物を5分間にわたって0℃で撹拌し、次いで90分間にわたって室温で撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、そしてジメチルホルムアミド(15mL)中のカルボニルジイミダゾール(5.09g, 31.4mmol)を慎重に添加した(ガス発生!)。その結果生じたオレンジ色の溶液を室温で3日間にわたって撹拌した。0℃のオレンジ色の溶液に、塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)を添加し、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。こうして得られた懸濁液を、ジクロロメタン(250mL)と飽和塩化アンモニウム(50mL)との間に分配した。層を分離し；有機層を水(3 x 50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして減圧下で濃縮することにより、黄色の固形物を提供した。次いで固形物をジエチルエーテル：ジクロロメタン(4:1, 50mL)とともに摩砕し、次いで濾過することにより、標題化合物2.35g(71%)をオフホワイトの固形物として産出した： MS(APCI) 369.0, 370.1。
c) エチル-4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルファニル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸塩
250mLの乾いた丸底フラスコに、3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルファニル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン(1.5g, 4.08mmol)、エチル-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩(2.11g, 12.23mmol)、トリフェニルホスフィン(3.21g, 12.23mmol)、及びテトラヒドロフラン(50mL)を添加し、そして溶液を窒素雰囲気でガスシールした。次いで、溶液を0℃まで冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボン酸塩(2.41mL, 12.23mmol)を液滴状に添加した。次いで溶液を室温まで加熱し、そして一晩にわたって撹拌した。次いで粗混合物を真空で濃縮し、そしてジクロロメタン中に取り入れ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。3:2ヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィによって、粗生成物を精製することにより、標題化合物(1.17g, 55%収率)を産出した：LRMS：523.2(M + H)。
d) エチル-4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸塩
クロロホルム(15mL)中のエチル-4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルファニル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸塩(1.17g, 2.24mmol)の溶液に、trans-2-(フェニルスルホニル)-3-フェニルオキサジリジン(644mg, 2.47mmol)を添加した。溶液を16時間にわたって室温で撹拌し、次いで真空で濃縮した。9:1酢酸エチル/エタノールで溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィによって、粗生成物を精製することにより、標題化合物(820mg, 68%収率)を産出した：LRMS：539.1(M + 1)。
e) エチル-4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸塩
100mL丸底フラスコに、エチル-4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸塩(820mg, 1.52mmol)、ジオキサン(60mL)、次いでテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(7.6mL, 15.2mmol)を添加し、そして溶液を窒素雰囲気下で5時間にわたって60℃まで加熱した。次いで溶液を真空で濃縮し、そして精製することなしにさらに反応させた：LRMS：506.2(M+H)。
実施例23
4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸
250mL丸底フラスコに、エチル-4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸塩(未加工1.5mmol)、メタノール(70mL)、水(20mL)、及び水酸化ナトリウム(600mg, 15mmol)を添加し、そして混合物を3日間にわたって50℃まで加熱した。粗反応溶液を次いで濃縮して、真空で10mL未満にし、次いで水で容積を50mLに増大させた。次いで6M塩酸でpHを4に調節し、そしてその結果得られた白い沈殿物を濾過によって捕集し、そして一晩にわたって真空で乾燥させることにより、標題化合物(2つの工程で460mg, 63%収率)を白い固形物として供給した：mp 148℃、LRMS：478.2(M + H)。
実施例24
7-アミノ-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；トリフルオロ酢酸との化合物
標題化合物を以下のように調製した：
a)4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-dピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
0℃のテトラヒドロフラン(50mL)中の3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン(2.24g, 6.08mmol)、tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸塩(3.66g, 18.2mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.77g, 18.2mmol)の懸濁液に、アゾジカルボン酸ジエチル(3.17g, 18.2mmol)を液滴状に添加した。次いで、結果として得られた黄色の懸濁液を室温で撹拌した。1時間以内に黄色の溶液を提供し、この溶液を40時間にわたって室温で撹拌した。減圧下で溶剤を除去することにより、高粘度の黄色の油(8.96g)を提供した。トリフェニルホスフィンオキシドと、還元されたアゾジカルボン酸ジエチル試薬とからの所期生成物を精製しようという試みは失敗し、これにより粗生成物を次の工程に採用した[注：1H NMRによれば、高粘度油は還元型アゾジカルボン酸ジエチル：トリフェニルホスフィンオキシド：所期Mitsunobu 生成物(3.2:2.58:1)から成った]。粗生成物(1H NMR積分に基づいて約2.73g)をクロロホルム(65mL)中に溶解し、そしてこうして産出した溶液を0℃まで冷却し、そしてデービス・オキサジリジン(1.55g, 5.94mmol)をいくつかの部分に分けて添加した。次いで溶液を20時間にわたって室温で撹拌し、質量分析は出発材料を示し、従ってオキサジリジン(430mg)の付加的な部分を添加し、そして反応物の撹拌をさらに4時間にわたって続けた。溶液を減圧下で約15mLの容積まで濃縮した。次いで、酢酸エチルで、次いでジクロロメタン/メタノール(40:1)で溶離するフラッシュ・クロマトグラフィを用いて試料を精製した。2.93gの白い固形物を産出した。1H NMRによれば、固形物は、所期生成物/還元型アゾジカルボン酸ジエチル：トリフェニルホスフィンオキシド(14:2.9:1)の混合物であった。先ず酢酸エチルで、次いでジクロロメタン/メタノール(50:1)で溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ法を用いて、固形物を再精製することにより、標題化合物2.02g(2つの工程で59%)を白い発泡体として産出した：MS(APCI)468.2, 469.2。
b)4-[7-アミノ-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジオキサン(20mL)中の4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルスルフィニル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(419mg, 0.738mmol)及び液体アンモニア(20mL)を、密閉管内で24時間にわたって室温で撹拌した。減圧下で溶剤を除去した。勾配2:1〜5:1の勾配の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュ・クロマトグラフィを介して、結果として生じた残留物を精製することにより、標題化合物312mg(81%)を提供した：MS(APCI)421.1, 465.2, 521.2。
c)7-アミノ-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；トリフルオロ酢酸との化合物
0℃のジクロロメタン(5mL)中の4-[7-アミノ-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(295mg, 0.567mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(647μL)を添加した。その結果得られた溶液を室温で5時間にわたって撹拌した。次いで減圧下で溶液を濃縮した。その結果得られた残留物をトルエン(2 x 50mL)で濃縮することにより、高粘度の油を提供した。油にジクロロメタン(2mL)を添加することにより、白い沈殿物を生成した。沈殿を加速するために、ジエチルエーテル(10mL)を添加した。次いで混合物を濾過することにより、標題化合物338mg(92%)を白い粉末として提供した：mp 200℃〜220℃(分解)、MS(APCI)421.1, 422.2。
実施例25
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.4g(0.92mmol)及びセリノール0.25g(2.76mmol)を使用して、実施例2に記載されているように、1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。カラム・クロマトグラフィ(20:1ジクロロメタン/メタノール)によって、最終生成物を精製した。これにより1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを白い固形物として提供した：mp 194℃〜195℃；MS(APCI)m/z 462.2, 463.2。
実施例26
1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.4g(1.01mmol)及び4-アミノ-ブタン-1-オール0.27g(3.03mmol)を使用して、実施例2に記載されているように、1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。カラム・クロマトグラフィ(20:1ジクロロメタン/メタノール)によって、最終生成物を精製した。これにより1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.375g(88%)を白い固形物として提供した：mp 129℃〜131℃；MS(APCI)m+1/z 420。
実施例27
(S)-1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.4g(0.92mmol)及び(S)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール0.252g(2.76mmol)を使用して、実施例2に記載されているように、(S)-1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。これにより(S)-1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.268g(63%)を白い固形物として提供した：mp 92℃〜94℃；MS(APCI)m/z 462.2, 463.2。
実施例28
1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.312g(0.79mmol)、ジオキサン15mL、及びtrans-4-アミノシクロヘキサノール0.273g(2.37mmol)をフラスコに装入し、混合物を48時間にわたって95℃で加熱した。減圧下でジオキサンを除去し、そして粗残留物を、カラム・クロマトグラフィ(20:1ジクロロメタン/メタノール)を介して直接的に精製した。この手順により、1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.215g(66%)を白い固形物として提供した：mp 198℃〜204℃；MS(APCI)m+1/z 462。
実施例29
4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-[3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと同様に、4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを合成した。また一方で、4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(535mg, 0.943mmol)と、40%水性メチルアミン(407μL, 4.72mmol)とを使用することにより、標題化合物(442mg, 88%)を白い固形物として産出した：MS(APCI) 435.1, 479.1, 535.2。
実施例30
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；トリフルオロ酢酸との化合物
3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；トリフルオロ酢酸との化合物と同様に、3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；トリフルオロ酢酸との化合物を合成した。また一方で、4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(411mg, 0.187mmol)と、トリフルオロ酢酸(878μL)とを使用することにより、標題化合物(482mg)を白い固形物として産出した：HPLC=88%純度；mp 135℃〜140℃；MS(APCI) 435.1, 436.1。
実施例31
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-メチルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.48g(1.16mmol)及びR-(+)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール0.32g(3.49mmol)を使用して、実施例7に記載されているように、3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離する中圧クロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、標題化合物0.346g(68%)を提供した：mp 148℃〜152℃。MS(APCI)(m+1)/z 440.1。
実施例32
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
上記手順Kを用いて、ジオキサン20mL中の3-(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-1-(1-エチル-プロピル)-7-メタルスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.74g(1.69mmol)と4-(ジエチルアミノ)ブチルアミンとを反応させた。9:1:0.5酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミンを用いたクロマトグラフィにより、標題化合物0.75g(86%)を固形物として提供した：mp129℃〜130℃。MS(APCI)(M+1)/z 5127.47。C27H38N6F2O2に関して計算された分析：C, 62.77；H, 7.41；N, 16.27。実測値：C, 62.79；H, 7.35；N, 16.10。
実施例33
(R)-1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.4g(0.92mmol)及び(R)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール0.252g(2.76mmol)を使用して、実施例2において記載されているように、(R)-1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。カラム・クロマトグラフィ(20:1ジクロロメタン/メタノール)によって、最終生成物を精製した。これにより、(R)-1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.290g(68%)を白い固形物として提供した：mp89℃〜91℃。MS(APCI)m/z 462.2, 463.2。
実施例34
1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタンスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.350g(0.887mmol)及び2-(2-アミノ-エトキシ)-エタノール0.267mL(2.66mmol)を使用して、実施例2において記載されているように、1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。カラム・クロマトグラフィ(20:1ジクロロメタン/メタノール)によって、最終生成物を精製した。これにより、1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.331g(86%)を白い固形物として提供した：mp143℃〜146℃。MS(APCI)m+1/z 436。
実施例35
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン
1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メタスルフィニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.5g(1.15mmol)及びtrans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミン0.389g(3.45mmol)を使用して、実施例2において記載されているように、1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを調製した。カラム・クロマトグラフィ(20:1ジクロロメタン/メタノール)によって、最終生成物を精製した。これにより、1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン0.320g(57%)を白い固形物として提供した：mp108℃〜110℃。MS(APCI)m/z 486.2, 487.2。
本発明の範囲に含まれるピリミド[4,5-d]ピリミジン化合物の付加的な非限定的な例は下記のものを含む：
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチルアミノ]-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
4-[-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-3-エトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-エトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-エトキシフェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
4-[-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(5-ジイソプロピルアミノ-ペンチルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロペンチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-シクロプロピル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-5-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-クロロ-3-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；及び
1-エチル-7-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-3-(2-ジフルオロ-6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
並びに製薬上許容可能なこれらの塩形及びエステル形。
本発明はまた、式Iの化合物を、この化合物のための製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む製薬配合物を提供する。
本発明の範囲に含まれる化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、例えばcdk2、cdc2及びcdk4の阻害剤である。本発明の化合物のうちのいくつかはまた、血小板由来成長因子(PDGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、及び表皮成長因子(EGF)を含む成長因子によって媒介されるチロシン・キナーゼ、並びに非受容体チロシン・キナーゼ、例えばc-Srcをを阻害する。サイクリン依存性、並びに成長因子媒介性チロシン・キナーゼ、及び非受容体チロシン・キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物は、哺乳動物における、高増殖性障害としても知られている過剰細胞増殖及び増殖性障害、例えば癌、乾癬、アテローム性動脈硬化と関連する血管平滑筋細胞増殖、良性前立腺肥大症、家族性大腸腺腫、神経線維腫、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障又はその他の眼血管由来障害(例えば未熟児網膜症(水晶体後線維増殖性網膜症)、及び血管形成、術後血管狭窄及び再狭窄の進行の治療、阻害、又は遅延に有用である。本発明の化合物はまた、多発性硬化症を含む、不適切なタンパク質チロシン・キナーゼ活性と関連する自己免疫障害、リウマチ様関節炎患者におけるパンヌス形成を含むリウマチ様関節炎、及び全身性紅斑の治療、阻害、調節又は改善に使用することもできる。本発明の化合物はまた、骨粗鬆症又は過剰破骨細胞骨吸収と関連するチロシン・キナーゼ活性を阻害するための投薬計画、及び細胞が炎症促進信号を受信する疾患、例えば炎症性腸疾患、膵炎及び喘息において有用である。
本明細書の化合物、方法及び製薬配合物で阻害、治療又は制御することができる癌の一例としては、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、黒色腫、食道癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮細胞癌、白血病、神経膠腫及びリンパ腫が挙げられる。
本発明の更なる実施態様は、細胞増殖によって引き起こされる疾患を患う患者の治療方法である。この方法は、式I化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することにより、上皮起源の発癌性細胞の増殖、及び、血管平滑筋増殖、及び/又は細胞移動を阻害することを伴う。
本発明の更なる実施態様は、DNA腫瘍ウィルス、例えばヘルペス・ウィルスによって引き起こされる疾患を患う患者を治療する方法である。
本発明の化合物は、他のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤との治療的な組み合わせで使用することもできる。これらの阻害剤は、合成CDK阻害剤、例えばプリン、アルカロイド、インジルビン、フラボノイド、パウロン、ブチロラクトンI、及びヒメニアルジシンを含む。
本発明の製薬的な組み合わせ及び投薬計画に使用することができるプリンの例は、オロモウシン、ロスコビチン、CVT-313、イソペンチル-アデニン、プルバラノールB、及びNU-2058としても知られる6-シクロヘキシルメトキシ-9H-プリン-2-イルアミンを含む。有用なアルカロイドCDK阻害剤は、スタウロスポリン、UCN-01、及びCPG-41 251を含む。インジルビンはインジルビン、及びインジルビン-5-スルホン酸、5-クロロ-インジルビン、及びインジルビン-3'-モノキシムを含む類似体を含む。有用なフラボノイドは、フラボピリドール、そのデスクロロ誘導体、L86-8276、及びチオフラボピリドールを含む。ゲニステイン、天然発生型イソフラボンも有用である。
本明細書における化合物は、タキサン、例えばパクリタキセル及びドデタキセルを伴う投薬計画において使用することもできる。
膀胱癌を治療する上での指示に関して、本明細書における化合物は、PACIS(登録商標)(BCG, 生-BioChem Pharma Inc.)及びVALSTAR(登録商標)(バルルビシン-Anthra Pharmaceuticals)のような薬剤とともに投薬計画に使用することができる。再発性多形性膠芽腫を含む脳腫瘍の場合、組み合わせは、Guilford Pharmaceuticals Inc.をスポンサーとするGLIADEL(登録商標)(埋込み用カルムスチン・ウェハー)を含むことができる。
本発明の組み合わせにおいて使用することができる乳癌薬は、ADRIAMYCIN(登録商標)(doxorubicin)；AREDIA(登録商標)(注射用パミドロネート二ナトリウム-Ciba Geigy Corporation Pharmaceuticals Division)；ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール-AstraZeneca Pharmaceuticals)；AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン-Pharmacia & UpJohn Company)；CYTOXAN(登録商標)(シクロホスファミド)；ELLENCE(登録商標)(塩酸エピルビシン- Pharmacia & UpJohn)；FARESTON(登録商標)(クエン酸トレミフェン-Orion Corporation)；FEMARA(登録商標)(レトロゾール-Novartis Pharmaceuticals Company)；GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)；HERCEPTIN(登録商標)(トラストゥズマブ-Genentech, Inc.)；MEGACE(登録商標)(酢酸メゲストロール)；NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン)；NOLVADEX(登録商標)(クエン酸タモキシフェン-AstraZeneca Pharmaceuticals)；TAXOL(登録商標)(パクリタキセル-Bristol-Myers Squibb)；TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル-Aventis, Inc.)；XELODA(登録商標)(カペシタビン-Roche)；及びZOLADEX(登録商標)(酢酸ゴセレリン)を含む。
本発明の化合物は、当業者に知られた化学治療複合体又は投薬計画に先んじて、又はこれと組み合わせて、又はこれに続いて使用することもできる。乳癌の治療又は阻害に利用される化学療法複合体の例は、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))；メトトレキサート(AMETHOPTERIN(登録商標)、MEXATE(登録商標)、又はFOLEX(登録商標))；及びフルオロウラシル(Fluorouracil, 5-Fu, OR ADRUCIL(登録商標))を含む。この複合療法はしばしば「CMF」と呼ばれる。別の関連投薬計画は、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標))の投与に続いて、「CMF」療法を行うことである。「CAF」と呼ばれる投薬計画は、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びフルオロウラシルの組み合わせを含む。ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標))及びシクロホスファミドの組み合わせは、「AC」と呼ばれる。別のコンベンショナルな乳癌療法の組み合わせは、AC投薬計画、つまりドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標))及びシクロホスファミドと、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))との組み合わせである。別のコンベンショナルな治療計画は、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、エピルビシン(ELLENCE(登録商標))及びフルオロウラシルの組み合わせである。
結腸・直腸癌の複合療法は、本発明の有効量の化合物と、Pharmacia & UpJohnから入手可能なCAMPTOSTAR(登録商標)(塩酸イリノテカン)注射とを含むことができる。
中度から重度の口腔乾燥症を含む頭部・頸部癌は、本発明の化合物、及びUS Bioscienceから入手可能な注射用ETHYOL(登録商標)(アミフォスチン)で治療することができる。カポジ肉腫の治療又は改善のための投薬計画は、本発明の化合物と、PANRETIN(登録商標)(アリトレチノイン・ゲル0.1%-Ligand Pharmaceuticals)、DAUNOXOME(登録商標)(クエン酸ダウノルビシン・リポソーム-NeXstar)、及びTAXOL(登録商標)(注射用パクリタキセル-Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutical Research Institute)とを含む。
白血病投薬計画は、BUSULFEX(登録商標)(busulfan-Orphan Medical Inc)；CAMPATH(登録商標)(アレムトゥズマブ-Millennium 及びILEX Partners, LP製)；Daunorubicin HCL(Bedford Laboratories, Div. Ben Venue Laboratories, Inc.)；Orphan Medical Incorporated をスポンサーとする注射用Elliots B Solution(塩化カルシウム、デキストロース、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、二塩基)；Novartis Pharmaceuticals Corporation製のGLEEVEC(登録商標)(メシル酸イマチニブ)；Amgen, Inc.によるNEUPOGEN(登録商標)(フィルグラスチム)；Wyethから入手可能な注射用MYLOTARG(登録商標)(ゲムトゥズマブ・オゾガミシン)；及びCell Therapeutics, Inc.製のTRISENOX(登録商標)(三酸化ヒ素)との組み合わせを含むことができる。
肺癌の投薬計画は、本発明の薬剤と、ETHYOL(登録商標)(アミフォスチン-Alza)；ETOPOPHOS(登録商標)(リン酸エトポシド-Bristol-Myers Squibb)；GEMZAR(登録商標)(注射用ゲムシタビンHCL-Eli Lilly & Co.)；HYCAMTIN(登録商標)(注射用塩酸トポテカン-GlaxoSmithKline)；TAXOL(登録商標)(注射用パクリタクシル-Bristol Myers Squibb Co. Pharmaceutical Research Institute)；TAXOTERE(登録商標)(Aventis Pharmaceuticalsから入手可能なドセタキセル)を含む。
リンパ腫、例えば髄膜白血病又はリンパ球性リンパ腫のための複合治療は、くも膜下投与用のメトトレキサートナトリウム及び/又はシタラビンとの混合物中のElliotts B Solution(注射用塩化カルシウム、デキストロース、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、二塩基-Orphan Medical Incorporated)を含むことができる。Intron A(インターフェロン・アルファ-21-Schering Corp.)；Genentech, Inc.をスポンサーとするRITUXAN(登録商標)(リトゥキシマブ)；Ligand Pharmaceuticalsによって販売されており、Seragen, Inc.によって製造されたONTAK(登録商標)(デニロイキンジフチトクス)も、持続性又は再発性皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、稀に生じる非ホジキン・リンパ腫低成長形を治療するのに有用である。この低成長形において、悪性細胞がIL-2受容体のCD25成分を発現させる。本発明の化合物は、Ligand Pharmaceuticals Inc.から入手可能なTARGRETIN(登録商標)(ベクサロテン)カプセルを伴う投薬計画で、特に1種以上の以前の全身性治療では効果が得られない患者における、皮膚T細胞リンパ腫の皮膚徴候の治療のために使用することもでき、或いは、Therakos, Inc.から入手可能なUVADEX(登録商標)(メトクサレン滅菌溶液、20mcg/mL)を伴う投薬計画で、他の治療に対しては無反応であった皮膚T細胞リンパ腫の皮膚徴候の一時緩和治療のために使用することもできる。
黒色腫の治療又は阻害の組み合わせにおいて、化合物は、特に転移性黒色腫を患う成人の治療のために、また転移性腎細胞癌患者の治療のために、Chiron Corporation製のPROLEUKIN(登録商標)(アルデスロイキン)を伴う投薬計画において組み合わせることができる。
本明細書の化合物は、リンパ腫性髄膜炎、又は充実性腫瘍、リンパ腫又は白血病を関連する他の新生物性髄膜炎形の治療のために、DepoTech CorporationによるDepoCyt(登録商標)(シタラビン・リポソーマル注射液、10mg/mL)を伴う投薬計画において使用することができる。
突発性又は下垂体腺腫に起因する高プロラクチン血性障害の治療のために、Pharmacia & Upjohn Company製のDOSTINEX(登録商標)(カベルゴリン)錠剤を、本明細書中の化合物と組み合わせることができる。
卵巣癌の阻害又は治療のために、本明細書における化合物は、Alza Corporation製のDOXIL(登録商標)(ドキソルビシンHCLリポソーム注射液)；SmithKline Beecham製のHYCAMTIN(登録商標)(トポテカンHCL)；又はBristol-Myers Squibb Company製のTAXOL(登録商標)(パクリタキセル)と組み合わせることができる。
膵臓癌のための投薬計画において、この場合の組み合わせは、Eli Lilly & Co.から入手可能なGEMZAR(登録商標)(ゲムシタビンHCL)を含むことができる。前立腺癌に対しては、組み合わせは、TAP Holdings Incorporatedをスポンサーとする注射用LUPRON DEPOT(登録商標)(酢酸ロイプロリド)；GH Besselaar Associates IncorporatedをスポンサーとするNILANDRON(登録商標)(ニルタミド)錠剤；Immunex Corporation 製のNovantron(登録商標)(塩酸ミトキサントロン)；Debio Recherche Pharmaceutique S.A.製の注射懸濁液用TRELSTAR DEPOT(登録商標)(トリプトレリンパモエート)；Alza Corporation製のVIADUR(登録商標)(酢酸ロイプロリド・インプラント)；Zeneca Pharmaceuticals製のZOLADEX(登録商標)(酢酸ゴセレリン・インプラント)；又は、前立腺癌の経尿管切除の代わりとなる非外科的治療である、Dornier Medical Systems, Inc.によるUrowave Microwave Thermotherapy Systemを含むことができる。
本発明の化合物は、化学療法的アルキル化剤の投薬計画の前に使用するか、投薬計画とともに使用するか、或いは投薬計画に続いて使用することもできる。有用なアルキル化剤は、ビス(クロロフェニル)アミン、例えばシクロホスファミド、メクロロエタミン、クロラムブシル又はメルファラン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、ロムスチン又はセムスチン；アジリジン、例えばチオテパ又はトリエチレンメラミン；アルキルスルホネート、例えばブスルファン；又は、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、アルトレタミン及びシスプラチンを含むその他のアルキル化剤を含む、当業者に知られた薬剤を含む。
本発明の化合物は、再狭窄のための製薬複合体及び投薬計画及びその他の治療法において使用することもできる。この場合の化合物は、 再狭窄に対する近接照射療法(ガンマ又はベータ照射)、ソノセラピー、凍結療法、内皮細胞埋め込み、又は一酸化窒素治療とともに使用することができる。これらの化合物は、生分解性ステント、及び薬物コーテッド・ステント又はその他の薬物溶出ステント、又はDNAコーテッド・ステントを含む、血管形成に続いて使用される血管ステントとともに投与することもできる。薬物含有ステントにおいて使用することができる化合物例は、デキサメタソン、アクチノマイシン-D、ラパマイシン、シロリムス、又はパクリタキセルを含む。
本発明の別の実施態様は、血管ステント内に組み込まれた、又は血管ステント上にコーティングされた本発明の化合物を含む。このような組み込み又はコーティングは当業者に知られたコンベンショナルな技術によって達成することができる。化合物で改変又はコーティングすることができるステントのタイプの一例としては、Cook ACHIEVE(登録商標)薬物溶出冠動脈ステント(Cook Group Inc.)、Gianturco Rubinステント(Cook Europe, デンマーク国)、Palmaz-Shatz(登録商標)バルーン拡張性ステント(Johnson & Jonson)、Guidant ACS Multi-Link(Guidant Corp.)、Wiktor(登録商標)ステント(Medtronic-米国特許第4,886,062号明細書)、Streckerステント(Boston Scientific)、Symphonyステント(Boston Scientific)、NIR(登録商標)コンフォーマー・パクリタキセル・コーテッド冠動脈ステント(Boston Scientific)、DISA S-FLEX冠動脈ステント(Disa Vascular)、ACS MULATI-LINK(登録商標)ステント(Guidant)、及びWALLSTENT(登録商標)血管内ステント(Schneider、スイス国Zurich)が挙げられる。
金属ステントには、当業者に知られた方法によって、本発明の化合物をコーティングすることができる。表面は、アミン反応性部位を含有するオルガノシラン、例えば金属酸化物、又はビニル官能基を有するアルガノシランと共有結合することができる。次いで、オルガノシランには、生体適合性コーティング材料を共有結合することができる。本発明の化合物を含有するコーティング層は単独で、又は他の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせで、高分子前駆体とともに塗布することもできる。この高分子前駆体は、粉砕されるか、或いはポリマー溶剤又はビヒクル中に溶解され、次いでin situで硬化することができる。コーティングは、コンベンショナルな技術、例えば浸漬又は噴霧によって塗布することができる。ステントのコーティング方法は、国際公開第96/32907号パンフレット；米国特許第5,607,475号明細書；米国特許第5,356,433号明細書；米国特許第5,213,898号明細書；米国特許第5,049,403号明細書；米国特許第4,807,784号明細書；米国特許第4,565,740号明細書；米国特許第6,361,819号明細書；US20020009535 A1；US20010027340 A1；米国特許第5,980,972号明細書；及び国際公開00/62830号パンフレットに記載されている。
再狭窄の兆候を治療、阻害又は遅延する上で、本発明の化合物とともに、任意には薬物溶出ステントとともに使用することができる抗血小板薬は、血小板糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、例えばアブシキシマブ、エプチファバチド、インテグレリン、ラミフィバン及びチロフィバンである。他の有用な抗血小板薬は、アスピリン、シロスタゾル、チクロピジン、クロプドグレル、スルフィンピラゾン、ジピリダモール及びリドグレルである。
本発明の化合物は、経皮投与及び直腸投与を含む、種々多様の経口及び非経口投与形態で配合し、投与することができる。当業者に明らかなように、下記投与形態は、活性成分として、式I化合物又は製薬上許容可能なその対応塩又は対応溶媒和物を含んでよい。
本発明の別の実施態様は、式I化合物を、化合物のための製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む製薬配合物である。本発明の化合物とともに製薬組成物を調製する際に、製薬上許容可能なキャリヤは固形又は液状であってよい。固形調製物は粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤及び定量分配性顆粒を含む。固形キャリヤは、希釈剤、矯味剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として作用することもできる1種又は2種以上の物質であってよい。
粉末の場合、キャリヤは微粉砕された活性成分との混合物中の微粉砕された固形物、例えばタルク又は澱粉である。錠剤の場合、活性成分は所要の結合特性を有するキャリヤと好適な比率で混合され、そして圧縮により所望の形状及びサイズにされる。
本発明の配合物は約5%〜約70%以上の活性化合物を含有するのが好ましい。好適なキャリヤは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、及びカカオバターなどを含む。経口使用のための好ましい形態はカプセルである。カプセルは、活性成分と、キャリヤとしてのカプセル化材料との配合物を含み、活性成分が他のキャリヤの有無にかかわりなくキャリヤによって取り囲まれ、こうしてこのキャリヤが活性成分と連携するようなカプセル剤を提供する。同様にカシェ剤及びトローチ剤が含まれる。経口投与に適した固形投与形態として、錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤を使用することができる。
座剤を調製する際には、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず溶融し、活性成分を例えば撹拌によって、この中に均質に分散させる。溶融された均質混合物を、次いで好都合なサイズの型内に注入し、冷やしておき、そしてこれにより凝固させる。
液状調製物は、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水溶液又はプロピレングリコール水溶液を含む。非経口注射剤の場合、ポリエチレングリコール水溶液、等張生理食塩水、及び5%水性グルコースなどにおける溶液の形態で、液状調製物を配合することができる。経口使用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして所望の通りに好適な着色剤、矯味剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより、調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕された活性成分を水中に分散させ、そして粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びよく知られたその他の懸濁剤と混合することにより、形成することができる。
また、使用直前に経口投与用の液状調製物に転化されるように意図される固形調製物も含まれる。このような液状形態は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンも含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、及び可溶化剤などを含有することができる。ワックス、ポリマー及びミクロ粒子などを使用することにより、持続性放出投与形態を調製することができる。また浸透圧ポンプを採用して、長時間にわたって均一に活性化合物を送達することもできる。
本発明の製薬調製物は好ましくは単位投与形態を成している。このような形態の場合、調製物は、適量の活性成分を含有する単位投与形態に小分けされる。単位投与形態は、パッケージングされた調製物、不連続的な量の調製物を含有するパッケージ、例えば、パッケージングされた錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の粉剤であってよい。また、単位投与形態は、1つのカプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であってよく、或いは、パッケージングされた形態における適切な数のカプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤のうちのいずれかであってもよい。
本発明の化合物の製薬上又は治療上有効な量又は投与量は、1日当たり約1mg〜約100mg/体重kgとなる。典型的な成人投与量は、約50mg〜約800mg/日となる。単位投与調製物中の活性成分の量は、具体的な用途および活性成分の効力に従って0.1〜約500mg、好ましくは0.5〜100mgの範囲で変化させることができ、或いは、調節することができる。この組成物は所望の場合には、適合性のある他の治療薬を含有することもできる。本発明の化合物による治療を必要とする患者には、約1〜約500mg/日の投与量が24時間にわたって単回投与又は複数回投与される。
本発明の化合物は、他のタンパク質、例えばcdks, PDGFr, c-Src及びEGFr-FLをホスホリル化する能力を有するタンパク質に結合し、これらのタンパク質の活性を阻害することができる。cdksはサイクリンとの複合体を形成し、これらの複合体は、細胞が細胞周期を進むのを可能にする主要タンパク質をホスホリル化する(Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995;1:351-363)。本発明の化合物はこのホスホリル化を阻害し、従って、癌及び/又は再狭窄及びその他の増殖性疾患を治療するための抗増殖薬として使用することができる。
本発明の化合物の製薬上又は治療上有効な量又は投与量は、タンパク質の活性及び本明細書中に記載したホスホリル化メカニズムの阻害を可能にする量であることを意味する。本発明の化合物の製薬上又は治療上有効な量又は投与量はまた、本明細書中に記載した疾患、又はこれらの症状又は生理学的起源に対する予防、阻害、改善又は低減効果を提供するのに十分な量であることを意味する。
cdks及びその他のキナーゼに対するこれらの阻害活性により、本発明の化合物はまた、これらのキナーゼの作用メカニズムをin vitro及びin vivoで研究するのに有用な研究ツールである。
本明細書中の本発明の形態は目下好ましい実施態様を構成するが、多くの他の形態も可能である。本発明の可能な同等の形態又は派生的形態のすべてに言及することはここでは意図していない。言うまでもなく、本明細書中に使用される用語は、限定的ではなく記述的なものにすぎない。そして、本発明の思想又は範囲を逸脱することなしに種々の変更を加え得ることは当業者には明らかである。
本発明の化合物はコンベンショナルな形式で配合することにより、種々の経路による哺乳動物への送達に好都合な投与形態を可能にする。これらの投与形態は、経口、非経口(すなわち皮下、血管内、及び筋内)、経皮、例えば低速放出皮膚パッチ又はクリーム、並びに低速放出送達装置、例えば浸透圧ポンプ、座剤、及びバッカル・シールを含む。下記非限定的実施例により、いかにして本発明の化合物を容易に配合できるかを説明する。
Figure 2005538992
本発明の活性剤、ラクトース及びトウモロコシ澱粉(混合用)を均一になるまでブレンドする。トウモロコシ澱粉(ペースト用)を600mLの水中に懸濁し、そして、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを使用することにより、混合された粉末を顆粒化する。湿潤顆粒をNo.8ハンドスクリーンに通し、そして80℃で乾燥させる。次いで乾燥顆粒をNo.16スクリーンに通す。混合物を乾燥顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで潤滑し、そしてコンベンショナルな錠剤形成機械で圧縮して錠剤にする。このような錠剤は、癌、例えば乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、黒色腫、食道癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、及びリンパ腫の治療のために有用である。
Figure 2005538992
ソルビトール溶液を40mLの蒸留水に添加し、そしてピリドピリミジンをこの中に懸濁させる。サッカリン、安息香酸ナトリウム及び矯味剤を添加し、溶解する。蒸留水で容積を100mLに調節する。シロップ1ミリリットルはそれぞれ5mgの本発明の化合物を含有する。
非経口溶液の調製
プロピレングリコール700mL及び注射用水200mLの溶液に、20.0gの1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(4-ジメチルアミノ-ブチルアミノ)-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを撹拌しながら懸濁させる。懸濁液が完成した後、pHを塩酸で5.5に調節し、注射用水で容積を1000mLまで足した。配合物を滅菌し、それぞれ2.0mL(本発明の化合物40mgを意味する)を含有する5.0mLアンプル中に充填し、そして窒素下で密閉する。
座剤
400mgの1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(4-ジメチルアミノ-ブチルアミノ)-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンと、600mgのテオブロマ油との混合物を均一になるまで60℃で撹拌する。混合物を冷却し、テーパされた型内で硬化させておくことにより、1gの座剤を提供する。
低速放出配合物
500mgの1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(4-ジメチルアミノ-ブチルアミノ)-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを塩酸塩に転化し、そしてアテローム性動脈硬化の治療に際して、制御放出を行うためにOros浸透圧ポンプ中に入れる。
皮膚パッチ配合物
50mgの1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(4-ジメチルアミノ-ブチルアミノ)-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンを、ポリジメチルシロキサン接着剤中のプロピレングリコールモノラウレート50mgと混和する。混合物を、ポリブテン、ポリイソブチレン及びプロピレングリコールモノラウレートの接着剤配合物によって形成された弾性フィルム上に層形成する。これらの層をポリウレタン・フィルムの2層間に挿入する。接着層に剥離ライナーを取り付け、皮膚表面に貼付ける前にこれを取り除く。プロピレングリコールモノラウレートは、浸透促進剤として役立つ。

Claims (9)

  1. 以下の式：
    Figure 2005538992
     ｛上記式中：
    AはO、NH2、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2又は-NHC(O)-NHR12であり；
    R12は、C1-C6直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又は-(CH2)n-C3-C8シクロアルキル環であり；nは1〜3の整数であり；
    B、C及びDは独立して、CH又はNから選択され、ただしC及びDは両方がNであることはなく；
    R1は、任意には-COOH、又は；
    a) 当該フェニル、ベンジル又はシクロアルキル環が任意には1つ又は2つのCOOH又は-CH2-COOH基によって置換されている、フェニル、ベンジル又はC3-C8シクロアルキル環、又は-CH2-C3-C8シクロアルキル環；又は
    b) 当該ピペリジン部分又はピペラジン部分の環が任意には1つ又は2つのCOOH又は-CH2-COOH基によって置換されている、以下の：
    Figure 2005538992
     から成る群から選択されたピペリジン部分又はピペラジン部分；又は
    c) 以下の式:
    Figure 2005538992
     のテトラヒドロピラン部分又はモルホリン部分
    によって置換されたC1-C6直鎖状又は分枝鎖状アルキルから成る群から選択され、
    R2は、H、Cl又はFであり；
    R3は、H、Cl又はFであり、ただし、R2又はR3の少なくとも一方はFであり；
    R4は、H、OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であり、ただしR4がHである場合にはR2及びR3はHではなく；
    R5は、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；
    R6は、H、-(C1-C5アルキル)-NH2、-(C1-C5アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C5アルキル)-N-(C1-C3アルキル-R11)2、-O-(C1-C5アルキル)-NH2、-O-(C1-C5アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-O-(C1-C5アルキル)-N-(C1-C3アルキル-R11)2、-CH(CH2OH)2、-(C1-C3アルキル)-(CH2OH)2、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-NH2、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-NH-(C1-C3アルキル)-R11、-(C1-C3アルキル)-O-(C1-C3アルキル)-N(C1-C3アルキル-R11)2、下記基すなわち-NH2、-N(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、CN又は-(C1-C3アルキル)-テトラゾールから選択された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、又はC1-C6アルキル、
    Figure 2005538992
    Figure 2005538992
     から選択され、
    該R4定義における任意の基のアルキル鎖のそれぞれが、任意には1〜4つのOH基によって置換されており；
    それぞれの事例におけるR7は独立して、H、-NH2、NH(C1-C3アルキル)、N(C1-C3アルキル)2、又はC1-C3アルキルから選択され；
    R8は、H、OH又はC1-C3アルキルであり；
    R9は、H、OH、-NH2、NH(C1-C3アルキル)、又はN(C1-C3アルキル)2であり；
    R10は、H又はC1-C3アルキルであり；
    R11は、H、CN、OH、-NH2、F、又はCF3である。｝により表される化合物又は製薬上許容可能なその塩形又はエステル形。
  2. 以下の：
    1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    (S,S)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[(5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    (S,S)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3,4-トリヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；又は
    1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    7-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-シクロプロピル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；又は
    7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物又は製薬上許容可能なこれらの塩形又はエステル形。
  3. 以下の：
    3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；又は
    7-(4-アミノ-2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-([S,S]-2,3,4-トリヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    7-(4-アミノ-2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    7-{3-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-プロピルアミノ｝-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；又は
    1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物又は製薬上許容可能なこれらの塩形又はエステル形。
  4. 以下の：
    3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-ブチルアミノ)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    エチル-4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸塩；
    4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸；
    7-アミノ-3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；トリフルオロ酢酸との化合物；又は
    1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    (S)-1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    4-[3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸；又は
    3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-メチルアミノ-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    3-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-シクロペンチル-7-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-3-(3-エトキシ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    (R)-1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    1-エチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；又は
    1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-7-(trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン；
    から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物又は製薬上許容可能なこれらの塩形又はエステル形。
  5. 製薬上有効な量の請求項1に記載の化合物及び製薬上許容可能なキャリヤを含むことを特徴とする、医薬組成物。
  6. 以下の式：
    Figure 2005538992
     ｛上記式中、
    R2は、Cl又はFであり；
    R3は、Cl又はFであり、ただし、R2又はR3の少なくとも一方はFであり；
    R4は、H、OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；
    R5は、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；
    Raは、NH2、I、CN、-CH2CN、-C(O)CN、-CH2OH、-C(O)H、-C(O)OR、-CH2C(O)OR、-C(O)C(O)ORから成る群から選択され；そして
    Rは、H又はC1-C6アルキルから選択される。｝により表される化合物。
  7. R2及びR3はフッ素であり、R4、R5、Ra及びRは、請求項1に定義された通りである、請求項1に記載の化合物。
  8. R2及びR3はフッ素であり、R4は-OCH3であり、R5は-OCH3又は-OCH2CH3であり、Raは、NH2、I、CN、-CH2CN、-C(O)CN、-CH2OH、-C(O)H、-C(O)OR、-CH2C(O)OR、又は-C(O)C(O)ORであり、そしてRは、H又はC1-C5アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  9. 以下の式：
    Figure 2005538992
     ｛上記式中：
    R4は、H、OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；
    R5は、-OCH3、又は-OCH2CH3であり；
    Rbは、NH2、I、CN、-CH2CN、-C(O)CN、-CH2OH、-C(O)H、-C(O)OR、-CH2C(O)OR、及び-C(O)C(O)ORから成る群から選択され；ただし、Rbが-C(O)Hである場合、R4及びR5は両方が-OCH3であることはなく；そして
    Rは、H又はC1-C6アルキルから選択される。｝により表される化合物。
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