KR20010006462A - 5,6,7-삼치환된-4-아미노피리도[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 - Google Patents

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스티븐 에프. 웨인스톡
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물, 상기 화합물을 투여하여 아데노신 키나제를 억제하는 방법, 치료학적 유효량의 상기 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 치료학적 유효량의 상기 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 뇌 허혈증, 간질, 동통, 외상지각, 염증 및 패혈증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법 및 이의 제조 방법이 기술된다.
화학식 II
상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

5,6,7-삼치환된-4-아미노피리도[2,3-Ｄ]피리미딘 화합물{5,6,7-Trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-Ｄ]pyrimidine compounds}
아데노신 키나제(ATP: 아데노신 5'-포스포트랜스페라제, EC 2.7.1.20)은 바람직하게는 포스페이트 공급원으로서 ATP를 사용하여 아데노신의 AMP로의 포스포릴화를 촉매하는 편재성 효소이다. 아데노신 키나제는 광범위한 조직 및 종 분포를가지며, 효모, 각종 포유동물 공급원 및 특정한 미생물로부터 분리되어 왔다. 이것은 신장, 간, 뇌, 비장, 태반 및 췌장을 포함하여 사실상 모든 검정된 사람 조직에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 아데노신 키나제는 아데노신의 세포 농도를 조절하는데 중요한 효소이다.
아데노신은 퓨린 뉴클레오타이드의 분해 및 회수 경로에서 중간체인 퓨린 뉴클레오사이드이다. 또한, 아데노신은 많은 중요한 생리학적 효과를 가지며, 이들중 대부분은 P1수용체로서 일컬어지는 특정한 세포외 수용체의 활성화를 통해 매개된다[참조: Burnstock, in Cell Membrane Receptors for Drugs and Hormones, 1978, (Bolis and Straub, eds.) Raven, New York, pp. 107-118; Fredholm, et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46: 143-156].
중추신경계에 있어서, 아데노신은 특정한 신경전달자의 방출을 억제하고[참조: Corradetti, et al., Eur. J. Pharmacol. 1984, 104: 19-26], 막 전위를 안정화시키며[참조: Rudolphi, et al., Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1992, 4: 346-360], 내생 진경제로서 기능하고[참조: Dragunow, Trends Pharmacol. Sci. 1986, 7: 128-130], 내생 뉴론보호제로서의 역할을 가질 수 있다[참조: Rudolphi, et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13: 439-445]. 아데노신은 정신분열병, 불안, 우울증 및 파킨슨씨 병과 같은 몇몇 중추신경계 질환에서 중요한 역할을 할 수 있다[참조: Williams, M., in Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress; Bloom, Kupfer (eds.), Raven Press, New York, 1995, pp 643-655].
또한, 아데노신은 척수에서 통증 경로의 전달을 조절[참조: Sawynok, et al., Br. J. Pharmacol., 1986, 88: 923-930]하는데 있어서 및 모르핀의 진통 효과를 매개[참조: Sweeney, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 243: 657-665]하는데 있어서 관련되어 왔다.
면역계에 있어서, 아데노신은 특정한 호중구 기능을 억제하고 소염 효과를 나타낸다[참조: Cronstein, J. Appl. Physiol. 1994, 76: 5-13]. AK 억제제는 랫트의 보조 관절염 모델에서 발 팽윤을 감소시키는 것으로 보고되어 있다[참조: Firestein, et al., Arthritis and Rheumatism, 1993, 36, S48].
또한, 아데노신은 혈관확장, 방실계 유도의 손상 및 심근 허혈증과 레퍼퓨전에서의 내생 심보호를 포함하여 심혈관계에 대해 여러가지 효과를 나타낸다[참조: Mullane and Williams, in Adenosine and Adenosine Receptors, 1990(Williams, ed.) Humana Press, New Jersey, pp. 289-334]. 또한, 아데노신의 광범위한 작용에는 혈액 세포 및 지방 세포에 대한 효과뿐만 아니라 신장, 호흡기, 위장 및 생식계에 대한 효과가 포함된다. 아데노신은 지방세포상에서 A1 수용체 활성화를 통해 지방분해를 억제함으로써 당뇨병에 중요한 역할을 담당한다[참조: Londos, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77, 2551].
내생 아데노신의 방출은 뇌와 심근 허혈증, 발작, 동통, 염증 및 패혈증을 포함하는 각종 병리생리학적 상태에서 천연 방어 기작으로서의 역할을 갖는 것 같다. 아데노신은 통상 세포외 공간에 저농도로 존재하지만, 이의 방출은 과다한 세포 활성, 외상 또는 대사 스트레스의 부위에서 국소적으로 증가된다. 세포외 공간에 있어서, 아데노신이 특정한 세포외 수용체를 활성화시키는 경우, 세포 기능을 정상으로 회복시키는 다양한 반응이 유도된다[참조: Bruns, Nucleosides Nucleotides, 1991, 10: 931-943; Miller and Hsu, J. Neurotrauma, 1992, 9: S563-S577]. 아데노신은 세포외 유체에서 측정한 바에 따르면 몇초의 반감기를 가지며[참조: Moser, et al., Am. J. Physiol. 1989, 25: C799-C806], 따라서 이의 내생 작용은 고도로 국지화된다.
아데노신 키나제의 억제는 조직 손상의 중심에서 국소 아데노신 농도를 증가시키고, 추가로 세포보호를 향상시킬 수 있다. 이 효과는 외상이 아데노신 생산을 증가시켜 전신 독성을 최소화시키는 조직 부위에서 주로 뚜렷한 것 같다.
아데노신 키나제 억제와 관련된 약리학적 화합물은 아데노신의 부위- 및 결과-특이적 상승작용이 유리한 질환에 대한 잠재적으로 효과적인 신규한 치료법을 제공한다. 이러한 화합물이 유용할 수 있는 질환에는 허혈성 질환(예: 뇌 허혈증, 심근 허혈증, 앙기나, 관상 동맥 우회 이식 수술(CABG), 경피 트랜스루미날 혈관성형(PTCA), 발작, 기타 혈전증 및 색전증), 및 신경학적 질환(예: 간질, 불안, 정신분열병, 동통 지각을 포함하는 외상지각, 신경병증 동통, 내장 동통), 및 염증, 관절염, 면역억제, 패혈증, 당뇨병 및 위장 기능장애(예: 이상 위장 운동성)가 포함된다.
아데노신 키나제를 억제하는 다수의 화합물이 보고되어 있다. 이들중 대부분은 5'-아미노-5'-데옥시아데노신[참조: Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979, 254: 2339-2345], 5-요오도투베르시딘[참조: Wotring and Townsend, Cancer Res. 1979, 39: 3018-3023] 및 5'-데옥시-5-요오도투베르시딘[참조: Davies, et al., Biochem. Pharmacol. 1984, 33: 347-355]를 포함한다.
또한, 아데노신 키나제는 투베르시딘, 포르마이신, 리바비린, 피라조푸린 및 6-(메틸머캅토)퓨린 리보사이드를 포함하는 다수의 약리학적 활성 뉴클레오사이드의 활성화[참조: Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979, 254: 2339-2345]에 관여한다. 이들 퓨린 뉴클레오사이드 동족체는 세포독성, 항암 및 항바이러스 특성을 보유하는 중요한 그룹의 항대사물질이다. 이들은 아데노신 키나제에 대한 기질로서 이용되며, 효소에 의해 포스포릴화되어 활성 형태를 형성한다. 아데노신 키나제의 활성 손실은 이들 뉴클레오사이드 동족체의 약리학적 효과에 대한 세포 내성의 기작으로서 간주되어 왔다[참조: Bennett, et al., Mol. Pharmacol., 1966, 2: 432-443; Caldwell, et al., Can. J. Biochem., 1967, 45: 735-744; Suttle, et al., Europ. J. Cancer, 1981, 17: 43-51]. 또한, 아데노신 키나제의 세포 농도 감소는 2'-데옥시아데노신의 독성 효과에 대한 내성과 관련되었다[참조: Hershfield and Kredich, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77: 4292-4296]. 2'-데옥시아데노신의 포스포릴화로부터 유도되는 데옥시아데노신 트리포스페이트(dATP)의 축적은 유전하는 아데노신 데아미나제 결핍증과 관련된 면역 결핍시 독성 기작으로서 제안되었다[참조: Kredich and Hershfield, in The Metabolic Basis of Inherited Diseases, 1989(Scriver, et al., eds.), McGraw-Hill, New York, pp. 1045-1075].
문헌[참조: B.S. Hurlbert et al.(J. Med. Chem., 11: 711-717(1968)]은 항균제로서 사용되는 각종 2,4-디아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 기술한다. 문헌[R.K. Robins et al., J. Amer. Chem. Soc., 80: 3449-3457(1958)]은 항엽산제 활성을 갖는 다수의 2,4-디하이드록시-, 2,4-디아미노-, 2-아미노-4-하이드록시- 및 2-머캅토-4-하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘의 제조 방법을 기술한다. 문헌[참조: R. Sharma et al., Indian J. Chem., 31B: 719-720(1992)]은 항균 활성을 갖는 4-아미노-5-(4-클로로페닐)-7-(4-니트로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 및 4-아미노-5-(4-메톡시페닐)-7-(4-니트로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 기술한다. 문헌[참조: A. Gupta et al., J. Indian Chem. Soc., 71: 635-636(1994)]은 항균 활성을 갖는 4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 및 4-아미노-5-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 기술한다. 문헌[참조: L. Prakash et al., Pharmazie, 48: 221-222(1993)]은 항진균 활성을 갖는 4-아미노-5-페닐-7-(4-아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘, 4-아미노-5-페닐-7-(4-브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘, 4-아미노-5-(4-메톡시페닐)-7-(4-아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘, 및 4-아미노-5-(4-메톡시페닐)-7-(4-브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 기술한다. 문헌[참조: P. Victory et al., Tetrahedron, 51: 10253-10258(1995)]은 비사이클릭 전구체로부터 4-아미노-5,7-디페닐피리도[2,3-d]피리미딘 화합물의 합성법을 기술한다. 문헌[참조: 1995년 7월 27일자로 공개된 브릿지스(Bridges) 등의 PCT 특허원 제WO 95/19774호]는 표피 성장 인자의 티로신 키나제를 억제하는 용도를 갖는 각종 바이사이클릭 헤테로방향족 화합물을 기술한다.
발명의 요약
본 발명은 아데노신 키나제 억제제로서의 용도를 갖는 5,6,7-삼치환된-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 제공한다.
한가지 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
R3, R4및 R5는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
점선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
R3, R4및 R5는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하여 아데노신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
특히, 아데노신 키나제를 억제하는 방법은 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물의 억제 유효량에 아데노신 키나제를 노출시킴을 포함한다. 아데노신 키나제가 생체내에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 생물체에 투여된다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료학적 유효량의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 허혈증, 신경학적 질환, 외상지각, 염증, 면역억제, 위장 기능장애, 당뇨병 및 패혈증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 뇌 허혈증, 심근 허혈증, 앙기나, 관상 동맥 우회 이식 수술, 경피 트랜스루미날 혈관성형, 발작, 혈전증 및 색전증, 간질, 불안, 정신분열병, 동통 지각, 신경병증 동통, 내장 동통, 관절염, 패혈증, 당뇨병 및 위장의 이상 운동성의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 아미드의 용도를 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 (a) 아릴, 헤테로아릴, 또는 화학식 R5-Br(여기서, R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다)의 헤테로사이클릭 브로마이드를 화학식 R4-CH2-CO-Y(여기서, Y는 OH 또는 Cl이고, R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)의 카복실산 유도체, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
(b) 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 화학식 R3-CHO(여기서, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다)의 알데하이드 및 말로노니트릴과 무수 조건하에 암모늄 염의 존재하에 반응시켜 화학식
의 2차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
(c) 상기 2차 중간체 화합물을 포름아미드와 약 1 내지 약 24시간 동안 환류하에 반응시켜 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 II
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 (a) 아릴, 헤테로아릴, 또는 화학식 R5-Br의 헤테로사이클릭 브로마이드를 화학식 R4-CH2-CO-Y(여기서, Y는 OH 또는 Cl이고, R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)의 카복실산 유도체, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 R5-CO-R4의 1차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
(b) 화학식 R5-CO-R4의 1차 중간체 화합물을 화학식 R3-CHO(여기서, R3은 하기 정의된 바와 같다)의 알데하이드 및 말로노니트릴과 무수 조건하에 암모늄 염의 존재하에 반응시켜 화학식
의 2차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
(c) 상기 2차 중간체 화합물을 황산과 반응시켜 가열한 다음, 트리에틸 오르토포르메이트로 약 1 내지 약 24시간 동안 환류하에 처리하여 화학식
의 3차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
(d) 상기 3차 중간체 화합물을 염소화제로 처리하여 화학식
의 4차 중간체 생성물을 분리하고, 화학식 R1-NH-R2(여기서, R1및 R2는 하기 정의된 바와 같다)의 아민 화합물로 처리하여 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 II
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고,
단, R1및 R2는 동시에 수소가 아니다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 (a) 아릴, 헤테로아릴, 또는 화학식 R5-Br의 헤테로사이클릭 브로마이드를 화학식 R4-CH2-CO-Y(여기서, Y는 OH 또는 Cl이고, R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)의 카복실산 유도체, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
(b) 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 화학식
의 화합물(여기서, R3은 하기 정의된 바와 같다)과 알콜성 용매에서 환류하에 처리하여 화학식
의 2차 중간체 생성물을 분리하는 단계;
(c) 상기 2차 중간체 화합물을 포름아미드와 약 1 내지 약 24시간 동안 환류하에 반응시켜 목적하는 생성물을 분리하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 II
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 (a) 아릴, 헤테로아릴, 또는 화학식 R5-Br의 헤테로사이클릭 브로마이드를 화학식 R4-CH2-CO-Y(여기서, Y는 OH 또는 Cl이고, R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)의 카복실산 유도체, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
(b) 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 화학식
의 화합물(여기서, R3은 하기 정의된 바와 같다)과 알콜성 용매중에서 환류하에 처리하여 화학식의 2차 중간체 생성물을 분리하는 단계;
(c) 상기 2차 중간체 화합물을 황산과 반응시켜 가열한 다음, 트리에틸 오르토포르메이트로 약 1 내지 약 24시간 동안 환류하에 처리하여 화학식의 3차 중간체 생성물을 분리하는 단계;
(d) 상기 3차 중간체 화합물을 염소화제로 처리하여 화학식
의 4차 중간체 생성물을 분리하는 단계;
(e) 상기 4차 중간체 화합물을 화학식 R1-NH-R2(여기서, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다)의 아민 화합물로 처리하여 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 II
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고,
단, R1및 R2는 동시에 수소가 아니다.
또한, 본 발명은 일반적으로 화학식 I에 의해 나타낸 바와 같이 우측 이중 결합(들)을 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 종으로 환원 또는 부분적으로 환원시키는 상기 공정 및 추가의 공정 단계에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 5,6,7-삼치환된-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물, 5,6,7-삼치환된-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 투여하여 아데노신 키나제를 억제하는 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 아데노신 키나제의 억제에 유용한 상기 화학식 I의 신규한 5,6,7-삼치환된-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물, 상기 화합물을 사용한 아데노신 키나제의 억제 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 아데노신 키나제를 억제하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 신규한 5,6,7-삼치환된-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I에서 R1및 R2가 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클릭중에서 선택되거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, N 또는 S중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고;
R3, R4및 R5가 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8사이클로알킬, 헤테로아릴 C0-C6알킬 또는 치환된 헤테로아릴 C0-C6알킬, 아릴 C0-C6알킬 또는 치환된 아릴 C0-C6알킬, 헤테로아릴 C2-C6알케닐 또는 치환된 헤테로아릴 C2-C6알케닐, 아릴 C2-C6알케닐 또는 치환된 아릴 C2-C6알케닐, 헤테로아릴 C2-C6알키닐 또는 치환된 헤테로아릴 C2-C6알키닐, 아릴 C2-C6알키닐 또는 치환된 아릴 C2-C6알키닐{여기서, 1 내지 4개의 헤테로아릴 또는 아릴 치환체는 독립적으로 할로겐, 옥소, 시아노 C1-C6알킬, 헤테로아릴 C0-C6알킬, 헤테로사이클릭 C0-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시 C1-C6알킬, 아릴 C0-C6알킬, 아릴 C1-C6알킬옥시, R5R6NC(O), 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐디알킬말로닐, CF3, HO-, C1-C6알킬옥시 C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬 SOn(여기서, n은 1 또는 2이다), C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아크릴, CF3O, CF3, C1-C4알킬렌디옥시, C1-C6알킬아크릴, R5R6N(CO)NR5, N-포르밀(헤테로사이클릭), NO2, NR5R6C0-C6알킬[여기서, R5및 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, HC(O), C1-C6알킬옥시 C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬 C(O), CF3C(O), NR7R8C1-C6알킬, 프탈이미도 C1-C6C(O), C1-C6알킬 SOn(여기서, n은 1 또는 2이다), CNC1-C6알킬, R7R8NC(O)NR7-, 헤테로아릴, NR7R8C1-C6알킬 C(O), C1-C6알킬옥시카브아미도 C1-C6알킬(여기서, R8및 R9는 독립적으로 R6및 R7에 대해 정의한 치환체중에서 선택되거나, R6과 R7또는 R8과 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, N 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 비치환되거나 치환된 환(여기서, 치환체는 C1-C6알킬중에서 선택된다)을 형성한다)중에서 선택된다]중에서 선택된다}로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
점선 ----이 임의로 존재하여 이중 결합을 나타내는 상기 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 R5가 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹인 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 상기 부류내에 포함되는 상기 도시된 특정 그룹의 화합물이다.
보다 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 R5가 4-(디메틸아미노)페닐; 5-디메틸아미노-2-피리디닐; 5-메톡시-2-피리디닐; 4-메톡시페닐; 5-메틸티오펜-2-일; 4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐 및 티오펜-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는 상기 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 R4가 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹인 상기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 상기 부류내에 포함되는 상기 도시된 특정 그룹의 화합물이다.
보다 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 R4가 에톡시카보닐메틸; 에틸; 3-플루오로페닐; 3-플루오로-4-메틸페닐; 3,4-디메톡시페닐; 3-메톡시페닐; 4-메톡시페닐; 펜틸; 페닐; 3-(2-프로필)페닐 및 4-(2-프로필)페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되는 상기 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 R3이 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹인 상기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 상기 부류내에 포함되는 상기 도시된 특정 그룹의 화합물이다.
보다 바람직한 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 R3이 3-브로모페닐; 3-브로모-4-플루오로페닐; 4-브로모티오펜-2-일; 3-클로로페닐; 3,4-디메톡시페닐; 3-플루오로페닐; 3-플루오로-4-메틸페닐; 4-(2-프로필)페닐 및 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되는 상기 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 예시적 및 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
4-아미노-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-펜틸-7-(4-(디메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-펜틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-7-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-에틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-펜틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-(2-프로필)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-에톡시카보닐메틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(3-메톡시페닐메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-메틸티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-메틸티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐)-5-페닐피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-메톡시-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-메톡시-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5,6-비스(4-(2-프로필)페닐-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5,6-디페닐-7-(4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5,6-디페닐-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5,6-비스(3-플루오로페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5,6-비스(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5,6-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5,6-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5,6-디페닐-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5,6-디페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-플루오로페닐)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-페닐-7-(6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-사이클로프로필-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-(4-플루오로페닐)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐-7-(6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-플루오로페닐)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-헵틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-페닐-6-페닐메틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-헵틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-(1-메틸에틸)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-페닐메틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-사이클로헥실-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘; 및
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-펜틸-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드. 또한, 상기 화합물의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 변형도 아데노신 키나제의 억제 치료를 필요로 하는 환자에서 아데노신 키나제를 억제하는 방법의 범위내에 포함된다. 상기 화합물을 수소 또는 촉매로 처리하여, 우측 측쇄상의 이중 결합이 부재하거나 5번, 6번 탄소; 6번, 7번 탄소 또는 7번 탄소, 8번 질소 사이에 이중 결합이 있는 화학식 I의 화합물을 형성한다.
R3, R4및 R5그룹은 독립적으로 페닐; 티오펜-2-일; 1-메틸-2-옥소벤즈옥사졸린-5-일; 2-(디메틸아미노)-5-피리미디닐; 2-(N-포르밀-N-메틸아미노)-3-피리미디닐; 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)-5-피리미디닐; 5-디메틸아미노-2-피리디닐; 5-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)-2-피리디닐; 2-(N-메틸아미노)-5-피리미디닐; 2-(1-모르폴리닐)-5-피리미디닐; 2-(1-피롤리디닐)-5-피리미디닐; 2-디메틸아미노-5-피리미디닐; 2-푸라닐; 2-옥소벤즈옥사졸린-5-일; 2-피리딜; 3-(디메틸아미노)페닐; 3-아미노-4-메톡시페닐; 3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸-4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-포르밀-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸-N-(트리플루오로아세틸)아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-피롤리디닐페닐; 3-피리딜; 3,4-디클로로페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 4-(아세틸아미노)페닐; 4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐; 4-(디메틸아미노)페닐; 4-(이미다졸-1-일)페닐; 4-(메틸티오)페닐; 4-(모르폴리닐)페닐; 4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 4-(N-에틸-N-포르밀아미노)페닐; 4-(N-에틸아미노)페닐; 4-(N-포르밀-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-이소프로필아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-((2-디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-(N-프탈이미딜)아세틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-시아노)에틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(3-메톡시)프로피오닐아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-아세틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-포르밀아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)페닐; 4-(N-모르폴리닐)페닐; 4-(티오펜-2-일)페닐; 4-(우레이도)페닐; 4-(2-(디메틸아미노)아세틸아미노)페닐; 4-(2-(2-메톡시)아세틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(2-메톡시)에톡시페닐; 4-(2-옥소-1-옥사졸리디닐)페닐; 4-(4-메톡시-2-부틸)페닐; 4-(4-메틸피페리디닐)페닐; 4-(5-피리미디닐)페닐; 4-아미노페닐; 4-브로모페닐; 4-부톡시페닐; 4-카복스아미도페닐; 4-클로로페닐; 4-시아노페닐; 4-디에틸아미노페닐; 4-디에틸말로닐알릴페닐); 4-디메틸아미노페닐; 4-에톡시페닐; 4-에틸페닐; 4-플루오로페닐; 4-하이드록시페닐; 4-이미다졸릴페닐; 4-요오도페닐; 4-이소프로필페닐; 4-메톡시페닐), 4-메틸아미노페닐; 4-메틸설포닐페닐; 4-모르폴리닐페닐; 4-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-포르밀아미노)페닐; 4-N-(3-메톡시프로피오닐)-N-이소프로필-아미노)페닐; 4-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-N-포르밀피페리디닐페닐; 4-니트로페닐; 4-피페리디닐페닐; 4-피리딜페닐; 4-피롤리디닐페닐; 4-3급-부틸아크릴페닐; 5-(디메틸아미노)티오펜-2-일; 5-아미노-2-피리딜; 5-디메틸아미노-2-피라지닐; 3-디메틸아미노피리다진-6-일; 5-디메틸아미노-2-피리딜; 5-피리미디닐페닐; 6-(N-메틸-N-포르밀아미노)-3-피리디닐; 6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐; 6-(2-옥소-옥사졸리디닐)-3-피리디닐; 6-디메틸아미노-3-피리디닐; 6-이미다졸릴-3-피리디닐; 6-모르폴리닐-3-피리디닐; 6-피롤리디닐-3-피리디닐; (2-프로필)-3-피리디닐; 및 (4-포르밀아미노)페닐; (티오펜-2-일)메틸; (티오펜-3-일)메틸; 부틸; 사이클로헵틸; 펜틸; 티오펜-2-일; 1-(3-브로모페닐)에틸; 2-(N-페닐메톡시카보닐)아미노페닐; 2-(3-브로모페닐)에틸; 2-(3-시아노페닐)메틸; 2-(4-브로모페닐)에틸; 2-(5-클로로-2-(티오펜-3-일)페닐; 2-브로모페닐; 2-푸라닐; 2-메틸프로필; 2-페닐에틸; 페닐메틸; 2,3-디메톡시페닐; 2,3-메틸렌디옥시페닐; 3-(푸란-2-일)페닐; 3-(티오펜-2-일)페닐; 3-(2-피리딜)페닐; 3-(3-메톡시벤질)페닐; 3-(아미노)프로피닐; 3-벤질옥시페닐; 3-브로모-4-플루오로페닐; 3-브로모-5-요오도페닐; 3-브로모-5-메톡시페닐; 3-브로모페닐; 3-브로모페닐메틸; 3-카복스아미도페닐; 3-클로로페닐; 3-시아노페닐; 3-디에틸말로닐알릴페닐; 3-디메틸아미노페닐; 3-에톡시페닐; 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐; 3-플루오로페닐; 3-하이드록시페닐; 3-요오도페닐; 3-메톡시에틸옥시페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸페닐; 3-메틸설포닐페닐; 3-메틸티오페닐; 3-3급-부틸아크릴페닐; 3-트리플루오로메틸옥시페닐; 3-트리플루오로메틸페닐; 3-비닐피리디닐페닐; 3,4-디클로로페닐; 3,4-디메톡시페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐; 3,5-디브로모페닐; 3,5-디클로로페닐; 3,5-디메톡시페닐; 3,5-디메틸페닐; 4-(2-프로필)페닐; 4-(2-프로필)옥시페닐, 4-벤질옥시페닐; 4-브로모페닐; 4-브로모티오펜-2-일; 4-부톡시페닐; 4-디메틸아미노페닐; 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐; 4-메톡시페닐; 4-네오펜틸페닐; 4-페녹시페닐; 5-브로모티오펜-2-일; 사이클로헥실; 사이클로프로필; 헥실; 메틸; 페닐; (2-브로모-5-클로로페닐)메틸; (2-브로모페닐)메틸; 6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리디닐; 및 (5-클로로-2-(3-메톡시페닐)페닐)메틸 중에서 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 카보닐 결합에 의해 결합된 잔기를 의미하며, 예를 들면 저급 알킬 및 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬-카보닐 또는 아릴-카보닐을 의미한다. 아실의 예에는 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 4-메틸벤조일, 메톡시아세틸, 펜타노일, N-Boc글리실이미다조일, N-프탈이미딜글리실 등 또는 본원에서 구체화된 기타 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 "치환된 아릴"은 카보사이클릭 방향족 라디칼을 의미하며, 예를 들어 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자를 Cl, Br, F, I, 시아노, 카복스아미도, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬아미노), N-저급 알킬-N-저급 알콕시아미노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시메틸 그룹으로 독립적으로 대체하여 각각 치환될 수 있는 페닐 및 1- 또는 2-나프틸을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 하나의 우레이도, 메틸설포닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 페닐-저급 알콕시, 페닐-저급 알케닐 또는 사이클로알킬-저급 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹을 의미한다. 아릴 라디칼의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 3-(2-프로필)페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로-4-플루오로페닐, 4-(N-메틸-N-메톡시)에틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-프로필메틸, 3,5-디클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-시아노프로필페닐, 4-우레이도페닐, 3-메틸설포닐페닐, 3-카복스아미도프로필페닐 또는 본원에 제시된 기타 화합물이 포함된다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹이 결합되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들어 벤질 및 페닐에틸이 포함된다.
용어 "아릴옥시"는 에테르 결합(즉, 산소 원자에 의해)에 의해 분자에 결합되어 있는 아릴 라디칼을 의미하며, 예를 들어 페녹시, 나프틸옥시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 3,5-디메톡시페녹시 등이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 사이클릭 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 사이클로알킬은 또한 C3-C8사이클로알킬로서 기술된다.
용어 "사이클로알킬-저급 알킬"은 하나의 수소 원자 치환에 의해 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹으로 치환된 하기 정의된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬-저급 알킬의 예에는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸부틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "치환된 헤테로아릴"은 하나의 환 원자가 질소, 산소 또는 황이고 0개, 1개 또는 2개의 환 원자가 S, O 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이며 나머지 환 원자가 탄소이고 각 라디칼이 임의의 환 원자에 의해 나머지 분자에 결합되어 있는, 5개 내지 7개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, 시아노, 카복스아미도, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬아미노), N-저급 알킬-N-저급 알콕시아미노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시메틸 그룹으로 독립적으로 대체하여 치환될 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 우레이도, 메틸설포닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 페닐-저급 알콕시, 페닐-저급 알케닐 또는 사이클로알킬-저급 알킬 그룹으로 치환된 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 또한, 헤테로아릴 그룹은 2개의 인접한 수소 원자를 특정 그룹의 원자로 대체하여 융합된 벤젠 환을 형성함으로써 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예에는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 5-메틸티오펜-2-일, 5-니트로티오펜-2-일, 5-메틸푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 등 및 본원에 추가로 기술된 기타 화합물이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릭"은 어느 하나가 질소 또는 산소이고; 0개, 1개 또는 2개의 환 원자가 S, O 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이며; 나머지가 탄소이고; 라디칼이 특정한 환 원자에 의해 나머지 분자에 결합되어 임의로 질소 또는 탄소 원자상에서 아릴(저급 알킬), 알콕시카보닐, 저급알킬, 할로(저급 알킬), 아미노(저급 알킬), 하이드록시-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 및 탄소수 1 내지 8의 아미노, (저급 알킬)아미노 또는 알카노일아미노(여기서, 아미노 그룹은 탄소수 1 내지 8의 알카노일에 의해 추가로 치환될 수 있다), 알파-아미노산 또는 폴리펩타이드중에서 선택된 추가의 라디칼로 치환될 수 있는, 4 내지 7개의 환 원자를 갖는 포화되거나 불포화된 모노사이클릭 환 시스템 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릭의 예에는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피롤, 이속사졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아지리딘 및 아제티딘 및 본원에 추가로 기술된 기타 화합물이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릭-저급 알킬"은 하나의 수소 원자의 치환에 의해 상기 헤테로사이클릭-그룹으로 치환된 하기 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬-저급 알킬의 예에는 피롤리디닐메틸, 피페리디닐에틸 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자를 Cl, Br, F, I, 시아노, 카복스아미도, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬아미노) 또는 N-저급 알킬-N-저급 알콕시아미노 그룹에 의해 독립적으로 대체하여 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 6의 포화된 직쇄- 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 3-시아노프로필, 3-카복스아미도프로필 등이 포함된다. 특정한 경우에, 그룹 "C1-C6알킬"은 보다 구체적으로 언급되지 않는한 상기 저급 알킬에 대한 정의와 유사한 의미를 갖는다. 마찬가지로, 용어 "C0-C6알킬"은 0을 포함하여 알킬 쇄에 존재할 수 있는 탄소 원자를 의미한다. 이들 용어는 또한 아릴 또는 헤테로아릴 또는 다른 일반적인 그룹에 인접하여 제공되고, 예를 들어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"로서 동일한 의미를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "저급 알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 모노-불포화된 직쇄- 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이로써 제한되지는 않지만, 비닐, 프로페닐, n-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐이 포함된다. 이들 치환체는 예를 들어 C2-C6알케닐로서 인용된다.
용어 "저급 알콕시"는 에테르 결합(즉, 산소 원자에 의해)에 의해 분자에 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 2-메틸-2-프로폭시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 이의 이성체 형태 등이 포함된다. 이 용어는 또한 C1-C6알킬옥시로서 기술된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알키닐"은 하나의 삼중 결합을 갖고 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄- 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, n-펜티닐, 및 n-헥시닐이 포함된다. 이 용어는 또한 C2-C6알키닐로서 기술된다.
용어 "포유동물"은 통상적인 의미를 가지며, 사람을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기술된다.
본 발명의 상술된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하며, 비경구 주사를 위해, 고체 또는 액체 형태로 경구 투여를 위해, 직장 또는 국소 투여 등을 위해 하나 이상의 무독성의 생리학적으로 인정되거나 허용되는 희석제, 담체, 보조제 또는 비히클(이들은 본원에서 집합적으로 희석제로서 언급된다)과 함께 조성물로 제형화된다. 본 기술분야에서 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 등을 포함하여 각종 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들의 정확한 양을 전달할 수 있는 조성물을 제조할 수 있다. 하기 용량이 최적 치료를 위해 고려된다: 정맥내 주사: 0.1 내지 250nmol/kg/분, 바람직하게는 1 내지 50nmol/kg/분; 경구: 0.01 내지 250μMol/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 50μMol/kg/일; 이들 경구 Mol 용량 범위는 0.005 내지 125mg/kg/일, 바람직하게는 0.05 내지 25mg/kg/일에 상응한다. 급성 질환의 치료를 위한 바람직한 투여 경로는 정맥내이고; 만성 질환을 치료하기 위한 바람직한 방법은 정제 또는 지속 방출 제형에 의한 경구 투여이다.
"약제학적으로 허용되는 아미드"는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성의 아미드를 의미하며, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 아미드 결합에 의해 결합된 1 내지 6개의 아미노산(여기서, 아미노산은 천연 발생 아미노산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 루신, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 메티오닌, 트립토판, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 세린, 트레오닌, 리신, 아르기닌, 티로신, 히스티딘, 오르니틴 등에서 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 단쇄 펩타이드를 포함하여 적합한 유기산 또는 아미노산으로 형성된 아미드를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 하기에 보다 상세히 기술되는 바와 같이 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성의 무기 또는 유기 산부가염을 의미한다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 플라비아네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥소노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔메이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
또한, 적합한 양이온성 염은 화학식 I 또는 II의 산을 적합한 양의 염기, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 또는 마그네슘), 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(예: 디벤질에틸렌디아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등), 또는 4급 암모늄 하이드록사이드(예: 테트라메틸암모늄 하이드록사이드) 등으로 처리하는 것과 같은 통상적인 공정에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트; 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드); 아릴알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제를 사용하여 4급화시킬 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 생성된다.
본 발명의 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 화학식 I 또는 II의 화합물로부터 통상적인 방법, 예를 들어 유리 염기 또는 산을 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염 형성 무기 산 또는 염기와 적합한 용매 또는 각종 용매의 배합물에서 반응시켜 합성할 수 있다.
본 발명의 범위내에는 하기 통상적인 방법으로 하나 이상의 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체 조성물과 배합하여 제조 및 제형화된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 유탁액 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트가 포함된다. 예를 들어, 레시틴과 같은 피복을 사용하거나, 분산액의 경우 목적하는 입자 크기로 유지하거나, 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
또한, 이들 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 억제될 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 약제학적 형태의 지속적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 달성될 수 있다.
경우에 따라, 보다 효과적인 분산을 위해, 본 발명의 화합물은 서방출 또는 표적-전달 시스템, 예를 들어 중합체 매트릭스, 리포솜 및 중심체내로 도입될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-유지 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용직전 멸균수 또는 기타 약간의 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 도입함으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 용량형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 및 과립제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 용량형에 있어서, 활성 화합물은 하나 이상의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘, 및 추가로 (a) 충전제 또는 증점제(예: 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨, 및 실릭산); (b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알키네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아); (c) 연석제(예: 글리세롤); (d) 붕괴제(예: 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 착물 실리케이트 및 탄산나트륨); (e) 용액 제지제(예: 파라핀); (f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물); (g) 습윤제(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트); (h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트) 및 (i) 활주제(예: 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이의 혼합물)과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 형태의 고체 조성물은 분자량이 높은 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토즈 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제내의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 용량형은 장용 피복물 및 본 기술 분야에 공지된 기타 피복물과 같은 피복물 및 셀을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 진정제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 위장관의 특정 부분에서 당해 활성 화합물 또는 화합물들을 방출시키는 조성물로 이루어질 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스이다.
또한, 활성 화합물은 경우에 따라 하나 이상의 상술된 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 용량형에는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엑리시르가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 본 기술 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제(예: 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물) 등을 함유할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 이들 액체 용량형은 또한 습윤화제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 이외에, 현탁제는 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미소결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질내 공동에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체(예: 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스)와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
또한, 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 용량형에는 연고제, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 스프레이제, 흡입제 또는 경피 패취가 포함된다. 경피 패취에 의한 경피 투여가 특히 효과적이고 본 발명의 바람직한 용량형이다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수도 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 분사제와 멸균 조건하에 혼합된다. 경피 패취 제형의 제조시 특별한 취급을 요구하는 몇몇 제제는 공지되어 있다. 예를 들어, 자연적으로 휘발성인 화합물은 적절한 용량 전달을 위해 특별한 제형화제 또는 특별한 패키지화 물질과의 혼합을 필요로 할 수 있다. 또한, 피부를 통해 매우 신속히 흡수되는 화합물은 흡수-지연제 또는 차단제를 사용한 제형화를 요구할 수도 있다. 눈 제형, 안 연고, 산제 및 액제도 또한 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주한다.
본 발명의 화합물은 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래한다. 리포좀은 수성 매질에서 분산되는 모노- 또는 다수-라멜라 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 무독성의 생리학적으로 허용되는 대사가능한 액체를 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액체는 천연 및 합성 기원의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq.].
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 설명하는 하기 합성 반응식과 결합하여 보다 잘 이해될 것이다. R1, R2, R3, R4및 R5그룹은 하기에서 달리 명시되지 않는한 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3에 설명된 방법에 의해 합성할 수 있다.
반응식 1에 따라서, R5및 R3이 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹이고 R4가 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹인 5,6,7-삼치환된 화합물을 문헌[참조: Kambe et al., Synthesis, 1980, 366-368]의 방법을 변형시켜 제조한다.
N-메톡시-N-메틸아미드 화합물(3)은 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI), 3급-부탄올 및 트리에틸아민으로 처리하여 적절한 카복실산 유도체(1, "R4시약")(여기서, Y는 OH 또는 Cl이고, R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)로부터 제조할 수 있다. 반응은 염화메틸렌, 또는 유사하게 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 THF중에서 주위 온도에서 약 8시간 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다.
이어서, 화합물(3)을 R5가 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 화합물인 화합물(4, "R5시약")과 문헌[참조: Nahm and Weinreb, Tetrahedron Lett. 1981, 22: 3815]의 공정에 따라 반응시켜 화합물(5)를 제조한다. 화합물(4)는 시판되는 것을 이용하거나 본 분야의 표준 방법으로 용이하게 제조한다. 이어서, 화합물(5)를 적합한 용매중에서 암모늄 아세테이트, 또는 또다른 적합한 암모늄염(예: 암모늄 프로피오네이트, 암모늄 요오다이드) 등의 존재하에 가열하면서 R3이 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹인 적절하게 치환된 알데하이드(6, "R3시약")(여기서, R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다) 및 말로노니트릴(7)과 반응시켜 화합물(8)을 제조한다. 적합한 용매에는 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, DMF, THF, 디옥산 등이 포함된다. 반응의 물은 4Å 분자체와 같은 Dean Stork 장치 또는 또다른 적합한 수단을 사용하여 제거할 수 있다. 반응은 약 40℃ 내지 약 200℃, 및 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 약 1시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 4시간 내지 8시간 동안 수행할 수 있다. 생성물(8)은 바람직하게는 반응 혼합물로부터 분리한 후 크로마토그래피에 의해 정제한다.
적절한 알데하이드 출발 물질(6)은 상업적으로 구입하거나, 예를 들어 DIBAL 또는 또다른 적합한 하이드라이드 환원제를 사용한 에스테르 또는 산의 환원, 또는 스원(Swern) 조건하에 알콜의 산화에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 지방족 알데하이드는 이 경로에 의해 효과적으로 작동하지 않는다. 그러나, 케톤(5)는 알킬 그룹으로서 R5를 포함한다.
이어서, 화합물(8)을 환류하에 가열하면서 과량의 포름아미드로 처리한다. 생성물의 형성은 TLC에 의해 모니터하고, 반응이 완결(약 1시간 내지 약 8시간 후)되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 목적하는 5,6,7-삼치환된 피리도[2,3-d]피리미딘 생성물(I)을 여과하여 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이어서, 이 화합물을 촉매적 수소화에 의해 반응식 1에 도시된 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 변형물(분자의 우측 상에서)로 부분적으로 또는 완전히 환원시킬 수 있다. 환원 공정 또는 단계(들)에서 생성된 입체이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 본 발명은 5번과 6번 및 7번과 8번 탄소 위치 사이에 단일 결합이 존재하고 6번과 7번 탄소 사이에 이중 결합이 존재하는 화합물을 포함한다. 입체이성체는 분리하여 통상의 방법으로 정제할 수 있다.
또다른 공정에 있어서, 화합물(8)은 에톡시에탄올 또는 디글라임중에서 포름아미딘 아세테이트로 가열하면서 처리한 다음 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 또다른 공정에 있어서, 화합물(8) 및 황산암모늄을 약 1 내지 약 8시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 트리에틸 오르토포르메이트에서 환류 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올중의 암모니아 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 약 12 내지 24시간 동안 25℃에서 교반하고, 이어서 1 내지 4시간 동안 환류하에 교반한 다음 진공하에 용매를 제거한다. 잔사를 클로로포름/에틸 아세테이트로 연마하여 정제하고, 생성물을 3M HCl에 현탁시켜 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨 다음 동결건조시킨다.
R1및 R2가 모두 수소 원자가 아닌 화학식(I)의 목적하는 화합물은 R1및 R2가 모두 수소 원자인 화학식(I)의 화합물로부터 제조할 수 있다. R1또는 R2가 저급 알킬인 경우, 이것은 예를 들어 염기(예: 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 적합한 용매(예: 염화메틸렌 또는 THF)중에서 유리 아미노 그룹을 적절한 알킬화제(예: 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 또는 알킬 토실레이트)와 반응시켜 달성할 수 있다. R1또는 R2가 아릴알킬인 경우, 이것은 예를 들어 염기(예: 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 적합한 용매(예: 염화메틸렌 또는 THF)중에서 유리 아미노 그룹을 적절한 아릴알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 또는 알킬 토실레이트와 반응시켜 달성할 수 있다. R1또는 R2가 아실인 경우, 이것은 염기(예: 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 적합한 용매(예: 염화메틸렌 또는 THF)중에서 유리 아미노 그룹을 적절한 산 무수물, 아실 클로라이드 또는 활성화된 아실 그룹과 반응시켜 달성할 수 있다. R1및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성하는 경우, 당해 화합물은 4-위치에서 아미노 그룹 대신에 할로겐 원자를 갖는 전구체 화합물을 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 환 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 4-위치에 아미노 그룹 대신에 할로겐 원자를 갖는 전구체 화합물은 포름아미드로 처리(참조: 화합물(8)이 화합물(I)로 전환되는 반응식 1)하는 대신에 가열하면서 황산으로 처리한 다음 트리에틸 오르토포르메이트로 처리한 다음 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드로 처리하여 환의 4-위치에서 염소화시켜 제조할 수 있다.
또한, 이러한 또다른 공정을 사용하여 예를 들어 클로로 화합물을 일치환된- 또는 이치환된 아민(예: 디에틸아민, 알릴 아민, 디부틸아민)과 반응시켜 알킬 치환된 아미노 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 예를 들어 3급 아민의 존재하에 용매(예: 염화메틸렌)중에서 용이하게 수행한다. R1및 R2가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성하는 환의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 티오모르폴린 등이 포함된다.
반응식 2는 반응식 1의 화합물(8)을 제조하는 또다른 방법을 설명한다. 상술된 바와 같이 제조된 화합물(5)를 알콜 용매(예: 에탄올 또는 n-부탄올)중에서 환류 가열하면서 디시아노알켄 화합물(10)과 반응시켜 화합물(8)을 수득한다. 디시아노 화합물(10)은 문헌[참조: Bstus, Tetrahedron Lett., 1963: 955]의 방법에 따라 촉매량의 글리신의 존재하에 1:1 H2O:EtOH중에서 말로노니트릴로 처리하여 전구체 알데하이드(6)으로부터 제조할 수 있다.
반응식 3은 R4및 R3이 동일한 치환체인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 또다른 방법을 설명한다. 비스-치환된 아세틸렌 유도체(11)을 THF중에서 환류하에 약 8시간 내지 약 48시간 동안 카테콜보란으로 처리한 다음, 4,6-디아미노-5-요오도-피리미딘(12), 포화된 수성 중탄산나트륨, 3N 수성 수산화나트륨, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)를 첨가한다. 이어서, 혼합물을 약 8시간 내지 약 48시간 동안 환류 가열하여 치환된 피리미딘 화합물(13)을 수득한다. 이어서, 화합물(13)을 적절히 치환된 알데하이드 화합물(14)로 처리하여 목적하는 화학식(I)의 화합물을 수득한다.
화학식(5)의 화합물을 제조하는 또다른 공정은 반응식 4에 도시되어 있다. 이 공정은 R5위치에 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 경우에 특히 유리하다.
목적하는 R4잔기를 함유하는 화합물(15)을 할로-치환된 화합물(16)의 아실 할라이드(여기서, 환은 피리딜 환(예: 2-할로-5-피리딘 카복실산 할라이드)을 설명하기 위해 제시한 바와 같다)와 반응시켜 화합물(17)을 수득한다. 이어서, 화합물(17)을 데카복실레이트로 가열하여 화합물(18)을 수득한다.
한편, 화합물(16)을 2단계 공정, 즉 N-메톡시메틸아민 HCl로 1차 처리한 다음 중간체를 그리냐드 조건하에 화합물(19)로 처리하여 화합물(18)을 제조할 수 있다.
이어서, 화합물(18)을 적절한 아민 화합물(20)(여기서, 아민 화합물(20)은 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들어 피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린이거나, 예를 들어 보호된 또는 치환된 아민일 수 있다)(즉, R' 및 R"가 치환체 또는 아민-보호 그룹이거나, R' 또는 R"가 이들이 결합된 질소 원자와 함게 헤테로사이클릭 환을 형성한다)과 반응시켜 화합물(5)를 제조할 수 있다.
키나제의 억제 방법
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 아데노신 키나제의 억제 방법이 기술된다. 본 방법에 따라, 아데노신 키나제 효소를 본 발명에 따른 억제 유효량의 아데노신 키나제 억제제 화합물에 노출시킨다. 당해 방법에 사용하기에 바람직한 이러한 화합물은 상기 기술된 바와 같다. 억제 유효량을 결정하는 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있다.
억제되는 아데노신 키나제는 시험관내에, 그 자체로 또는 생체내에 위치할 수 있다. 아데노신 키나제가 시험관내에 위치하는 경우, 아데노신 키나제는 전형적으로 효소, 방사선표지된 기질 아데노신, 염화마그네슘 및 ATP를 함유하는 수용액에 당해 화합물을 첨가함으로써 억제제 화합물과 접촉된다. 효소는 순수한 세포 또는 당해 효소를 함유하는 분리된 아세포 분획에 존재할 수 있다. 이어서, 효소를 적합한 생리학적 조건하에 억제제의 존재하에 일정한 시간 동안 유지한다. 유지 시간을 결정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 특히 효소의 농도 및 생리학적 조건에 따라 달라진다. 적합한 생리학적 조건은 아데노신 키나제 생존성을 유지하는데 필요한 조건이며, 온도, 산성, 독성 등을 포함한다. 아데노신 키나제의 억제는 예를 들어 본 기술 분야에 공지된 표준 절차에 따라 수행할 수 있다[참조: Yamada, et al., Comp. Biochem. Physiol. 1982, 71B: 367-372].
아데노신 키나제가 그 자체로 또는 생체내에 위치하는 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 효소를 함유하는 조직을 관류하는 유체에 투여된다. 유체는 천연 발생 유체(예: 혈액 또는 혈장) 또는 인공 유체(예: 염수, 링거액) 등일 수 있다. 생체내에서 아데노신 키나제를 억제하는 방법은 사람과 같은 포유동물에서 특히 유용하다. 억제제 화합물은 전형적으로 당해 화합물의 비경구(예: 정맥내 주사 또는 경구) 투여에 의해 투여된다. 투여량은 효과적인 억제 또는 치료량이다.
본 발명 화합물의 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 상당한 잇점/위험 비율에서 아데노신 키나제의 억제가 유리한 질환, 질병 또는 상태를 광범위하게 포함하는 아데노신 키나제 관련 질환을 치료 또는 완화시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 1일 용량은 정상적인 의학적 판단의 범위내에서 주치의에 의해 결정되어야 하는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료학적 유효량의 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물의 분비 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함게 사용되거나 공존하는 약물; 및 의학 분야에서 공지되고 주치의의 능력내에서 공지된 인자를 포함하는 각종 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 시험관내에서 및 생체내에서 아데노신 키나제 활성을 억제한다. 시험관내 아데노신 키나제 활성은 본 기술 분야에 공지된 모든 표준 공정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 아데노신 키나제를 함유하는 세포, 예를 들어 IMR-32 사람 신경아세포종 세포를 억제제의 존재 및 부재하에 배양한다. 억제는 이들 세포가 내생 또는 외부 적용된14C-아데노신의 포스포릴화를 억제하는 능력으로서 측정한다. 세포는 순수하거나 파괴될 수 있다. 아데노신 키나제 억제 활성의 특이성은 아데노신 A1 및 A2α 수용체 결합, 아데노신 데아미나제 활성 및 아데노신 전달에 대한 억제제의 효과를 연구함으로써 측정한다.
본 발명의 화합물은 생체내에서 아데노신 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다. 아데노신 키나제 활성 및 이러한 활성의 억제 효과를 연구하기 위한 다수의 동물 모델이 본 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 아데노신 키나제 억제제는 펜틸렌테트라졸(PTZ)의 피하 투여에 의해 유도된 발작으로부터 설치류(예: 마우스 및 랫트)를 보호하는 것으로 보고되었다. 전형적으로, 설치류에게는 각종 용량의 제공된 억제제가 주사된 다음 약 10 내지 약 500mg/kg의 PTZ이 수차례 피하 투여된다. 이어서, 주사된 동물을 발작의 개시에 대해 관찰한다.
본 발명의 화합물은 마우스와 같은 포유동물에서 무통각의 핫 플레이트 시험으로 생체내에서 시험된다. 예를 들면, 하기 직접 기술되는 과정에서 실시예 19 및 27의 화합물은 잠복기를 위해 약물로 전처리(30μmol/kg, 복강내)한 후 30분 내지 10번째 점프(수초내에)시까지 시험된다. 초가 길수록, 핫 플레이트로부터 느낀 동통을 차단하는 약물의 효과는 더욱 크다. 화합물 19의 결과는 142.13초인데 반해, 비히클 단독의 결과는 72.76±10.51초이었다. 화합물 27의 결과는 154.86초이었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동물 모델에서 입증된 바와 같이 효능있는 동통 완화제이다.
마우스 핫 플레이트 검정
체중 약 25 내지 30g의 수컷 CF1 마우스(Charles River)를 용량당 8마리의 그룹에서 시험 화합물 10ml/kg으로 복강내 또는 경구로 전처리한다. 전처리 기간의 말기에, 마우스를 55℃로 가온된 구리 플레이트의 상부에 각각 9.8×7.2×15.3cm(l×w×h) 플라스틱 봉입체내의 옴니테크 일렉트로닉스 자동화 16 동물 핫 플레이트 무통각 모니터(Omnitech Electronics Automated 16 Animal Hot Plate Analgesia Monitor; Columbus, OH; Model AHP16AN)에 넣는다. 각 봉입체의 상부 근처에 위치된 적외선 센서는 마우스가 가열된 표면으로부터 점핌함에 따라 발생하는 광선 교차를 기록한다. 각 점프에 대한 잠복기는 자동적으로 기록되고, 1차 및 10차 점프에 대한 잠복기는 데이타 분석을 위해 사용된다. 180초까지 10회의 점프 표준에 도달하지 않는 마우스는 핫 플레이트로부터 즉시 제거하여 조직 손상을 피하고, 이들을 10차 점프에 대한 잠복기로서 180초의 최대 값을 지정한다.
아데노신 키나제 활성에 대한 기타 다수의 동물 모델이 기술되어 있다[참조: Davies., et al., Biochem. Pharmacol., 33: 347-355(1984); Keil, et al., Eur. J. Pharmacol., 271: 37-46(1994); Murray, et al., Drug Development Res., 28: 410-415(1993)].
본 발명의 다수의 억제제 화합물을 시험관내에서 시험하였고, 아데노신 키나제 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 일부 대표적인 연구 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다. 이 데이타는 본 발명의 화합물이 아데노신 키나제를 억제한다는 것을 나타낸다.
본 발명의 대표적인 화합물에 의한 아데노신 키나제의 억제
실시예 번호의 화합물 IC50(nM)
1 80
4 3
6 1
8 3
9 23
11 0.3
12 1
19 0.1
25 4
26 5
27 9
39 5
40 3
41 2
뇌 허혈증, 간질, 통각(외상수용)(동통), 패혈증 감염으로 인한 패혈증성 쇼크와 같은 질환을 포함하는 염증을 치료하는 방법
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 치료학적 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 하등 포유동물에서 뇌 허혈증, 간질, 통각 또는 외상수용, 패혈증 감염으로 인한 패혈증성 쇼크와 같은 질환을 포함하는 염증을 치료하는 방법이 기술된다.
세포 아데노신 키나제 활성의 변화가 특정한 질환에서 관찰되었다. 아데노신 키나제 활성은 정상의 간과 비교하여 다양한 랫트 간암에서 감소되고 효소의 활성은 종양 성장 속도와 반비례하는 것으로 밝혀졌다[참조: Jackson, et al., Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713]. 아데노신 키나제 활성은 또한 실험 동물에 있어서 부분적 간절제술후에 간의 재생을 감소시킨다[참조: Jackson, et al., Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713]. 적혈구 아데노신 키나제 활성은 통풍을 앓는 환자에서 감소되는 것으로 밝혀졌다[참조: Nishizawa, et al., Clin. Chim. Acta 1976, 67: 15-20]. 림파구 아데노신 키나제 활성은 AIDS 증후군을 나타내는 사람 면역결핍 바이러스(HIV)로 감염된 환자에서 감소되었고, 정상의 건강한 대조군과 비교하여 무증후성 HIV-혈청양성 및 HIV-혈청음성 고-위험 개체에서 증가되었다[참조: Renouf, et al., Clin. Chem. 1989, 35: 1478-1481]. 이것은 아데노신 키나제 활성의 측정이 HIV 감염된 환자의 임상적 진행을 모니터하는데 유용할 수 있음을 시사한다[참조: Renouf, et al., Clin. Chem. 1989, 35: 1478-1481]. 패혈증 감염은 사이토킨 생산의 증가, 호중구 축적, 혈액동태 효과, 및 조직 손상 또는 사멸을 특징으로 하는 전신 염증 증후군(SIRS)을 유도할 수 있다. 조직에서 아데노신 수준을 상승시키는 아데노신 키나제 억제제의 능력은 아데노신의 공지된 소염 효과에 기인하여 증후군 증상을 완화시키는 것으로 증명되었다[참조: Firestein, et al., J. of Immunology, 1994, pp. 5853-5859]. 아데노신 수준을 상승시키는 아데노신 키나제 억제제의 능력은 동통 상태를 완화시킬 것으로 예상되는데, 이는 아데노신 또는 이의 동족체의 투여에 의해 항-통각 또는 항-외상수용이 나타난다는 것이 입증되었기 때문이다[참조: Swaynok, et al., Neuroscience, 1989, 32: No. 3, pp. 557-569].
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 설명하는 것이며, 어떠한 방식으로도 명세서 및 특허청구범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
4-아미노-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-펜틸-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘
4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-시아노-6-(디메틸아미노페닐)-5-펜틸-2-피리딘아민(951mg, 1.98mmol)을 2-에톡시에탄올에 현탁시킨 다음 포름아미딘 아세테이트(411mg, 3.95mmol)을 첨가한다. 추가의 포름아미딘 아세테이트(각각 2 내지 3당량)을 수시간 간격으로 첨가하면서 반응물을 2일 동안 130℃로 가열한다. 이 시간 후, 반응물을 냉각시키고, 진공하에 농축시키며, 잔사를 CH2Cl2로 연마하여 여과한다. 여액을 섬광 크로마토그래피(9% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 적색 오일을 수득하고, 에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물(174mg, 17%)을 황색 고체로서 수득한다.
MS 508/510(M+H)+; IR(cm-1)3480, 2920, 1610, 1550, 820.
4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-시아노-6-(디메틸아미노페닐)-5-펜틸-2-피리딘아민은 다음과 같이 제조한다:
1a. 1-(4-디메틸아미노페닐)헵탄-1-온
트리에틸아민(19.6g, 194mmol)을 무수 CH2Cl2중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.93g, 71mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가한다. 이어서, 헵타노일클로라이드(9.60g, 65mmol)을 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한다. 조 생성물 혼합물을 물에 붓고, 분리된 수성상을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 수성 HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하여 (Na2SO4)로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 N-메틸-N-메톡시헵탄아미드 10g(89%)을 황색 오일로서 수득한다.
n-부틸리튬(헥산중의 2.5M, 51ml, 127mmol)을 무수 THF중의 4-브로모-N,N-디메틸아닐린(23.1g, 115mmol, Aldrich Chemical Co.)에 -78℃에서 적가한다. 10분 후, THF 20ml중의 N-메틸-N-메톡시헵탄아미드(10.0g, 57.7mmol)의 용액을 캐눌라를 통해 적가한다. 반응을 1시간 동안 진행시킨 후, IN 수성 HCl로 퀀칭시키고 포화 NaHCO3에 주의하여 붓는다. 수성 층을 에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 분획을 물 및 염수로 세척하여 (MgSO4)로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)에 의해 1-(4-디메틸아미노페닐)헵탄-1-온 (6.49g, 48%)을 황색 고체로서 수득한다.
MS 234(M+H)+.
1b. 4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-시아노-6-(디메틸아미노페닐)-5-펜틸-2-피리딘아민
1-(4-디메틸아미노페닐)헵탄-1-온(2.15g, 9.21mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(1.87g, 9.21mmol, R3시약), 말로노니트릴(0.91g, 13.8mmol) 및 NH4OAc(1.42g, 18.4mmol)을 벤젠(75ml)에 용해시키고, 환류 가열한다. 3일 후, 조 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 진공하에 농축시킨다. 잔사를 Et2O로 연마하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물 1.25g(28%)을 황색 고체로서 수득한다.
MS 444/446(M+H)+.
실시예 2 내지 10
하기 표 2에 기술된 R5, R4및 R3을 요구되는 적합한 시약으로 치환하고 HCl 염을 제조하는 단계를 임의로 생략하는 것을 제외하고는 실시예 1의 공정에 따라, 실시예 2 내지 10의 화합물을 하기 표 3에 기술된 바와 같이 제조한다.
실시예 2 내지 10
실시예번호 R5시약(7-위치에 대해) R4시약(6-위치에 대해) R3시약(5-위치에 대해)
2 2-브로모티오펜 헵타노일 클로라이드 3-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드
3 1-브로모-4-메톡시벤젠 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드 3-브로모벤즈알데하이드
4 2-브로모티오펜 부타노일 클로라이드 3-브로로벤즈알데하이드
5 2-브로모티오펜 헵타노일 클로라이드 3-브로모벤즈알데하이드
6 2-브로모티오펜 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-브로모벤즈알데하이드
7 1-브로모-4-(디메틸아미노)벤젠 4-(2-프로필)페닐아세트산 3-브로모벤즈알데하이드
8 2-브로모티오펜 에틸 석시닐 클로라이드 3-브로모벤즈알데하이드
9 2-브로모티오펜 3-(3-메톡시페닐)프로피온산 3-브로모벤즈알데하이드
10 1-브로모-4-(디메틸아미노)벤젠 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-브로모벤즈알데하이드
실시예 2 내지 10
실시예번호 명칭 분석 데이타
2 4-아미노-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-펜틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 IR: 3480, 2920, 1610, 1550, 820;MS m/z 508/510(M+H)+
3 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-7-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 IR: 3480, 3400, 3070, 1610, 1550;MS m/z 513 ＆ 515(M+H)+
4 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-에틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 IR: 3470, 3390, 3060, 1550, 1425;MS m/z 411 ＆ 413(M+H)+
5 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-펜틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 IR: 3480, 3300, 3040, 1550, 1420;MS m/z 453 ＆ 455(M+H)+
6 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 IR: 3480, 3390, 3060, 1545, 1510;MS m/z 519 ＆ 521(M+H)+
7 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-(2-프로필)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 IR: 3470, 3280, 3060, 1605, 1540;MS m/z 538 ＆ 540(M+H)+
8 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-에톡시카보닐메틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 IR: 3420, 3060, 1725, 1600, 1585;MS m/z 469 ＆ 471(M+H)+
9 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(3-메톡시페닐메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 IR: 3440, 3040, 1635, 1600, 1580;MS m/z 503 ＆ 505(M+H)+
10 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 디하이드로클로라이드 IR: 3430, 3020, 1635, 1600, 1580;MS m/z 556 ＆ 558(M+H)+
실시예 11
4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드
3-시아노-4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-펜틸-6-(티오펜-2-일)-2-피리딘아민(750mg, 1.50mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(312mg, 3.00mmol)을 10ml 디글라임에 용해시키고 155℃로 가열한다. 추가의 포름아미딘 아세테이트(1당량)을 90분 간격으로 전체 6시간에 걸쳐 첨가하고, 밤새 계속 가열한다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 진공하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(3.5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 갈색 잔사를 수득하고, 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음 Et2O를 첨가하여 생성물(209mg, 26%)을 침전시킨다. 이 물질을 7M 에탄올성 HCl을 사용하여 염산염으로 전환시킨 다음 Et2O로 침전시켜 생성물을 여과한다.
IR: 525/527; 3420, 1580, 1510, 820cm-1; MS m/z 498(M+H)+.
3-시아노-4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-(티오펜-2-일)-2-피리딘아민은 다음과 같이 제조한다.
11a. 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(티엔-2-일)에탄온
(3,4-디메톡시페닐)아세트산(13.0g, 66.4mmol)을 수성 CH2Cl2에 현탁시키고, EDCI(15.3g, 79.7mmol), HOBt(20.6g, 152mmol), 트리에틸아민(8.06g, 79.7mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.48g, 66.4mmol)을 첨가한다. 반응물을 3일 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배한다. 유기 층을 수성 HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 N-메틸-N-메톡시-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 10.5g(66%)을 연갈색 오일로서 수득한다.
2-리티오티오펜(THF중의 1.0M, 33.0ml, 33.0mmol, Aldrich Chemical Co.)을 무수 THF중의 N-메틸-N-메톡시-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드(5.26g, 22.0mmol)에 -78℃에서 적가한다. 반응을 90분 동안 진행시키고, 이어서 Et2O 100ml로 희석하여 1N 수성 HCl에 붓는다. 수성상을 Et2O로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)에 의해 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(티엔-2-일)에탄온 2.91g(50%)을 갈색 오일로서 수득한다.
MS 263(M+H)+, 280(M+NH4)+.
11b. 4-브로모-2-(2,2-디시아노에테닐)티오펜
4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드(6.92g, 36.2mmol) 및 말로노니트릴(2.39g, 36.2mmol)을 1:1 EtOH:H2O 100ml에 용해시킨다. 소량의 글리신을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 침전된 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음 진공하에 밤새 건조시킨다. 4-브로모-2-(2,2-디시아노에테닐)티오펜 8.38g(97%)가 연녹색 고체로서 수득된다.
MS 238/240(M+H)+.
11c. 3-시아노-4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-(티오펜-2-일)-2-피리딘아민
2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(티엔-2-일)에탄온(1.56g, 5.95mmol), 4-브로모-2-(2,2-디시아노에테닐)티오펜(1.71g, 7.13mmol) 및 NH4OAc(1.15g, 14.9mmol)을 n-BuOH(10ml)에서 합하여 환류 가열한다. 24시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하여 물 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켜 진공하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)에 의해 목적하는 생성물(0.76g, 26%)을 암황색 고체로서 수득한다.
실시예 12 내지 24
하기 표 4에 지시된 바와 같이 R5, R4및 R3을 요구되는 적절한 시약으로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 11의 공정에 따라, 실시예 12 내지 24의 화합물을 하기 표 5에 기술된 바와 같이 제조한다.
실시예 12 내지 24
실시예번호 R5시약(7-위치에 대해) R4시약(6-위치에 대해) R3시약(5-위치에 대해)
12 2-브로모티오펜 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-클로로벤즈알데하이드
13 2-브로모티오펜 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤즈알데하이드
14 1-브로모-4-(디메틸아미노)벤젠 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-클로로벤즈알데하이드
15 1-브로모-4-(디메틸아미노)벤젠 3,4-디메톡시페닐아세트산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드
16 2-브로모-5-메틸티오펜 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-클로로벤즈알데하이드
17 2-브로모-5-메틸티오펜 3,4-디메톡시페닐아세트산 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드
18 1-브로모-4-(디메틸아미노)벤젠 3,4-디메톡시페닐아세트산 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드
19 1-브로모-4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)벤젠 3,4-디메톡시페닐아세트산 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드
20 1-브로모-4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)벤젠 3,4-디메톡시페닐아세트산 벤즈알데하이드
21 1-브로모-4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)벤젠 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-클로로벤즈알데하이드
22 5-브로모-2-메톡시피리딘 3,4-디메톡시페닐아세트산 벤즈알데하이드
23 5-브로모-2-메톡시피리딘 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-클로로벤즈알데하이드
24 5-브로모-2-디메틸아미노피리딘 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-클로로벤즈알데하이드
실시예 12 내지 24
실시예 25
4-아미노-5,6-(비스-4-(2-프로필)페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘
4,6-디아미노-5-(1,2-비스(4-(2-프로필)페닐)에테닐)피리미딘(745mg, 2mmol)의 샘플을 4-디메틸아미노벤즈알데하이드(0.89g, 6mmol)을 함유하는 1,2,4-트리클로로벤젠 20ml에 용해시키고, 약 1g의 4Å 분자체를 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시킨 다음 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트중의 2.5% (19:1 에탄올:수산화암모늄)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 직접 적용하여 목적 생성물(186mg, 수율 18.5%)을 수득한다.
IR 3460, 2960, 1605, 1555, 1540, 1525, 1350, 820; MS m/z 502(M+H)+.
4,6-디아미노-5-(1,2-비스(4-이소프로필페닐)에테닐)피리미딘은 다음과 같이 제조한다.
25a. 1,2-비스(4-(2-프로필)페닐)아세틸렌
트리에틸아민(150ml)중의 4-요오도이소프로필벤젠(12.3g, 50mmol, Lancaster Chemical Co.)의 용액에 트리메틸실릴아세틸렌(5.89g, 60mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.70g, 1mmol, Aldrich), 및 요오드화구리(I)(1.5g)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 헥산으로 희석하여 여과한다. 여액을 감압하에 증발시켜 조 1-(4-(2-프로필)페닐)-2-트리메틸실릴 아세틸렌을 수득한다.
조 1-(4-(2-프로필)페닐)-2-트리메틸실릴아세틸렌을 메탄올(100ml)에 용해시킨다. 1M 탄산칼륨 수용액(25ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하여 펜탄으로 추출한다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 가열하지 않으면서 감압하에 증발시켜 조 4-(2-프로필)페닐아세틸렌을 수득한다.
조 4-이소프로필페닐아세틸렌을 트리에틸아민(100ml)에 용해시킨다. 4-요오도이소프로필벤젠(12.3g, 50mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.70g, 1mmol) 및 요오드화구리(I)(1.5g)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 1시간 동안 환류 가열하여 냉각시킨 다음, 헥산으로 희석하여 여과한다. 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 헥산과 함께 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 1,2-비스(4-(2-프로필)페닐)아세틸렌 11.40g(87%)을 수득한다.
25b. 4,6-디아미노-5-(1,2-비스(4-이소프로필페닐)에테닐)피리미딘
1,2-비스(4-(2-프로필)페닐)아세틸렌(11.40g, 43mmol)을 THF 50ml에 용해시키고, THF중의 카테콜보란(1M, 50ml)을 첨가하여 혼합물을 30시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 이어서 4,6-디아미노-5-요오도-피리미딘, 포화된 수성 중탄산나트륨 30ml, 3N 수성 수산화나트륨 20ml, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 1.00g(0.87mmol)을 첨가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하여 냉각시키고, 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중의 2.5% 내지 5% (19:1 에탄올:수산화암모늄)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물(4.53g, 수율 28%)을 수득한다.
실시예 26 내지 32
하기 표 6에 지시된 바와 같이 R5, R4및 R3을 요구되는 적절한 시약으로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 25의 공정에 따라, 실시예 26 내지 32의 화합물을 하기 표 7에 기술된 바와 같이 제조한다.
실시예 26 내지 32
실시예번호 R5시약(7-위치에 대해) R4-R3시약(5 및 6-위치에 대해)
26 4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)벤즈알데하이드 1,2-디페닐아세틸렌
27 4-디메틸아미노벤즈알데하이드 1,2-디페닐아세틸렌
28 4-디메틸아미노벤즈알데하이드 1,2-비스(3-플루오로페닐)아세틸렌
29 4-디메틸아미노벤즈알데하이드 1,2-비스(3,4-디메톡시페닐)아세틸렌
30 4-디메틸아미노벤즈알데하이드 1,2-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)아세틸렌
31 티오펜-2-카복스알데하이드 1,2-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)아세틸렌
32 티오펜-2-카복스알데하이드 1,2-디페닐아세틸렌
실시예 27 내지 32
실시예번호 명칭 분석 데이타
26 4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 IR: 3420, 3020, 1600, 1580, 1365;MS m/z 462(M+H)+
27 4-아미노-5,6-디페닐-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 디하이드로클로라이드 IR: 3410, 1635, 1600, 1580, 1360, 705cm-1;MS m/z 418(M+H)+
28 4-아미노-5,6-비스(3-플루오로페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 IR: 3450, 3060, 1605, 1540, 1345, 1200cm-1;MS m/z 454(M+H)+
29 4-아미노-5,6-비스(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 트리하이드로클로라이드 IR: 3400, 3100-2800, 1630, 1600, 1575, 1510, 1360, 1250, 1140, 1020cm-1;MS m/z 538(M+H)+
30 4-아미노-5,6-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 디하이드로클로라이드 IR: 3330, 3100-2800, 1635, 1600, 1575, 1535, 1505, 1360, 1200cm-1;MS m/z 482(M+H)+
31 4-아미노-5,6-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 IR: 3330, 3100-2800, 1635, 1580, 1540, 1505, 1415, 1365, 1235cm-1;MS m/z 445(M+H)+
32 4-아미노-5,6-디페닐-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 IR: 3470, 3390, 3050, 1540, 1420cm-1
실시예 33 내지 38
하기 표 8에 지시된 바와 같이 R5, R4및 R3을 요구되는 적절한 시약으로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 11의 공정에 따라, 실시예 33 내지 38의 화합물을 하기 표 9에 기술된 바와 같이 제조한다.
실시예 33 내지 38
실시예번호 R5시약(7-위치에 대해) R4시약(6-위치에 대해) R3시약(5-위치에 대해)
33 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘 페닐아세트산 벤즈알데하이드
34 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘 3,4-디메톡시페닐아세트산 벤즈알데하이드
35 5-브로모-2-(N-메틸-N-(메톡시에틸)아미노)피리딘 3,4-디메톡시페닐아세트산 3-클로로벤즈알데하이드
36 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘 페닐아세트산 3-클로로벤즈알데하이드
37 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘 페닐아세트산 4-브로모티오펜-2-카복스알데하이드
38 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘 페닐아세트산 3-브로모벤즈알데하이드
실시예 33 내지 38
실시예번호 명칭 분석 데이타
33 4-아미노-5,6-디페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 IR: 3400, 3040, 1640, 1565, 1365cm-1;MS m/z 419(M+H)+
34 4-아미노-5-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 IR: 3420, 2930, 1645, 1600, 1255;MS m/z 479(M+H)+
35 4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 디하이드로클로라이드 IR: 3040, 2930, 1640, 1600, 1370;MS m/z 557(M+H)+
36 4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 디하이드로클로라이드 IR: 3420, 3040, 1650, 1575, 1260;MS m/z 453(M+H)+
37 4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 IR: 3400, 3100, 1650, 1355;MS m/z 503/505(M+H)+
38 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 IR: 3450, 3050, 1650, 1575;MS m/z 497/499(M+H)+
실시예 39
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-플루오로페닐)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드
단계 39a. 1-(6-클로로-3-피리딜)-2-(4-플루오로페닐)에탄온
THF 10ml중의 에틸(p-플루오로페닐)아세테이트(12.1g, 68.8mmol, R4시약)의 용액을 THF 150ml중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(138mmol)의 용액에 -78℃에서 적가한다. 반응물을 60분 동안 교반한 다음 6-클로로니코티닐 클로라이드(고체, R5시약)을 한번에 첨가한다. 반응물을 60분 동안 추가로 교반하고, 이어서 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시킨다. 혼합물을 Et2O로 희석하여 물에 붓고, 수성상을 Et2O로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 조 생성물 27.1g을 황색 고체로서 수득한다. 이 물질을 DMSO(200ml) 및 H2O(10ml)에 용해시키고, 용액을 155℃로 3시간 동안 가열한다. 이어서, 반응물을 냉각시켜 물에 붓고, 생성물을 Et2O로 추출한다. 합한 Et2O 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 진공하에 농축시킨다. 생성물을 30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.02g(19%)을 황색 고체로서 수득한다.
MS 250(M+H)+.
단계 39b. 2-(4-플루오로페닐)-1-(2-모르폴리닐-5-피리딜)에탄온
단계 39a의 케톤 화합물(3.02g, 12.1mmol) 및 모르폴린(4.30ml, 48.4mmol)을 무수 에탄올 30ml에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사를 Et2O 및 포화된 NaHCO3사이에 분배한다. Et2O 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 표제 화합물(3.42g, 94%)을 황색 고체로서 수득한다.
MS 301(M+H)+.
단계 39c. 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-플루오로페닐)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드
실시예 11의 단계 a의 화합물을 단계 39b의 화합물로 치환시키고 실시예 11b의 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드를 3-브로모벤즈알데하이드로 치환시킨 다음 실시예 1과 동일하게 반응 생성물을 수행하는 것을 제외하고는 실시예 11의 단계 c의 공정에 따라, 표제 화합물을 제조한다.
MS m/z (M+H)+557; IR(cm-1) 3433, 3040, 1641, 1602, 1367.
실시예 40 내지 47
R3및 R4시약을 하기 제시된 시약으로 치환하고 실시예 39의 단계 b의 모르폴린을 7-위치 잔기에 대해 제시된 시약으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 39 및 실시예 11의 공정에 따라, 하기 표 10에 제시된 화합물을 제조한다.
실시예 40 내지 47
실시예번호 5-위치 6-위치 단계 39b 시약/7-위치 잔기
40 벤즈알데하이드 에틸 페닐아세테이트 모르폴린/6-모르폴리닐-3-피리딘
41 3-브로모벤즈알데하이드 에틸 페닐아세테이트 모르폴린/6-모르폴리닐-3-피리딘
42 벤즈알데하이드 에틸 페닐아세테이트 N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아민/6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리딘
43 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드 에틸 페닐아세테이트 N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아민/6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노-3-피리딘
44 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드 에틸 2-사이클로프로필아세테이트 디메틸아민/6-디메틸아미노-3-피리딘
45 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드 에틸 (4-플루오로페닐)아세테이트 모르폴린/6-모르폴리닐-3-피리딘
46 3-브로모벤즈알데하이드 에틸 페닐아세테이트 사이클로프로필메틸아민/6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리딘
47 벤즈알데하이드 에틸 페닐아세테이트 사이클로프로필메틸아민/6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리딘
분석 데이타 실시예 40 내지 47
실시예번호 명칭 분석 데이타
40 4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+461;IR(cm-1) 3431, 3050, 1600, 1576, 1245
41 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+539;IR(cm-1) 3423, 2855, 1639, 1600, 1367
42 4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+463;IR(cm-1) 3419, 2932, 1644, 1580, 1367
43 4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-페닐-7-(6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+547;IR(cm-1) 3417, 3053, 2928, 1643, 1367
44 4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-사이클로프로필-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+467;IR(cm-1) 3426, 3001, 1649, 1600, 1373
45 4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-(4-플루오로페닐)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+563;IR(cm-1) 3417, 2969, 1602, 1571, 1367
46 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐-7-(6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+523;IR(cm-1) 3430, 3000, 1650, 1630, 1600
47 4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+445;IR(cm-1) 3410, 3000, 1655, 1600, 1375
실시예 48
252029.3
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐메틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드
단계 48a. 1-(6-클로로-3-피리딜)-3-페닐프로판온
6-클로로니코티닐 클로라이드(15.4g, 87.4mmol)의 샘플을 0℃로 냉각된 CH2Cl2200ml중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.38g, 96.2mmol) 및 트리에틸아민(36.6ml, 262mmol)의 혼합물에 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물에 붓는다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 중간체 웨인렙(Weinreb) 아미드 14.6g을 연갈색 오일로서 수득한다. THF 100ml중의 중간체 아미드(4.09g, 20.4mmol)의 샘플을 -78℃로 냉각시킨 다음 펜에틸마그네슘 클로라이드(30.6ml, 30.6mmol, THF중의 1M)을 첨가한다. 반응물을 주위 온도로 가온하여 3시간 동안 교반한 후, 1N 수성 HCl로 퀀칭시킨다. 혼합물을 Et2O 및 포화된 NaHCO3사이에 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 진공하에 농축한다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 3.77g(75%)을 백색 고체로서 수득한다.
MS: 246(M+H)+.
단계 48b. 1-(6-모르폴리닐-3-피리딜)-3-페닐프로판온
실시예 39b의 공정에 따라, 단계 48a의 화합물을 표제 화합물로 전환시킨다.
단계 48c. 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐메틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드
실시예 11의 단계 a의 화합물을 단계 48b의 화합물로 치환하고 실시예 11b의 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드를 3-브로모벤즈알데하이드로 치환한 다음 실시예 11에서와 같이 반응 생성물을 수행하는 것을 제외하고는 실시예 11의 단계 c의 공정에 따라, 표제 화합물을 제조한다.
MS m/z (M+H)+553; IR(cm-1) 3430, 3050, 1640, 1600, 1360.
실시예 49 내지 55
R3및 R4시약을 하기 제시된 시약으로 치환하고 실시예 48의 단계 b의 모르폴린을 7-위치에 대해 제시된 시약으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 48 및 실시예 11의 공정에 따라, 하기 표 11에 제시된 화합물을 제조한다.
실시예 49 내지 55
실시예번호 5-위치 6-위치 단계 48b 시약/7-위치 잔기
49 3-클로로벤즈알데하이드 n-옥틸 마그네슘 클로라이드 모르폴린/6-모르폴리닐-3-피리딘
50 벤즈알데하이드 펜에틸 마그네슘 클로라이드 모르폴린/6-모르폴리닐-3-피리딘
51 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드 n-옥틸 마그네슘 클로라이드 모르폴린/6-모르폴리닐-3-피리딘
52 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드 이소부틸 마그네슘 클로라이드 모르폴린/6-모르폴리닐-3-피리딘
53 4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드 펜에틸 마그네슘 클로라이드 모르폴린/6-모르폴리닐-3-피리딘
54 3-브로모벤즈알데하이드 사이클로헥실메틸 마그네슘 클로라이드 디메틸아민/6-디메틸아미노-3-피리딘
55 3-브로모벤즈알데하이드 n-헥실 마그네슘 클로라이드 디메틸아민/6-디메틸아미노-3-피리딘
분석 데이타 실시예 49 내지 55
실시예번호 명칭 분석 데이타
49 4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-헵틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+517;IR(cm-1) 3430, 2940, 1650, 1600, 1380
50 4-아미노-5-페닐-6-페닐메틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+475;IR(cm-1) 3430, 2850, 1640, 1600, 1385
51 4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-헵틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+567;IR(cm-1) 3420, 2940, 1625, 1600, 1380
52 4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-(1-메틸에틸)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+511;IR(cm-1) 3410, 3000, 1650, 1600, 1250
53 4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-페닐메틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+559;IR(cm-1) 3410, 2890, 1650, 1600, 1380
54 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-사이클로헥실-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+503, 505(IBr);IR(cm-1) 3432, 3047, 2945, 1560, 1465, 1340
55 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-펜틸-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 MS m/z (M+H)+491, 493(IBr);IR(cm-1) 3437, 3025, 2952, 1550, 1460, 1320

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 아미드.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
    R3, R4및 R5는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
    점선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클릭중에서 선택되거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, N 또는 S중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고;
    R3, R4및 R5가 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8사이클로알킬, 헤테로아릴 C0-C6알킬 또는 치환된 헤테로아릴 C0-C6알킬, 아릴 C0-C6알킬 또는 치환된 아릴 C0-C6알킬, 헤테로아릴 C2-C6알케닐 또는 치환된 헤테로아릴 C2-C6알케닐, 아릴 C2-C6알케닐 또는 치환된 아릴 C2-C6알케닐, 헤테로아릴 C2-C6알키닐 또는 치환된 헤테로아릴 C2-C6알키닐, 아릴 C2-C6알키닐 또는 치환된 아릴 C2-C6알키닐{여기서, 1 내지 4개의 헤테로아릴 또는 아릴 치환체는 독립적으로 할로겐, 옥소, 시아노 C1-C6알킬, 헤테로아릴 C0-C6알킬, 헤테로사이클릭 C0-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시 C1-C6알킬, 아릴 C0-C6알킬, 아릴 C1-C6알킬옥시, R5R6NC(O), 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐디알킬말로닐, CF3, HO-, C1-C6알킬옥시 C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬 SOn(여기서, n은 1 또는 2이다), C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아크릴, CF3O, CF3, C1-C4알킬렌디옥시, C1-C6알킬아크릴, R5R6N(CO)NR5, N-포르밀(헤테로사이클릭), NO2, NR5R6C0-C6알킬[여기서, R5및 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, HC(O), C1-C6알킬옥시 C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬 C(O), CF3C(O), NR7R8C1-C6알킬, 프탈이미도 C1-C6C(O), C1-C6알킬 SOn(여기서, n은 1 또는 2이다), CNC1-C6알킬, R7R8NC(O)NR7-, 헤테로아릴, NR7R8C1-C6알킬 C(O), C1-C6알킬옥시카브아미도 C1-C6알킬(여기서, R8및 R9는 독립적으로 R6및 R7에 대해 정의한 치환체중에서 선택되거나, R6과 R7또는 R8과 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, N 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 비치환되거나 치환된 환(여기서, 치환체는 C1-C6알킬중에서 선택된다)을 형성한다)중에서 선택된다]중에서 선택된다}로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  3. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
    R3, R4및 R5는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클릭중에서 선택되거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, N 또는 S중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고;
    R3, R4및 R5가 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8사이클로알킬, 헤테로아릴 C0-C6알킬 또는 치환된 헤테로아릴 C0-C6알킬, 아릴 C0-C6알킬 또는 치환된 아릴 C0-C6알킬, 헤테로아릴 C2-C6알케닐 또는 치환된 헤테로아릴 C2-C6알케닐, 아릴 C2-C6알케닐 또는 치환된 아릴 C2-C6알케닐, 헤테로아릴 C2-C6알키닐 또는 치환된 헤테로아릴 C2-C6알키닐, 아릴 C2-C6알키닐 또는 치환된 아릴 C2-C6알키닐{여기서, 1 내지 4개의 헤테로아릴 또는 아릴 치환체는 독립적으로 할로겐, 시아노 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시 C1-C6알킬, 아릴 C1-C6알킬, H2NC1-C6알킬, 아릴 C1-C6알킬옥시, H2NC(O), 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐디알킬말로닐, CF3, HO-, C1-C6알킬옥시 C1-C6알킬옥시, SOnC1-C6알킬(여기서, n은 1 내지 3이다), C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아크릴, CF3O, CF3, C1-C4알킬렌디옥시, C1-C6알킬아크릴, H2N(CO)NH, N-포르밀(헤테로사이클릭), NO2, NR6R7C0-C6알킬[여기서, R6및 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, HC(O), C1-C6알킬옥시 C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬C(O), CF3C(O), NR8R9C1-C6알킬, 프탈이미도 C1-C6C(O), CNC1-C6알킬, H3NC(O)NH-, 헤테로아릴, NR8R9C1-C6알킬 C(O), C1-C6알킬옥시카브아미도 C1-C6알킬(여기서, R8및 R9는 독립적으로 R6및 R7에 대해 정의한 치환체중에서 선택되거나, R6과 R7또는 R8과 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, N 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 비치환되거나 치환된 환(여기서, 치환체는 C1-C6알킬중에서 선택된다)을 형성한다)중에서 선택된다]중에서 선택된다}로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3, R4및 R5가 독립적으로 페닐; 티오펜-2-일; 1-메틸-2-옥소벤즈옥사졸린-5-일; 2-(디메틸아미노)-5-피리미디닐; 2-(N-포르밀-N-메틸아미노)-3-피리미디닐; 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)-5-피리미디닐; 5-디메틸아미노-2-피리디닐; 5-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)-2-피리디닐; 2-(N-메틸아미노)-5-피리미디닐; 2-(1-모르폴리닐)-5-피리미디닐; 2-(1-피롤리디닐)-5-피리미디닐; 2-디메틸아미노-5-피리미디닐; 2-푸라닐; 2-옥소벤즈옥사졸린-5-일; 2-피리딜; 3-(디메틸아미노)페닐; 3-아미노-4-메톡시페닐; 3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸-4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-포르밀-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸-N-(트리플루오로아세틸)아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-피롤리디닐페닐; 3-피리딜; 3,4-디클로로페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 4-(아세틸아미노)페닐; 4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐; 4-(디메틸아미노)페닐; 4-(이미다졸-1-일)페닐; 4-(메틸티오)페닐; 4-(모르폴리닐)페닐; 4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 4-(N-에틸-N-포르밀아미노)페닐; 4-(N-에틸아미노)페닐; 4-(N-포르밀-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-이소프로필아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-((2-디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-(N-프탈이미딜)아세틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-시아노)에틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(3-메톡시)프로피오닐아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-아세틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-포르밀아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)페닐; 4-(N-모르폴리닐)페닐; 4-(티오펜-2-일)페닐; 4-(우레이도)페닐; 4-(2-(디메틸아미노)아세틸아미노)페닐; 4-(2-(2-메톡시)아세틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(2-메톡시)에톡시페닐; 4-(2-옥소-1-옥사졸리디닐)페닐; 4-(4-메톡시-2-부틸)페닐; 4-(4-메틸피페리디닐)페닐; 4-(5-피리미디닐)페닐; 4-아미노페닐; 4-브로모페닐; 4-부톡시페닐; 4-카복스아미도페닐; 4-클로로페닐; 4-시아노페닐; 4-디에틸아미노페닐; 4-디에틸말로닐알릴페닐); 4-디메틸아미노페닐; 4-에톡시페닐; 4-에틸페닐; 4-플루오로페닐; 4-하이드록시페닐; 4-이미다졸릴페닐; 4-요오도페닐; 4-이소프로필페닐; 4-메톡시페닐), 4-메틸아미노페닐; 4-메틸설포닐페닐; 4-모르폴리닐페닐; 4-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-포르밀아미노)페닐; 4-N-(3-메톡시프로피오닐)-N-이소프로필-아미노)페닐; 4-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-N-포르밀피페리디닐페닐; 4-니트로페닐; 4-피페리디닐페닐; 4-피리딜페닐; 4-피롤리디닐페닐; 4-3급-부틸아크릴페닐; 5-(디메틸아미노)티오펜-2-일; 5-아미노-2-피리딜; 5-디메틸아미노-2-피라지닐; 3-디메틸아미노피리다진-6-일; 5-디메틸아미노-2-피리딜; 5-피리미디닐페닐; 6-(N-메틸-N-포르밀아미노)-3-피리디닐; 6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐; 6-(2-옥소-옥사졸리디닐)-3-피리디닐; 6-디메틸아미노-3-피리디닐; 6-이미다졸릴-3-피리디닐; 6-모르폴리닐-3-피리디닐; 6-피롤리디닐-3-피리디닐; (2-프로필)-3-피리디닐; 및 (4-포르밀아미노)페닐; (티오펜-2-일)메틸; (티오펜-3-일)메틸; 부틸; 사이클로헵틸; 펜틸; 티오펜-2-일; 1-(3-브로모페닐)에틸; 2-(N-페닐메톡시카보닐)아미노페닐; 2-(3-브로모페닐)에틸; 2-(3-시아노페닐)메틸; 2-(4-브로모페닐)에틸; 2-(5-클로로-2-(티오펜-3-일)페닐; 2-브로모페닐; 2-푸라닐; 2-메틸프로필; 2-페닐에틸; 페닐메틸; 2,3-디메톡시페닐; 2,3-메틸렌디옥시페닐; 3-(푸란-2-일)페닐; 3-(티오펜-2-일)페닐; 3-(2-피리딜)페닐; 3-(3-메톡시벤질)페닐; 3-(아미노)프로피닐; 3-벤질옥시페닐; 3-브로모-4-플루오로페닐; 3-브로모-5-요오도페닐; 3-브로모-5-메톡시페닐; 3-브로모페닐; 3-브로모페닐메틸; 3-카복스아미도페닐; 3-클로로페닐; 3-시아노페닐; 3-디에틸말로닐알릴페닐; 3-디메틸아미노페닐; 3-에톡시페닐; 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐; 3-플루오로페닐; 3-하이드록시페닐; 3-요오도페닐; 3-메톡시에틸옥시페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸페닐; 3-메틸설포닐페닐; 3-메틸티오페닐; 3-3급-부틸아크릴페닐; 3-트리플루오로메틸옥시페닐; 3-트리플루오로메틸페닐; 3-비닐피리디닐페닐; 3,4-디클로로페닐; 3,4-디메톡시페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐; 3,5-디브로모페닐; 3,5-디클로로페닐; 3,5-디메톡시페닐; 3,5-디메틸페닐; 4-(2-프로필)페닐; 4-(2-프로필)옥시페닐, 4-벤질옥시페닐; 4-브로모페닐; 4-브로모티오펜-2-일; 4-부톡시페닐; 4-디메틸아미노페닐; 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐; 4-메톡시페닐; 4-네오펜틸페닐; 4-페녹시페닐; 5-브로모티오펜-2-일; 사이클로헥실; 사이클로프로필; 헥실; 메틸; 페닐; (2-브로모-5-클로로페닐)메틸; (2-브로모페닐)메틸; 6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리디닐; 및 (5-클로로-2-(3-메톡시페닐)페닐)메틸중에서 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R5가 4-(디메틸아미노)페닐; 5-디메틸아미노-2-피리디닐; 5-메톡시-2-피리디닐; 4-메톡시페닐; 5-메틸티오펜-2-일; 4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐 및 티오펜-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R4가 에톡시카보닐메틸; 에틸; 3-플루오로페닐; 3-플루오로-4-메틸페닐; 3,4-디메톡시페닐; 3-메톡시페닐; 4-메톡시페닐; 펜틸; 페닐; 3-(2-프로필)페닐; 및 4-(2-프로필)페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R3이 3-브로모페닐; 3-브로모-4-플루오로페닐; 4-브로모티오펜-2-일; 3-클로로페닐; 3,4-디메톡시페닐; 3-플루오로페닐; 3-플루오로-4-메틸페닐; 4-(2-프로필)페닐 및 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 4-아미노-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-펜틸-7-(4-(디메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-펜틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-7-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-에틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-펜틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-(2-프로필)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-에톡시카보닐메틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(3-메톡시페닐메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-메틸티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-메틸티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐)-5-페닐피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-메톡시-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-메톡시-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5,6-비스(4-(2-프로필)페닐-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5,6-디페닐-7-(4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5,6-디페닐-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5,6-비스(3-플루오로페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5,6-비스(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5,6-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5,6-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5,6-디페닐-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5,6-디페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티오펜-2-일)-6-페닐-7-(5-디메틸아미노-2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-플루오로페닐)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-페닐-7-(6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-사이클로프로필-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-(4-플루오로페닐)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-페닐-7-(6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-페닐-6-페닐-7-(6-사이클로프로필메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-(4-플루오로페닐)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-헵틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-페닐-6-페닐메틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-헵틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-(1-메틸에틸)-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(4-브로모티에닐)-6-페닐메틸-7-(6-모르폴리닐-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-사이클로헥실-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘; 또는
    4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-펜틸-7-(6-디메틸아미노-3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘인 화합물.
  10. 제1항 또는 제3항에 따른 화합물을 투여하여 아데노신 키나제를 억제하는 방법.
  11. 제1항 또는 제3항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제3항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 허혈증, 신경학적 질환, 외상지각(nociperception), 염증, 면역억제, 위장 기능장애, 당뇨병 및 패혈증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 방법이 뇌 허혈증, 심근 허혈증, 앙기나, 관상 동맥 우회 이식 수술, 경피 트랜스루미날 혈관성형, 발작, 혈전증 및 색전증, 간질, 불안, 정신분열병, 동통 지각, 신경병증 동통, 내장 동통, 관절염, 패혈증, 당뇨병 및 위장의 이상 운동성을 치료하는 것으로 이루어지는 방법.
  14. (a) 아릴, 헤테로아릴, 또는 화학식 R5-Br(여기서, R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다)의 헤테로사이클릭 브로마이드를 화학식 R4-CH2-CO-Y(여기서, Y는 OH 또는 Cl이고, R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)의 카복실산 유도체, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
    (b) 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 화학식 R3-CHO(여기서, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다)의 알데하이드 및 말로노니트릴과 무수 조건하에 암모늄 염의 존재하에 반응시켜 화학식
    의 2차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
    (c) 상기 2차 중간체 화합물을 포름아미드와 약 1 내지 약 24시간 동안 환류하에 반응시켜 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
    R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
    R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다.
  15. (a) 아릴, 헤테로아릴, 또는 화학식 R5-Br(여기서, R5는 하기 정의된 바와 같다)의 헤테로사이클릭 브로마이드를 화학식 R4-CH2-CO-Y(여기서, Y는 OH 또는 Cl이고, R4는 하기 정의된 바와 같다)의 카복실산 유도체, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 R5-CO-R4의 1차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
    (b) 화학식 R5-CO-R4의 1차 중간체 화합물을 화학식 R3-CHO(여기서, R3은 하기 정의된 바와 같다)의 알데하이드 및 말로노니트릴과 무수 조건하에 암모늄 염의 존재하에 반응시켜 화학식
    의 2차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
    (c) 상기 2차 중간체 화합물을 황산과 반응시켜 가열한 다음, 트리에틸 오르토포르메이트로 약 1 내지 약 24시간 동안 환류하에 처리하여 화학식
    의 3차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
    (d) 상기 3차 중간체 화합물을 염소화제로 처리하여 화학식
    의 4차 중간체 생성물을 분리하고, 화학식 R1-NH-R2(여기서, R1및 R2는 하기 정의된 바와 같다)의 아민 화합물로 처리하여 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
    R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
    R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고,
    단, R1및 R2는 동시에 수소가 아니다.
  16. (a) 아릴, 헤테로아릴, 또는 화학식 R5-Br(여기서, R5는 하기 정의된 바와 같다)의 헤테로사이클릭 브로마이드를 화학식 R4-CH2-CO-Y(여기서, Y는 OH 또는 Cl이고, R4는 하기 정의된 바와 같다)의 카복실산 유도체, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
    (b) 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 화학식
    의 화합물(여기서, R3은 하기 정의된 바와 같다)과 알콜성 용매에서 환류하에 처리하여 화학식
    의 2차 중간체 생성물을 분리하는 단계;
    (c) 상기 2차 중간체 화합물을 포름아미드와 약 1 내지 약 24시간 동안 환류하에 반응시켜 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
    R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
    R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된다.
  17. (a) 아릴, 헤테로아릴, 또는 화학식 R5-Br(여기서, R5는 하기 정의된 바와 같다)의 헤테로사이클릭 브로마이드를 화학식 R4-CH2-CO-Y(여기서, Y는 OH 또는 Cl이고, R4는 하기 정의된 바와 같다)의 카복실산 유도체, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
    (b) 화학식 R5-CO-CH2-R4의 1차 중간체 화합물을 화학식
    의 화합물(여기서, R3은 하기 정의된 바와 같다)과 알콜성 용매중에서 환류하에 처리하여 화학식
    의 2차 중간체 생성물을 분리하는 단계;
    (c) 상기 2차 중간체 화합물을 황산과 반응시켜 가열한 다음, 트리에틸 오르토포르메이트로 약 1 내지 약 24시간 동안 환류하에 처리하여 화학식
    의 3차 중간체 화합물을 분리하는 단계;
    (d) 상기 3차 중간체 화합물을 염소화제로 처리하여 화학식
    의 4차 중간체 생성물을 분리하는 단계;
    (e) 상기 4차 중간체 화합물을 화학식 R1-NH-R2(여기서, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다)의 아민 화합물로 처리하여 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유 또는 비함유하는 5원 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
    R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며,
    R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고,
    단, R1및 R2는 동시에 수소가 아니다.
  18. 화학식 III의 화합물.
    상기식에서,
    R3내지 R5는 제1항에 정의한 바와 같고,
    X는 OH 또는 할로겐중에서 선택된다.
  19. (a) 제17항에 따른 화학식 III의 화합물을 화학식 NR1R2(여기서, R1및 R2는 제1항에 정의한 바와 같다)의 아민 또는 치환된 아민과 적절한 조건하에 반응시켜 제2항에 따른 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함하여, 중간체로서 제17항에 따른 화학식 III의 화합물을 사용하여 제2항에 따른 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
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