SK140099A3 - 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyridol[2,3-d]pyrimidine compounds - Google Patents

Description

Predložený vynález sa týka spôsobu inhibície adenozínkinázy podávaním farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeniny 5,6,7-trisubstituovaného-4aminopyrido[2,3-d]pyrimidínu, ako aj nových zlúčenín 5,6,7-trisubstituovaného4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidínu.

Doterajší stav techniky

Adenozínkináza (ATP:adenozín-5'-fosfotransferáza EC 2.7.1.20) je všadeprítomný enzým, ktorý katalyzuje fosforyláciu adenozínu na AMP, s použitím prednostne ATP ako zdroja fosfátu. Adenozínkináza je rozšírená v tkanive a v druhovej distribúcii a bola izolovaná z kvasiniek, z rôznych cicavčích zdrojov a určitých mikroorganizmov. Zistilo sa, že je potenciálne prítomná v každom testovanom ľudskom tkanive vrátane obličiek, pečene, mozgu, sleziny, placenty a pankreasu. Adenozínkináza je kľúčový enzým na reguláciu bunkovej koncentrácie adenozínu.

Adenozín je purínový nukleozid, čo je medziprodukt pri cykle degradácií a náhrad purínového nukleotidu. Adenozín má tiež veľa dôležitých fyziologických účinkov, z ktorých mnohé sú sprostredkované pri aktivácii špecifických ektocelulárnych receptorov, označovaných Pi receptory (Burnstock, v Celí Membráne Receptors for Drugs and Hormones, 1978, (Bolis a Straub, eds.) Raven, New York, str. 107-118; Fredholm, a ďalší, Pharmacol. Rev. 1994, 46: 143-156).

V centrálnej nervovej sústave adenozín inhibuje uvoľnenie určitých neurotransmitérov (Corradetti, et al., Eur. J. Pharmacol. 1984, 104: 19-26), stabilizuje membránový potenciál (Rudolphi, et al., Cerebrovasc. Brain Metab. Rev.

1992, 4: 346-360), pôsobí ako endogénne antikonvulzívum (Dragunow, Trends

Pharmacol. Sci. 1986, 7: 128-130) a môže mať úlohu ako endogénny neurochrá2 niaci agens (Rudolphi, et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13: 439-445). Adenozín môže hrať úlohu v rozličných poruchách centrálneho nervového systému ako sú schizofrénia, úzkostlivosť, depresia a Parkinsonova choroba.(Williams, M., v Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress', Bloom, Kupfer (eds.), Raven Press, New York, 1995, 643-655).

Adenozín bol tiež implikovaný v modulovaní transmisie pri bolestiach v mieche. (Sawynok, et al., Br. J. Pharmacol., 1986, 88: 923-930) a pri sprostredkovávaní analgetických účinkov morfínu (Sweeney,et al., J. Pharmacol. Exp. Ter. 1987, 243: 657-665).

V imunitnom systéme adenozín inhibuje určité neutrofílné funkcie a prejavuje protizápalové účinky (Cronstein, J. Appl. Physiol. 1994, 76: 5-13). O AK inhibítore bolo publikované, že sa zmenšuje opuch labky v modeli adjuvantnej artritídy u krýs ( Firestein, et al., Arthritis andRheumatism, 1993, 36, S48).

Adenozín tiež vykazuje rôzne účinky na kardiovaskulárny systém, vrátane vazodilatácie, poškodenia atrioventrikulárneho vedenia a endogénnej kardioochrany pri myokardickej ischémii a reperfúzii (Mullane and Williams, v Adenosine and Adenosine Receptors, 1990 (Williams, ed.) Humana Press, New Jersey, 289334). Rozšírené vplyvy adenozínu tiež zahrnujú účinky na renálne, respiračné, gastrointestinálne a reproduktívne systémy, i na krvné bunky a adipocyty. Adenozín, cez aktiváciu jeho receptora Al na adipocyty, zohráva úlohu pri cukrovke inhibíciou lipolýzy ( Londos, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77, 2551).

Vychádza najavo, že vylučovaný endogénny adenozín má úlohu ako prirodzený obranný mechanizmus pri rozmanitých patofyziologických stavoch vrátane cerebrálnej a myokardialnej ischémie, záchvatoch, bolestiach, zápaloch a sepse. Zatiaľ čo adenozín je normálne prítomný v nízkych hladinách v extracelulárnom priestore, jeho uvoľnenie je lokálne zvýšené v mieste(-ach) nadmernej celulárnej aktivity, pri traumách alebo metabolickej námahe. V extracelulárnom priestore adenozín aktivuje špecifické extracelulárne receptory, aby vybudil rôzne odozvy, ktoré smerujú k obnove celulárnych funkcií do normálneho stavu (Bruns, Nucle3 osides Nucleotides, 1991, 10: 931-943; Miller a Hsu, J. Neurotrauma, 1992, 9: S563-S577). Adenozín má polovičnú dobu existencie meranú v sekundách v extracelulárnych tekutinách (Moser, et al., Am. J. Physiol. 1989, 25: C799-C806) a jeho endogénne účinky sú preto vysoko lokalizované.

Inhibícia adenozínkinázy môže mať za následok prírastok lokálnych koncentrácií adenozínu v ohnisku poškodeného tkaniva, ďalšie zvyšovanie cytoochrany. Tento efekt je pravdepodobne najzreteľnejší v miestach tkanív, kde trauma má za následok vzrast produkcie adenozínu, tým minimalizuje systémové toxicity.

Farmakologické zlúčeniny zamerané na inhibíciu adenozínkinázy potenciálne poskytujú efektívne nové účinné terapie pre ochorenia, ktoré využívajú miestne a pre prípad špecifickej potenciácie adenozínu. Poruchy, kde také zlúčeniny môžu byť užitočné, zahrnujú ischemické stavy ako cerebrálna ischémia, myokardiálna ischémia, angína, stavy po chirurgickom transplantáte bypassu koronárnej artérie (CABG), stavy po perkutánnej transluminálnej angioplastike (PTCA), mŕtvici, iné trombotické a embolické stavy a neurologické poruchy také, ako epilepsia, úzkosť, schizofrénia, nocipercepcia, vrátane bolestivej percepcie, neuropatické bolesti, viscerálne bolesti i zápal, artritída, imunosupresia, sepsa, cukrovka a gastrointestinálne disfunkcie také, ako abnormálna gastrointestinálna pohyblivosť.

Bolo uverejnené, že množstvo zlúčenín inhibuje adenozínkinázu. Najúčinnejšie z nich zahrnujú 5'-amino-5'-deoxyadenozín ( Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979, 254: 2339-2345), 5-jodotubercidín (Wotring and Townsend, Cancer Res. 1979, 39: 3018-3023) a 5'-deoxy-5-jodotubercidín (Davies, et al., Biochem. Pharmacol. 1984, 33: 347-355).

Adenozínkináza je tiež zodpovedná za aktiváciu mnohých farmakologicky aktívnych nukleozidov (Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979, 254: 2339-2345), vrátane tubercidínu, formycínu, ribavirínu, pyrazofurínu a 6-(metylmerkapto)purínribozidu. Tieto analógy purínových nukleozidov reprezentujú dôležitú skupinu antimetabolitov, ktoré majú cytotoxické, protinádorové a protivírusové vlastnosti. Pre adenozínkinázu sú vhodné ako substráty a sú fosforylované enzýmom za vzniku aktívnej formy. Strata aktivity adenozínkinázy bola implikovaná ako mechanizmus celulárnej rezistencie k farmakologickým účinkom týchto analógov nukleozidov (Napríklad Bennett, et al., Mol. Pharmacol., 1966, 2: 432443; Caldwell, et al., Can. J. Biochem., 1967, 45: 735-744; Suttle, et al., Európ. J. Cancer, 1981, 17: 43-51). Úbytok celulárnych hladín adenozínkinázy bol tiež spojovaný s rezistenciou voči toxickým účinkom 2'-deoxyadenozínu ( Hershfíeld and Kredich, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77: 4292-4296). Akumulácia deoxyadenozíntrifosfátu (dATP) pochádzajúceho z fosforylácie 2'deoxyadenozínu bola naznačená ako toxický mechanizmus pri porušení imunity spojenej s dedičnou vadou adenozíndeaminázy (Kredich and Hershfield, v The Metabolic Basis of Inherited Diseases, 1989 (Scriver, et al., eds.), McGrawHill, New York, 1045-1075).

B.S. Hurlbert a ďalší (J. Med. Chem., 11: 711-717 (1968)) uverejňujú rôzne zlúčeniny diaminopyrido[2,3-d]pyrimidínu majúce použitie ako protibakteriálne agens. R. K. Robins a ďalší (J. Amer. Chem. Soc., 80: 3449-3457 (1958)) uverejňujú spôsoby prípravy mnohých 2,4-dihydroxy-, 2,4-diamino-, 2-amino-4hydroxy- a 2-merkapto-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidínov s účinkom voči kyseline listovej. R. Sharma a ďalší {Indián J. Chem., 3IB: 719-720 (1992)) uverejňujú zlúčeniny ' 4-amino-5-(4-chlorofenyI)-7-(4-nitrofenyl)pyrído[2,3-d]pyrimidín a 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, ktoré majú protibakteriálne účinky. A. Gupta a ďalší, J. Indián Chem. Soc., 71: 635636 (1994)) opisujú zlúčeniny 4-amino-5-(4-fluorofenyl)-7-(4-fluorofeⁿyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín a 4-amino-5-(4-chlorofenyI)-7-(4-fluorofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín majúce protibakteriálne účinky. L. Prakash a ďalší, Pharmazie, 48. 221-222 (1993)) uverejňujú zlúčeniny 4-amino-5-fenyl-7-(4aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-fenyl-7-(4-bromofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín a 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-bromofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín majúce fungicídne účinky. P. Victory a ďalší, Tetrahedron, 51: 10253-10258 (1995) uverejňujú syntézu zlúčenín 4-amino-5,7-difenylpyrido[2,3-d]pyrimidínu z acyklických prekurzorov. Bridges a ďalší (patentová prihláška PCT číslo WO

95/19774 zverejnená dňa 27.07.1995) opisujú rôzne bicyklické heteroaromatické zlúčeniny, ktoré sú vhodné na inhibovanie tyrozínkinázy epidermálneho rastového faktora.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje zlúčeniny 5,6,7-trisubstituovaného-4aminopyrido[2,3-d]pyrimidínu, ktoré sú prospešné ako inhibítory adenozínkinázy.

V tomto pohľade predložený vynález poskytuje zlúčeniny majúce všeobecný vzorec (I)

v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl, a alebo sa môžu spojiť s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy dusíka, kyslíka alebo síry;

substituenty R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklická skupina a prerušovaná čiara indikuje prípadne prítomnú dvojitú väzbu.

Predložený vynález sa tiež vzťahuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)

v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl, a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy dusíka, kyslíka alebo síry; a substituenty R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklickú skupinu.

V ďalšom pohľade predložený vynález poskytuje spôsob inhibície adenozínkinázy podaním zlúčeniny vzorca (I) alebo (II).

Ďalej spôsob inhibície adenozínkinázy zahrnuje vystavenie adenozínkinázy účinnému inhibičnému množstvu zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) predloženého vynálezu. Tam, kde adenozínkináza je zistená in vivo, sa zlúčenina podáva do organizmu.

Ešte ďalej predložený vynález poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) vyššie uvedenej v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Ešte ďalej predložený vynález poskytuje spôsob liečby ischémie, neurologických porúch, nocipercepcie, zápalu, imunosupresie, gastrointestinálnych disfunkcií, cukrovky, a sepsy u cicavca pri potrebe takej liečby, zahrnujúci podávanie cicavcovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) predloženého vynálezu.

Výhodne v tomto pohľade predložený vynález poskytuje spôsob liečby cerebrálnej ischémie, myokardiálnej ischémie, angíny, stavov po chirurgickom transplantáte bypassu koronárnej artérie, stavov po perkutánnej transluminálnej angioplastike, ďalej mŕtvice, trombotických a embolických stavov, epilepsie, úzkosti, schizofrénie, bolestivého vnímania, neuropatického vnímania, viscerálnej bolesti, artritídy, sepsy, cukrovky a abnormálnej gastrointestinálnej pohyblivosti u cicavca pri potrebe takej liečby, zahrnujúci podávanie cicavcovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) predloženého vynálezu.

V predloženom vynáleze sa tiež zamýšľa použiť farmaceutický prijateľné soli a amidy zlúčenín vzorca (I) alebo (II).

V ďalšom pohľade predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec

v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atómy vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl, a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy dusíka, kyslíka alebo síry;a substituenty R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklickú skupinu;a substituent R⁵ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z aryl, heteroaryl alebo heterocyklickej skupiny;

pričom spôsob zahrnuje (a) reakciu arylu, heteroarylu alebo heterocyklického bromidu majúceho všeobecný vzorec R^s-Br, v ktorom substituent R⁵ je vyššie definovaný, s derivátom karboxylovej kyseliny majúcim všeobecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, v ktorom označenie Y je OH skupina alebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklická skupina, s hydrochloridom N, O-dimetylhydroxylamínu, 1 -(3-dimetylaminopropyI)-3 -etylkarbodiimidom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínom, pričom sa získa a izoluje prvý medziprodukt majúci všeobecný vzorec R⁵-CO-CH₂-R⁴;

(b) reakciu prvého medziproduktu majúceho všeobecný vzorec R^S-CO-CH₂-R⁴ s aldehydom majúcim všeobecný vzorec R³-CHO, v ktorom substituent R³ je vyššie definovaný, a malononitrilom za prítomnosti amónnej soli v bezvodých podmienkach, pričom sa získa a izoluje druhý medziprodukt majúci všeobecný vzorec

R4

R⁵ (c) reakciu druhého medziproduktu s formamidom pri refluxe počas od asi 1 do asi 24 hodín, pričom sa získa a izoluje zlúčenina vzorca (II).

V ďalšom pohľade predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín majúcich všeobecný vzorec

v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl, a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny atómov dusíka, kyslíka alebo síry;a substituenty R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklickú skupinu; a substituent R^s je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu;

s výhradou spočívajúcou v tom, že obidva substituenty R¹ a R² nie sú H, pričom spôsob zahrnuje (a) reakciu arylu, heteroarylu alebo heterocyklického bromidu majúceho všeobecný vzorec R^s-Br s derivátom karboxylovej kyseliny majúcim všeobecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, v ktorom Y je OH skupina alebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklická skupina, s hydrochloridom //,O-dimetylhydroxylamínu, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínom, pričom sa získa a izoluje prvý medziprodukt majúci všeobecný vzorec R^S-CO-R⁴;

(b) reakciou prvého medziproduktu majúceho všeobecný vzorec R⁵-CO-R⁴ s aldehydom majúcim všeobecný vzorec R³-CHO, v ktorom substituent R³ je vyššie definovaný, a malononitrilom za prítomnosti amónnej soli pri bezvodých podmienkach, sa získa a izoluje druhý medziprodukt majúci všeobecnú štruktúru

c) reakciu druhého medziproduktu s kyselinou sírovou a zahrievaním, nasledovanú reakciou s trietyl-ortoformiátom pri refluxe počas od asi 1 do asi 24 hodín, pričom sa získa a izoluje tretí medziprodukt majúci všeobecnú štruktúru

(d) reakciou tretieho medziproduktu s chloračným činidlom sa získa a izoluje štvrtý medziprodukt majúci všeobecný vzorec

so zlúčeninou amínu majúcou všeobecný vzorec rZ-NH-R², v ktorom substituenty R¹ a R² sú vyššie opísané, sa získa a izoluje zlúčenina vzorca (II).

V ešte ďalšom pohľade predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín majúcich všeobecný vzorec

v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl, a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čo vedie ku vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny atómov dusíka, kyslíka alebo síry; a substituenty R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklickú skupinu; a substituent R⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu;

pričom spôsob zahrnuje (a) reakciu arylu, heteroarylu alebo heterocyklického bromidu majúceho všeobecný vzorec R^s-Br s derivátom karboxylovej kyseliny majúcim všeobecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, v ktorom Y je OH skupina alebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklická skupina, s hydrochloridom N, O-dimetylhydroxylamínu, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínom, pričom sa získa a izoluje prvý medziprodukt majúci všeobecný vzorec R^S-CO-CH₂-R⁴;

(b) reakciu prvého medziproduktu majúceho všeobecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴ so zlúčeninou majúcou všeobecný vzorec

NC CN v ktorom

R³ je opísaný vyššie, v alkoholovom rozpúšťadle pri refluxe, pričom sa získa a izoluje druhý medziprodukt majúci všeobecný vzorec

R⁴

R⁵ (c) reakciu druhého medziproduktu s formamidom pri refluxe počas od asi 1 do asi 24 hodín, pričom sa získa a izoluje požadovaný produkt.

Ešte v ďalšom pohľade, predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín majúcich všeobecný vzorec

R¹ R²

v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl, a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny atómov dusíka, kyslíka alebo síry; a substituenty R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklickú skupinu; a substituent R^s je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu s výhradou spočívajúcou v tom, že obidva substituenty

R¹ a R² nie sú atóm vodíka.

pričom spôsob zahrnuje (a) reakciu arylu, heteroarylu alebo heterocyklického bromidu majúceho všeobecný vzorec R^s-Br s derivátom karboxylovej kyseliny majúcim všeobecný vzorec R⁴-CH₂-CO-Y, v ktorom Y je OH skupina alebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklická skupina, s hydrochloridom TV.O-dimetylhydroxylamínu, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínom, pričom sa získa a izoluje prvý medziprodukt majúci všeobecný vzorec R⁵CO-CH2-R⁴;

(b) reakciu prvého medziproduktu majúceho všeobecný vzorec R⁵-CO-CH₂-R⁴ so zlúčeninou majúcou všeobecný vzorec .R³

NC CN í

v ktorom substituent R³ je vyššie opísaný, v alkoholovom rozpúšťadle pri refluxe, pričom sa získa a izoluje druhý medziprodukt majúci všeobecný vzorec

R⁴ a;

c) reakciu druhého medziproduktu s kyselinou sírovou a zahrievaním, nasledovanú reakciou s trietyl-ortoformiátom pri refluxe počas od asi 1 do 24 hodín, jričom sa získa a izoluje tretí medziprodukt majúci všeobecnú štruktúru V •R⁴

'N N

H (d) reakciou tretieho medziproduktu s chloračným činidlom sa získa a izoluje štvrtý medziprodukt majúci všeobecný vzorec

(e) reakciou štvrtého medziproduktu so zlúčeninou amínu majúcou všeobecný vzorec R’-NH-R², v ktorom substituenty R¹ a R² sú vyššie definované, sa získa a izoluje zlúčenina vzorca (II).

Predložený vynález sa tiež vzťahuje na vyššie uvedené postupy a na ďalší krok postupu, ktorý redukuje alebo čiastočne redukuje pravú stranu dvojit ej (ý ch) väzby(väzieb) na parciálne nasýtenú alebo úplne nasýtenú zlúčeninu tak, ako ukazuje vzorec (I). Preferovaná redukčná metóda je prostredníctvom katalytickej hydrogenácie.

Predložený vynález sa vzťahuje na nové zlúčeniny 5,6,7-trisubstituovaného-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidínu vzorca (I) uvedeného vyššie, ktoré sú užitočné pri inhibícii adenozínkinázy, na spôsob inhibície adenozínkinázy takýmito zlúčeninami, na farmaceutické prípravky obsahujúce také zlúčeniny, na spôsoby používania takýchto zlúčenín na inhibíciu adenozínkinázy, a na nové zlúčeniny 5,6,7-trisubstituovaného-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidínu vzorca (I) a (II) opísaného vyššie, v ktorom:

substituenty R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, nižší alkyl, arylCi-C₆alkyl, -C(O)Ci-C₆alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklickú skupinu alebo sa môžu spojiť s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny atómov kyslíka, dusíka alebo síry;

substituenty R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

Ci-Cealkylu,

C₂-C6alkenylu,

C2-Ceatkinylu,

C₃-C₈cykloalkylu, heteroarylCo-Cealkylu alebo substituovaného heteroarylCo-Cealkylu, arylCo-Cealkylu alebo substituovaného arylCo-Cealkylu, heteroarylC2-Cealkenylu alebo substituovaného heteroarylC2-Cealkenylu, aryIC2-Cealkenylu alebo substituovaného arylC2-Cealkenylu, heteroarylC2-C6alkinylu alebo substituovaného heteroarylC2-Cealkinylu, arylC2-Cealkinylu alebo substituovaného arylC2-Cealkinylu, v ktorom substituenty 1-4 heteroarylu alebo arylu sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, oxo skupiny, kyánoCi-Cealkylu, heteroarylCo-Cealkylu, heterocyklickéhoCo-C₆alkylu, Ci-Cealkyloxy, Ci-CealkyloxyCiCealkylu, arylCo-Cíalkylu, arylCi-Cealkyloxy, R^JR⁶NC(O), kyáno skupiny, C2-Cealkenylu C2-Cealkinylu, Ci-Cealkylu, C2Cealkenyldialkylmalonylu, CF3, skupiny, -OH, Ci-CealkyloxyCiCgalkyloxy, Ci-CealkyISOn pričom n je 1-2, Ci-Cfialkyltio, Ci-Cealkylakryl, CF3O, CF3, Ci-C4alkyléndioxy, Ci-Cealkylakryl, R⁵R⁶N(CO)NR⁵, N-formyl(heterocyklický), NO2, NR^sR⁶C₀-C₆alkyl, pričom substituenty R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, Ci-Cealkyl, HC(O), Ci-C6alkyloxyCi-C₆alkyl, Ci-C₆alkyloxy, Ci-CealkylC(O), CF₃C(O), NR’R’C^CealkylCÍO), ftalimidoCi-CeC(O), CiC₆alkylSO„, pričom n je 1-2, CNCi-Cealkyl,

R⁷R⁸NC(O)NR⁷-, heteroaryl, NR’R’CrCealkylCCO), CjCealkyloxykarbamidoCi-Cealkyl, pričom substituenty R⁸ a R⁹ sú nezávisle vybrané z tých premenných substituentov pre substituenty R⁶ a R⁷ alebo substituenty R⁶ a R⁷ alebo substituenty R⁸ a R⁹ sa môžu spojiť dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného nesubstituovaného alebo substituovaného kruhu prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny atómov kyslíka, dusíka alebo síry kde substituenty sú vybrané z Ci-Cealkylu, pričom v prípade, že vo všeobecnom vzorci (I) je prerušovaná čiara, indikuje tak prípadnú dvojitú väzbu.

V rámci výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je vyššie uvedená zlúčenina vzorca (I) alebo (II), v ktorom R⁵ je aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina alebo v každej tejto triede hore uvedené konkrétnejšie skupiny.

V rámci výhodnejšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je vyššie uvedená zlúčenina vzorca (I) alebo (II), v ktorom je substituent R⁵ vybraný zo skupiny zahrnujúcej: 4-(dimetylamino)fenyl; 5-dimetylamino-2-pyridinyl; 5-metoxy2-pyridinyl; 4-metoxyfenyl; 5-metyltiofen-2-yl; 4-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; a tiofen-2-yl.

V rámci výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je vyššie uvedená zlúčenina vzorca (I) alebo (II), v ktorom je substituent R⁴ aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina alebo v každej tejto triede hore uvedené konkrétnejšie skupiny.

V rámci výhodnejšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je zlúčenina vzorca (I) alebo (II) vyššie uvedená, v ktorom substituent R⁴ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: etoxykarbonylmetyl; etyl; 3-fluorofenyl; 3-fluoro-4-metylfenyI;

3,4-dimetoxyfenyl; 3-metoxyfenyl; 4-metoxyfenyl; pentyl; fenyl; 3-(2propyl)fenyl; a 4-(2-propyl)fenyl.

V rámci ďalšieho výhodnejšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je vyššie uvedená zlúčenina vzorca (I) alebo (II), v ktorom substituent R³ je aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina alebo v každej tejto triede hore uvedené konkrétnejšie skupiny.

V rámci ďalšieho výhodnejšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je vyššie uvedená zlúčenina vzorca (I) alebo (II), v ktorom substituent R³ je vybra17 ný zo skupiny zahrnujúcej: 3-bromofenyl; 3-bromo-4-fluorofenyI; 4-bromotiofen 2-yI; 3-chlorofenyl; 3,4-dimetoxyfenyl; 3-fluorofenyl; 3-fluoro-4-metylfenyl; 4 (2-propyl)fenyl; a 3-trifluorometyl-4-fluorofenyl.

Príkladné a výhodné zlúčeniny vynálezu zahrnujú:

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-6-pentyl-7-(4-(dimetylamino)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-6-pentyI-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyI)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-etyl-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-pentyl-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-(dimetylamino)feⁿyl)py^rid°[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-etoxykarbonylmetyl-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(3-metoxyfenylmetyl)-7-(tiofen-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetyl-4-fIuórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen2-yl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-metyltiofen-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-metyltiofen-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amíno-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2 metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2metoxyetyl)amino)fenyl)-5-fenylpyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-metoxy-2pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-metoxy-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-(5-dimetylamino-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5,6-bis(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5,6-difenyI-7-(4-(N-metyI-N-(2-metoxyetyI)amino)fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5,6-difenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5,6-bis(3-fluórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5,6-bis(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5,6-bis(3-fluór-4-metylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3·

d]pyrimidín;

4-amino-5,6-bis(3-fluór-4-metylfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5,6-difenyl-7-(tiofen-2-yl)pyrido [2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5,6-difenyl-7-(5-dimetylamino-2-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-(dimetylamino)pyridin-2yl)pyrido [2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-N-(2-metoxyetyl)-N metylamino)-2-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-fenyI-7-(5-dimetylamino-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-fenyl-7-(5-dimetylamino-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brômfenyl)-6-fenyl-7-(6-dimetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-fluórfenyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-fenyI-6-fenyl-7-(6-(N-metyl-N-(2-metoxyetyI)amino)-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-fenyl-7-(6-(N-metyl-N-(2-metoxyetyI)amino) 3pyridinyl)pyrido [2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-cykIopropyl-7-(6-dimetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-(4-flurofenyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenyl-7-(6-cyklopropylmetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-cyklopropyImetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-fluórfenyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-heptyI-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-fenyl-6-fenylmetyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-heptyl-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-(l-metyletyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-fenylmetyl-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

a

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-pentyl-7-(6-dimetylamino-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín a farmaceutický prijateľné soli a amidy týchto zlúčenín. V rozsahu spôsobu inhibície adenozínkinázy pri potrebnej liečbe pacienta sú tiež zahrnuté čiastočne nasýtené a plne nasýtené formy vyššie uvedených zlúčenín. Vyššie uvedené zlúčeniny môžu byť podrobené pôsobeniu vodíka a katalyzátora, čím vznikne zlúčenina vzorca (I), v ktorej sú dvojité väzby na pravej strane neprítomné alebo je tu dvojitá väzba medzi atómami uhlíka 5,6; atómami uhlíka 6,7 alebo atómom uhlíka 7 a atómom dusíka 8.

Skupiny R³, R⁴ a R⁵ môžu byť nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej fenyl; tiofen-2-yl; l-metyl-2-oxobenzoxazolin-5-yl; 2-(dimetyIamino)-5pyridimidinyl; 2-(N-formyl-N-metylamino)-3-pyrimidinyl; 2-(N-(2-metoxyetyl)N-metylamino)-5-pyrimidinyl; 5-dimetylamino-2-pyridinyl; 5-(N-(2-metoxyetyl)N-metylamino)-2-pyridinyl; 2-(N-metylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(l-morfolinyl)-5pyrimidinyl; 2-( 1 -pyrolidinyl)-5-pyrimidinyl; 2-dimetylamino-5-pyrimidinyl; 2furanyl; 2-oxobenzoxazolin-5-yl; 2-pyridyl; 3-(dimetylamino)fenyl; 3-amino-4metoxyfenyl; 3-bromo-4-(dimetylamino)fenyl; 3-metoxyfenyl; 3-metyl-4-(Nacetyl-N-metylamino)fenyl; 3-metyl-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl; 3-metyl-422 (N-metyl-N-(trifluóracetyl)amino)fenyl; 3-metyl-4-(N-metylamino)fenyl; 3metyI-4-pyrolidinylfenyl; 3-pyridyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4-metyléndioxyfenyl; 3,4,5-trimetoxyfenyl; 4-(acetylamino)fenyl; 4-(dimetylamino)-3-fluórfenyl; 4(dimetylamino)fenyl; 4-(imidazol-l-yl)fenyl; 4-(metyltio)fenyl; 4-(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2-(dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl; 4-(N-etyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-etyIamino)fenyl; 4-(N-formyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-izopropylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-((2-dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-(N-ftalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-kyáno)etylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(3-metoxy)propionylamino)fenyl; 4(N-metyl-N-acetylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-metyl-Ntrifluóracetylamino)fenyl; 4-(N-morfolinyl)fenyl; 4-(tiofen-2-yl)fenyl; 4(ureido)fenyl; 4-(2-(dimetylamino)acetylamino)fenyl; 4-(2-(2-metoxy)acetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(2-metoxy)etoxyfenyl; 4-(2-oxo-l-oxazolidinyl)fenyl; 4(4-metoxy-2-butyl)fenyl; 4-(4-metylpiperidinyl)fenyl; 4-(5-pyrimidinyI)fenyl; 4aminofenyl; 4-brómfenyl; 4-butoxyfenyl; 4-karboxamidofenyl; 4-chlórfenyl; 4kyánofenyl; 4-dietylaminofenyl; 4-dietylmalonylalylfenyl); 4-dimetylaminofenyl;

4- etoxyfenyl; 4-etylfenyl; 4-fluórfenyl; 4-hydroxyfenyl; 4-imidazolylfenyl; 4jódfenyl; 4-izopropylfenyl; 4-metoxyfenyl) 4-metylaminofenyl; 4-metylsulfonylfenyl; 4-morfolinylfenyl; 4-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-formylamino)fenyl; 4-N-(3-metoxypropionyl)-N-izopropyl-amino)fenyl; 4-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-N-formylpiperidÍnylfenyl; 4-nitrofenyl; 4-piperidinylfenyl; 4pyridylfenyl; 4-pyrolidinylfenyl; 4-t-butylakrylfenyl; 5-(dimetylamino)tiofen-2-yl;

5- amino-2-pyridyl; 5-dimetylamino-2-pyrazinyl; 3-dimetylaminopyridazin-6-yl; 5-dimetylamino-2-pyridyl; 6-pyrimidinylfenyl; 6-(N-metyl-N-formylamino)-3pyridinyl; 6-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)-3-pyridinyl; 6-(2-oxo-oxazolidinyl)-3-pyridinyl; 6-dimetylamino-3-pyridinyl; 6-imidazolyl-3-pyridinyl; 6-morfolinyl-3-pyridinyl; 6-pyrolidinyl-3-pyridinyl; (2-propyI)-3-pyridinyl; a (4formylamino)fenyl; (tiofen-2-yl)metyl; (tiofen-3-yl)metyl; butyl; cykloheptyl; pentyl; tiofen-2-yl; l-(3-brómfenyl)etyl; 2-(N-fenylmetoxykarbonyl)aminofenyI;

2-(3-brómfenyl)etyl; 2-(3-kyánofenyl)metyl; 2-(4-brómfenyl)etyl; 2-(5-chloro-2(tiofen-3-yl)fenyl; 2-brómfenyl; 2-furanyI; 2-metylpropyl; 2-fenyletyl; fenylme23 tyl; 2,3-dimetoxyfenyl; 2,3-metyléndioxyfenyl; 3-(furan-2-yl)fenyl; 3-(tiofen-2yl)fenyl; 3-(2-pyridyl)fenyl; 3-(3-metoxybenzyl)fenyl; 3-(amino)propinyl; 3benzyloxyfenyl; 3-bróm-4-fluórfenyl; 3-bróm-5-jódfenyl; 3-bróm-5-metoxyfenyl;

3-brómfenyl; 3-brómfenylmetyl; 3-karboxamidofenyl; 3-chlórfenyl; 3-kyánofenyl; 3-dietylmalonylalylfenyl; 3-dimetylaminofenyl; 3-etoxyfenyl; 3-fluór-5trifluórmetylfenyl; 3-fluórfenyl; 3-hydroxyfenyl; 3-jódfenyl; 3-metoxyetoxyfenyl; 3-metoxyfenyl; 3-metylfenyl; 3-metylsulfonylfenyl; 3-metyltiofenyl; 3-tbutylakrylfenyl; 3-trifluórmetyloxyfenyl; 3-trifluórmetylfenyl; 3-vinylpyridinylfenyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4-dimetoxyfenyl; 3,4-metylénedioxyfenyl; 3,4,5trimetoxyfenyl; 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl; 3,5-dibrómfenyl; 3,5-dichlórfenyl;

3,5-dimetoxyfenyl; 3,5-dimetylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; 4-(2-propyl)oxyfenyl; 4benzyloxyfenyl; 4-brómfenyl; 4-brómtiofen-2-yl; 4-butoxyfenyl; 4-dimetylaminofenyl; 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl; 4-metoxyfenyl; 4-neopentylfenyl; 4fenoxyfenyl; 5-brómtiofen-2-yl; cyklohexyl; cyklopropyl; hexyl; metyl; fenyl; (2bróm-5-chlórfenyl)metyl; (2-brómfenyl)metyl; 6-cykIopropylmetylamino-3pyridinyl; a (5-chlór-2-(3-metoxyfenyl)fenyl)metyl.

Termín acyl, ako je používaný tu, označuje časť pripojenú karbonylovou väzbou ako je napríklad nižší alkyl-karbonyl alebo aryl-karbonyl, v ktorom nižší alkyl a aryl sú tu definované. Príklady acylu zahrnujú napríklad acetyl, propionyl, hexanoyl, trifluóracetyl, benzoyl, 4-metylbenzoyl, metoxyacetyl, pentanoyl, N-Bocglycylimidazoyl, N-ftalimidylglycyl a podobne alebo ďalšie ako je tu špecifikované.

Termín aryl alebo substituovaný aryl, ako sa tu používa, označuje karbocyklický aromatický radikál vrátane napríklad fenylu a 1-naftylu alebo 2naftylu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované, a to nahradením nezávisle jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka atómami Cl Br, F, I, skupinami kyáno, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkylamino), N-nižší alkyl-N-nižší alkoxyamino, trifluórmetyl alebo metoxymetyl. Okrem toho termín aryl označuje fenylovú skupinu substituovanú jednou skupinou ureido, metylsulfonyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, morfolinyl, fenyl-nižší alkoxy, fenyl-nižší alkenyl alebo cykloalkyl-nižší alkyl. Príklady arylových radikálov zahrnujú, ale nie sú nimi obmedzené, 3-brómfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 3-metoxyfenyl, 3-(2propyl)fenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 3-triťluór-4-fluórfenyl, 4(N-metyl-N-metoxyl)etylaminofenyl, 4-dimetylaminofenyl, 3-fluór-4-metylfenyl,

4-metylfenyl, 4-kyánofenyl, 4-propylmetyl, 3,5-dichlórfenyl, 3,4-metyléndioxyfenyl, 3-kyánopropylfenyl, 4-ureidofenyl, 3-metylsulfonylfenyl, 3-karboxamidopropylfenyl alebo iných, ako je tu uvedené.

Termín arylalkyl označuje nižší alkylový radikál majúci schopnosť pripojenia k arylovej skupine, ako je definované vyššie, ako napríklad benzyl a fenyletyl.

Termín aryloxy označuje arylový radikál, ktorý je pripojený k molekule éterovou väzbou (t.j.atómom kyslíka), ako je napríklad, fenoxy, naftyloxy, 4chlorofenoxy, 4-metylfenoxy, 3,5-dimetoxyfenoxy, a podobne.

Termín cykloalkyl označuje cyklický nasýtený uhľovodíkový radikál majúci od troch do siedmich atómov v kruhu. Príklady cykloalkylu zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkyl je tiež opísaný ako C3-Cgcykloalkyl.

Termín cykloalkyl-nižší alkyl označuje nižší alkylový radikál, ako je definovaný nižšie, substituovaný cykloalkylovou skupinou, ako je definovaná vyššie, nahradením jedného atómu vodíka. Príklady cykloalkyl-nižší alkyl zahrnujú cyklopropylmetyl, cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl a cykloheptylbutyl, a podobne.

Termín heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl označuje monocyklický aromatický radikál majúci od piatich do siedmich atómov v kruhu, z ktorých je jeden atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry; žiadny, jeden alebo dva atómy sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané z S, O a N; a zostávajúce atómy sú atóm uhlíka, radikál pripojený ku zvyšku molekuly cez akýkoľvek atóm v kruhu. Heteroarylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná nezávislou výmenou jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinami Cl, Br, F, I, kyáno, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkylamino), N-nižší alkyl-N-nižší alkoxyamino, trifluórmetyl alebo metoxymetyl. Okrem toho, termín heteroaryl označuje heteroarylovú skupinu substituovanú jednou skupinou ureido, metylsulfonyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, morfolinyl, fenyl-nižší alkoxy, fenyl-nižší alkenyl alebo cykloalkyl-nižší alkyl. Popritom heteroarylová skupina môže byť substituovaná výmenou akýchkoľvek dvoch susedných atómov vodíka zoskupením atómov, ktoré vedie ku kondenzovanému benzénovému kruhu. Príklady heteroarylu zahrnujú pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, furanyl, tiofenyl, 5-metyltiofen-2-yl, 5-nitrotiofen-2-yl, 5-metylfuranyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, a pod. a ďalšie tu opísané.

Termín heterocyklický označuje nasýtený alebo nenasýtený monocyklický uhľovodíkový zvyšok kruhového systému, ktorý má od štyroch do siedmich atómov v kruhu, z ktorých je jeden atóm dusíka alebo kyslíka; žiadny, jeden alebo dva atómy sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané z S, O a N; a zostávajúce sú atómy uhlíka, radikál je pripojený ku zvyšku molekuly cez akékoľvek atómy kruhu a prípadne je substituovaný buď na atóme dusíka alebo atóme uhlíka ďalším radikálom vybraným medzi aryl(nižší alkyl), alkoxykarbonyl, nižší alkyl, halo(nižší alkyl), amino(nižší alkyl), hydroxy-substituovaný nižší alkyl, hydroxy skupina, nižší alkoxy, halogén, amino skupina, nižšia alkylamino skupina, a amino skupina, (nižší alkyl)amino alebo alkanoylamino z od jedného do ôsmich atómov uhlíka, v ktorých amino skupina môže byť ďalej substituovaná alkanoylom z od jedného do ôsmich atómov uhlíka, α-amino kyselinou alebo polypeptidom. Príklady termínu heterocyklický zahrnujú pyrolidín, tetrahydrofurán, dihydropyrol, izoxazolidín, oxazolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, morfolín, tiomorfolín, aziridín a azetidín a ďalšie tu opísané.

Termín heterocyklický-nižší alkyl označuje nižší alkylový radikál, ako je definovaný nižšie, substituovaný heterocyklickou skupinou, ako je vyššie definovaná, nahradením jedného atómu vodíka. Príklady cykloalkyl-nižší alkyl zahrnujú pyrolidinylmetyl, piperidinyletyl, a pod.

Termín nižší alkyl, ako sa tu používa, označuje nasýtený, nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúci od jedného do šiestich atómov uhlíka vrátane, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované nezávisle výmenou jedného, dvoch alebo troch atómov uhlíka atómami Cl, Br, F, I, skupinami kyáno, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkylamino) alebo N-nižší alkyl-N-nižší alkyloxyamino. Príklady nižšieho alkylu zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, metyl, etyl, propyl, izopropyl, «-butyl, ŕerc-butyl, neopentyl, «-hexyl, hydroxyetyl, metoxymetyl, trifluorometyl, 3-kyánopropyl, 3-karboxamidopropyl, a podobne. V určitých prípadoch sa uvádza skupina Ci-Cealkyl, ktorá má podobný význam ako vyššie uvedený nižší alkyl, ale je viac špecifická. Tiež termín Co-Cealkyl znamená atómy uhlíka, ktoré môžu byť prítomné v alkylovom reťazci vrátane variantu bez atómu uhlíka. Tieto termíny tiež prislúchajú k arylu alebo heteroarylu alebo inej generickej skupine a predstavujú alebo majú rovnaký význam ako napríklad, arylalkyl alebo heteroarylalkyl.

Termín nižší alkenyl, ako sa tu používa, označuje mono-nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich od dvoch do šiestich atómov uhlíka vrátane, ale nie je na ne obmedzené, označuje vinyl, propenyl, «-butenyl, i-butenyl, «-pentenyl a n-hexenyl. Tieto možnosti sú tiež uvedené ako napríklad C2-Cealkenyl.

Termín nižší alkoxy označuje nižší alkylový radikál, ktorý je pripojený k molekule cez éterovú väzbu (menovite cez atóm kyslíka), ako je napríklad metoxy, etoxy, propoxy, 2-propoxy, 2-metyl-2-propoxy, íerc-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, ich izomerické formy a podobne. Tento termín sa tiež uvádza ako CiC₆alkyloxy.

Termín nižší alkinyl, ako sa tu používa, označuje nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov s jednoduchou trojitou väzbou a obsahujúcou od dvoch do šiestich atómov uhlíka vrátane, ale nie je na ne obmedzené, označuje etinyl, propinyl, «-butinyl, «-pentinyl, a «-hexinyl. Tento termín sa tiež uvádza ako C2-Cealkinyl.

Termín cicavec má svoj obvyklý význam a zahrnuje človeka.

V ďalšom pohľade predloženého vynálezu sú uvádzané farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa tohto vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predložený vynález zahrnuje jednu alebo viac zlúčenín, uvedených vyššie, ktoré sú formulované do prípravkov s jedným alebo viacerými nejedovatými fyziologicky znesiteľnými alebo prijateľnými riedidlami, nosičmi, adjuvans alebo prenášačmi, ktoré sú tu súhrnne označované ako riediace roztoky pre parenterálne injekcie, na perorálne podávanie v pevnej alebo tekutej forme, na rektálne alebo miestne podávanie, a podobne. Ako je dobre známe v odbore, zlúčenina predloženého vynálezu môže existovať v rôznych formách zahrnujúcich farmaceutický prijateľné soli, amidy a podobne.

Prípravky možno pripraviť tak, že bude podané presné množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín podľa vynálezu. Nasledujúce dávky sú zamýšľané na poskytnutie optimálnej terapie: iv infúzie: 0,1-250 nmol/kg/minúta, výhodne od 150nmol/kg/minúta; orálne: 0,01-250 μΜοΙ/kg/deň, výhodne od asi 0,1-50 μΜοΙ/kg/deň; tieto orálne molárne rozsahy dávkovania zodpovedajú 0,005-125 mg/kg/deň, výhodne 0,05-25 mg/kg/deň. Na liečbu akútnych porúch je výhodnejšia aplikácia intravenózna; výhodný spôsob na liečenie chronických porúch je orálne podanie pomocou tabletky alebo neprerušované sa uvoľňujúcej formulácie.

Farmaceutický prijateľný amid označuje farmaceutický prijateľné netoxické amidy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré zahrnujú amidy vytvorené pomocou vhodných organických kyselín alebo aminokyselín, zahrnujúce krátke peptidy skladajúce sa z jednej do šiestich aminokyselín spojených amidovými väzbami, ktoré môžu byť rozvetvené alebo lineárne, pričom aminokyseliny sú vybrané nezávisle z aminokyselín vyskytujúcich sa v prírode, ako je napríklad glycín, alanín, leucín, valín, fenylalanín, prolín, metionín, tryptofán, asparagín, aspartová kyselina, glutámová kyselina, glutamín, serín, treonín, lyzín, arginín, tyrozín, histidín, ornitín, a podobne.

Termín farmaceutický prijateľné soli označuje farmaceutický prijateľné, netoxické zlúčeniny adičných solí anorganických alebo organických kyselín podľa predloženého vynálezu, ako je opísané podrobnejšie nižšie.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť použité vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených z anorganických alebo organických kyselín. Tieto zlúčeniny zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, nasledujúce soli: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, flavianát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptonát, hexonoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-etánsulfonát, Iaktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, tozylát, a undekanoát.

Vhodné katiónové soli sú tiež ľahko pripravované konvenčnými procedúrami ako napr. reakcia kyseliny vzorca (I) alebo (II) s vhodným množstvom bázy, ako je alkalický hydroxid alebo hydroxid kovov alkalických zemín, napríklad sodík, draslík, lítium, vápnik alebo horčík, alebo s organickou bázou takou ako amín, napríklad dibenzyletyléndiamín, cyklohexylamin, dicyklohexylamín, trietylamín, piperidín, pyrolidín, benzylamín, a podobne, alebo s hydroxidom kvartérneho amónia ako hydroxid tetrametylamónia a podobne. Taktiež, bázické skupiny obsahujúce atóm dusíka môžu byť kvarternizované takými činidlami ako halogenidy nižšieho alkylu, ako sú metyl, etyl, propyl, a butyl chloridy, bromidy, jodidy; dialkyl sulfáty; halogenidy s dlhými reťazcami ako decyl, lauryl, myristyl, a stearyl chloridy, bromidy, a jodidy; arylalkyl halogenidy ako benzyl a fenyletyl bromidy a ďalšie. Takto sa získajú produkty rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo oleji.

Soli podľa predloženého vynálezu môžu byť syntetizované zo zlúčenín vzorca (I) alebo (II), ktoré obsahujú bázické alebo kyslé časti, konvenčnými spôsobmi ako je reakcia voľnej bázy alebo voľnej kyseliny so stechiometrickým množstvom alebo s prebytkom požadovanej soli vytvárajúcej anorganickú kyselinu alebo bázu vo vhodnom rozpúšťadle alebo pri rôznej kombinácii rozpúšťadiel.

Ďalej sú v rozsahu predloženého vynálezu zahrnuté farmaceutické prípravky obsahujúce jednu alebo viac zlúčenín vzorca (I) pripravených a formulovaných v kombinácii s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi v spôsobe opísanom nižšie.

Prípravky vhodné na parenterálne injekcie môžu obsahovať farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky na rozriedenie do sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií. Príklady vhodných vodných alebo nevodných nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo prenášačov zahrnujú vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol, a podobne), z nich vhodné zmesi, rastlinné oleje (také ako olivový olej) a injikovateľné organické estery také ako etyloleát. Vlastná prispôsobivosť môže byť udržovaná napríklad, použitím povlaku ako je lecitín, udržovaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzie, a použitím tenzidov.

Tieto prípravky môžu tiež obsahovať pomocné látky ako sú konzervujúce, zvlhčujúce, emulgačné, a dispergujúce prostriedky. Prevencia účinku mikroorganizmov môže byť zaistená rôznymi antibakteriálnymi a fungicídnymi prostriedkami ako sú napríklad parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Môže byť tiež žiaduce zahrnúť izotonické činidlá napríklad, cukor, chlorid sodný a podobne. Dlhodobá absorpcia injikovateľnej farmaceutickej formy môže byť spôsobená používaním prostriedkov spomaľujúcich absorpciu napríklad ako je monostearát hlinitý a želatína.

Ak sa to požaduje, a kvôli efektívnejšej distribúcii môžu byť zlúčeniny včlenené do pomaly sa uvoľňujúcich systémov alebo systémov zameraných na dodávanie zlúčenín, ako sú napr. matrice polymérov, lipozómy, mikrosféry. Môžu byť sterilizované napríklad filtráciou cez filter zadržujúci baktérie, alebo včlenením sterilizačného prostriedku do formy sterilných pevných kompozícií, ktoré možno rozpustiť v sterilnej vode alebo v niektorom inom sterilnom injikovateľnom médiu bezprostredne pred použitím.

Dávky v pevnej forme na orálne podávanie môžu zahrnovať tobolky, tablety, pilulky, prášky a granuly. V týchto dávkach s pevnou formou je aktívna zlúčenina primiešavaná k aspoň jednému inertnému obvyklému vehikulu (alebo nosiču) takým ako sú citrat sodný, fosforečnan divápenatý, a pomocné (a) plnivá alebo nastavovadlá ako napríklad škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá; (b) spojivá, ako napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidon, sacharóza a akáciová želatína; (c) zvlhčovacie prostriedky ako napríklad glycerol; (d) dezintegrujúce prostriedky ako napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určitý komplex silikátov a uhličitan vápenatý; (e) inhibítory roztokov ako napríklad parafín; (f) akcelerátory absorpcie ako napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny; (g) zmáčacie prostriedky ako napríklad cetylalkohol a glycerol monostearát; (h) adsorbenty ako napríklad kaolín, bentonit; a (i) mastivá ako napríklad mastenec, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, nátrium-lauryl-sulfát alebo zmesi z nich. V prípade toboliek, tabletiek a piluliek, dávkovacie formy môžu tiež obsahovať tlmivé prostriedky.

Prípravky v pevnej forme podobných typov môžu tiež byť používané ako plnivá do mäkko naplnených a tvrdo naplnených želatínových toboliek, s použitím takých vehikúl ako laktóza alebo mliečny cukor ako aj polyetylénglykolov s vysokou relatívnou-molekulovou hmotnosťou, a podobne.

Dávky v pevnej forme také ako tabletky, dražé, tobolky, pilulky a granuly môžu byť pripravené pomocou povlakov a puzdier ako sú enterické povlaky a iné dobre známe v odbore. Môžu obsahovať pacifikujúce činidlo a môžu tiež mať také zloženie, že uvoľňujú aktívnu zlúčeninu alebo zlúčeniny v určitej časti intestinálneho traktu do istej miery oneskorene. Príklady inkorporačných prípravkov, ktoré sa môžu použiť, sú polymérne látky a vosky.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež v mikroopuzdrenej forme, pokiaľ sú vhodné, s jedným alebo viacerými hore uvedenými vehikulami.

Dávky v tekutej forme na orálne podávanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín, dávky v tekutej forme môžu obsahovať inertné riediace roztoky používané v odbore také ako voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizovateľné agens a emulgátory ako napríklad etylalkohol, izopropylalkohol, uhličitan etylnatý, benzylalkohol, benzyl-benzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, obzvlášť bavlníkový olej, olej z podzemnice olejnatej, kukuričný klíčkový olej, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkobol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu alebo zmesí týchto látok, a podobne.

Popri takých inertných riediacich roztokoch, tieto dávky v tekutej forme môžu tiež zahrnovať zmáčacie prostriedky, emulzifikačné a suspenzačné činidlá, neutralizačné činidlá, činidlá na osladenie, ochutenie, aromatizačné prostriedky a vonné prostriedky.

Suspenzie, okrem aktívnych zlúčenín, môžu obsahovať suspenzačné činidlá ako napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant, alebo zmesi týchto látok, a podobne.

Prípravky na rektálne a vaginálne aplikácie sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené miešaním zlúčenín podľa tohto vynálezu s vhodnými nedráždivými vehikulmi alebo nosičmi takými ako kakaové maslo, polyetylénglykol alebo voskový čapík, ktoré sú pevné látky pri bežnej teplote, ale tekuté pri teplote tela, a preto mäknú v rektálnej alebo vaginálnej kavite a uvoľňujú aktívne komponenty.

Dávkovacie formy na miestne a transdermálne podávanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu ďalej zahrnujú masti, pasty, krémy, tekuté formy na vonkajšie použitie, gély, prášky, roztoky, spreje, inhaláty alebo transdermálne náplasti. Transdermálne podávanie cez transdermálnu náplasť je zvlášť účinné a je uprednostnenou dávkovacou formou predloženého vynálezu. Aktívna zložka je zmiešavaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek potrebným konzervačným prostriedkom, puframi alebo hnacími látkami ako sa požaduje. Je známe, že niektoré činidlá môžu vyžadovať špeciálnu mani32 puláciu pri príprave vytvárania transdermálnych náplastí. Napríklad, zlúčeniny, ktoré sú prchavé v prirodzenej forme môžu vyžadovať zmiešanie so špeciálne formulovanými činidlami alebo so špeciálnymi plniacimi materiálmi na zaistenie dodania správnej dávky. Naviac, zlúčeniny, ktoré sú rýchle absorbované kožou môžu vyžadovať formulácie s činidlami brzdiacimi absorpciu alebo s bariérami. Do rozsahu tohto vynálezu sú tiež zahrnuté oftalmické formulácie, očné masti, prášky a roztoky.

Predložené zlúčeniny môžu tiež byť podávané vo forme lipozómov. Ako je známe v odbore, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných látok lipidov. Lipozómy sú tvorené monolamelárnymi alebo multilamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom prostredí. Akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid schopný utvárať lipozómy môže byť používaný. Predložené prípravky v lipozómnej forme môžu obsahovať, okrem zlúčenín predloženého vynálezu, stabilizačné prostriedky, konzervačné prostriedky, vehikulá, a podobne. Výhodné lipidy sú fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny), ako prírodné tak i syntetické. Spôsoby formovania lipozómov sú známe v odbore. Uvádzajú sa napríklad v Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), str. 33.

Syntetické metódy

Zlúčeniny a postupy predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v súvislosti s nasledujúcimi syntetickými schémami, ilustrujúcimi spôsoby, ktorými možno pripraviť zlúčeniny predloženého vynálezu. Skupiny substituentov R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, pokiaľ je to inak, sú uvedené nižšie.

Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť syntetizované spôsobmi, ktoré sú ilustrované v schémach 1-3.

Schéma 1 r«-ch₂-co-y + ch₃-nh-o-ch₃ 1 2

R⁴ -CH₂-CO-N(CK₃)-O-CK₃+ R⁵-Br )^ch₂-r⁴

R⁵ ₊ °γ

DR I

R⁵

R³ + NC CN

R³

H NH,

stituenty R⁵ a R³ sú aryl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, sú pripravené modifikáciou spôsobu podľa Kambeho a ďalších, Synthesis, 1980, 366-368.

Zlúčeniny N-metoxy-N-metylamidu (3) môžu byť pripravené z prijateľných derivátov karboxylových kyselín (1, činidlo R⁴), kde Y je OH skupina alebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, reakciou s hydrochloridom N,Odimetylhydroxylamínu (2) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom (EDCI), ŕ-butanolom, a trietylamínom. Reakcia môže byť uskutočnená v metylénchloride alebo podobnom vhodnom rozpúšťadle takom ako napríklad, toluén alebo THF pri teplote miestnosti počas od asi 8 hodín do asi 24 hodín.

I

Zlúčenina (3) sa potom nechá reagovať so zlúčeninami (4, R³ činidlo), v ktorom R³ je substituovaný aryl, heteroaryl alebo heterocyklické zlúčeniny, pričom sa pripraví zlúčenina (5) podľa postupu opísaného v literatúre, Nahm a

Weinreb (Tetrahedron Lett. 1981, 22: 3815). Zlúčeniny (4) sa získajú komerčne alebo sa dajú jednoducho pripraviť štandardnými spôsobmi známymi v odbore. Zlúčenina (5) sa potom nechá reagovať s vhodne substituovaným aldehydom (6,R³ činidlo), v ktorom R³ je aryl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, a s malononitrilom (7) zahrievaním za prítomnosti octanu amónneho alebo ďalšej vhodnej amónnej soli takej ako napríklad propionát amónny, jodid amónny, a podobne, vo vhodnom rozpúšťadle, čo vedie ku vzniku zlúčeniny (8). Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú etanol, benzén, toluén, metylénchlorid, DMF, THF, dioxán, a podobne. Voda z reakcie môže byť odstránená použitím Dean Storkovej aparatúry alebo ďalšími vhodnými prostriedkami takými ako molekulové sitá 4 A*. Reakcia môže byť uskutočnená pri teplote od asi 40°C do asi 200°C a výhodne pri refluxnej teplote rozpúšťadla počas od asi 1 hodiny do asi 24 hodín, výhodne od asi 4 hodín do asi 8 hodín. Produkt (8) je po izolácii z reakčnej zmesi výhodne purifikovaný chromatografiou.

Vhodné východiskové aldehydové látky (6) môžu byť získané komerčne alebo môžu byť ľahko pripravené napríklad redukciou esterov alebo kyselín s DIBALom alebo iným vhodným hydridovým redukčným činidlom, alebo oxidáciou alkoholov napríklad za Swernových podmienok. Alifatické aldehydy nemožno efektívne pripraviť touto cestou. Jednako však ketón (5) môže zahrnovať substutient R⁵ ako alkylové skupiny.

Zlúčenina (8) sa potom nechá reagovať s prebytkom formamidu zahrievaním pri refluxe. Vznik produktu je monitorovaný TLC a keď je reakcia dokončená (po čase od asi 1 do 8 hodín), reakčná zmes je ochladená na izbovú teplotu. Požadovaný produkt 5,6,7-trisubstituovaný pyrido[2,3-d]pyrimidín (I) je potom odstránený filtráciou a purifikovaný stĺpcovou chromatografiou. Táto zlúčenina potom môže byť čiastočne alebo úplne redukovaná katalytickou hydrogenáciou na verziu(ie) čiastočne nasýtených alebo úplne nasýtených ( na pravej strane molekuly) zlúčenín, ako ukazuje schéma 1 alebo v zlúčeninách vzorca (I). Stereoizoméry vznikajúce pri redukčnom postupe alebo redukčnom(ých) kroku(krokoch) sú zahrnuté v rozsahu vynálezu. Vynález tiež zahrnuje tie zlúčeniny, v ktorých je jednoduchá väzba medzi polohami 5,6 a polohami 7,8 a dvojitá väzba je prítomná medzi uhlíkmi 6,7. Stereoizomery môžu byť izolované a purifikované konvenčnými prostriedkami.

V alternatívnom postupe, zlúčenina (8) sa upravuje zahrievaním s formamidacetátom v etoxyetanole alebo bis(2-metoxyetyl)éteri, nasleduje purifikácia veľmi rýchlou chromatografiou. V inom alternatívnom postupe, zlúčenina (8) a sulfát amónny sú zahrievané pri refluxe v trietylortoformiáte počas od asi 1 hodiny do asi 8 hodín, ale výhodne asi 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a pridá do zmesi amoniaku v etanole. Zmes sa mieša počas od asi 12 do asi 24 hodín pri teplote 25°C, potom pri refluxe počas od 1 do 4 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok po destilácii sa purifikuje trituráciou chloroform/etylacetát, a produkt môže byť prevedený na hydrochloridovú soľ pomocou suspenzie 3M HCl, s následnou lyofilizáciou.

Zo zlúčeniny vzorca (I), v ktorom sú obidva substituenty R¹ a R² atómy vodíka, je možné pripraviť požadovanú zlúčeninu vzorca (I), v ktorom substituenty R¹ a R² nie sú obidva zároveň atómy vodíka. Pokiaľ substituent R¹ alebo R² je nižší alkyl môže byť získaná zlúčenina vzorca (I) reakciou voľnej amino skupiny s vhodným alkylačným činidlom, takým ako napríklad alkylhalogenid, alkylmezylát, alkyltozylát, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo uhličitan draselný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo THF. Pokiaľ substituent R¹ alebo R² je arylalkyl môže byť získaná zlúčenina vzorca (I) reakciou voľnej amino skupiny s vhodným arylalkylhalogenidom, alkylmezylátom, alebo alkyltozylátom napríklad za prítomnosti bázy, takej ako trietylamín alebo uhličitan draselný vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako napríklad metylénchlorid alebo THF. Pokiaľ substituentami R¹ alebo R² je acyl, môže byť získaná zlúčenina vzorca (I) reakciou voľnej amino skupiny s vhodným anhydridom kyseliny, acylchloridom alebo aktivovanou acyl skupinou, za prítomnosti bázy ako je trietylamín alebo uhličitan draselný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo THF. Pokiaľ R¹ a R² sa spoja s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho ďalší atóm kyslíka alebo atóm dusíka, môže byť zlúčenina pripravená reakciou zlúčeniny prekurzora, majúcou atóm halogénu namiesto amino skupiny v polohe

4, so zlúčeninou päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúcou ďalší atóm kyslíka alebo atóm dusíka. Zlúčenina prekurzora majúca atóm halogénu namiesto amino skupiny v polohe 4 môže byť pripravená substitúciou uskutočnenou reakciou s kyselinou sírovou za zahriatia, nasleduje pôsobenie trietylortoformiátu/formamidu (cf. Schéma 1, v ktorom zlúčenina (8) je prevedená na zlúčeninu (I)), s následnou chloráciou v polohe 4 kruhu pôsobením oxychloridu fosforitého alebo tionylchloridu.

Tiež tento alternatívny postup môže byť použitý na prípravu alkyl substituovaných aminozlúčenin, napríklad reakciou chlórovanej zlúčeniny s monosubstituovaným alebo disubstituovaným amínom, takým ako napríklad dietylamín, alylamín, dibutylamín. Táto reakcia prebieha ľahko v rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, za prítomnosti terciálneho amínu. Príklady možných kruhov, v ktorých substituenty R¹ a R² sa spoja s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho ďalší atóm kyslíka alebo atóm dusíka, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, morfolín, piperidín, pyrolidín, piperazín, tiomorfolín, a podobne.

Schéma 2

R3

^NC\/\XR⁴

Schéma 2 ilustruje alternatívny spôsob prípravy zlúčenín (8) v schéme 1. Zlúčeniny (5), pripravené ako je opísané vyššie, reagujú so zlúčeninou dikyánoalkénu (10) zahrievaním pri refluxe v alkoholovom rozpúšťadle, napríklad etanole alebo n-butanole, za vzniku zlúčeniny (8). Zlúčeniny dikyánu (10) môžu byť pripravené z aldehydického prekurzora (6) pôsobením malononitrilu v pomere 1:1 H2O:EtOH za prítomnosti katalytického množstva glycínu podľa metódy Bastusa (Tetrahedron Lett.,1963:955).

Schéma 3

R³-=-R⁴ +

- (I)

Schéma 3 ilustruje alternatívny spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), v ktorom sú substituenty R⁴ a R³ totožné. Bis-substituovaný derivát acetylénu (11) sa podrobí pôsobeniu katecholboránu v THF pri refluxe počas od asi 8 do asi 48 hodín, potom sa pridajú 4,6-diamino-5-jodo-pyrimidín (12), nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný, vodný hydroxid sodný s koncentráciou 3N a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0). Zmes se potom zahrieva pri refluxe počas od asi 8 do asi 48 hodín, čo vedie ku vzniku substituovanej zlúčeniny pyrimidínu (13). Zlúčenina (13) sa potom podrobí pôsobeniu vhodne substituovanej zlúčeniny aldehydu (14), čo vedie ku vzniku požadovanej zlúčeniny vzorca (I).

Schéma 4

5, cf Schéma 2

Alternatívny postup prípravy zlúčenín vzorca (5) ukazuje Schéma 4. Tento postup je použiteľný predovšetkým vtedy, keď je požadované mať substituovanú arylovú časť alebo substituovanú heteroarylovú časť v polohe R^s.

Zlúčenina (15) obsahujúca požadovanú časť substituenta R⁴ môže reagovať s acylhalogenidom halogén-substituovanej zlúčeniny (16), pričom kruh, ktorý slúži iba na ilustračné účely, sa zobrazuje ako pyridylový kruh (napríklad, halogenid 2-halo-5-pyridínkarboxylovej kyseliny), čo vedie ku vzniku zlúčeniny (17). Zlúčenina (17) sa zahrievaním dekarboxyluje a získa sa zlúčenina (18).

Alternatívne, zlúčenina (16) môže byť podrobená pôsobeniu v postupe s dvoma krokmi, prvý krok s TV-metoxymetylamínom HCl, potom reakciou me39 dziproduktu so zlúčeninou (19) za Grignardových podmienok sa pripraví zlúčenina (18).

Zlúčenina (18) môže potom reagovať s vhodnou zlúčeninou amínu (20), kde zlúčenina (20) môže byť heterocyklická zlúčenina ako je napríklad piperidín, pyrolidín alebo morfolín, alebo môže byť chránená alebo substituovaná amínom, v ktorom menovite R* a R sú buď substituenty alebo chrániace skupiny amínu, alebo R' a R sa spoja s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku heterocyklického kruhu, pričom sa pripraví zlúčenina (5).

Spôsoby inhibície kinázy

V ešte ďalšom pohľade predloženého vynálezu je uvedený spôsob inhibície adenozínkinázy. V súlade s týmto postupom, je enzým adenozínkináza vystavený účinnému inhibičnému množstvu zlúčeniny inhibítora adenozínkinázy predloženého vynálezu. Výhodnými zlúčeninami na použitie pri tomto spôsobe sú rovnaké zlúčeniny, ako sa uvádza vyššie. Prostriedky na určenie efektívneho inhibičného množstva sú dobre známe v odbore.

Adenozínkináza, aby bola inhibovaná, môže byť lokalizovaná in vitro, in situ alebo in vivo. Tam, kde je adenozínkináza lokalizovaná in vitro, je adenozínkináza kontaktovaná so zlúčeninou inhibítora typicky prídavkom tejto zlúčeniny do vodného roztoku obsahujúceho enzým, adenozín substrátu značený rádioaktívnym izotopom, chlorid horečnatý a ATP. ₍ Enzým môže existovať v neporušených bunkách alebo v izolovaných subcelulárnych podieloch s obsahom enzýmu. Enzým sa potom udržuje za prítomnosti inhibítora po určitý čas za vhodných fyziologických podmienok. Prostriedky na udržanie stanoveného času sú dobre známe v odbore a záležia od koncentrácií enzýmu a fyziologických podmienok. Vhodné fyziologické podmienky sú tie podmienky nevyhnutné na udržanie životaschopnej adenozínkinázy a zahrnujú teplotu, kyslosť, tónicitu, a podobne. Inhibícia adenozínkinázy môže byť uskutočnená napríklad podľa štandardných postupov dobre známych v odbore (Yamada a ďalší Comp. Biochem. Physiol. 1982, 71B: 367-372).

Kde je adenozínkináza lokalizovaná in situ alebo in vivo, tam sa zlúčenina podľa vynálezu typicky aplikuje postriekaním tkaniva obsahujúceho enzým. Táto tekutina môže byť v prírode sa vyskytujúca tekutina, ako je krv alebo plazma alebo umelá tekutina, ako fyziologický roztok, Ringerov roztok, a podobne. Spôsob inhibície adenozínkinázy in vivo je predovšetkým použiteľný u cicavcov ako sú ľudia. Aplikácia zlúčeniny inhibítora sa typicky uskutočňuje najmä parenterálnym (napríklad, intravenózna injekcia alebo perorálne podanie) podávaním zlúčeniny. Množstvom aplikácie sa rozumie účinné inhibičné množstvo alebo účinné terapeutické množstvo.

Terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny vynálezu je mienené dostatočné množstvo zlúčeniny na upravenie účinku alebo na utíšenie príbuzných porúch adenozínkinázy, ktoré široko zahrnujú tie choroby, poruchy alebo stavy, inhibície, ktoré sú užitočné u adenozínkinázy v rozumnom pomere úžitok/riziko, použiteľné pri akejkoľvek liečbe v lekárstve. Ale je jasné, že o celkovom dennom používaní zlúčenín a prípravkov podľa predloženého vynálezu rozhodne ošetrujúci lekár na základe primeraného lekárskeho úsudku. Špecifická terapeuticky účinná výška dávky pre akéhokoľvek konkrétneho pacienta bude záležať od rôznych faktorov zahrnujúcich poruchu, ktorá sa má liečiť a závažnosť poruchy; účinok použitej špecifickej kompozície; používanie špecifického prípravku; vek, telesnú váhu, celkové zdravie, rod a životosprávu pacienta; dobu aplikácie, spôsob aplikácie a mieru exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny; dobu trvania liečby; v kombinácii s používaným podávaním lieku alebo zhodnou používanou špecifickou zlúčeninou; a podobných faktorov dobre známych v lekárskej praxi a od schopností ošetrujúceho lekára.

Zlúčeniny predloženého vynálezu inhibujú aktivitu in vitro a in vivo. Aktivita adenozínkinázy in vitro môže byť meraná použitím akéhokoľvek štandardného postupu dobre známeho v odbore. Ako príklad, bunky obsahujúce adenozínkinázu, také ako IMR-32 ľudské neuroblastómové bunky, sú kultivované za prítomnosti a absencie inhibítora. U týchto buniek sa inhibícia meria ako schopnosť inhibovať fosforyláciu endogénneho alebo externe aplikovaného ¹⁴Cadenozínu. Bunky môžu byť intaktné alebo porušené. Špecificita inhibičnej akti41 vitý adenozínkinázy je určovaná študovaním účinkov inhibítorov na adenozín Al a A2a väzbovom receptore, aktivitu adenozíndeaminázy a transport adenozínu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú efektívne pri inhibicii aktivity adenozínkinázy in vivo. Množstvo zvieracích modelov pre štúdium aktivity adenozínkinázy a afektov inhibície takej aktivity je dobre známych v odbore. Príkladom môžu byť inhibítory adenozínkinázy, o ktorých bolo publikované, že chránia hlodavce (napríklad myši a krysy) pred záchvatmi vyvolanými podkožnou aplikáciou pentyléntetrazolu (PTZ). Obvykle sú hlodavcovi injektované rôzne dávky podávaného inhibítora, následne, pri rôznych časoch, podkožnou aplikáciou od asi 10 do asi 500 miligramov na kilogram PTZ. Injektované zvieratá sú potom pozorované od začiatku záchvatov.

Zlúčeniny vynálezu sú testované in vivo na analgéziu cicavcov ako sú napr. myši pri teste s horúcou platňou. Napríklad, zlúčeniny z príkladov 19 a 27 v postupe opísanom vzápätí nižšie sú testované počas 30 minút po predbežnom podaní lieku (30 gmol/kg i.p.) na latenciu do desiateho skoku (v sekundách). Čím viac sekúnd, tým efektívnejšie je podanie lieku pri maskovaní bolesti pociťovanej od horúcej platničky. So zlúčeninou 19 bol zmeraný čas 142,13 sekúnd, pričom čas vzťahujúci sa k samotnému vehikulu bol 72,76±10,51 sekúnd. So zlúčeninou 27 bol zmeraný čas 154,86 sekúnd. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto veľmi účinné pri zbavovaní bolesti, ako bolo demonštrované na tomto zvieracom modeli.

Test s horúcou platňou uskutočnený na myšiach

Myším samcom CF1 (Charles River) s približne 25-30 g telesnej hmotnosti sú predbežne podané 10 ml/kg testovacej zlúčeniny, i.p. alebo p.o., v skupinách s 8 zvieratami na dávku. Na konci periódy predbežného pôsobenia testovacej zlúčeniny, sú myši premiestnené do zariadenia Omnitech Electronics Automated 16 Animal Hot Plate Analgesia Monitor (Columbus, OH; Model AHP16AN) individuálne, 9,8 x 7,2 x 15,3 cm (dĺžka x šírka x výška) plastickej ohrady na vrchu medenej dosky vyhrievanej do 55 °C. Infračervené senzory umiestnené blízko vrchu každej ohrady, zaznamenávajú pretínanie lúčov, objavujúce sa na za42 hrievanom povrchu, keď myši neskáču. Latenčné časy pre každý skok sú automaticky zaznamenávané a latenčné časy prvého a desiateho skoku sú použité na analýzu údajov. Myši, ktoré nedosiahnu kritérium 10 skokov za 180 sekúnd sú okamžite presunuté z horúcej platničky, aby sa vyhlo poškodeniu tkaniva a je im pridelená maximálna hodnota 180 sekúnd ako ich latencia k desiatemu skoku.

Bolo opísané množstvo iných zvieracích modelov aktivity adenozínkinázy [Pozri napríklad, Davies et al., Biochem. Pharmaeol., 33:347-355 (1984); Keil et al., Eur. J. Pharmaeol., 271:37-46 (1994); Murray, et al., Drug Development Res., 28: 410-415 (1993)].

Testovalo sa množstvo zlúčenín inhibítora podľa predloženého vynálezu in vitro a zistila sa inhibícia účinku adenozínkinázy. Výsledky niektorých reprezentatívnych štúdií ukazuje nižšie tabuľka 1. Údaje ukazujú, že zlúčeniny inhibujú adenozínkinázu.

Tabuľka 1

Inhibícia adenozínkinázy reprezentatívnymi zlúčeninami vynálezu.

Číslo príkladu zlúčeniny	ICjo(nM)
1	80
4	3
6	1
8	3
9	23
11	0,3
12	1
19	0,1
25	4
26	5
27	9
39	5
40	3
41	2

Spôsob liečenia cerebrálnej ischémie, epilepsie, nocipercepcie (nocicepcie) (bolesti), inflamácie zahrnujúcej stavy ako je septický šok v dôsledku sepsy.

V ešte ďalšom pohľade predloženého vynálezu je uvedený spôsob liečenia cerebrálnej ischémie, epilepsie, nocipercepcie alebo nocicepcie, inflamácie zahrnujúcej také stavy ako septický šok spôsobený infekciou sepsou u ľudí alebo nižších cicavcov, ktorý obsahuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny cicavcovi.

U určitých porúch boli pozorované zmeny v aktivite celulárnej adenozínkinázy. Zistilo sa, že aktivita adenozínkinázy je znížená, vzhľadom k normálnej pečeni, u rôznych hepatomáz krýs: aktivita enzýmu poskytujúca negatívnu koreláciu s mierou rastu tumoru (Jackson, e/ al., Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713). Aktivita adenozínkinázy bola tiež znížená u experimentálnych zvierat pri regenerácii pečene po čiastočnej hepatektómii (Jackson, et al., Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713). Zistilo sa, že aktivita adenozínkinázy erytrocytu je znížená u pacientov s dnou. (Nishizawa, et al., Clin. Chim. Acta 1976, 67:15-20). Aktivita adenozínkinázy lymfocytu bola znížená u pacientov infikovaných vírusom spôsobujúcim zníženie ľudskej imunity (HIV) prejavujúcim sa symptómami AIDS, a bola zvýšená u asymptomatických HlV-séropozitívnych a HlV-séronegatívnych vysoko rizikových osôb v porovnaní s normálnymi zdravými jedincami (Renouf, et al., Clin. Chem. 1989, 35: 1478-1481). Bolo navrhnuté, že meranie aktivity adenozínkinázy je užitočné uskutočňovať pri monitorovaní klinického vývoja pacientov s HIV infekciou (Renouf, et al., Clin. Chem. 1989, 35: 1478-1481). Infekcia sepsou môže viesť k systémovému zápalovému syndrómu (SIRS), ktorý sa vyznačuje zvýšením produkcie cytokínu, neutrofilnou akumuláciou, hemodynamickými efektami, a poškodením tkanív alebo smrťou. Schopnosť inhibítora adenozínkinázy zvýšiť hladiny adenozínu v tkanivách bola demonštrovaná na zlepšujúcich sa príznakoch syndrómu, vďaka tomu, že sú známe protizápalové účinky adenozínu (Firestein, et al., J. of immunology, 1994, 5853-5859). Očakáva sa, že schopnosť inhibitorov adenozínkinázy zvýši hladiny zmiernenia bolestivých stavov, pretože bolo demonštrované, že aplikácia adenozínu alebo jeho analógov má za následok antinocicepciu alebo antinocipercepciu (Swaynok, et al., Neuroscience, 1989, 32: č.3, 557-569).

Nasledujúce príklady ilustrujú výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je plne definovaný formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-6-pentyl-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín

4-(3-bróm-4-fluórfenyl)-3-kyáno-6-(dimetylaminofenyl)-5-pentyl-2-pyridínamín (951 mg, 1,98 mmol) sa suspenduje v 2-etoxyetanole a následne sa pridá formamidínacetát (411 mg, 3,95 mmol). Reakcia sa zahrieva na teplotu 130°C počas dvoch dní počas ktorých sa pridáva ďalší formamidínacetát (každý 2-3 ekv) v niekoľko hodinových intervaloch. Po tejto dobe sa reakcia ochladzuje, koncentruje vo vákuu a zvyšok sa trituruje s CH₂C1₂ a sfiltruje. Filtrát sa purifikuje veľmi rýchlou flash chromatografiou (9% MeOH/CH₂Cl₂), ktorá poskytne červený olej, ktorý sa trituruje etyléterom za poskytnutia požadovanej zlúčeniny ako žltej pevnej látky (174 mg, 17%). MS 508/510 (M+H)⁺; IR (cm*¹) 3480, 2920,1610, 1550, 820.

4-(3-bróm-4-fluórfenyl)-3-kyáno-6-(dimetylaminofenyl)-5-pentyl-2pyridínamín sa pripraví nasledovne:

.a 1 -(4-Dimetylaminofenyl)heptan-1 -ón

Trietylamín (19,6 g, 194 mmol) sa pridá po kvapkách do suspenzie N,Odimetylhydroxyamínhydrochloridu (6,93 g, 71 mmol) v bezvodom CH₂C1₂ pri teplote 0° C. Heptanoylchlorid (9,60 g, 65 mmol) sa potom pridá po kvapkách a reakcia sa mieša jednu hodinu. Surová zmes produktu sa naleje do vody a sepa45 rovaná vodná fáza sa extrahuje CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodnou HCl, nasýteným NaHCCb, soľankou, sušia (Na2SO₄) a koncentrujú vo vákuu za vzniku 10 g (89%) /'/-metyl-ľV-metoxyheptánamidu ako žltého oleja.

n-Butyllítium (2,5 M v hexánoch, 51 mL, 127 mmol) sa pridá po kvapkách do 4-bróm-^,y-dimetylanilínu (23,1 g, 115 mmol, Aldrich Chemical Co.) v bezvodom THF pri teplote 78 °C. Po desiatich minútach sa roztok Ύ-metyI-JVmetoxyheptánamidu (10,0 g, 57,7 mmol) v 20 mL THF pridá po kvapkách cez kanylu. Reakcia sa nechá prebiehať jednu hodinu, potom sa rýchlo schladzuje 1 N vodnou HCl a opatrne sa nalieva do nasýteného NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahuje etyléterom a spojené organické frakcie sa premyjú vodou, soľankou, sušia sa (MgSO₄) a koncentrujú vo vákuu. „Flash“ chromatografia (15% EtOAc/hexány) poskytne l-(4-dimetylaminofenyI)heptan-l-ón ako pevnú žltú látku (6,49 g, 48%). MS 234 (M+H)⁺ lb. 4-(3-bróm-4-fluórfenyl)-3-kyáno-6-(dimetylaminofenyl)-5-pentyI-2pyridínamin l-(4-DimetylaminofenyI)heptan-l-ón (2,15 g, 9,21 mmol), 3-bróm-4fluórbenzaldehyd (1.87 g, 9.21 mmol, R³ činidlo), malononitril (0,91 g, 13,8 mmol) a NH₄OAc (1,42 g, 18,4 mmol) sa rozpustia v benzéne (75mL) a zahrievajú k refluxu. Po troch dňoch sa surová reakčná zmes rozdelí medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad Na2SO₄ a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s Et20 a vzniknutá pevná látka sa zachytáva filtráciou poskytujúcou 1,25 g požadovaného produktu ako pevnú žltú látku (28%): MS 444/446 (M+H)⁺.

Príklady 2-10

Spôsobom podľa postupov príkladu 1, s výnimkou substituovania vhodných činidiel požadovaných pre substituenty R^s, R⁴ a R³, ako je ukázané v ta46 buľlce 2 nižšie, prípadne vynechaním kroku prípravy soli HC1, sa zlúčeniny príkladov 2-10 pripravia ako je opísané v tabuľke 3 nižšie.

Tabuľka 2

Príklady 2-10

č.pr.	R5 činidlo (pre polohu 7)	R4 činidlo (pre polohu 6)	R3 činidlo (pre polohu S)
2	2-brómtiofén	heptanoylchlorid	3-bróm-4- fluórbenzaldehyd
3	l-bróm-4-metoxybenzén	4-metoxyfenylacetylchloric	3-brómbenzaldehyd
4	2-brómtiofén	butanoylchlorid	3-brómbenzaldehyd
5	2-brómtiofén	heptanoylchlorid	3-brómbenzaldehyd
6	2-brómtiofén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3-brómbenzaldehyd
7	l-bróm-4- (dimetylamino)benzén	4-(2-propyl)fenyloctová kyselina	3-brómbenzaldehyd
8	2-brómtiofén	etylsukcinylchlorid	3-brómbenzaldehyd
9	2-brómtiofen	3-(3-metoxyfenyl)propiónová kyselina	3 -brómbenzaldehyd
10	l-bróm-4- (dimetylamino)benzén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3-brómbenzaldehyd

Tabuľka 3

Príklady 2-10

č.pr.	Názov	Analytické dáta
2	4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-6- pentyl-7(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	ÍR: 3480, 2920, 1610, 1550, 820; MS m/z 508/510(M+H)+.
3	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4- metoxyfenyl)7-(4- metoxyfenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidín	IR: 3480,3400,3070,1610,1550; MS m/z 513&515 (M+H)+.
4	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-etyl-7-(tiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	IR: 3470,3390,3060,1550,1425; MS m/z 411&413 (M+H)+.

5	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-pentyl-7-(tiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	IR: 3480,3300,3040,1550,1420; MS m/z 453Ä455 (M+H)+.
6	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(3,4- dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	IR:3480,3390,3060,1545, 1510; MS m/z 519&521 (M+H)+.
7	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-(2- propyl)fenyl)-7-(4- (dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	[R:3470,3280,3060,1605, 1540; MS m/z 538&540 (M+H)+.
8	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6- etoxykarbonylmetyl-7-(tiofen-2- yl)pyrido[2,3djpyrimidínhydrochlorid	IR: 3420,3060,1725,1600,1585; MS m/z 469&471 (M+H)+.
9	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(3- metoxyfenylmetyl)-7-(tiofen-2- yl)pyrido[2,3djpyrimidínhydrochlorid	[R: 3440,3040,1635,1600,1580; MS m/z 503&505 (M+H)+.
10	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(3,4- dimetoxyfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidíndihydrochlorid	[R: 3430,3020,1635,1600,1580; MS m/z 556Ä558 (M+H)+.

Príklad 11

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidínhydrochlorid

3-kyáno-4-(4-brómtiofen-2-yl)-5-pentyl-6-(tiofen-2-yl)pyridínamín (750 mg, 1,50 mmol) a formamidínacetát (312 mg, 3,00 mmol) sa vnesú do 10 mL bis(2-metoxyetyl)éteru a zahrievajú sa na teplotu 155 °C. Ďalší formamidínacetát (1 ekv.) sa pridáva v 90 minútových intervaloch počas celkových 6 hodín, potom sa pokračuje v zahrievaní celú noc. Ochladená reakčná zmes sa potom rozdelí medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad Na2SO4 a koncentruje vo vákuu. „Flash“chromatografia (3,5% MeOH/CK^Ch) poskytne hnedý zvyšok, ktorý sa rozpustí v malom množstve CH2CI2 s následným pridaním Et2O do zrážaného produktu (209 mg, 26%). Táto látka sa prevedie na hydrochloridovú soľ použitím 7M etanolovej HCl s nasledovným zrážaním s Et2O a filtráciou produktu. IR: 525/527 ; 3420, 2930, 1580, 1510, 820 cm’¹ ; MS m/z 498 (M+H)⁺.

3-kyáno-4-(4-brómtiofen-2-yl)-5-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-(tiofen-2yl)pyridinamín sa pripraví nasledovne:

11a. 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-(tien-2-yl)etanón (3,4-Dimetoxyfenyl)octová kyselina (13,0 g, 66,4 mmol) sa suspenduje v bezvodom CH2CI2 a nasledovne sa pridá EDCI (15,3 g, 79,7 mmol), HOBt (20,6 g, 152 mmol), trietylamín (8,06 g, 79.7 mmol) a Λ/,Ο-dimetylhydroxylamínhydrochlorid (6,48 g, 66,4 mmol). Reakcia sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti, po ktorých se rozpúšťadlo odparuje pri redukovanom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje vodnou HCl, nasýteným NaHCO3, soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje vo vákuu za vzniku

10,5 g (66%) Ä/-metyl-7V-metoxy-(3,4-dimetoxyfenyl)acetamidu ako svetlo hnedého oleja.

2-Lítiotiofén (1,0 M v THF, 33,0 mL, 33,0 mmol, Aldrich Chemical Co.) sa pridá po kvapkách do 7/-metyl-jV-metoxy-(3,4-dimetoxyfenyl)acetamidu (5,26 g, 22,0 mmol) v bezvodom THF pri teplote -78°C. Reakcia sa nechá prebiehať 90 minút, potom sa zmes zriedi 100 mL Et₂O a nalieva sa do 1 N vodnej HCl. Vodná fáza sa extrahuje Et20 a so spojenou organickou frakciou sa premyje soľankou, suší sa (Na2SC>4) a koncentruje vo vákuu. Veľmi rýchla chromatografia (25% EtOAc/hexány) poskytne 2,91 g (50%) 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-(tien-2yl)etanón ako hnedý olej. MS 263 (M+H)+, 280 (M+NH₄)+.

11b. 4-bróm-2-(2,2-dikyánoetenyl)tiofén

4-bróm-2-tiofénkarboxaldehyd (6,92 g, 36,2 mmol) a malononitril (2,39 g,

36,2 mmol) sa rozpustí v 100 mL 1:1 EtOH:H₂O. Pridá sa malá lyžička glycínu a reakcia sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Vyzrážaný produkt sa zachytáva vákuovou filtráciou, premyje sa vodou, a suší sa za vákua celú noc. Výsledkom je 8,38 g (97%) 4-bróm-2-(2,2-dikyánoetenyl)tiofénu vo forme ľahkej zelenej pevnej látky. MS 238/240 (M+H)+.

llc. 3-kyáno-4-(4-brómtiofen-2-yl)-5-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-(tiofen-2-yl)-2pyridínamín

2-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-(tien-2-yl)etanón (1,56 g, 5,95 mmol), 4-bróm-2(2,2-dikyánoetenyl)tiofén (1,71 g, 7,13 mmol) a NH₄OAc (1,15 g, 14,9 mmol) sa spoja v n-BuOH (10 mL) a zahrievajú sa k refluxu. Po 24 hodinách sa reakčná zmes ochladí, zriedi £tOAc a premyje sa vodou, soľankou, suší sa nad Na2SO₄ a koncentruje vo vákuu. „Flash“chromatografia (40% EtOAc/hexány) poskytne požadovaný produkt (0,76 g, 26%) ako tmavú žltú pevnú látku.

Príklady 12-24

Spôsobom podľa postupov v príklade 11, s výnimkou substituovania vhodných činidiel požadovaných pre substituenty R⁵, R⁴ a R³ ako ukazuje tabuľka 4 nižšie, sa zlúčeniny v príkladoch 12-24 pripravia tak, ako ich opisuje tabuľka 5.

Tabuľka 4

Príklady 12-24

č.pr.	Rs činidlo (pre polohu 7)	R4 činidlo (pre polohu 6)	R3 činidlo (pre polohu 5)
12	2-brómtiofén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3-chlórbenzalde- hyd
13	2-brómtiofén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3- trifluórmetyl- 4- fluórbenzaldehyd
14	l-bróm-4- (dimetylamino)benzén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3-chlórbenzalde- hyd

15	l-bróm-4- (dimetylamino)benzén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	4-fluórmetyl-3- trifluórbenzalde- hyd
16	2-bróm-5-metyltiofén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3-chlórbenzalde- hyd
17	2-bróm-5-metyltiofén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	4-bróm-2- tiofénkarboxalde- hyd
18	l-bróm-4- (dimetylamino)benzén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	4-bróm-2- tiofénkarboxalde- hyd
19	1 -bróm-4-(N-metyl-N- (2-metoxyetyl)ami- no)benzén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	4-bróm-2-tiofén- karboxaldehyd
20	l-bróm-4-(N-metyl-N- (2-metoxyetyl)ami- no)benzén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	benzaldehyd
21	1 -bróm-4-(N-metyl-N- (2-metoxyetyl)ami- no)benzén	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3-chlórbenzalde- hyd
22	5-bróm-2-metoxypyridín	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	benzaldehyd
23	5-bróm-2-metoxypyridín	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3-chlórbenzalde- hyd
24	5-bróm-2-dimetylamino- pyridín	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3-chlórbenzalde- hyd

Tabuľka 5

Príklady 12-24

č.pr.	Názov	Analytické dáta
12	4-amino-5-(3-chlorofenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín hydrochlorid	IR: 3440, 2940, 1540, 1420, 1020 cm MS m/z 475 (M+H)+.
13	4-amino-5-(3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-(3,4- dimetoxyfenyI)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	IR: 3460, 3060, 1600,1510,1410, 1140; MS m/z 527 (M+H)+.
14	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7- (4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidíndihydrochlorid	IR: 3440, 2940, 1600, 1570,1360, 1170; MS m/z 512 (M+H)+.

15	4-amino-5-(3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-(3,4dimetoxyfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín dihydrochlorid	IR: 3450, 3020, 1605, 1510,1320, 1140; MS m/z 564 (M+H)*.
16	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7- (5-metyltiofen-2-yl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	IR: 3440, 2920, 1600, 1570,1440, 1360; MS m/z 489 (M+H)*.
17	4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4- dimetoxyfenyl)-7-(5-metyltiofen-2-yl)pyrido[2,3- d]pyrimidinhydrochlorid	IR: 3420, 2960, 1580, 1440, 820; MS m/z 539/541 (M+H)*.
18	4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4- dimetoxyfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyri- do[2,3-d]pyrimidíndihydrochlorid	IR: 3420, 2920, 1600, 1380, 820; MS m/z 562/564 (M+H)*.
19	4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4- dimetoxyfenyl)-7-(4-(jV-metyl-Ä/-(2- metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	IR: 3420, 2920, 1600, 1380, 820; MS m/z 606/608 (M+H)*.
20	4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(N- metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyI)-5- fenylpyrido[2,3-d]pyrimidínhydrochlorid	IR: 3420, 2930, 1630, 1600,1570, 1360; MS m/z 522 (M+H)*.
21	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7- (4-(N-metyl-N-(2- metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	IR: 3440, 2930, 1605, 1570,1355, 1025; MS m/z 556 (M+H)*.
22	4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5- metoxy-2-pyridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidínhydrochlorid	IR: 3420, 3000, 1600, 1320,1030; MS m/z 466 (M+H)*.
23	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7- (5-metoxy-2-pyridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	IR: 3440, 3000, 1635, 1600,1365; MS m/z 500 (M+H)*.
24	4-amino-5-(3-chIórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5- (5-dimetylamino-2pyridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidíndihydrochlorid	IR: 3435, 2950, 1645, 1600,1260; MS m/z 513 (M+H)*.

Príklad 25

4-amino-5,6-bis(-4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín

Vzorka 4,6-diamino-5-(l,2-bis(4-(2-propyl)fenyl)etenyl)pyrimidínu (745 mg, 2mmol) sa rozpustí v 20 mL 1,2,4-trichlórbenzénu obsahujúceho 4dimetylaminobenzaldehyd (0,89 g, 6 mmol) a približne 1 g 4 A* molekulárny sitový filter sa pridajú do reakčnej zmesi. Zmes sa zahrieva k refluxu počas 20 hodín, ochladí sa a filtruje cez vrstvu celitu. Filtrát se ihneď chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy (19:1 etanokhydroxid amónny), ktorá eluuje s 2,5% roztokom v etylacetáte, čím sa získa požadovaný produkt (186 mg, 18,5% výťažok): IR 3460, 2960, 1605, 1555, 1540, 1525, 1350, 820; MS m/z 502 (M+H)⁺.

4,6-diamino-5-(l,2bis(4-izopropylfenyl)etenyl)pyrimidín sa pripraví nasledovne:

25. a l,2-Bis(4-(2-propyl)fenyl)acetylén

K roztoku 4-jódizopropylbenzénu (12,3 g, mmol, Lancaster Chemical Co.) v trietylamíne (150 mL) sa pridá trimetylsilylacetylén (5,89 g, 60 mmol), dichlorobis(trifenylfosfín) paladnatý (0,70 g, 1 mmol, Aldrich) a jodid meďný (1,5 g). Reakcia sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, zriedi sa hexánmi a filtruje sa. Filtrát sa odparuje za zníženého tlaku za vzniku surového 1-(4-(2propyl)fenyl)-2-trimetylsilylacetylénu.

Surový l-(4-(2-propyl)fenyl)-2-trimetylsilylacetylén sa rozpustí v metanole (lOOmL). Pridá sa vodný roztok IM uhličitanu draselného a reakcia sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje pentánom. Organické vrstvy sa spoja, sušia so síranom horečnatým a odparia za redukovaného tlaku bez zahrievania, čím sa získa surový 4-(2propyl)fenylacetylén.

Surový 4-izopropylfenylacetylén sa rozpustí v trietylamíne (100 mL). Pridajú sa 4-jódizopropylbenzén (12,3 g, 50 mmol), dichlorobis(trifenylfosfín) paladnatý (0,70 g, 1 mmol) a jodid meďný (1,5 g). Reakcia sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 dní, zahrieva sa k refluxu počas 1 hodiny, schladí sa, zriedi hexánmi a filtruje sa. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vstvu silikagélu s hexánmi a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 11,40 g (87%) l,2-bis(4-(2-propyl)fenyl)acetylénu.

25b. 4,6-diamino-5-(l,2-bis(4-izopropylfenyl)etenyl)pyrimidín l,2-Bis(4-(2-propyl)fenyl)acetylén (11,40 g, 43 mmol) sa rozpustí v 50 mL THF, pridá sa katecholborán (1 M, 50 mL) v THF a zmes sa zahrieva pri refluxe počas 30 hodín. Zmes sa schladí a potom sa pridá 4,6-diamino-5-jódpyrimidínu, 30 mL nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného, 20 mL 3N vodného hydroxidu sodného a 1,00 g (0,87 mmol tetrakis(trifenylfosfin)paládia. Zmes sa zahrieva k refluxu počas 18 hodín, schladí sa, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia síranom horečnatým, a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok po odparovaní sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy ( 19:1 etanokhydroxid amonný), ktorá eluuje s 2,5% až 5% v etylacetáte, čím sa získa požadovaný produkt (4,53 g, 28% výťažok).

Príklady 26-32

Spôsobom podľa postupov v príklade 25, s výnimkou substituovania vhodných činidiel požadovaných pre substituenty R^s, R⁴ a R³ ako ukazuje tabuľka 6 nižšie, sa zlúčeniny v príkladoch 26-32 pripravia, ako opisuje tabuľka 7 nižšie.

Tabuľka 6

Príklady 26-32

č.pr.	R5 činidlo (pre polohu7)	R4 - R3 činidlo (pre polohy 6 a 7)
26	4-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)benz- aldehyd	1,2-difenylacetylén
27	4-dimetylaminobenzaldehyd	1,2-difenylacetylén

28	4-dimetylaminobenzaldehyd	l,2-bis(3-fluórfenyl)acetylén
29	4-dimetylaminobenzaldehyd	l,2-bis(3,4-dimetoxyfe- nyl)acetylén
30	4-dimetylaminobenzaldehyd	l,2-bis(3-fluór-4-metylfe- nyl)acetylén
31	tiofén-2-karboxaldehyd	l,2-bis(3-fluór-4-metylfe- nyl)acetylén
32	tiofén-2-karboxaldehyd	1,2-difenylacetylén

Tabuľka 7

Príklady 27-32

č.pr.	Názov	Analytické dáta
26	4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(4-(N-metyl-N- (2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidínhydrochlorid	IR: 3420, 3020, 1600, 1580, 1365; MS m/z 462 (M+H)+.
27	4-amino-5,6-difenyl-7-(4- dimetylaminofenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidíndihydrochlorid	IR: 3410, 1635, 1600, 1580, 1360, 705 cm **; MS m/z 418 (M+H)+.
28	4-amino-5,6-bis(3-fluórfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidíndihydrochlorid	IR: 3450, 3060, 1605, 1540, 1345, 1200 cm MS m/z 454 (M+H)+.
29	4-amino-5,6-bis(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido[2,3 d]pyrimidíntrihydrochlorid	IR: 3400, 3100-2800, 1630, 1600, 1575, 1510, 1360, 1250, 1140, 1020 cm **; MS m/z 538 (M+H)+.
30	4-amino-5,6-bis(3-fluór-4-metylfenyl)-7- (4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidíndihydrochlorid	IR: 3330, 3100-2800, 1635, 1600, 1575, 1535, 1505, 1360, 1200 cm -1; MS m/z 482 (M+H)+.
31	4-amino-5,6-bis(3-fluór-4-metylfenyl)-7- (tiofen-2-yl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	IR:333O, 3100-2800, 1635, 1580, 1540, 1505, 1415, 1365, 1235 cm _1; MS m/z 445 (M+H)+.
32	4-amino-5,6-difenyl-7-(tiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	IR: 3470, 3390, 3050, 1540, 1420 cm ·*

Príklady 33-38

Spôsobom podľa postupov príkladu 11, s výnimkou substituovania vhodných činidiel požadovaných pre substituenty R⁵, R⁴ a R³ ako ukazuje tabuľka 8 nižšie, sa zlúčeniny príkladov 33-38 pripravia, ako opisuje tabuľka 9 nižšie.

Tabuľka 8

Príklady 33-38

č.pr.	R5 činidlo (pre polohu 7)	R4 činidlo (pre polohu 6)	R3 činidlo (pre polohu 5)
33	5-bróm-2- (dimetylamino)pyridín	fenyloctová kyselina	benzaldehyd
34	5-bróm-2- (dimetylamino)pyridín	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	benzaldehyd
35	5-bróm-2-(N-metyl-N- (metoxyetyl)amino)pyri- dín	3,4-dimetoxyfenyloctová kyselina	3-chlórbenzaldehyd
36	5-bróm-2- (dimetylamino)pyridín	fenyloctová kyselina	3-chlórbenzaldehyd
37	5-bróm-2- (dimetylamino)pyridín	fenyloctová kyselina	4-brómtiofén-2- karboxaldehyd
38	5-bróm-2- (dimetylamino)pyridín	fenyloctová kyselina	3-brómbenzaldehyd

Tabuľka 9

Príklady 33-38

č.pr.	Názov	Analytické dáta
33	4-amino-5,6-difenyl-7-(5-dimetylamino-2- piridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínhydrochlorid	[R:3400,3040,1640,1565,1365 cm'1; MS m/z 419 (M+H)+.
34	4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5(dimetylamino)piridin-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidín- hydrochlorid	IR: 3420, 2930, 1645, 1600, 1255; MS m/z 479 (M+H)+.
35	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4- dimetoxyfenyl)-7-(5-(N-(2-metoxyetyl)-N- metylamino)-2-piridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidíndihydrochlorid	IR: 3040, 2930, 1640, 1600, 1370; MS m/z 557 (M+H)+.

36	4-amino-5-(3-chIórfenyl)-6-fenyl-7-(5- dimetylamino-2-piridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidíndihydrochlorid	IR: 3420, 3040, 1650, 1575, 1260; MS m/z 453 (M+H)+.
37	4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yI)-6-fenyl-7-(5- dimetylamino-2-piridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidínhydrochlorid	IR: 3400, 3100, 1650, 1355; MS m/z 503/505 (M+H)+.
38	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenyl-7-(5- dimetylamino-2-piridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidínhydrochlorid	IR:3450, 3050, 1650, 1575; MS m/z 497/499 (M+H)+.

Príklad 39

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-fluórfenyI)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínhydrochlorid

Krok 39a. l-(6-chlór-3-pyridyl)-2-(4-fluórfenyl)etanón

Roztok etyl-(p-fluórfenyl)acetátu (12,1 g, 68,8 mmol, R⁴ činidlo) v 10 mL THF sa pridá po kvapkách do roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lítneho (138 mmol) v 150 mL THF pri teplote -78 °C. Reakcia sa mieša počas 60 minút s nasledujúcim pridaním 6-chlórnikotinylchloridu (pevný, R^s činidlo) ako jeden diel. Reakcia sa mieša počas ďalších 60 minút, potom sa rýchlo ochladí nasýteným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa zriedi s Et₂O, nalije se do vody a vodná fáza sa extrahuje s Et₂O. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa (Na₂SO₄) a koncentrujú vo vákuu do 27,1 g hmotnosti surového produktu, ktorý sa získa ako žltá pevná látka. Táto látka sa rozpustí v DMSO (200mL) a H₂O (lOmL) a roztok sa zahrieva na teplotu 155 °C počas 3 hodín. Reakcia sa ochladí, naleje do vody a produkt se extrahuje Et₂O. Spojené vrstvy Et₂O sa premyjú vodou, soľankou, sušia sa (MgSO₄) a koncentrujú za vákua. Produkt sa purifikuje „flash“chromatografiou s eluentami 30% EtOAc/hexány, čím sa získa 3,02 g (19%) požadovanej zlúčeniny ako žltej pevnej látky: MS 250 (M+H)⁺.

Krok 39b. 2-(4-fIuórfenyl)-l-(2-morfblinyl-5-pyridyl)etanón

Zlúčenina ketónu z kroku 39a (3,02 g, 12,1 mmol) a morfolín (4,30 mL, 48,4 mmol) sa rozpustia v 30 mL bezvodého etanolu a zmes sa zahrieva k refluxu počas 18 hodín. Prchavé látky sa odstránia za vákua a zvyšok sa rozdelí medzi Et₂O a nasýtený NaHCO3. Vrstva Et₂O sa premyje soľankou, suší sa (Na₂SO₄) a koncentruje vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (3,42 g, 94%) ako žltá pevná látka. MS: 301 (M+H)⁺.

Krok 39c. 4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-fluórfenyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl) pyrido[2,3-d]pyrimidínhydrochlorid

Postupuje sa podľa príkladu 11 krok c, s tou výnimkou, že zlúčenina podľa príkladu 11a bola nahradená zlúčeninou zo stupňa 39b a 4-brómo-2tiofénkarboxyaldehyd z príkladu 11 krok b bol nahradený 3-brómbenzaldehydom, pričom potom sa s reakčným produktom postupuje ako v príklade 1, aby sa pripravila požadovaná zlúčenina. MS m/z (M+H)⁺ 557; IR(cm'') 3433, 3040, 1641, 1602, 1367.

Príklady 40-47

Spôsobom podľa postupov uvedených v príklade 39 a príklade 11, vyjmúc substituovanie činidiel uvedených nižšie pre činidlá R³ a R⁴ a substituovanie činidla uvedeného pre časť polohy 7 za morfolín príkladu 39b, sa pripravia zlúčeniny uvedené nižšie v tabuľke 10.

Tabuľka 10

Príklady 40-47

č.pr.	poloha 5	poloha 6	krok 39b činidlo/časť polohy 7
40	benzaldehyd	etylfenylacetát	morfolín/6-morfolinyl-3-pyridín
41	3-brómbenzaldehyd	etylfenylacetát	morfolín/6-morfolinyl-3-pyridín

42	benzaldehyd	etylfenylacetát	N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amín/ 6-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino) -3-pyridín
43	4-bróm-2- tiofénkarboxaldehyd	etylfenylacetát	N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amín/ 6-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino) -3-pyridín
44	4-bróm-2- tiofenkarboxaldehyd	etyl-(2- cyklopropyl)ace- tát	dimetylamín/ 6-dimetylamín-3-pyridín
45	4-bróm-2- tiofénkarboxaldehyd	etyl-(4- fluórfenyl)acetát	morfoIín/6-morfolinyl-3-pyridín
46	3 -brómbenzaldehy d	etylfenylacetát	cyklopropylmetylamín/ 6-cyklopropylmetylamino-3-pyridín
47	benzaldehyd	etylfenylacetát	cyklopropylmetylamín/ 6-cyklopropylmetylamino-3-pyridín

Analytické dáta, príklady 40-47

č.pr.	Názov	Analytické dáta
40	4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3- piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 461; IR(cm *) 3431, 3050, 1600, 1576, 1245
41	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenyl-7-(6- morfolinyl-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 539; IR^m1) 3423, 2855, 1639, 1600, 1367
42	4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-(N-metyl-N- (2-metoxyetyl)amino)-3-piridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidíndihydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 463; IRfcm'1) 3419, 2932, 1644, 1580, 1367
43	4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-fenyl-7-(6-(N- metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)-3- piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 547; IRfcm1) 3417, 3053, 2928, 1643, 1367
44	4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-cyklopropyl-7- (6-dimetylamino-3-piridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+467; IR (cm'1) 3426, 3001, 1649, 1600, 1373
45	4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-(4-fluórfenyl)- 7-(6-morfolinyl-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 563; IR^m’1) 3417, 2969, 1602, 1571, 1367

46	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenyl-7-(6- cyklopropylmetylamino-3-piridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 523; IRÍcm1) 3430, 3000, 1650, 1630, 1600
47	4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-cyklopropyl- metylamino-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 445; IR(cm l) 3410, 3000, 1655, 1600, 1375

Príklad 48

252029.3

4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenylmetyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidínhydrochlorid

Krok 48a. l-(6-chlór-3-pyridyl)-3-fenylpropanón

Vzorka 6-chlórnikotinylchloridu (15,4 g, 87,4 mmol) sa pridá do zmesi Ν,Ο-dimetylhydroxylamínhydrochloridu (9,38 g, 96,2 mmol) a trietylamínu (36,6 mL, 262 mmol) v 200 mL CH2CI2 schladeného na 0°C. Reakcia sa mieša počas 2 hodín, potom sa naleje do vody. Separovaná organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa (Na2SO₄) a koncentruje vo vákuu, čím sa získa 14,6 g medziproduktu Weinrebovho amidu ako svetlo hnedého oleja. Vzorka amidu medziproduktu (4,09g, 20,4 mmol) v 100 mL THF sa ochladí na -78°C s nasledovným pridaním fenetylmagnéziumchloridu (30,6 mL, 30,6 mmol, 1 M v THF). Reakcia sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 3 hodín, po ktorých sa rýchlo schladí IN vodnou HCl. Zmes sa rozdelí medzi Et2O a nasýtený NaHCCh. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa (Na2SO₄) a koncentruje vo vákuu. Surový produkt sa purifíkuje „flash“chromatografiou s vymývaním 30% EtOAc/hexány, čím sa získa 3,77 g (75%) požadovaného produktu ako bielej pevnej látky. MS: 246 (M+H)⁺.

Krok 48b. l-(6-Morfolinyl-3-pyridyl)-3-fenylpropanón

Spôsobom podľa postupu príkladu 39b, sa zlúčenina z kroku 48a prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve.

Krok 48c. 4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenylmetyl-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínhydrochlorid

Spôsobom podľa príkladu 11 krok c, s tou výnimkou, že zlúčenina podľa príkladu 11 krok a bola nahradená zlúčeninou z kroku 48b a 4-bróm-2tiofénkarboxaldehyd z príkladu 11 krok b bol nahradený 3-brómbenzaldehydom, pričom potom sa s reakčným produktom postupuje ako v príklade 11, čím sa pripraví požadovaná zlúčenina. MS m/z (M+H)⁺ 553; IR (cm'¹) 3430, 3050, 1640, 1600, 1360.

Príklady 49-55

Spôsobom podľa postupov príkladu 48 a príkladu 11, vyjmúc substituovanie činidiel uvedených nižšie za činidlá R³ a R⁴ a substitúciu činidla uvedeného pre časť polohy 7 za morfolín príkladu 48 krok b, sa pripravia zlúčeniny uvedené nižšie v tabuľke 11 .

Tabuľka 11

Príklady 49-55

č.pr.	poloha 5	poloha 6	krok 48b činidlo/časť polohy 7
49	3-chlórbenzaldehyd	n-oktyl magnéziumchlorid	morfolín/6-morfolinyl- 3-pyridín
50	benzaldehyd	fenetylmagnéziumchlorid	morfolín/6-morfolinyl- 3-pyridín
51	4-bróm-2- tiofénkarboxaldehyd	n-oktyl magnéziumchlorid	morfolín/6-morfolinyl- 3-pyridín
52	4-bróm-2- tiofénkarboxaldehyd	izobutylmagnézium chlorid	morfolín/6-morfolinyl- 3-pyridín
53	4-bróm-2- tiofénkarboxaldehyd	fenetylmagnéziumchlorid	morfolín/6-morfolinyl- 3-pyridín
54	3-brómbenzaldehyd	cyklohexylmetyl magnéziumchlorid	dimetylamín/6dimetylamino-3-pyridín
55	3-brómbenzaldehyd	n-hexyl magnéziumchlorid	dimetylamín/6- dimetylamino-3-pyridín

Analytické dáta, príklady 49-55

č.pr.	Názov	Analytické dáta
49	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-heptyl-7-(6- morfolinyl-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 517; IR(cm'*) 3430, 2940, 1650, 1600, 1380
50	4-amino-5-fenyl-6-fenylmetyl-7-(6- morfolinyl-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 475; IR^m'1) 3430, 2850, 1640, 1600, 1385
51	4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-heptyl-7-(6- morfolinyl-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 567; IR(cm·*) 3420, 2940, 1625, 1600, 1380
52	4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-(l-metyIetyl)-7- (6-morfolinyl-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 511; IRCcrn'1) 3410, 3000, 1650, 1600, 1250
53	4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-fenylmetyl-7-(6- morfolinyl-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 559; IR(cm‘*) 3410, 2890, 1650, 1600, 1380
54	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-cyklohexyl-7-(6- dimetylamino-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 503,505; IRÍcm'1) 3432, 3047, 2945, 1560, 1465, 1340
55	4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-pentyl-7-(6- dimetylamino-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidínhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 491; IR(cm·’) 3437, 3025, 2925, 2952, 1550, 1460, 1320

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej amid majúca všeobecný vzorec (I) v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyi, arylalkyl alebo acyl a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny atómov dusíka, kyslíka alebo síry;

   substituenty R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyi, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklickú skupinu a prerušovaná čiara udáva prípadne prítomnú dvojitú väzbu.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom:

   substituenty R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, nižší alkyi, arylCi-Cealkyl, -C(O)Ci-Cealkyl, -C(O)aryl,

   -C(O)heterocyklickú skupinu alebo sa môžu spojiť dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm kyslíka, dusíka alebo síry;

   substituenty R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

   Ci-Cealkyl,

   C2-Cealkenyl,

   C₂-C6alkinyl,

   C3-Cgcykloalkyl, heteroarylCo-Cealkyl alebo substituovaný heteroarylCo-Cealkyl, arylCo-Cealkyl alebo substituovaný arylCo-Cealkyl, heteroarylC₂-C6alkenyl alebo substituovaný heteroarylC₂-Cealkenyl, arylC₂-Cealkenyl alebo substituovaný arylC₂-C«alkenyl, heteroarylC₂-Cfialkinyl alebo substituovaný heteroarylC₂-Cealkinyl, arylC₂-C₆alkinyl alebo substituovaný arylC₂-Cealkinyl, pričom substituenty

   1-4 heteroaryl alebo aryl sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, oxo skupinu, kyánoCi-Cealkyl, heteroarylCo-Cealkyl, heterocyklický C₀-C₆alkyl, Ci-C₆alkyloxy, Ci-CealkyloxyCi-C₆alkyl, arylCo-Cealkyl, arylCi-Cealkyloxy, R^SR⁶NC(O), kyáno skupiny, C₂Cíalkenyl, C₂-C6alkinyl, Ci-Cealkyl, C₂-Cealkenyldialkylmalonyl,

   CF₃, skupiny -OH, Ci-CealkyloxyCi-Cealkyloxy, Ci-CealkylSO_n pričom n je 1-2, Ci-Cealkyltio, Ci-Cealkylakryl, CF3O, CF₃, CiC4alkyléndioxy, Ci-Cealkylakryl, R⁵R⁶N(CO)NR^Í, N-(heterocyklický)formyl, NO₂, NR^JR⁶Co-Cealkyl, pričom substituenty R^s a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, Ci-C6alkyl, HC(O), Ci-CealkyloxyCi-Cealkyl, Ci-C6alkyloxy, Ci-CealkylC(O), CF3C(O), NR⁷R⁸Ci-C6alkyl, ftalimidoCi-C₆C(O), Ci-C6alkylSO„, pričom n je 1-2, CNCi-Cealkyl,

   R⁷R⁸NC(O)NR⁷-, heteroaryl, NR⁷R⁸C,-C₆alkylC(O), Ci-CealkyloxykarbamidoCi-Cealkyl, pričom substituenty R⁸ a R⁹ sú nezávisle vybrané z významov uvedených pre substituenty R⁶ a R⁷ alebo

   R⁶ a R⁷ alebo R⁸ a R⁹ sa môžu spojiť dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného nesubstituovaného alebo substituovaného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny atómov kyslíka, dusíka alebo síry, kde substituenty sú vybrané z Ci-Cealkylu.
3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) (Π), v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl, a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy dusíka, kyslíka alebo síry; a substituenty R³, R⁴ a R^J sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu.
4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorom:

   substituenty R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, nižší alkyi, arylCi-Cealkyl, -C(O)Ci-Cealkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklickú skupinu alebo sa môžu spojiť dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy kyslíka, dusíka alebo síry;

   substituenty R³, R⁴ a R³ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

   Ci-Cealkylu,

   C2-Cíalkenylu,

   C₂-C₆alkinylu,

   C₃-Cgcykloalkylu, heteroarylCo-C₆alkylu alebo substituovaného heteroarylCo-Cealkylu, arylCo-Cealkylu alebo substituovaného arylCo-Cealkylu, heteroarylC₂-Cealkenylu alebo substituovaného heteroarylC₂-C6alkenylu, arylC₂-C₆alkenylu alebo substituovaného arylC₂-C<5alkenylu, heteroarylC2-Cealkinylu alebo substituovaného heteroarylC₂-Cealkinylu, arylC₂-C6alkinylu alebo substituovaného arylC₂-C6alkinylu, pričom substituenty 1- 4 heteroaryl alebo aryl sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, kyánoCi-Cealkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu, CiC₆alkyloxy, Ci-C₆alkyloxyCi-C₆alkyl, arylC,-C₆alkyl, H₂NC₁-C₆alkyl, arylCi-C₆alkyloxy, H₂NC(O), kyáno skupinu, C₂-C6alkenyl, C₂-C6alkinyl,

   Ci-Cealkyl, C₂-Cealkenyldialkylmalonyl, CF₃, skupinu -OH, Ci-Cealkyl66 oxyCi-C₆alkyloxy, SO„Ci-C₆alkyl, pričom n je 1-3, Ci-C«alkyltio, CiC₆alkylakryl, CF₃O, CF₃, Ci-C₄alkyléndioxy, Ci-C₆alkylakryl, H₂N(CO)NH, N-(heterocyklický)formyl, NO₂, NR⁶R⁷Co-C6alkyl, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, Ci-Cealkyl, HC(O), Ci-CealkyloxyCi-Cealkyl, Ci-C«alkyloxy, C,-C6alkylC(O), CF3C(O), NR⁸R⁹C!-C6alkyl, ftalimidoCi-C₆C(O), CNCi-C₆alkyl, H₃NC(O)NH-, heteroaryl, NR⁸R⁹C_r CealkylC(O), Ci-CealkyloxykarbamidoCi-Cealkyl, pričom substituenty R⁸ a R⁹ sú nezávisle vybrané z významov uvedených pre substituenty R⁶ a R⁷ alebo

   R⁶ a R⁷ alebo R⁸ a R⁹ sa môžu spojiť s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku päť až sedem členného nesubstituovaného alebo substituovaného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny atómov kyslíka, dusíka alebo síry, kde substituenty sú vybrané z Ci-Cealkylu.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorom substituenty R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej fenyl; tiofen-2-yl; l-metyl-2oxobenzoxazolin-5-yl; 2-(dimetylamino)-5-pyridimidinyl; 2-(N-formyl-Nmetylamino)-3-pyrimidinyl; 2-(N-(2-metoxyetyI)-N-metylamino)-5-pyrimidinyl; 5-dimetylamino-2-pyridinyl; 5-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)-2pyridinyl; 2-(N-metylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl;

   2-(l-pyrolidinyl)-5-pyrimidinyl; 2-dimetylamino-5-pyrimidinyl; 2-furanyl;

   2- oxobenzoxazolin-5-yl; 2-pyridyl; 3-(dimetylamino)fenyl; 3-amino-4metoxyfenyl; 3-bromo-4-(dimetylamino)fenyl; 3-metoxyfenyl; 3-metyl-4(N-acetyl-N-metylamino)fenyl; 3-metyl-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl;

   3- metyl-4-(N-metyl-N-(trifIuóracetyl)amino)fenyI; 3-metyl-4-(N-metylamino)fenyl; 3-metyl-4-pyrolidinylfenyl; 3-pyridyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4metyléndioxyfenyl; 3,4,5-trimetoxyfenyl; 4-(acetylamino)fenyl; 4-(dimetylamino)-3-fluórfenyl; 4-(dimetylamino)fenyl; 4-(imidazol-l-yl)fenyl;

   4-(metyltio)fenyl; 4-l(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2-(dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl; 4-(N-etyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-etylamino)fenyl; 4-(N-formyl-N(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-izopropylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-((2dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-(N-ftalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-kyáno)etylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(3-metoxy)propionylamino)fenyl; 4-(Nmetyl-N-acetylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-metylN-trifluóracetylamino)fenyl; 4-(N-morfolinyl)fenyI; 4-(tiofen-2-yI)fenyl; 4(ureido)fenyl; 4-(2-(dimetylamino)acetylamino)fenyl; 4-(2-(2-metoxy)acetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(2-metoxy)etoxyfenyl; 4-(2-oxo-l-oxazolidinyl)fenyl; 4-(4-metoxy-2-butyl)fenyl; 4-(4-metyIpiperidinyI)fenyl; 4-(5pyrimidinyl)fenyl; 4-aminofenyl; 4-brómfenyl; 4-butoxyfenyl; 4karboxamidofenyl; 4-chlórfenyl; 4-kyánofenyl; 4-dietylaminofenyl; 4dietylmalonylalylfenyl); 4-dimetylaminofenyl; 4-etoxyfenyl; 4-etylfenyl; 4fluórfenyl; 4-hydroxyfenyl; 4-imidazolylfenyl; 4-jódfenyl; 4izopropylfenyl; 4-metoxyfenyl, 4-metylaminofenyl; 4-metylsulfonylfenyl; 4-morfolinylfenyl; 4-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-formylamino)fenyl; 4-N(3-metoxypropionyl)-N-izopropyl-amino)fenyl; 4-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-N-formylpiperidinylfenyl; 4-nitrofenyl; 4-piperidinylfenyl; 4-pyridylfenyl; 4-pyridylfenyl; 4-pyrolidinylfenyl; 4-tbutylakrylfenyl; 5-(dimetylamino)tiofen-2-yl; 5-amino-2-pyridyl; 5-dimetylamino-2-pyrazinyl; 3-dimetylaminopyridazin-6-yl; 5-dimetylamino-2pyridyl; 5-pyrimidinylfenyl; 6-(N-metyl-N-formylamino)-3-pyridinyl; 6-(Nmetyl-N-(2-metoxyetyl)amino)-3-pyridinyl; 6-(2-oxo-oxazoIidinyl)-3-pyridinyl; 6-dimetylamino-3-pyridinyl; 6-imidazolyl-3-pyridinyl; 6-morfolinyl3-pyridinyl; 6-pyrolidinyl-3-pyridinyl; (2-propyl)-3-pyridinyl; a (4formylamino)fenyl; (tiofen-2-yl)metyl; (tiofen-3-yl)metyl; butyl; cykloheptyl; pentyl; tiofen-2-yl; l-(3-brómfenyl)etyl; 2-(N-fenylmetoxykarbonyl)aminofenyl; 2-(3-brómfenyl)etyl; 2-(3-kyánofenyl)metyI; 2-(4brómfenyl)etyl; 2-(5-chloro-2-(tiofen-3-yl)fenyI; 2-brómfenyl; 2-furanyl;

   2-metylpropyl; 2-fenyletyl; fenylmetyl; 2,3-dimetoxyfenyl; 2,3-mety68 léndioxyfenyl; 3-(furan-2-yl)fenyl; 3-(tiofen-2-yl)fenyl; 3-(2-pyridyl)fenyl;

   3-(3-metoxybenzyl)fenyl; 3-(amino)propinyl; 3-benzyloxyfenyl; 3-bróm-4fluórfenyl; 3-bróm-5-jódfenyl; 3-bróm-5-metoxyfenyl; 3-brómfenyl; 3brómfenylmetyl; 3-karboxamidofenyl; 3-chlórfenyl; 3-kyánofenyl; 3-dietylmalonylalylfenyl; 3-dimetylaminofenyl; 3-etoxyfenyl; 3-fluór-5-trifluórmetylfenyl; 3-fluórfenyl; 3-hydroxyfenyl; 3-jódfenyl; 3-metoxyetyoxyfenyl; 3-metoxyfenyl; 3-metylfenyl; 3-metylsulfonylfenyl; 3-metyltiofenyl; 3-tbutylakrylfenyl; 3-trifluórmetyoxyfenyl; 3-trifluórmetyIfenyl; 3-vinylpyridinylfenyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4-dimetoxyfenyl; 3,4-metylénedioxyfenyl;

   3,4,5-trimetoxyfenyl; 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl; 3,5-dibrómfenyl; 3,5dichlórfenyl; 3,5-dimetoxyfenyl; 3,5-dimetylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; 4-(2propyl)oxyfenyl; 4-benzyloxyfenyl; 4-brómfenyl; 4-brómtiofen-2-yl; 4butoxyfenyl; 4-dimetylaminofenyl; 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl; 4metoxyfenyl; 4-neopentylfenyl; 4-fenoxyfenyl; 5-brómtiofen-2-yl; cyklohexyl; cyklopropyl; hexyl; metyl; fenyl; (2-bróm-5-chlórfenyl)metyl; (2brómfenyl)metyl; 6-cyklopropylmetylamino-3-pyridinyl; a (5-chlór-2-(3metoxyfenyl)fenyl)metyl.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorom je substituent R⁵ vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: 4-(dimetylamino)fenyl; 5-dimetylamino-2-pyridinyl; 5metoxy-2-pyridinyl; 4-metoxyfenyl; 5-metyltiofen-2-yl; 4-(N-metyl-N-(2metoxyetyl)amino)fenyl; a tiofen-2-yl.
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorom je substituent R⁴ vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: etoxykarbonylmetyl; etyl; 3-fluórfenyl; 3-fluór-4metylfenyl; 3,4-dimetoxyfenyl; 3-metoxyfenyl; 4-metoxyfenyl; pentyl; fenyl; 3-(2-propyl)fenyl; a 4-(2-propyl)fenyl.
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorom je substituent R³ vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: 3-brómfenyl; 3-bróm-4-fluórfenyl; 4-brómtiofen-2-yl; 3chlórfenyl; 3,4-dimetoxyfenyl; 3-fluórfenyl; 3-fluór-4-metylfenyl; 4-(2propyl)fenyl; a 3-triťluórmetyl-4-fluórfenyl.
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

   4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyI)-6-pentyl-7-(4-(dimetylamino)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-6-pentyl-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-etyl-7-(tiofen-2-yI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)_?6-pentyl-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyI)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-(2-propyI)fenyl)-7-(4(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-etoxykarbonylmetyl-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(3-metoxyfenylmetyl)-7-(tiofen-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yI)pyrido[2,3

   d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-trifluórmetyI-4-fluórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-metyItiofen-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yI)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-metyltiofen-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2 metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2metoxyetyl)amino)fenyl)-5-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-metoxy-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-metoxy-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-(5-dimetylamino-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5,6-bis(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

   4-amino-5,6-difenyl-7-(4-(N-metyl-N-(2metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5,6-difenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5,6-bis(3-fluórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5,6-bis(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5,6-bis(3-fluór-4-metylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

   4-amino-5,6-bis(3-fluór-4-metylfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidín,

   4-amino-5,6-difenyl-7-(tiofen-2-yl)pyrido [2,3-djpyrimidín;

   4-amino-5,6-difenyl-7-(5-dimetylamino-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyI)-7-(5-(dimetylamino)pyridin-2yl)pyrido [2,3-djpyrimidín;

   4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(5-N-(2-metoxyetyI)-N metylamino)-2-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-fenyl-7-(5-dimetylamino-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-6-fenyl-7-(5-dimetylamino-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenyl-7-(6-dimetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-fluórfenyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenyl-7-(6-morfoIinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-fenyl-7-(6-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)

   3- pyridinyl)pyrido [2,3-djpyrimidín;

   4- amino-5-(4-brómtienyl)-6-cyklopropyl-7-(6-dimetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-(4-fluórfenyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-fenyl-7-(6-cyklopropylmetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

   4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-cyklopropylmetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-(4-fluórfenyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-chlórfenyl)-6-heptyl-7-(6-morfolinyI-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-fenyl-6-fenylmetyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-heptyl-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-(l-metyletyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(4-brómtienyl)-6-fenylmetyl-7-(6-morfolinyl-3pyrídinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   4-amino-5-(3-brómfenyl)-6-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

   alebo

   4-amino-5-(3-brómfenyI)-6-pentyl-7-(6-dimetylamino-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrímidín
10. 10. Spôsob inhibície adenozínkinázy aplikáciou zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 3.
11. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 3 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
12. 12. Spôsob liečenia ischémie, neurologických porúch, nocipercepcie, inflamácie, imunosupresie, gastrointestinálnej disfunkcie, diabetes a sepsy u ci74 cavca, ktorý takú liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 3, cicavcovi.
13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že spôsob spočíva v liečení cerebrálnej ischémie, ischémie myokardu, angíny, stavov po chirurgickom štepe bypassu koronárnej artérie, stavov po perkutánnej transluminálnej angioplastike, mŕtvice, trombotických a embolických stavov, epilepsie, úzkosti, schizofrénie, bolestivého vnímania, neuropatickej bolesti, viscerálnej bolesti, artritídy, sepsy, diabetes a abnormálnej gastrointestinálnej motility.
14. 14. Spôsob prípravy zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec (Π), v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl, a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čo vedie ku vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy dusíka, kyslíka alebo síry; a substituenty R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu; a substituent R^s je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu;

    vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) reakciu arylu, heteroarylu alebo heterocyklického bromidu majúceho všeobecný vzorec R⁵-Br, v ktorom substituent R⁵ je definovaný vyššie, s derivátom karboxylovej kyseliny majúcim všeobecný vzorec R⁴-CH2-COY, v ktorom Y je OH skupina alebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyi, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, s hydrochloridom N, O-dimetylhydroxylamínu, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínom, pričom sa získa a izoluje prvý medziprodukt majúci všeobecný vzorec R^S-CO-CH2-R⁴;

    (b) reakciu prvého medziproduktu majúceho všeobecný vzorec R^S-COCH₂-R⁴ s aldehydom majúcim všeobecný vzorec R³-CHO, v ktorom substituent R³ je definovaný vyššie, a malononitrilom za prítomnosti amóniovej soli v bezvodých podmienkach, pričom sa získa a izoluje druhý medziprodukt majúci všeobecný vzorec

    R³ (c) reakciu druhého medziproduktu s formamidom pri refluxe počas od asi 1 do asi 24 hodín, pričom sa získa a izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (II).
15. 15.

    Spôsob prípravy zlúčenín majúcich všeobecný vzorec R¹ R²

    N^n^R⁵ (II), v ktorom • 19 substituenty R a R sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl, a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čo vedie ku vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy dusíka, kyslíka alebo síry; a substituenty R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alebo heterocyklickú skupinu; a substituent R^s je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu; s výhradou, že obidva substituenty R¹ a R² nie sú atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) reakciu arylu, heteroarylu alebo heterocyklického bromidu majúceho všeobecný vzorec R^s-Br s derivátom karboxylovej kyseliny majúcim všeobecný vzorec R⁴-CH₂-CO-Y, v ktorom Y je OH skupina alebo Cl a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, s hydrochloridom N.Odimetylhydroxylamínu, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyIkarbodiimidom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínom, pričom sa získa a izoluje prvý medziprodukt majúci všeobecný vzorec R^S-CO-R⁴;

    (b) reakciu prvého medziproduktu majúceho všeobecný vzorec R^S-CO-R⁴ s aldehydom majúcim všeobecný vzorec R³-CHO, v ktorom substituent R³ je definovaný vyššie a malononitrilom za prítomnosti amóniovej soli v bezvodých podmienkach, pričom sa získa a izoluje druhý medziprodukt majúci všeobecnú štruktúru

    R⁴

    R⁵.

    >

    (c) reakciu druhého medziproduktu s kyselinou sírovou a zahrievanie, nasledované reakciou s trietyl-ortoformiátom pri refluxe počas od asi 1 do asi 24 hodín, pričom sa získa a izoluje tretí medziprodukt majúci všeobecnú štruktúru (d) reakciu tretieho medziproduktu s chloračným činidlom, pričom sa získa a izoluje štvrtý medziprodukt majúci všeobecný vzorec rr^isr^R⁵ so zlúčeninou amínu majúcou všeobecný vzorec R’-NH-R², v ktorom substituenty R¹ a R² sú opísané vyššie, pričom sa získa a izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (II).
16. 16. Spôsob prípravy zlúčenín majúcich všeobecný vzorec (Π), v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl a alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čo vedie ku vzniku päť až sedem členného kruhu, prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy dusíka, kyslíka alebo síry; a substituenty R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu; a substituent R⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu;

    vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) reakciu arylu, heteroarylu alebo heterocyklického bromidu majúceho všeobecný vzorec R⁵-Br s derivátom karboxylovej kyseliny majúcim všeobecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, v ktorom Y je OH skupina alebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, s hydrochloridom N.Odimetylhydroxylamínu, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínom, pričom sa získa a izoluje prvý medziprodukt majúci všeobecný vzorec R^S-CO-CH2-R⁴;

    (b) reakciu prvého medziproduktu majúceho všeobecný vzorec R^S-COCH₂-R⁴ so zlúčeninou majúcou všeobecný vzorec

    R3

    NC CN v ktorom substituent R³ je opísaný vyššie, pri refluxe v alkoholovom rozpúšťadle, pričom sa získa a izoluje druhý medziprodukt majúci všeobecný vzorec

    R<

    R⁵.

    (c) reakciu druhého medziproduktu s formamidom, pri refluxe počas od asi 1 do asi 24 hodín, pričom sa získa a izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (II).
17. 17. Spôsob prípravy zlúčenín majúcich všeobecný vzorec (Π), v ktorom substituenty R¹ a R² sú nezávisle atóm vodíka, nižší alkyl, arylalkyl alebo acyl alebo môžu byť spojené s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čo vedie ku vzniku päť až sedem členného kruhu prípadne obsahujúceho jeden až tri ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy dusíka, kyslíka alebo síry; a substituenty R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu; a substituent R⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl alebo heterocyklickú skupinu s výhradou, že obidva substituenty R* a R² nie sú atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) reakciu arylu, heteroarylu alebo heterocyklického bromidu majúceho všeobecný vzorec R^s-Br s derivátom karboxylovej kyseliny majúcim všeobecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, v ktorom Y je OH skupina alebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, s hydrochloridom N.Odimetylhydroxylamínu, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínom, pričom sa získa a izoluje prvý medziprodukt majúci všeobecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴;

    (b) reakciu prvého medziproduktu majúceho všeobecný vzorec R^S-COCH2-R⁴ so zlúčeninou majúcou všeobecný vzorec

    R³ v ktorom substituent R³ je opísaný vyššie, pri refluxe v alkoholovom rozpúšťadle, pričom sa získa a izoluje druhý medziprodukt majúci všeobecný vzorec

    R4

    R⁵.

    a (c) reakciu druhého medziproduktu s kyselinou sírovou a zahrievanie, nasledované reakciou s trietyl-ortoformiátom, pri refluxe počas od asi 1 do asi 24 hodín, pričom sa získa a izoluje tretí medziprodukt majúci všeobecnú štruktúru

    R³

    R⁴ (d) reakciu tretieho medziproduktu s chloračným činidlom, pričom sa získa a izoluje štvrtý medziprodukt majúci všeobecný vzorec (e) reakciu štvrtého medziproduktu so zlúčeninou amínu, majúceho všeobecný vzorec RZ-NH-R², v ktorom substituenty R¹ a R² sú definované vyššie, pričom sa získa a izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (II).
18. 18. Zlúčenina všeobecného vzorca to v ktorom substituenty R³-R^s sú definované v nároku 1 a označenie X je vybrané zo skupiny obsahujúcej OH skupinu alebo halogénu.

    i
19. 19. Spôsob použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (Ul) podľa nároku 17 ako medziproduktu na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) reakciu uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s amínom alebo substituovaným amínom všeobecného vzorca NR’R², v ktorom R¹ a R² sú definované vyššie, za vhodných podmienok, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 2.