JP2001520654A - ５，６，７−三置換−４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（ＩＩ）を有する化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は定義されたもの）、該化合物を投与することによるアデノシンキナーゼ阻害方法、治療的有効量の該化合物と医薬上許容できる担体とを組み合わせた医薬組成物、哺乳動物に治療的有効量の該化合物を投与することを含む脳虚血、てんかん、痛み、障害知覚、炎症、および敗血症の治療を必要とする哺乳動物の治療方法、および該化合物の調製方法。

Description

【発明の詳細な説明】５，６，７−三置換−４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 技術分野 本発明は、５，６，７−三置換−４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 化合物を投与することによるアデノシンキナーゼ阻害方法と、そのような化合物 を含む医薬組成物と、および新規な５，６，７−三置換−４−アミノピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン化合物とに関する発明の背景 アデノシンキナーゼ（ＡＴＰ：アデノシン５’−ホスホトランスフェラーゼ、 ＥＣ２．７．１．２０）は、ＡＴＰを優先的にリン酸源として使用してアデノシ ンをＡＭＰにリン酸化するための触媒となる遍在性酵素である。アデノシンキナ ーゼは、広範な組織および種に分布しており、酵母、多様な哺乳類起源、および ある種の微生物から単離されている。腎臓、肝臓、脳、脾臓、胎盤、膵臓を含め て、分析された実質的にすべての人間の組織に存在することが分かった。アデノ シンキナーゼは、ア デノシンの細胞濃度調節の鍵酵素である。 アデノシンは、プリンヌクレオシドであり、プリンヌクレオチドの分解および 再利用の経路の中間体である。アデノシンは、多くの重要な生理学的効果もあり 、その多くはＰ₁受容体と呼ばれる特定の細胞表面の受容体の活性により起こる ものである（バンストック（Ｂｕｍｓｔｏｃｋ）の「薬剤およびホルモンの細胞 膜受容体」（Ｃｅｌｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｄｒ ｕｇｓ ａｎｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ，１９７８，（Ｂｏｌｉｓ ａｎｄ Ｓｔｒ ａｕｂ，ｅｄｓ．）Ｒａｖｅｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１０７−１１８；Ｆ ｒｅｄｈｏｌｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４，４６：１４３−１ ５６）より）。 中枢神経系では、アデノシンはある種の神経伝達物質を阻害し（Ｃｏｒｒａｄ ｅｔｔｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８４，１０４：１９−２６ ）、膜電位を安定化し（Ｒｕｄｏｌｐｈｉら、Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｂｒａ ｉｎ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．１９９２，４：３４６−３６０）、内因性抗けいれ ん薬として機能し（Ｄｒａｇｕｎｏｗ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓ ｃｉ．１９８６，７：１２８−１３０）、 内因性神経保護剤としての役目も果たすことができる（Ｒｕｄｏｌｐｈｉら、Ｔ ｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：４３９−４４５ ）。アデノシンは、精神分裂病、不安、うつ病、およびパーキンソン病などのい くつかの中枢神経系の障害を起こすこともある（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．，Ｐｓ ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙにおける：Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅ ｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｂｌｏｏｍ，Ｋｕｐｆｅｒ（ｅｄｓ． ），Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９５，ｐｐ６４３−６５ ５、より）。 アデノシンは、脊髄中の痛みの経路における伝達の調整にも関係し（Ｓａｗｙ ｎｏｋら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６，８８：９２３−９３０ ）、モルヒネの鎮痛効果の媒介としても関係している（Ｓｗｅｅｎｅｙら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４３：６５７−６６５） 。 免疫系においては、アデノシンは、好中球のある機能を抑制し、さらに抗炎症 効果を示す（Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９４， ７６：５−１３）。ＡＫ阻害物質は、ラットのアジュバント関節炎のモデルにお い て足の腫脹を減少させると報告されている（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎら、Ａｒｔｈｒ ｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，１９９３，３６，Ｓ４８）。 またアデノシンは、血管拡張、房室伝導の障害、および心筋虚血と再潅流にお ける内因性心臓保護を含めて心臓血管系に対して種々の影響を与える（Ｍｕｌｌ ａｎｅとＷｉｌｌｉａｍｓの「アデノシンとアデノシン受容体（Ａｄｅｎｏｓｉ ｎｅ ａｎｄ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」、１９９０（Ｗｉ ｌｌｉａｍｓ，ｅｄ．）Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ｐ ｐ．２８９−３３４）。アデノシンの広範な作用としては、腎臓系、呼吸器系、 胃腸系、生殖器系、および血球や脂肪細胞への影響も挙げることができる。アデ ノシンは、脂肪細胞上のＡ１受容体を活性化して、脂質分解を抑制することで糖 尿病に影響を与える（Ｌｏｎｄｏｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ．ＵＳＡ，１９８０，７７，２５５１）。 内因性アデノシンの放出は、脳および心筋虚血、発作、痛み、炎症、および敗 血症を含む病態生理学的な種々の状況において天然の保護機構の役割を果たすた めに起こる。通常アデノシン は細胞外間隙に少量存在するが、過度な細胞活性、外傷、または代謝的ストレス のある部位においてその放出が局所的に増加する。一度細胞外間隙に現れると、 アデノシンは特定の細胞外受容体を活性化して、細胞機能を正常に回復させる方 向に向かう種々の応答を誘発する（Ｂｒｕｎｓ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕ ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９１，１０：９３１−９４３；ＭｉｌｌｅｒとＨｓｕ ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１９９２，９：Ｓ５６３−Ｓ５７７）。アデノ シンの半減期を細胞外液中で測定すると数秒であり（Ｍｏｓｅｒら、Ａｍ．Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９８９，２５：Ｃ７９９−Ｃ８０６）、そのためアデノシン の内因性作用は非常に局在化している。 アデノシンキナーゼの阻害によって、組織損傷の病巣における局所的なアデノ シン濃度を増加させ、さらに細胞保護作用を促進させることができる。この効果 は、外傷によってアデノシン産生の増加が起こる組織の部位で最も顕著であり、 これによって全身性の毒性を最小限にとどめる。 アデノシンキナーゼ阻害のための薬理作用化合物は、デノシンの部位特異的お よび事象特異的な相乗作用効果をもつことで、疾患の新しい治療に有効となる可 能性がある。そのような化合 物が有用となりうる疾患としては、脳虚血、心筋虚血、アンギナ、冠状動脈バイ パス移植手術（ＣＡＢＧ）、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）、発作、他の血栓 性および塞栓性症状、などの虚血性症状や、てんかん、不安、精神分裂病、痛み の知覚、神経障害性の痛み、内臓の痛みを含めた障害知覚などの神経性疾患、炎 症、関節炎，免疫抑制，敗血症、糖尿病、および異常胃腸運動などの胃腸障害が 挙げられる。 数多くの化合物が、アデノシンキナーゼを阻害するとして報告されている。こ れらのうち最も効果のあるものとしては、５’−アミノ−５’−デオキシアデノ シン（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２５４：２３３９ −２３４５）、５−ヨードツベルシジン（ＷｏｔｒｉｎｇとＴｏｗｎｓｅｎｄ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９７９，３９：３０１８−３０２３）、および５’− デオキシ−５−ヨードツベルシジン（Ｄａｖｉｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．１９８４，３３：３４７−３５５）が挙げられる。 アデノシンキナーゼは、ツベルシジン、フォルマイシン、リバビリン、ピラゾ フリン、および６−（メチルメルカプト）プリンリボシドを含む多くの薬理作用 活性のあるヌクレオシド （Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.１９７９,２５４：２３３９−２３４ ５）の活性化の原因にもなる。これらのプリンヌクレオシド類似体は細胞障害性 、抗癌性、および抗ウイルス性の性質を有する代謝拮抗物質の重要なグループと なる。これらは、アデノシンキナーゼの基質として働き、酵素によってリン酸化 されて活性型となる。アデノシンキナーゼ活性の低下これらヌクレオシド類似体 の薬理作用に対する細胞の抵抗性の機構と関係している（例えば、Ｂｅｎｎｅｔ ｔら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９６６，２：４３２−４４３；Ｃａｌ ｄｗｅｌｌら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９６７，４５：７３５−７４ ４；Ｓｕｔｔｌｅら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８１，１７：４３− ５１）。細胞のアデノシンキナーゼ量の減少は、２’−デオキシアデノシンの毒 性に対する耐性と関連している（ＨｃｒｓｈｆｉｅｌｄとＫｒｅｄｉｃｈ，Ｐｒ ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８０，７７：４２９２−４２ ９６）。２’−デオキシアデノシンのリン酸化によって誘導されるデオキシアデ ノシン三リン酸（ｄＡＴＰ）の蓄積は、遺伝性アデノシンデアミナーゼ欠損症に 関連する免疫欠損の毒性機構として提案されている（Ｋｒｅｄｉｃｈ とＨｅｒｓｈｆｉｅｌｄの「遺伝性疾患の代謝的基礎（Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌ ｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」，１９８ ９（Ｓｃｒｉｖｅｒら編著），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ ｐ．１０４５−１０７５）。 Ｂ．Ｓ．Ｈｕｒｌｂｅｒｔら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１：７１１−７１ ７（１９６８））は、抗菌剤として有用な種々の２，４−ジアミノピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓら（Ｊ．Ａｍ ｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０：３４４９−３４５７（１９５８））は、抗葉 酸活性を有する多数の２，４−ジヒドロキシ−、２，４−ジアミノ−、２−アミ ノ−４−ヒドロキシ−、および２−メルカプト−４−ヒドロキシピリド［２，３ −ｄ］ピリミジンの調製方法を開示している。Ｒ．Ｓｈａｒｍａら（Ｉｎｄｉａ ｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３１Ｂ：７１９−７２０（１９９２））は、抗菌活性を有 する４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（４−ニトロフェニル）ピ リド［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−アミノ−５−（４−メトキシフェニル ）−７−（４−ニトロフェニル）ピリド［２．３−ｄ］ピリミジン化合物を 開示している。Ａ．Ｇｕｐｔａら（Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７ １ ：６３５−６３６（１９９４））は、抗菌活性を有する４−アミノ−５−（４ −フルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジンおよび４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロ フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。Ｌ．Ｐｒａ ｋａｓｈら（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，４８：２２１−２２２（１９９３））は、抗 真菌活性を有する４−アミノ−５−フェニル−７−（４−アミノフェニル）ピリ ド［２．３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−５−フェニル−７−（４−ブロモフ ェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−５−（４−メトキシフ ェニル）−７−（４−アミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、およ び４−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−７−（４−ブロモフェニル）ピ リド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。Ｐ．Ｖｉｃｔｏｒｙら（ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１：１０２５３−１０２５８（１９９５））は、非 環式前駆物質からの４−アミノ−５，７−ジフェニルピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン化合物の合成を開示している。Ｂｒｉｄｇｅｓら（ＰＣＴ出願Ｗ Ｏ ９５／１９７７４号、１９９５年７月２７日公開）は、上皮増殖因子のチロ シンキナーゼの阻害に有用な種々の二環式複素環式芳香族化合物を開示している 。発明の要約 本発明は、アデノシンキナーゼ阻害物質として有用な５，６，７−三置換−４ −アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を提供する。 １つの態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を提供し、 式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳよ り選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成すること ができ； Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 または複素環式基から選択 され、破線は任意に存在する二重結合を示す。 また本発明は、式ＩＩの化合物に関し、 式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳ選 択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成することがで き； Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 または複素環式基から選択される。 別の態様では、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することに よるアデノシンキナーゼ阻害方法を提供する。 特に、アデノシンキナーゼ阻害方法は、アデノシンキナーゼに本発明の式Ｉま たはＩＩの化合物の阻害に有効な量をさらすことを含む。アデノシンキナーゼが 生体内に存在する場合は、 本発明の化合物をその生物に投与する。 さらに別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の上述の式ＩまたはＩＩの 化合物を医薬上許容できる担体と組み合わせることを含む医薬組成物を提供する 。 さらに別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の本発明の式ＩまたはＩＩ の化合物を哺乳動物に投与することを含む、虚血、神経性疾患、障害知覚、炎症 、免疫抑制、胃腸障害、糖尿病、および敗血症の治療の必要な哺乳動物の治療方 法を提供する。 好ましい態様では、本発明は、治療的に有効な量の本発明の式ＩまたはＩＩの 化合物を哺乳動物に投与することを含む、脳虚血、心筋虚血、アンギナ、冠状動 脈バイパス移植手術、経皮経管動脈形成術、発作，血栓性および塞栓性症状、て んかん、不安、精神分裂病，痛みの知覚、神経障害性の痛み、内臓の痛み、関節 炎、敗血症、糖尿病、および異常胃腸運動の治療の必要な哺乳動物の治療方法を 提供する。 また本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物の医薬上許容できる塩およびアミドの 使用も考慮している。 別の態様では、本発明は、式 （式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳよ り選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成すること ができ； Ｒ³とＲ⁴は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環 式基から選択され、 Ｒ⁵は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基から選択される）を有 する化合物の調製方法を提供し、その方法は、 （ａ）Ｒ⁵−Ｂｒ（式中、Ｒ⁵は上述の定義の通り）を有するアリール、ヘテロア リールまたは複素環式臭化物を、式Ｒ⁴−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ（式中、ＹはＯＨまた はＣｌであり、Ｒ⁴は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式基である）を有するカ ルボン酸誘導体と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまた は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、およびトリエチルアミンと反応さ せて、式Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間化合物を分離し； （ｂ）式Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間化合物と、式Ｒ³−ＣＨＯ（式 中、Ｒ³は前述の定義の通り）を有するアルデヒドとマロノニトリルとを、無水 条件下でアンモニウム塩の存在下で反応させて、式を有する第２中間化合物を分離して； （ｃ）第２中間化合物にホルムアルデヒドを加えて約１〜約２４時間還流して式 ＩＩの化合物を分離する、ことを含む。 さらに別の態様では、本発明は、式 （式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳよ り選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成すること ができ； Ｒ³とＲ⁴は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環 式基から選択され、 Ｒ⁵は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基から選択され、ただし 、Ｒ¹とＲ²がともにＨとなることはない）を有する化合物の調製方法を提供し、 その方法は、（ａ）式Ｒ⁵−Ｂｒを有するアリール、ヘテロアリール、または複 素環式臭化物を、式Ｒ⁴−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ（式中、ＹはＯＨまたはＣｌであり、 Ｒ⁴は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールア ルキル、ヘテロアリール、または複素環式基である）を有するカルボン酸誘導体 と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物、およびトリエチルアミンと反応させて、式Ｒ⁵−ＣＯ−Ｒ⁴を有する第１ 中間化合物を分離して、 （ｂ）式Ｒ⁵−ＣＯ−Ｒ⁴を有する第１中間化合物を式Ｒ³−ＣＨＯ（式中、Ｒ³は 前述の定義の通り）を有するアルデヒド、およびマロノニトリルと、無水条件下 でアンモニウム塩の存在下で反応させて、構造 を有する第２中間化合物を分離して、 （ｃ）第２中間化合物を硫酸と反応させて加熱した後に、オルトギ酸トリエチル を加え約１〜約２４時間還流させて処理して、構造 を有する第３中間化合物を分離して、 （ｄ）第３中間化合物を塩素化剤で処理して、式 を有する第４中間生成物を分離して、式Ｒ¹−ＮＨ−Ｒ²（Ｒ¹とＲ²は前述の定義 の通り）を有するアミン化合物で処理して、式ＩＩの化合物を分離する、ことを 含む。 別の態様では、本発明は、式（式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳよ り選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成すること ができ； Ｒ³とＲ⁴は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環 式基から選択され、 Ｒ⁵は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基から選択される）を有 する化合物の調製方法を提供し、その方法は、 （ａ）式Ｒ⁵−Ｂｒを有するアリール、ヘテロアリール、または複素環式臭化物 を、式Ｒ⁴−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ（式中、ＹはＯＨ またはＣｌであり、Ｒ⁴は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ア リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式基である）を有す るカルボン酸誘導体と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール水和物、およびトリエチルアミンと反応させて、式Ｒ⁵−Ｃ Ｏ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間化合物を分離して、 （ｂ）式Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間化合物を、式 （式中、Ｒ³は前述の通りである）を有する化合物で、アルコール性溶媒中還流 して処理し、式 を有する第２中間生成物を分離して、 （ｃ）第２中間化合物とホルムアルデヒドを約１〜約２４時間還流させて反応さ せ、所望の化合物を分離する、ことを含む。 さらに別の態様では、本発明は、式 （式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳよ り選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成すること ができ； Ｒ³とＲ⁴は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式基から選択され、 Ｒ⁵は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基から選択され、ただし 、Ｒ¹とＲ²がともにＨとなることはない）を有する化合物の調製方法を提供し、 その方法は、 （ａ）式Ｒ⁵−Ｂｒを有するアリール、ヘテロアリール、または複素環式臭化物 を、式Ｒ⁴−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ（式中、ＹはＯＨ またはＣｌであり、Ｒ⁴は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ア リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式基である）を有す るカルボン酸誘導体と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール水和物、およびトリエチルアミンと反応させて、式Ｒ⁵−Ｃ Ｏ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間化合物を分離して、 （ｂ）式Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間化合物を、式 （式中、Ｒ³は前述の通りである）を有する化合物で、アルコール性溶媒中還流 して処理し、式 を有する第２中間生成物を分離して、 （ｃ）第２中間化合物を硫酸と反応させて加熱した後に、オルトギ酸トリエチル を加え約１〜約２４時間還流させて処理して、構造 を有する第３中間化合物を分離して、 （ｄ）第３中間化合物を塩素化剤で処理して、式 を有する第４中間生成物を分離して、 （ｅ）第４中間化合物を、式Ｒ¹−ＮＨ−Ｒ²（Ｒ¹とＲ²は前述の定義の通り）を 有するアミン化合物で処理して、式ＩＩの化合物を分離する、ことを含む。 また本発明は、前述の任意の方法と、右側の二重結合を減少または部分的に減 少させて、部分的に還元または完全に還元した式Ｉで一般に示される化学種を得 るさらなる段階とに関する。好ましい還元方法は、触媒的水素添加によるもので ある。発明の詳細な説明 本発明は、アデノシンキナーゼの阻害に有用な前述の式（Ｉ）の新規な５，６ ，７−三置換−４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物と、そのよう な化合物を用いたアデノシンキナーゼ阻害方法と、そのような化合物を含む医薬 組成物と、アデノシンキナーゼを阻害するためのそのような化合物の使用方法と 、新規な５，６，７−三置換−４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合 物とに関する。 本発明は、前述の式ＩまたはＩＩの化合物に関する。 ［式中： Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ（ Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）複素環から選択される か、またはこれらの結合する窒素と合わせたものがＯ、ＮまたはＳから選択され る１〜２個の別のヘテロ原子を任意に含む５〜７員環を形成することができ： Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、独立に： Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、 Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、 ヘテロアリールＣ₀〜Ｃ₆アルキルまたは置換ヘテロアリールＣ₀〜Ｃ₆アルキル、 アリールＣ₀〜Ｃ₆アルキルまたは置換アリールＣ₀〜Ｃ₆アルキル、 ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニルまたは置換ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニ ル、 アリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニルまたは置換アリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニ ル、 アリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換アリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニルからなる群 より選択され、ここで１〜４個のヘテロアリールまたはアリール置換基は、独立 に、 ハロゲン、オキソ、シアノＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロアリールＣ₀〜Ｃ₆アルキ ル、複素環式Ｃ₀〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオ キシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールＣ₀〜Ｃ₆アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル オキシ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ（Ｏ）、シアノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルジアルキルマロニル、ＣＦ₃ 、ＨＯ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルＳＯ_n（式中、ｎは１〜２）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアク リル、ＣＦ₃Ｏ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレンジオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアクリ ル、Ｒ⁵Ｒ⁶Ｎ（ＣＯ）ＮＲ⁵、Ｎ−ホルミル（複素環）、ＮＯ₂、ＮＲ⁵Ｒ⁶Ｃ₀〜 Ｃ₆アルキル、から選択され、 式中、Ｒ⁵とＲ⁶は、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＨＣ（Ｏ）、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキルオキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ （Ｏ）、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）、ＮＲ⁷Ｒ⁸Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フタルイミドＣ₁〜Ｃ₆Ｃ （Ｏ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＳＯ_n（式中ｎは１〜２である）、ＣＮＣ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）ＮＲ⁷−、ヘテロアリール、ＮＲ⁷Ｒ⁸Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル Ｃ（Ｏ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルバミドＣ₁〜Ｃ₆アルキル、から選択され 、 式中、Ｒ⁸とＲ⁹は、独立に、Ｒ⁶とＲ⁷で定義したものと同じものから選択され るか、またはＲ⁶とＲ⁷またはＲ⁸とＲ⁹が、それらの結合する窒素原子と合わせて 、Ｏ、ＮまたはＳより選択される１〜３個の別のヘテロ原子を任意に含む未置換 または 置換５〜７員環（ここで置換基はＣ₁〜Ｃ₆アルキルより選択される）を形成する ことができ、 式Ｉの場合には、式中の破線は任意に存在する二重結合を示す。］ 本発明の好ましい実施例では、前述の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物におい て、Ｒ⁵がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式、あ るいは前述の各種類に含まれる別の特定の基である。 本発明のより好ましい実施例では、前述の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に おいて、Ｒ⁵が４−（ジメチルアミノ）フェニル；５−ジメチルアミノ−２−ピ リジニル；５−メトキシ−２−ピリジニル；４−メトキシフェニル；５−メチル チオフェン−２−イル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ ）フェニル；およびチオフェン−２−イルからなる群より選択される。 本発明の好ましい実施例では、前述の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物におい て、Ｒ⁴がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式基、 あるいは前述の各種類に含まれる別の特定の基である。 る別の特定の基である。 本発明のより好ましい実施例では、前述の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に おいて、Ｒ⁴がエトキシカルボニルメチル；エチル；３−フルオロフェニル；３ −フルオロ−４−メチルフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３−メトキシ フェニル；４−メトキシフェニル；ペンチル；フェニル；３−（２−プロピル） フェニル；および４−（２−プロピル）フェニルからなる群より選択される。 本発明の別の好ましい実施例では、前述の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に おいて、Ｒ³がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式 基、あるいは前述の各種類に含まれる別の特定の基である。 本発明の別のより好ましい実施例では、前述の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合 物において、Ｒ³が３−ブロモフェニル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル； ４−ブロモチオフェン−２−イル；３−クロロフェニル；３，４−ジメトキシフ ェニル；３−フルオロフェニル；３−フルオロ−４−メチルフェニル；４−（２ −プロピル）フェニル；および３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル からなる群より選択される。 本発明の好ましい化合物の具体例としては、 ４−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−ペンチル−７ −（４−（ジメチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−ペンチル−７ −（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）− ７−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−７−（チオフェン− ２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−ペンチル−７−（チオフェン −２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−（２ −プロピル）フェニル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−エトキシカルボニルメチル− ７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（３−メトキシフェニルメチ ル）−７−（チオフェン−２−ｙｌ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（３，４−ジメ トキシフェニル）−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６− （３，４−ジメトキシフェニル）−７−（チ オフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン； ４−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６− （３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピ リド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（３，４−ジメ トキシフェニル）−７−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリド［２，３− ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（３，４−ジメ トキシフェニル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［２，３− ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（３，４−ジメ トキシフェニル）−７−（４−（Ｎ−メチル −Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４ −（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）−５−フェニ ルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（５ −メトキシ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（５−メトキシ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン ； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−５−（５−ジメチルアミノ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（４−（２−プロピル）フェニル−７−（４−ジメ チルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ジフェニル−７−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メト キシエチル）アミノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ジフェニル−７−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリ ド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（３−フルオロフェニル）−７−（４−ジメチルア ミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−ジメ チルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（４ −ジメチルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（チ オフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ジフェニル−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ジフェニル−７−（５−ジメチルアミノ−２−ピリジニ ル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（５ −（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（５−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−ピリ ジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−フェニル−７−（５−ジメチ ルアミノ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−フェニル−７− （５−ジメチルアミノ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−フェニル− ７−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）− ７−（６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−フェニル−７−（６−モルホリニル−３−ピ リジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−フェニル−７−（６−モルホ リニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−フェニル−７−（６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−フェニル−７−（６−（Ｎ− メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジニル）ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−シクロプロピル−７−（６− ジメチルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−（４−フルオロフェニル）− ７−（６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−フェニル−７−（６−シクロ プロピルメチルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−フェニル−７−（６−シクロプロピルメチル アミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）− ７−（６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−ヘプチル−７−（６−モルホ リニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−フェニルメチル−７−（６−モルホリニル− ３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−ヘプチル− ７−（６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−（１−メチルエチル）−７− （６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−フェニルメチル−７−（６− モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−シクロヘキシル−７−（６− ジメチルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−フェニル−７−（６−ジメチ ルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、およびその医薬 上許容できる塩およびアミドが挙げられる。上記化合物の部分的に飽和あるいは 完全に飽和したものも、治療の必要な患者のアデノシンキナーゼ阻害方法の範囲 内に含まれる。上記化合物は、水素および触媒で処理することで、式Ｉにおいて 右側の二重結合のないもの、あるいは５位と６位の炭素間、６位と７位の炭素間 、または７位の炭 素と８位の窒素の間に二重結合が存在する化合物を生成することができる。 Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵基は、独立に、フェニル；チオフェン−２−イル；１− メチル−２−オキソベンゾオキサゾリン−５−イル；２−（ジメチルアミノ）− ５−ピリミジニル；２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−３−ピリミジニ ル；２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ピリミジニ ル；５−ジメチルアミノ−２−ピリジニル；５−（Ｎ−（２−メトキシエチル） −Ｎ−メチルアミノ）−２−ピリジニル；２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ピリ ミジニル；２−（１−モルホリニル）−５−ピリミジニル；２−（１−ピロリジ ニル）−５−ピリミジニル；２−ジメチルアミノ−５−ピリミジニル；２−フラ ニル；２−オキソベンゾオキサゾリン−５−イル；２−ピリジル；３−（ジメチ ルアミノ）フェニル；３−アミノ−４−メトキシフェニル；３−ブロモ−４−（ ジメチルアミノ）フェニル；３−メトキシフェニル；３−メチル−４−（Ｎ−ア セチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３−メチル−４−（Ｎ−ホルミル−Ｎ− メチルアミノ）フェニル；３−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（トリフルオロ アセチル）アミノ）フェニ ル；３−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３−メチル−４−ピロリ ジニルフェニル；３−ピリジル；３，４−ジクロロフェニル；３，４−メチレン ジオキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；４−（アセチルアミノ ）フェニル；４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロフェニル；４−（ジメチル アミノ）フェニル；４−（イミダゾール−１−イル）フェニル；４−（メチルチ オ）フェニル；４−（モルホリニル）フェニル；４−（Ｎ−（２−（ジメチルア ミノ）エチル）アミノ）フェニル；４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ） フェニル；４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−エチ ル−Ｎ−ホルミルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル；４− （Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル；４−（Ｎ−イ ソプロピルアミノ）フェニル：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ジメチルアミノ ）エチル）アミノ）フェニル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ−フタルイミ ジル）アセチル）アミノ）フェニル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノ）エ チルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ ）フェニル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メトキシ）プロピオニル アミノ）フェニル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）フェニル；４−（ Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフル オロアセチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−モルホリニル）フェニル；４−（チ オフェン−２−イル）フェニル；４−（ウレイド）フェニル；４−（２−（ジメ チルアミノ）アセチルアミノ）フェニル；４−（２−（２−メトキシ）アセチル アミノ）エチル）アミノ）フェニル；４−（２−メトキシ）エトキシフェニル； ４−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）フェニル；４−（４−メトキシ−２ −ブチル）フェニル；４−（４−メチルピペリジニル）フェニル：４−（５−ピ リミジニル）フェニル；４−アミノフェニル；４−ブロモフェニル；４−ブトキ シフェニル；４−カルボキサミドフェニル；４−クロロフェニル；４−シアノフ ェニル；４−ジエチルアミノフェニル；４−ジエチルマロニルアリルフェニル） ；４−ジメチルアミノフェニル：４−エトキシフェニル；４−エチルフェニル； ４−フルオロフェニル；４−ヒドロキシフェニル；４−イミダゾリルフェニル； ４−ヨードフェニル；４−イソプロピルフェニル；４−メトキシフェニル）４− メチルアミノフェニル；４−メチルスルホニルフェニル；４−モル ホリニルフェニル；４−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−ホルミル アミノ）フェニル；４−Ｎ−（３−メトキシプロピオニル）−Ｎ−イソプロピル −アミノ）フェニル；４−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フ ェニル；４−Ｎ−ホルミルピペリジニルフェニル；４−ニトロフェニル；４−ピ ペリジニルフェニル；４−ピリジルフェニル；４−ピロリジニルフェニル；４− ｔ−ブチルアクリルフェニル；５−（ジメチルアミノ）チオフェン−２−イル； ５−アミノ−２−ピリジル；５−ジメチルアミノ−２−ピラジニル；３−ジメチ ルアミノピリダジン−６−イル；５−ジメチルアミノ−２−ピリジル；５−ピリ ミジニルフェニル；６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−３−ピリジニル ；６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジニル； ６−（２−オキソ−オキサゾリジニル）−３−ピリジニル；６−ジメチルアミノ −３−ピリジニル；６−イミダゾリル−３−ピリジニル；６−モルホリニル−３ −ピリジニル；６−ピロリジニル−３−ピリジニル；（２−プロピル）−３−ピ リジニル；および（４−ホルミルアミノ）フェニル；（チオフェン−２−イル） メチル；（チオフェン−３−イル）メチル；ブチル；シクロヘプチ ル；ペンチル；チオフェン−２−イル；１−（３−ブロモフェニル）エチル；２ −（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル）アミノフェニル；２−（３−ブロモフェ ニル）エチル；２−（３−シアノフェニル）メチル；２−（４−ブロモフェニル ）エチル；２−（５−クロロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル；２−ブ ロモフェニル；２−フラニル；２−メチルプロピル；２−フェニルエチル；フェ ニルメチル；２，３−ジメトキシフェニル；２，３−メチレンジオキシフェニル ；３−（フラン−２−イル）フェニル；３−（チオフェン−２−イル）フェニル ；３−（２−ピリジル）フェニル；３−（３−メトキシベンジル）フェニル；３ −（アミノ）プロピニル；３−ベンジルオキシフェニル；３−ブロモ−４−フル オロフェニル；３−ブロモ−５−ヨードフェニル；３−ブロモ−５−メトキシフ ェニル；３−ブロモフェニル；３−ブロモフェニルメチル；３−カルボキサミド フェニル；３−クロロフェニル；３−シアノフェニル；３−ジエチルマロニルア リルフェニル；３−ジメチルアミノフェニル；３−エトキシフェニル；３−フル オロ−５−トリフルオロメチルフェニル；３−フルオロフェニル；３−ヒドロキ シフェニル；３−ヨードフェニル；３−メトキシエチオキシフェニ ル；３−メトキシフェニル；３−メチルフェニル；３−メチルスルホニルフェニ ル；３−メチルチオフェニル；３−ｔ−ブチルアクリルフェニル；３−トリフル オロメチオキシフェニル；３−トリフルオロメチルフェニル；３−ビニルピリジ ニルフェニル；３，４−ジクロロフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３， ４−メチレンジオキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；３，５− ジ（トリフルオロメチル）フェニル；３，５−ジブロモフェニル；３，５−ジク ロロフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；３，５−ジメチルフェニル；４− （２−プロピル）フェニル；４−（２−プロピル）オキシフェニル；４−ベンジ ルオキシフェニル；４−ブロモフェニル；４−ブロモチオフェン−２−イル；４ −ブトキシフェニル；４−ジメチルアミノフェニル；４−フルオロ−３−トリフ ルオロメチルフェニル；４−メトキシフェニル；４−ネオペンチルフェニル；４ −フェノキシフェニル；５−ブロモチオフェン−２−イル；シクロヘキシル；シ クロプロピル；ヘキシル；メチル；フェニル；（２−ブロモ−５−クロロフェニ ル）メチル；（２−ブロモフェニル）メチル；６−シクロプロピルメチルアミノ −３−ピリジニル；および（５−クロロ−２−（３−メトキシフェニ ル）フェニル）メチル、から選択することができる。 本明細書で使用する「アシル」という語は、カルボニル結合で結合した部分の ことを意味し、例えば、低級アルキル−カルボニルまたはアリール−カルボニル であり、ここで低級アルキルおよびアリールは本明細書の定義によるものである 。アシルの例としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、トリ フルオロアセチル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、メトキシアセチル、ペ ンタノイル、Ｎ−Ｂｏｃグリシルイミダゾイル、Ｎ−フタルイミジルグリシルな ど、および本明細書で指定した他のものが挙げられる。 本明細書で使用する「アリール」または「置換アリール」という語は、炭素環 式芳香族基を意味し、例えば、フェニル、および１−または２−ナフチルが挙げ られ、これらはそれぞれ未置換でも、その１、２、または３個の水素原子が独立 に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、シアノ基、カルボキサミド基、水酸基、低級アルコキ シ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級 アルキルアミノ基、ジ（低級アルキルアミノ）基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級 アルコキシアミノ基、トリフルオロメチル基、またはメトキシメチル基で置換さ れて いてもよい。さらに、「アリール」という語は、１つのウレイド基、メチルスル ホニル基、ピリミジニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、モルホリニル基、 フェニル−低級アルコキシ基、フェニル−低級アルケニル基、またはシクロアル キル−低級アルキル基、で置換されたフェニル基を意味する。アリール基の例と しては、限定するものではないが、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、 ４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−（２−プロピル）フェニル、 ３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフル オロ−４−フルオロフェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシル）エチルアミ ノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル 、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、４−プロピルメチル、３，５−ジ クロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−シアノプロピルフェ ニル、４−ウレイドフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−カルボキサ ミドプロピルフェニル、または本明細書に記載した他のものが挙げられる。 「アリールアルキル」という語は、上述の定義のアリール基が結合した低級ア ルキル基を意味し、例えばベンジルとフェニ ルエチルである。 「アリールオキシ」という語は、エーテル結合によって（すなわち、酸素原子 を介して）分子が結合したアリール基を意味し、例えば、フェノキシ、ナフチル オキシ、４−クロロフェノキシ，４−メチルフェノキシ、３，５−ジメトキシフ ェノキシ、などである。 「シクロアルキル」という語は、３〜７個の環の原子を有する環式飽和炭化水 素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シク ロアルキルは、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルとも記述する。 「シクロアルキル−低級アルキル」という語は、前述の定義のシクロアルキル 基で１つの水素原子を置換した後述の定義の低級アルキル基を意味する。シクロ アルキル−低級アルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエ チル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルブチル、 等が挙げられる。 「ヘテロアリール」または「置換ヘテロアリール」という語は、５〜７個の環 原子を有し、１つの環原子が窒素、酸素、ま たは硫黄であり、０、１、または２個の環原子がＳ、Ｏ、およびＮより独立に選 択される別のヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、任意の環原子によ って残りの分子が基と結合した単環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は 、末置換でもよいし、またはその１、２、または３個の水素原子が独立に、Ｃｌ 、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、シアノ基、カルボキサミド基、水酸基、低級アルコキシ基、低 級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキル アミノ基、ジ（低級アルキルアミノ）基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキ シアミノ基、トリフルオロメチル基、またはメトキシメチル基、で置換されてい てもよい。さらに、「ヘテロアリール」という語は、１つのウレイド基、メチル スルホニル基、ピリミジニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、モルホリニル 基、フェニル−低級アルコキシ基、フェニル−低級アルケニル基、またはシクロ アルキル−低級アルキル基、で置換されたヘテロアリール基を意味する。さらに 、ヘテロアリール基は、任意の２つの隣り合った水素原子をひとまとまりの原子 で置換して融合したベンゼン環を形成してもよい。ヘテロアリールの例としては 、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリ ル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾ リル、オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、５−メチルチオフェン−２ −イル、５−ニトロチオフェン−２−イル、５−メチルフラニル、ベンゾフラニ ル、ベンゾチオフェニルなど、および本明細書にさらに記載したものが挙げられ る。 「複素環」という語は、４〜７個の環原子を有し、そのうちの１つは窒素また は酸素であり、０、１、または２個の環原子がＳ、Ｏ、およびＮより独立に選択 される別のヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、基と残りの分子が任意 の環原子で結合した飽和または不飽和単環式環構造をもつ基を意味し、その窒素 原子または炭素原子上が、アリール（低級アルキル）、アルコキシカルボニル、 低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、水酸基置換低 級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ 、およびアミノ、（低級アルキル）アミノ、または１〜８個の炭素原子を有する アルカノイルアミノで置換されてもよく、そのアミノ基は１〜８個の炭素原子を 有するアルカノイル、α−アミノ酸またはポリペプチドでさらに置換されてもよ い。複素環の 例としては、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピロール、イソキサゾ リジン、オキサゾリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モ ルホリン、チオモルホリン、アジリジン、アゼチジン、および本明細書にさらに 記載したものが挙げられる。 「複素環−低級アルキル」という語は、前述の定義の複素環基で１つの水素原 子が置換した後述の定義の低級アルキル基を意味する。シクロアルキル−低級ア ルキルの例としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、等が挙げられ る。 本明細書で使用する「低級アルキル」という語は、１〜６個の炭素原子を含む 飽和した、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、この基は置換されていなくて もよいし、その１、２、または３個の水素原子が、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、シアノ 基、カルボキサミド基、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルア ミノ基、ジ（低級アルキルアミノ），またはＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコ キシアミノ基、で置換されていてもよい。低級アルキルの例としては、限定する ものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅ ｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシ エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、３−シアノプロピル、３−カル ボキサミドプロピル、等が挙げられる。ある場合では、「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」基 と記載し、上述の低級アルキルと同様の意味で使用し、具体的な説明は繰り返さ ない。同様に、「Ｃ₀〜Ｃ₆アルキル」という語は、アルキル鎖に含まれる炭素原 子が０個の場合を含むことを意味する。これらの用語は、アリールまたはヘテロ アリールあるいは他の一般的な基の隣で使用して、例えば「アリールアルキル」 または「ヘテロアリールアルキル」と同じ意味を表すことができる。 本明細書で使用する「低級アルケニル」という語は、２〜６個の炭素原子を含 む一不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、限定するものではないが、 ビニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、およびｎ −ヘキセニルが挙げられる。これらは、例えばＣ₂〜Ｃ₆アルケニルとも記載する 。 「低級アルコキシ」という語は、エーテル結合によって（すなわち、酸素原子 を介して）分子に結合する低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキ シ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブ トキシ、 ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、それらの異性体、等が挙げられる。この用語 の代わりとして、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシとも記載する。 本明細書で使用する「低級アルキニル」という語は、１つの三重結合をもち２ 〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、限定するもの ではないが、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、およびｎ −ヘキシニルが挙げられる。この語も、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルと記載することがあ る。 「哺乳類」という語は、通常の意味で使用し、ヒトも含んでいる。 本発明のさらなる態様では、本発明の化合物と医薬上許容できる担体とを組み 合わせた医薬組成物を開示する。 本発明には、先に説明した１種類以上の化合物を、１種類以上の無毒で生理学 的に容認または許容できる希釈剤、担体、補助剤または賦形剤（これらを本明細 書では一括して希釈剤と記述する）と合わせて、注射剤用、固形状または液状の 経口投与用、直腸または局所投与用、等の組成物に処方したものが含まれる。当 技術分野においては公知であるが、本発明の化合物は、 医薬上許容できる塩、アミド等を含めた種々の形態で存在することができる。 本発明の１種類以上の化合物の正確な量が伝達するように調製することができ る。以下の投薬量によって最適な治療が行えると考えている：静脈内輸液：０． １〜２５０ｎｍｏｌ／ｋｇ／分、好ましくは１〜５０ｎｍｏｌ／ｋｇ／分；経口 ：０．０１−２５０μｍｏｌ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜５０μｍｏｌ／ ｋｇ／日；これらの経ロモル投薬量範囲は０．００５〜１２５ｍｇ／ｋｇ／日、 好ましくは０．０５〜２５ｍｇ／ｋｇ／日に対応する。急性疾患の治療の場合、 好ましい投与経路は静脈内投与であり、慢性疾患の好ましい治療方法は錠剤や徐 放性製剤による経口投与である。 「医薬上許容できるアミド」とは、本発明の化合物の医薬上許容できる無毒の アミドを意味し、これには適当な有機酸と、あるいは１〜６個のアミノ酸を含む 短いペプチドを含めたアミノ酸と、分岐しても直鎖でもよいアミド結合により結 合したアミドも含まれ、ここでのアミノ酸は天然アミノ酸、例えばグリシン、ア ラニン、ロイシン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、メチオニン、トリプ トファン、アスパラギン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、トレオニン、リジン、アルギニン 、チロシン、ヒスチジン、オルニチン、などから独立に選択される。 「医薬上許容できる塩」とは、医薬上許容できる無毒の無機または有機酸と本 発明の化合物との塩を意味し、以下に詳細に説明する。 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬上許容できる塩の形 態で使用することができる。このような塩には、限定するものではないが、以下 のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩 、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳塩、樟脳スルホ ン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシ ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フラビアン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン 酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキソン酸塩、塩酸塩、 臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩 、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン 酸塩、シュウ酸塩、パルメート（ｐａｌｍａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、 ３−フェニ ルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コ ハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル塩、およびウンデカン酸塩。 適当な陽イオン塩も、式ＩまたはＩＩの酸を、適当な量の塩基、例えばナトリ ウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウムのアルカリまたは アルカリ土類金属水酸化物などや、アミン、例えば、ジベンジルエチレンジアミ ン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ピペ リジン、ピロリジン、ベンジルアミン，等のアミンなどの有機塩基や、水酸化テ トラメチルアンモニウムなどの四級アンモニウム水酸化物等、で処理するなどの 従来手順によって容易に調製することができる。また、塩基性窒素含有基を、メ チル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物など の低級アルキルハロゲン化物；ジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチ ル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、などの長鎖ハロゲン化 物；臭化ベンジルおよび臭化フェチルなどのアリールアルキルハロゲン化物、等 の試薬で四級化することもできる。その結果、水または油に溶解性または分散性 の生成物が得られる。 本発明の塩は、遊離塩基または酸を、計算量または過剰量の希望する塩を形成 する無機酸または塩基と、適当な溶媒または種々の溶媒混合物で反応させるなど の従来方法によって、塩基性または酸性部分を含む式ＩまたはＩＩの化合物から 合成することができる。 本発明の範囲にさらに含まれる医薬組成物は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物 を調製し、１種類以上の無毒の医薬上許容できる担体組成物と組み合わせて処方 したもの含み、以下にその方法を説明する。 注射剤に適した組成物には、医薬上許容できる無菌の水性または非水性溶液、 分散液、懸濁液、または乳濁液、および無菌の注射可能な溶液または分散液が得 られる無菌粉末が含まれる。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、また は賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール 、ポリエチレングリコール、グリセロール、等）、それらの適当な混合物、植物 油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、 分散液の場合には必要な粒子径の維持、および界面活性剤の使用、 によって維持することができる。 これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含 むことができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば 、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等を使用すること で可能となる。例えば、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望まし い。注射可能な製剤の吸収を長くするには、例えば、モノステアリン酸アルミニ ウムやゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を使用することで行うことができる 。 より有効に分散させたい場合には、本発明の化合物を、ポリマーマトリクス、 リポソーム、およびミクロスフィアなどの緩効性または標的デリバリーシステム に組み込むことができる。これらは、例えば、細菌保持ろ過器にてろ過すること や、または滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に使用直前に滅菌固形組成物の形 態の滅菌剤を溶解して混入することで、滅菌することができる。 経口投与用の固形剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤 を挙げることができる。このような固形剤形では、有効な化合物は、クエン酸ナ トリウムまたはリン酸二カ ルシウムなどの少なくとも１種類の通例の不活性賦形剤（または担体）と混合し 、さらに、（ａ）充填剤または増量剤として、例えば、でんぷん、乳糖、ショ糖 、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸；（ｂ）結合剤として、例えば、カル ボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シ ョ糖、およびアラビアゴム；（ｃ）湿潤剤として、例えば、グリセロール；（ｄ ）崩壊剤として、例えば、寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもデンプンまたはタ ピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩と炭酸ナトリウムの複合体；（ ｅ）液体凝固遅延剤として、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤として、例 えば、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤として、例えば、セチルアルコー ルおよびモノステアリン酸グリセロール；（ｈ）吸着薬として、例えば、カオリ ンおよびベントナイト；（ｉ）滑沢剤として、例えば、タルク、ステアリン酸カ ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル 硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物、が加えられる。カプセル、錠剤、およ び丸剤の場合には、剤形には緩衝剤も含まれる。 同様の種類の固形組成物は、ラクトースすなわち乳糖や高分 子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用し、軟および硬カプセル中に充填 して使用することもできる。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤などの固形剤形は、腸溶コーテ ィングや当技術分野において公知のものなどの剤皮や外殻とともに調製すること ができる。これらは、制圧剤を含むことができ、さらに腸管のある部分に遅れた 方法で１種類以上の有効化合物を放出するような組成物であってもよい。混合し て使用することができる組成物の例としては、高分子両物質および蝋が挙げられ る。 有効化合物は、マイクロカプセル内に封入することもでき、適当であるならば 、１種類以上の上記賦形剤を含むことができる。 経口投与用の液体剤形としては、医薬上許容できる乳剤、水剤、懸濁剤、シロ ップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。有効化合物に加えて、液体剤形は、 水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般的に使用され る不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エチルアルコール、イソプロピルア ルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、 プロピレングリコール、１，３−ブ チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に、綿実油、落花生油、コ ーン胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油、グリセロール、テトラヒド ロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エ ステル、またはこれらの物質の混合物、等を含むことができる。 このような不活性希釈剤に加えて、これらの液体剤形には、湿潤剤、乳化剤、 懸濁化剤、甘味剤、香味料、および香料などの補助剤を含めることができる。 懸濁剤は、有効化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコ ール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶 性セルロース、メタ水酸化アルミニウム，ベントナイト、寒天、およびトラガカ ントゴム、またはこれらの物質の混合物等の懸濁化剤を含んでもよい。 直腸または膣投与用組成物は、本発明の化合物を、カカオバター、ポリエチレ ングリコール、座剤用蝋などの適当な非刺激性賦形剤または担体と混合して調製 することができる座剤が好ましく、これは常温では固体であるが体温では液体と なるため、直腸または膣腔内で溶融し有効成分を放出するものである。 本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形には、軟膏剤、 パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、水剤、スプレー剤、吸入 剤、または経皮パッチがさらに含まれる。経皮パッチを用いた経皮投与は、特に 有効であり本発明の好ましい剤形である。無菌条件下で、有効成分と、医薬上許 容できる担体と、必要に応じて任意の必要な保存剤、緩衝剤、またはプロペラン トとを混合する。経皮パッチ組成物の調製における特別な操作にある種の物質が 必要となる場合があることが知られている。例えば、揮発性の化合物は、適切な 薬剤の供給を実現するために、特別な配合剤または特別な包装材料と混合するこ とが必要となる場合がある。さらに、皮膚からの吸収が非常に速い化合物には、 吸収遅延剤または障害剤が製剤に必要となることがある。眼科用製剤、眼軟膏剤 、散剤、および水剤も、本発明の範囲内として意図しているものである。 本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野に おいて公知であるが、一般にリポソームは、リン脂質や他の脂質から誘導される ものである。リポソームは、水性媒体中に分散する１層または多層含水液晶より 形成される。リポソームを形成できる任意の無毒で生理学的に許容でき代謝可能 な脂質を使用することができる。リポソームの形態の本発 明の組成物は、本発明の組成物の他に、安定剤、保存剤、賦形剤等を含むことが できる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質とホスファチジルコリン類 （レシチン類）である。リポソームの形成方法は当技術分野において公知である 。例えば、「細胞生物学における手法第１４巻」（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａ ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ．Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ３ ３〜）を参照にされたい。合成方法 本発明の化合物および方法は、本発明の化合物の調製方法を説明する以下の合 成を示すスキームと関連させることでより深く理解できるであろう。Ｒ¹、Ｒ²、 Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵基は、以下で特に記載のない限り上述の定義のものである 。 本発明の化合物は、スキーム１〜３に示す方法で合成することができる。スキーム１ スキーム１によると、５，６，７−三置換化合物（式中、Ｒ⁵とＲ³はアリール 、ヘテロアリール、または複素環式であり、Ｒ⁴は低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複 素環式基である）を、Ｋａｍｂｅら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，３６６− ３６８）の方法を修正したもので調製する。 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化合物（３）は、適当なカルボン酸誘導体（ １、Ｒ⁴試薬）（式中、ＹはＯＨまたはＣｌであり、Ｒ⁴は低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ま たは複素環式基である）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２） と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ Ｉ）、ｔ−ブタノール、およびトリエチルアミンとで処理することで調製するこ とができる。反応は、塩化メチレンまたは、例えば、トルエンまたはＴＨＦなど の同様の適当な溶媒中、周囲温度で約８時間〜約２４時間かけて行うことができ る。 次に、ＮａｈｍとＷｅｉｎｒｅｂ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９ ８１，２２；３８１５）の文献の手順に従って、化合物（３）を、化合物（４、 Ｒ⁵試薬）（式中、Ｒ⁵は、置換アリール、ヘテロアリール、または複素環式化合 物）と反応させて化合物（５）を調製する。化合物（４）は、市販品を入手する ことができ、また当技術分野における標準的な方法で容易に調製することもでき る。次に、化合物（５）を、適当な置換アルデヒド（６、Ｒ³試薬）（式中、Ｒ³ は、アリール、ヘテロ アリール、または複素環式基である）およびマロノニトリル（７）と、酢酸アン モニウム、または他の適当なアンモニウム塩、例えば、プロピオン酸アンモニウ ム、ヨウ化アンモニウム等の存在下、適当な溶媒中で加熱することで反応させて 、化合物（８）を生成する。適当な溶媒としては、エタノール、ベンゼン、トル エン、塩化メチレン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられる。反応の水は 、ディーン・ストーク（Ｄｅａｎ Ｓｔｏｒｋ）装置や、４Åモレキュラーシー ブなどの他の適当な手段を使用することで除去することができる。この反応は、 約４０℃〜約２００℃、好ましくは溶媒の還流温度で、約１時間〜約２４時間、 好ましくは約４時間〜８時間で行うことができる。生成物（８）は、反応混合物 から分離した後でクロマトグラフィーにより精製することが好ましい。 適当なアルデヒド出発物質（６）は、市販品を入手することができるし、ある いは例えば、ＤＩＢＡＬまたは他の適当な水素化物還元剤を使用するエステルま たは酸の還元や、Ｓｗｅｍ条件におけるアルコールの酸化によって容易に調製す ることができる。脂肪族アルデヒド類は、この経路では効率的に進行しない。し かし、ケトン（５）は、Ｒ⁵としてアルキル基を含んで もよい。 次に、化合物（８）を、加熱還流しながら過剰のホルムアミドで処理する。生 成物の形成をＴＬＣで監視し、反応が終了すると（約１〜約８時間後）反応混合 物を室温まで冷ます。次に、所望の５，６，７−三置換ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン生成物（Ｉ）をろ過により回収してカラムクロマトグラフィーで精製す る。次に、この化合物の一部または全部を、触媒的に水素化して、スキーム１ま たは式Ｉに示される化合物の（分子の右側が）部分的に飽和または完全に飽和し た種類のものを得ることができる。還元過程または段階で精製する立体異性体も 本発明の範囲内である。本発明には、５位と６位の間および７位と８位の間が単 結合で６位と７位の炭素間に二重結合が存在する化合物も含まれる。立体異性体 は、従来方法によって分離し精製することができる。 別の手順では、化合物（８）を加熱しながらエトキシエタノールまたはジグリ ム中ホルムアミジン酢酸で処理した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製す る。さらに別の手順では、化合物（８）と硫酸アンモニウムをオルトギ酸トリエ チル中で約１〜約８時間、好ましくは約２時間加熱還流する。反応混合 物を冷却して、アンモニアとエタノールの混合物に加える。混合物を２５℃で約 １２〜２４時間撹拌し、次に１〜４時間還流させ、減圧下で溶媒を除去する。残 留物をクロロホルム／酢酸エチルで粉砕して精製し、生成物を３ＭのＨＣｌに懸 濁させた後凍結乾燥することで塩酸塩に転化することができる。 Ｒ¹とＲ²が両方とも水素原子でない式（Ｉ）の所望の化合物から、Ｒ¹とＲ²が 両方とも水素原子である式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。Ｒ¹ま たはＲ²が低級アルキルの場合、この反応は、遊離アミノ基と、ハロゲン化アル キル、アルキルメシレート、またはアルキルトシレートなどの適当なアルキル化 剤とを、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例 えば塩化メチレンまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中で反応させることで実現する ことができる。Ｒ¹またはＲ²がアリールアルキルの場合、適当なハロゲン化アリ ールアルキル、アルキルメシレート、またはアルキルトシレートとを、例えば、 トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えば塩化メチレン またはＴＨＦなどの適当な溶媒中で反応させることで実現することができる。Ｒ¹ またはＲ²がアシルの場合、この反応は、遊離アミノ基と、適当な酸無水 物、塩化アシル、または活性化アシル基とを、例えば、トリエチルアミンまたは 炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えば塩化メチレンまたはＴＨＦなどの適当 な溶媒中で反応させることで実現することができる。Ｒ¹とＲ²とこれらの結合す る窒素原子を合わせたものがさらに酸素原子または窒素原子を任意に含む５〜７ 員環を形成する場合は、本発明の化合物は、４位のアミノ基に１つのハロゲン原 子を有する前駆化合物と、任意に別の酸素原子または窒素原子を含む５〜７員環 化合物とを反応させることで調製することができる。４位のアミノ基に１つのハ ロゲン原子を有する前駆化合物は、加熱して硫酸で処理して置換させた後に、オ ルトギ酸トリエチルで処理して、ホルムアミドで処理し（スキーム１において、 化合物（８）が化合物（Ｉ）に転化される部分を参照）、オキシ塩化リンまたは 塩化チオニルで処理することで環の４位を塩素化することで調製することができ る。 また、この他の手順として、クロロ化合物と、例えばジエチルアミン、アリル アミン、ジブチルアミンなどの一または二置換アミンとを反応させることによる アルキル置換アミノ化合物の調製を利用することができる。この反応は、塩化メ チレンな どの溶媒中、例えば三級アミンの存在下において容易に起こる。Ｒ¹とＲ²とこれ らの結合する窒素原子を合わせたものがさらに酸素原子または窒素原子を任意に 含む５〜７員環を形成しうる環構造の例としては、限定するものではないが、モ ルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、チオモルホリン等が挙げられ る。 スキーム２ スキーム２は、スキーム１の化合物（８）の調製の別の方法を説明するもので ある。前述の様に調製した化合物（５）と、ジシアノアルケン化合物（１０）と を、例えばエタノールまたはｎ−ブタノールなどのアルコール溶媒中で加熱還流 して反応させることで、化合物（８）を得る。ジシアノ化合物（１０）は、前駆 アルデヒド（６）のマロノニトリルによる処理を、１：１のＨ₂Ｏ：ＥｔＯＨ中 、触媒量のグリシンの存在下で、Ｂａｓｔｕｓ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ ｔｔ．，１９６３： ９５５）の方法に従って行うことで調製することができる。 スキーム３ スキーム３は、Ｒ⁴とＲ³が同じ置換基である式（Ｉ）の化合物を調製する別の 方法を説明するものである。二置換アセチレン誘導体（１１）を、ＴＨＦ中で約 ８〜約４８時間還流させながらカテコールボランで処理して、次に４，６−ジア ミノ−５−ヨード−ピリミジン（１２）と、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と、 ３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）とを加える。次にこの混合物を、約８〜約４８時間加熱還流して、置 換ピリミジン化合物（１３）を得る。次に、化合物（１３）適当な置換アルデヒ ド化合物（１４）で処理して、所望の式（Ｉ）の化合物を得る。スキーム４ 式（５）の化合物を調製するための別の手順をスキーム４に示す。この手順は 、置換アリールまたはヘテロアリール部分をＲ⁵位置に有することが望まれる場 合に特に有用である。 所望のＲ⁴部分を含む化合物（１５）は、ハロ置換化合物（１６）のハロゲン 化アシル（単に説明の目的である環はピリジル環として示している（例えば、ハ ロゲン化２−ハロ−５− ピリジンカルボン酸））と反応させて、化合物（１７）を得ることができる。次 に、化合物（１７）を加熱し脱炭酸して、化合物（１８）を得る。 別の方法では、化合物（１６）は、２段階手順で処理することができ、まずＮ −メトキシメチルアミンＨＣｌで処理して、次にその中間体を化合物（１９）で グリニャール条件下で処理して、化合物（１８）を調製することができる。 次に、化合物（１８）を、適当なアミン化合物（２０）で処理して化合物（５ ）を調製することができ、ここで、化合物（２０）は、例えばピペリジン、ピロ リジン、またはモルホリンなどの複素環式化合物であってもよく、または保護さ れていても置換アミンでもよく、すなわち式中のＲ’とＲ”は置換基またはアミ ン保護基のいずれかであるか、またはＲ’とＲ”およびこれらの結合するＮ原子 が複素環を形成するものである。キナーゼの阻害方法 本発明の別の態様では、アデノシンキナーゼの阻害方法を開示する。この方法 によると、アデノシンキナーゼ酵素を、阻害に有効な量の本発明のアデノシンキ ナーゼ阻害化合物にさらす。本発明の方法において好ましいこのような化合物は 、前述のも のと同じである。阻害に有効な量を決定する方法は、当技術分野において公知で ある。 阻害するべきアデノシンキナーゼは、生体内、その場、または生体外のいずれ にあってもよい。アデノシンキナーゼが生体内にある場合には、アデノシンキナ ーゼを阻害化合物と接触させることによって、通常は酵素、放射標識基質アデノ シン、塩化マグネシウム、およびＡＴＰを含む水溶液に阻害化合物を加えること によっておこなう。酵素は、無傷の細胞中または酵素を含む細胞よりの分画中に 存在する。次に、酵素を阻害物質の存在下で、適当な生理学的条件下で一定時間 保存する。保存時間を決定する手段は、当技術分野においては公知であり、特に 酵素濃度および生理学的条件に依存する。適当な生理学的条件は、アデノシンキ ナーゼ活性を維持するために必要な条件であり、温度、酸性度、張度、などが含 まれる。アデノシンキナーゼの阻害は、例えば、当技術分野において公知である 標準的手順（Ｙａｍａｄａら、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１ ９８２，７１Ｂ：３６７−３７２）によって行うことができる。 アデノシンキナーゼがその場、または生体外にある場合は、通常は本発明の化 合物を酵素を含む組織を潅流液体に投与する。 この液体は、血液または血漿などの天然の液体でも、食塩水、リンガー液などの 人工的な液体でもよい。生体外でアデノシンキナーゼを阻害する方法は、ヒトな どの哺乳動物の場合に特に有用である。通常、阻害化合物の投与は、化合物の非 経口的（例えば、静脈注射、または経口）投与により行われる。投与量は、阻害 に有効な量または治療的量である。 本発明の化合物の「治療的有効量」とは、あらゆる医療に適用できる適正な有 益度／危険度比において、アデノシンキナーゼの阻害が有益となる疾病、障害、 または状態を広く含めたアデノシンキナーゼ関連疾患の治療または緩和に十分で ある化合物量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用 料は、主治医の正しい医学的な判断の範囲内で決定すべきであることは理解でき るであろう。ある特定の患者に固有の治療的有効投与量は、治療を行う疾患およ びその疾患の重篤度、使用する特定の化合物の活性、使用する特定の組成物、患 者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事、使用する特定の化合物の 投与時間、投与経路、および排出速度、治療期間、使用する特定の化合物と併用 または同時に使用する薬剤、および医薬分野ならびに主治医の能力の範囲内にお いて公知の 同様の因子を含めた数多くの因子に依存する。 本発明の化合物は、アデノシンキナーゼ活性を生体内および生体外で阻害する 。生体外でのアデノシンキナーゼ活性は、当技術分野において公知である任意の 標準的な手順を用いて測定することができる。例を挙げると、ＩＭＲ−３２ヒト 神経芽腫細胞などのアデノシンキナーゼ含有細胞を、阻害物質の存在下および非 存在下で培養する。阻害は、内因性または外部から供給した¹⁴Ｃ−アデノシンの これらの細胞によるリン酸化の阻害能力として測定する。細胞は無処置のもので も破砕したものでもよい。アデノシンキナーゼ阻害活性の特異性は、アデノシン Ａ１およびＡ２α受容体の結合、アデノシンデアミナーゼ活性、およびアデノシ ン輸送、に対する阻害物質の影響を調べることで決定する。 本発明の化合物は、生体内のアデノシンキナーゼ活性の阻害に有効である。数 多くの動物モデルによるアデノシンキナーゼ活性およびその活性の阻害効果の研 究が、当技術分野では知られている。例を挙げると、アデノシンキナーゼ阻害物 質は、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）の皮下投与によって誘発される発作か ら齧歯動物（例えば、マウスおよびラット）を防備す ると報告されている。通常、齧歯動物には、所定の阻害物質の種々の投与量につ いて、異なる回数のＰＴＺ１ｋｇ当り約１０〜約５００ｍｇの皮下投与により注 入される。次に、阻害物質を注入した動物の発作の始まりを観察する。 本発明の化合物の生体での試験を、マウスなどの哺乳動物の痛覚脱失症のホッ トプレート試験で行った。例えば、すぐ後に記載する手順による実施例１９およ び２７の化合物薬物（３０μｍｏｌ／ｋｇ、腹腔内投与）で前処理して３０分間 後に１０回跳躍するまでの反応時間（単位は秒）について試験した。秒数が長い ほど、ホットプレートによる痛みの感覚を遮断する効果がある。化合物１９の結 果は１４２．１３秒であるのに対し、賦形剤のみでは７２．７６±１０．５１秒 であった。化合物２７の結果は１５４．８６秒であった。これより本発明の化合 物は、この動物モデルにより示されたように、強力な鎮痛剤である。マウスによるホットプレートアッセイ 体重約２５〜３０ｇのオスＣＦ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を、 各投与量当り８匹のグループで試験化合物１０ｍｌ／ｋｇを腹腔内または経口投 与して前処理した。前処理の 終了時に、銅板表面が５５℃のオムニテック・エレクトロンズ自動１６動物ホッ トプレート（Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ １６ Ａｎｉｍａｌ Ｈｏｔ Ｐｌａｔｅ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｏｎｉｔ ｏｒ）（オハイオ州コロンバス；モデルＡＨＰ１６ＡＮ）の９．８×７．２×１ ５．３ｃｍ（長さ×幅×高さ）プラスチック製囲いに各マウスを置く。各囲いの 上端付近に位置する赤外センサーが、加熱表面からマウスが跳躍したときに起こ る光線との交差を記録する。各跳躍にかかる時間を自動的に記録し、１回目と１ ０回目の跳躍の反応時間をデータ解析に使用する。１８０秒で１０回跳躍の基準 に到達しないマウスは、組織の損傷を防ぐために直ちにホットプレートから離し て、１０回目の跳躍の反応時間を最大値の１８０秒を割り当てる。 数多くのアデノシンキナーゼ活性の他の動物モデルが発表されている［例えば 、Ｄａｖｉｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３：３４７−３ ５５（１９８４）；Ｋｅｉｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７１： ３７−４６（１９９４）；Ｍｕｒｒａｙら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓ．，２８：４１０−４１５（１９９３）、を参 照にされたい］。 多数の本発明の阻害化合物について、生体外で試験を行った結果、アデノシン キナーゼ活性を阻害することが分かった。いくつかの代表的な試験結果を以下の 表１に示す。データはアデノシンキナーゼを阻害する化合物を示している。 表 １ 本発明の代表的な化合物によるアデノシンキナーゼの阻害 脳虚血、てんかん、障害知覚（痛覚）（痛み）、敗血症感染による敗血症性ショ ックなどの症状を含む炎症の治療方法 本発明のさらに別の態様では、哺乳動物に治療的有効量の化合物を投与するこ とを含む、ヒトまたは下等哺乳類の脳虚血、てんかん、障害知覚または痛覚、敗 血症感染による敗血症性ショックなどの症状を含む炎症の治療方法を開示する。 細胞アデノシンキナーゼ活性の変化は、ある種の疾患で観察されてきた。ラッ ト肝癌においてアデノシンキナーゼ活性が正常肝臓に比べて減少することが確認 され、酵素活性は癌成長速度と負の相関性があることが分かった（Ｊａｃｋｓｏ ｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９７８．３７：７０１−７１３）。また、実 験動物の部分肝切除後の肝臓再生の間にもアデノシンキナーゼ活性が減少する（ Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９７８．３７：７０１−７１３ ）。通風患者において赤血球アデノシンキナーゼ活性が減少することが分かった （Ｎｉｓｈｉｚａｗａら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９７６，６７：１５ −２０）。正常健康対照と比較すると、リンパ球アデノシンキナーゼ活性が、Ａ ＩＤＳの症状を示すヒト免疫不全ウイルス（ＨｌＶ）に感染した患者において減 少し、無症候性のＨＩＶ−血清陽性およびＨＩＶ−血清陰性の危険性の高い被験 者において増加した（Ｒｅｎｏｕｆら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１９８９．３５： １４７８−１４８１）。アデノシンキナーゼ活性の測定はＨＩＶ感染患者の臨床 的進行の観察に有用となると提案されている（Ｒｅｎｏｕｆら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈ ｅｍ．１９８９，３５：１４７８−１４８１）。敗血症感 染は、サイトカイン産生の増加、好中球の蓄積、血行力学的効果、および組織損 傷または死亡、という特徴をもつ全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）に至ることがあ る。組織内のアデノシン量を増加させるアデノシンキナーゼ阻害物質の能力によ り、症候群症状が回復が回復することが実証されており、これは公知のアデノシ ンの抗炎症効果によるものである（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎら、Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕ ｎｏｌｏｇｙ，１９９４，ｐｐ．５８５３−５８５９）。アデノシンまたはその 類似体の投与により抗侵害または抗障害知覚効果が得られることが示されている ので（Ｓｗａｙｎｏｋら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，３２：Ｎｏ． ３，ｐｐ．５５７−５６９）、アデノシンキナーゼ阻害物質のアデノシン量を増 加させる能力による痛みの症状の緩和が期待される。 以下の例は本発明の好ましい実施例を説明するものであり、明細書および請求 の範囲にいかなる制限を加えるものではない。 実施例１ ４−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−ペンチル−７− （４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−（ジメチルア ミノフェニル）−５−ペンチル−２−ピリジンアミン（９５１ｍｇ、１．９８ｍ ｍｏｌ）を２−エトキシエタノール中に懸濁させた後、ホルムアミジン酢酸（４ １１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。数時間間隔でさらにホルムアミジン酢 酸（各２〜３当量）を加えながら１３０℃で２日間かけて反応させた。その後反 応混合物を冷却して、減圧下で濃縮して、残留物にＣＨ₂Ｃｌ₂を加えて粉砕して ろ過した。炉液をフラッシュクロマトグラフィー（９％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） で精製すると赤色油が得られ、これにエチルエーテルを加えて粉砕して、黄色固 体の表題化合物（１７４ｍｇ、１７％）を得た。 ＭＳ５０８／５１０（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲ（ｃｍ^-1）３４８０、２９２０、１６１ ０、１５５０、８２０。 ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−（ジメチルア ミノフェニル）−５−ペンチル−２−ピリジンアミンは以下のようにして調製し た。１ａ．１−（４−ジメチルアミノフェニル）ヘプタン−１−オン トリエチルアミン（１９．６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ， Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９３ｇ、７１ｍｍｏｌ）を無水Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂に懸濁させた溶液に０℃で滴下した。次にヘプタノイルクロリド（９． ６０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を１時間撹拌した。粗生成混合 物を水に注いで、分離した水相にＣＨ₂Ｃｌ₂を加えて抽出した。結合した有機層 を合わせたものを、ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄して、乾 燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、１０ｇ（８９％）の黄色油状Ｎ−メチ ル−Ｎ−メトキシヘプタンアミドを得た。 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５１ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）を、 無水ＴＨＦ中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２３．１ｇ，１１５ｍ ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）に７８℃で滴下した。１ ０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシヘプタンアミド（１０．０ｇ、５７．７ｍｍ ｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解した溶液を管を用いて滴下した。反応を１時間進 行させた後、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ₃に 注意深く注いだ。水層をエチルエーテルで抽出して、有機分画を合わせたものを 水、ブラインで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、黄色 固体の１−（４−ジメチルアミノフェニル）ヘプタン−１−オン（６．４９ｇ、 ４８％）．を得た。ＭＳ２３４（Ｍ＋Ｈ）⁺。１ｂ．４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−（ジメチ ルアミノフェニル）−５−ペンチル−２−ピリジンアミン １−（４−ジメチルアミノフェニル）ヘプタン−１−オン（２．１５ｇ、９． ２１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．８７ｇ、９ ．２１ｍｍｏｌ、Ｒ³試薬）、マロノニトリル（０．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ ）、およびＮＨ₄ＯＡｃ（１．４２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（７５ｍ ｌ）に溶解して、加熱還流した。３日後、粗反応混合物がＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの 間に分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下 で濃縮した。残留物にＥｔ₂Ｏを加えて粉砕して、得られた固形物をろ過により 回収して、１．２５ｇの所望の生成物を黄色固体（２８％）として得た。ＭＳ４ ４４／４４６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２〜１０ Ｒ⁵、Ｒ⁴、およびＲ³に要求される適当な試薬を以下の表２に示すもので置き 換え、任意にＨＣｌ塩の調製段階を省略することを除けば実施例１の手順に従っ て、表３に記載するような実施例２〜１０の化合物を調製した。 表 ２ 実施例２〜１０ 表 ３ 実施例２〜１０ 実施例１１ ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（３，４−ジメト キシフェニル）−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン塩酸塩 ３−シアノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５−ペンチル−６− （チオフェン−２−イル）−２−ピリジンア ミン（７５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とホルムアミジン酢酸（３１２ｍｇ、３ ．００ｍｍｏｌ）をジグリム１０ｍｌに加えて、１５５℃に加熱した。さらなる ホルムアミジン酢酸（１当量）９０分間隔で全部で６時間かけて加え、引き続き 終夜加熱を続けた。次に、冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの間で分離 させた。有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下で濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を行 うと、褐色残留物が得られ、これを少量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した後、Ｅｔ₂Ｏを 加えて生成物（２０９ｍｇ、２６％）を沈殿させた。この物質を、７Ｍのエタノ ール性ＨＣｌを用いて塩酸塩に転化して、Ｅｔ₂Ｏを加えて沈殿させ、生成物を ろ過して回収した。ＩＲ：５２５／５２７；３４２０、２９３０、１５８０、１ ５１０、８２０ｃｍ^-1；ＭＳｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ３−シアノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５−（３，４−ジメ トキシフェニル）−６−（チオフェン−２−イル）−２−ピリジンアミンは以下 のようにして調製した。１１ａ．２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（チエン−２−イル）エタ ノン （３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（１３．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を無 水ＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁させた後、ＥＤＣＩ（１５．３ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）、Ｈ ＯＢｔ（２０．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．０６ｇ、７９ ．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．４８ ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した後、 減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させた。有機層 を、ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄して、乾燥して（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、減圧下で濃縮して、淡褐色油状のＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−（３，４ −ジメトキシフェニル）アセトアミド１０．５ｇ（６６％）を得た。 ２−リチオチオフェン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３３．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ −（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（５．２６ｇ，２２．０ｍｍｏ ｌ）の無水ＴＨＦ溶液に−７８℃で滴下した。反応を９０分間進行させた後、Ｅ ｔ₂Ｏ１００ｍｌで希釈して、１ＮのＨＣｌに注いだ。水相をＥｔ₂Ｏで抽出して 、結合された有機分画を合わせたものをブラ インで洗浄して、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、褐色油状の２−（３， ４−ジメトキシフェニル）−１−（チエン−２−イル）エタノン２．９１ｇ（５ ０％）を得た。ＭＳ２６３（Ｍ＋Ｈ）⁺、２８０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。１１ｂ．４−ブロモ−２−（２，２−ジシアノエテニル）チオフェン ４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６．９２ｇ、３６．２ｍ ｍｏｌ）とマロノニトリル（２．３９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を１：１のＥｔＯ Ｈ：Ｈ₂Ｏ１００ｍｌに溶解した。小型スパチュラ１杯のグリシンを加えて、反 応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過で収集して、水 で洗浄し、終夜減圧乾燥した。この結果、薄緑色固体の４−ブロモ−２−（２， ２−ジシアノエテニル）チオフェン８．３８ｇ（９７％）を得た。ＭＳ２３８／ ２４０（Ｍ＋Ｈ）⁺。１１ｃ．３−シアノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５−（３，４ −ジメトキシフェニル）−６−（チオフェン−２−イル）−２−ピリジンアミン ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（チエン−２− イル）エタノン（１．５６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（２，２ −ジシアノエテニル）チオフェン（１．７１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、およびＮ Ｈ₄ＯＡｃ（１．１５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）と混 合して加熱還流した。２４時間後、反応混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し て、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、暗黄 色固体の所望の生成物（０．７６ｇ、２６％）を得た。 実施例１２〜２４ Ｒ⁵、Ｒ⁴、およびＲ³に要求される適当な試薬を以下の表４に示すように置き 換えてたことを除けば、実施例１１の手順に従い、以下の表５に示すように実施 例１２〜２４の化合物を調製した。表 ４ 実施例１２〜２４ 表 ５ 実施例１２〜２４ 実施例２５ ４−アミノ−５，６−（ビス−４−（２−プロピル）フェニル）−７−（４−ジ メチルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄピリミジン ４，６−ジアミノ−５−（１，２−ビス（４−（２−プロピル）フェニル）エ テニル）ピリミジン試料（７４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、４−ジメチルアミノベ ンズアルデヒド（０．８９ｇ、６ｍｍｏｌ）を含む１，２，４−トリクロロベン ゼン２０ｍｌに溶解し、約１ｇの４Åモレキュラーシーブを反応混合物に加えた 。混合物を２０時間加熱還流して、冷却し、セライトのパッドでろ過した。この ろ液を直接シリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、２．５％（１９：１ のエタノール：水酸化アンモニウム）の酢酸エチル溶液で溶出させて、所望の生 成物を得た（１８６ｍｇ、収率１８．５％）：ＩＲ ３４６０、２９６０、１６ ０５、１５５５、１５４０、１５２５、１３５０、８２０；ＭＳｍ／ｚ５０２（ Ｍ＋Ｈ）⁺。 ４，６−ジアミノ−５−（１，２−ビス（４−イソプロピルフェニル）エテニ ル）ピリミジンは、以下のようにして調製した。２５ａ．１，２−ビス（４−（２−プロピル）フェニル）アセチレン ４−ヨードイソプロピルベンゼン（１２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓ ｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）をトリエチルアミン（１５０ｍｌ）に溶解 した溶液に、トリメチルシリルアセチレン（５．８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ジク ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７０ｇ、１ｍｍ ｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｇ）を加えた。反応混 合物を室温で１８時間撹拌して、ヘキサンを加えて希釈し、ろ過した。減圧下で ろ液を蒸発させ、粗１−（４−（２−プロピル）フェニル）−２−トリメチルシ リルアセチレンを得た。 粗１−（４−（２−プロピル）フェニル）−２−トリメチルシリルアセチレン をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。１Ｍの炭酸カリウム水溶液（２５ｍ） を加えて、反応混合物を室温で２時間加熱した。次に、反応混合物に水を加えて 希釈して、ペンタンで抽出した。複数の有機層を合わせて、硫酸マグネシウムを 用いて乾燥し、加熱せずに減圧下で蒸発させて、粗４−（２−プロピル）フェニ ルアセチレンを得た。 粗４−イソプロピルフェニルアセチレンをトリエチルアミン（１００ｍｌ）に 溶解し、４−ヨードイソプロピルベンゼン（１２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ジク ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７０ｇ、１ｍｍ ｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日 間撹拌して、１時間の加熱還流の後、冷却し、ヘキサンを加えて希釈してろ過し た。このろ液を減圧下で蒸発させた。残留物にヘキサンを加えてシリカゲルのパ ッドでろ過して、溶媒を蒸発させて、１，２−ビス（４−（２−プロピル）フェ ニル）アセチレン１１．４０ｇ（８７％）を得た。２５ｂ．４，６−ジアミノ−５−（１，２−ビス（４−イソプロピルフェニル） エテニル）ピリミジン １，２−ビス（４−（２−プロピル）フェニル）アセチレン（１１．４０ｇ、 ４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解して、カテコールボラン（１Ｍ、５０ｍ ｌ）のＴＨＦ溶液を加え、この混合物を３０時間加熱還流した。混合物を冷却し て、次に４，６−ジアミノ−５−ヨードーピリミジン、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液３０ｍｌ、３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ、およびテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １．００ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間加熱還流して 、冷却し、水で希釈して、次に酢酸エチルで抽出した。複数の有機層を合わせて 、硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲ ルのクロマトグラフィーにかけて２．５％〜５％（１９：１エタノール：水酸化 アンモニウム）酢酸エチル溶液で溶出させて、所望の生成物（４．５３ｇ、収率 ２８％）を得た。 実施例２６〜３２ Ｒ⁵、Ｒ⁴、およびＲ³に要求される適当な試薬を以下の表６に示すように置き 換えてたことを除けば、実施例２５の手順に従い、以下の表７に示すように実施 例２６〜３２の化合物を調製した。表 ６ 実施例２６〜３２ 表 ７ 実施例２７〜３２ 実施例３３〜３８ Ｒ⁵、Ｒ⁴、およびＲ³に要求される適当な試薬を以下の表８に示すように置き 換えてたことを除けば、実施例１１の手順に従い、以下の表９に示すように実施 例３３〜３８の化合物を調製した。 表 ８ 実施例３３〜３８ 表 ９ 実施例３３〜３８ 実施例３９ ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−７ −（６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸 塩 段階３９ａ．１−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル ）エタノン エチル（ｐ−フルオロフェニル）アセテート（１２．１ｇ、６８．８ｍｍｏｌ 、Ｒ⁴試薬）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液を、リチウム−ビス（トリメチル シリル）アミド（１３８ｍｍ ｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍｌに溶解した溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を ６０分間撹拌した後塩化６−クロロニコチニル（固体、Ｒ⁵試薬）を一度に加え た。反応混合物をさらに６０分間撹拌して、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて 反応を停止させた。混合物をＥｔ₂Ｏで希釈して、水に注いで、その水相をＥｔ₂ Ｏで抽出した。複数の有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄して、乾燥し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、黄色固体の粗生成物２７．１ｇを得た。この 物質をＤＭＳＯ（２００ｍｌ）とＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）の混合物に溶解して、溶液 を１５５℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を冷却して、水に流し込んで、 その生成物をＥｔ₂Ｏで抽出した。複数のＥｔ₂Ｏ層を合わせたものを水、ブライ ンで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマト グラフィーを用いて３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて生成物を精製し、 黄色固体の表題化合物３．０２ｇ（１９％）を得た：ＭＳ２５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。段階３９ｂ．２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリニル−５−ピ リジル）エタノン 段階３９ａで得たケトン化合物（３．０２ｇ、１２．１ｍｍ ｏｌ）とモルホリン（４．３０ｍｌ、４８．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール３０ ｍｌに溶解して、混合物を１８時間加熱還流した。続いて、減圧下で揮発成分を 除去し、残留物をＥｔ₂Ｏと飽和ＮａＨＣＯ₃の間で分離させた。Ｅｔ₂Ｏ層をブ ラインで洗浄して、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して黄色固体の表題化 合物（３．４２ｇ，９４％）を得た。ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。段階３９ｃ．４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフ ェニル）−７−（６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン塩酸塩 段階３９ｂの化合物を実施例１１段階ａの化合物の代わりに使用し、さらに３ −ブロモベンズアルデヒドを実施例１１ｂの４−ブロモ−２−チオフェンカルボ キシアルデヒドの代わりに使用したことを除けば実施例１１段階ｃの手順に従い 、続いてその反応生成物を実施例１のように反応させて、表題化合物を調製した 。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺５５７；ＩＲ（ｃｍ^-1）３４３３、３０４０、１６４ １、１６０２、１３６７。 実施例４０〜４７ Ｒ³およびＲ⁴試薬を以下に示す試薬で置き換え、さらに実 施例３９段階ｂのモルホリンを以下に示す７位部分の試薬で置き換えることを除 けば実施例３９および実施例１１の手順に従って、以下の表１０に示す化合物を 調製した。 表 １０ 実施例４０〜４７ 分析データ 実施例４０〜４７ 実施例４８ ２５２０２９．３ ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−フェニルメチル−７−（６−モ ルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２３−ｄ］ピリミジン塩酸塩 段階４８ａ．１−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−フェニルプロパノン 塩化６−クロロニコチニル試料（１５．４ｇ、８７．４ｍｍｏｌ） を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３８ｇ、９６．２ｍｍｏ ｌ）とトリエチルアミン（３６．６ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）とＣＨ₂Ｃｌ₂２００ ｍｌとの０℃に冷却した混合物に加えた。反応混合物を２時間撹拌して、次に水 に流し込んだ。分離した有機層をブラインで洗浄して、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 減圧下で濃縮して淡褐色油状の中間Ｗｅｉｎｒｅｂアミド１４．６ｇを得た。こ の中間アミド試料（４．０９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに加え たものを−７８℃に冷却し、続いて塩化フェネチルマグネシウム（３０．６ｍｌ 、３０．６ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物が周囲温度まで 上昇してから、３時間撹拌して、ＩＮのＨＣｌ水溶液を加えて反応を停止させた 。この混合物を、Ｅｔ₂Ｏと飽和ＮａＨＣＯ₃の間で分離させた。その有機層をブ ラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラ ッシュクロマトグラフィーを用いて３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精 製し、白色固体の所望の生成物３．７７ｇ（７５％）を得た。ＭＳ：２４６（Ｍ ＋Ｈ）⁺。段階４８ｂ．１−（６−モルホリニル−３−ピリジル）−３−フェニルプロパノ ン 実施例３９ｂの手順に従って、段階４８ａの化合物を表題化合物に転化させた 。段階４８ｃ．４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−フェニルメチル− ７−（６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン塩 酸塩 段階４８ｂで得た化合物を実施例１１段階ａの化合物の代わりに使用し、さら に３−ブロモベンズアルデヒドを実施例１１ｂの４−ブロモ−２−チオフェンカ ルボキシアルデヒドの代わりに使用し、続いて反応生成物を実施例１１のように 反応を進行させることを除けば実施例１１段階ｃの手順に従って、表題化合物を 調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺５５３；ＩＲ（ｃｍ^-1）３４３０、３０５０ 、１６４０、１６００、１３６０。 実施例４９〜５５ 以下に示す試薬をＲ³およびＲ⁴試薬の代わりに使用し、さらに以下に示す７位 部分試薬を実施例４８段階ｂのモルホリンの代わりに使用したことを除けば、実 施例４８および実施例１１の手順に従って、以下の表１１に示す化合物を調製し た。表 １１ 実施例４９〜５５ 分析データ 実施例４９〜５５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 29/00 29/00 31/00 31/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クー，ユイ・コイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ケンブリツジ・ドライブ・ 312

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） （式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはＲ¹とＲ²とその結合する窒素原子とを合わせたものがＮ、Ｏ、ま たはＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成 することができ； Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 または複素環式基から選択され、破線は任意に存在する二重結合を示す）を有す る化合物または医薬上許容できるその塩またはアミド。 ２． Ｒ¹とＲ²が、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、− Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ（Ｏ）ア リール、−Ｃ（Ｏ）複素環から選択されるか、またはＲ¹とＲ²とその結合する窒 素とを合わせたものが、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜２個の別のヘテロ原 子を任意に含む５〜７員環を形成することができ： Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が、独立に： Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、 Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、 ヘテロアリールＣ₀〜Ｃ₆アルキルまたは置換ヘテロアリールＣ₀〜Ｃ₆アルキル、 アリールＣ₀〜Ｃ₆アルキルまたは置換アリールＣ₀〜Ｃ₆アルキル、 ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニルまたは置換ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニ ル、 アリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニルまたは置換アリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニ ル、 アリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換アリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニルからなる群 より選択され、ここで１〜４個のヘテロアリールまたはアリール置換基は、独立 に、 ハロゲン、オキソ、シアノＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロアリールＣ₀〜Ｃ₆アルキ ル、複素環式Ｃ₀〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオ キシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールＣ₀〜Ｃ₆アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル オキシ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ（Ｏ）、シアノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル 、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルジアルキルマロニル、ＣＦ₃、ＨＯ− 、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＳＯ_n（ 式中ｎは１〜２である）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアクリル、 ＣＦ₃Ｏ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレンジオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアクリル、Ｒ⁵ Ｒ⁶Ｎ（ＣＯ）ＮＲ⁵、Ｎ−ホルミル（複素環）、ＮＯ₂、ＮＲ⁵Ｒ⁶Ｃ₀〜Ｃ₆アル キル、から選択され、 式中、Ｒ⁵とＲ⁶は、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＨＣ（Ｏ）、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキルオキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ （Ｏ）、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）、 ＮＲ⁷Ｒ⁸Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フタルイミドＣ₁〜Ｃ₆Ｃ（Ｏ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ＳＯ_n（式中ｎは１〜２である）、ＣＮＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁷−、ヘテロアリール、ＮＲ⁷Ｒ⁸Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ（Ｏ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルオキシカルバミドＣ₁〜Ｃ₆アルキル、から選択され、 式中、Ｒ⁸とＲ⁹は、独立に、Ｒ⁶とＲ⁷で定義したものと同じものから選択され るか、または、 Ｒ⁶とＲ⁷またはＲ⁸とＲ⁹が、それらの結合する窒素原子と合わせて、Ｏ、Ｎま たはＳより選択される１〜３個の別のヘテロ原子を任意に含む未置換または置換 ５〜７員環（ここで置換基はＣ₁〜Ｃ₆アルキルより選択される）を形成すること ができる、 請求項１に記載の化合物。 ３． 式ＩＩ （式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、 またはアシルであるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、 Ｏ、またはＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環 を形成することができ； Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式基から 選択される）の化合物。 ４． Ｒ¹とＲ²が、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、− Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）複素環から選択さ れるか、またはＲ¹とＲ²とその結合する窒素と合わせたものが、Ｏ、ＮまたはＳ から選択される１〜２個の別のヘテロ原子を任意に含む５〜７員環を形成するこ とができ： Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が、独立に： Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、 Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、 ヘテロアリールＣ₀〜Ｃ₆アルキルまたは置換ヘテロアリールＣ₀〜Ｃ₆アルキル、 アリールＣ₀〜Ｃ₆アルキルまたは置換アリールＣ₀〜Ｃ₆アルキル、 ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニルまたは置換ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニ ル、 アリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニルまたは置換アリールＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換ヘテロアリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニ ル、 アリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換アリールＣ₂〜Ｃ₆アルキニルからなる群 より選択され、ここで１〜４個のヘテロアリールまたはアリール置換基は、独立 に、 ハロゲン、シアノＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール、複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｈ₂ＮＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｈ₂ＮＣ（Ｏ ）、シアノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニルジアルキルマロニル、ＣＦ₃、ＨＯ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキ シＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、ＳＯ_nＣ₁〜Ｃ₆アルキル（式中、ｎは１〜３である ）、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアクリル、ＣＦ₃Ｏ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キレンジオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアクリル、Ｈ₂Ｎ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ−ホルミ ル（複素環）、ＮＯ₂、ＮＲ⁶Ｒ⁷Ｃ₀〜Ｃ₆アルキル、から選択され、 式中、Ｒ⁶とＲ⁷は、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＨＣ（Ｏ）、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキルオキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ （Ｏ）、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）、ＮＲ⁸Ｒ⁹Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フタルイミドＣ₁〜Ｃ₆Ｃ （Ｏ）、ＣＮＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｈ₃ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヘテロアリール、ＮＲ⁸ Ｒ⁹Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ（Ｏ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルバミドＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル、から選択され、 式中、Ｒ⁸とＲ⁹は、独立に、Ｒ⁶とＲ⁷で定義したものと同じものから選択され るか、または、 Ｒ⁶とＲ⁷またはＲ⁸とＲ⁹が、それらの結合する窒素原子と合わせて、Ｏ、Ｎま たはＳより選択される１〜３個の別のヘテロ原子を任意に含む未置換または置換 ５〜７員環（ここで置換基はＣ₁〜Ｃ₆アルキルより選択される）を形成すること ができる、 請求項３に記載の化合物。 ５． Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が、フェニル；チオフェン−２−イル；１−メチル −２−オキソベンゾオキサゾリン−５−イル；２−（ジメチルアミノ）−５−ピ リミジニル；２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−３−ピリミジニル；２ −（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−ピリミジニル；５ −ジメチルアミノ−２−ピリジニル；５−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ− メチルアミノ）−２−ピリジニル；２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ピリミジニ ル；２−（１−モルホリニル）−５−ピリミジニル；２−（１−ピロリジニル） −５−ピリミジニル；２−ジメチルアミノ−５−ピリミジニル；２−フラニル； ２−オキソベンゾオキサゾリン−５−イル；２−ピリジル；３−（ジメチルアミ ノ）フェニル；３−アミノ−４−メトキシフェニル；３−ブロモ−４−（ジメチ ルアミノ）フェニル；３−メトキシフェニル；３−メチル−４−（Ｎ−アセチル −Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３−メチル−４−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル アミノ）フェニル；３−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（トリフルオロアセチ ル）アミノ）フェニル；３−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル；３− メチル−４−ピロリジニルフェニル；３−ピリジル；３，４−ジ クロロフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；３，４，５−トリメトキ シフェニル；４−（アセチルアミノ）フェニル；４−（ジメチルアミノ）−３− フルオロフェニル；４−（ジメチルアミノ）フェニル；４−（イミダゾール−１ −イル）フェニル；４−（メチルチオ）フェニル；４−（モルホリニル）フェニ ル；４−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル；４−（Ｎ −（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル；４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル アミノ）フェニル；４−（Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルアミノ）フェニル；４−（ Ｎ−エチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−メトキシエチル ）アミノ）フェニル；４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−メ チル−Ｎ−（（２−ジメチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル；４−（Ｎ−メ チル−Ｎ−（２−（Ｎ−フタルイミジル）アセチル）アミノ）フェニル；４−（ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノ）エチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−メチル− Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３− メトキシ）プロピオニルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルア ミノ）フェニル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）フェニル； ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル；４−（Ｎ−モ ルホリニル）フェニル；４−（チオフェン−２−イル）フェニル；４−（ウレイ ド）フェニル；４−（２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ）フェニル；４− （２−（２−メトキシ）アセチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル；４−（２ −メトキシ）エトキシフェニル；４−（２−オキソ−１−オキサゾリジニル）フ ェニル；４−（４−メトキシ−２−ブチル）フェニル；４−（４−メチルピペリ ジニル）フェニル；４−（５−ピリミジニル）フェニル；４−アミノフェニル； ４−ブロモフェニル；４−ブトキシフェニル；４−カルボキサミドフェニル；４ −クロロフェニル；４−シアノフェニル；４−ジエチルアミノフェニル；４−ジ エチルマロニルアリルフェニル）；４−ジメチルアミノフェニル；４−エトキシ フェニル；４−エチルフェニル；４−フルオロフェニル；４−ヒドロキシフェニ ル；４−イミダゾリルフェニル；４−ヨードフェニル；４−イソプロピルフェニ ル；４−メトキシフェニル）４−メチルアミノフェニル；４−メチルスルホニル フェニル；４−モルホリニルフェニル；４−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチ ル）−Ｎ−ホルミルアミノ）フェニル；４−Ｎ−（３−メトキ シプロピオニル）−Ｎ−イソプロピル−アミノ）フェニル；４−Ｎ−エチル−Ｎ −（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル；４−Ｎ−ホルミルピペリジニルフ ェニル；４−ニトロフェニル；４−ピペリジニルフェニル；４−ピリジルフェニ ル；４−ピロリジニルフェニル；４−ｔ−ブチルアクリルフェニル；５−（ジメ チルアミノ）チオフェン−２−イル；５−アミノ−２−ピリジル；５−ジメチル アミノ−２−ピラジニル；３−ジメチルアミノピリダジン−６−イル；５−ジメ チルアミノ−２−ピリジル；５−ピリミジニルフェニル；６−（Ｎ−メチル−Ｎ −ホルミルアミノ）−３−ピリジニル；６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ エチル）アミノ）−３−ピリジニル；６−（２−オキソ−オキサゾリジニル）− ３−ピリジニル；６−ジメチルアミノ−３−ピリジニル；６−イミダゾリル−３ −ピリジニル；６−モルホリニル−３−ピリジニル；６−ピロリジニル−３−ピ リジニル；（２−プロピル）−３−ピリジニル；および（４−ホルミルアミノ） フェニル；（チオフェン−２−イル）メチル；（チオフェン−３−イル）メチル ；ブチル；シクロヘプチル；ペンチル；チオフェン−２−イル；１−（３−ブロ モフェニル）エチル；２−（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル） アミノフェニル；２−（３−ブロモフェニル）エチル；２−（３−シアノフェニ ル）メチル；２−（４−ブロモフェニル）エチル；２−（５−クロロ−２−（チ オフェン−３−イル）フェニル；２−ブロモフェニル；２−フラニル；２−メチ ルプロピル；２−フェニルエチル；フェニルメチル；２，３−ジメトキシフェニ ル；２，３−メチレンジオキシフェニル；３−（フラン−２−イル）フェニル； ３−（チオフェン−２−イル）フェニル；３−（２−ピリジル）フェニル；３− （３−メトキシベンジル）フェニル；３−（アミノ）プロピニル；３−ベンジル オキシフェニル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；３−ブロモ−５−ヨード フェニル；３−ブロモ−５−メトキシフェニル；３−ブロモフェニル；３−ブロ モフェニルメチル；３−カルボキサミドフェニル；３−クロロフェニル；３−シ アノフェニル；３−ジエチルマロニルアリルフェニル；３−ジメチルアミノフェ ニル；３−エトキシフェニル；３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル ；３−フルオロフェニル；３−ヒドロキシフェニル；３−ヨードフェニル；３− メトキシエチオキシフェニル；３−メトキシフェニル；３−メチルフェニル；３ −メチルスルホニルフェニル；３−メチルチオフェニル；３−ｔ−ブチ ルアクリルフェニル；３−トリフルオロメチオキシフェニル；３−トリフルオロ メチルフェニル；３−ビニルピリジニルフェニル；３，４−ジクロロフェニル； ３，４−ジメトキシフェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；３，４，５ −トリメトキシフェニル；３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル；３，５ −ジブロモフェニル；３，５−ジクロロフェニル；３，５−ジメトキシフェニル ；３，５−ジメチルフェニル；４−（２−プロピル）フェニル；４−（２−プロ ピル）オキシフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；４−ブロモフェニル；４ −ブロモチオフェン−２−イル；４−ブトキシフェニル；４−ジメチルアミノフ ェニル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル；４−メトキシフェニ ル；４−ネオペンチルフェニル；４−フェノキシフェニル；５−ブロモチオフェ ン−２−イル；シクロヘキシル；シクロプロピル；ヘキシル；メチル；フェニル ；（２−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル；（２−ブロモフェニル）メチル ；６−シクロプロピルメチルアミノ−３−ピリジニル；および（５−クロロ−２ −（３−メトキシフェニル）フェニル）メチル、から独立に選択される請求項４ に記載の化合物。 ６． Ｒ⁵が、４−（ジメチルアミノ）フェニル；５−ジメチルアミノ−２−ピ リジニル；５−メトキシ−２−ピリジニル；４−メトキシフェニル；５−メチル チオフェン−２−イル；４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ ）フェニル；およびチオフェン−２−イル、からなる群より選択される請求項５ に記載の化合物。 ７． Ｒ⁴が、エトキシカルボニルメチル；エチル；３−フルオロフェニル；３ −フルオロ−４−メチルフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３−メトキシ フェニル；４−メトキシフェニル；ペンチル；フェニル；３−（２−プロピル） フェニル；および４−（２−プロピル）フェニル、からなる群より選択される請 求項５に記載の化合物。 ８． Ｒ³が、３−ブロモフェニル；３−ブロモ−４−フルオロフェニル；４− ブロモチオフェン−２−イル；３−クロロフェニル；３，４−ジメトキシフェニ ル；３−フルオロフェニル；３−フルオロ−４−メチルフェニル；４−（２−プ ロピル）フェニル；および３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、か らなる群より選択される請求項５に記載の化合物。 ９． ４−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル） −６−ペンチル−７−（４−（ジメチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン； ４−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−ペンチル−７ −（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）− ７−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−７−（チオフェン− ２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−ペンチル−７−（チオフェン −２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−（２−プロピル）フェ ニル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−エトキシカルボニルメチル− ７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（３−メトキシフェニルメチ ル）−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（３，４−ジメ トキシフェニル）−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６− （３，４−ジメトキシフェニル）−７−（チオフェン−２−イル）ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４− ジメトキシフェニル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６− （３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピ リド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（３，４−ジメ トキシフェニル）−７−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリド［２，３− ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（３，４−ジメ トキシフェニル）−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリド［２，３− ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（３，４−ジメ トキシフェニル）−７−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４ −（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）−５−フェニ ルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（５ −メトキシ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（５−メトキシ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン ； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−５−（５−ジメチルアミノ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（４−（２−プロピル）フェニル−７−（４−ジメ チルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ジフェニル−７−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メト キシエチル）アミノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ジフェニル−７−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリ ド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（３−フルオロフェニル）−７−（４−ジメチルア ミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−ジメ チルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（４ −ジメチルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ビス（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（チ オフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ジフェニル−７−（チオフェン−２− イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５，６−ジフェニル−７−（５−ジメチルアミノ−２−ピリジニ ル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（５ −（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−７−（５−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−ピリ ジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−フェニル−７−（５−ジメチ ルアミノ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−フェニル−７− （５−ジメチルアミノ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−フェニル−７−（６−ジメチ ルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）− ７−（６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−フェニル−７−（６−モルホリニル−３−ピ リジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−フェニル−７−（６−モルホ リニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−フェニル−７−（６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−フェニル−７−（６−（Ｎ− メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ピリジニル）ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−シクロプロピル−７−（６− ジメチルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−（４−フルオロフェニル）− ７−（６−モルホリニル−３−ピリジニル） ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−フェニル−７−（６−シクロ プロピルメチルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−フェニル−７−（６−シクロプロピルメチル アミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）− ７−（６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−ヘプチル−７−（６−モルホ リニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−フェニル−６−フェニルメチル−７−（６−モルホリニル− ３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−ヘプチル−７−（６−モルホ リニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−（１−メチルエチル）−７− （６−モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（４−ブロモチエニル）−６−フェニルメチル−７−（６− モルホリニル−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−シクロヘキシル−７−（６− ジメチルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；または ４−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６−ペンチル−７−（６−ジメチ ルアミノ−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、である請求項１ に記載の化合物。 １０． 請求項１または３に記載の化合物を投与することによるアデノシンキナ ーゼ阻害方法。 １１． 医薬上許容できる担体と組み合わせた治療的に有効な量の請求項１また は３に記載の化合物を含む医薬組成物。 １２． 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動 物に投与することを含む、虚血、神経性疾患、障害知覚、炎症、免疫抑制、胃腸 障害、糖尿病、および敗血症 の治療を必要とする哺乳動物の治療方法。 １３． 前記方法が、脳虚血、心筋虚血、アンギナ、冠状動脈バイパス移植手術 、経皮経管動脈形成術、発作、血栓性および塞栓性症状、てんかん、不安、精神 分裂病、痛みの知覚、神経障害性の痛み、内臓の痛み、関節炎、敗血症、糖尿病 、異常胃腸運動の治療を含む請求項１２に記載の方法。 １４． 式 （式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳよ り選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成すること ができ； Ｒ³とＲ⁴は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環 式基から選択され、 Ｒ⁵は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基から選 択される）を有する化合物の調製方法であり、前記方法が、（ａ）Ｒ⁵−Ｂｒ（ 式中、Ｒ⁵は上述の定義の通り）を有するアリール、ヘテロアリールまたは複素 環式臭化物を、式Ｒ⁴−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ（式中、ＹはＯＨまたはＣｌであり、Ｒ⁴ は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアル キル、ヘテロアリール、または複素環式基である）を有するカルボン酸誘導体と 、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物、およびトリエチルアミンと反応させて、式Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有す る第１中間化合物を分離すること； （ｂ）式Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間化合物と、式Ｒ³−ＣＨＯ（式 中、Ｒ³は前述の定義の通り）を有するアルデヒドとマロノニトリルとを、無水 条件下でアンモニウム塩の存在下で反応させて、式 を有する第２中間化合物を分離すること； （ｃ）第２中間化合物にホルムアルデヒドを加えて約１〜約２４時間還流して式 ＩＩの化合物を分離すること、を含む調製方法。 １５． 式 （式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳよ り選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成すること ができ； Ｒ³とＲ⁴は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式基から選択され、 Ｒ⁵は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基から選択され、ただし 、Ｒ¹とＲ²がともにＨとなることはない）を有する化合物の調製方法であり、前 記方法が、 （ａ）式Ｒ⁵−Ｂｒを有するアリール、ヘテロアリール、または複素環式臭化物 を、式Ｒ⁴−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ（式中、ＹはＯＨ またはＣｌであり、Ｒ⁴は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ア リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式基である）を有す るカルボン酸誘導体と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール水和物、およびトリエチルアミンと反応させて、式Ｒ⁵−Ｃ Ｏ−Ｒ⁴を有する第１中間化合物を分離すること、 （ｂ）式Ｒ⁵−ＣＯ−Ｒ⁴を有する第１中間化合物と、式Ｒ³−ＣＨＯ（式中、Ｒ³ は前述の定義の通り）を有するアルデヒドとマロノニトリルとを、無水条件下で アンモニウム塩の存在下で反応させて、式 を有する第２中間化合物を分離すること； （ｃ）第２中間化合物を硫酸と反応させて加熱した後に、オルトギ酸トリエチル を加え約１〜約２４時間還流させて処理して、構造 を有する第３中間化合物を分離すること、 （ｄ）第３中間化合物を塩素化剤で処理して、式 を有する第４中間生成物を分離して、さらに式Ｒ¹−ＮＨ−Ｒ²（Ｒ¹とＲ²は前述 の定義の通り）を有するアミン化合物で処理して、式ＩＩの化合物を分離するこ と、を含む調製方法。 １６． 式 （式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳよ り選択される１〜３個のヘテ ロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成することができ； Ｒ³とＲ⁴は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環 式基から選択され、 Ｒ⁵は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基から選択される）を有 する化合物の調製方法であり、前記方法が、 （ａ）式Ｒ⁵−Ｂｒを有するアリール、ヘテロアリール、または複素環式臭化物 を、式Ｒ⁴−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ（式中、ＹはＯＨまたはＣｌであり、Ｒ⁴は低級ア ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、または複素環式基である）を有するカルボン酸誘導体と、Ｎ，Ｏ− ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、およ びトリエチルアミンと反応させて、式Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間 化合物を分離すること、 （ｂ）式Ｒ⁵−ＣＯ−Ｒ⁴を有する第１中間化合物を、式（式中、Ｒ³は前述の通りである）を有する化合物で、アルコール性溶媒中還流 して処理し、式 を有する第２中間生成物を分離すること、 （ｃ）第２中間化合物とホルムアルデヒドを約１〜約２４時間還流させて反応さ せ、式ＩＩの化合物を分離する、ことを含む調製方法。 １７． 式 （式中、 Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、低級アルキル、アリールアルキル、またはアシルで あるか、またはこれらとその結合する窒素原子とを合わせてＮ、Ｏ、またはＳよ り選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に別に含む５〜７員環を形成すること ができ； Ｒ³とＲ⁴は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または複素環式基 から選択され、 Ｒ⁵は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基から選択され、ただし 、Ｒ¹とＲ²がともにＨとなることはない）を有する化合物の調製方法であり、前 記方法が、 （ａ）式Ｒ⁵−Ｂｒを有するアリール、ヘテロアリール、または複素環式臭化物 を、式Ｒ⁴−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ（式中、ＹはＯＨまたはＣｌであり、Ｒ⁴は低級ア ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、または複素環式基である）を有するカルボン酸誘導体と、Ｎ，Ｏ− ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、およ びトリエチルアミンと反応させて、式Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間 化合物を分離すること、 （ｂ）式Ｒ⁵−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ⁴を有する第１中間化合物を、式 （式中、Ｒ³は前述の通りである）を有する化合物で、アルコール性溶媒中還流 して処理し、式 を有する第２中間生成物を分離すること、 （ｃ）第２中間化合物を硫酸と反応させて加熱した後に、オルトギ酸トリエチル を加え約１〜約２４時間還流させて処理して、構造 を有する第３中間化合物を分離すること、 （ｄ）第３中間化合物を塩素化剤で処理して、式を有する第４中間生成物を分離すること、 （ｅ）第４中間化合物を、式Ｒ¹−ＮＨ−Ｒ²（Ｒ¹とＲ²は前 述の定義の通り）を有するアミン化合物で処理して、式ＩＩの化合物を分離する こと、を含む調製方法。 １８． 式 （式中、Ｒ³−Ｒ⁵は請求項１の定義の通りであり、ＸはＯＨまたはハロゲンから 選択される）の化合物。 １９． 請求項２に記載の式ＩＩの化合物生成のための中間体としての、請求項 １７に記載の式ＩＩＩの化合物の使用方法であり、前記方法が、 （ａ）前記式ＩＩＩの化合物を、式ＮＲ¹Ｒ²（式中、Ｒ¹とＲ²は前述の定義の通 りである）のアミンまたは置換アミンと適当な条件で反応させて、請求項２に記 載の式ＩＩの化合物を生成することを含む、利用方法。