JPWO2002085890A1 - ベンズイミダゾロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式[I][式中、R1、R2は、水素原子等を、R3a、R3b、R4、R5は、水素原子、アルキル基等を、R6は、アリール基又はヘテロアリール基等を表し、A環は窒素原子を1つ含有する5〜8員の脂肪族複素環を表し、Zは、カルボニル基又はスルホニル基を表す。]で表される化合物を代表とするベンズイミダゾロン誘導体等に関する。本発明のベンズイミダゾロン誘導体は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に拮抗する作用を有し、例えばパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の治療薬及び/又は予防薬として有用である。
Description
技術分野
本発明は、医薬の分野において有用な置換ベンゾイミダゾロン誘導体に関し、より詳しくは、ムスカリン性アセチルコリン受容体M1とM4サブタイプの両方が一方に選択的拮抗作用を有する、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害等の予防治療薬として有用な置換ベンゾイミダゾロン誘導体に関する。
背景技術
ムスカリン受容体には少なくとも5種のサブタイプ(M1受容体、M2受容体、M3受容体、M4受容体、M5受容体)があり、これら受容体は各組識又は臓器に異なった分布で存在している。アトロピン、スコポラミンに代表される非選択的ムスカリン受容体拮抗薬は、これらのサブタイプに対して同程度の強さの遮断作用を有する。これらの薬剤はパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジアのような運動障害、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシアのような消化器疾患、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病、排尿障害に有効であるが、一方で、心悸亢進、眼圧上昇、口渇、発汗抑制、散瞳、便秘などの副作用を引き起こし、そのため充分な薬効に必要な用量まで用いることができないことがしばしばある[Basic and Clinical Pharmacology 4th Ed.,(APPLETON&LANGE),83−92頁(1989年);Drug News&Perspective、5巻、6号、345−352頁(1992年);The Merck Manual 16th ed.,1282−1283頁,1499頁(1992年)等参照]。
近年の研究により、これらの副作用は、M2受容体とM3受容体の一方又は両方が関わっていることが示されてきた。すなわち、心悸亢進の副作用は主にM2受容体遮断に起因すると考えられており、一方、口渇・発汗抑制・散瞳・便秘は主にM3受容体遮断に起因すると考えられている[Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics.292巻、3号、877−885頁(2000年);Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.97巻、17号、9579−9584頁(2000年)等参照]。
一方、パーキンソン病・パーキンソニズム・ジストニア・アキネジアのような運動障害に関しては、M4受容体が関わっていることが示唆されている[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.96巻、18号、10483−10488頁(1999年)等参照]。
又、M4受容体は、胆嚢収縮、膀胱平滑筋の弛緩、疼痛等の様々な生理作用に関与していることも示唆されている[Pharmacological Research.39巻、5号、389−95頁(1999年);Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics、283巻、2号、750−6頁(1997年);Journal of Autonomic Pharmacology.18巻、4号、195−204頁(1998年)、Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics、282巻、1号、430−439頁(1997年)等参照]。
更に、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病に関しては、下記論文に示されるデータから、M1受容体又はM4受容体の関与が示唆される[Neurochemisty International.25巻、5号、455−64頁(1994年)、Neuropharmacology.27巻、9号、949−56頁(1988年)等参照]。
上記のことを考慮すると、M1又はM4受容体に対して選択的な拮抗作用を有し、M2、M3受容体に対する遮断効果が弱い物質は、心悸亢進、口渇、発汗抑制、散瞳、便秘等の副作用を起こさずに、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害等の疾病に治療効果を示すことが期待できる。
本発明化合物と構造的に近似する化合物は、国際公開公報WO96/13262号、WO97/16192号、WO97/40035号、WO99/32481号等に開示されており、いずれも1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン骨格を有する点で共通する。しかしながら、WO97/16192号、WO97/40035号又はWO99/32481号に記載の化合物類は、上記骨格のピペリジン環の1位に置換する官能基の種類が本願とは異なっている。一方、WO96/13262号ではピペリジン環1位の置換基の種類が幅広い範囲をもってクレイムされており、本願に係る化合物の一部がこの中に包含されるものの、本発明の特徴であるピペリジン環と含窒素脂環族複素環基との間にスペーサーを有する化合物については何ら具体的開示がされていない。
更には、WO99/32481号又はWO97/40035号に開示されている化合物については、特にムスカリンM1又はM4受容体に対し高い選択性を持って阻害することについては記載されていない。一方、WO97/16192号、WO96/13262号に記載の化合物は、ムスカリンM1、M2及びM4受容体に対して阻害作用を示し、M3受容体に対する阻害作用は弱いと記されてはいるが、具体的な化合物とその阻害活性については何ら開示されておらず、又、M1及びM4受容体に対して選択的阻害作用を有することについては記載がない。
発明の開示
本発明は、医薬品として有用なムスカリン性受容体M1サブタイプ又はM4サブタイプ、特にM4サブタイプに対して選択的拮抗作用を有する化合物及びその製造方法を提供することを目的とする。
更に本発明は、ムスカリン性受容体拮抗薬、及びムスカリン性受容体(特にM1又はM4受容体)が関連する疾病或いは症状の治療薬・予防薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行い、1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンと含窒素複素環基とを有する化合物群において、両部分構造の間にエチレン基をスペーサーとして有することを化学構造的特徴とする特定のベンズイミダゾロン誘導体が、ムスカリン性受容体のM1又はM4サブタイプ、特にM4サブタイプに対し選択的拮抗作用を有することを見いだし、更にこれらの化合物が、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害等の予防薬或いは治療薬として有用であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
項1.一般式[I]
[式中、A環
(以下、この基を「A環」という。)は、窒素原子を1つ含有する5〜8員の脂肪族複素環を表す。R1は、ベンゼン環上に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し;R2は、水素原子又はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し;R3a及びR3bは、水素原子又はR3を表し、R3aが水素原子のときR3bはR3を表し、R3aがR3のときR3bは水素原子を表し;R3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を表し、又はR3(即ち、R3a又はR3b)とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成し;R4及びR5は、複素環を構成する任意の炭素原子に結合しており、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルケニル基を表すか、R4又はR5がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するか、R3(即ち、R3a又はR3b)とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成するか或いはR4とR5とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成し;R6は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、(低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、カルバモイルアミノ基、(低級アルキルカルバモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルカルバモイル)アミノ基及びフェノキシ基の群から選択される1種若しくは2種以上の置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基を表し;Zは、カルボニル基(−CO−)又はスルホニル基(−SO2−)を表す。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項2.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、一般式[I−a]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6及びA環は、項1に記載のものと同じである。]である項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項3.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、一般式[I−b]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6及びA環は、項1に記載のものと同義である。]である項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項4.A環が、ピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタメチレンイミン環及び1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環からなる群から選択されるものである項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項5.R6が、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−トリル基、3−トリル基、4−トリル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3−ブロモフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、2−(ジメチルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルアミノ)フェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、2−(アセトアミド)フェニル基、3−(アセトアミド)フェニル基、3−(クロロメチル)フェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、2−(フェノキシ)フェニル基、3−(フェノキシ)フェニル基、ピラジニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−シアノ−3−ピリジル基、2−クロロ−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、2,3−ジクロロピリジン−5−イル基、5−メチル−3−ピリジル基、2−メトキシピリジル基、2−フェノキシピリジル基、2−(メチルチオ)ピリジル基、2−メチルピリジン−5−イル基、3−ブロモピリジン−5−イル基、2,6−ジメトキシピリジル基、2−(プロピルチオ)ピリジル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−キノリル基及び3−キノリル基からなる群から選択される基である項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項6.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、
・1−[1−[2−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(4−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル]ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1,2,5,6−テトラヒドロ−1−(ピラジニルカルボニル)−4−ピリジル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)−3−メチレン−ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ヨードベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−クロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(4,5−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−ブロモ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−テノイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−(1−ピラジニルカルボニルピペリジン−4−イル)エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5,6−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]−ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(2−プロピルチオ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,7α,9β)−4−(ピラジニルカルボニル)−4−アザビシクロ[5.3.0]ノナン−9−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(3−ピリジルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(ピラジニルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン若しくは
・1−[1−[[6−(3−ピリジルカルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−1−イル]メチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンである項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項7.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
a)一般式[II]
[式中、R1、R2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[III]
[式中、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とを反応させ、一般式[IV]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物を得る工程、
b)工程a)で得られた一般式[IV]で表される化合物を還元(窒素−炭素二重結合を還元)する工程、
を包含する方法、
項8.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[II]
[式中、R1及びR2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[III]
[式中、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とを、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される反応剤(還元剤)の存在下で反応させる工程、を包含する方法、
項9.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[II]
[式中、R1及びR2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[V]
[式中、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。R7は、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基又はp−トリルスルホニル基を表す。]で表される化合物とを、好ましくは塩基の存在下、反応させる工程を包含する方法、
項10.一般式[I−a]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[VI]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物と、一般式[VII−a]
[式中、R6は、前記に同じである。]で表されるカルボン酸又はその活性化誘導体とを反応(アミド化反応)させる工程を包含する方法、
項11.一般式[I−b]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[VI]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物と、一般式[VII−b]
[式中、R6は、前記に同じである。]で表されるスルホン酸若しくはその活性化誘導体とを、塩基の存在下又は非存在下で反応させる工程を包含する方法、
項12.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容されうる添加剤を含有する医薬組成物、
項13.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を有効成分とするムスカリン性受容体拮抗薬、
項14.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を有効成分とする、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害の治療薬及び/又は予防薬に関する。
さらに本発明は、
項15.R3a及びR3bが両方とも水素原子であるか、又はR3a若しくはR3bのいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基である項1〜3のいずれかの項に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項16.R6が、フェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、ピラジニル基及び3−ピリジル基からなる群から選択される基である項1〜3のいずれかの項に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項17.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[XIII]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物と、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ジホスゲン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジチオ炭酸S,S−ジメチル、ジチオ炭酸S,S−ジエチル及び尿素からなる群より選ばれる化合物とを、好ましくは塩基の存在下で反応させる工程を包含する方法、
項18.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[IV]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物を還元する(窒素−炭素二重結合を還元する)工程を包含する方法、
項19.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
a)一般式[II]
[式中、R1及びR2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[VIII]
[式中、R3a、R3b、R4、R5及びA環は前記に同じである。Yは、アミノ基の保護基を表す。]で表される化合物とを反応して一般式[IX]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、Y及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とする工程、
b)前記工程a)で得られた一般式[IX]で表される化合物中の窒素−炭素二重結合を還元して一般式[X]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、Y及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とする工程、
c)前記工程b)で得られた一般式[X]で表される化合物の保護基Yを除去して一般式[VI]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とする工程、
d)前記工程c)で得られた一般式[VI]で表される化合物と一般式[VII]
[式中、R6及びZは、前記に同じである。]
で表されるカルボン酸、スルホン酸又はそれらの活性化誘導体とを反応(アミド化反応)させる工程、を包含する方法、
項20.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[II]
[式中、R1及びR2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[XII]
[式中、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とを、ジアルキルアゾジカルボキシレート及び、トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下、縮合反応する工程を包含する方法、
項21.パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害用の治療及び/又は予防に適する医薬組成物の調製のための一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の使用、
項22.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を患者に投与することを特徴とする、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害の治療方法及び/又は予防方法、に関する。
以下、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。
「低級アルキル基」としては、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルキル基が例示され、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基等が挙げられる。
「フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基の任意の位置の水素原子がフェニル基で置換されていてもよい基が例示され、前記の具体例に加えて、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」としては、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基が例示され、具体的にはビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、3−ブテニル基、2−ブテニル基、1−ブテニル基、1−メチルアリル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−エチルビニル基、2−メチルアリル基、2−メチル−1−プロペニル基、3−メチル−2−ブテニル基、4−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」としては、炭素数2〜6の直鎖又は分岐状のアルキニル基が例示され、具体的にはエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−メチル−2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1−ペンチニル基、1−ヘキシニル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」としては、炭素数3〜6のシクロアルキル基が例示され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「ハロゲン化低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基における置換可能な任意の水素原子が1又は2以上、好ましくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているアルキル基が例示され、具体的にはクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−クロロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2−フルオロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」としては、硫黄原子に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」としては、スルホニル基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキル基が置換した基、すなわち、炭素数1〜6のアルコキシ基が例示され、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」としては、前記低級アルコキシ基の置換可能な任意の位置が1又は2以上、好ましくは1〜3のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基が例示され、具体的には上記に例示したアルコキシ基に加えて、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「低級アシル基」としては、炭素数1〜6のアルカノイル基が例示され、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アシルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アシル基が置換した基が例示され、具体的にはホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、カルボニル基に前記低級アルコキシ基が置換した基、すなわち、総炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基が例示され、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル基」としては、カルバモイル基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、sec−ブチルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」としては、カルバモイル基に前記低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルファモイル基」としては、スルファモイル基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、sec−ブチルスルファモイル基、tert−ブチルスルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」としては、スルホニル基に前記ジ低級アルキルアミノ基が結合した基が例示され、具体的にはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、メチルプロピルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイルオキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキルカルバモイル基が結合した基が例示され、具体的にはメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、sec−ブチルカルバモイルオキシ基、tert−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」としては、酸素原子に前記ジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基が例示され、具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジプロピルカルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルコキシカルボニル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基、ペントキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「(低級アルキルスルファモイル)アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルファモイル基がモノ置換した基が例示され、具体的には(メチルスルファモイル)アミノ基、(エチルスルファモイル)アミノ基、(プロピルスルファモイル)アミノ基、(イソプロピルスルファモイル)アミノ基、(ブチルスルファモイル)アミノ基、(sec−ブチルスルファモイル)アミノ基、(tert−ブチルスルファモイル)アミノ基等が挙げられる。
「(ジ低級アルキルスルファモイル)アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルスルファモイル基が置換した基が例示され、具体的には(ジメチルスルファモイル)アミノ基、(ジエチルスルファモイル)アミノ基、(エチルメチルスルファモイル)アミノ基、(ジプロピルスルファモイル)アミノ基、(メチルプロピルスルファモイル)アミノ基、(ジイソプロピルスルファモイル)アミノ基等が挙げられる。
「(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルファモイル基及び前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的には(メチルスルファモイル)メチルアミノ基、(エチルスルファモイル)メチルアミノ基等が挙げられる。
「(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルスルファモイル基及び前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的には(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ基、(ジエチルスルファモイル)メチルアミノ基等が挙げられる。
「(低級アルキルスルホニル)アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルホニル基がモノ置換した基が例示され、具体基にはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、sec−ブチルスルホニルアミノ基、tert−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「(低級アルキルカルバモイル)アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルカルバモイル基がモノ置換した基が例示され、具体基には(メチルカルバモイル)アミノ基、(エチルカルバモイル)アミノ基、(プロピルカルバモイル)アミノ基、(イソプロピルカルバモイル)アミノ基、(ブチルカルバモイル)アミノ基、(sec−ブチルカルバモイル)アミノ基、(tert−ブチルカルバモイル)アミノ基等が挙げられる。
「(ジ低級アルキルカルバモイル)アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルカルバモイル基がモノ置換した基が例示され、具体基には(ジメチルカルバモイル)アミノ基、(ジエチルカルバモイル)アミノ基、(エチルメチルカルバモイル)アミノ基、(ジプロピルカルバモイル)アミノ基、(メチルプロピルカルバモイル)アミノ基、(ジイソプロピルカルバモイル)アミノ基等が挙げられる。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体の「塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば塩基性複素環基における酸付加塩を挙げることができる。該酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体
本発明の一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を更に具体的に開示するため、一般式[I]において用いられる各種記号につき、その具体例を挙げて更に詳細に説明する。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体は、その置換基の態様によって光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。
又、R2が水素原子である場合、一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体には式[I’]で表される互変異性体が存在しうるが、この互変異性体又はその塩も本願発明に包含される。
尚、本明細書では、本発明化合物の2−ベンズイミダゾロン骨格の位置番号を下記式[a]のとおりとして化合物の命名その他の説明を記載するものとする。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR1としては、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が例示され、より具体的にはハロゲン原子としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が例示され、低級アルキル基としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が例示され、更に、低級アルコキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が例示され、なかでも水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が推奨される。
R1の置換位置は、ベンズイミダゾロン骨格内ベンゼン環上4、5、6、7位のいずれでも差し支えない。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR2としては、水素原子、又はフェニル置換基を有していてよい低級アルキル基が例示され、具体的には水素原子のほかに、メチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、2−フェニルエチル基等が例示され、好ましくは水素原子が推奨される。
R1及びR2を含むベンズイミダゾロン骨格[a]として具体的には、
・1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−エトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ペンズイミダゾール−2−オン)、
・4−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−エトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−エトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−エトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・3−ベンジル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)等が例示され、好ましくは、
・1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
が推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体において、A環である
は、窒素原子を一つ含有する5〜8員の脂肪族複素環であり、具体的にはピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタエチレンイミン環、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン環、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環等が例示され、好ましくはピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタメチレンイミン環又は1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環が推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR3a、R3bは、水素原子又はR3を表し、R3aが水素原子のときR3bはR3を表し、R3aがR3のときR3bは水素原子を表す。R3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級(炭素数1〜6の)アルキル基、低級(炭素数2〜6の)アルケニル基を表すか、或いはR3とR4とが一緒になって(すなわち、R3とR4とが互いに結合して)これらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成してもよい。
具体的なR3として、水素原子、水酸基以外にフッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基等が例示され、R3とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに形成する3〜6員環の炭素環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が例示される。
R3として好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基が推奨され、又、R3とR4とがいっしょになってこれらが結合する炭素原子とともに環を形成するものとしてシクロプロパン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成するものが推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR4、R5は、複素環を構成する任意の炭素原子に結合しており、各々同一又は異なっていてよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級(好ましくは炭素数1〜3)アルキル基、低級(好ましくは炭素数2〜3)アルケニル基を表すか、R3とR4とが一緒になって(すなわち、R3とR4とが互いに結合して)これらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成するか、R4若しくはR5がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するか(下記のr−15)、若しくは、R4とR5とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに(すなわち、R4とR5とが互いに結合して)3〜6員環の炭素環を形成してもよい。
R4及びR5における具体的なハロゲン原子としてはフッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が例示され、低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が例示され、低級アルケニル基としてビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基が例示される。
R3とR4とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成する場合、環としてシクロプロパン環(下記のr−17)、シクロブタン環(下記のr−13)、シクロペンタン環(下記のr−6又はr−20)、シクロヘキサン環(下記のr−8)が例示される。
R4とR5とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに3〜6員の炭素環を形成する場合、環としてシクロプロパン環(下記のr−19)、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が例示される。
これらの置換基の態様の中でも、好ましくはR4又はR5として水素原子、水酸基、フッ素原子が推奨され、又、R4又はR5がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するものが推奨され、R3とR4とがいっしょになってそれらが結合する炭素原子とともに形成する環としてシクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が推奨され、更にR4とR5とがいっしょになってそれらが結合する炭素原子とともに形成する環としてシクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が推奨される。
R3、R4、R5を含有する脂肪族複素環基の好ましい組み合わせとして、以下の構造のものが例示される。
上記組み合わせの中でも特に、(r−1)、(r−2)、(r−4)、(r−15)、(r−16)の構造のものが推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR6としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、(低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、カルバモイルアミノ基、(低級アルキルカルバモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルカルバモイル)アミノ基及びフェノキシ基からなる群から選択される1種若しくは2種以上の置換基、好ましくは1種若しくは2種の置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基が例示される。これらの置換基の2種以上がアリール基又はヘテロアリール基に結合する場合、その置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
該アリール基として、フェニル基、ナフチル基又はアントリル基が例示され、該ヘテロアリール基として、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より同一若しくは異なって選ばれる1若しくは2以上、好ましくは1〜3のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の単環式ヘテロアリール基、又は前記単環式ヘテロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに縮合した縮合環式ヘテロアリール基が例示される。
具体的なR6におけるアリール基としてフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、9−アントリル基が例示され、又、ヘテロアリール基として2−ピロリル基、3−ピロリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、3−ピラゾリル基、4−ピラゾリル基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、3−イソチアゾリル基、4−イソチアゾリル基、5−イソチアゾリル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3−イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、1,2,4−トリアゾール−3−イル基、1,2,3−トリアゾール−4−イル基、5−テトラゾリル基、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、ピラジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、5−インドリル基、ベンゾ[b]フラン−2−イル基、ベンゾ[b]フラン−3−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル基、2−ベンゾイミダゾリル基、2−ベンゾオキサゾリル基、3−ベンゾイソオキサゾリル基、2−ベンゾチアゾリル基、3−ベンゾイソチアゾリル基、1H−ベンゾトリアゾール−4−イル基、1H−インダゾール−3−イル基、6−プリニル基、8−プリニル基、2−キノリル基、4−キノリル基、1−イソキノリル基、4−イソキノリル基、1−フタラジニル基、4−ナフチリジニル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、4−キナゾリニル基、4−シンノリニル基、4−プテリジニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルケニル基としては、ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、3−ブテニル基、2−ブテニル基、1−ブテニル基、1−メチル−アリル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−エチル−1−ビニル基、2−メチル−アリル基、2−メチル−1−プロペニル基、3−メチル−2−ブテニル基、4−ペンテニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキニル基としては、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−メチル−2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−ペンチニル基、1−ヘキシニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよいハロゲン化低級アルキル基とは、1個又は複数のハロゲン原子が置換した低級アルキル基を意味し、例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよいジ低級アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アシルアミノ基としては、例えばホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいジ低級アルキルカルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキルスルファモイル基としては、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいジ低級アルキルスルファモイル基としては、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばメチルカルバモイルオキシ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいジ低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばジメチルカルバモイルオキシ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(低級アルキルスルファモイル)アミノ基としては、例えば(メチルスルファモイル)アミノ基、(エチルスルファモイル)アミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(ジ低級アルキルスルファモイル)アミノ基としては、例えば(ジメチルスルファモイル)アミノ基、(ジエチルスルファモイル)アミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基としては、例えば(メチルスルファモイル)メチルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基としては、例えば(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(低級アルキルスルホニル)アミノ基としては、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(低級アルキルカルバモイル)アミノ基としては、例えば(メチルカルバモイル)アミノ基、(エチルカルバモイル)アミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(ジ低級アルキルカルバモイル)アミノ基としては、例えば(ジメチルカルバモイル)アミノ基、(ジエチルカルバモイル)アミノ基等が例示される。
これらの各種置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基(即ち、R6)として具体的には、
・2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2−ヨードフェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−クロロ−2−フルオロフェニル基、2−クロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、6−フルオロ−3−ピリジル基、6−ブロモ−3−ピリジル基、5,6−ジクロロ−3−ピリジル基、5−クロロ−2−ピラジニル基等のハロゲン化アリール基又はヘテロアリール基、
・2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、5−シアノ−3−ピリジル基等の、シアノ基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基等の、ニトロ基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−トリル基、3−トリル基、4−トリル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、2−イソプロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、2−イソプロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−メチル−3−ピリジル基、5−メチル−3−ピリジル基、5−メチル−2−ピラジニル基等の、低級アルキル置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−ビニルフェニル基、3−ビニルフェニル基、4−ビニルフェニル基、5−ビニル−3−ピリジル基等の、低級アルケニル置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−エチニルフェニル基、3−エチニルフェニル基、4−エチニルフェニル基、5−エチニル−3−ピリジル基、2−(1−プロピニル)フェニル基、3−(1−プロピニル)フェニル基、5−(1−プロピニル)−3−ピリジル基、3−(1−ブチニル)フェニル基、5−(1−ブチニル)−3−ピリジル基、5−(1−ヘキシニル)−3−ピリジル基等の、低級アルキニル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・3−シクロプロピルフェニル基、3−シクロヘキシルフェニル基、5−シクロプロピル−3−ピリジル基等の、炭素数3〜6のシクロアルキル置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・3−(クロロメチル)フェニル基、4−(クロロメチル)フェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル基等の、ハロゲン化低級アルキル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルアミノ)フェニル基、3−(メチルアミノ)フェニル基、4−(メチルアミノ)フェニル基、2−(メチルアミノ)−3−ピリジル基等の、低級アルキルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルアミノ)フェニル基、4−(ジメチルアミノ)フェニル基、2−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル基等の、ジ低級アルキルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルチオ)フェニル基、3−(メチルチオ)フェニル基、4−(メチルチオ)フェニル基、2−(メチルチオ)−3−ピリジル基、2−(プロピルチオ)−3−ピリジル基等の、低級アルキルチオ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルスルホニル)フェニル基、3−(メチルスルホニル)フェニル基、4−(メチルスルホニル)フェニル基、2−(メチルスルホニル)−3−ピリジル基等の、低級アルキルスルホニル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、2−エトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、2−メトキシ−3−ピリジル基、2,6−ジメトキシ−3−ピリジル基、5−(トリフルオロメトキシ)−3−ピリジル基等の、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−アセチルフェニル基、3−アセチルフェニル基、4−アセチルフェニル基等の、低級アシル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−アセトアミドフェニル基、3−アセトアミドフェニル基、4−アセトアミドフェニル基等の、低級アシルアミノ置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メトキシカルボニル)フェニル基、3−(メトキシカルボニル)フェニル基、4−(メトキシカルボニル)フェニル基、5−(メトキシカルボニル)−3−ピリジル基等の、低級アルコキシカルボニル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−カルバモイルフェニル基、3−カルバモイルフェニル基、4−カルバモイルフェニル基、2−カルバモイル−3−ピリジル基等の、カルバモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルカルバモイル)フェニル基、3−(メチルカルバモイル)フェニル基、4−(メチルカルバモイル)フェニル基、2−(メチルカルバモイル)−3−ピリジル基等の、低級アルキルカルバモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、3−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、4−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、2−(ジメチルカルバモイル)−3−ピリジル基等の、ジ低級アルキルカルバモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−スルファモイルフェニル基、3−スルファモイルフェニル基、4−スルファモイルフェニル基、2−スルファモイル−3−ピリジル基等の、スルファモイル基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルスルファモイル)フェニル基、3−(メチルスルファモイル)フェニル基、4−(メチルスルファモイル)フェニル、2−(メチルスルファモイル)−3−ピリジル基等の、低級アルキルスルファモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、3−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、4−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、2−(ジメチルスルファモイル)−3−ピリジル基等の、ジ低級アルキルスルファモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルカルバモイルオキシ)フェニル基、3−(メチルカルバモイルオキシ)フェニル基、4−(メチルカルバモイルオキシ)フェニル基等の、低級アルキルカルバモイルオキシ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル基、3−(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル基、4−(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル基等の、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル基、3−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル基、4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル基、2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−ピリジル基等の、低級アルコキシカルボニルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルスルファモイルアミノ)フェニル基、3−(メチルスルファモイルアミノ)フェニル基、4−(メチルスルファモイルアミノ)フェニル基、2−(メチルスルファモイルアミノ)−3−ピリジル基等の、低級アルキルスルファモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルスルファモイルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルスルファモイルアミノ)フェニル基、4−(ジメチルスルファモイルアミノ)フェニル基等の、ジ低級アルキルスルファモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−[(メチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基、3−[(メチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基、4−[(メチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基等の、(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−[(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基、3−[(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基、4−[(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基等の、(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルスルホニルアミノ)フェニル基、3−(メチルスルホニルアミノ)フェニル基、4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル基、2−(メチルスルホニルアミノ)−3−ピリジル基等の、低級アルキルスルホニルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルカルバモイルアミノ)フェニル基、3−(メチルカルバモイルアミノ)フェニル基、4−(メチルカルバモイルアミノ)フェニル基等の、低級アルキルカルバモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル基、4−(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル基等の、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−フェノキシフェニル基、3−フェノキシフェニル基、4−フェノキシフェニル基、2−フェノキシ−3−ピリジル基等の、フェノキシ基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、等が例示される。
上記R6のなかでも、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−トリル基、3−トリル基、4−トリル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、4−ニトロフェニル基、2−(ジメチルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルアミノ)フェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、2−(アセトアミド)フェニル基、3−(アセトアミド)フェニル基、3−(クロロメチル)フェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、2−(フェノキシ)フェニル基、3−(フェノキシ)フェニル基、ピラジニル基、5−クロロ−2−ピラジニル基、5−メチル−2−ピラジニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−クロロ−3−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、6−フルオロ−3−ピリジル基、6−ブロモ−3−ピリジル基、クロロ−2−ピリジル基、5,6−ジクロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、3−5,6−ジフルオロ−3−ピリジル基、5−シアノ−3−ピリジル基、4−メチル−3−ピリジル基、5−メチル−3−ピリジル基、5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル基、5−(1−ブチニル)−3−ピリジル基、5−(1−ヘキシニル)−3−ピリジル基、2−メトキシ−3−ピリジル基、5−メトキシ−3−ピリジル基、2−フェノキシ−3−ピリジル基、2−(メチルチオ)−3−ピリジル基、2−メチル5−ピリジル基、3−ブロモ−5−ピリジル基、2,6−ジメトキシピリジル基、2−(プロピルチオ)−3−ピリジル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基等が好ましく、より好ましくは、フェニル基、3−トリル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3−ブロモフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−シアノフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、5−クロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−シアノ−3−ピリジル基、ピラジニル基、3−ピリジル基等が推奨される。
一般式[I]で表される具体的な化合物として、以下の構造のものが例示される。尚、不斉炭素を有する化合物において特に記載のないものは、立体異性体の混合物である。
構造例1
構造例2
構造例3
構造例4
構造例5
構造例6
構造例7
構造例8
構造例9
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体のなかでも好ましくは、
・1−[1−[2−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(4−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル]ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1,2,5,6−テトラヒドロ−1−(ピラジニルカルボニル)−4−ピリジル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)−3−メチレン−ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ヨードベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−クロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(4,5−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−ブロモ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−テノイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−(1−ピラジニルカルボニルピペリジン−4−イル)エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5,6−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]−ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(2−プロピルチオ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,7α,9β)−4−(ピラジニルカルボニル)−4−アザビシクロ[5.3.0]ノナン−9−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(3−ピリジルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(ピラジニルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン又は
・1−[1−[[6−(3−ピリジルカルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−1−イル]メチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン等が推奨される。
一般式[I]で表される化合物の製造方法
本発明の化合物は、例えば下記の製造方法1〜5に示す方法により製造することができる。
製造例1
製造方法1は、アミンと、アルデヒド若しくはケトンとを縮合させ、引き続き又は同時に還元を行う(以下、「還元的アルキル化」ということがある。)2段階反応であり、その概要を次式で示す。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。
具体的な工程としては、
1a)一般式[II]で表される化合物と一般式[III]で表される化合物とを反応(縮合)させ、一般式[IV]で表される化合物を得る工程、
1b)工程1a)で得られた一般式[IV]で表される化合物を還元する(窒素−炭二重結合を還元する)工程、を包含する方法である。
当該反応は、R3a及びR3bが、水素原子又は低級アルキル基であるか、R3(R3a又はR3b)とR4とがいっしょになってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成する場合に好ましい方法である。
この反応の際、反応に関与しない官能基が存在する場合は、必要に応じその官能基を保護しておいてこれら一連の反応を行い、還元後に保護基を脱保護することができる。
そのような官能基としては、アミン、ケトン、アルデヒド、アルコール等の基が例示され、アミンの保護基としては、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基;ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の炭素数1〜6のアルカノイル基;ベンゾイル基;フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基;フタロイル基等が挙げられ、特にtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。
又、ケトン、アルデヒドの保護基としては、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、エチレンケタール、トリメチレンケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
アルコールの保護基としては、トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等のトリアルキルシリル基;メトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;テトラヒドロピラニル基;トリメチルシリルエトキシメチル基;ベンジル基、p−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基;ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
これらの保護基の導入/除去方法としては、当該保護基の種類及び得られた化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法[Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons社(1981年)参照]又はそれに準じる方法に従って導入/除去を行うことができる。
工程1a)
工程1a)の反応は、一般式[II]で表される化合物と一般式[III]で表される化合物を反応溶媒中で混合することにより行われ、必要に応じ、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の脱水剤の存在下で反応を行うか、又はDean−Stark脱水装置を用いて反応を行うことができる。
一般式[II]で表される化合物と一般式[III]で表される化合物との使用量としては、1モルの一般式[II]で表される化合物に対し一般式[III]で表される化合物を0.5〜5.0モル、好ましくは1.1〜2.0モル使用する。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール等のアルコール類;エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、0〜150℃、好ましくは10〜110℃が例示され、通常、5分間〜48時間で反応が終了する。
工程1a)の反応終了後、一般式[IV]の化合物を単離精製し、その後に工程1b)を行ってよく、工程1a)の反応終了後の一般式[IV]の化合物を含有する反応液をそのまま使用して工程1b)を行うことができ、更には、工程1a)と工程1b)を同時進行的に行うこともできる。
特に、一般式[IV]で表される化合物が、置換基(R1からR6)の種類によっては、単離しにくい不安定な構造である場合があり、そのような場合は工程1a)で得られた一般式[IV]の化合物を単離精製せずに工程1b)を行うか、工程1a)と工程1b)を同時進行的に行うことが好ましい。
工程1b)
工程1a)で得られた一般式[IV]で表される化合物の窒素−炭素二重結合を還元することにより、一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得る。
還元の方法としては、水素化金属化合物を用いて還元する方法、又は金属触媒の存在下、水素ガスを用いて水素添加する方法が例示される。水素化金属化合物としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。特に、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の、優先的にイミン・エナミンを還元する還元剤を用いる場合、工程1a)の反応の際に、これらの還元剤の存在下で反応を行うことにより、一工程で一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得ることができる。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量としては、通常、一般式[IV]で表される化合物又は一般式[II]で表される化合物1モルに対して、水素化金属錯体を0.25モル〜30モル、好ましくは1.5〜10モル使用する。
反応温度としては、−20〜100℃、好ましくは0〜50℃が例示され、通常1〜24時間で反応が終了する。
一方、金属触媒存在下、水素ガスを接触させて水素添加する方法において、金属触媒としては、従来公知の触媒が使用可能であり、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、水酸化パラジウム−炭素等が例示される。これら金属触媒の使用量としては、例えば一般式[IV]で表される化合物100重量部に対し、金属触媒を0.01〜1000重量部、好ましくは1.0〜50重量部使用する。
水素添加反応における水素圧としては、常圧〜5気圧が例示され、又、反応温度としては、0〜100℃、好ましくは10〜50℃が例示され、通常、5分〜24時間で反応が終了する。
当該還元反応においては、還元剤の種類、反応形態により適宜、溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール等のアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、水等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。
尚、一般式[II]で表される化合物は、市販品を使用することができ、更には、国際公開公報WO96/13262号に記載の方法等に準じて容易に調製する事ができる。
具体的な一般式[II]で表される化合物としては、
1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、4−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−プロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−プロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−プロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−プロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、3−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、3−ベンジル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)等が例示される。
又、一般式[III]で表される化合物は、例えば下記に示す方法で製造する事ができる。
一般式[III]で表される化合物の製造方法
化合物1を酸化することにより化合物2とする。酸化は、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化クロム、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、三酸化イオウ・ピリジン錯体、塩化オキサリル/ジメチルスルホキシド等の酸化剤を用いて従来公知の方法により行われる。この際、アミンを保護基により保護した後酸化を行い、その後保護基を脱保護してもよい。次いで、化合物2と一般式[VII]で表されるカルボン酸又はスルホン酸とを後述する工程2d)に準じて反応を行い、一般式[III]で表される化合物とする。
又、化合物1と一般式[VII]で表されるカルボン酸又はスルホン酸とを反応させ、一般式[XII]で表される化合物とし、得られた一般式[XII]で表される化合物を酸化することにより、一般式[III]で表される化合物とすることも可能である。反応条件としてはそれぞれ上記記載のものを用いることができる。
化合物1としては、ピペリジン−4−エタノール、3−メチレン−ピペリジン−4−エタノール、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−エタノール、、2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エタノール、2−(ピペリジン−4−イル)−1−プロパノール、1−(ピペリジン−4−イル)−2−プロパノール、3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−オール、7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール等が例示される。これらの化合物は、市販品を使用できるほか、公知の合成法又は後述する製造例の方法に従って調製することが可能である。
製造方法2
製造方法2は4段階の反応であり、この反応の概要を次式に示す。
上記式中、Yは、アミノ基の保護基を表す。R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は前記に同じである。
具体的な工程としては、
2a)一般式[II]で表される化合物と一般式[VIII]で表される化合物とを反応して一般式[IX]で表される化合物とする工程、
2b)工程2a)で得られた一般式[IX]で表される化合物中の窒素−炭素二重結合を還元して一般式[X]で表される化合物とする工程、
2c)工程2b)で得られた一般式[X]で表される化合物の保護基Yを除去して一般式[VI]で表される化合物とする工程、
2d)工程2c)で得られた一般式[VI]で表される化合物と一般式[VII]
で表されるカルボン酸、スルホン酸若しくはそれらの活性化誘導体を反応(アミド化)させて一般式[I]で表される化合物を得る工程、
を包含する方法である。
当該反応は、R3a及びR3bが、水素原子又は低級アルキル基であるか、R3(R3a又はR3b)とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成する場合等に特に好ましい製造方法である。
一般式[VIII]で表される化合物において、アミノ基の保護基Yとしては、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基;ホルミル基等の炭素数1〜6のアルカノイル基;フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、トリクロロエチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が例示され、特にベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が推奨される。
工程2a)
一般式[II]で表される化合物と、一般式[VIII]で表される化合物とを製造方法1の工程1a)の反応条件に準じて反応を行い、一般式[IX]で表される化合物とする。
工程2b)
工程2a)で得られた一般式[IX]で表される化合物を、製造方法1の工程1b)に準じて還元を行い、一般式[X]で表される化合物とする。
工程2c)
工程2b)で得られた一般式[X]で表される化合物の保護基Yを除去してアミン[VI]とする。
保護基Yの除去方法としては、当該基の種類及び目的化合物[I]の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法[Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons社(1981年)]又はそれに準じる方法に従って、酸又は塩基を用いる加溶媒分解(例えば0.01モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等を用いて加水分解する方法;等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を用いて加水分解する方法等)、水素化金属錯体等を用いる化学的還元、又はパラジウム−炭素触媒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル触媒等を用いる水素化分解(接触還元)等により行われる。
具体的には、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基は接触還元により除去され、ホルミル基、ピバロイル基等の炭素数1〜6のアルカノイル基は塩酸、ヒドラジン等により除去され、ベンゾイル基等は水酸化カリウム溶液により除去され、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基は塩酸、トリフルオロ酢酸等により除去され、ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基は接触還元により除去される。
工程2d)
工程2c)で得られた化合物と、一般式[VII]
で表されるカルボン酸、スルホン酸若しくはそれらの活性化誘導体とをアミド化反応することにより一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体とする反応である。尚、一般式[VII]で表されるカルボン酸又はスルホン酸は、市販されているものを使用可能であるほか、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS 2ND EDITION,S.R.Sandler著,Academic Press(1983)等に記されている方法により容易に調製可能である。
この製造方法においては一般式[II]で表される化合物を原料として4段階の反応を連続して行ってよく、又は、別途合成した一般式[IX]で表される化合物、別途合成した一般式[X]で表される化合物或いは別途合成した一般式[VI]で表される化合物を原料として、それぞれ工程2b)、工程2c)、工程2d)の工程から反応を行ってもよい。
一般式[VII]で表される化合物がカルボン酸である場合、その活性化誘導体としては、従来公知のものが使用可能であり、例えば該カルボン酸の無水物、該カルボン酸と他の酸の混合酸無水物、該カルボン酸の低級アルキルエステル、該カルボン酸から導かれるハロゲン化アシル、該カルボン酸のチオールエステル(即ち、チオカルボン酸S−アルキルエステル)、該カルボン酸活性エステル等が例示される。
該カルボン酸と他の酸の混合酸無水物としては、該カルボン酸と炭酸モノエチルの混合酸無水物、該カルボン酸と炭酸モノイソブチルの混合酸無水物等が例示され、カルボン酸低級アルキルエステルとしては、カルボン酸メチルエステル、エチルエステル等が例示される。
カルボン酸由来のハロゲン化アシルとしては、塩化アシル、臭化アシル等が例示される。
チオカルボン酸S−アルキルエステルとしては、チオカルボン酸のS−メチルエステル、S−エチルエステル、S−tertブチルエステル、S−フェニルエステル、S−(2−ピリジル)エステル等が例示される。
チオカルボン酸S−アルキルエステルは、例えば、対応するカルボン酸を原料とし、Chem.lett.,1981年、133頁に記載の方法又はHeterocycles,33巻、131−134頁、1992年に記載の方法等に準じて調製することができる。
カルボン酸活性エステルとしては、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、2−ニトロフェノール、4−ニトロフェノール等のフェノール類、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンズトリアゾール、N−ヒドロキシピペリジン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のヒドロキシ誘導体とカルボン酸とのエステルが例示される。この活性エステルは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド等の縮合剤の存在下、カルボン酸とヒドロキシ誘導体とをエステル化することにより得られる。
このようなカルボン酸の活性化誘導体は、市販のものを用いるか、該カルボン酸から公知の方法(例えば、「ペプチド合成の基礎と実験」(泉屋信夫他、丸善株式会社、1983年)に準じて調製することができる。
具体的な一般式[VII]で表されるカルボン酸としては、安息香酸、2−クロロ安息香酸、3−クロロ安息香酸、3−ブロモ安息香酸、3−ヨード安息香酸、3−メトキシ安息香酸、3−トリフルオロメチル安息香酸、3−クロロメチル安息香酸、3−アセトアミド安息香酸、3−ジメチルアミノ安息香酸、3−シアノ安息香酸、3−ベンゾイル安息香酸、4−クロロ安息香酸、4−ヨード安息香酸、3,4−ジクロロ安息香酸、3,5−ジクロロ安息香酸、2−フルオロ−4−クロロ安息香酸、2−ピリジンカルボン酸、3−ピリジンカルボン酸(ニコチン酸)、2−クロロピリジン−3−カルボン酸、2−チオメチルピリジン−3−カルボン酸、2−チオプロピルピリジン−3−カルボン酸、2−メトキシピリジン−3−カルボン酸、5−クロロピリジン−3−カルボン酸、5−ブロモピリジン−3−カルボン酸、4−メチルピリジン−3−カルボン酸、5−メチルピリジン−3−カルボン酸、6−メチルピリジン−3−カルボン酸、3−ピリジンカルボン酸、5,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸、2−フェノキシピリジン−3−カルボン酸、4−ピリジンカルボン酸、2−クロロピリジン−4−カルボン酸、チオフェン−2−カルボン酸、ナフタレン−1−カルボン酸等が例示され、好ましくは3−ピリジンカルボン酸、ピラジンカルボン酸等が推奨される。
一般式[VII]で表される化合物がスルホン酸である場合、その活性化誘導体としては、従来公知のものが使用可能であり、例えば該スルホン酸無水物、該スルホン酸の低級アルキルエステル、該スルホン酸から導かれるハロゲン化スルホニル、該スルホン酸から導かれるアジ化スルホニル等が例示される。
スルホン酸の低級アルキルエステルとしては、スルホン酸メチルエステル、スルホン酸エチルエステル等が例示される。
スルホン酸から導かれるハロゲン化スルホニルとしては、塩化スルホニル、臭化スルホニル、フッ化スルホニルが例示される。
具体的な一般式[VII]で表されるスルホン酸としては、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、4−ニトロベンゼンスルホン酸、4−トリフルオロベンゼンスルホン酸、4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホン酸、1−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、メシチレンスルホン酸等が例示され、好ましくはベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホン酸等が推奨される。
これらの活性化誘導体は市販されているものを使用可能である他、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS 2ND EDITION,S.R.Sandler著,Academic Press(1983)等に記されている方法により調製可能である。
これら一般式[VII]で表されるカルボン酸、スルホン酸又はそれらの活性化誘導体と一般式[VI]で表されるアミンとのアミド化反応は、従来公知の反応条件により行われる。
カルボン酸又はその活性化誘導体のアミド化
カルボン酸を当該アミド化反応に用いる場合には、例えばカルボニルジイミダゾール、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等、好ましくは1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。
一般式[VII]で表されるカルボン酸をアミド化反応に用いる場合、カルボン酸とアミンとの使用量としては、一般式[VII]で表されるカルボン酸1モルに対し、一般式[VI]で表されるアミンを0.5〜2モル、好ましくは0.6〜1.0モル用いる。
又、前記縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、一般式[VII]で表されるカルボン酸1モルに対して1〜3モル用い、1.0〜1.5モルの範囲内が好ましい。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン等又はそれら溶媒の混合物が挙げられ、中でもテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等が好ましい。
反応温度としては、通常、0〜150℃、好ましくは10〜60℃が例示され、通常、5分間〜2日間で反応が終了する。
又、上記反応は、反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うことができる。当該塩基としては、例えば水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下に行うことが好ましい。又、塩基を使用する場合、その使用量としては、一般式[VII]で表されるカルボン酸又はその活性化誘導体1モルに対して0.05〜10モルが例示され、好ましくは0.05〜5モルが推奨される。
一方、カルボン酸の活性化誘導体をアミド化反応に用いる場合、カルボン酸の活性化誘導体と一般式[VI]で表されるアミンとの使用量としては、一般式[VI]で表されるアミン1モルに対して、活性化誘導体を0.5〜2モル、好ましくは1.0〜1.2モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒又はその混合溶媒等が使用できる。
反応温度としては、−70〜150℃、好ましくは−20〜100℃が例示され、通常、5分間〜2日間で反応が終了する。又、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。
当該塩基の種類及びその使用量としては、前記記載のものが使用できる。
尚、カルボン酸誘導体として、カルボン酸の低級アルキルエステル又はチオカルボン酸のS−アルキルエステルを用いる場合は、反応温度を20〜180℃、反応圧力を1〜200気圧とすることができる。
スルホン酸又はその活性化誘導体のアミド化
当該反応にスルホン酸を用いる場合、五塩化リン、塩化ホスホリル、クロロ硫酸、塩化チオニル等の活性化剤を用い従来公知の方法により活性化してから用いることが望ましい。
当該反応にスルホン酸の活性化誘導体を用いる場合、スルホン酸の活性化誘導体と一般式[VI]で表されるアミンとの使用量としては、一般式[VI]で表されるアミン1モルに対して、一般式[VII]で表されるスルホン酸の活性化誘導体を0.5〜2モル、好ましくは1.0〜1.2モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、該不活性溶媒としてはカルボン酸のアミド化の際用いる溶媒と同様のものが使用でき、反応温度としては、−70〜150℃、好ましくは−20〜100℃が例示され、通常、5分間〜1日間で反応が終了する。又、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。
当該塩基の種類及びその使用量としては、カルボン酸のアミド化の際用いるものと同様のものが使用できる。
尚、スルホン酸誘導体としてスルホン酸低級アルキルエステルを用いる場合、反応温度を20〜180℃、反応圧力を1〜200気圧として反応を行うことにより一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得ることができる。
一般式[X]で表される化合物は、上記工程2a)及び2b)を経由する方法以外にも例えば以下の方法により調製することができる。
一般式[X]で表される化合物の製造方法
B−1
この反応は、原料として製造方法1における一般式[III]で表される化合物に代えて化合物[VIII]を用いるものであり、反応条件は製造方法1に記載のものを使用することができる。尚、化合物[VIII]は、化合物2のアミンをアミノ保護基Yで保護することにより得られる。
B−2
この反応は、原料として後述する製造方法4における一般式[XII]で表される化合物に代えて後述する一般式[XII’]で表される化合物を用いるものであり、反応条件は製造方法4に記載のものを使用することができる。尚、一般式[XII’]で表される化合物は、化合物1のアミンを保護基Yで保護することにより得られる。
B−3
この反応は、原料として後述する製造方法3における一般式[XI]で表される化合物に代えて化合物6を用いるものであり、反応条件は製造方法3に記載のものを使用することができる。尚、化合物6は、製造方法3に記載の一般式[XI]で表される化合物の調製方法に準じて調製可能である。
製法B−1からB−3により得られた化合物7は、必要に応じてフェニル置換基を有していてもよいハロゲン化低級アルキル、あるいはアルキル基上にフェニル置換基を有していてもよいメタンスルホン酸アルキルを用いて、従来公知の方法によりアルキル化することにより一般式[X]で表される化合物とすることができる。
製造方法3
製造方法3は、一般式[II]で表される化合物と一般式[XI]で表される化合物とを反応させる方法である。その概略を下式に示す。
上記式中、Xは、脱離基を表す。R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。
この反応は、一般式[II]で表される化合物と一般式[XI]で表される化合物とを、塩基の存在下又は非存在下、好ましくは存在下で、N−アルキル化反応させることを特徴とする。
上記式中、脱離基Xとして具体的には、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基、1−イミダゾリル基等が例示される。なかでも、Xとしてメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はp−トリルスルホニルオキシ基であるものが推奨される。
一般式[II]で表される化合物と一般式[XI]で表される化合物との使用量としては、一般式[II]で表される化合物1モルにつき、一般式[XI]で表される化合物を0.8〜1.5モル、好ましくは0.95〜1.2モル用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が例示される。
又、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。
塩基の使用量としては、一般式[II]で表される化合物1モルに対し、塩基が1〜5モル、好ましくは1.0〜3.0モルが例示される。
反応温度としては、通常−78〜150℃、好ましくは0〜80℃が例示され、通常、5分間〜7日間、好ましくは30分間〜24時間で反応が終了する。
尚、一般式[XI]で表される化合物は、一般式[XII]で表される化合物を塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン、臭化チオニル、三臭化リン或いは五臭化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤とを反応させることにより、又は一般式[XII]で表される化合物とメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド或いはp−トルエンスルホニルクロリド等とを塩基の存在下で反応させる従来公知の方法により、容易に調製することができる。
製造方法4
製造方法4は、一般式[II]で表される化合物と一般式[XII]で表される化合物とを、ジアルキルアゾジカルボキシレート及び、トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下、縮合反応することにより、一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得るものである。
この方法は、R3aが低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であるが、又はR3aとR4とが一緒になって3〜6員の炭素環を形成した場合に特に好ましい製造方法である。反応の概要を次式に示す。
上記式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。
製造方法4において、ジアルキルアゾジカルボキシレートとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジイソブチルアゾジカルボキシレート、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が例示される。中でも、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジイソブチルアゾジカルボキシレートとトリブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
一般式[II]で表される化合物と一般式[XII]で表される化合物の使用量としては、一般式[II]で表される化合物1モルに対し一般式[XII]で表される化合物が1〜3モル、好ましくは1.0〜1.5モルが例示される。
又、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の使用量としては、一般式[II]で表される化合物1モルに対しジアルキルアゾジカルボキシレートが1〜3モル、好ましくは1〜1.5モルが例示され、又、一般式[II]で表される化合物1モルに対し有機リン化合物が1〜3モル、好ましくは1.0〜1.5モルが例示される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が例示される。
反応温度としては、0〜150℃、好ましくは0〜80℃が例示され、通常、2〜24時間で反応が終了する。
一般式[XII]で表される化合物は、製造方法1で記載したごとく、化合物1と一般式[VII]で表される化合物とを製法方法2d)に準じて反応させることにより得ることができる。
尚、製造方法4においては、一般式[XII]で表される化合物の代わりに、一般式[XII’]
で表される化合物を用いて同様に反応を行い、一般式[X]で表される化合物が得られる。この化合物は、製造方法3に準じて反応を行い、一般式[I]で表される化合物とすることができる。
製造方法5
製造方法5は、一般式[XIII]で表される化合物と、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン[即ち、ビス(トリクロロメチル)カーボネート]、ジホスゲン(即ち、トリクロロメチルクロロホルメート)、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロチオギ酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジチオ炭酸S,S’−ジメチル、ジチオ炭酸S,S’−ジエチル、尿素からなる群より選ばれる化合物とを、好ましくは塩基存在下で反応させて、ベンゾイミダゾロン骨格を形成する工程を包含する方法である。その概略を次式に示す。
上記式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。
本反応は、通常、一般式[XIII]で表される化合物1モルに対して、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ジホスゲン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロチオギ酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジチオ炭酸S,S’−ジメチル、ジチオ炭酸S,S’−ジエチル、尿素等の化合物を0.95〜10モル、好ましくは1.1〜2モル使用する。
本反応は、必要に応じ塩基の存在下に行うことができ、該塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。又、塩基を使用する際の使用量としては、一般式[XIII]で表される化合物1モルに対し塩基を0.9〜5モル、好ましくは1.0〜4.0モル使用する。
反応は、通常不活性溶媒中で行われ、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、0〜150℃、好ましくは10〜100℃が例示され、通常、5分間〜48時間、好ましくは10分間〜24時間で反応が終了する。
反応終了後、過剰の試薬を従来公知の方法により除去し、一般式[I]で表されるベンゾイミダゾロン誘導体の粗生成物を得ることができる。
上記反応において、反応に関与しないアミノ基、水酸基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基は、適宜、アミノ基の保護基又は水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
一般式[XIII]で表される化合物は、例えば、国際公開公報WO97/16192号又は特願平11−291232号等に記載の方法に準じて製造することができる。
製造方法1〜5のなかでも製造方法1〜3又は製造方法5が好ましく、より好ましくは製造方法2が推奨される。
製造方法1〜5において反応後の反応液中には過剰の試薬、副生成物等を含有している場合があり、反応液を濃縮した後或いは濃縮せずに従来公知の方法により単離精製することにより一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を取り出すことができる。
単離精製は、例えば、シリカゲル、アルミナ等の吸着樹脂又はイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。
更に、一般式[I]の化合物が立体異性体の混合物である場合、従来公知の方法に準じ光学活性体を分離してもよい。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体は、従来公知の方法により薬学的に許容されうる塩とすることができ、又、逆に塩から遊離化合物への変換も従来公知の方法に従って行うことができる。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4−トルエンスルホン酸塩等が例示され、より好ましくは塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩が推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体の薬理作用
本発明の化合物の有用性は、以下に示すムスカリン性受容体結合阻害試験によって実証される。
ムスカリン性受容体結合阻害試験
ハーグリーブス(Hargreaves)らの方法[Br.J.Pharmacol.,107巻,494−501頁(1992年)]を改良して行った。すなわち、CHO細胞に発現させたヒトm1、m2、m3、m4又はm5のムスカリン性アセチルコリンレセプター(Receptor Biology社製)、0.2nM[3H]−N−メチルスコポラミン(82Ci/mmol,New England Nuclear社製)及び被検化合物を、ヒトm1、m3又はm5の場合は0.5mlの50mMトリス−塩酸、10mM MgCl2,1mM EDTA溶液(pH7.4)中で、ヒトm2又はm4の場合は0.5mlの50mMトリス−塩酸、10mM MgCl2,1mM EDTA、5000nM GTPγS溶液(pH7.4)中で、室温(約20〜25℃)下、120分間インキュベートした。これをグラスフィルター(Packard社製ユニフィルタープレートGF/C)で吸引濾過し、1mlの氷冷したトリス−塩酸バッファーで4回洗浄した。フィルターを50℃で1時間乾燥後、シンチレーター(Packard社製マイクロシンチ0)を加えてフィルターに吸着した[3H]−N−メチルスコポラミンの放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard社製トップカウント)で測定した。なお[3H]−N−メチルスコポラミンの受容体非特異的結合は、1μM N−メチルスコポラミンを添加して求めた。本発明化合物のムスカリン受容体に対する結合親和性を、チェン及びプルソフ(Cheng and Prusoff)の方法[Biochem.Pharmacol.,22巻,3099−3108頁(1973年)]に従って、標識リガンドである[3H]−N−メチルスコポラミンの結合を50%抑制する被検化合物の濃度(IC50)より算出した解離定数(Ki)により表した。解離定数(Ki)が小さいほど、ムスカリン受容体と結合しやすいこと、即ち、結合阻害効果が高いことを示す。
表1に示す結果から明らかなように、本発明の化合物は、ムスカリンm2、m3及びm5受容体よりもm1及びm4受容体に対して選択的な結合阻害活性を示し、特にm4受容体に対し強い活性を示した。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物
本発明の構造式[I]で表される化合物は、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の予防・治療薬として供することができ、これらの化合物を有効成分とし、更に薬学的に許容されうる添加剤を加えることにより、医薬組成物を調製することができる。
この医薬組成物の形態としては、各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は粉末等の固体の製剤、溶液、懸濁液、シロップ剤又は注射剤等の液状製剤が挙げられる。これらは、その形態に応じ、経口剤又は非経口剤として用いることができる。又、これらの医薬組成物は、製剤の形態に応じて、混和、混練、造粒、圧縮成形、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の従来公知の方法で製造することができる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、薬学的に許容されうる適当な添加物を使用して製造することもできる。そのような添加物としては、例えば、ラクトース、グルコース等の糖類;トウモロコシデンプン、小麦又は米等のデンプン類、ステアリン酸等の脂肪酸;アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、(重質)酸化マグネシウム、(沈降性)炭酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等の無機塩;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はポリアルキレングリコール等の合成高分子;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩;セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類;メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体;結晶セルロース、クエン酸、クエン酸ナトリウム等のカルボン酸類;プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール等のグリコール類;ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート又はショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤;その他、水、ソルビトール、ポリオキシエチレン、ゼラチン、タルク、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、植物油、硬化ヒマシ油、アラビアゴム、シクロデキストリン若しくはヒドロキシプロピルシクロデキストリン等の通常用いられるものが例示される。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は、一般的には0.1〜100重量%、好ましくは0.1〜20重量%の有効成分を含む。
液状製剤は、水、アルコール類又は大豆油、ピーナッツ油若しくはゴマ油等植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる、薬学的に許容されうる適当な添加剤を使用してよく、懸濁液、シロップ剤又は注射剤等の形態として製造される。又、必要に応じて、非イオン系界面活性剤を用いてもよい。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉注射用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体(例えばクエン酸又はクエン酸ナトリウム等の水溶液)若しくは電解質溶液(点滴静注又は静脈内注射用)等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。これらの注射剤はあらかじめ溶解したもののほか、粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、通常、0.1〜10重量%、好ましくは1〜5重量%の有効成分を含む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、0.5〜10重量%の有効成分を含む。
本発明の化合物を、例えばパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の予防・治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人1日あたり、0.01〜10mg/kgを1〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、0.003〜3mg/kgを1〜数回に分けて投与するのが好ましい。更に症状によっては予防的に投与することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。尚、1H−NMRはテトラメチルシランを標準物質として測定した。
製造例1
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩
240mgのピペリジン−4−エタノールを3mlのクロロホルムに溶解し、446mgのDIBOC(Di−tert−butyldicarbonate)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、456mgの1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−エタノールを得た。これを2mlのクロロホルムに溶解し、205μlの塩化メタンスルホニル、1mlのトリエチルアミンを加え、室温で10時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで3回抽出した。この溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。得られた残渣に対し、20mlのジメチルホルムアミド、499mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、477mgの炭酸カリウム、38mgのヨウ化カリウムを加え、80℃で10時間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を振り混ぜ、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去し、残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、275mgの1−[1−[2−[1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。この化合物に10mlの10%塩化水素/メタノールを加え、室温で6時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノールを加え、次いで減圧留去することにより過剰の塩化水素を除き、表題化合物を得た。
実施例1
1−[1−[2−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例1により合成した1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩20mgに10mgの塩化ベンゾイル、27mgのジイソピロピルエチルアミン、2mlのクロロホルムを加え、30分間超音波を照射した。20mgのピペリジンを加え10分放置した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、14mgの表題化合物を無色油として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−2.08(10H,m),2.08−2.32(2H,m),2.32−2.68(4H,m),2.68−3.22(3H,m),3.60−3.88(1H,m),4.30−4.80(2H,m),7.00−7.60(8H,m),7.80−7.87(1H,m),9.31(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:433
実施例2
1−[1−[2−[1−(4−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
塩化ベンゾイルに換えて塩化4−クロロベンゼンスルホニルを用いる他は実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75−2.60(17H,m),2.90−3.15(2H,m),3.65−3.90(2H,m),4.20−4.45(1H,m),6.95−7.15(3H,m),7.15−7.35(1H,m),7.52(2H,d,J=8.4Hz),7.71(2H,d,J=8.4Hz),8.87(1H,s)
ESI−MS(M+H)+:503/505
実施例3
1−[1−[2−[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル]ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
塩化ベンゾイルに換えて塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルを用いる他は実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10−2.60(17H,m),2.95−3.15(2H,m),3.70−3.90(2H,m),4.25−4.45(1H,m),6.90−7.15(3H,m),7.15−7.30(1H,m),7.36(2H,d,J=9.0Hz),7.83(2H,d,J=9.0Hz),9.47(1H,s)
ESI−MS(M+H)+:553
実施例4
1−[1−[2−[1−(ピラニジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例1により合成した1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩73mgに28mgのピラジンカルボン酸、101μlのトリエチルアミン、14mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、5mlのクロロホルム中に懸濁させ、次いで52mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて振り混ぜ、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、40mgの表題化合物を無色油として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.98(10H,m),2.05−2.20(2H,m),2.30−2.60(3H,m),2.75−2.95(1H,m),3.00−3.20(3H,m),3.80−3.98(1H,m),4.25−4.50(1H,m),4.65−4.85(1H,m),6.95−7.17(3H,m),7.20−7.40(1H,m),8.56(1H,dd,J=1.5Hz、2.7Hz),8.63(1H,d,J=2.7Hz),8.90(1H,d,J=1.5Hz),9.57(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:435
製造例2
1−[1−[2−(1,2,5,6−テトラヒドロ−4−ピリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩
300mgの(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イリデン)酢酸エチルエステル(市販化合物の1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドンとホスホノ酢酸トリエチルとを従来公知の方法に従ってHorner−Wittig反応することにより調製した。)を30mlのテトラヒドロフランに溶解し、−78℃に冷却した。1.3mlのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(1.5M)を加え、15分攪拌した後、150μlの酢酸を加え、1時間かけて室温まで温めた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去して329mgの(1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)酢酸エチルエステルを得た。これを10mlのテトラヒドロフランに溶解して0℃に冷却し、80mgの水素化リチウムアルミニウムを加えた。反応液を15分間攪拌した後、過剰量の硫酸ナトリウム十水和物を加え室温で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、228mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)エタノールを得た。
このうち25mgを3mlの酢酸エチルに溶解し、16mgの塩化メタンスルホニル、35mgのトリエチルアミンを加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を3mlのアセトニトリルに溶解し、アセトニトリル溶液に30mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、35mgの炭酸カリウム、5mgのヨウ化カリウムを加え、70℃に加熱し7時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、35.8mgの表題化合物を無色油として得た。
実施例5
1−[1−[2−[1,2,5,6−テトラヒドロ−1−(ピラニジルカルボニル)−4−ピリジル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩に替えて、製造例2の方法で合成した1−[1−[2−(1,2,5,6−テトラヒドロ−4−ピリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−2.70(12H,m),3.02−3.26(2H,m),3.59−4.50(5H,m),5.32−5.60(1H,m),7.00−7.33(4H,m),8.13−8.22(1H,m),8.50−8.60(1H,m),8.60−8.69(1H,m),8.92−8.99(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:433
製造例3
1−[1−[2−(3−メチレン−4−ピペリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩
1.10gの1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−メタノール(Tetrahedron、54巻、25号、7045頁、1998年に記載の方法で調製した)、914mgのオルトギ酸エチル、130mgの2,4−ジニトロフェノールを30mlのキシレンに溶解し、得られた溶液を140℃に加熱し、生成してくるエタノールを除きながら7時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、692mgの1−tert−ブトキシカルボニル−3−メチレンピペリジン−4−酢酸エチルエステルを得た。これを20mlのテトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却し111mgの水素化リチウムアルミニウムを加え1時間攪拌した。次いで反応液に硫酸ナトリウム十水和物を過剰量加え、15分間攪拌の後、混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより558mgの粗1−tert−ブトキシカルボニル−3−メチレンピペリジン−4−エタノールを得た。
このうち100mgを3mlのクロロホルムに溶かし、35μlの塩化メタンスルホニル、173μlのトリエチルアミンを加え、室温で2時間攪拌した。反応液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を留去した。残渣を2mlのジメチルホルムアミドに溶解し、99mgの1,3−ジヒドロ−1−(4−ピペリジル)−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、86mgの炭酸カリウムを加え、80℃に加熱し、5時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、32mgの1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニル−3−メチレン−4−ピペリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。このうち30mgを2mlの10%塩化水素/メタノールに溶解し、室温で8時間攪拌した。反応液を濃縮し、更に、メタノールを加え、次いで減圧留去することにより過剰の塩化水素を留去し、29mgの表題化合物を無色固体として得た。
実施例6
1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)−3−メチレン−4−ピペリジル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩に替えて製造例3で合成した1−[1−[2−(3−メチレン−4−ピペリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−2.65(13H,m),3.00−3.20(2H,m),3.40−3.70(1H,m),3.70−4.65(3H,m),4.30−4.45(1H,m),4.70−5.18(2H,m),6.99−7.15(3H,m),7.20−7.35(1H,m),8.50−8.70(2H,m),8.92(1H,s),9.10−9.35(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:447
製造例4
(S * )−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩および(R * )−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩(S*およびR*は立体異性体を区別するために割り当てた仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの4位の配置を表す)
0℃に冷やした50mgの水素化ナトリウムの5mlのテトラヒドロフラン懸濁液に210μlのジエチルホスホノ酢酸エチルを加え、室温に戻し1時間攪拌した。再び0℃に冷却し、反応液に205mgの1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−オン(国際公開公報WO00/00203号に記載の化合物)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去した後、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1で溶出し、次いで7/1で溶出した)で精製し、173mgの(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イリデン)酢酸エチルエステルを無色油として得た。
得られた化合物を5mlのメタノールと1mlのテトラヒドロフランとの混合液に溶かし、39mgの10%パラジウム炭素を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣を6mlのジエチルエーテルに溶かした。エーテル溶液を0℃に冷やし、23mgの水素化リチウムアルミニウムを加え、窒素雰囲気下3時間攪拌した。次いでエーテル溶液に過剰量の硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温に戻し90分攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、150mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イル)エタノールを無色油として得た。これを10mlの酢酸エチルに溶解し、170μlのトリエチルアミンと52μlの塩化メタンスルホニルを加え、室温で15分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣を6mlのジメチルホルムアミドに溶かし、132mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、168mgの炭酸カリウム、10mgのヨウ化カリウムを加え、80℃に加熱し16時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、153mgの1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを無色油として得た。これを光学活性カラム(キラルセルOD(ダイセル化学社製)、ヘキサン/イソプロピルアルコール/ジエチルアミン=90/10/0.1)を用いて光学分割し、早く溶出される異性体として27mg、後から溶出されてくる異性体として39mg、両者の混合物を33mg得た。両異性体を区別するため、便宜上早く溶出される異性体を(R*)−1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、後から溶出されてくる異性体を(S*)−1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとした。両異性体はそれぞれ1mlの10%塩化水素/メタノールで処理することにより、表題化合物へと導いた。
実施例7
(S * )−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(S*は立体異性体を区別するために割り当てた仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの4位の配置を表す。)
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩に替えて製造例4の方法で合成した(S*)−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例4と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−2.21(12H,m),2.35−2.55(4H,m),3.05−3.15(2H,m),3.34−3.74(4H,m),3.80−4.00(1H,m),4.26−4.50(1H,m),7.00−7.10(3H,m),7.29−7.38(1H,m),8.50−8.95(3H,m),9.73(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:449
実施例8
(R * )−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(R*は仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの4位の配置を表す。)
(S*)−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンに替えて製造例4の方法で合成した(R*)−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例7と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−2.21(12H,m),2.35−2.55(4H,m),3.05−3.15(2H,m),3.34−3.74(4H,m),3.80−4.00(1H,m),4.26−4.50(1H,m),7.00−7.10(3H,m),7.29−7.38(1H,m),7.94(1H,brs),8.50−8.95(3H,m)
ESI−MS(M+H)+:449
実施例9
(S * )−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(S*は立体異性体を区別するために割り当てた仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの4位の配置を表す。)
ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いる他は実施例7と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−2.21(13H,m),2.30−2.60(4H,m),3.00−3.15(2H,m),3.25−3.65(3H,m),3.81−4.02(1H,m),4.25−4.45(1H,m),7.00−7.10(3H,m),7.20−7.39(2H,m),7.74(1H,d,J=7.7Hz),8.27(1H,brs),8.60−8.70(2H,m)
ESI−MS(M+H)+:448
実施例10
(R * )−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4 * −イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(R*は仮の立体配置であり、4*置換基に関する異性体である。)
ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いる他は実施例8と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−2.21(13H,m),2.30−2.60(4H,m),3.00−3.15(2H,m),3.25−3.65(3H,m),3.81−4.02(1H,m),4.25−4.45(1H,m),7.01−7.11(3H,m),7.20−7.39(2H,m),7.74(1H,d,J=7.7Hz),8.60−8.70(2H,m),9.13(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:448
製造例5
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
765mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イリデン)プロピオン酸エチルエステル(国際公開公報WO99/40070号に記載の合成法に準じて調製した。)を4mlのメタノールに溶解し、100mgの10%パラジウム−炭素を加え水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。次いで反応液を濾過してその濾液を濃縮し743mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチルエステルを微黄色油として得た。このうち306mgを9mlのテトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却した。このテトラヒドロフラン溶液に150mgの水素化リチウムアルミニウムを少しずつ加えた。反応液を0℃で1時間攪拌後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温に戻し一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し313mgの微黄色油の2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロパノール)を得た。このうち210mgを2mlのジクロロメタンに溶解し、−78℃に冷却した188μlの塩化オキサリルと359μlのジメチルスルホキシドのジクロロメタン(4ml)溶液中に5分かけて加えた。30分攪拌後、この反応液に993μlのトリエチルアミンの0.5mlジクロロメタン溶液を加え、室温に戻し25分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、濃縮し、163mgの淡黄色油を得た。
上記化合物に147mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、水素化シアノホウ素ナトリウムと塩化亜鉛(それぞれ0.3mol/l)のメタノール性溶液2.7mlを加え、室温で20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1、1/2)で精製し、97mgの1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを無色アモルファスとして得た。
このうち65mgを1mlの10%塩化水素/メタノールに溶かし、得られたメタノール溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、pH=10になるまで1規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去することにより、50mgの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
実施例11
1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロ ピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例5の方法で合成した1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン6.4mgに3.6mgのピラジンカルボン酸、5.5mgのN−エチル−N’−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド、4.4mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、10μlのトリエチルアミン、1mlのクロロホルムを加え、室温で3時間攪拌した。反応液にpH=10になるまで1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、6.0mgの表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=4.8Hz),1.23−1.88(8H,m),2.00−2.20(3H,m),2.26−2.56(3H,m),2.72−2.88(1H,m),2.92−3.18(3H,m),3.90−4.00(1H,m),4.28−4.40(1H,m),4.78−4.88(1H,m),7.00−7.16(3H,m),7.20−7.31(1H,m),8.52−8.59(1H,m),8.60−8.66(1H,m),8.91(1H,s),8.95−9.12(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:449
実施例12
1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いる他は実施例11に準じて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.3Hz),1.20−1.95(8H,m),2.02−2.20(3H,m),2.29−2.56(3H,m),2.70−2.92(1H,m),2.95−3.16(3H,m),3.70−3.85(1H,m),4.28−4.40(1H,m),4.70−4.88(1H,m),7.01−7.13(3H,m),7.20−7.30(1H,m),7.33−7.41(1H,m),7.76−7.82(1H,m),8.62−8.70(2H,m),8.93−9.06(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:448
実施例13
1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
ピラジンカルボン酸に替えて3−クロロ安息香酸を用いる他は実施例11に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=6.6Hz),1.18−1.90(8H,m),2.00−2.22(3H,m),2.28−2.55(3H,m),2.66−2.75(1H,m),2.93−3.10(3H,m),3.69−3.72(1H,m),4.28−4.40(1H,m),4.70−4.83(1H,m),7.00−7.15(3H,m),7.20−7.57(5H,m),8.98−9.08(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:481
製造例6
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1.01gの1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−酢酸 エチルエステルを4mlのメタノールに溶解し2mlの4N水酸化ナトリウム水溶液を加え3時間攪拌した。1N塩酸を加え反応液を酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、溶媒を留去して840mgの粗1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−酢酸を得た。これに対し5mlのクロロホルム、318mgのN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、500mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、623mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩、1.13mlのトリエチルアミンを順次加え、一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去し、796mgのN−メチル−N−メトキシ−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−アセトアミド)を得た。このうち353mgを5mlのテトラヒドロフランに溶解し、−78℃で0.62mlの3Mメチルマグネシウムブロマイド/エーテル溶液を加え10分間攪拌した後、0℃で40分間攪拌した。ここに0.20mlの3Mメチルマグネシウムブロマイド/エーテル溶液を再び加えた後さらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥の後、溶媒を留去して300mgの粗1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−オキソプロピル)ピペリジンを得た。このうち142mgに対し、2.5mlの1,2−ジクロロエタン、128mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、174mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、0.04mlの酢酸を加え、一晩攪拌した。ここへ0.04mlの酢酸、5mlの1,2−ジクロロエタン、174mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを再び加え、混合物を5日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを8に調整したのち、酢酸エチルを加え、分液を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1、1:2、クロロホルム/メタノール=100:1、40:1)で精製し、31mgの1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。このうち28mgを2mlの10%塩化水素/メタノールに溶解し、室温で4時間攪拌の後、溶媒を留去した。残渣に1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを10に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去することにより、21mgの表題化合物を無色固体として得た。
実施例14
1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−メチルエチル]ピペリジシ−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例6の方法で合成した9.7mgの1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンに対し、1mlのクロロホルム、4.4mgのニコチン酸、8mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩、6.4mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.01mlのトリエチルアミンを加え一晩攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥、溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=11:1)で精製し、10.1mgの表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,d,J=6.3Hz),1.10−2.00(9H,m),2.27−2.62(4H,m),2.70−2.98(4H,m),3.00−3.18(1H,m),3.65−3.83(1H,m),4.23−4.38(1H,m),4.60−4.82(1H,m),6.98−7.12(3H,m),7.18−7.30(1H,m),7.32−7.45(1H,m),7.70−7.80(1H,m),8.60−8.75(2H,m),9.07−9.18(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:448
製造例7
1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イリデン]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
90mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イリデン)エタノールを4mlの酢酸エチルに溶解し70マイクロリットルのトリエチルアミンと33マイクロリットルの塩化メタンスルホニルを加え室温で15分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥の後、溶媒を留去した。残渣を3mlのジメチルホルムアミドに溶解し、90mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、150mgの炭酸カリウムを加え室温で3時間攪拌の後、80℃に加熱しさらに3時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、15.3mgの1−[1−[2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イリデン]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。これを2mlの10%塩化水素/メタノールに溶解し、室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に対し、2mlのジメチルホルムアミド、50mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、20マイクロリットルのトリエチルアミン、15mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上乾燥、溶媒留去の後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより、2.7mgの表題化合物を無色油として得た。
実施例15
1−[1−[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例7で得られた1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イリデン]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンに対し、0.1mlの2%四酸化オスミウム水溶液、10mgのN−メチルモルホリン−N−オキシド、2mlのアセトニトリル、1mlの水を0℃で加え15分間攪拌の後、室温に戻し1日攪拌した。反応液に酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥、溶媒留去の後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより1.8mgの表題化合物を無色油として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−2.80(12H,m),3.00−3.77(6H,m),4.20−4.75(2H,m),7.00−7.57(5H,m),7.72−7.80(1H,m),8.05−8.16(1H,m),8.62−8.70(2H,m)
ESI−MS(M+H)+:448
実施例16
1−[1−[2−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて2−クロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色油として得た。
[M+H]+=467
実施例17
1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3−クロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10−2.00(9H,m),2.05−2.20(2H,m),2.35−2.60(4H,m),2.70−3.15(4H,m),3.60−3.80(1H,m),4.25−4.45(1H,m),4.60−4.75(1H,m),7.00−7.12(3H,m),7.26−7.41(5H,m),9.36(1H,brs)
[M+H]+=467
実施例18
1−[1−[2−[1−(3−ブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチ ル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3−ブロモ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
[M+H]+=511,513
実施例19
1−[1−[2−[1−(3−ヨードベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3−ヨード安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
[M+H]+=559
実施例20
1−[1−[2−[1−(3,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3,5−ジクロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
[M+H]+=501,503
実施例21
1−[1−[2−[1−(3,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3,4−ジクロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
[M+H]+=501,503
実施例22
1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー ル−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10−2.00(9H,m),2.05−2.20(2H,m),2.35−2.55(4H,m),2.70−3.15(4H,m),3.60−3.80(1H,m),4.25−4.45(1H,m),4.60−4.78(1H,m),7.00−7.10(3H,m),7.25−7.40(2H,m),7.68−7.80(1H,m),8.55−8.70(3H,m)
[M+H]+=434
実施例23
1−[1−[2−[1−[(4,5−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて4,5−ジクロロニコチン酸を用い、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05−2.60(15H,m),2.70−2.95(1H,m),3.00−3.25(3H,m),3.55−3.80(1H,m),4.25−4.45(1H,m),4.55−4.80(1H,m),6.95−7.15(3H,m),7.15−7.35(1H,m),7.86(1H,d,J=2.1Hz),8.34(1H,s),9.60(1H,s)
[M+H]+=502,504
実施例24
1−[1−[2−[1−[(5−ブロモ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて5−ブロモニコチン酸を用いて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
[M+H]+=512,514
実施例25
1−[1−[2−[1−(2−テノイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えてチオフェン−2カルボン酸を用いて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
[M+H]+=439
実施例26
1−[1−[2−[1−[(2−プロピルチオ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に変えて2−(プロピルチオ)ニコチン酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,t,J=7.5Hz),0.80−2.60(18H,m),2.70−2.90(1H,m),2.90−3.30(4H,m),3.30−3.50(1H,m),4.25−4.50(1H,m),4.65−4.85(1H,m),6.90−7.50(6H,m),8.43(1H,d,J=4.8Hz),9.02(1H,s)
[M+H]+=508
製造例8
1−[1−[(1α,5α,7β)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
215mgの(1α,5α)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−オン、200mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、15mlの0.3Mメタノール性シアノ水素化ホウ素亜鉛を混合し室温で一晩攪拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=19:1)で精製し、240mgの1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。これを10mlのクロロホルムに溶解し、3mlのトリフルオロ酢酸を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒留去することにより、110mgの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
実施例27
1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例8で得られた1−[1−[(1α,5α,7β)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン26mgに対し、1mlのクロロホルム、10mgのピラジンカルボン酸、30マイクロリットルのトリエチルアミン、16mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、23mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、11mgの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.60(2H,m),1.68−1.95(4H,m),2.06−2.35(4H,m),2.35−2.60(1H,m),2.60−2.82(3H,m),3.05−3.25(2H,m),3.70−4.00(3H,m),4.27−4.47(1H,m),6.95−7.14(3H,m),7.22−7.38(1H,m),8.55(1H,dd,J=1.4,2.5Hz),8.64(1H,d,J=2.5Hz),9.12(1H,d,J=1.4Hz),9.32(1H,s)
[M+H]+=433
製造例9
1−[1−[(1α,5α,7α)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩
710mgの(1α,5α)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−オンを20mlのメタノールに溶解し120mgの水素化ホウ素ナトリウムを氷冷下加え1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで酢酸エチルを反応液に加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム上乾燥した後溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1、3:7)で精製することにより540mgの(1α,5α,7β)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−オールを得た。このうち517mgを20mlのクロロホルムに溶解し、1.6mlのトリエチルアミン、0.26mlの塩化メタンスルホニルを加え室温で40分間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上乾燥、溶媒留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1、3:7)で精製し、662mgの(1α,5α,7β)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−7−(メチルスルホニルオキシ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンを得た。このうち205mgを5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、205mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、185mgの炭酸カリウムを加え、80℃に加熱し一晩攪拌した。放冷後、反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上乾燥、溶媒留去の後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97:3、10:1)で精製することにより32mgの1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。このうち30mgを10mlの10%塩化水素/メタノールに溶解し、一晩攪拌したのち、溶媒を留去することにより、28mgの表題化合物を得た。
実施例28
1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
14mgの1−[1−[(1α,5α,7α)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン 二塩酸塩に0.1mlのトリエチルアミン、1mlのクロロホルム、9mgのピラジンカルボン酸、14mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩、10mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は硫酸マグネシウム上乾燥、濃縮ののちシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、4mgの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51−1.70(2H,m),1.72−1.99(4H,m),2.04−2.23(2H,m),2.32−2.62(3H,m),2.80−3.00(2H,m),3.02−3.22(2H,m),3.50−3.72(2H,m),3.87−4.10(2H,m),4.23−4.50(1H,m),6.95−7.12(3H,m),7.19−7.40(1H,m),8.44(1H,s),8.55(1H,dd,J=1.5,2.6Hz),8.65(1H,d,J=2.6Hz),9.13(1H,d,J=1.5Hz)
[M+H]+=433
実施例29
1−[1−[(1α,7α,9β)−4−(ピラジニルカルボニル)−4−アザ ビシクロ[5.3.0]ノナン−9−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例27と同様の方法で、1−[1−[(1α,5α,7β)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンに替えて1−[1−[(1α,7α,9β)−4−アザビシクロ[5.3.0]ノナン−9−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用いて、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.14−2.40(2H,m),1.55−2.61(15H,m),3.05−3.29(4H,m),3.62−3.82(1H,m),4.22−4.48(2H,m),6.96−7.15(3H,m),7.25−7.40(1H,m),8.55(1H,dd,J=1.6,2.6Hz),8.62(1H,d,J=2.6Hz),8.88(1H,d,J=1.6Hz),9.68(1H,s)
[M+H]+=461
産業上の利用可能性
本発明のベンズイミダゾロン誘導体は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に拮抗する作用を有し、例えばパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の治療薬及び/又は予防薬として有用である。
本発明は、医薬の分野において有用な置換ベンゾイミダゾロン誘導体に関し、より詳しくは、ムスカリン性アセチルコリン受容体M1とM4サブタイプの両方が一方に選択的拮抗作用を有する、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害等の予防治療薬として有用な置換ベンゾイミダゾロン誘導体に関する。
背景技術
ムスカリン受容体には少なくとも5種のサブタイプ(M1受容体、M2受容体、M3受容体、M4受容体、M5受容体)があり、これら受容体は各組識又は臓器に異なった分布で存在している。アトロピン、スコポラミンに代表される非選択的ムスカリン受容体拮抗薬は、これらのサブタイプに対して同程度の強さの遮断作用を有する。これらの薬剤はパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジアのような運動障害、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシアのような消化器疾患、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病、排尿障害に有効であるが、一方で、心悸亢進、眼圧上昇、口渇、発汗抑制、散瞳、便秘などの副作用を引き起こし、そのため充分な薬効に必要な用量まで用いることができないことがしばしばある[Basic and Clinical Pharmacology 4th Ed.,(APPLETON&LANGE),83−92頁(1989年);Drug News&Perspective、5巻、6号、345−352頁(1992年);The Merck Manual 16th ed.,1282−1283頁,1499頁(1992年)等参照]。
近年の研究により、これらの副作用は、M2受容体とM3受容体の一方又は両方が関わっていることが示されてきた。すなわち、心悸亢進の副作用は主にM2受容体遮断に起因すると考えられており、一方、口渇・発汗抑制・散瞳・便秘は主にM3受容体遮断に起因すると考えられている[Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics.292巻、3号、877−885頁(2000年);Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.97巻、17号、9579−9584頁(2000年)等参照]。
一方、パーキンソン病・パーキンソニズム・ジストニア・アキネジアのような運動障害に関しては、M4受容体が関わっていることが示唆されている[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.96巻、18号、10483−10488頁(1999年)等参照]。
又、M4受容体は、胆嚢収縮、膀胱平滑筋の弛緩、疼痛等の様々な生理作用に関与していることも示唆されている[Pharmacological Research.39巻、5号、389−95頁(1999年);Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics、283巻、2号、750−6頁(1997年);Journal of Autonomic Pharmacology.18巻、4号、195−204頁(1998年)、Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics、282巻、1号、430−439頁(1997年)等参照]。
更に、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病に関しては、下記論文に示されるデータから、M1受容体又はM4受容体の関与が示唆される[Neurochemisty International.25巻、5号、455−64頁(1994年)、Neuropharmacology.27巻、9号、949−56頁(1988年)等参照]。
上記のことを考慮すると、M1又はM4受容体に対して選択的な拮抗作用を有し、M2、M3受容体に対する遮断効果が弱い物質は、心悸亢進、口渇、発汗抑制、散瞳、便秘等の副作用を起こさずに、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害等の疾病に治療効果を示すことが期待できる。
本発明化合物と構造的に近似する化合物は、国際公開公報WO96/13262号、WO97/16192号、WO97/40035号、WO99/32481号等に開示されており、いずれも1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン骨格を有する点で共通する。しかしながら、WO97/16192号、WO97/40035号又はWO99/32481号に記載の化合物類は、上記骨格のピペリジン環の1位に置換する官能基の種類が本願とは異なっている。一方、WO96/13262号ではピペリジン環1位の置換基の種類が幅広い範囲をもってクレイムされており、本願に係る化合物の一部がこの中に包含されるものの、本発明の特徴であるピペリジン環と含窒素脂環族複素環基との間にスペーサーを有する化合物については何ら具体的開示がされていない。
更には、WO99/32481号又はWO97/40035号に開示されている化合物については、特にムスカリンM1又はM4受容体に対し高い選択性を持って阻害することについては記載されていない。一方、WO97/16192号、WO96/13262号に記載の化合物は、ムスカリンM1、M2及びM4受容体に対して阻害作用を示し、M3受容体に対する阻害作用は弱いと記されてはいるが、具体的な化合物とその阻害活性については何ら開示されておらず、又、M1及びM4受容体に対して選択的阻害作用を有することについては記載がない。
発明の開示
本発明は、医薬品として有用なムスカリン性受容体M1サブタイプ又はM4サブタイプ、特にM4サブタイプに対して選択的拮抗作用を有する化合物及びその製造方法を提供することを目的とする。
更に本発明は、ムスカリン性受容体拮抗薬、及びムスカリン性受容体(特にM1又はM4受容体)が関連する疾病或いは症状の治療薬・予防薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行い、1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンと含窒素複素環基とを有する化合物群において、両部分構造の間にエチレン基をスペーサーとして有することを化学構造的特徴とする特定のベンズイミダゾロン誘導体が、ムスカリン性受容体のM1又はM4サブタイプ、特にM4サブタイプに対し選択的拮抗作用を有することを見いだし、更にこれらの化合物が、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害等の予防薬或いは治療薬として有用であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
項1.一般式[I]
[式中、A環
(以下、この基を「A環」という。)は、窒素原子を1つ含有する5〜8員の脂肪族複素環を表す。R1は、ベンゼン環上に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し;R2は、水素原子又はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し;R3a及びR3bは、水素原子又はR3を表し、R3aが水素原子のときR3bはR3を表し、R3aがR3のときR3bは水素原子を表し;R3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を表し、又はR3(即ち、R3a又はR3b)とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成し;R4及びR5は、複素環を構成する任意の炭素原子に結合しており、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルケニル基を表すか、R4又はR5がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するか、R3(即ち、R3a又はR3b)とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成するか或いはR4とR5とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成し;R6は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、(低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、カルバモイルアミノ基、(低級アルキルカルバモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルカルバモイル)アミノ基及びフェノキシ基の群から選択される1種若しくは2種以上の置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基を表し;Zは、カルボニル基(−CO−)又はスルホニル基(−SO2−)を表す。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項2.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、一般式[I−a]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6及びA環は、項1に記載のものと同じである。]である項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項3.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、一般式[I−b]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6及びA環は、項1に記載のものと同義である。]である項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項4.A環が、ピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタメチレンイミン環及び1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環からなる群から選択されるものである項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項5.R6が、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−トリル基、3−トリル基、4−トリル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3−ブロモフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、2−(ジメチルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルアミノ)フェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、2−(アセトアミド)フェニル基、3−(アセトアミド)フェニル基、3−(クロロメチル)フェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、2−(フェノキシ)フェニル基、3−(フェノキシ)フェニル基、ピラジニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−シアノ−3−ピリジル基、2−クロロ−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、2,3−ジクロロピリジン−5−イル基、5−メチル−3−ピリジル基、2−メトキシピリジル基、2−フェノキシピリジル基、2−(メチルチオ)ピリジル基、2−メチルピリジン−5−イル基、3−ブロモピリジン−5−イル基、2,6−ジメトキシピリジル基、2−(プロピルチオ)ピリジル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−キノリル基及び3−キノリル基からなる群から選択される基である項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項6.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、
・1−[1−[2−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(4−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル]ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1,2,5,6−テトラヒドロ−1−(ピラジニルカルボニル)−4−ピリジル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)−3−メチレン−ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ヨードベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−クロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(4,5−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−ブロモ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−テノイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−(1−ピラジニルカルボニルピペリジン−4−イル)エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5,6−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]−ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(2−プロピルチオ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,7α,9β)−4−(ピラジニルカルボニル)−4−アザビシクロ[5.3.0]ノナン−9−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(3−ピリジルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(ピラジニルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン若しくは
・1−[1−[[6−(3−ピリジルカルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−1−イル]メチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンである項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項7.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
a)一般式[II]
[式中、R1、R2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[III]
[式中、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とを反応させ、一般式[IV]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物を得る工程、
b)工程a)で得られた一般式[IV]で表される化合物を還元(窒素−炭素二重結合を還元)する工程、
を包含する方法、
項8.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[II]
[式中、R1及びR2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[III]
[式中、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とを、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される反応剤(還元剤)の存在下で反応させる工程、を包含する方法、
項9.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[II]
[式中、R1及びR2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[V]
[式中、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。R7は、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基又はp−トリルスルホニル基を表す。]で表される化合物とを、好ましくは塩基の存在下、反応させる工程を包含する方法、
項10.一般式[I−a]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[VI]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物と、一般式[VII−a]
[式中、R6は、前記に同じである。]で表されるカルボン酸又はその活性化誘導体とを反応(アミド化反応)させる工程を包含する方法、
項11.一般式[I−b]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[VI]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物と、一般式[VII−b]
[式中、R6は、前記に同じである。]で表されるスルホン酸若しくはその活性化誘導体とを、塩基の存在下又は非存在下で反応させる工程を包含する方法、
項12.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容されうる添加剤を含有する医薬組成物、
項13.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を有効成分とするムスカリン性受容体拮抗薬、
項14.一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を有効成分とする、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害の治療薬及び/又は予防薬に関する。
さらに本発明は、
項15.R3a及びR3bが両方とも水素原子であるか、又はR3a若しくはR3bのいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基である項1〜3のいずれかの項に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項16.R6が、フェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、ピラジニル基及び3−ピリジル基からなる群から選択される基である項1〜3のいずれかの項に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩、
項17.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[XIII]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物と、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ジホスゲン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジチオ炭酸S,S−ジメチル、ジチオ炭酸S,S−ジエチル及び尿素からなる群より選ばれる化合物とを、好ましくは塩基の存在下で反応させる工程を包含する方法、
項18.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[IV]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物を還元する(窒素−炭素二重結合を還元する)工程を包含する方法、
項19.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
a)一般式[II]
[式中、R1及びR2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[VIII]
[式中、R3a、R3b、R4、R5及びA環は前記に同じである。Yは、アミノ基の保護基を表す。]で表される化合物とを反応して一般式[IX]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、Y及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とする工程、
b)前記工程a)で得られた一般式[IX]で表される化合物中の窒素−炭素二重結合を還元して一般式[X]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、Y及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とする工程、
c)前記工程b)で得られた一般式[X]で表される化合物の保護基Yを除去して一般式[VI]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とする工程、
d)前記工程c)で得られた一般式[VI]で表される化合物と一般式[VII]
[式中、R6及びZは、前記に同じである。]
で表されるカルボン酸、スルホン酸又はそれらの活性化誘導体とを反応(アミド化反応)させる工程、を包含する方法、
項20.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
一般式[II]
[式中、R1及びR2は、前記に同じである。]で表される化合物と一般式[XII]
[式中、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。]で表される化合物とを、ジアルキルアゾジカルボキシレート及び、トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下、縮合反応する工程を包含する方法、
項21.パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害用の治療及び/又は予防に適する医薬組成物の調製のための一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の使用、
項22.一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を患者に投与することを特徴とする、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、動揺病又は排尿障害の治療方法及び/又は予防方法、に関する。
以下、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。
「低級アルキル基」としては、炭素数1〜6の直鎖状又は分岐状のアルキル基が例示され、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基等が挙げられる。
「フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基の任意の位置の水素原子がフェニル基で置換されていてもよい基が例示され、前記の具体例に加えて、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」としては、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基が例示され、具体的にはビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、3−ブテニル基、2−ブテニル基、1−ブテニル基、1−メチルアリル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−エチルビニル基、2−メチルアリル基、2−メチル−1−プロペニル基、3−メチル−2−ブテニル基、4−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」としては、炭素数2〜6の直鎖又は分岐状のアルキニル基が例示され、具体的にはエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−メチル−2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1−ペンチニル基、1−ヘキシニル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」としては、炭素数3〜6のシクロアルキル基が例示され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「ハロゲン化低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基における置換可能な任意の水素原子が1又は2以上、好ましくは1〜3個のハロゲン原子で置換されているアルキル基が例示され、具体的にはクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−クロロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2−フルオロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」としては、硫黄原子に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」としては、スルホニル基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキル基が置換した基、すなわち、炭素数1〜6のアルコキシ基が例示され、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」としては、前記低級アルコキシ基の置換可能な任意の位置が1又は2以上、好ましくは1〜3のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基が例示され、具体的には上記に例示したアルコキシ基に加えて、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「低級アシル基」としては、炭素数1〜6のアルカノイル基が例示され、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アシルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アシル基が置換した基が例示され、具体的にはホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、カルボニル基に前記低級アルコキシ基が置換した基、すなわち、総炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基が例示され、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル基」としては、カルバモイル基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、sec−ブチルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」としては、カルバモイル基に前記低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルファモイル基」としては、スルファモイル基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、sec−ブチルスルファモイル基、tert−ブチルスルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」としては、スルホニル基に前記ジ低級アルキルアミノ基が結合した基が例示され、具体的にはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、メチルプロピルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイルオキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキルカルバモイル基が結合した基が例示され、具体的にはメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、sec−ブチルカルバモイルオキシ基、tert−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」としては、酸素原子に前記ジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基が例示され、具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジプロピルカルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルコキシカルボニル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基、ペントキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「(低級アルキルスルファモイル)アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルファモイル基がモノ置換した基が例示され、具体的には(メチルスルファモイル)アミノ基、(エチルスルファモイル)アミノ基、(プロピルスルファモイル)アミノ基、(イソプロピルスルファモイル)アミノ基、(ブチルスルファモイル)アミノ基、(sec−ブチルスルファモイル)アミノ基、(tert−ブチルスルファモイル)アミノ基等が挙げられる。
「(ジ低級アルキルスルファモイル)アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルスルファモイル基が置換した基が例示され、具体的には(ジメチルスルファモイル)アミノ基、(ジエチルスルファモイル)アミノ基、(エチルメチルスルファモイル)アミノ基、(ジプロピルスルファモイル)アミノ基、(メチルプロピルスルファモイル)アミノ基、(ジイソプロピルスルファモイル)アミノ基等が挙げられる。
「(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルファモイル基及び前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的には(メチルスルファモイル)メチルアミノ基、(エチルスルファモイル)メチルアミノ基等が挙げられる。
「(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルスルファモイル基及び前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的には(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ基、(ジエチルスルファモイル)メチルアミノ基等が挙げられる。
「(低級アルキルスルホニル)アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルスルホニル基がモノ置換した基が例示され、具体基にはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、sec−ブチルスルホニルアミノ基、tert−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「(低級アルキルカルバモイル)アミノ基」としては、アミノ基に前記低級アルキルカルバモイル基がモノ置換した基が例示され、具体基には(メチルカルバモイル)アミノ基、(エチルカルバモイル)アミノ基、(プロピルカルバモイル)アミノ基、(イソプロピルカルバモイル)アミノ基、(ブチルカルバモイル)アミノ基、(sec−ブチルカルバモイル)アミノ基、(tert−ブチルカルバモイル)アミノ基等が挙げられる。
「(ジ低級アルキルカルバモイル)アミノ基」としては、アミノ基に前記ジ低級アルキルカルバモイル基がモノ置換した基が例示され、具体基には(ジメチルカルバモイル)アミノ基、(ジエチルカルバモイル)アミノ基、(エチルメチルカルバモイル)アミノ基、(ジプロピルカルバモイル)アミノ基、(メチルプロピルカルバモイル)アミノ基、(ジイソプロピルカルバモイル)アミノ基等が挙げられる。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体の「塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば塩基性複素環基における酸付加塩を挙げることができる。該酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体
本発明の一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を更に具体的に開示するため、一般式[I]において用いられる各種記号につき、その具体例を挙げて更に詳細に説明する。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体は、その置換基の態様によって光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。
又、R2が水素原子である場合、一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体には式[I’]で表される互変異性体が存在しうるが、この互変異性体又はその塩も本願発明に包含される。
尚、本明細書では、本発明化合物の2−ベンズイミダゾロン骨格の位置番号を下記式[a]のとおりとして化合物の命名その他の説明を記載するものとする。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR1としては、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が例示され、より具体的にはハロゲン原子としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が例示され、低級アルキル基としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が例示され、更に、低級アルコキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が例示され、なかでも水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が推奨される。
R1の置換位置は、ベンズイミダゾロン骨格内ベンゼン環上4、5、6、7位のいずれでも差し支えない。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR2としては、水素原子、又はフェニル置換基を有していてよい低級アルキル基が例示され、具体的には水素原子のほかに、メチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、2−フェニルエチル基等が例示され、好ましくは水素原子が推奨される。
R1及びR2を含むベンズイミダゾロン骨格[a]として具体的には、
・1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−エトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ペンズイミダゾール−2−オン)、
・4−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−エトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−エトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−エトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・3−ベンジル−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)等が例示され、好ましくは、
・1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・4−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
・5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、
が推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体において、A環である
は、窒素原子を一つ含有する5〜8員の脂肪族複素環であり、具体的にはピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタエチレンイミン環、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン環、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環等が例示され、好ましくはピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ヘプタメチレンイミン環又は1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環が推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR3a、R3bは、水素原子又はR3を表し、R3aが水素原子のときR3bはR3を表し、R3aがR3のときR3bは水素原子を表す。R3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級(炭素数1〜6の)アルキル基、低級(炭素数2〜6の)アルケニル基を表すか、或いはR3とR4とが一緒になって(すなわち、R3とR4とが互いに結合して)これらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成してもよい。
具体的なR3として、水素原子、水酸基以外にフッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基等が例示され、R3とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに形成する3〜6員環の炭素環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が例示される。
R3として好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基が推奨され、又、R3とR4とがいっしょになってこれらが結合する炭素原子とともに環を形成するものとしてシクロプロパン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成するものが推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR4、R5は、複素環を構成する任意の炭素原子に結合しており、各々同一又は異なっていてよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級(好ましくは炭素数1〜3)アルキル基、低級(好ましくは炭素数2〜3)アルケニル基を表すか、R3とR4とが一緒になって(すなわち、R3とR4とが互いに結合して)これらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成するか、R4若しくはR5がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するか(下記のr−15)、若しくは、R4とR5とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに(すなわち、R4とR5とが互いに結合して)3〜6員環の炭素環を形成してもよい。
R4及びR5における具体的なハロゲン原子としてはフッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が例示され、低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が例示され、低級アルケニル基としてビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基が例示される。
R3とR4とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成する場合、環としてシクロプロパン環(下記のr−17)、シクロブタン環(下記のr−13)、シクロペンタン環(下記のr−6又はr−20)、シクロヘキサン環(下記のr−8)が例示される。
R4とR5とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに3〜6員の炭素環を形成する場合、環としてシクロプロパン環(下記のr−19)、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が例示される。
これらの置換基の態様の中でも、好ましくはR4又はR5として水素原子、水酸基、フッ素原子が推奨され、又、R4又はR5がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するものが推奨され、R3とR4とがいっしょになってそれらが結合する炭素原子とともに形成する環としてシクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が推奨され、更にR4とR5とがいっしょになってそれらが結合する炭素原子とともに形成する環としてシクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が推奨される。
R3、R4、R5を含有する脂肪族複素環基の好ましい組み合わせとして、以下の構造のものが例示される。
上記組み合わせの中でも特に、(r−1)、(r−2)、(r−4)、(r−15)、(r−16)の構造のものが推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体においてR6としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、(低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、カルバモイルアミノ基、(低級アルキルカルバモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルカルバモイル)アミノ基及びフェノキシ基からなる群から選択される1種若しくは2種以上の置換基、好ましくは1種若しくは2種の置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基が例示される。これらの置換基の2種以上がアリール基又はヘテロアリール基に結合する場合、その置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
該アリール基として、フェニル基、ナフチル基又はアントリル基が例示され、該ヘテロアリール基として、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より同一若しくは異なって選ばれる1若しくは2以上、好ましくは1〜3のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の単環式ヘテロアリール基、又は前記単環式ヘテロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに縮合した縮合環式ヘテロアリール基が例示される。
具体的なR6におけるアリール基としてフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、9−アントリル基が例示され、又、ヘテロアリール基として2−ピロリル基、3−ピロリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、3−ピラゾリル基、4−ピラゾリル基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、3−イソチアゾリル基、4−イソチアゾリル基、5−イソチアゾリル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3−イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、1,2,4−トリアゾール−3−イル基、1,2,3−トリアゾール−4−イル基、5−テトラゾリル基、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、ピラジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、5−インドリル基、ベンゾ[b]フラン−2−イル基、ベンゾ[b]フラン−3−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル基、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル基、2−ベンゾイミダゾリル基、2−ベンゾオキサゾリル基、3−ベンゾイソオキサゾリル基、2−ベンゾチアゾリル基、3−ベンゾイソチアゾリル基、1H−ベンゾトリアゾール−4−イル基、1H−インダゾール−3−イル基、6−プリニル基、8−プリニル基、2−キノリル基、4−キノリル基、1−イソキノリル基、4−イソキノリル基、1−フタラジニル基、4−ナフチリジニル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、4−キナゾリニル基、4−シンノリニル基、4−プテリジニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルケニル基としては、ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、3−ブテニル基、2−ブテニル基、1−ブテニル基、1−メチル−アリル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−エチル−1−ビニル基、2−メチル−アリル基、2−メチル−1−プロペニル基、3−メチル−2−ブテニル基、4−ペンテニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキニル基としては、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−メチル−2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−ペンチニル基、1−ヘキシニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよいハロゲン化低級アルキル基とは、1個又は複数のハロゲン原子が置換した低級アルキル基を意味し、例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよいジ低級アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してもよい、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アシルアミノ基としては、例えばホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいジ低級アルキルカルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキルスルファモイル基としては、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいジ低級アルキルスルファモイル基としては、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばメチルカルバモイルオキシ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよいジ低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばジメチルカルバモイルオキシ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(低級アルキルスルファモイル)アミノ基としては、例えば(メチルスルファモイル)アミノ基、(エチルスルファモイル)アミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(ジ低級アルキルスルファモイル)アミノ基としては、例えば(ジメチルスルファモイル)アミノ基、(ジエチルスルファモイル)アミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基としては、例えば(メチルスルファモイル)メチルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基としては、例えば(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(低級アルキルスルホニル)アミノ基としては、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(低級アルキルカルバモイル)アミノ基としては、例えば(メチルカルバモイル)アミノ基、(エチルカルバモイル)アミノ基等が例示される。
アリール基又はヘテロアリール基に置換してよい(ジ低級アルキルカルバモイル)アミノ基としては、例えば(ジメチルカルバモイル)アミノ基、(ジエチルカルバモイル)アミノ基等が例示される。
これらの各種置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基(即ち、R6)として具体的には、
・2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2−ヨードフェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−クロロ−2−フルオロフェニル基、2−クロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、6−フルオロ−3−ピリジル基、6−ブロモ−3−ピリジル基、5,6−ジクロロ−3−ピリジル基、5−クロロ−2−ピラジニル基等のハロゲン化アリール基又はヘテロアリール基、
・2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、5−シアノ−3−ピリジル基等の、シアノ基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基等の、ニトロ基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−トリル基、3−トリル基、4−トリル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、2−イソプロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、2−イソプロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−メチル−3−ピリジル基、5−メチル−3−ピリジル基、5−メチル−2−ピラジニル基等の、低級アルキル置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−ビニルフェニル基、3−ビニルフェニル基、4−ビニルフェニル基、5−ビニル−3−ピリジル基等の、低級アルケニル置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−エチニルフェニル基、3−エチニルフェニル基、4−エチニルフェニル基、5−エチニル−3−ピリジル基、2−(1−プロピニル)フェニル基、3−(1−プロピニル)フェニル基、5−(1−プロピニル)−3−ピリジル基、3−(1−ブチニル)フェニル基、5−(1−ブチニル)−3−ピリジル基、5−(1−ヘキシニル)−3−ピリジル基等の、低級アルキニル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・3−シクロプロピルフェニル基、3−シクロヘキシルフェニル基、5−シクロプロピル−3−ピリジル基等の、炭素数3〜6のシクロアルキル置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・3−(クロロメチル)フェニル基、4−(クロロメチル)フェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル基等の、ハロゲン化低級アルキル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルアミノ)フェニル基、3−(メチルアミノ)フェニル基、4−(メチルアミノ)フェニル基、2−(メチルアミノ)−3−ピリジル基等の、低級アルキルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルアミノ)フェニル基、4−(ジメチルアミノ)フェニル基、2−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル基等の、ジ低級アルキルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルチオ)フェニル基、3−(メチルチオ)フェニル基、4−(メチルチオ)フェニル基、2−(メチルチオ)−3−ピリジル基、2−(プロピルチオ)−3−ピリジル基等の、低級アルキルチオ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルスルホニル)フェニル基、3−(メチルスルホニル)フェニル基、4−(メチルスルホニル)フェニル基、2−(メチルスルホニル)−3−ピリジル基等の、低級アルキルスルホニル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、2−エトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、2−メトキシ−3−ピリジル基、2,6−ジメトキシ−3−ピリジル基、5−(トリフルオロメトキシ)−3−ピリジル基等の、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−アセチルフェニル基、3−アセチルフェニル基、4−アセチルフェニル基等の、低級アシル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−アセトアミドフェニル基、3−アセトアミドフェニル基、4−アセトアミドフェニル基等の、低級アシルアミノ置換基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メトキシカルボニル)フェニル基、3−(メトキシカルボニル)フェニル基、4−(メトキシカルボニル)フェニル基、5−(メトキシカルボニル)−3−ピリジル基等の、低級アルコキシカルボニル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−カルバモイルフェニル基、3−カルバモイルフェニル基、4−カルバモイルフェニル基、2−カルバモイル−3−ピリジル基等の、カルバモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルカルバモイル)フェニル基、3−(メチルカルバモイル)フェニル基、4−(メチルカルバモイル)フェニル基、2−(メチルカルバモイル)−3−ピリジル基等の、低級アルキルカルバモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、3−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、4−(ジメチルカルバモイル)フェニル基、2−(ジメチルカルバモイル)−3−ピリジル基等の、ジ低級アルキルカルバモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−スルファモイルフェニル基、3−スルファモイルフェニル基、4−スルファモイルフェニル基、2−スルファモイル−3−ピリジル基等の、スルファモイル基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルスルファモイル)フェニル基、3−(メチルスルファモイル)フェニル基、4−(メチルスルファモイル)フェニル、2−(メチルスルファモイル)−3−ピリジル基等の、低級アルキルスルファモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、3−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、4−(ジメチルスルファモイル)フェニル基、2−(ジメチルスルファモイル)−3−ピリジル基等の、ジ低級アルキルスルファモイル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルカルバモイルオキシ)フェニル基、3−(メチルカルバモイルオキシ)フェニル基、4−(メチルカルバモイルオキシ)フェニル基等の、低級アルキルカルバモイルオキシ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル基、3−(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル基、4−(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル基等の、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル基、3−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル基、4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル基、2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−ピリジル基等の、低級アルコキシカルボニルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルスルファモイルアミノ)フェニル基、3−(メチルスルファモイルアミノ)フェニル基、4−(メチルスルファモイルアミノ)フェニル基、2−(メチルスルファモイルアミノ)−3−ピリジル基等の、低級アルキルスルファモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルスルファモイルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルスルファモイルアミノ)フェニル基、4−(ジメチルスルファモイルアミノ)フェニル基等の、ジ低級アルキルスルファモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−[(メチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基、3−[(メチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基、4−[(メチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基等の、(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−[(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基、3−[(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基、4−[(ジメチルスルファモイル)メチルアミノ]フェニル基等の、(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルスルホニルアミノ)フェニル基、3−(メチルスルホニルアミノ)フェニル基、4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル基、2−(メチルスルホニルアミノ)−3−ピリジル基等の、低級アルキルスルホニルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(メチルカルバモイルアミノ)フェニル基、3−(メチルカルバモイルアミノ)フェニル基、4−(メチルカルバモイルアミノ)フェニル基等の、低級アルキルカルバモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル基、4−(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル基等の、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基、
・2−フェノキシフェニル基、3−フェノキシフェニル基、4−フェノキシフェニル基、2−フェノキシ−3−ピリジル基等の、フェノキシ基を有しているアリール基又はヘテロアリール基、等が例示される。
上記R6のなかでも、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−トリル基、3−トリル基、4−トリル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、4−ニトロフェニル基、2−(ジメチルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルアミノ)フェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、2−(アセトアミド)フェニル基、3−(アセトアミド)フェニル基、3−(クロロメチル)フェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、2−(フェノキシ)フェニル基、3−(フェノキシ)フェニル基、ピラジニル基、5−クロロ−2−ピラジニル基、5−メチル−2−ピラジニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−クロロ−3−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、6−フルオロ−3−ピリジル基、6−ブロモ−3−ピリジル基、クロロ−2−ピリジル基、5,6−ジクロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、3−5,6−ジフルオロ−3−ピリジル基、5−シアノ−3−ピリジル基、4−メチル−3−ピリジル基、5−メチル−3−ピリジル基、5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル基、5−(1−ブチニル)−3−ピリジル基、5−(1−ヘキシニル)−3−ピリジル基、2−メトキシ−3−ピリジル基、5−メトキシ−3−ピリジル基、2−フェノキシ−3−ピリジル基、2−(メチルチオ)−3−ピリジル基、2−メチル5−ピリジル基、3−ブロモ−5−ピリジル基、2,6−ジメトキシピリジル基、2−(プロピルチオ)−3−ピリジル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基等が好ましく、より好ましくは、フェニル基、3−トリル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3−ブロモフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−シアノフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、5−クロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−シアノ−3−ピリジル基、ピラジニル基、3−ピリジル基等が推奨される。
一般式[I]で表される具体的な化合物として、以下の構造のものが例示される。尚、不斉炭素を有する化合物において特に記載のないものは、立体異性体の混合物である。
構造例1
構造例2
構造例3
構造例4
構造例5
構造例6
構造例7
構造例8
構造例9
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体のなかでも好ましくは、
・1−[1−[2−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(4−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル]ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1,2,5,6−テトラヒドロ−1−(ピラジニルカルボニル)−4−ピリジル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)−3−メチレン−ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ヨードベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−クロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(4,5−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−ブロモ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−テノイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−(1−ピラジニルカルボニルピペリジン−4−イル)エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5,6−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]−ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(2−プロピルチオ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,7α,9β)−4−(ピラジニルカルボニル)−4−アザビシクロ[5.3.0]ノナン−9−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(3−ピリジルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(ピラジニルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン又は
・1−[1−[[6−(3−ピリジルカルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−1−イル]メチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン等が推奨される。
一般式[I]で表される化合物の製造方法
本発明の化合物は、例えば下記の製造方法1〜5に示す方法により製造することができる。
製造例1
製造方法1は、アミンと、アルデヒド若しくはケトンとを縮合させ、引き続き又は同時に還元を行う(以下、「還元的アルキル化」ということがある。)2段階反応であり、その概要を次式で示す。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。
具体的な工程としては、
1a)一般式[II]で表される化合物と一般式[III]で表される化合物とを反応(縮合)させ、一般式[IV]で表される化合物を得る工程、
1b)工程1a)で得られた一般式[IV]で表される化合物を還元する(窒素−炭二重結合を還元する)工程、を包含する方法である。
当該反応は、R3a及びR3bが、水素原子又は低級アルキル基であるか、R3(R3a又はR3b)とR4とがいっしょになってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成する場合に好ましい方法である。
この反応の際、反応に関与しない官能基が存在する場合は、必要に応じその官能基を保護しておいてこれら一連の反応を行い、還元後に保護基を脱保護することができる。
そのような官能基としては、アミン、ケトン、アルデヒド、アルコール等の基が例示され、アミンの保護基としては、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基;ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の炭素数1〜6のアルカノイル基;ベンゾイル基;フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基;フタロイル基等が挙げられ、特にtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。
又、ケトン、アルデヒドの保護基としては、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、エチレンケタール、トリメチレンケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
アルコールの保護基としては、トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等のトリアルキルシリル基;メトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;テトラヒドロピラニル基;トリメチルシリルエトキシメチル基;ベンジル基、p−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基;ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
これらの保護基の導入/除去方法としては、当該保護基の種類及び得られた化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法[Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons社(1981年)参照]又はそれに準じる方法に従って導入/除去を行うことができる。
工程1a)
工程1a)の反応は、一般式[II]で表される化合物と一般式[III]で表される化合物を反応溶媒中で混合することにより行われ、必要に応じ、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の脱水剤の存在下で反応を行うか、又はDean−Stark脱水装置を用いて反応を行うことができる。
一般式[II]で表される化合物と一般式[III]で表される化合物との使用量としては、1モルの一般式[II]で表される化合物に対し一般式[III]で表される化合物を0.5〜5.0モル、好ましくは1.1〜2.0モル使用する。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール等のアルコール類;エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、0〜150℃、好ましくは10〜110℃が例示され、通常、5分間〜48時間で反応が終了する。
工程1a)の反応終了後、一般式[IV]の化合物を単離精製し、その後に工程1b)を行ってよく、工程1a)の反応終了後の一般式[IV]の化合物を含有する反応液をそのまま使用して工程1b)を行うことができ、更には、工程1a)と工程1b)を同時進行的に行うこともできる。
特に、一般式[IV]で表される化合物が、置換基(R1からR6)の種類によっては、単離しにくい不安定な構造である場合があり、そのような場合は工程1a)で得られた一般式[IV]の化合物を単離精製せずに工程1b)を行うか、工程1a)と工程1b)を同時進行的に行うことが好ましい。
工程1b)
工程1a)で得られた一般式[IV]で表される化合物の窒素−炭素二重結合を還元することにより、一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得る。
還元の方法としては、水素化金属化合物を用いて還元する方法、又は金属触媒の存在下、水素ガスを用いて水素添加する方法が例示される。水素化金属化合物としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示される。特に、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の、優先的にイミン・エナミンを還元する還元剤を用いる場合、工程1a)の反応の際に、これらの還元剤の存在下で反応を行うことにより、一工程で一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得ることができる。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量としては、通常、一般式[IV]で表される化合物又は一般式[II]で表される化合物1モルに対して、水素化金属錯体を0.25モル〜30モル、好ましくは1.5〜10モル使用する。
反応温度としては、−20〜100℃、好ましくは0〜50℃が例示され、通常1〜24時間で反応が終了する。
一方、金属触媒存在下、水素ガスを接触させて水素添加する方法において、金属触媒としては、従来公知の触媒が使用可能であり、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、水酸化パラジウム−炭素等が例示される。これら金属触媒の使用量としては、例えば一般式[IV]で表される化合物100重量部に対し、金属触媒を0.01〜1000重量部、好ましくは1.0〜50重量部使用する。
水素添加反応における水素圧としては、常圧〜5気圧が例示され、又、反応温度としては、0〜100℃、好ましくは10〜50℃が例示され、通常、5分〜24時間で反応が終了する。
当該還元反応においては、還元剤の種類、反応形態により適宜、溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール等のアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、水等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。
尚、一般式[II]で表される化合物は、市販品を使用することができ、更には、国際公開公報WO96/13262号に記載の方法等に準じて容易に調製する事ができる。
具体的な一般式[II]で表される化合物としては、
1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、4−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−プロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、4−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−プロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、5−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−プロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、6−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−プロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、7−フルオロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、3−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)、3−ベンジル−1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−(ベンズイミダゾール−2−オン)等が例示される。
又、一般式[III]で表される化合物は、例えば下記に示す方法で製造する事ができる。
一般式[III]で表される化合物の製造方法
化合物1を酸化することにより化合物2とする。酸化は、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化クロム、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、三酸化イオウ・ピリジン錯体、塩化オキサリル/ジメチルスルホキシド等の酸化剤を用いて従来公知の方法により行われる。この際、アミンを保護基により保護した後酸化を行い、その後保護基を脱保護してもよい。次いで、化合物2と一般式[VII]で表されるカルボン酸又はスルホン酸とを後述する工程2d)に準じて反応を行い、一般式[III]で表される化合物とする。
又、化合物1と一般式[VII]で表されるカルボン酸又はスルホン酸とを反応させ、一般式[XII]で表される化合物とし、得られた一般式[XII]で表される化合物を酸化することにより、一般式[III]で表される化合物とすることも可能である。反応条件としてはそれぞれ上記記載のものを用いることができる。
化合物1としては、ピペリジン−4−エタノール、3−メチレン−ピペリジン−4−エタノール、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−エタノール、、2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エタノール、2−(ピペリジン−4−イル)−1−プロパノール、1−(ピペリジン−4−イル)−2−プロパノール、3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−オール、7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール等が例示される。これらの化合物は、市販品を使用できるほか、公知の合成法又は後述する製造例の方法に従って調製することが可能である。
製造方法2
製造方法2は4段階の反応であり、この反応の概要を次式に示す。
上記式中、Yは、アミノ基の保護基を表す。R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は前記に同じである。
具体的な工程としては、
2a)一般式[II]で表される化合物と一般式[VIII]で表される化合物とを反応して一般式[IX]で表される化合物とする工程、
2b)工程2a)で得られた一般式[IX]で表される化合物中の窒素−炭素二重結合を還元して一般式[X]で表される化合物とする工程、
2c)工程2b)で得られた一般式[X]で表される化合物の保護基Yを除去して一般式[VI]で表される化合物とする工程、
2d)工程2c)で得られた一般式[VI]で表される化合物と一般式[VII]
で表されるカルボン酸、スルホン酸若しくはそれらの活性化誘導体を反応(アミド化)させて一般式[I]で表される化合物を得る工程、
を包含する方法である。
当該反応は、R3a及びR3bが、水素原子又は低級アルキル基であるか、R3(R3a又はR3b)とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成する場合等に特に好ましい製造方法である。
一般式[VIII]で表される化合物において、アミノ基の保護基Yとしては、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基;ホルミル基等の炭素数1〜6のアルカノイル基;フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、トリクロロエチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が例示され、特にベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が推奨される。
工程2a)
一般式[II]で表される化合物と、一般式[VIII]で表される化合物とを製造方法1の工程1a)の反応条件に準じて反応を行い、一般式[IX]で表される化合物とする。
工程2b)
工程2a)で得られた一般式[IX]で表される化合物を、製造方法1の工程1b)に準じて還元を行い、一般式[X]で表される化合物とする。
工程2c)
工程2b)で得られた一般式[X]で表される化合物の保護基Yを除去してアミン[VI]とする。
保護基Yの除去方法としては、当該基の種類及び目的化合物[I]の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法[Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons社(1981年)]又はそれに準じる方法に従って、酸又は塩基を用いる加溶媒分解(例えば0.01モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等を用いて加水分解する方法;等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を用いて加水分解する方法等)、水素化金属錯体等を用いる化学的還元、又はパラジウム−炭素触媒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル触媒等を用いる水素化分解(接触還元)等により行われる。
具体的には、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基は接触還元により除去され、ホルミル基、ピバロイル基等の炭素数1〜6のアルカノイル基は塩酸、ヒドラジン等により除去され、ベンゾイル基等は水酸化カリウム溶液により除去され、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基は塩酸、トリフルオロ酢酸等により除去され、ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基は接触還元により除去される。
工程2d)
工程2c)で得られた化合物と、一般式[VII]
で表されるカルボン酸、スルホン酸若しくはそれらの活性化誘導体とをアミド化反応することにより一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体とする反応である。尚、一般式[VII]で表されるカルボン酸又はスルホン酸は、市販されているものを使用可能であるほか、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS 2ND EDITION,S.R.Sandler著,Academic Press(1983)等に記されている方法により容易に調製可能である。
この製造方法においては一般式[II]で表される化合物を原料として4段階の反応を連続して行ってよく、又は、別途合成した一般式[IX]で表される化合物、別途合成した一般式[X]で表される化合物或いは別途合成した一般式[VI]で表される化合物を原料として、それぞれ工程2b)、工程2c)、工程2d)の工程から反応を行ってもよい。
一般式[VII]で表される化合物がカルボン酸である場合、その活性化誘導体としては、従来公知のものが使用可能であり、例えば該カルボン酸の無水物、該カルボン酸と他の酸の混合酸無水物、該カルボン酸の低級アルキルエステル、該カルボン酸から導かれるハロゲン化アシル、該カルボン酸のチオールエステル(即ち、チオカルボン酸S−アルキルエステル)、該カルボン酸活性エステル等が例示される。
該カルボン酸と他の酸の混合酸無水物としては、該カルボン酸と炭酸モノエチルの混合酸無水物、該カルボン酸と炭酸モノイソブチルの混合酸無水物等が例示され、カルボン酸低級アルキルエステルとしては、カルボン酸メチルエステル、エチルエステル等が例示される。
カルボン酸由来のハロゲン化アシルとしては、塩化アシル、臭化アシル等が例示される。
チオカルボン酸S−アルキルエステルとしては、チオカルボン酸のS−メチルエステル、S−エチルエステル、S−tertブチルエステル、S−フェニルエステル、S−(2−ピリジル)エステル等が例示される。
チオカルボン酸S−アルキルエステルは、例えば、対応するカルボン酸を原料とし、Chem.lett.,1981年、133頁に記載の方法又はHeterocycles,33巻、131−134頁、1992年に記載の方法等に準じて調製することができる。
カルボン酸活性エステルとしては、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、2−ニトロフェノール、4−ニトロフェノール等のフェノール類、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンズトリアゾール、N−ヒドロキシピペリジン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のヒドロキシ誘導体とカルボン酸とのエステルが例示される。この活性エステルは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド等の縮合剤の存在下、カルボン酸とヒドロキシ誘導体とをエステル化することにより得られる。
このようなカルボン酸の活性化誘導体は、市販のものを用いるか、該カルボン酸から公知の方法(例えば、「ペプチド合成の基礎と実験」(泉屋信夫他、丸善株式会社、1983年)に準じて調製することができる。
具体的な一般式[VII]で表されるカルボン酸としては、安息香酸、2−クロロ安息香酸、3−クロロ安息香酸、3−ブロモ安息香酸、3−ヨード安息香酸、3−メトキシ安息香酸、3−トリフルオロメチル安息香酸、3−クロロメチル安息香酸、3−アセトアミド安息香酸、3−ジメチルアミノ安息香酸、3−シアノ安息香酸、3−ベンゾイル安息香酸、4−クロロ安息香酸、4−ヨード安息香酸、3,4−ジクロロ安息香酸、3,5−ジクロロ安息香酸、2−フルオロ−4−クロロ安息香酸、2−ピリジンカルボン酸、3−ピリジンカルボン酸(ニコチン酸)、2−クロロピリジン−3−カルボン酸、2−チオメチルピリジン−3−カルボン酸、2−チオプロピルピリジン−3−カルボン酸、2−メトキシピリジン−3−カルボン酸、5−クロロピリジン−3−カルボン酸、5−ブロモピリジン−3−カルボン酸、4−メチルピリジン−3−カルボン酸、5−メチルピリジン−3−カルボン酸、6−メチルピリジン−3−カルボン酸、3−ピリジンカルボン酸、5,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸、2−フェノキシピリジン−3−カルボン酸、4−ピリジンカルボン酸、2−クロロピリジン−4−カルボン酸、チオフェン−2−カルボン酸、ナフタレン−1−カルボン酸等が例示され、好ましくは3−ピリジンカルボン酸、ピラジンカルボン酸等が推奨される。
一般式[VII]で表される化合物がスルホン酸である場合、その活性化誘導体としては、従来公知のものが使用可能であり、例えば該スルホン酸無水物、該スルホン酸の低級アルキルエステル、該スルホン酸から導かれるハロゲン化スルホニル、該スルホン酸から導かれるアジ化スルホニル等が例示される。
スルホン酸の低級アルキルエステルとしては、スルホン酸メチルエステル、スルホン酸エチルエステル等が例示される。
スルホン酸から導かれるハロゲン化スルホニルとしては、塩化スルホニル、臭化スルホニル、フッ化スルホニルが例示される。
具体的な一般式[VII]で表されるスルホン酸としては、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、4−ニトロベンゼンスルホン酸、4−トリフルオロベンゼンスルホン酸、4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホン酸、1−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、メシチレンスルホン酸等が例示され、好ましくはベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホン酸等が推奨される。
これらの活性化誘導体は市販されているものを使用可能である他、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS 2ND EDITION,S.R.Sandler著,Academic Press(1983)等に記されている方法により調製可能である。
これら一般式[VII]で表されるカルボン酸、スルホン酸又はそれらの活性化誘導体と一般式[VI]で表されるアミンとのアミド化反応は、従来公知の反応条件により行われる。
カルボン酸又はその活性化誘導体のアミド化
カルボン酸を当該アミド化反応に用いる場合には、例えばカルボニルジイミダゾール、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等、好ましくは1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。
一般式[VII]で表されるカルボン酸をアミド化反応に用いる場合、カルボン酸とアミンとの使用量としては、一般式[VII]で表されるカルボン酸1モルに対し、一般式[VI]で表されるアミンを0.5〜2モル、好ましくは0.6〜1.0モル用いる。
又、前記縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、一般式[VII]で表されるカルボン酸1モルに対して1〜3モル用い、1.0〜1.5モルの範囲内が好ましい。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン等又はそれら溶媒の混合物が挙げられ、中でもテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等が好ましい。
反応温度としては、通常、0〜150℃、好ましくは10〜60℃が例示され、通常、5分間〜2日間で反応が終了する。
又、上記反応は、反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うことができる。当該塩基としては、例えば水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下に行うことが好ましい。又、塩基を使用する場合、その使用量としては、一般式[VII]で表されるカルボン酸又はその活性化誘導体1モルに対して0.05〜10モルが例示され、好ましくは0.05〜5モルが推奨される。
一方、カルボン酸の活性化誘導体をアミド化反応に用いる場合、カルボン酸の活性化誘導体と一般式[VI]で表されるアミンとの使用量としては、一般式[VI]で表されるアミン1モルに対して、活性化誘導体を0.5〜2モル、好ましくは1.0〜1.2モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒又はその混合溶媒等が使用できる。
反応温度としては、−70〜150℃、好ましくは−20〜100℃が例示され、通常、5分間〜2日間で反応が終了する。又、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。
当該塩基の種類及びその使用量としては、前記記載のものが使用できる。
尚、カルボン酸誘導体として、カルボン酸の低級アルキルエステル又はチオカルボン酸のS−アルキルエステルを用いる場合は、反応温度を20〜180℃、反応圧力を1〜200気圧とすることができる。
スルホン酸又はその活性化誘導体のアミド化
当該反応にスルホン酸を用いる場合、五塩化リン、塩化ホスホリル、クロロ硫酸、塩化チオニル等の活性化剤を用い従来公知の方法により活性化してから用いることが望ましい。
当該反応にスルホン酸の活性化誘導体を用いる場合、スルホン酸の活性化誘導体と一般式[VI]で表されるアミンとの使用量としては、一般式[VI]で表されるアミン1モルに対して、一般式[VII]で表されるスルホン酸の活性化誘導体を0.5〜2モル、好ましくは1.0〜1.2モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、該不活性溶媒としてはカルボン酸のアミド化の際用いる溶媒と同様のものが使用でき、反応温度としては、−70〜150℃、好ましくは−20〜100℃が例示され、通常、5分間〜1日間で反応が終了する。又、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。
当該塩基の種類及びその使用量としては、カルボン酸のアミド化の際用いるものと同様のものが使用できる。
尚、スルホン酸誘導体としてスルホン酸低級アルキルエステルを用いる場合、反応温度を20〜180℃、反応圧力を1〜200気圧として反応を行うことにより一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得ることができる。
一般式[X]で表される化合物は、上記工程2a)及び2b)を経由する方法以外にも例えば以下の方法により調製することができる。
一般式[X]で表される化合物の製造方法
B−1
この反応は、原料として製造方法1における一般式[III]で表される化合物に代えて化合物[VIII]を用いるものであり、反応条件は製造方法1に記載のものを使用することができる。尚、化合物[VIII]は、化合物2のアミンをアミノ保護基Yで保護することにより得られる。
B−2
この反応は、原料として後述する製造方法4における一般式[XII]で表される化合物に代えて後述する一般式[XII’]で表される化合物を用いるものであり、反応条件は製造方法4に記載のものを使用することができる。尚、一般式[XII’]で表される化合物は、化合物1のアミンを保護基Yで保護することにより得られる。
B−3
この反応は、原料として後述する製造方法3における一般式[XI]で表される化合物に代えて化合物6を用いるものであり、反応条件は製造方法3に記載のものを使用することができる。尚、化合物6は、製造方法3に記載の一般式[XI]で表される化合物の調製方法に準じて調製可能である。
製法B−1からB−3により得られた化合物7は、必要に応じてフェニル置換基を有していてもよいハロゲン化低級アルキル、あるいはアルキル基上にフェニル置換基を有していてもよいメタンスルホン酸アルキルを用いて、従来公知の方法によりアルキル化することにより一般式[X]で表される化合物とすることができる。
製造方法3
製造方法3は、一般式[II]で表される化合物と一般式[XI]で表される化合物とを反応させる方法である。その概略を下式に示す。
上記式中、Xは、脱離基を表す。R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。
この反応は、一般式[II]で表される化合物と一般式[XI]で表される化合物とを、塩基の存在下又は非存在下、好ましくは存在下で、N−アルキル化反応させることを特徴とする。
上記式中、脱離基Xとして具体的には、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基、1−イミダゾリル基等が例示される。なかでも、Xとしてメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はp−トリルスルホニルオキシ基であるものが推奨される。
一般式[II]で表される化合物と一般式[XI]で表される化合物との使用量としては、一般式[II]で表される化合物1モルにつき、一般式[XI]で表される化合物を0.8〜1.5モル、好ましくは0.95〜1.2モル用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が例示される。
又、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。
塩基の使用量としては、一般式[II]で表される化合物1モルに対し、塩基が1〜5モル、好ましくは1.0〜3.0モルが例示される。
反応温度としては、通常−78〜150℃、好ましくは0〜80℃が例示され、通常、5分間〜7日間、好ましくは30分間〜24時間で反応が終了する。
尚、一般式[XI]で表される化合物は、一般式[XII]で表される化合物を塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン、臭化チオニル、三臭化リン或いは五臭化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤とを反応させることにより、又は一般式[XII]で表される化合物とメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド或いはp−トルエンスルホニルクロリド等とを塩基の存在下で反応させる従来公知の方法により、容易に調製することができる。
製造方法4
製造方法4は、一般式[II]で表される化合物と一般式[XII]で表される化合物とを、ジアルキルアゾジカルボキシレート及び、トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下、縮合反応することにより、一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を得るものである。
この方法は、R3aが低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であるが、又はR3aとR4とが一緒になって3〜6員の炭素環を形成した場合に特に好ましい製造方法である。反応の概要を次式に示す。
上記式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。
製造方法4において、ジアルキルアゾジカルボキシレートとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジイソブチルアゾジカルボキシレート、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が例示される。中でも、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジイソブチルアゾジカルボキシレートとトリブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
一般式[II]で表される化合物と一般式[XII]で表される化合物の使用量としては、一般式[II]で表される化合物1モルに対し一般式[XII]で表される化合物が1〜3モル、好ましくは1.0〜1.5モルが例示される。
又、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の使用量としては、一般式[II]で表される化合物1モルに対しジアルキルアゾジカルボキシレートが1〜3モル、好ましくは1〜1.5モルが例示され、又、一般式[II]で表される化合物1モルに対し有機リン化合物が1〜3モル、好ましくは1.0〜1.5モルが例示される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が例示される。
反応温度としては、0〜150℃、好ましくは0〜80℃が例示され、通常、2〜24時間で反応が終了する。
一般式[XII]で表される化合物は、製造方法1で記載したごとく、化合物1と一般式[VII]で表される化合物とを製法方法2d)に準じて反応させることにより得ることができる。
尚、製造方法4においては、一般式[XII]で表される化合物の代わりに、一般式[XII’]
で表される化合物を用いて同様に反応を行い、一般式[X]で表される化合物が得られる。この化合物は、製造方法3に準じて反応を行い、一般式[I]で表される化合物とすることができる。
製造方法5
製造方法5は、一般式[XIII]で表される化合物と、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン[即ち、ビス(トリクロロメチル)カーボネート]、ジホスゲン(即ち、トリクロロメチルクロロホルメート)、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロチオギ酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジチオ炭酸S,S’−ジメチル、ジチオ炭酸S,S’−ジエチル、尿素からなる群より選ばれる化合物とを、好ましくは塩基存在下で反応させて、ベンゾイミダゾロン骨格を形成する工程を包含する方法である。その概略を次式に示す。
上記式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環は、前記に同じである。
本反応は、通常、一般式[XIII]で表される化合物1モルに対して、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ジホスゲン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロチオギ酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジチオ炭酸S,S’−ジメチル、ジチオ炭酸S,S’−ジエチル、尿素等の化合物を0.95〜10モル、好ましくは1.1〜2モル使用する。
本反応は、必要に応じ塩基の存在下に行うことができ、該塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。又、塩基を使用する際の使用量としては、一般式[XIII]で表される化合物1モルに対し塩基を0.9〜5モル、好ましくは1.0〜4.0モル使用する。
反応は、通常不活性溶媒中で行われ、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、0〜150℃、好ましくは10〜100℃が例示され、通常、5分間〜48時間、好ましくは10分間〜24時間で反応が終了する。
反応終了後、過剰の試薬を従来公知の方法により除去し、一般式[I]で表されるベンゾイミダゾロン誘導体の粗生成物を得ることができる。
上記反応において、反応に関与しないアミノ基、水酸基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基は、適宜、アミノ基の保護基又は水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
一般式[XIII]で表される化合物は、例えば、国際公開公報WO97/16192号又は特願平11−291232号等に記載の方法に準じて製造することができる。
製造方法1〜5のなかでも製造方法1〜3又は製造方法5が好ましく、より好ましくは製造方法2が推奨される。
製造方法1〜5において反応後の反応液中には過剰の試薬、副生成物等を含有している場合があり、反応液を濃縮した後或いは濃縮せずに従来公知の方法により単離精製することにより一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体を取り出すことができる。
単離精製は、例えば、シリカゲル、アルミナ等の吸着樹脂又はイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。
更に、一般式[I]の化合物が立体異性体の混合物である場合、従来公知の方法に準じ光学活性体を分離してもよい。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体は、従来公知の方法により薬学的に許容されうる塩とすることができ、又、逆に塩から遊離化合物への変換も従来公知の方法に従って行うことができる。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4−トルエンスルホン酸塩等が例示され、より好ましくは塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩が推奨される。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体の薬理作用
本発明の化合物の有用性は、以下に示すムスカリン性受容体結合阻害試験によって実証される。
ムスカリン性受容体結合阻害試験
ハーグリーブス(Hargreaves)らの方法[Br.J.Pharmacol.,107巻,494−501頁(1992年)]を改良して行った。すなわち、CHO細胞に発現させたヒトm1、m2、m3、m4又はm5のムスカリン性アセチルコリンレセプター(Receptor Biology社製)、0.2nM[3H]−N−メチルスコポラミン(82Ci/mmol,New England Nuclear社製)及び被検化合物を、ヒトm1、m3又はm5の場合は0.5mlの50mMトリス−塩酸、10mM MgCl2,1mM EDTA溶液(pH7.4)中で、ヒトm2又はm4の場合は0.5mlの50mMトリス−塩酸、10mM MgCl2,1mM EDTA、5000nM GTPγS溶液(pH7.4)中で、室温(約20〜25℃)下、120分間インキュベートした。これをグラスフィルター(Packard社製ユニフィルタープレートGF/C)で吸引濾過し、1mlの氷冷したトリス−塩酸バッファーで4回洗浄した。フィルターを50℃で1時間乾燥後、シンチレーター(Packard社製マイクロシンチ0)を加えてフィルターに吸着した[3H]−N−メチルスコポラミンの放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard社製トップカウント)で測定した。なお[3H]−N−メチルスコポラミンの受容体非特異的結合は、1μM N−メチルスコポラミンを添加して求めた。本発明化合物のムスカリン受容体に対する結合親和性を、チェン及びプルソフ(Cheng and Prusoff)の方法[Biochem.Pharmacol.,22巻,3099−3108頁(1973年)]に従って、標識リガンドである[3H]−N−メチルスコポラミンの結合を50%抑制する被検化合物の濃度(IC50)より算出した解離定数(Ki)により表した。解離定数(Ki)が小さいほど、ムスカリン受容体と結合しやすいこと、即ち、結合阻害効果が高いことを示す。
表1に示す結果から明らかなように、本発明の化合物は、ムスカリンm2、m3及びm5受容体よりもm1及びm4受容体に対して選択的な結合阻害活性を示し、特にm4受容体に対し強い活性を示した。
一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物
本発明の構造式[I]で表される化合物は、パーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の予防・治療薬として供することができ、これらの化合物を有効成分とし、更に薬学的に許容されうる添加剤を加えることにより、医薬組成物を調製することができる。
この医薬組成物の形態としては、各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は粉末等の固体の製剤、溶液、懸濁液、シロップ剤又は注射剤等の液状製剤が挙げられる。これらは、その形態に応じ、経口剤又は非経口剤として用いることができる。又、これらの医薬組成物は、製剤の形態に応じて、混和、混練、造粒、圧縮成形、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の従来公知の方法で製造することができる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、薬学的に許容されうる適当な添加物を使用して製造することもできる。そのような添加物としては、例えば、ラクトース、グルコース等の糖類;トウモロコシデンプン、小麦又は米等のデンプン類、ステアリン酸等の脂肪酸;アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、(重質)酸化マグネシウム、(沈降性)炭酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等の無機塩;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はポリアルキレングリコール等の合成高分子;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩;セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類;メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体;結晶セルロース、クエン酸、クエン酸ナトリウム等のカルボン酸類;プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール等のグリコール類;ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート又はショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤;その他、水、ソルビトール、ポリオキシエチレン、ゼラチン、タルク、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、植物油、硬化ヒマシ油、アラビアゴム、シクロデキストリン若しくはヒドロキシプロピルシクロデキストリン等の通常用いられるものが例示される。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は、一般的には0.1〜100重量%、好ましくは0.1〜20重量%の有効成分を含む。
液状製剤は、水、アルコール類又は大豆油、ピーナッツ油若しくはゴマ油等植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる、薬学的に許容されうる適当な添加剤を使用してよく、懸濁液、シロップ剤又は注射剤等の形態として製造される。又、必要に応じて、非イオン系界面活性剤を用いてもよい。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉注射用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体(例えばクエン酸又はクエン酸ナトリウム等の水溶液)若しくは電解質溶液(点滴静注又は静脈内注射用)等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。これらの注射剤はあらかじめ溶解したもののほか、粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、通常、0.1〜10重量%、好ましくは1〜5重量%の有効成分を含む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、0.5〜10重量%の有効成分を含む。
本発明の化合物を、例えばパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の予防・治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人1日あたり、0.01〜10mg/kgを1〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、0.003〜3mg/kgを1〜数回に分けて投与するのが好ましい。更に症状によっては予防的に投与することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。尚、1H−NMRはテトラメチルシランを標準物質として測定した。
製造例1
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩
240mgのピペリジン−4−エタノールを3mlのクロロホルムに溶解し、446mgのDIBOC(Di−tert−butyldicarbonate)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、456mgの1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−エタノールを得た。これを2mlのクロロホルムに溶解し、205μlの塩化メタンスルホニル、1mlのトリエチルアミンを加え、室温で10時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで3回抽出した。この溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。得られた残渣に対し、20mlのジメチルホルムアミド、499mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、477mgの炭酸カリウム、38mgのヨウ化カリウムを加え、80℃で10時間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を振り混ぜ、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去し、残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、275mgの1−[1−[2−[1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。この化合物に10mlの10%塩化水素/メタノールを加え、室温で6時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノールを加え、次いで減圧留去することにより過剰の塩化水素を除き、表題化合物を得た。
実施例1
1−[1−[2−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例1により合成した1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩20mgに10mgの塩化ベンゾイル、27mgのジイソピロピルエチルアミン、2mlのクロロホルムを加え、30分間超音波を照射した。20mgのピペリジンを加え10分放置した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、14mgの表題化合物を無色油として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−2.08(10H,m),2.08−2.32(2H,m),2.32−2.68(4H,m),2.68−3.22(3H,m),3.60−3.88(1H,m),4.30−4.80(2H,m),7.00−7.60(8H,m),7.80−7.87(1H,m),9.31(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:433
実施例2
1−[1−[2−[1−(4−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
塩化ベンゾイルに換えて塩化4−クロロベンゼンスルホニルを用いる他は実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75−2.60(17H,m),2.90−3.15(2H,m),3.65−3.90(2H,m),4.20−4.45(1H,m),6.95−7.15(3H,m),7.15−7.35(1H,m),7.52(2H,d,J=8.4Hz),7.71(2H,d,J=8.4Hz),8.87(1H,s)
ESI−MS(M+H)+:503/505
実施例3
1−[1−[2−[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル]ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
塩化ベンゾイルに換えて塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルを用いる他は実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10−2.60(17H,m),2.95−3.15(2H,m),3.70−3.90(2H,m),4.25−4.45(1H,m),6.90−7.15(3H,m),7.15−7.30(1H,m),7.36(2H,d,J=9.0Hz),7.83(2H,d,J=9.0Hz),9.47(1H,s)
ESI−MS(M+H)+:553
実施例4
1−[1−[2−[1−(ピラニジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例1により合成した1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩73mgに28mgのピラジンカルボン酸、101μlのトリエチルアミン、14mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、5mlのクロロホルム中に懸濁させ、次いで52mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて振り混ぜ、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、40mgの表題化合物を無色油として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.98(10H,m),2.05−2.20(2H,m),2.30−2.60(3H,m),2.75−2.95(1H,m),3.00−3.20(3H,m),3.80−3.98(1H,m),4.25−4.50(1H,m),4.65−4.85(1H,m),6.95−7.17(3H,m),7.20−7.40(1H,m),8.56(1H,dd,J=1.5Hz、2.7Hz),8.63(1H,d,J=2.7Hz),8.90(1H,d,J=1.5Hz),9.57(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:435
製造例2
1−[1−[2−(1,2,5,6−テトラヒドロ−4−ピリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩
300mgの(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イリデン)酢酸エチルエステル(市販化合物の1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドンとホスホノ酢酸トリエチルとを従来公知の方法に従ってHorner−Wittig反応することにより調製した。)を30mlのテトラヒドロフランに溶解し、−78℃に冷却した。1.3mlのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(1.5M)を加え、15分攪拌した後、150μlの酢酸を加え、1時間かけて室温まで温めた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去して329mgの(1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)酢酸エチルエステルを得た。これを10mlのテトラヒドロフランに溶解して0℃に冷却し、80mgの水素化リチウムアルミニウムを加えた。反応液を15分間攪拌した後、過剰量の硫酸ナトリウム十水和物を加え室温で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、228mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)エタノールを得た。
このうち25mgを3mlの酢酸エチルに溶解し、16mgの塩化メタンスルホニル、35mgのトリエチルアミンを加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を3mlのアセトニトリルに溶解し、アセトニトリル溶液に30mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、35mgの炭酸カリウム、5mgのヨウ化カリウムを加え、70℃に加熱し7時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、35.8mgの表題化合物を無色油として得た。
実施例5
1−[1−[2−[1,2,5,6−テトラヒドロ−1−(ピラニジルカルボニル)−4−ピリジル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩に替えて、製造例2の方法で合成した1−[1−[2−(1,2,5,6−テトラヒドロ−4−ピリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−2.70(12H,m),3.02−3.26(2H,m),3.59−4.50(5H,m),5.32−5.60(1H,m),7.00−7.33(4H,m),8.13−8.22(1H,m),8.50−8.60(1H,m),8.60−8.69(1H,m),8.92−8.99(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:433
製造例3
1−[1−[2−(3−メチレン−4−ピペリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩
1.10gの1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−メタノール(Tetrahedron、54巻、25号、7045頁、1998年に記載の方法で調製した)、914mgのオルトギ酸エチル、130mgの2,4−ジニトロフェノールを30mlのキシレンに溶解し、得られた溶液を140℃に加熱し、生成してくるエタノールを除きながら7時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、692mgの1−tert−ブトキシカルボニル−3−メチレンピペリジン−4−酢酸エチルエステルを得た。これを20mlのテトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却し111mgの水素化リチウムアルミニウムを加え1時間攪拌した。次いで反応液に硫酸ナトリウム十水和物を過剰量加え、15分間攪拌の後、混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより558mgの粗1−tert−ブトキシカルボニル−3−メチレンピペリジン−4−エタノールを得た。
このうち100mgを3mlのクロロホルムに溶かし、35μlの塩化メタンスルホニル、173μlのトリエチルアミンを加え、室温で2時間攪拌した。反応液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を留去した。残渣を2mlのジメチルホルムアミドに溶解し、99mgの1,3−ジヒドロ−1−(4−ピペリジル)−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、86mgの炭酸カリウムを加え、80℃に加熱し、5時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、32mgの1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニル−3−メチレン−4−ピペリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。このうち30mgを2mlの10%塩化水素/メタノールに溶解し、室温で8時間攪拌した。反応液を濃縮し、更に、メタノールを加え、次いで減圧留去することにより過剰の塩化水素を留去し、29mgの表題化合物を無色固体として得た。
実施例6
1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)−3−メチレン−4−ピペリジル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩に替えて製造例3で合成した1−[1−[2−(3−メチレン−4−ピペリジル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−2.65(13H,m),3.00−3.20(2H,m),3.40−3.70(1H,m),3.70−4.65(3H,m),4.30−4.45(1H,m),4.70−5.18(2H,m),6.99−7.15(3H,m),7.20−7.35(1H,m),8.50−8.70(2H,m),8.92(1H,s),9.10−9.35(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:447
製造例4
(S * )−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩および(R * )−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩(S*およびR*は立体異性体を区別するために割り当てた仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの4位の配置を表す)
0℃に冷やした50mgの水素化ナトリウムの5mlのテトラヒドロフラン懸濁液に210μlのジエチルホスホノ酢酸エチルを加え、室温に戻し1時間攪拌した。再び0℃に冷却し、反応液に205mgの1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−オン(国際公開公報WO00/00203号に記載の化合物)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去した後、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1で溶出し、次いで7/1で溶出した)で精製し、173mgの(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イリデン)酢酸エチルエステルを無色油として得た。
得られた化合物を5mlのメタノールと1mlのテトラヒドロフランとの混合液に溶かし、39mgの10%パラジウム炭素を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣を6mlのジエチルエーテルに溶かした。エーテル溶液を0℃に冷やし、23mgの水素化リチウムアルミニウムを加え、窒素雰囲気下3時間攪拌した。次いでエーテル溶液に過剰量の硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温に戻し90分攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、150mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イル)エタノールを無色油として得た。これを10mlの酢酸エチルに溶解し、170μlのトリエチルアミンと52μlの塩化メタンスルホニルを加え、室温で15分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣を6mlのジメチルホルムアミドに溶かし、132mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、168mgの炭酸カリウム、10mgのヨウ化カリウムを加え、80℃に加熱し16時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、153mgの1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを無色油として得た。これを光学活性カラム(キラルセルOD(ダイセル化学社製)、ヘキサン/イソプロピルアルコール/ジエチルアミン=90/10/0.1)を用いて光学分割し、早く溶出される異性体として27mg、後から溶出されてくる異性体として39mg、両者の混合物を33mg得た。両異性体を区別するため、便宜上早く溶出される異性体を(R*)−1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、後から溶出されてくる異性体を(S*)−1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとした。両異性体はそれぞれ1mlの10%塩化水素/メタノールで処理することにより、表題化合物へと導いた。
実施例7
(S * )−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(S*は立体異性体を区別するために割り当てた仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの4位の配置を表す。)
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩に替えて製造例4の方法で合成した(S*)−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例4と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−2.21(12H,m),2.35−2.55(4H,m),3.05−3.15(2H,m),3.34−3.74(4H,m),3.80−4.00(1H,m),4.26−4.50(1H,m),7.00−7.10(3H,m),7.29−7.38(1H,m),8.50−8.95(3H,m),9.73(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:449
実施例8
(R * )−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(R*は仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの4位の配置を表す。)
(S*)−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンに替えて製造例4の方法で合成した(R*)−1−[1−[2−(ペルヒドロアゼピン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩を用いる他は実施例7と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−2.21(12H,m),2.35−2.55(4H,m),3.05−3.15(2H,m),3.34−3.74(4H,m),3.80−4.00(1H,m),4.26−4.50(1H,m),7.00−7.10(3H,m),7.29−7.38(1H,m),7.94(1H,brs),8.50−8.95(3H,m)
ESI−MS(M+H)+:449
実施例9
(S * )−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(S*は立体異性体を区別するために割り当てた仮の立体配置であり、ペルヒドロアゼピンの4位の配置を表す。)
ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いる他は実施例7と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−2.21(13H,m),2.30−2.60(4H,m),3.00−3.15(2H,m),3.25−3.65(3H,m),3.81−4.02(1H,m),4.25−4.45(1H,m),7.00−7.10(3H,m),7.20−7.39(2H,m),7.74(1H,d,J=7.7Hz),8.27(1H,brs),8.60−8.70(2H,m)
ESI−MS(M+H)+:448
実施例10
(R * )−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4 * −イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(R*は仮の立体配置であり、4*置換基に関する異性体である。)
ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いる他は実施例8と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−2.21(13H,m),2.30−2.60(4H,m),3.00−3.15(2H,m),3.25−3.65(3H,m),3.81−4.02(1H,m),4.25−4.45(1H,m),7.01−7.11(3H,m),7.20−7.39(2H,m),7.74(1H,d,J=7.7Hz),8.60−8.70(2H,m),9.13(1H,brs)
ESI−MS(M+H)+:448
製造例5
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
765mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イリデン)プロピオン酸エチルエステル(国際公開公報WO99/40070号に記載の合成法に準じて調製した。)を4mlのメタノールに溶解し、100mgの10%パラジウム−炭素を加え水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。次いで反応液を濾過してその濾液を濃縮し743mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチルエステルを微黄色油として得た。このうち306mgを9mlのテトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却した。このテトラヒドロフラン溶液に150mgの水素化リチウムアルミニウムを少しずつ加えた。反応液を0℃で1時間攪拌後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温に戻し一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し313mgの微黄色油の2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロパノール)を得た。このうち210mgを2mlのジクロロメタンに溶解し、−78℃に冷却した188μlの塩化オキサリルと359μlのジメチルスルホキシドのジクロロメタン(4ml)溶液中に5分かけて加えた。30分攪拌後、この反応液に993μlのトリエチルアミンの0.5mlジクロロメタン溶液を加え、室温に戻し25分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、濃縮し、163mgの淡黄色油を得た。
上記化合物に147mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、水素化シアノホウ素ナトリウムと塩化亜鉛(それぞれ0.3mol/l)のメタノール性溶液2.7mlを加え、室温で20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1、1/2)で精製し、97mgの1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを無色アモルファスとして得た。
このうち65mgを1mlの10%塩化水素/メタノールに溶かし、得られたメタノール溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、pH=10になるまで1規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去することにより、50mgの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
実施例11
1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロ ピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例5の方法で合成した1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン6.4mgに3.6mgのピラジンカルボン酸、5.5mgのN−エチル−N’−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド、4.4mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、10μlのトリエチルアミン、1mlのクロロホルムを加え、室温で3時間攪拌した。反応液にpH=10になるまで1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、6.0mgの表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=4.8Hz),1.23−1.88(8H,m),2.00−2.20(3H,m),2.26−2.56(3H,m),2.72−2.88(1H,m),2.92−3.18(3H,m),3.90−4.00(1H,m),4.28−4.40(1H,m),4.78−4.88(1H,m),7.00−7.16(3H,m),7.20−7.31(1H,m),8.52−8.59(1H,m),8.60−8.66(1H,m),8.91(1H,s),8.95−9.12(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:449
実施例12
1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いる他は実施例11に準じて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.3Hz),1.20−1.95(8H,m),2.02−2.20(3H,m),2.29−2.56(3H,m),2.70−2.92(1H,m),2.95−3.16(3H,m),3.70−3.85(1H,m),4.28−4.40(1H,m),4.70−4.88(1H,m),7.01−7.13(3H,m),7.20−7.30(1H,m),7.33−7.41(1H,m),7.76−7.82(1H,m),8.62−8.70(2H,m),8.93−9.06(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:448
実施例13
1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
ピラジンカルボン酸に替えて3−クロロ安息香酸を用いる他は実施例11に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=6.6Hz),1.18−1.90(8H,m),2.00−2.22(3H,m),2.28−2.55(3H,m),2.66−2.75(1H,m),2.93−3.10(3H,m),3.69−3.72(1H,m),4.28−4.40(1H,m),4.70−4.83(1H,m),7.00−7.15(3H,m),7.20−7.57(5H,m),8.98−9.08(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:481
製造例6
1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1.01gの1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−酢酸 エチルエステルを4mlのメタノールに溶解し2mlの4N水酸化ナトリウム水溶液を加え3時間攪拌した。1N塩酸を加え反応液を酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、溶媒を留去して840mgの粗1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−酢酸を得た。これに対し5mlのクロロホルム、318mgのN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、500mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、623mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩、1.13mlのトリエチルアミンを順次加え、一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去し、796mgのN−メチル−N−メトキシ−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−アセトアミド)を得た。このうち353mgを5mlのテトラヒドロフランに溶解し、−78℃で0.62mlの3Mメチルマグネシウムブロマイド/エーテル溶液を加え10分間攪拌した後、0℃で40分間攪拌した。ここに0.20mlの3Mメチルマグネシウムブロマイド/エーテル溶液を再び加えた後さらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥の後、溶媒を留去して300mgの粗1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−オキソプロピル)ピペリジンを得た。このうち142mgに対し、2.5mlの1,2−ジクロロエタン、128mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、174mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、0.04mlの酢酸を加え、一晩攪拌した。ここへ0.04mlの酢酸、5mlの1,2−ジクロロエタン、174mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを再び加え、混合物を5日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを8に調整したのち、酢酸エチルを加え、分液を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1、1:2、クロロホルム/メタノール=100:1、40:1)で精製し、31mgの1−[1−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。このうち28mgを2mlの10%塩化水素/メタノールに溶解し、室温で4時間攪拌の後、溶媒を留去した。残渣に1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを10に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去することにより、21mgの表題化合物を無色固体として得た。
実施例14
1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−メチルエチル]ピペリジシ−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例6の方法で合成した9.7mgの1−[1−[2−(ピペリジン−4−イル)−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンに対し、1mlのクロロホルム、4.4mgのニコチン酸、8mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩、6.4mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.01mlのトリエチルアミンを加え一晩攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥、溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=11:1)で精製し、10.1mgの表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,d,J=6.3Hz),1.10−2.00(9H,m),2.27−2.62(4H,m),2.70−2.98(4H,m),3.00−3.18(1H,m),3.65−3.83(1H,m),4.23−4.38(1H,m),4.60−4.82(1H,m),6.98−7.12(3H,m),7.18−7.30(1H,m),7.32−7.45(1H,m),7.70−7.80(1H,m),8.60−8.75(2H,m),9.07−9.18(1H,m)
ESI−MS(M+H)+:448
製造例7
1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イリデン]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
90mgの2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イリデン)エタノールを4mlの酢酸エチルに溶解し70マイクロリットルのトリエチルアミンと33マイクロリットルの塩化メタンスルホニルを加え室温で15分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥の後、溶媒を留去した。残渣を3mlのジメチルホルムアミドに溶解し、90mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、150mgの炭酸カリウムを加え室温で3時間攪拌の後、80℃に加熱しさらに3時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、15.3mgの1−[1−[2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イリデン]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。これを2mlの10%塩化水素/メタノールに溶解し、室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に対し、2mlのジメチルホルムアミド、50mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、20マイクロリットルのトリエチルアミン、15mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上乾燥、溶媒留去の後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより、2.7mgの表題化合物を無色油として得た。
実施例15
1−[1−[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例7で得られた1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イリデン]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンに対し、0.1mlの2%四酸化オスミウム水溶液、10mgのN−メチルモルホリン−N−オキシド、2mlのアセトニトリル、1mlの水を0℃で加え15分間攪拌の後、室温に戻し1日攪拌した。反応液に酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥、溶媒留去の後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより1.8mgの表題化合物を無色油として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−2.80(12H,m),3.00−3.77(6H,m),4.20−4.75(2H,m),7.00−7.57(5H,m),7.72−7.80(1H,m),8.05−8.16(1H,m),8.62−8.70(2H,m)
ESI−MS(M+H)+:448
実施例16
1−[1−[2−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて2−クロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色油として得た。
[M+H]+=467
実施例17
1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3−クロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10−2.00(9H,m),2.05−2.20(2H,m),2.35−2.60(4H,m),2.70−3.15(4H,m),3.60−3.80(1H,m),4.25−4.45(1H,m),4.60−4.75(1H,m),7.00−7.12(3H,m),7.26−7.41(5H,m),9.36(1H,brs)
[M+H]+=467
実施例18
1−[1−[2−[1−(3−ブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチ ル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3−ブロモ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
[M+H]+=511,513
実施例19
1−[1−[2−[1−(3−ヨードベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3−ヨード安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
[M+H]+=559
実施例20
1−[1−[2−[1−(3,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3,5−ジクロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
[M+H]+=501,503
実施例21
1−[1−[2−[1−(3,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて3,4−ジクロロ安息香酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
[M+H]+=501,503
実施例22
1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー ル−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えてニコチン酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10−2.00(9H,m),2.05−2.20(2H,m),2.35−2.55(4H,m),2.70−3.15(4H,m),3.60−3.80(1H,m),4.25−4.45(1H,m),4.60−4.78(1H,m),7.00−7.10(3H,m),7.25−7.40(2H,m),7.68−7.80(1H,m),8.55−8.70(3H,m)
[M+H]+=434
実施例23
1−[1−[2−[1−[(4,5−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて4,5−ジクロロニコチン酸を用い、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05−2.60(15H,m),2.70−2.95(1H,m),3.00−3.25(3H,m),3.55−3.80(1H,m),4.25−4.45(1H,m),4.55−4.80(1H,m),6.95−7.15(3H,m),7.15−7.35(1H,m),7.86(1H,d,J=2.1Hz),8.34(1H,s),9.60(1H,s)
[M+H]+=502,504
実施例24
1−[1−[2−[1−[(5−ブロモ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えて5−ブロモニコチン酸を用いて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
[M+H]+=512,514
実施例25
1−[1−[2−[1−(2−テノイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に替えてチオフェン−2カルボン酸を用いて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
[M+H]+=439
実施例26
1−[1−[2−[1−[(2−プロピルチオ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4と同様の方法で、ピラジンカルボン酸に変えて2−(プロピルチオ)ニコチン酸を用いて反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,t,J=7.5Hz),0.80−2.60(18H,m),2.70−2.90(1H,m),2.90−3.30(4H,m),3.30−3.50(1H,m),4.25−4.50(1H,m),4.65−4.85(1H,m),6.90−7.50(6H,m),8.43(1H,d,J=4.8Hz),9.02(1H,s)
[M+H]+=508
製造例8
1−[1−[(1α,5α,7β)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
215mgの(1α,5α)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−オン、200mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、15mlの0.3Mメタノール性シアノ水素化ホウ素亜鉛を混合し室温で一晩攪拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=19:1)で精製し、240mgの1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。これを10mlのクロロホルムに溶解し、3mlのトリフルオロ酢酸を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒留去することにより、110mgの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
実施例27
1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
製造例8で得られた1−[1−[(1α,5α,7β)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン26mgに対し、1mlのクロロホルム、10mgのピラジンカルボン酸、30マイクロリットルのトリエチルアミン、16mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、23mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、11mgの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.60(2H,m),1.68−1.95(4H,m),2.06−2.35(4H,m),2.35−2.60(1H,m),2.60−2.82(3H,m),3.05−3.25(2H,m),3.70−4.00(3H,m),4.27−4.47(1H,m),6.95−7.14(3H,m),7.22−7.38(1H,m),8.55(1H,dd,J=1.4,2.5Hz),8.64(1H,d,J=2.5Hz),9.12(1H,d,J=1.4Hz),9.32(1H,s)
[M+H]+=433
製造例9
1−[1−[(1α,5α,7α)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・二塩酸塩
710mgの(1α,5α)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−オンを20mlのメタノールに溶解し120mgの水素化ホウ素ナトリウムを氷冷下加え1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで酢酸エチルを反応液に加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム上乾燥した後溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1、3:7)で精製することにより540mgの(1α,5α,7β)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−オールを得た。このうち517mgを20mlのクロロホルムに溶解し、1.6mlのトリエチルアミン、0.26mlの塩化メタンスルホニルを加え室温で40分間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上乾燥、溶媒留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1、3:7)で精製し、662mgの(1α,5α,7β)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−7−(メチルスルホニルオキシ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンを得た。このうち205mgを5mlのジメチルホルムアミドに溶解し、205mgの1−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、185mgの炭酸カリウムを加え、80℃に加熱し一晩攪拌した。放冷後、反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上乾燥、溶媒留去の後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97:3、10:1)で精製することにより32mgの1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。このうち30mgを10mlの10%塩化水素/メタノールに溶解し、一晩攪拌したのち、溶媒を留去することにより、28mgの表題化合物を得た。
実施例28
1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
14mgの1−[1−[(1α,5α,7α)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン 二塩酸塩に0.1mlのトリエチルアミン、1mlのクロロホルム、9mgのピラジンカルボン酸、14mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩、10mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は硫酸マグネシウム上乾燥、濃縮ののちシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、4mgの表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51−1.70(2H,m),1.72−1.99(4H,m),2.04−2.23(2H,m),2.32−2.62(3H,m),2.80−3.00(2H,m),3.02−3.22(2H,m),3.50−3.72(2H,m),3.87−4.10(2H,m),4.23−4.50(1H,m),6.95−7.12(3H,m),7.19−7.40(1H,m),8.44(1H,s),8.55(1H,dd,J=1.5,2.6Hz),8.65(1H,d,J=2.6Hz),9.13(1H,d,J=1.5Hz)
[M+H]+=433
実施例29
1−[1−[(1α,7α,9β)−4−(ピラジニルカルボニル)−4−アザ ビシクロ[5.3.0]ノナン−9−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例27と同様の方法で、1−[1−[(1α,5α,7β)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンに替えて1−[1−[(1α,7α,9β)−4−アザビシクロ[5.3.0]ノナン−9−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用いて、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.14−2.40(2H,m),1.55−2.61(15H,m),3.05−3.29(4H,m),3.62−3.82(1H,m),4.22−4.48(2H,m),6.96−7.15(3H,m),7.25−7.40(1H,m),8.55(1H,dd,J=1.6,2.6Hz),8.62(1H,d,J=2.6Hz),8.88(1H,d,J=1.6Hz),9.68(1H,s)
[M+H]+=461
産業上の利用可能性
本発明のベンズイミダゾロン誘導体は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に拮抗する作用を有し、例えばパーキンソン氏病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、アキネジア、膵炎、胆石・胆嚢炎、胆道運動機能異常、アカラシア、疼痛、掻痒、コリン性蕁麻疹、過敏性大腸症候群、嘔吐、吐き気、めまい、メニエール病、宇宙酔い・船酔い・車酔い等の動揺病又は排尿障害の治療薬及び/又は予防薬として有用である。
Claims (14)
- 一般式[I]
[式中、A環
は、窒素原子を1つ含有する5〜8員の脂肪族複素環を表す。R1は、ベンゼン環上に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し;R2は、水素原子又はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し;R3a及びR3bは、水素原子又はR3を表し、R3aが水素原子のときR3bはR3を表し、R3aがR3のときR3bは水素原子を表し;R3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を表し、又はR3とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成し;R4及びR5は、各々同一又は異なって、複素環を構成する任意の炭素原子に結合しており、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルケニル基を表すか、R4又はR5がこれらが結合する炭素原子とともにメチレン基を形成するか、R3とR4とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成するか或いはR4とR5とが一緒になってこれらが結合する炭素原子とともに3〜6員環の炭素環を形成し;R6は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、(低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)アミノ基、(低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(ジ低級アルキルスルファモイル)(低級アルキル)アミノ基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、カルバモイルアミノ基、(低級アルキルカルバモイル)アミノ基、(ジ低級アルキルカルバモイル)アミノ基及びフェノキシ基の群から選択される1種若しくは2種以上の置換基を有していてよいアリール基又はヘテロアリール基を表し;Zは、カルボニル基(−CO−)又はスルホニル基(−SO2−)を表す。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩。 - R6が、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−トリル基、3−トリル基、4−トリル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3−ブロモフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、2−(ジメチルアミノ)フェニル基、3−(ジメチルアミノ)フェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、2−(アセトアミド)フェニル基、3−(アセトアミド)フェニル基、3−(クロロメチル)フェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、2−(フェノキシ)フェニル基、3−(フェノキシ)フェニル基、ピラジニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−シアノ−3−ピリジル基、2−クロロ−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、2,3−ジクロロピリジン−5−イル基、5−メチル−3−ピリジル基、2−メトキシピリジル基、2−フェノキシピリジル基、2−(メチルチオ)ピリジル基、2−メチルピリジン−5−イル基、3−ブロモピリジン−5−イル基、2,6−ジメトキシピリジル基、2−(プロピルチオ)ピリジル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−キノリル基及び3−キノリル基からなる群から選択される基である請求項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩。
- 一般式[I]で表されるベンズイミダゾロン誘導体が、
・1−[1−[2−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(4−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル]ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1,2,5,6−テトラヒドロ−1−(ピラジニルカルボニル)−4−ピリジル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)−3−メチレン−ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(S*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・(R*)−1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ペルヒドロアゼピン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−メチルエチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ヨードベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3,4−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−クロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(4,5−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5−ブロモ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(2−テノイル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−(1−ピラジニルカルボニルピペリジン−4−イル)エチル]−ピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(5,6−ジクロロ−3−ピリジル)カルボニル]−ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[1−[(2−プロピルチオ−3−ピリジル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]エチル]−ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(ピラジニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[4−フルオロ−1−(3−ピリジルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロピル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(ピラジニルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7β)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,5α,7α)−3−(3−ピリジルカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[(1α,7α,9β)−4−(ピラジニルカルボニル)−4−アザビシクロ[5.3.0]ノナン−9−イル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(3−ピリジルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
・1−[1−[2−[7−(ピラジニルカルボニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル]エチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン若しくは
・1−[1−[[6−(3−ピリジルカルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−1−イル]メチル]ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンである請求項1に記載のベンズイミダゾロン誘導体又はその塩。 - 一般式[I]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環
は、請求項1に記載のものと同じである。]で表されるベンズイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法であって、
a)一般式[II]
[式中、R1、R2は前記に同じである。]で表される化合物と一般式[III]
[式中、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環
は、前記に同じである。]で表される化合物とを反応させ、一般式[IV]
[式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、Z及びA環
は、前記に同じである。]で表される化合物を得る工程、
b)工程a)で得られた一般式[IV]で表される化合物を還元する工程、
を包含する方法。
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