JP2002161095A - １ｈ−イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）やインターロイキン−
１（ＩＬ−１）の産生阻害作用を有する化合物を提供す
る。 【解決手段】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子，アルキル基，シクロアルキル
基又はアリール基を表し、Ｒ²はシクロアルキル基，ア
ルキル基，アリール基，シアノ基，メルカプト基，カル
ボキシル基又はカルバモイル基を表し、Ａ環は置換基を
有してもよい同素又は複素環を表し、Ｒ³は置換基を有
してもよいアミノ基又は飽和含窒素複素環基を表し、ｋ
は０〜３の整数を表す。）で示される１Ｈ−イミダゾピ
リジン誘導体、又はその塩は、優れたＴＮＦやＩＬ−１
の産生阻害作用を有し、これらのサイトカインに起因す
る疾患の予防又は治療剤として極めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は強力な腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）やインターロイキン−１（ＩＬ−１）の産生
阻害作用を有し、ヒト又は動物における慢性炎症性疾患
（例えば、リューマチ性関節炎，変形性関節炎等），ア
レルギー性鼻炎，アトピー性皮膚炎，接触性皮膚炎，蕁
麻疹，湿疹，皮膚そう痒症，痒疹，喘息，敗血症，敗血
症性ショック，各種自己免疫性疾患［自己免疫血液疾患
（例えば、溶血性貧血，再生不良性貧血，特発性血小板
減少症等），自己免疫性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸
炎，クローン病等），自己免疫性角膜炎（例えば、乾性
角結膜炎，春季結膜炎等），内分泌性眼障害，グレーブ
ス病，サルコイドーシス，多発性硬化症，全身性エリテ
マトーデス，多発性軟骨炎，強皮症，活動性慢性肝炎，
重症筋無力症，乾癬，間隙性肺線維症等］，糖尿病，癌
悪液質，エイズ悪液質等の、ＴＮＦ又はＩＬ−１等のサ
イトカイン介在性疾患の予防又は治療用の医薬として有
用である、新規な１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体、又は
その塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物に類似する化合物として、
いくつかの１Ｈ−イミダゾキノリン骨格を有する化合物
が存在し、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Journal of Medicinal Chemistry），１１巻，８
７頁（１９６８年）に１−（２−ピペリジノエチル）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが、特開昭６０
−１２３４８８号公報に抗ウイルス作用を有する化合物
として１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
キノリン−４−アミン（一般名：imiquimod，イミキモ
ド）が、ハンガリー国公開特許第３４４７９号（特許第
１９０１０９号）公報に鎮痛・抗痙攣作用等を有する化
合物として１−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが開示されているが、
本発明に係る様な１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体はこれ
まで全く知られていなかった。

【０００３】更に、前述のイミキモドはインターフェロ
ン（ＩＦＮ）やＴＮＦ，ＩＬ−１等の数種のサイトカイ
ンに対し誘導作用を有していることが、ジャーナル・オ
ブ・インターフェロン・リサ−チ（Journal of Interfe
ron Research），１４巻，８１頁（１９９４年）で知ら
れている。又、その他にＩＦＮ誘導作用を有する化合物
として、国際特許公開９９／２９６９３号公報にイミダ
ゾナフチリジン誘導体が、特開平１１−８０１５６号公
報にイミダゾピリジン誘導体が開示されているが、これ
ら従来技術とは全く相反する作用であるＴＮＦやＩＬ−
１の産生阻害作用を有する１Ｈ−イミダゾピリジン誘導
体や１Ｈ−イミダゾキノリン誘導体はこれまで全く知ら
れていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＴＮ
ＦやＩＬ−１等のサイトカインの産生に対し、優れた阻
害作用を有し、医薬として有用である新規な化合物を提
供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
課題を解決すべく鋭意研究した結果、優れたＴＮＦやＩ
Ｌ−１の産生阻害作用を有する新規な１Ｈ−イミダゾピ
リジン誘導体を見出し、本発明を完成させた。

【０００６】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化５】 （式中、Ｒ¹は水素原子，置換基を有してもよいアルキ
ル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基又は置換
基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ²は置換基を有
してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよいア
ルキル基，置換基を有してもよいアリール基，シアノ
基，メルカプト基，カルボキシル基又はカルバモイル基
を表し、Ａ環は置換基を有してもよい同素又は複素環を
表し、Ｒ³は置換基を有してもよいアミノ基又は置換基
を有してもよい飽和含窒素複素環基を表し、ｋは０〜３
の整数を表す。ただし、Ｒ³が置換基を有してもよい飽
和含窒素複素環基を表す場合、Ｒ²は置換基を有してい
ないアルキル基を除く。）で示される新規な１Ｈ−イミ
ダゾピリジン誘導体、又はその塩に関するものである。

【０００７】本発明の第二の態様によれば、次の一般式
（II）

【化６】 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ａ環及びｋは前述と同意義を表し、
Ｒ³’は次の一般式（III）

【化７】 で示される基を表し、Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は同一もしくは
異なって、水素原子，置換基を有してもよいアルキル
基，置換基を有してもよいベンジル基，トリフェニルメ
チル基，置換基を有してもよいアシル基，置換基を有し
てもよいアルコキシカルボニル基，置換基を有してもよ
いベンジルオキシカルボニル基，置換基を有してもよい
チオカルバモイル基，置換基を有してもよいアルカンス
ルホニル基，置換基を有してもよいベンゼンスルホニル
基又は置換基を有してもよいアミジノ基を表し、Ｙは酸
素原子，硫黄原子，窒素原子，ＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨで示
される基又は結合手を表し、ｍ及びｎは同一もしくは異
なって０〜２の整数を表す。ただし、Ｒ³’が次の一般
式（IV）

【化８】 で示される基を表す場合、Ｒ²は置換基を有していない
アルキル基を除く。）で示される、前記一般式（Ｉ）に
包含されるが、その中で一般式（Ｉ）の置換基Ｒ³が、
Ｒ³’で示される特定の置換基を有してもよいアミノ基
又は特定の置換基を有してもよい飽和含窒素複素環基で
ある新規な１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体、又はその塩
が提供される。

【０００８】又、本発明の第三の態様によれば、前記一
般式（Ｉ）及び（II）で示される化合物中、Ａ環が置換
基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよい
チオフェン環である化合物、又はその塩が提供される。

【０００９】更に、本発明の第四の態様によれば、前記
一般式（Ｉ）及び（II）で示される化合物中、Ｒ²がト
リフルオロメチル基である化合物、又はその塩が提供さ
れる。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明の前記一般式（Ｉ）
及び（II）で示される化合物について具体的に説明す
る。前記一般式（Ｉ）及び（II）において、Ｒ¹，Ｒ²，
Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ ⁶で示される置換基を有してもよいアル
キル基のアルキル基としては、例えば、メチル基，エチ
ル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，イ
ソブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル基，n-ペンチ
ル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，n-ヘキシル基
等が挙げられる。Ｒ¹及びＲ²で示される置換基を有して
もよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、
例えば、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペ
ンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基等が挙
げられ、Ｒ¹及びＲ²で示される置換基を有してもよいア
リール基のアリール基としては、例えば、フェニル基，
２−ピリジル基，３−ピリジル基，４−ピリジル基，３
−ピリダジニル基，４−ピリダジニル基，２−ピリミジ
ニル基，４−ピリミジニル基，５−ピリミジニル基，ピ
ラジニル基，２−フリル基，３−フリル基，２−チエニ
ル基，３−チエニル基，１−ピロリル基，２−ピロリル
基，３−ピロリル基，１−イミダゾリル基，２−イミダ
ゾリル基，４−イミダゾリル基，１−ピラゾリル基，３
−ピラゾリル基，４−ピラゾリル基，２−オキサゾリル
基，４−オキサゾリル基，３−イソオキサゾリル基，４
−イソオキサゾリル基，５−イソオキサゾリル基，２−
チアゾリル基，４−チアゾリル基，５−チアゾリル基，
３−イソチアゾリル基，４−イソチアゾリル基，５−イ
ソチアゾリル基，１，２，３−トリアゾール−１−イル
基，１，２，３−トリアゾール−４−イル基，１，２，
３−トリアゾール−５−イル基，１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル基，１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル基，１，２，４−トリアゾール−５−イル基，１−テ
トラゾリル基，５−テトラゾリル基，１，２，５−チア
ジアゾール−３−イル基，１−ナフチル基，２−ナフチ
ル基，２−キノリル基，３−キノリル基，４−キノリル
基，１−インドリル基，２−インドリル基，３−インド
リル基等が挙げられる。

【００１１】前記一般式（Ｉ）及び（II）において、Ａ
環で示される置換基を有してもよい同素又は複素環の同
素又は複素環としては、例えば、ベンゼン環，シクロペ
ンテン環，シクロヘキセン環，シクロヘプテン環，シク
ロオクテン環，シクロヘプタジエン環，チオフェン環，
フラン環，ピリジン環，ピラジン環，ピリミジン環，ピ
ロール環，チアゾール環，オキサゾール環，アゼピン
環，ナフタレン環，キノリン環等が挙げられ、好ましい
環としては、例えば、ベンゼン環，チオフェン環等が挙
げられる。

【００１２】又、前記一般式（Ｉ）において、Ｒ³で示
される置換基を有してもよい飽和含窒素複素環基は、前
記一般式（II）においてＲ³’で示される基が一般式（I
V）で示される置換基を有してもよい飽和含窒素複素環
基であるものを包含し、これらの飽和含窒素複素環基と
しては、環構成原子として１個以上の窒素原子を有し、
更に環構成ヘテロ原子として１個以上の酸素原子又は硫
黄原子を有してもよい飽和含窒素複素環基を表し、例え
ば、１−アジリジニル基，２−アジリジニル基，１−ア
ゼチジニル基，２−アゼチジニル基，３−アゼチジニル
基，１−ピロリジニル基，２−ピロリジニル基，３−ピ
ロリジニル基，ピラゾリジニル基，イミダゾリジニル
基，ピペリジノ基，２−ピペリジル基，３−ピペリジル
基，４−ピペリジル基，１−ピペラジニル基，２−ピペ
ラジニル基，ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−イ
ル基，ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２−イル基，
ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基，ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル基，ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−３−イル基，ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピン−４−イル基，ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン−１−イル基，ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン−２−イル基，ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン−５−イル基，ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン−６−イル基，２−モルホリニル基，３−
モルホリニル基，モルホリノ基，２−チオモルホリニル
基，３−チオモルホリニル基，４−チオモルホリニル
基，３−オキサゾリジニル基，３−イソオキサゾリジニ
ル基，３−チアゾリジニル基，３−イソチアゾリジニル
基，テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル基，テトラヒドロ−１，２，５−オキサジアゾー
ル−３−イル基，１，２，３−トリアゾリジン−４−イ
ル基，１，２，４−トリアゾリジン−３−イル基，テト
ラヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基，
１，２，５−チアジアゾリン−３−イル基，デカヒドロ
キノリル基，８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−３−イル基，９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−イル基等が挙げられ、好ましい基としては、例え
ば、３−ピペリジル基，４−ピペリジル基，１−ピペラ
ジニル基，２−ピペラジニル基，３−ピロリジニル基，
２−アゼチジニル基，３−アゼチジニル基，２−モルホ
リニル基，２−チオモルホリニル基等が挙げられる。

【００１３】前記一般式（II）において、Ｒ⁴，Ｒ⁵及び
Ｒ⁶で示される置換基を有してもよいアシル基のアシル
基としては、例えば、ホルミル基，アセチル基，プロピ
オニル基，n-ブチリル基，イソブチリル基，バレリル
基，イソバレリル基，ピバロイル基，ベンゾイル基，２
−ピリジルカルボニル基，ニコチノイル基，イソニコチ
ノイル基，３−ピリダジニルカルボニル基，４−ピリダ
ジニルカルボニル基，２−ピリミジニルカルボニル基，
４−ピリミジニルカルボニル基，５−ピリミジニルカル
ボニル基，ピラジニルカルボニル基，２−フリルカルボ
ニル基，フロイル基，テノイル基，３−チエニルカルボ
ニル基，１−ピロリルカルボニル基，２−ピロリルカル
ボニル基，３−ピロリルカルボニル基，１−イミダゾリ
ルカルボニル基，２−イミダゾリルカルボニル基，４−
イミダゾリルカルボニル基，１−ピラゾリルカルボニル
基，３−ピラゾリルカルボニル基，４−ピラゾリルカル
ボニル基，２−オキサゾリルカルボニル基，４−オキサ
ゾリルカルボニル基，３−イソオキサゾリルカルボニル
基，４−イソオキサゾリルカルボニル基，５−イソオキ
サゾリルカルボニル基，２−チアゾリルカルボニル基，
４−チアゾリルカルボニル基，５−チアゾリルカルボニ
ル基，３−イソチアゾリルカルボニル基，４−イソチア
ゾリルカルボニル基，５−イソチアゾリルカルボニル
基，１，２，３−トリアゾール−１−イルカルボニル
基，１，２，３−トリアゾール−４−イルカルボニル
基，１，２，３−トリアゾール−５−イルカルボニル
基，１，２，４−トリアゾール−１−イルカルボニル
基，１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル
基，１，２，４−トリアゾール−５−イルカルボニル
基，１−テトラゾリルカルボニル基，５−テトラゾリル
カルボニル基，１，２，５−チアジアゾール−３−イル
カルボニル基，１−ナフトイル基，２−ナフトイル基，
２−キノリルカルボニル基，３−キノリルカルボニル
基，４−キノリルカルボニル基，１−インドリルカルボ
ニル基，２−インドリルカルボニル基，３−インドリル
カルボニル基，シクロヘキシルアセチル基，アクリロイ
ル基，フェニルアセチル基等が挙げられ、Ｒ⁴，Ｒ⁵及び
Ｒ⁶で示される置換基を有してもよいアルコキシカルボ
ニル基のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メ
トキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，n-プロポ
キシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，n-ブ
トキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，sec-
ブトキシカルボニル基，tert-ブトキシカルボニル基，n
-ペンチルオキシカルボニル基，n-ヘキシルオキシカル
ボニル基等が挙げられ、Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶で示される置
換基を有してもよいアルカンスルホニル基のアルカンス
ルホニル基としては、例えば、メタンスルホニル基，エ
タンスルホニル基，n-プロパンスルホニル基，n-ブタン
スルホニル基等が挙げられる。

【００１４】又、本発明の前記一般式（Ｉ）及び（II）
で示される化合物において、ある官能基につき「置換基
を有してもよい」という場合には、これらの基に置換可
能な基であればいかなるものでもよく、置換基の個数及
び種類は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する
場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換
可能な基としては、例えば、フッ素原子，塩素原子，臭
素原子，ヨウ素原子のハロゲン原子、水酸基、メチル
基，エチル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチ
ル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル基，n
-ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，n-ヘ
キシル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェ
ニル基，ナフチル基，ピリジル基等のアリール基、メト
キシ基，エトキシ基，n-プロポキシ基，イソプロポキシ
基，n-ブトキシ基，イソブトキシ基，sec-ブトキシ基，
tert-ブトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基，ピ
リジルオキシ基，ナフチルオキシ基等のアリールオキシ
基、アミノ基，メチルアミノ基，エチルアミノ基，n-プ
ロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，シクロプロピ
ルアミノ基，シクロブチルアミノ基，シクロペンチルア
ミノ基，シクロヘキシルアミノ基，ジメチルアミノ基，
ジエチルアミノ基，アニリノ基，ピリジルアミノ基，ベ
ンジルアミノ基，ジベンジルアミノ基，アセチルアミノ
基，トリフルオロアセチルアミノ基，tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ基，ベンジルオキシカルボニルアミノ
基，ベンズヒドリルアミノ基，トリフェニルメチルアミ
ノ基等の置換基を有してもよいアミノ基、ホルミル基，
アセチル基，プロピオニル基，n-ブチリル基，イソブチ
リル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル基，
フルオロアセチル基，ジフルオロアセチル基，トリフル
オロアセチル基，クロロアセチル基，ジクロロアセチル
基，トリクロロアセチル基等の置換基を有してもよいア
シル基、メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル
基，n-プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボ
ニル基，n-ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボ
ニル基，sec-ブトキシカルボニル基，tert-ブトキシカ
ルボニル基，n-ペンチルオキシカルボニル基，n-ヘキシ
ルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカ
ルバモイル基，エチルカルバモイル基，n-プロピルカル
バモイル基，イソプロピルカルバモイル基，n-ブチルカ
ルバモイル基，イソブチルカルバモイル基，sec-ブチル
カルバモイル基，tert-ブチルカルバモイル基等のアル
キルカルバモイル基、チオカルバモイル基、メチルチオ
カルバモイル基，エチルチオカルバモイル基，n-プロピ
ルチオカルバモイル基，イソプロピルチオカルバモイル
基，n-ブチルチオカルバモイル基，イソブチルチオカル
バモイル基，sec-ブチルチオカルバモイル基，tert-ブ
チルチオカルバモイル基等のアルキルチオカルバモイル
基、アミジノ基、メチルチオ基，エチルチオ基，n-プロ
ピルチオ基等のアルキルチオ基、メタンスルフィニル
基，エタンスルフィニル基，n-プロパンスルフィニル基
等のアルカンスルフィニル基、メタンスルホニル基，エ
タンスルホニル基，n-プロパンスルホニル基，n-ブタン
スルホニル基等のアルカンスルホニル基、p-トルエンス
ルホニル基，p-メトキシベンゼンスルホニル基，p-フル
オロベンゼンスルホニル基等の置換基を有してもよいア
リールスルホニル基、ベンジル基，ナフチルメチル基，
ピリジルメチル基，フルフリル基，トリフェニルメチル
基等のアラルキル基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、
スルファモイル基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、メ
トキシイミノ基，エトキシイミノ基，n-プロポキシイミ
ノ基，イソプロポキシイミノ基等のアルコキシイミノ
基、エチレンジオキシ基等が挙げられる。

【００１５】尚、本明細書において、「アリール基」，
「同素又は複素環」，「アシル基」，「アリールオキシ
基」，「置換基を有してもよいアミノ基」，「アリール
スルホニル基」，「アラルキル基」中のアリール基の置
換／結合部位としては、上記に一部例示したが、特に置
換／結合部位を限定しない限り、環構成成分中置換／結
合可能な元素であればいかなる位置で置換／結合しても
よい基を包含する概念として用いる。

【００１６】本発明の前記一般式（Ｉ）及び（II）で示
される化合物は、所望に応じて塩、好ましくは薬理学的
に許容しうる塩に変換することも、又は生成した塩から
塩基を遊離させることもできる。本発明の前記一般式
（Ｉ）及び（II）で示される化合物の塩、好ましくは薬
理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩が挙げられ、
例えば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝
酸，燐酸等の鉱酸塩、あるいはギ酸，酢酸，プロピオン
酸，酪酸，イソ酪酸，吉草酸，イソ吉草酸，ピバル酸，
トリフルオロ酢酸，アクリル酸，オレイン酸，マレイン
酸，フマル酸，クエン酸，シュウ酸，コハク酸，酒石
酸，リンゴ酸，マロン酸，乳酸，グルタル酸，セバシン
酸，グルコン酸，ラウリン酸，ミリスチン酸，ステアリ
ン酸，ウンデカン酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，
エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，安息香酸，フ
タル酸，テレフタル酸，ケイ皮酸，p-トルエンスルホン
酸，ニコチン酸，ピクリン酸，アジピン酸，アスパラギ
ン酸，グルタミン酸，１０−カンファースルホン酸及び
これらの光学活性体等の有機酸塩が挙げられる。

【００１７】本発明の前記一般式（Ｉ）及び（II）で示
される化合物中、不斉炭素を有する化合物には１個又は
２個以上の不斉炭素に基づく光学異性体，ジアスレオ異
性体が存在し得るが、本発明の範囲にはこれら光学活性
体及びその混合物又はそのラセミ体、並びにそれらの塩
も包含される。

【００１８】本発明の前記一般式（Ｉ）及び（II）で示
される化合物又はその塩は、製造条件により任意の結晶
形として存在することができ、又、任意の水和物又は溶
媒和物として存在することができるが、これらの結晶形
や水和物又は溶媒和物、並びにそれらの混合物も本発明
の範囲に包含される。

【００１９】本発明の好ましい化合物としては、例え
ば、以下の化合物及びそれらの塩を挙げることができる
が、本発明はこれらの例に限定されることはない。 (1)１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン (2)２−フェニル−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン (3)８−クロロ−２−フェニル−１−［２−（４−ピペ
リジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (4)８−メチル−２−フェニル−１−［２−（４−ピペ
リジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (5)８−メトキシ−２−フェニル−１−［２−（４−ピ
ペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (6)１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２，４−
ジトリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
キノリン (7)２−シクロペンチル−１−［２−（４−ピペリジ
ル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン (8)２−シクロヘキシル−１−［２−（４−ピペリジ
ル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン (9)２−tert-ブチル−１−［２−（４−ピペリジル）エ
チル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン (10)２−（４−メチルフェニル）−１−［２−（４−ピ
ペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (11)２−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（４−
ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (12)２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（４−
ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (13)１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリ
フルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (14)２−（４−ヨードフェニル）−１−［２−（４−ピ
ペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (15)１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（２
−ピロリル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン (16)２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (17)１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（２
−チアゾリル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］キノリン (18)１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（２
−チエニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン (19)２−（５−メチル−２−チエニル）−１−［２−
（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (20)２−（３−メチル−２−チエニル）−１−［２−
（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【００２０】 (21)２−（２−フリル）−１−［２−（４−ピペリジ
ル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン (22)７−クロロ−２−フェニル−１−［２−（４−ピペ
リジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (23)７−クロロ−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (24)７−クロロ−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (25)７−クロロ−２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−１
−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (26)７−クロロ−２−（２−フリル）−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (27)７−クロロ−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (28)７−クロロ−２−シクロペンチル−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (29)７−クロロ−２−シクロヘキシル−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (30)７−フルオロ−２−フェニル−１−［２−（４−ピ
ペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (31)７−フルオロ−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (32)７−フルオロ−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (33)７−フルオロ−２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−
１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (34)７−フルオロ−２−（２−フリル）−１−［２−
（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (35)７−フルオロ−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (36)２−シクロペンチル−７−フルオロ−１−［２−
（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (37)２−シクロヘキシル−７−フルオロ−１−［２−
（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (38)７−メチル−２−フェニル−１−［２−（４−ピペ
リジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (39)７−メチル−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (40)７−メチル−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【００２１】(41)２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−７
−メチル−１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４
−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
キノリン (42)２−（２−フリル）−７−メチル−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (43)７−メチル−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (44)２−シクロペンチル−７−メチル−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (45)２−シクロヘキシル−７−メチル−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (46)６−メチル−２−フェニル−１−［２−（４−ピペ
リジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (47)６−メチル−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (48)６−メチル−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (49)２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−６−メチル−１
−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (50)２−（２−フリル）−６−メチル−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (51)６−メチル−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (52)２−シクロペンチル−６−メチル−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (53)２−シクロヘキシル−６−メチル−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (54)７−メトキシ−２−フェニル−１−［２−（４−ピ
ペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (55)２−フェニル−１−［２−（４−ピペリジル）エチ
ル］−４，７−ジトリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン (56)７−クロロ−２−フェニル−１−［２−（１−ピペ
ラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (57)７−クロロ−１−［２−（１−ピペラジニル）エチ
ル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (58)７−クロロ−１−［２−（１−ピペラジニル）エチ
ル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (59)７−クロロ−２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−１
−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (60)７−クロロ−２−（２−フリル）−１−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【００２２】(61)７−クロロ−１−［２−（１−ピペラ
ジニル）エチル］−２−（２−チエニル）−４−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (62)７−クロロ−２−シクロペンチル−１−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (63)７−クロロ−２−シクロヘキシル−１−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (64)７−フルオロ−２−フェニル−１−［２−（１−ピ
ペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (65)７−フルオロ−１−［２−（１−ピペラジニル）エ
チル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (66)７−フルオロ−１−［２−（１−ピペラジニル）エ
チル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (67)７−フルオロ−２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−
１−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−４−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (68)７−フルオロ−２−（２−フリル）−１−［２−
（１−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (69)７−フルオロ−１−［２−（１−ピペラジニル）エ
チル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (70)２−シクロペンチル−７−フルオロ−１−［２−
（１−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (71)２−シクロヘキシル−７−フルオロ−１−［２−
（１−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (72)７−メチル−２−フェニル−１−［２−（１−ピペ
ラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (73)７−メチル−１−［２−（１−ピペラジニル）エチ
ル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (74)７−メチル−１−［２−（１−ピペラジニル）エチ
ル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (75)２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−７−メチル−１
−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (76)２−（２−フリル）−７−メチル−１−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (77)７−メチル−１−［２−（１−ピペラジニル）エチ
ル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (78)２−シクロペンチル−７−メチル−１−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (79)２−シクロヘキシル−７−メチル−１−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (80)６−メチル−２−フェニル−１−［２−（１−ピペ
ラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【００２３】(81)６−メチル−１−［２−（１−ピペラ
ジニル）エチル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (82)６−メチル−１−［２−（１−ピペラジニル）エチ
ル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (83)２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−６−メチル−１
−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (84)２−（２−フリル）−６−メチル−１−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (85)６−メチル−１−［２−（１−ピペラジニル）エチ
ル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (86)２−シクロペンチル−６−メチル−１−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (87)２−シクロヘキシル−６−メチル−１−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (88)７−クロロ−１−［２−（２−モルホリニル）エチ
ル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (89)７−クロロ−１−［２−（２−モルホリニル）エチ
ル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (90)７−クロロ−１−［２−（２−モルホリニル）エチ
ル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (91)７−クロロ−２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−１
−［２−（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (92)７−クロロ−２−（２−フリル）−１−［２−（２
−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (93)７−クロロ−１−［２−（２−モルホリニル）エチ
ル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (94)７−クロロ−２−シクロペンチル−１−［２−（２
−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (95)７−クロロ−２−シクロヘキシル−１−［２−（２
−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (96)７−フルオロ−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (97)７−フルオロ−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (98)７−フルオロ−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (99)７−フルオロ−２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−
１−［２−（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (100)７−フルオロ−２−（２−フリル）−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【００２４】(101)７−フルオロ−１−［２−（２−モ
ルホリニル）エチル］−２−（２−チエニル）−４−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン (102)２−シクロペンチル−７−フルオロ−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (103)２−シクロヘキシル−７−フルオロ−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (104)７−メチル−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (105)７−メチル−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−（２−ピロ リル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン(106)７−メチル−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−２−（２−チアゾリ
ル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン (107)２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−７−メチル−
１−［２−（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (108)２−（２−フリル）−７−メチル−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (109)７−メチル−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (110)２−シクロペンチル−７−メチル−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (111)２−シクロヘキシル−７−メチル−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (112)６−メチル−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (113)６−メチル−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (114)６−メチル−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (115)２−（２−１Ｈ−イミダゾリル）−６−メチル−
１−［２−（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (116)２−（２−フリル）−６−メチル−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (117)６−メチル−１−［２−（２−モルホリニル）エ
チル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (118)２−シクロペンチル−６−メチル−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (119)２−シクロヘキシル−６−メチル−１−［２−
（２−モルホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (120)４−シクロプロピル−２−フェニル−１−［２−
（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］キノリン

【００２５】(121)４−シクロプロピル−１−［２−
（４−ピペリジル）エチル］−２−（２−ピロリル）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (122)２，４−ジフェニル−１−［２−（４−ピペリジ
ル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (123)４−フェニル−１−［２−（４−ピペリジル）エ
チル］−２−（２−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン (124)４−（２−フリル）−２−フェニル−１−［２−
（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］キノリン (125)２−フェニル−１−［２−（４−ピペリジル）エ
チル］−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン (126)４−シアノ−２−フェニル−１−［２−（４−ピ
ペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン (127)４−メルカプト−２−フェニル−１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン (128)２−フェニル−１−［２−（４−ピペリジル）エ
チル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−
カルボン酸 (129)２−フェニル−１−［２−（４−ピペリジル）エ
チル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−
カルボキサミド (130)２−フェニル−１−［２−（１−ピペラジニル）
エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン (131)１−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２−
（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (132)２−フェニル−１−［２−（３−ピペリジル）エ
チル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン (133)１−［２−（３−ピペリジル）エチル］−２−
（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (134)１−［２−（２−モルホリニル）エチル］−２−
フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン (135)１−［２−（２−モルホリニル）エチル］−２−
（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (136)２−エトキシメチル−１−［２−（２−チオモル
ホリニル）エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (137)１−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン−３−イル）エチル］−２−フェニル−４−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン (138)１−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン−３−イル）エチル］−２−（２−ピロリル）−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン (139)１−（２−アミノエチル）−２−フェニル−４−
トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン (140)１−（２−アミノエチル）−２−（２−ピロリ
ル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン

【００２６】(141)１−（２−ジメチルアミノエチル）
−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］キノリン (142)１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（２−
ピロリル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン (143)２−フェニル−１−［２−（３−ピロリジニル）
エチル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン (144)１−［２−（３−アゼチジニル）エチル］−２−
（２−ピロリル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (145)６，７，８，９−テトラヒドロ−２−フェニル−
１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (146)６，７−ジヒドロ−２−フェニル−１−［２−
（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロメチル
−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｄ］シクロペンタ［ｂ］ピ
リジン (147)６，７−ジヒドロ−１−［２−（４−ピペリジ
ル）エチル］−２−（２−ピロリル）−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｄ］シクロペンタ
［ｂ］ピリジン (148)６，７−ジヒドロ−１−［２−（４−ピペリジ
ル）エチル］−２−（２−チアゾリル）−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｄ］シクロペン
タ［ｂ］ピリジン (149)６，７−ジヒドロ−２−（２−１Ｈ−イミダゾリ
ル）−１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｄ］シク
ロペンタ［ｂ］ピリジン (150)２−（２−フリル）−６，７−ジヒドロ−１−
［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｄ］シクロペンタ
［ｂ］ピリジン (151)６，７−ジヒドロ−１−［２−（４−ピペリジ
ル）エチル］−２−（２−チエニル）−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｄ］シクロペンタ
［ｂ］ピリジン (152)２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−１−
［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｄ］シクロペンタ
［ｂ］ピリジン (153)２−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−１−
［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｄ］シクロペンタ
［ｂ］ピリジン (154)２−フェニル−１−［２−（４−ピペリジル）エ
チル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［５，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン (155)２−フェニル−１−［２−（４−ピペリジル）エ
チル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン (156)２−フェニル−１−（４−ピペリジル）−４−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン (157)２−フェニル−１−［３−（４−ピペリジル）プ
ロピル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン (158)１−［２−（n-ブチルアミノ）エチル］−４−メ
チル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン (159)１−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−４−メ
チル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン (160)４−メチル−２−フェニル−１−［２−（トリフ
ェニルメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン

【００２７】(161)ベンジル Ｎ−［２−（４−メチル
−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−１−イル）エチル］カルバメート (162)Ｎ−［２−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］
アセトアミド (163)Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（４−メチル−２−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−
イル）エチル］チオウレア (164)Ｎ−［２−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］
メタンスルホンアミド (165)Ｎ−［２−（４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］
p-トルエンスルホンアミド (166)１−（２−グアニジノエチル）−４−メチル−２
−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (167)２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（２−フェニル−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−１−イル）エチル］アセトアミド (168)２−メチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（２−ピロ
リル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］アセトア
ミド (169)２−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−（２−フェニル
−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−１−イル）エチル］アセトアミド (170)２−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（２−ピ
ロリル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］アセトア
ミド (171)２−アミノ−Ｎ−［２−（２−フェニル−４−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−１−イル）エチル］アセトアミド (172)２−アミノ−Ｎ−［２−［２−（２−ピロリル）
−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−１−イル］エチル］アセトアミド (173)１−アセチル−４−［２−（２−フェニル−４−
トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン−１−イル）エチル］ピペリジン (174)１−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (175)７−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (176)７−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−１
−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (177)７−クロロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−
１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (178)７−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−１
−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (179)７−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (180)７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−１
−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【００２８】(181)２−（２−ヒドロキシフェニル）−
７−メチル−１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン (182)２−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−１
−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (183)２−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−
１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (184)２−（３−メトキシフェニル）−７−メチル−１
−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (185)２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−
１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン (186)２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−１
−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【００２９】本発明の前記一般式（Ｉ）及び（II）で示
される新規な１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体は、例え
ば、以下に例示するように種々の方法により製造するこ
とができるが、本発明化合物の製造方法はこれらの方法
に限定されるわけではない。尚、以下の製造方法におい
ては、一例として、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
の製造例を具体的に記載しているが、この中に前記一般
式（II）で示される化合物の製造方法も含まれることは
自明である。

【００３０】本発明化合物の第一の製造方法としては、
特開平３−２０６０７８号公報又はテトラヘドロン（Te
trahedron），５１巻，５８１３頁（１９９５年）に開
示されている方法に準じ、以下の様にして製造すること
ができる。

【化９】 （式中、Ｒ⁷は置換基を有してもよいシクロアルキル
基，置換基を有してもよいアルキル基又は置換基を有し
てもよいアリール基を表し、Ｒ¹，Ｒ³，ｋ及びＡ環は前
述と同意義を表す。）

【００３１】即ち、工程１においては、一般式（Ｖ）の
化合物を塩素化剤、例えば、オキシ塩化リン，塩化チオ
ニル，ホスゲン，塩化オキサリル，五塩化リン等を用い
て、トルエン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒
の存在下あるいは非存在下に、０℃から２００℃の間で
反応することにより、一般式（VI）の化合物を得ること
ができる。

【００３２】工程２においては、一般式（VII）で示さ
れるアミンと一般式（VI）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，トルエン等の溶媒中、トリエチルアミ
ン，炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、−
１０℃から溶媒の還流温度の間で反応することにより、
一般式（VIII）の化合物を得ることができる。

【００３３】工程３においては、一般式（VIII）の化合
物を通常用いられる還元方法、例えば、白金，ラネーニ
ッケル，パラジウム炭素等の金属触媒を用いた接触還元
法、塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムを用いた還
元法、鉄粉と塩酸を用いた還元法等でニトロ基を還元し
て、一般式（IX）の化合物を得ることができる。

【００３４】工程４においては、一般式（IX）の化合物
を次の一般式（XI），（XII），（XIII）又は（XIV） Ｒ¹Ｃ（ＯＲ）₃ （XI） Ｒ¹ＣＯＸ （XII） （Ｒ¹ＣＯ）₂Ｏ （XIII） Ｒ¹ＣＯ₂Ｈ （XIV） （式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子
を表し、Ｒ¹は前述と同意義を表す。）で示される化合
物と共に、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン，ピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム等の塩基、又は、塩酸，硫酸，p-トルエンスルホン酸
等の酸触媒の存在下あるいは非存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，１，２−ジクロロエタン，テトラヒド
ロフラン，アセトニトリル，キシレン，トルエン等の溶
媒の存在下あるいは非存在下に、０℃から２００℃の間
で反応することにより、一般式（Ｘ）の化合物を得るこ
とができる。

【００３５】又、工程４に代わる別の方法として、工程
５において一般式（IX）の化合物を次の一般式（XV） Ｒ¹ＣＨＯ （XV） （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表す。）で示される化合
物と共に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノンの存在下、アセトニトリル，１，４−
ジオキサン，テトラヒドロフラン，１，２−ジクロロエ
タン，トルエン等の溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の
間で反応することにより、一般式（Ｘ）の化合物を得る
ことができる。

【００３６】本発明化合物の第二の製造方法としては、
特開昭６０−１２３４８８号公報に開示されている方法
により合成できる次の一般式（XVI）

【化１０】 （式中、Ｒ¹，Ｒ³，ｋ及びＡ環は前述と同意義を表
す。）で示される化合物を、Ｒ³で示される置換基を有
してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい飽和含窒
素複素環基の隣接する（ＣＨ₂）_k基に結合しない窒素原
子を、必要に応じて常法によりアルカノイル基等の保護
基で保護した後に、過酸化水素，メタクロロ過安息香
酸，メタ過ヨウ素酸ナトリウム，メタ過ヨウ素酸カリウ
ム等の酸化剤を用いて、塩化メチレン，クロロホルム，
１，２−ジクロロエタン，テトラヒドロフラン，１，４
−ジオキサン，メタノール，アセトン，水，又はこれら
の混合溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度の間で反応を
行い、更に必要に応じて、常法によりアルカノイル基等
の保護基を脱保護することにより、次の一般式（XVII）

【化１１】 （式中、Ｒ¹，Ｒ³，ｋ及びＡ環は前述と同意義を表
す。）で示される化合物を得ることができる。

【００３７】次いで、一般式（XVII）の化合物を、シア
ノトリメチルシランと共に、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，１，４−ジ
オキサン，１，２−ジクロロエタン，アセトニトリル，
トルエン等の溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度の間で
反応することにより、Ｒ²がシアノ基である前記一般式
（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【００３８】本発明化合物の第三の製造方法としては、
前記一般式（Ｖ）で示される化合物のＲ⁷が塩素原子に
置き代えられた原料を用いて、第一の製造方法と同様に
合成することができる次の一般式（XVIII）

【化１２】 （式中、Ｒ¹，Ｒ³，ｋ及びＡ環は前述と同意義を表
す。）で示される化合物を、チオ尿素と共に、メタノー
ル，エタノール，n-プロパノール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラ
ン，１，４−ジオキサン等の溶媒又はこれらの含水溶媒
中で、室温から溶媒の還流温度の間で反応することによ
り、Ｒ²がメルカプト基である前記一般式（Ｉ）の化合
物を得ることができる。

【００３９】本発明化合物の第四の製造方法としては、
第二の製造方法により得られたＲ²がシアノ基である前
記一般式（Ｉ）の化合物を、塩酸，臭化水素酸，硫酸，
燐酸等の酸、又は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，水酸化バリウム等の塩基を用いて、メタノール，エ
タノール，n-プロパノール，エチレングリコール，ジエ
チレングリコール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド，酢酸，水，又はこれらの混合溶媒
中で、室温から溶媒の還流温度の間で反応することによ
り、Ｒ²がカルバモイル基又はカルボキシル基である前
記一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【００４０】本発明化合物の第五の製造方法としては、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ³がアミノ基の窒素原子上又は
飽和含窒素複素環基の隣接する（ＣＨ₂）_k基に結合しな
い窒素原子上にアルカノイル基，アルコキシカルボニル
基，ベンジル基，トリフルオロアセチル基等の保護基を
有するアミノ基又は飽和含窒素複素環基である化合物
を、窒素原子上の保護基の種類に応じて、酸又はアルカ
リを用いた脱保護反応、あるいは金属触媒を用いた水素
化分解反応等により、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ³が脱保
護されたアミノ基又は隣接する（ＣＨ₂）_k基に結合しな
い窒素原子が脱保護された飽和含窒素複素環基である化
合物を得ることができる。

【００４１】酸又はアルカリを用いた脱保護反応は、酸
や塩基を用い、アニソール，チオアニソール等のカチオ
ンスカベンジャーの存在下又は非存在下に、溶媒中反応
することにより行うことができる。用いられる溶媒とし
ては、例えば、酢酸エチル，塩化メチレン，１，２−ジ
クロロエタン，１，４−ジオキサン，メタノール，エタ
ノール，n-プロパノール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，テトラヒドロフラン，水，又はこれらの混合溶媒等
が挙げられ、用いられる酸としては、例えば、塩酸，塩
化水素酢酸エチル溶液，塩化水素エタノール溶液，硫
酸，臭化水素酸，トリフルオロ酢酸，p-トルエンスルホ
ン酸，ギ酸，酢酸等が、塩基としては、例えば、ナトリ
ウム，カリウム等のアルカリ金属又はマグネシウム，カ
ルシウム等のアルカリ土類金属の各種水酸化物，炭酸塩
又は炭酸水素塩等が挙げられ、反応は０℃から溶媒の還
流温度の間で行うことができる。

【００４２】水素化分解反応は、白金，パラジウム炭
素，ラネーニッケル，パールマンズ試薬等の金属触媒を
用いて、水，メタノール，エタノール，n-プロパノー
ル，酢酸，又はこれらの混合溶媒中、塩酸等の酸の存在
下又は非存在下に、室温から溶媒の還流温度の間で、常
圧から２００Paの水素圧で行うことができる。

【００４３】本発明化合物の第六の製造方法としては、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ³が保護基を有さないアミノ基
又は隣接する（ＣＨ₂）_k基に結合しない窒素原子に保護
基を有さない飽和含窒素複素環基である化合物に、窒素
原子上への置換基導入試薬を反応させることにより、前
記一般式（Ｉ）中、Ｒ³が置換基を有するアミノ基又は
隣接する（ＣＨ₂）_k基に結合しない窒素原子に置換基を
有する飽和含窒素複素環基である化合物を得ることがで
きる。

【００４４】反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，塩
化メチレン，テトラヒドロフラン，トルエン，ピリジ
ン，ニトロベンゼン，１，２−ジクロロエタン，１，４
−ジオキサン，メタノール，エタノール，n-プロパノー
ル，水，又はこれらの混合溶媒等の溶媒の存在下又は非
存在下、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の塩基の存
在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で行うこと
ができる。

【００４５】窒素原子上への置換基導入試薬としては、
例えば、ハロゲン化アルキル，塩化トリフェニルメチ
ル，臭化トリフェニルメチル，塩化ベンジル，臭化ベン
ジル，塩化ベンズヒドリル，臭化ベンズヒドリル，ギ酸
・ホルマリン混合物，塩化アセチル，無水酢酸，トリフ
ルオロ酢酸無水物，塩化ベンゾイル，塩化クロロアセチ
ル，クロロ炭酸ベンジル，クロロ炭酸エチル，二炭酸ジ
tert-ブチル，シアン酸ナトリウム，アルキルイソシア
ナート，チオシアン酸ナトリウム，アルキルイソチオシ
アナート，１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン，
塩化メタンスルホニル，塩化p-トルエンスルホニル，塩
化p-フルオロベンゼンスルホニル，ウレタン，アルキル
ウレタン，チオウレタン，アルキルチオウレタン等が用
いられる。

【００４６】本発明化合物の第七の製造方法としては、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ³がアルキル基又はベンジル基
を置換基として有するアミノ基あるいは隣接する（ＣＨ
₂）_k基に結合しない窒素原子上にアルキル基又はベンジ
ル基を置換基として有する飽和含窒素複素環基である化
合物と、クロロ炭酸アルキル又はクロロ炭酸ベンジル
を、塩化メチレン，トルエン等の溶媒の存在下又は非存
在下、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の塩基の存在
下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応するこ
とにより、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ³がアルコキシカル
ボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を置換基とし
て有するアミノ基あるいは隣接する（ＣＨ ₂）_k基に結合
しない窒素原子上にアルコキシカルボニル基又はベンジ
ルオキシカルボニル基を置換基として有する飽和含窒素
複素環基である化合物を得ることができる。

【００４７】本発明化合物の第八の製造方法としては、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ³がアルキル基又はベンジル基
を置換基として有するアミノ基あるいは隣接する（ＣＨ
₂）_k基に結合しない窒素原子上にハロゲノアルキル基又
はハロゲノアルカノイル基を置換基として有する飽和含
窒素複素環基である化合物を、ジメチルアミン，メチル
アミン，ベンジルアミン等の各種アミン類を用いて、メ
タノール，エタノール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，塩化メチレン，トルエン等の溶媒の存在下又は非存
在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、
あるいは、フタルイミドカリウムを用いて、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒の
存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応
後、抱水ヒドラジンを用いてメタノール，エタノール，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下又は非
存在下に、０℃から２００℃の間で反応することによ
り、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ³のアミノ基上にあるいは
飽和含窒素複素環基の隣接する（ＣＨ₂）_k基に結合しな
い窒素原子上にアミノアルキル基又はアミノアルカノイ
ル基を置換基として有する化合物を得ることができる。

【００４８】本発明化合物の製造方法において、原料と
なる前記一般式（Ｖ）で示される４−ヒドロキシ−３−
ニトロピリジン誘導体は、例えば、以下の新規な製造方
法により合成することができる。

【化１３】 （式中、Ｒ⁷及びＡ環は前述と同意義を表す。）

【００４９】即ち、工程６においては、一般式（XIX）
の化合物をニトロメタンを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラ
ン，トルエン等の溶媒中、炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，カリウムtert-ブトキシド，水素化ナトリウム等の
塩基の存在下、０℃から溶媒の還流温度の間で反応する
ことにより、一般式（XX）の化合物を得ることができ
る。

【００５０】工程７においては、一般式（XX）の化合物
と、次の一般式（XXV）又は（XXVI） Ｒ⁷ＣＯＸ （XXV） （Ｒ⁷ＣＯ）₂Ｏ （XXVI） （式中、Ｒ⁷及びＸは前述と同意義を表す。）で示され
る化合物を、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の塩基
の存在下あるいは非存在下、塩化メチレン，１，２−ジ
クロロエタン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラ
ヒドロフラン，アセトニトリル，キシレン，トルエン等
の溶媒の存在下あるいは非存在下に、０℃から２００℃
の間で反応することにより、一般式（XXI）の化合物を
得ることができる。

【００５１】又、工程７の別の方法として、次の一般式
（XXVII） Ｒ⁷ＣＯ₂Ｈ （XXVII） （式中、Ｒ⁷は前述と同意義を表す。）で示される化合
物を、常法によりカルボン酸活性化剤と反応させて、酸
ハライド又は混合酸無水物等に誘導した後、一般式（X
X）の化合物と、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の
塩基の存在下あるいは非存在下、塩化メチレン，１，２
−ジクロロエタン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テ
トラヒドロフラン，アセトニトリル，キシレン，トルエ
ン等の溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間で反応する
ことにより、一般式（XXI）の化合物を得ることができ
る。

【００５２】本製造方法において使用されるカルボン酸
活性化剤としては、例えば、塩化チオニル，塩化オキサ
リル，クロロギ酸エチル，塩化ピバロイル，１，１’−
カルボニルジイミダゾール，１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド，プロピルホスホン酸無水物等が挙げら
れる。

【００５３】又、一般式（XXI）の化合物の更に別の製
造方法としては、工程８において、一般式（XXII）で示
される化合物を、一般式（XXV），（XXVI）あるいは（X
XVII）で示される化合物から誘導したカルボン酸活性化
体と共に、クロロホルム，１，２−ジクロロエタン，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，
アセトニトリル，キシレン，トルエン等の溶媒の存在下
あるいは非存在下に、０℃から２００℃の間で反応させ
て得られる一般式（XXIII）で示される化合物を、工程
１０において前処理として、工程７の方法に準拠しカル
ボン酸活性化剤を用いて活性化した後、あるいは、工程
９において無水酢酸中で加熱する方法等により脱水し
て、一般式（XXIV）で示される化合物へと誘導した後
に、工程１０又は１１において、ニトロメタンを用い
て、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキ
シド，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，トルエン
等の溶媒中、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，カリウム
tert-ブトキシド，水素化ナトリウム等の塩基の存在
下、０℃から溶媒の還流温度の間で反応することによ
り、一般式（XXI）の化合物を得ることができる。

【００５４】工程１２においては、一般式（XXI）の化
合物を、４−ジメチルアミノピリジン，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，カリウムtert-ブトキシド，水素化
ナトリウム等の塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド，テトラヒドロフラン，アセトニトリル等の溶媒
中、０℃から溶媒の還流温度の間で反応することによ
り、一般式（Ｖ）の化合物を得ることができる。

【００５５】尚、本発明化合物の製造方法において出発
原料又は中間体となった一般式（VII）,（XVI）,（XVII
I）〜（XXIV）で示される化合物は、一部公知化合物で
あり、例えば、Journal of Medicinal Chemistry，４０
巻，１７７９頁（１９９７年），ケミカル・ファーマシ
ューティカル・ブレチン（Chemical PharmaceuticalBul
letin）,２４巻，４３１頁（１９７６年），シンセシス
（Synthesis），５０５頁（１９８０年），ザ・ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journa
l of Organic Chemistry），５０巻，１２４６頁（１９
８５年），ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー（Journal of HeterocyclicChemistry），２
１巻，１３４５頁（１９８４年）等に開示されており、
それらに記載の方法に従って製造できる。尚、一部新規
の化合物については、その製造方法を参考例として記載
した。

【００５６】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
又は（II）で示される新規な１Ｈ−イミダゾピリジン誘
導体、又はその塩を有効成分とする医薬は、通常、カプ
セル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，ド
ライシロップ剤，液剤等の経口投与製剤、あるいは注射
剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏剤，点耳剤，点鼻剤，外皮用
剤，吸入剤等の非経口投与製剤として投与することがで
きる。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しう
る添加物を加え、常法により製造することができる。例
えば、経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，Ｄ−
マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セルロース
等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム，部分アルファー化デン
プン，クロスカルメロースナトリウム，クロスポビドン
等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン
等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク，硬
化油，ジメチルポリシロキサン，含水二酸化ケイ素，軽
質無水ケイ酸，カルナウバロウ等），コーティング剤
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チ
タン等），可塑剤（クエン酸トリエチル，ポリエチレン
グリコール，グリセリン脂肪酸エステル等），基剤（ポ
リエチレングリコール，ハードファット等）等の製剤用
成分が、注射剤，点眼，点耳剤等にあっては水性あるい
は用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤
（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール
等），ｐＨ調節剤（無機又は有機の酸、又は塩基），等
張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤等
の製剤用成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、
軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切な製剤用成分
（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリン，綿布等）
を用いることができる。

【００５７】本発明化合物の患者への投与量は、患者の
症状にもよるが、例えば、通常成人の場合、一日量とし
て、経口投与で０．１〜１０００mg程度、非経口投与で
０．０１〜５００mg程度を１日１回又は数回に分けて投
与することができる。もっとも、その投与量は治療又は
予防の目的、疾患の部位や種類、患者の年齢や症状など
に応じて、適宜増減することが望ましい。

【００５８】

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。尚、表中の略語はそれぞれ次の意味を表す。Ph：フ
ェニル基，Boc：tert-ブトキシカルボニル基，Me：メチ
ル基，Et：エチル基。

【００５９】参考例１ ２’−アミノ−４’−クロロ−２−ニトロアセトフェノ
ン ７−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４
−１Ｈ−ジオン１４．４ｇのジメチルスルホキシド１２
０ml溶液に、炭酸カリウム２０．１ｇ及びニトロメタン
１５．７mlを加えて４０℃で２４時間攪拌した。反応混
合物にニトロメタン８mlを追加して更に４０℃で２４時
間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、１０％塩酸を
加えてｐＨ５に調整後、ジエチルエーテルを加えて不溶
物を濾去し、ジエチルエーテル層を水で洗浄後脱水し、
溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘプタン（１：
１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して
７．０１ｇの黄褐色結晶を得た。酢酸エチルとジイソプ
ロピルエーテルの混液から再結晶して、融点１３１〜１
３２℃の黄橙色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₈Ｈ₇ＣｌＮ₂Ｏ₃ 理論値 Ｃ，44.77； Ｈ，3.29； Ｎ，13.05 実験値 Ｃ，44.73； Ｈ，3.27； Ｎ，12.99

【００６０】参考例１の方法に従って、参考例２〜４の
化合物を得た。

【００６１】参考例２ ２’−アミノ−４’−フルオロ−２−ニトロアセトフェ
ノン 性状 淡黄褐色針状晶 再結晶溶媒 酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル 融点 １１７〜１１８℃ 元素分析値 Ｃ₈Ｈ₇ＦＮ₂Ｏ₃ 理論値 Ｃ，48.49； Ｈ，3.56； Ｎ，14.14 実験値 Ｃ，48.71； Ｈ，3.68； Ｎ，14.20

【００６２】参考例３ ２’−アミノ−４’−メチル−２−ニトロアセトフェノ
ン 性状 黄色結晶 再結晶溶媒 酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル 融点 ９６〜９７℃ 元素分析値 Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₃ 理論値 Ｃ，55.67； Ｈ，5.19； Ｎ，14.43 実験値 Ｃ，55.69； Ｈ，5.04； Ｎ，14.42

【００６３】参考例４ ２’−アミノ−３’−メチル−２−ニトロアセトフェノ
ン 性状 黄色結晶 再結晶溶媒 酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル 融点 １００〜１０１℃ 元素分析値 Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₃ 理論値 Ｃ，55.67； Ｈ，5.19； Ｎ，14.43 実験値 Ｃ，55.67； Ｈ，5.07； Ｎ，14.43

【００６４】参考例５ ２−ニトロ−２’−（トリフルオロアセチルアミノ）ア
セトフェノン ２’−アミノ−２−ニトロアセトフェノン７．６５ｇの
トルエン５０ml懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物６ml
を氷冷下滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、脱水後溶媒を留去した。得られ
た残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して１０．７ｇ
の淡紫色結晶を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm：5.96(2H,s),7.36(1H,
t,J=8Hz),7.68(1H,d,J=8Hz),7.79(1H,t,J=8Hz),8.80(1
H,d,J=8Hz),12.14(1H,brs) ＩＲスペクトル ν(KBr)cm^-1：1734,1680 マススペクトルm/z：276(M⁺)

【００６５】参考例６ ２’−（ベンゾイルアミノ）−２−ニトロアセトフェノ
ン ２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−
オン５．７２ｇ，炭酸カリウム４．９６ｇ，ニトロメタ
ン２．１ml及びジメチルスルホキシド２９mlの混合物
を、室温で３時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸
エチルを加えた後、２Ｍ塩酸を滴下してｐＨ３〜４に調
整し、析出した結晶を濾取した。結晶を水及び酢酸エチ
ルで順次洗浄して、５．９４ｇの淡黄色結晶を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm：6.00(2H,s),7.21(1H,
t,J=7Hz),7.54(2H,t,J=7Hz),7.59(2H,t,J=8Hz),7.75(1
H,t,J=8Hz),8.05(2H,d,J=7Hz),9.09(1H,d,J=8Hz),12.08
(1H,brs) ＩＲスペクトル ν(KBr)cm^-1：3312,1692,1668,1590,13
06 マススペクトルm/z：284(M⁺)

【００６６】参考例５又は６の方法に従って、参考例７
〜１４の化合物を得た。

【００６７】

【表１】

【００６８】参考例１５ ３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリノー
ル ２−ニトロ−２’−（トリフルオロアセチルアミノ）ア
セトフェノン１０．５ｇ及び４−ジメチルアミノピリジ
ン５．５７ｇのテトラヒドロフラン８０ml溶液を３０分
間還流した。反応混合物に水を加え、１０％塩酸を加え
てｐＨ１に調整し、析出した結晶を濾取し、水及びジイ
ソプロピルエーテルで順次洗浄して９．５０ｇの結晶を
得た。酢酸エチルから再結晶して、昇華温度２４５〜２
５４℃の淡褐色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃ 理論値 Ｃ，46.53；Ｈ，1.95；Ｎ，10.85 実験値 Ｃ，46.40；Ｈ，2.12；Ｎ，10.95

【００６９】参考例１５の方法に従って、参考例１６〜
２４の化合物を得た。

【００７０】

【表２】

【００７１】

【表３】

【００７２】参考例２５ ４−クロロ−３−ニトロ−２−トリフルオロメチルキノ
リン ３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−４−キノリノー
ル１２．６ｇ及びオキシ塩化リン５０mlの混合物を１０
０℃で２時間攪拌した。放冷後反応混合物を氷中に注
ぎ、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をトルエン
に溶解し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、脱水後溶媒
を留去した。残渣をn-ヘプタンで洗浄して１２．６ｇの
淡紫色結晶を得た。n-ヘプタンから再結晶して、融点１
１９〜１２０℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₄ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₂ 理論値 Ｃ，43.42；Ｈ，1.46；Ｎ，10.13 実験値 Ｃ，43.32；Ｈ，1.63；Ｎ，10.16

【００７３】参考例２５の方法に従って、参考例２６〜
３４の化合物を得た。

【００７４】

【表４】

【００７５】

【表５】

【００７６】参考例３５ エキソ−３−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert-ブチル エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３
−カルボン酸エチル１０．３ｇのメタノール３０ml溶液
に、氷冷攪拌下、二炭酸ジtert-ブチル１３．５ｇのメ
タノール４０ml溶液を滴下し、室温で１．５時間攪拌し
た。反応後溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルに溶
解し飽和食塩水で洗浄し、脱水後溶媒を留去して、淡黄
色液体１６．０ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm：1.24(3H,t,J=7.5Hz),
1.47(9H,s),1.58-1.77(4H,m),1.79-2.06(4H,m),2.75-2.
84(1H,m),4.11(2H,q,J=7.5Hz),4.13-4.37(2H,m) ＩＲスペクトル ν(liq.)cm^-1：1736,1698

【００７７】参考例３６ エキソ−３−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert-ブチル エキソ−３−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert-ブチル
１５．８ｇのテトラヒドロフラン６５ml溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム６．３０ｇを加え、次いで室温攪拌下
メタノール４０mlとテトラヒドロフラン４０mlの混合溶
媒を滴下した。室温で１晩攪拌後、溶媒を留去し、残渣
に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、脱水後溶媒を留去して、無色粘稠液体１３．
３ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm：1.29-1.78(7H,m),1.4
6(9H,s),1.88-2.13(3H,m),3.44(2H,brs),4.12-4.35(2H,
m) ＩＲスペクトル ν(liq.)cm^-1： 1696

【００７８】参考例３７ エキソ−３−（メタンスルホニルオキシメチル）−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
tert-ブチル エキソ−３−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert-ブチル
１４．６ｇのテトラヒドロフラン６０ml溶液に、氷冷攪
拌下、トリエチルアミン１０．０mlを加え、次に塩化メ
タンスルホニル４．９mlのテトラヒドロフラン１０ml溶
液を滴下し、２０分間氷冷攪拌した。反応混合物に氷水
を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、脱水後溶媒を留去して、淡黄色液体１９．３ｇを
得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm：1.36-1.71(6H,m),1.4
7(9H,s),1.92-2.06(2H,m),2.25-2.37(1H,m),2.99(3H,
s),4.00(2H,d,J=6.5Hz),4.15-4.35(2H,m)ＩＲスペクト
ル ν(liq.)cm^-1： 1692

【００７９】参考例３８ エキソ−３−シアノメチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−カルボン酸tert-ブチル エキソ−３−（メタンスルホニルオキシメチル）−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
tert-ブチル１９．１ｇのジメチルスルホキシド９０ml
溶液に、シアン化ナトリウム６．３０ｇ及びヨウ化ナト
リウム０．９０ｇを順次加え、９０℃で２時間攪拌し
た。反応混合物に氷水を加えてトルエンで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、脱水後溶媒を留去して、淡
黄褐色液体１４．３ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm：1.39-1.79(6H,m),1.4
7(9H,s),1.90-2.07(2H,m),2.15-2.32(3H,m),4.13-4.37
(2H,m) ＩＲスペクトル ν(liq.)cm^-1： 2248,1694

【００８０】参考例３９ エキソ−３−（２−アミノエチル）−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert-ブチル エキソ−３−シアノメチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−カルボン酸tert-ブチル１４．
１ｇのメタノール４００ml溶液に、２０％アンモニアメ
タノール溶液５０ml及びラネーニッケル３mlを加えて、
３０℃，５０Paの水素圧で水素添加した。触媒を濾去
後、溶媒を留去して、緑色粘稠液体１３．２ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm：1.25-1.75(8H,m),1.4
6(9H,s),1.79-2.07(3H,m),2.55-2.87(2H,m),4.03-4.40
(4H,m) ＩＲスペクトル ν(liq.)cm^-1： 1694 マススペクトルm/z：255(M⁺+1)

【００８１】参考例４０ ４−［２−［（３−ニトロ−２−トリフルオロメチルキ
ノリン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジン
カルボン酸tert-ブチル ４−クロロ−３−ニトロ−２−トリフルオロメチルキノ
リン３．７８ｇ，４−（２−アミノエチル）−１−ピペ
リジンカルボン酸tert-ブチル６．２４ｇ及び炭酸カリ
ウム１．８９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml
懸濁液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加
え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で
順次洗浄し、脱水後溶媒を留去した。残渣をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄して５．４６ｇの結晶を得た。ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶して、融点１３５．５〜
１３６．５℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄ 理論値 Ｃ，56.40；Ｈ，5.81；Ｎ，11.96 実験値 Ｃ，56.29；Ｈ，5.72；Ｎ，11.88

【００８２】参考例４０の方法に従って、参考例４１〜
５５の化合物を得た。

【表６】

【００８３】

【表７】

【００８４】

【表８】

【００８５】参考例５６ ４−［２−［（３−アミノ−２−トリフルオロメチルキ
ノリン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジン
カルボン酸tert-ブチル 氷冷下、塩化ニッケル・六水和物１．３４ｇのメタノー
ル２０ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム０．２１ｇを添
加後、４−［２−［（３−ニトロ−２−トリフルオロメ
チルキノリン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペ
リジンカルボン酸tert-ブチル５．３０ｇのテトラヒド
ロフラン２０mlとメタノール８０mlの溶液を加えた。次
いで、水素化ホウ素ナトリウム１．５０ｇを少量ずつ加
えた後、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応後、不
溶物を濾去し溶媒を留去後、残渣に塩化アンモニウム水
溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、脱水後溶媒を留去して黄褐色液体を得た。残渣を酢
酸エチル−n-ヘプタン（１：４→１：２）を溶出溶媒と
したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
イソプロピルエーテルとn-ヘプタンの混液で洗浄して
４．４７ｇの淡黄色結晶を得た。ジイソプロピルエーテ
ルとn-ヘプタンの混液から再結晶して、融点９４〜９５
℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂ 理論値 Ｃ，60.26；Ｈ，6.67；Ｎ，12.78 実験値 Ｃ，60.10；Ｈ，6.57；Ｎ，12.76

【００８６】参考例５６の方法に従って、参考例５７〜
７１の化合物を得た。

【表９】

【００８７】

【表１０】

【００８８】

【表１１】

【００８９】参考例７２ １−［２−［４−（１−tert-ブトキシカルボニル）ピ
ペリジル］エチル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン ５−オキシド ４−［２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−１−ピペリジンカ
ルボン酸tert-ブチル３．６７ｇの１，２−ジクロロエ
タン１１０ml溶液に、メタクロロ過安息香酸５．９５ｇ
を少量ずつ加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物
に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調
整し、１，２−ジクロロエタンで抽出した。抽出液を１
０％水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後
脱水し、溶媒を留去して４．２８ｇの褐色固体を得た。
残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルで順次洗浄して
２．４６ｇの無色結晶を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(DMSO-d₆)ppm：0.80-0.92(2H,m),
1.22-1.32(3H,m),1.36(9H,s),1.73(2H,q,J=7.5Hz),2.52
(2H,t,J=13Hz),3.76(2H,d,J=13Hz),4.70(2H,t,J=7.5H
z),7.60-7.67(3H,m),7.75-7.80(2H,m),7.84(1H,t,J=8H
z),7.92(1H,t,J=8Hz),8.43(1H,d,J=8Hz),8.86(1H,d,J=8
Hz),9.07(1H,s) ＩＲスペクトル ν(KBr)cm^-1：1696,1166 マススペクトルm/z：472(M⁺)

【００９０】実施例１ ４−［２−（２−フェニル−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エ
チル］−１−ピペリジンカルボン酸tert-ブチル ４−［２−［（３−アミノ−２−トリフルオロメチルキ
ノリン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジン
カルボン酸tert-ブチル０．７０ｇ，ベンズアルデヒド
０．２５ｇ及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
１，４−ベンゾキノン０．０４ｇのテトラヒドロフラン
５ml溶液を、室温で３日間攪拌した。反応混合物に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄し、脱水後溶媒を留去した。残渣をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して０．５１ｇの結晶を得
た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点１６
３〜１６４℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ 理論値 Ｃ，65.83； Ｈ，6.00； Ｎ，10.59 実験値 Ｃ，65.85； Ｈ，5.90； Ｎ，10.58

【００９１】実施例２ ４−［２−［２−（４−ヨードフェニル）−８−メチル
−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−１−イル］エチル］−１−ピペリジンカ
ルボン酸tert-ブチル ４−［２−［（３−アミノ−６−メチル−２−トリフル
オロメチルキノリン−４−イル）アミノ］エチル］−１
−ピペリジンカルボン酸tert-ブチル２．００ｇ及びト
リエチルアミン０．７４mlのトルエン２０ml溶液を７０
℃に加熱し、４−ヨード安息香酸クロリド１．４１ｇを
加え、混合物を７０℃で３時間攪拌した。その後、不溶
物を熱時濾去し、濾液にp-トルエンスルホン酸・一水和
物０．０８ｇを加えて１２０℃で１．５時間攪拌した。
反応後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘプタン
（１：３）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し
て２．２０ｇの無色結晶を得た。酢酸エチルとジイソプ
ロピルエーテルの混液から再結晶して、融点２０３〜２
０４℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｆ₃ＩＮ₄Ｏ₂ 理論値 Ｃ，54.22； Ｈ，4.85； Ｎ，8.43 実験値 Ｃ，54.25； Ｈ，4.78； Ｎ，8.38

【００９２】実施例１又は２の方法に従って、実施例３
〜５７の化合物を得た。

【００９３】

【表１２】

【００９４】

【表１３】

【００９５】

【表１４】

【００９６】

【表１５】

【００９７】

【表１６】

【００９８】

【表１７】

【００９９】

【表１８】

【０１００】

【表１９】

【０１０１】

【表２０】

【０１０２】実施例５８ ４−［２−（４−メルカプト−２−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−
１−ピペリジンカルボン酸tert-ブチル ４−［２−（４−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−１−
ピペリジンカルボン酸tert-ブチル１．００ｇ，チオ尿
素０．６２ｇ及びエタノール２０mlの混合物を、エタノ
ールを留去させながら１００℃で２時間加熱した。放冷
後、反応混合物にトリエチルアミン１．４mlを加えて析
出結晶を濾取し、水及びメタノールで順次洗浄して０．
７５ｇの淡褐色結晶を得た。次いで、酢酸エチルを溶出
溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して０．５７ｇの無色結晶を得た。酢酸エチルとメタノ
ールの混液から再結晶して、融点２５３〜２５８℃（分
解）の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・１／４Ｈ₂Ｏ 理論値 Ｃ，68.19； Ｈ，6.64； Ｎ，11.36 実験値 Ｃ，68.34； Ｈ，6.52； Ｎ，11.37

【０１０３】実施例５９ ４−［２−（４−シアノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−１−
ピペリジンカルボン酸tert-ブチル １−［２−［４−（１−tert-ブトキシカルボニル）ピ
ペリジル］エチル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン ５−オキシド０．３７ｇ及び
シアノトリメチルシラン０．１３mlのテトラヒドロフラ
ン７．４ml溶液に室温下、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン０．２６mlのテトラヒ
ドロフラン２．６ml溶液を滴下し、２時間還流した。反
応後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘプタン
（１：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して０．２４ｇの無色結晶を得た。メ
タノールと２−プロパノールの混液から再結晶して、融
点２１５．５〜２１７℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂ 理論値 Ｃ，72.33； Ｈ，6.49； Ｎ，14.54 実験値 Ｃ，72.21； Ｈ，6.42； Ｎ，14.51

【０１０４】実施例６０ １−［２−［４−（１−tert-ブトキシカルボニル）ピ
ペリジル］エチル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン−４−カルボン酸 ４−［２−（４−シアノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−１−
ピペリジンカルボン酸tert-ブチル０．８０ｇ，１０％
水酸化ナトリウム水溶液８ml及びエタノール１６mlの混
合物を、４時間還流した。反応混合物を放冷後、１０％
塩酸を滴下して中和し、１０％クエン酸水溶液を加えて
ｐＨ３〜４に調整した後、溶媒を留去した。析出した結
晶を水で洗浄して０．７２ｇの無色結晶を得た。メタノ
ールから再結晶して、融点２０１．５〜２０４℃の無色
結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄・１／４Ｈ₂Ｏ 理論値 Ｃ，68.96； Ｈ，6.49； Ｎ，11.09 実験値 Ｃ，69.03； Ｈ，6.27； Ｎ，11.03

【０１０５】実施例６１ ２−フェニル−１−［２−（４−ピペリジル）エチル］
−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン ４−［２−（２−フェニル−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エ
チル］−１−ピペリジンカルボン酸tert-ブチル０．４
０ｇの１，２−ジクロロエタン３ml溶液に、トリフルオ
ロ酢酸１mlを加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合
物を炭酸カリウム水溶液中に加え、１，２−ジクロロエ
タンで抽出した。抽出液を脱水後、溶媒を留去し、残渣
をジイソプロピルエーテルで洗浄して０．３２ｇの淡褐
色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して、融点１７
２．５〜１７３．５℃の淡褐色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₄ 理論値 Ｃ，67.91； Ｈ，5.46； Ｎ，13.20 実験値 Ｃ，67.73； Ｈ，5.42； Ｎ，13.07

【０１０６】実施例６１の方法に従って、実施例６２〜
１１８の化合物を得た。

【０１０７】

【表２１】

【０１０８】

【表２２】

【０１０９】

【表２３】

【０１１０】

【表２４】

【０１１１】

【表２５】

【０１１２】

【表２６】

【０１１３】

【表２７】

【０１１４】

【表２８】

【０１１５】

【表２９】

【０１１６】

【表３０】

【０１１７】実施例１１９ Ｎ−［２−（２−フェニル−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エ
チル］アセトアミド １−（２−アミノエチル）−２−フェニル−４−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
０．５０ｇのピリジン３ml溶液に、無水酢酸０．２８ml
を加えて室温で６時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、１０％塩酸でｐＨ４に調整後、析出結晶を濾取し、
水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄して０．４５
ｇの無色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して、融点
２１７〜２１８℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ 理論値 Ｃ，63.31； Ｈ，4.30； Ｎ，14.06 実験値 Ｃ，63.46； Ｈ，4.32； Ｎ，14.10

【０１１８】実施例１２０ Ｎ−［２−（２−フェニル−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エ
チル］メタンスルホンアミド １−（２−アミノエチル）−２−フェニル−４−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
０．５０ｇ及びトリエチルアミン０．２mlのテトラヒド
ロフラン５ml溶液に、塩化メタンスルホニル０．１１ml
を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、析出結晶を濾取し、水及びジイソプロピルエーテル
で順次洗浄して０．４９ｇの無色結晶を得た。酢酸エチ
ルから再結晶して、融点２２４．５〜２２５℃の無色結
晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂Ｓ 理論値 Ｃ，55.29； Ｈ，3.94； Ｎ，12.90 実験値 Ｃ，55.30； Ｈ，3.94； Ｎ，12.70

【０１１９】実施例１２０の方法に従って、実施例１２
１〜１２５の化合物を得た。

【表３１】

【０１２０】実施例１２６ ２−メチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（２−ピロリル）
−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン−１−イル］エチル］アセトアミド ２−クロロ−Ｎ−［２−［２−（２−ピロリル）−４−
トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン−１−イル］エチル］アセトアミド０．３０ｇに
４０％メチルアミンメタノール溶液６mlを加えて、室温
で４時間攪拌した。反応後溶媒を留去し、残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、脱水後溶媒を留去
し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して
０．２５ｇの淡褐色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶
して、融点２１７．５〜２１９.５℃の無色結晶を得
た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₆Ｏ 理論値 Ｃ，57.69； Ｈ，4.60； Ｎ，20.18 実験値 Ｃ，57.67； Ｈ，4.50； Ｎ，20.15

【０１２１】実施例１２６の方法に従って、実施例１２
７〜１２９の化合物を得た。

【０１２２】実施例１２７ ２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（２−フェニル−４−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノ
リン−１−イル）エチル］アセトアミド 性状 無色結晶 再結晶溶媒 酢酸エチル 融点 ２０８〜２０９℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ 理論値 Ｃ，61.82； Ｈ，4.72； Ｎ，16.39 実験値 Ｃ，61.60； Ｈ，4.76； Ｎ，16.17

【０１２３】実施例１２８ ２−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−（２−フェニル−４−
トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン−１−イル）エチル］アセトアミド・フマル酸塩 性状 無色結晶 再結晶溶媒 メタノール 融点 ２０７．５〜２０８℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ・３／２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 理論値 Ｃ，56.58； Ｈ，4.58； Ｎ，11.38 実験値 Ｃ，56.52； Ｈ，4.70； Ｎ，11.57

【０１２４】実施例１２９ ２−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（２−ピロリ
ル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］アセトアミド・
フマル酸塩 性状 淡褐色結晶 再結晶溶媒 メタノール 融点 ２１９〜２２２℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ・１／２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 理論値 Ｃ，56.55； Ｈ，4.75； Ｎ，17.21 実験値 Ｃ，56.58； Ｈ，4.80； Ｎ，17.18

【０１２５】実施例１３０ ２−アミノ−Ｎ−［２−（２−フェニル−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−
１−イル）エチル］アセトアミド （１）Ｎ−［２−（２−フェニル−４−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イ
ル）エチル］−２−フタルイミドアセトアミド２−クロ
ロ−Ｎ−［２−（２−フェニル−４−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イ
ル）エチル］アセトアミド０．４０ｇ及びフタルイミド
カリウム０．１７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４
ml溶液を、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水
を加えて析出結晶を濾取し、水及びジイソプロピルエー
テルで順次洗浄し、酢酸エチル−n-ヘプタン（２：１）
を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して０．３７
ｇの無色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して、融点
２３３〜２３３．５℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃ 理論値 Ｃ，64.09； Ｈ，3.71； Ｎ，12.89 実験値 Ｃ，64.04； Ｈ，3.93； Ｎ，12.92

【０１２６】（２）２−アミノ−Ｎ−［２−（２−フェ
ニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］アセトアミドＮ
−［２−（２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチ
ル］−２−フタルイミドアセトアミド０．３０ｇ及び９
０％抱水ヒドラジン０．０３mlのエタノール３ml溶液
を、６時間還流した。反応後溶媒を留去し、残渣に水を
加え、炭酸カリウムでｐＨ９に調整し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、脱水後溶媒を留
去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して０．
１９ｇの無色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して、
融点１８８〜１８９℃の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ 理論値 Ｃ，61.01； Ｈ，4.39； Ｎ，16.94 実験値 Ｃ，60.96； Ｈ，4.36； Ｎ，16.94

【０１２７】実施例１３０の方法に従って、実施例１３
１の化合物を得た。

【０１２８】実施例１３１ ２−アミノ−Ｎ−［２−［２−（２−ピロリル）−４−
トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キ
ノリン−１−イル］エチル］アセトアミド・フマル酸塩 （１）２−フタルイミド−Ｎ−［２−［２−（２−ピロ
リル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］アセトア
ミド 性状 淡褐色結晶 再結晶溶媒 酢酸エチル 融点 ２７８．５〜２８０．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃ 理論値 Ｃ，60.90； Ｈ，3.60； Ｎ，15.78 実験値 Ｃ，60.76； Ｈ，3.74； Ｎ，15.71

【０１２９】（２）２−アミノ−Ｎ−［２−［２−（２
−ピロリル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］アセト
アミド・フマル酸塩 性状 淡褐色結晶 再結晶溶媒 メタノール 融点 １７６〜１７７℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・１／４Ｈ₂
Ｏ 理論値 Ｃ，52.82； Ｈ，4.14； Ｎ，16.07 実験値 Ｃ，52.71； Ｈ，4.21； Ｎ，16.31

【０１３０】以下、本発明化合物の優れた効果の一例と
して、ヒト細胞におけるＴＮＦ−αの産生阻害作用及び
ＩＬ−１βの産生阻害作用の各試験結果を示す。

【０１３１】１．培養用の血液細胞の調製 健康な成人志願者に静脈穿刺して、ノボ・ヘパリン注 1
000 （ノボ・ノルディスク社製）を１７０μl含有する
プラスチック試験管中へ全血を約５０ml採取した。これ
から末梢血単核細胞（PBMC：Peripheral Blood Mononuc
lear Cell）をLeucoPREP^TM（Becton Dickinson社製）細
胞分離管によって調製し、２mＭ Ｌ−グルタミン（Life
Technologies社製）、２．５Ｕ／mlペニシリン−２．
５μｇ／mlストレプトマイシン溶液（Life Technologie
s社製）を含有し、１０％牛胎児血清（Intergen Compan
y社製）を添加したRPMI-1640培地（日水製薬株式会社
製）中で、細胞密度１×１０⁶個／mlとなるように培養
した。２．被験化合物の調製 被験化合物は滅菌超純水やジメチルスルホキシドあるい
は０．１Ｍ塩酸で可能な限り２０μＭとなるよう溶解し
てから生理食塩水で系列希釈して用いた。３．細胞の薬物処置 予め１０μｌの被験化合物を添加した９６穴（平底）Mi
cro Test III^TM tissue culture plate（Becton Dickin
son社製）細胞培養用プレートに、先に調製した培地中
のPBMC１８０μlを添加した。その３０分後更に、２０
μｇ/mlのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）１０μlを添
加し、プレートにプラスチック製の蓋をして、５％二酸
化炭素雰囲気において３７℃で１６時間インキュベート
した。

【０１３２】４．ヒトＴＮＦ−αとヒトＩＬ−１βの定
量 サンドイッチ法によるエンザイムイムノアッセイ法を構
築して培養上清中のヒトＴＮＦ−αとヒトＩＬ−１βを
定量した。９６穴のマイクロタイタープレートに希釈し
た抗サイトカイン抗体（捕捉抗体、又は、一次抗体）を
入れ、コーティングとした。ウェルの洗浄後、培養上清
を適宜希釈してウェルに入れインキュベーションした。
その後、サイトカインに対する検出抗体（又は、二次抗
体）、検出抗体に対するＨＲＰ（西洋わさびペルオキシ
ターゼ;horseradish peroxidase）抱合抗体（又は、三
次抗体）を洗浄工程を挟みながら順次入れた。最終洗浄
後、各ウェルにテトラメチルベンジジン溶液(DAKO社製)
を入れ発色反応を開始した。０．５Ｍ硫酸で発色反応を
停止した後、各ウェルの４５０nmでの吸光度をM-Vmax
^TMマイクロプレートリーダー（Molecular Devices社
製）で測定した。サイトカインの濃度は定量ソフトウェ
アSoftmax ^TM（Molecular Devices社製）で組換えサイ
トカインを標準品として使った検量線と比較して決定し
た。ヒトＴＮＦ−αの定量にはモノクローナルマウス抗
ヒトＴＮＦ−α（ENDOGEN社製）、ポリクローナルウサ
ギ抗ヒトＴＮＦ−α（Pharma Biotechnologie Hannover
社製）、ペルオキシダーゼ抱合ロバ抗ウサギＩｇＧ（Ja
ckson ImmunoRes. Labs社製）、組換えヒトＴＮＦ−α
（INTERGEN社製）をそれぞれ、捕捉、検出、ＨＲＰ抱合
抗体及び検量線用の標準品に用いた。ヒトＩＬ−１βの
定量にはモノクローナル抗ヒトＩＬ−１β（Cistron社
製）、ポリクローナルヒツジ抗ヒトＩＬ−１β（Biogen
esis社製）、ＨＲＰ抱合ロバ抗ヤギＩｇＧ（Chemicon I
nternational社製）、組換えヒトＩＬ−１β（R&D Syst
ems社製）をそれぞれ、捕捉、検出、ＨＲＰ抱合抗体及
び検量線用の標準品に用いた。ＴＮＦ−α及びＩＬ−１
βいずれの場合も各被験化合物の活性は、次式に基づ
き、サイトカインの誘導抑制率として百分率で表した。 結果を表３２及び表３３に示す。

【０１３３】

【表３２】

【０１３４】

【表３３】

【０１３５】これらの結果から、本発明化合物は優れた
ＴＮＦ−αやＩＬ−１βの産生阻害作用を有することが
明らかである。

【０１３６】

【発明の効果】本発明化合物は優れたＴＮＦやＩＬ−１
の産生阻害作用を有し、これらのサイトカインに起因す
る疾患の予防又は治療剤として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ａ６１Ｋ 31/4745 Ａ６１Ｋ 31/4745 31/496 31/496 31/5377 31/5377 (72)発明者 加藤 憲一 福井県勝山市猪野口37号１番地１北陸製薬 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 AA18 BB06 CC09 DD03 EE02 HH02 HH03 HH04 HH07 JJ09 KK02 KK04 KK05 KK07 KK09 PP02 PP03 PP06 PP07 PP10 PP13 PP15 4C086 AA02 AA03 CB05 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 NA14 ZA33 ZA34 ZA51 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZC35 ZC55

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子，置換基を有してもよいアルキ
   ル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基又は置換
   基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ²は置換基を有
   してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよいア
   ルキル基，置換基を有してもよいアリール基，シアノ
   基，メルカプト基，カルボキシル基又はカルバモイル基
   を表し、Ａ環は置換基を有してもよい同素又は複素環を
   表し、Ｒ³は置換基を有してもよいアミノ基又は置換基
   を有してもよい飽和含窒素複素環基を表し、ｋは０〜３
   の整数を表す。ただし、Ｒ³が置換基を有してもよい飽
   和含窒素複素環基を表す場合、Ｒ²は置換基を有してい
   ないアルキル基を除く。）で示される１Ｈ−イミダゾピ
   リジン誘導体、又はその塩。
2. 【請求項２】次の一般式 【化２】 （式中、Ｒ¹は水素原子，置換基を有してもよいアルキ
   ル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基又は置換
   基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ²は置換基を有
   してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよいア
   ルキル基，置換基を有してもよいアリール基，シアノ
   基，メルカプト基，カルボキシル基又はカルバモイル基
   を表し、Ａ環は置換基を有してもよい同素又は複素環を
   表し、ｋは０〜３の整数を表し、Ｒ³’は次の一般式 【化３】 で示される基を表し、Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は同一もしくは
   異なって、水素原子，置換基を有してもよいアルキル
   基，置換基を有してもよいベンジル基，トリフェニルメ
   チル基，置換基を有してもよいアシル基，置換基を有し
   てもよいアルコキシカルボニル基，置換基を有してもよ
   いベンジルオキシカルボニル基，置換基を有してもよい
   チオカルバモイル基，置換基を有してもよいアルカンス
   ルホニル基，置換基を有してもよいベンゼンスルホニル
   基又は置換基を有してもよいアミジノ基を表し、Ｙは酸
   素原子，硫黄原子，窒素原子，ＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨで示
   される基又は結合手を表し、ｍ及びｎは同一もしくは異
   なって０〜２の整数を表す。ただし、Ｒ³’が次の一般
   式 【化４】 で示される基を表す場合、Ｒ²は置換基を有していない
   アルキル基を除く。）で示される１Ｈ−イミダゾピリジ
   ン誘導体、又はその塩。
3. 【請求項３】Ａ環が置換基を有してもよいベンゼン環又
   は置換基を有してもよいチオフェン環である請求項１又
   は２に記載の化合物、又はその塩。
4. 【請求項４】Ｒ²がトリフルオロメチル基である請求項
   １〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。