KR101127161B1 - 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환된 퀴놀리논 화합물 - Google Patents

테트라히드로이미다조피리딘기가 치환된 퀴놀리논 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티로신 키나제 예를 들면 혈관성내피세포 성장인자 수용체(VEGFR)와 플릿3(Flt3)에 대한 억제활성이 우수하여 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 비정상 세포성장 질환 예를 들면 종양, 건선, 류마티즘, 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료에 유용한 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환된 신규 퀴놀리논 화합물과 이의 제조방법 그리고 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
혈관성내피세포 성장인자 수용체(VEGFR), 플릿3 (Flt3, FMS-like tyrosine kinase-3)티로신 키나제, 퀴놀리논, 이미다조피리딘

Description

테트라히드로이미다조피리딘기가 치환된 퀴놀리논 화합물{Quinolinone compounds substituted with tetrahydroimidazopyridine group}
본 발명은 티로신 키나제에 대한 억제활성이 우수하여 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 비정상 세포성장 질환 예를 들면 종양, 건선, 류마티즘, 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료에 유용한 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환된 신규 퀴놀리논 화합물과 이의 제조방법 그리고 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
성인의 인체조직에서는 새로운 혈관생성 작용은 거의 이루어지지 않지만, 상처치유나 임신 및 여성의 생리 등과 같은 활동이 필요할 때는 새로운 혈관이 빠르게 형성된다(Scientific American 1996, 275, 150). 그러나 많은 질병들이 과도한 혈관생성과 밀접하게 관련이 있다. 고형암은 직경 1～2 mm 이상으로 성장하기 위하여 기존 혈관에서 새로운 혈관을 끌어들여 산소와 영양분을 공급받고 노폐물을 제거하는 통로로 사용하게 됨으로써, 암 조직이 급격하게 증식을 하게 된다(J. Natl. Cancer Inst., 1990, 82, 4). 암 이외의 신생혈관형성과 관련 질 병으로는 관절염, 당뇨병성 망막증 등이 있다. 또한, 류마티즘, 건선 등도 신생혈관형성과 관련이 있다(N. Engl. J. Med., 1989, 320, 1211). 따라서 혈관생성을 저해하는 물질의 개발은 고형암, 관절염, 당뇨병성 망막증, 류마티즘, 건선 등과 같은 질병의 치료에 사용될 수 있을 것이다.
혈관의 내측에 존재하는 혈관내피세포는 성장인자의 자극을 통하여 증식을 하게 된다. 혈관 증식에 작용하는 성장인자는 혈관성내피세포 성장인자(VEGF)가 대표적이다. 암세포는 VEGF를 분비함으로써 비정상적으로 혈관생성이 활성화하게 되어 종양, 건선, 류마티즘, 당뇨병성 망막증의 질병을 유발하는 것으로 공지되어 있다(폴크만, 1995, Nature Medicine 1, 27; 폴크만 외 Cell 87, 1153). 혈관성내피세포 성장인자(VEGF) 이외에 혈관 생성과 관련된 여러 중요한 성장인자가 보고되어 있으며, 대표적으로 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)(린달 외, Science 277, 242) 또는 섬유아세포 성장 인자(FGF)(블로디브스키 외, Antiangiogenic Agents Cancer Ther. 1999, 93)가 있다. 따라서 신호 전달 경로의 비가역적 저해제, 특히 VEGF, PDGF, 그리고 FGF 같은 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 비가역적 저해제를 갖는 것이 유용하다.
혈관성내피세포 성장인자(VEGF) 티로신 키나제 수용체는 다수의 아과(subfamily)가 존재하며, 대표적으로 VEGFR-1(flt-1), VEGFR-2(KDR 또는 Flk-1), 그리고 VEGFR-3가 있다. VEGFR-1은 내피세포의 정상적인 분화나 형태 형성과 관련이 있고, VEGFR-2는 내피세포의 형성과 증식에 관련되어있다(Nature, 1995, 376, 62-66; 66-70). 그 중에서도 VEGFR-2가 신생혈관 생성에 가장 중요하게 작용하는 수용체이며 억제제 개발의 주요한 목표가 되고 있다. 일반적으로 VEGFR-2 티로신 키나제는 세포내의 티로신 키나제 도메인과 연결된 세포외 리간드 결합도메인으로 이루어져있다. 다양한 VEGF가 리간드 결합도메인의 수용체(VEGFRs)에 결합하게 되면 키나제는 이합체(homo- 또는 hetero-dimerization)를 형성하게 된다. 동시에 ATP에 의한 티로신 잔기의 인산화가 이루어지게 됨으로써 키나제의 신호전달체계의 활성을 이루게 된다. 형성된 생물학적 신호전달은 다단계의 신호를 거쳐 새로운 혈관의 생성을 유도하여 결국에는 종양세포의 성장 및 분화를 활성화 시키게 한다. 반대로 혈관성내피세포 성장인자(VEGF) 티로신 키나제를 억제하면 성장종양에서 새로운 혈관의 형성을 차단하게 되며 종양형성의 정지 및 퇴행으로 이어지게 된다.
혈관성내피세포 성장인자(VEGF)의 신호체계를 저해하는 화합물들 중 일부가 임상과 전임상에서 개발이 진행되고 있다. 단백질 약물인 아바스틴(Avastin; humanized anti-VEGF monoclonal antibody)이 2004년에 발매되었으며, 저분자 화합물로는 SU-11248(SUTENTTM)과 Sorafenib이 시장에 출시된 바도 있다. 또한 바타라니브(Vatalanib), 반데타니브(Vandetanib), 세디라니브(Cediranib), 파조파니브(Pazopanib), 모테사니브(Motesanib), BIBF-1120, KRN-951, 그리고 도비티니브(Dovitinib) 등과 같은 화합물이 임상의 다양한 단계에서 개발이 진행되고 있으며, 대부분 혈관성내피세포 성장인자 수용체(VEGFR)에 우수한 활성과 선택성을 보이고 있다.
그러나 지금까지 연구결과에서 높은 선택성을 가지는 저해제는 여러 가지 이유에서 다양한 종양의 치료에 이용될 가능성이 제한되고 있다. 실제 많은 화합물이 임상에서 다양한 종양과 여러 환자군에 대한 치료효과가 현저히 떨어지는 것으로 밝혀졌다. 임상에서 유효한 효능의 실현이 부족한 대표적인 이유는 종양세포의 성장과 전이과정에는 다수의 신호전달 체계가 관련되어 있으므로, 하나의 신호전달체계를 저해할 수 있더라도 종양세포가 다른 신호체계를 선택하여 저항할 수 있다. 최근에는 여러 신호체계를 동시에 저해할 수 있는, 즉 하나의 저해제가 다수의 수용체 티로신 키나제의 활동을 저해할 수 있는 효능을 가지는 항암제의 개발하여야 할 필요성이 강하게 대두되고 있다. 실제 2006년에 발매가 승인된 SU11248 (SUTENTTM)는 100개 이상의 주요한 키나아제와 결합하는 아주 낮은 선택성을 가지는 화합물이다(Nature Biotechnol. 2005, 23, 329-336). 그러나 혈관생성만을 억제하는 작용은 부작용도 적고 종양의 성장을 제어할 수 있지만 근본적으로 종양 소멸을 유도하는 효과는 전통적인 화학요법과 병용투여를 함으로써 효과를 극대화할 필요가 있다.
또한 플릿3(Flt3; FMS-like tyrosine kinase 3)은 티로신 키나제 수용체로서 급성 골수성 백혈병 (AML, Acute myeloid leukemia) 발병에 있어서 중요한 역할을 하며 리간드가 결합하면 이합체(dimerization)가 일어나 인산화 되어 downstream signaling molecule들을 인산화시켜 STAT, MAPK, Akt signaling 등을 활성화시켜 세포증식을 촉진한다. 급성 골수성 백혈병 환자의 약 1/3에서 ITD(internal tandem duplication) (약 23%)이나 activation loop에 점돌연변이(point mutation) (8～12%)된 Flt3 활성변이가 발견되며 Flt3 활성변이가 있는 급성 골수성 백혈병 환자의 경우 치료에 저항성이 크며 치료 시 예후가 좋지 않다. 또한 Flt3는 거의 모든 B-lineage ALL (급성 림프성 백혈병)에서도 발현되어 있으며, 특히 유아의 급성 림프성 백혈병에 발현이 매우 많이 되어 있으며, 최고 15%까지 활성변이가 일어났다고 보고(Br. J. Haematology 2007, 138, 687)되어 있어 효과적인 Flt3 저해제는 급성 골수성 백혈병과 급성 림프성 백혈병의 치료제로 사용될 수 있다.
VEGFR-2 저해제로서 퀴놀리논 골격을 가지는 화합물이 공지되어 있기는 하지만, 한국특허공개 제2005-0037585호(Chiron)에는 퀴놀린논의 C-3 위치에 벤즈이미다졸기, C-4 위치에 아미노 또는 질소함유 헤테로고리기가 치환된 구조의 퀴놀리논 화합물이 개시되어 있을 뿐이고, 그리고 Chiron은 상기 화합물을 노바티스(Novartis)에 라이센싱하여 J. Med. Chem. 2009, 52, 278-292 (Norvatis)에도 개시되어있다. 국제특허공개 WO01/062252 (Merck)에는 퀴놀린논기의 C-3 위치에 피롤로[2,3-c]피리딘기와 피롤로[2,3-c]피리디논기가 치환된 구조의 화합물이 개시되어 있다. Merck사에서 발표한 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 351에는 퀴놀린논의 C-3 위치에 인돌기가 치환된 구조의 퀴놀리논 화합물이 개시되어 있을 뿐이다. 또한, 국제특허공개 WO05/009967호(Janssen)에는 퀴놀리논의 C-4 위치에 페닐, 나프틸, 또는 바이아릴기가 치환되고(수소가 치환된 화합물은 예가 없음), C-3 위치에 페닐, 나프틸, 벤즈이미다졸 또는 헤테로알킬기 (예를 들면, 이속사졸, 피라졸, 이미다졸기)가 치환된 구조의 퀴놀리논 화합물이 개시되어 있을 뿐이 고, 약효상으로도 fms 관련 키나제를 억제하는 저해제로서 보고되어 있을 뿐이다. 그리고, 본 출원인은 한국특허등록 제0744826호에서 퀴놀리논의 C-3 위치에 단환의 이미다졸기가 치환된 화합물을 개시한 바도 있다.
하지만, 현재까지 보고된 어떠한 문헌에서도 본 발명이 특징으로 하고 있는 화합물로서, 퀴놀린논의 C-4 위치가 수소원자이고, C-3 위치에 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환되어 있는 퀴놀리논 화합물이 개시된 바는 없다. 또한, 본 발명이 특징으로 하는 퀴놀리논 화합물은 C-3 위치에 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환되어 있음으로써, 한국특허등록 제0744826호 개시된 C-3 위치에 단환의 이미다졸기가 치환된 퀴놀리논 화합물에 비교하여 VEGFR-2에 대한 약효가 월등히 우수하다.
따라서, 본 발명자들은 단백질 키나아제에 대한 우수한 저해 활성을 갖는 테트라히드로이미다조피리딘기를 가지는 퀴놀리논 화합물이 이상 세포 성장의 치료에 유용한 VEGFR-2와 Flt3 등과 같은 단백질 키나아제에 대한 억제효과를 나타내므로, 이상 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알아냄으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 VEGFR-2와 Flt3 티로신 키나제의 신호체계를 저해하는 활성을 갖으며, 퀴놀리논의 C-3 위치에 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환되어 있는 신규 퀴놀리논 화합물을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 과제로 한다.
본 발명은 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환되어 있는 신규 퀴놀리논 화합물의 제조방법을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 다른 과제로 한다.
본 발명은 VEGFR-2 티로신 키나제 및 Flt3 티로신 키나제와 관련된 질환의 치료용 약학조성물을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제로 한다.
본 발명은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종 또는 골수이형증후군), 림프종(호치킨병 또는 비호치킨림프종), 및 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 종양; 건선; 관절염 또는 류마티즘; 또는 당뇨병성 망막증의 질병 치료제를 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환되어 있는 퀴놀리논 화합물, 이의 약학적으로 하용 가능한 염, 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112009042528318-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자; 할로겐원자; C1-6 알킬기; 또는 C1-6 알콕시기이고,
R2는 C1-6 알킬기; C3-6 사이클릭알킬기; 벤질기; 피롤리딜기; 몰폴릴기; 피페리딜기; 피페라지닐기; 4-(C1-6 알킬)피페라지닐기; -C(O)(CH2)nR3; 또는 -C(O)NHR4 이고,
R3은 아미노기; C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기; 피롤리딜기; 몰폴릴기; 피페리딜기; 피페라지닐기; 4-(C1-6 알킬)피페라지닐기; 피리딜기; 페닐기; 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 피페리딜 C1-6 알킬, 및 피롤리딜 C1-6 알킬 중에서 선택된 치환기가 1 내지 3개 치환된 페닐기이고,
R4는 페닐기; 또는 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 선택된 치환기가 1 내지 3개 치환된 페닐기이고,
n은 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 1로 표시되는 테트라히드로이미다조피리딘이 치환된 퀴놀리논 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, 플루오로, 클로로, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 노말헥실기, 메톡시기, 에톡시기, 노말프로톡시기, 또는 이소프로폭시기이고; 상기 R2는 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, 사이클로헥실기, 벤질기, 피롤리딜기, 몰폴릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4-메틸피페라지닐기, 4-에틸피페라지닐기, -C(O)(CH2)nR3, 또는 -C(O)NHR4 이고; 상기 R3은 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딜기, 몰폴릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4-메틸피페라지닐기, 피리딜기, 페닐기, 벤질기, 톨루일기, 메톡시페닐기, 피페리딜메틸페닐기, 피페리딜에틸페닐기, 피롤리딜메틸페닐기, 또는 피롤리딜에틸페닐기이고; 상기 R4는 페닐기, 톨루일기, 또는 메톡시페닐기이고; 상기 n은 0, 1, 2, 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 테트라히드로이미다조피리딘이 치환된 퀴놀리논 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, 플루오로, 클로로, 메 틸기, 또는 메톡시기이고; 상기 R2는 메틸기, 벤질기, 피롤리딜기, 몰폴릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, -C(O)(CH2)nR3; 또는 -C(O)NHR4 이고; 상기 R3은 아미노기, 메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딜기, 몰폴릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4-메틸피페라지닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 페닐기, 벤질기, 2-톨루일기, 3-톨루일기, 4-톨루일기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-(피페리딜메틸)페닐기, 3-(피페리딜메틸)페닐기, 4-(피페리딜메틸)페닐기, 2-(피롤리딜메틸)페닐기, 3-(피롤리딜메틸)페닐기, 또는 4-(피롤리딜메틸)페닐기이고; 상기 R4는 페닐기, 2-톨루일기, 3-톨루일기, 4-톨루일기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 또는 4-메톡시페닐기이고; 상기 n은 0, 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 보가 구체적으로 예시하면 하기와 같다.
3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온;
3-(5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온;
4-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-피페리딘-1-카르복실산;
3-(5-피페리딘-4-일-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
5-플루오로-3-[5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
6-플루오로-3-[5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
5-플루오로-3-[5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
6-플루오로-3-[5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
6-플루오로-3-[5-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(2-디에틸아미노-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
5-플루오로-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
6-플루오로-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
5-플루오로-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
6-플루오로-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
5-플루오로-3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
6-플루오로-3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(2-피리딘-2-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
6-플루오로-3-[5-(2-피리딘-2-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
3-[5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
6-플루오로-3-[5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-[5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 페닐아마이드;
2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 m-톨릴아마이드;
2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 (4-메톡시페닐)-아마이드;
그리고 상기 화합물들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예를 들면 수화물) 등이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 대표적인 예로서 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 포함될 수 있다. 산부가염 형성을 위한 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조사이오펜 화합물을 물 또는 유기 용매를 이용하여 결정화하거나 또는 재결정화될 수 있으며, 이러한 경우 용매화물(예를 들면, 수화물)이 형성될 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 테트라히드로이미다조피리딘이 치환된 퀴놀리논의 제조방법을 포함한다.
하기 반응식 1에 나타낸 본 발명의 제조방법에서는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 2로 표시되는 2-아미노벤자알데하이드 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 (4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트 화합물을 결합반응시켜, 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 테트라히드로이미다조피리딘이 치환된 퀴놀리논을 제조할 수 있다.
Figure 112009042528318-pat00002
상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 결합반응은 염기 존재 하에서 수행할 수 있다. 이때 염기로는 3급 아민 염기나 무기염기를 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘, 디비유(DBU), 포타슘카보네이트(K2CO3), 세슘카보네이트(CsCO3), 소디움하이드라이드(NaH) 등을 사용할 수 있다. 결합반응 용매는 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 디엠에프(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(CH3CN)과 같은 유기용매가 사용될 수 있다. 결합반응 온도는 0 ℃ 내지 160 ℃, 바람직하기로는 50 ℃ 내지 110 ℃ 온도로 가열하는 것이다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 공지된 방법에 의해 합성하여 사용하였다. 예컨대, 2-아미노벤자알데하이드는 Tetrahedron Lett. 1998. 39, 9097에 의하여 제조하였으며, 5-클로로-2-아미노벤자알데하이드는 J. Med. Chem. 1968, 11, 946에 의하여 제조하였으며, N-Boc 5-플루오로-2-아미노벤자알데하이드와 6-플루오로-2-아미노벤자알데하이드는 J. Med. Chem. 1993, 36, 2689에 의하여 제조하였으며, 그리고 5-메톡시-2-아미노벤자알데하이드는 Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6589)에 의하여 제조하였다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 다음 반응식 2와 같은 방법으로 합성하여 사용할 수 있다.
Figure 112009042528318-pat00003
상기 반응식 2에서, R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 예시된 방법은 본 출원인에 의해 최초로 개발된 합성법(Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6201)이며, 의학적으로 유용한 중간체인 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 쉽게 합성할 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 방법에서, 상기 화학식 5로 표시되는 아미노아세탈 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 에톡시카르본이미도일 아세트산 에틸에스트 염화수소와의 결합반응은 알콜 용매에서 70 ℃ 내지 110 ℃의 온도범위에서 가열 한 후, 산(H+) 예를 들면 4M-HCl/다이옥산 또는 2M-HCl/아세트산 등을 알콜의 1/4 내지 동일한 양을 첨가하고 70 ℃ 내지 110 ℃의 온도범위에서 수행할 수 있다. 또한, 반응물질로 사용되는 상기 화학식 5로 표시되는 아미노아세탈 화합물은 이미 널리 알려진 방법(Synthesis 1980, 329; Org. Syn. 64, 19; J. Org. Chem. 1972, 37, 221; Tetrahedron 1995, 51, 5143; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 1483)에 의해 상기 화학식 4로 표시되는 4-피페리돈 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 반응식 2에서 사용되는 에톡시카르본이미도일 아세트산 에틸에스트 염화수소 화합물은 역시 이미 널리 알려진 방법(J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1849)에 의해 제조할 수 있다.
또한, R2치환체로서 -C(O)(CH2)nR3의 아실기 또는 -C(O)NHR4의 아미드기가 도입된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 각각 하기 반응식 3에 따른 방법을 통하여 쉽게 합성하여 사용할 수 있다.
Figure 112009042528318-pat00004
상기 반응식 3에서, R3, R4, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 3a로 표시되는 벤질기로 보호된 화합물은 탈보호화 반응을 통해 상기 화학식 3b로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 3b로 표시되는 화합물은 다양한 카르보닐 클로라이드 또는 이소시아네이트 화합물과 결합반응시켜, 상기 화학식 3c로 표시되는 아실화합물 또는 상기 화학식 3d로 표시되는 아미드 화합물을 각각 제조할 수 있다.
또한, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 R2 치환체로서 말단 아민기가 도입된 하기 화학식 3e로 표시되는 화합물의 경우는, 하기 화학식 7로 표시되는 아실 클로라이드 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 아민 화합물(HNR5R6)을 염기 존재 하에서 치환반응을 수행하여 합성할 수 있다.
Figure 112009042528318-pat00005
상기 반응식 4에서, n은 상기에서 정의한 바와 같고, R5 및 R6은 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소원자, 또는 C1-6 알킬기이거나, 또는 R5 및 R6가 서로 결합하여 형성된 피롤리딜기, 몰폴릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 또는 4-(C1-6 알킬)피페라지닐기이다.
이때, 치환반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘, 디비유(DBU)와 같은 유기염기 존재 하에서 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도범위에서 수행할 수 있다.
이상의 제조방법을 수행하는데 있어 얻어지는 반응 중간체 화합물 또는 상기 화학식 1로 표시되는 목적 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 통상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화할 수 있다. 통상적인 제형이라 함은 예를 들면 경구(정제, 캡슐제, 분말제), 구강 내, 혀 밑, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구(정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 포함) 투여 제형을 일컫는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관내를 통하여 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01～400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예, 제제예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 4,4-디에톡시-1-메틸-피페리딘-3-일아민
Figure 112009042528318-pat00006
1-메틸-피페리딘-4-온 (1 g, 8.83 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 녹인 후 히드록시아미 염화수소 (NH2OH?HCl; 1.23 g, 17.7 mmol)과 포타슘카보네이트 (2.5 g, 17.7 mmol)을 가한 다음 3시간 동안 가열 환류 교반하였다. 반응 후 휘발성 물질을 제거한 후 EtOAc를 가해 녹인 후 소금물로 세척하고 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압 농축하여 1-메틸-피페리딘-4-온 옥심 (0.9 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (brs, 1H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56～2.47 (m, 4H), 2.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H); MS-ESI 128 (M+, 34), 82 (58), 59 (100).
1-메틸-피페리딘-4-온 옥심 (0.88 g, 6.9 mmol)을 피리딘 (7 mL)에 녹인 후 p-톨루엔술포닐 클로라이드(p-TsCl; 1.5 g, 7.6 mmol)를 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물에 EtOAc를 가한 다음 소금물로 수번 세척하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압 농축하여 1-메틸-피페리딘-4-온 옥심 토실레이트 (1.12 g, 57%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52～2.42 (m, 7H), 2.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 2.28 (s, 3H); MS-ESI 282 (M+, 3), 221 (1), 184 (1), 127 (31), 97 (44), 72 (98), 59 (100).
0 ℃에서 포타슘 메탈 (K; 0.19 g, 4.8 mmol)을 무수 에탄올 (6 mL)에 천천히 넣어 완전히 녹인 후 무수 소디움설페이트 (1.65 g)를 가한 다음 1-메틸-피페리딘-4-온 옥심 토실레이트 (1.12 g, 4 mmol)를 녹인 무수 에탄올 (10 mL)을 상기 포타슘에톡사이드(KOEt) 용액에 천천히 가한 후 10분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응용액을 상온으로 온도를 올린 후 1시간 동안 교반 후 60 ℃에서 1시간 더 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물을 상온으로 식히고 여과하여 고체물질을 제거하고 여액을 농축 한 후 관크로마토그래피 (3～5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4,4-디에톡시-1-메틸-피페리딘-3-일아민 (0.27 g, 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51～3.42 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.66～2.51 (m, 2H), 2.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03～1.89 (m, 1H), 1.86～1.7 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.0 Hz, 6H); MS-ESI 202 (M+, 4), 173(4), 126 (13), 111 (28), 85 (93), 69 (73), 57 (100).
실시예 2. 1-벤질-4,4-디에톡시-1-메틸-피페리딘-3-일아민
Figure 112009042528318-pat00007
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-벤질-피페리딘-4-온으로부터 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32～7.19 (m, 5H), 3.52～3.41 (m, 6H), 2.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 2.1, 11.2 Hz, 1H), 2.66～2.57 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 2.1, 11.2 Hz, 1H), 2.06 (td, J = 3.6, 11.2 Hz, 1H), 1.87～1.75 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H); MS-ESI 278 (M+, 5), 233 (7), 187 (25), 120 (62), 91 (100), 56 (19).
실시예 3. 3-아미노-4,4-디에톡시-[1,4']바이피페리디닐-1'-카르복실산 벤질에스트
Figure 112009042528318-pat00008
4-옥소-[1,4']바이피페리디닐-1'-카르복실산 벤질 에스트는 공지 (Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45, 588-591)의 방법으로 얻고 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 3-아미노-4,4-디에톡시-[1,4']바이피페리디닐 -1'-카르복실산 벤질에스트를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36～7.28 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.22～4.18 (m, 2H), 3.59～3.41 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.77～2.70 (m, 3H), 2.60～2.56 (m, 2H), 2.47～2.26 (m, 2H), 1.76 (q, J = 3.9 Hz, 6H), 1.51～1.37 (m, 2H), 1.21～1.15 (m, 6H); MS-ESI 405 (M+, 2), 330 (5), 247 (15), 126 (13), 91 (100).
실시예 4. (5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00009
4,4-디에톡시-1-메틸-피페리딘-3-일아민 (0.26 g, 1.29 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 녹인 후 에톡시카르본이미도일 아세트산 에틸에스트 (0.33 g, 1.67 mmol)를 가하고 8시간 동안 가열 환류 후 4M-HCl/디옥산 (2.5 mL)을 넣어준 후 24시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 후 반응 혼합물을 상온으로 식히고 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 포화 소디움카보네티트 (Na2CO3)수용액과 소금물로 세척한 다음 무수 소디움설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 실리카겔 관크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 (5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트 (0.16 g, 56%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.71 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS-ESI 223 (M+, 21), 180 (100), 134 (55), 106 (64), 66 (46),
실시예 5. (5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00010
상기 실시예 4에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 46 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37～7.25 (m, 5H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.28 (t, J =7.1 Hz, 3H); MS-ESI 299 (M+, 17), 226 (3), 180 (100), 134 (28), 91 (36).
실시예 6. 4-(2-에톡시카르보닐메틸-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 벤질에스트
Figure 112009042528318-pat00011
상기 실시예 4에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 33 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26～7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.87～2.77 (m, 5H), 2.72～2.65 (m, 4H), 1.89～1.85 (m, 2H), 1.59～1.48 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS-ESI 426 (M+, 45), 353 (16), 291 (15), 234 (62), 207 (100), 160 (47), 133 (90), 91 (75).
실시예 7. (4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00012
(5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트 (0.2 g, 0.67 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 녹인 후 Pd(OH)2 (20 mg)를 가하고 파르 장치(parr apparatus)를 이용하여 60 psi에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 소량의 에탄올로 씻어준 후 감압 농축하여 (4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에 스트 (0.13 g, 92%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.21(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84～3.80 (m, 4H), 3.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS-ESI 209 (M+, 30), 180 (100), 134 (37), 72 (9).
실시예 8. [5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00013
(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트 (0.2 g, 0.96 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 니코티닐 클로라이드 염화수소 (0.17 g, 0.96 mmol)과 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.44 mmol)을 넣어 1시간동안 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물을 소금물로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 관크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 [5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트 (0.2 g, 67 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.96 (brs, 1H), 8.69 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.83～3.68 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS-ESI 314 (M+, 1), 208 (100), 133 (31), 105 (67), 77 (67).
실시예 9. [5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00014
상기 실시예 9에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 57%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.95 (brs, 1H), 8.70 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS-ESI 314 (M+, 1), 208 (68), 180 (49), 106 (60), 72 (100), 55 (87).
실시예 10. [5-(4-메톡시-페닐카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00015
(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트 (0.13 g, 0.5 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 녹인 후 1-이소시아네이토-4-메톡시-벤젠 (64 uL, 0.5 mmol)을 가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물의 휘발성 물질을 감압 농축하여 제거하여 관크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 [5-(4-메톡시-페닐카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트 (0.11 g, 61%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dt, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 6.84 (dt, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.30 (t. J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 358 (M+, 14), 299 (8), 209 (76), 180 (100), 149 (94), 134 (69), 106 (92), 78 (42).
실시예 11. (5-m-톨리카바모일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00016
상기 실시예 10에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 70%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.80 (brs, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19～7.10 (m, 2H), 6.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42 (brs, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 4H), 2.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 342 (M+, 1), 298 (2), 209 (10), 180 (52), 134 (100), 104 (64), 66 (33).
실시예 12. (5-페닐카바모일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00017
상기 실시예 10에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 67%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.82 (brs, 1H), 7.17～7.10 (m, 5H), 6.40 (brs, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 4H), 2.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 13. [5-(4-클로로메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00018
상기 실시예 8에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 52%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.76 (brs, 1H), 7.43 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS-ESI 361 (M+, 5), 128 (26), 97 (45), 83 (55), 68 (100).
실시예 14. [5-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00019
[5-(4-클로로메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트 (85 mg, 0.23 mmol)를 테트라히드로퓨란(THF, 5 mL)에 녹인 후 포타슘카보네이트(K2CO3, 95 mg, 0.69 mmol), 포타슘아이오다이드(KI, 40 mg, 0.25 mmol), 그리고 피페리딘 (73 uL, 0.69 mmol)을 차례로 넣어 준 후 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 용매를 감압 농축하였다. 잔류물에 CH2Cl2를 가해 녹인 후 소금물로 세척하여 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압 농축하고 관크로마토그래피 (5-10% MeOH/CH2Cl2)법으로 정제하여 [5-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트 (70 mg, 74%)를 얻었다.
1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.67 (brs, 1H), 7.38 (brs, 4H), 4.75 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.06 (s, 1H), 3.83～3.60 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.87～2.66 (m, 3H), 2.42 (s, 4H), 1.46 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 15. [5-(2-클로로아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00020
(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트 (0.2 g, 0.96 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 클로로아세틸 클로라이 드 (60 uL, 0.77 mmol)와 트리에틸아민 (Et3N, 0.2 mL, 1.44 mmol)을 가하고 1시간동안 교반하였다. 반응 후 소금물로 세척하고 유기층을 마그네슘설페이트로 건조 후 관크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 [5-(2-클로로아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트 (0.1 g, 37 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.62 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.78 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS-ESI 285 (M+, 1), 250 (100), 176 (25), 133 (26), 59 (19).
실시예 16. [5-(2-디에틸아미노-아세틸)-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00021
[5-(2-클로로아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트 (0.1 g, 0.35 mmol)를 테트라히드로퓨란 (5 mL)에 녹인 후 포타슘카보네이트 (K2CO3; 0.15 g, 1.1 mmol), 포타슘아이오다이드 (KI; 64 mg, 0.39 mmol) 그리고 디에틸아민 (0.1 mL, 1.1 mmol)을 가한 다음 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 후 CH2Cl2를 가하여 희석시킨 다음 소금물로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 농축한 다음 관크로마토그래피 (5～15% MeOH/CH2Cl2)법으로 정제하여 [5-(2-디에틸아미노-아세틸)-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트 (80 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.66 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90～3.77 (m, 4H), 3.37～3.33 (m, 2H), 2.74～2.72 (m, 1H), 2.68～2.65 (m, 1H), 2.59 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06～0.99 (m, 6 H); MS-ESI 322 (M+, 2), 249 (3), 206 (1), 107 (14), 86 (100), 59 (43).
실시예 17. [5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00022
상기 실시예 15에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 64 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.71 (brs, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.72～3.67 (m, 4H), 3.27～3.23 (m, 2H), 2.77～2.75 (m, 1H), 2.70～2.68 (m, 1H), 2.52～2.50 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 336 (M+, 4), 249 (17), 207 (13), 133 (12), 100 (100), 56 (11).
실시예 18. {5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00023
상기 실시예 15에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 73 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27～3.23 (m, 2H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.27～3.23 (m, 2H), 2.76～2.75 (m, 1H), 2.69～2.65 (m, 1H), 2.54～2.45 (m, 8H), 2.51 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 349 (M+, 99), 306 (90), 249 (56), 113 (100), 70 (84).
실시예 19. [5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00024
상기 실시예 15에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 43 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.63 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.9～3.83 (m, 4H), 3.25～3.20 (m, 2H), 2.78～2.76 (m, 1H), 2.69～2.65 (m, 1H), 2.48～2.44 (m, 4H), 1.57～1.54 (m, 4H), 1.44～1.43 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 334 (M+, 100), 249 (85), 207 (27), 98 (91).
실시예 20. [5-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00025
상기 실시예 15에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 80 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90～3.83 (m, 4H), 3.48～3.43 (m, 2H), 2.71～2.66 (m, 6H), 1.81～1.79 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 320 (M+, 10), 249 (15), 133 (6), 83 (100), 59 (11).
실시예 21. [5-(2-피리딘-2-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00026
(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트 (0.1 g, 0.48 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 녹인 후 2-피리딜 아세트산ㆍ염화수소 (84 mg, 0.48 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염화수소 (EDCㆍHCl; 0.14 g, 0.72 mmol), N-메틸 몰폴린 (0.053 mL, 0.48 mmol), 그리고 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT; 65 mg, 0.48 mmol)를 차례로 가하고 상온에서 6시간동안 교반하였다. 반응 후 소금물로 세척하고 무수 소디움설페이트로 건조 후 감압 농축한 다음 관크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 [5-(2-피리딘-2-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트 (60 mg, 38%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 10.02 (brs, 1H), 8.51～8.46 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41～7.28 (m, 1H), 7.20～7.16 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.84～3.79 (m, 2H), 2.63～2.49 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS-ESI 328 (M+, 1), 285 (5), 208 (79), 134 (75), 93 (100), 59 (82).
실시예 22. [5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-아세트산 에틸에스트
Figure 112009042528318-pat00027
상기 실시예 15에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 47%; 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (brs, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92～3.66 (m, 6H), 2.67 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS-ESI 328 (M+, 2), 97 (31), 83 (39), 69 (59), 59 (100).
실시예 23. 3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00028
(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-아세트산 에틸에스트 (30 mg, 0.13 mmol)와 2-아미노벤자알데하이드 (Tetrahedron Lett. 1998. 39, 9097) (16 mg, 0.13 mmol)을 자일렌 (1 mL)에 녹인 후 피페리딘 (14 uL, 0.14 mmol)을 가하고 24시간 동안 가열 환류 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물을 상온으로 식힌 다음 휘발성 물질을 제거하여 관크로마토그래피 (5～10% MeOH/CH2Cl2)법을 사용하여 정제하여 3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온 (20 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (300 1MHz, CDCl3) δ 11.61 (brs, 1H), 11.17 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29～7.22 (m, 2H) 3.72 (s, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.55 (s, 3H); MS-ESI 280 (M+,40), 237 (100), 209 (32), 195 (7), 152 (53), 115 (17), 68 (19), 55 (26).
실시예 24. 3-(5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00029
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 28 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.53 (brs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41～7.24 (m, 6H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.86～2.81 (m, 4H); MS-ESI 356 (M+, 2), 237 (8), 155 (4), 112 (12), 72 (66), 59 (100), 55 (32).
실시예 25. 4-[2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 벤질에스트
Figure 112009042528318-pat00030
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 16 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.57 (brs, 1 H), 10.21 (brs, 1 H), 8.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37～7.29 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 4.26～4.23 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.94～2.74 (m, 7H), 1.99～ 1.90 (m, 2H), 1.60～1.57 (m, 2H); MS-ESI 483 (M+, 1), 213 (4), 179 (12), 129 (15), 97 (35), 55 (100).
실시예 26. 3-(5-피페리딘-4-일-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00031
4-[2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 벤질에스트 (10 mg, 0.022 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 녹인 후 10 % Pd/C (5 mg)을 가하고 수소 풍선을 사용한 수소기류하에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 감압 농축하여 3-(5-피페리딘-4-일-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온 (5.9 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.53 (brs, 1H), 10.17 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29～7.18 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.95～2.93 (m, 3H), 2.79～2.73 (m, 2H), 2.60～2.52 (m, 2H), 2.03～1.87 (m, 4H); MS-ESI 349 (M+, 1), 337 (10), 294 (4), 126 (1), 72 (80), 59 (100).
실시예 27. 3-[5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00032
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 21 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.5 (brs, 1H), 8.67～8.62 (m, 3H), 7.89～7.80 (m, 2H), 7.59～7.50 (m, 2H), 7.40～7.35 (m, 1H), 7.30～7.24 (m, 1H), 4.7～3.96 (m, 4H), 2.78～2.6 (m, 2H); MS-ESI 371 (M+, 2), 265 (3), 208 (4), 105 (51), 84 (75), 78 (100), 55 (80).
실시예 28. 5-플루오로-3-[5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00033
사용된 6-플루오로-2-아미노벤자알데하이드는 공지된 방법(J. Med. Chem. 1993, 36, 2689)으로 제조하였다. 결합반응은 상기 실시예 23에 예시된 방법으 로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 22%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.65 (brs, 1H), 8.61～8.58 (m, 3H), 7.89～7.83 (m, 1H), 7.45～7.41 (m, 2H), 7.14～7.12 (m, 1H), 7.03～7.00 (m, 1H), 4.68～4.35 (m, 2H), 3.90～3.88 (m, 1H), 3.59～3.50 (m, 1H), 2.73～2.63 (m, 2H); MS-ESI 389 (M+, 1), 343 (10), 283 (33), 209 (42), 105 (100), 78(85).
실시예 29. 6-플루오로-3-[5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00034
사용된 N-Boc 5-플루오로-2-아미노벤자알데하이드는 공지된 방법(J. Med. Chem. 1993, 36, 2689)으로 제조하였으며 결합반응은 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 53%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (brs, 2H), 8.70～8.67 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.76～4.36 (m, 2H), 3.97～3.92 (m, 1H), 3.81～ 3.73 (m, 1H), 2.81～2.71 (m, 2H); MS-ESI 389 (M+, 71), 283 (100), 255 (65), 189 (35), 105 (81), 78 (79).
실시예 30. 3-[5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00035
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 31 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.21 (brs, 1H), 8.68～8.63 (m, 3H), 7.83～7.74 (m, 1H), 7.58～7.53 (m, 1H), 7.44～7.40 (m, 3H), 7.29～7.52 (m, 1H), 4.75～4.33 (m, 4H), 2.83～2.60 (m, 2H); MS-ESI 371 (M+, 7), 343 (2), 250 (1), 185 (3), 97 (11), 84 (65), 66 (96), 59 (10).
실시예 31. 5-플루오로-3-[5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00036
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 25%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58～8.43 (m, 3H), 7.60～7.42 (m, 5H), 4.21～4.03(m, 2H), 3.48～3.47 (m, 2H), 2.70～2.55 (m, 2H); MS-ESI 389 (M+, 1), 337 (4), 240 (2), 154 (4), 72 (84), 59 (100).
실시예 32. 6-플루오로-3-[5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00037
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 57%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.33 (brs, 2H), 8.71～8.69 (m, 3H), 7.76～7.65 (m, 1H), 7.47～7.40 (m, 4H), 4.76～4.34 (m, 2H), 3.97～3.92 (m, 1H), 3.53～3.50 (m, 1H), 2.84～2.66 (m, 2H); MS-ESI 389 (M+, 53), 283 (100), 255 (59), 189 (31), 105 (61), 78 (62).
실시예 33. 3-[5-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00038
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 64%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (brs, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14～7.12 (m, 5H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43～4.20 (m, 2H), 3.67～3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.55～2.44 (m, 2H), 2.10～1.99 (m, 4H), 1.26～1.06 (m, 6H); MS-ESI 467 (M+, 11), 384 (100), 265 (97), 237 (66), 117 (53), 98(36).
실시예 34. 6-플루오로-3-[5-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00039
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 76%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54～7.53 (m, 6H), 4.84～4.60 (m, 2H), 4.05～3.72 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.93～2.82 (m, 2H), 2.50～2.48 (m, 4H), 1.65～1.55 (m, 6H); MS-ESI 485 (M+, 19), 402 (90), 283 (98), 255 (89), 173 (43), 118 (76), 98 (100), 55 (72).
실시예 35. 3-[5-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00040
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 44%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.01 (brs, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 5H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.67～3.35 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.55～2.44 (m, 4H), 2.10～1.99 (m, 6H).
실시예 36. 3-[5-(2-디에틸아미노-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00041
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 26 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.65 (brs, 1H), 9.68 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36～7.29 (m, 2H), 4.91～4.73 (m, 2H), 3.98～3.94 (m, 2H), 3.42～3.39 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.83～2.81 (m, 1H), 2.60 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.08～1.01 (m, 6H); MS-ESI 379 (M+, 1), 264 (1), 209 (1), 97 (1), 86 (100), 58 (9).
실시예 37. 3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00042
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 53 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.67 (brs, 1H), 9.71 (brs, 1H), 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39～7.23 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.99～3.91 (m, 2H), 3.72～3.69 (m, 4H), 3.34～3.28 (m, 2H), 2.83～2.81 (m, 1H), 2.55～2.54 (m, 1H), 2.31～2.26 (m, 4H); MS-ESI 393 (M+, 10), 306 (40), 264 (37), 100 (100), 56 (4).
실시예 38. 5-플루오로-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00043
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 21%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.30 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.59 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78～4.54 (m, 2H), 3.87～3.85 (m, 2H), 3.64～3.36 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.90～2.75 (m, 2H) 2.50～2.48 (m, 4H); MS-ESI 411 (M+, 1), 240 (2), 126 (18), 59 (100).
실시예 39. 6-플루오로-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00044
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 66%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.33 (brs, 1H),12.18 (brs, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.73～7.70 (m, 1H), 7.45～7.39 (m, 2H), 4.71～4.42 (m, 2H), 3.91～3.90 (m, 2H), 3.70～3.69 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 2.83～2.69 (m, 2H), 2.28～2.27 (m, 4H); MS-ESI 411 (M+, 1), 324 (6), 282 (5), 171 (2), 100 (100).
실시예 40. 6-클로로-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00045
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 49%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.38 (brs, 1H), 12.23 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71～4.48 (m, 2H), 3.80～3.78 (m, 2H), 3.58～3.54 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.84～2.83 (m, 1H), 2.72～2.68 (m, 1H), 2.43～2.41 (m, 4H); MS-ESI 427 (M+, 5), 340 (45), 289 (51), 186 (1), 100(100).
실시예 41. 6-메톡시-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로- 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00046
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 39%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.17 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.36～7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.58～4.27 (m, 2H), 3.78～3.75 (m, 3H), 3.61～3.52 (m, 6H), 3.2 (s, 2H), 2.82～2.80 (m, 1H), 2.68～2.67 (m, 1H), 2.38～2.37 (m, 4H); MS-ESI 423 (M+, 7), 336 (54), 294 (76), 100 (100).
실시예 42. 3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00047
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 45 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.66 (brs, 1H), 9.59 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34～7.23 (m, 2H), 4.85～4.74 (m, 2H), 3.96～3.90 (m, 2H), 3.34～3.24 (m, 2H), 2.94～2.92 (m, 1H), 2.81～2.79 (m, 1H), 2.58～2.48 (m, 8H), 2.30 (s, 3H); MS-ESI 406 (M+, 15), 306 (56), 264 (68), 237 (17), 112 (94), 69 (100).
실시예 43. 5-플루오로-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00048
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 36%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.24 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.53 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70～4.74 (m, 2H), 3.79～3.77 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.82～2.68 (m, 2H), 2.43～2.36 (m, 8H), 2.21 (s, 3H); MS-ESI 424 (M+, 1), 324 (11), 282 (14), 171 (5), 113 (100), 70 (98).
실시예 44. 6-플루오로-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00049
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 52%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (brs, 1H), 12.17 (brs, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.73～7.71 (m, 1H), 7.41～7.39 (m, 2H), 4.70 4.47 (m, 2H), 3.86～3.79 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.72～2.58 (m, 2H), 2.41～2.32 (m, 8H), 2.15 (s, 3H); MS-ESI 424 (M+, 2), 324 (5), 282 (6), 189 (3), 113( 100), 70 (50).
실시예 45. 6-클로로-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00050
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 50%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.40 (brs, 1H), 12.23 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70～4.47 (m, 2H), 3.80～3.79 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.85～2.82 (m, 1H), 2.72～2.68 (m, 1H), 2.41～2.26 (m, 8H), 2.21 (s, 3H); MS-ESI 440 (M+, 14), 340 (56), 298 (79), 27 (30), 113 (100), 70 (74).
실시예 46. 5-메톡시-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00051
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 37%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.28 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69～4.55 (m, 2H), 3.90～3.88 (m, 5H), 3.32 (s, 2H), 2.91～2.90 (m, 1H), 2.81～2.79 (m, 1H), 2.51～2.41 (m, 8H), 2.29 (s, 3H); MS-ESI 436 (M+, 13), 393 (16), 336 (56), 294 (100), 113 (86), 70 (75).
실시예 47. 3-{5-[2-피페리딘-1-일-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00052
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 69 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.65 (brs, 1H), 10.47 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39～7.29 (m, 2H), 4.87～4.73 (m, 2H), 3.96～3.94 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.48～2.46 (m, 1H), 2.90～2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.43 (m, 2H); MS-ESI 391 (M+, 1), 306 (4), 264 (7), 98 (100), 55 (12).
실시예 48. 5-플루오로-3-{5-[2-피페리딘-1-일-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00053
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 33%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (brs, 1H), 12.31 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.60 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79～4.54 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.89～2.79 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.46 (m, 2H); MS-ESI 409 (M+, 1), 324 (10), 282 (9), 171 (3), 98 (100), 69 (6).
실시예 49. 6-플루오로-3-{5-[2-피페리딘-1-일-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00054
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 56%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.34 (brs, 1H), 12.18 (brs, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.78～7.70 (m, 1H), 7.45～7.36 (m, 2H), 4.71～4.48 (m, 2H), 3.79～3.78 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.83～2.71 (m, 2H), 2.50～2.42 (m, 4H), 1.51～1.16 (m, 6H); MS-ESI 409 (M+, 1), 324 (3), 282 (3), 189 (2), 98 (100).
실시예 50. 6-클로로-3-{5-[2-피페리딘-1-일-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00055
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 42%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.39 (brs, 1H), 12.23 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72～4.47 (m, 2H), 3.81～3.80 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.84～2.82 (m, 1H), 2.72～2.68 (m, 1H), 2.50～2.44 (m, 4H), 1.48～1.37 (m, 6H); MS-ESI 425 (M+, 6), 340 (25), 298 (23), 205 (3), 98 (100).
실시예 51. 6-메톡시-3-{5-[2-피페리딘-1-일-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00056
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 40%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.19 (brs, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.64～4.46 (m, 2H), 3.80～3.76 (m, 5H), 3.27 (s, 2H), 2.83～2.82 (m, 1H), 2.80～2.78 (m, 1H), 2.40～2.36 (m, 4H), 1.48～1.33 (m, 6H); MS-ESI 421 (M+, 7), 336 (1), 294 (37), 98 (100), 70 (5).
실시예 52. 3-{5-[2-피롤리딘-1-일-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00057
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 41 %; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.67 (brs, 1H), 10.11 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29～7.26 (m, 2H), 4.88～4.72 (m, 2H), 3.95～3.92 (m, 2H), 3.71～3.43 (m, 2H), 2.84～2.79 (m, 2H), 2.65～2.63 (m, 4H), 1.80～1.78 (m, 4H); MS-ESI 377 (M+, 2), 306 (9), 264 (10), 170 (1), 84 (100).
실시예 53. 3-[5-(2-피리딘-2-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00058
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 33%; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 12.00 (brs, 1H), 11.69 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80～7.78 (m, 2H), 7.65～7.38 (m, 2H), 7.30～7.26 (m, 3H), 4.99～4.67 (m, 2H), 4.10～3.93 (m, 4H), 2.76～2.66 (m, 2H); MS-ESI 385 (M+, 32), 265 (100), 171( 22), 92 (91), 65 (36).
실시예 54. 6-플루오로-3-[5-(2-피리딘-2-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00059
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 40%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 +MeOH) δ 8.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.53～8.49 (m, 1H), 7.68 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41～7.16 (m, 5H), 4.77～4.70 (m, 2H), 3.99～3.90 (m, 2H), 2.78～2.65 (m, 4H); MS-ESI 403 (M+, 32), 283 (98), 189 (20), 92 (100), 65 (45).
실시예 55. 3-[5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00060
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 43%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.67 (brs, 1H), 8.79～8.73 (m, 1H), 8.57～8.53 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60～7.51 (m, 1H), 7.32～7.12 (m, 1H), 4.90～4.80 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84～3.76 (m, 3H), 2.83～2.68 (m, 2H); MS-ESI 385 (M+, 1), 328 (84), 282 (79), 180(62), 133 (100), 92(53).
실시예 56. 6-플루오로-3-[5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00061
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 50%; 1H NMR (300MHz, CDCl3+MeOH) δ 8.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.53～8.48 (m, 2H), 7.41～7.31 (m, 5H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.86～3.79 (m, 3H), 2.83～2.74 (m, 2H); MS-ESI 403 (M+, 2), 283 (42), 255 (63), 92 (100), 65 (38).
실시예 57. 6-클로로-3-[5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112009042528318-pat00062
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 50%; 1H NMR (300MHz, CDCl3+MeOH) δ 8.60 (m, 1H), 8.52～8.47 (m, 2H), 7.74～7.71 (m, 1H), 7.49～7.46 (m, 1H), 7.31～7.28 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79～3.76 (m, 1H), 2.85～2.74 (m, 2H); MS-ESI 419 (M+, 1), 299 (25), 271 (41), 92 (100), 65 (38).
실시예 58. 2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 페닐아마이드
Figure 112009042528318-pat00063
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 32%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.72 (brs, 1H), 10.00 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.7～7.67 (m, 1H), 7.51～7.10 (m, 5H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.72 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.82 (m, 2H).
실시예 59. 2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 m-톨릴아마이드
Figure 112009042528318-pat00064
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 25%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.70 (brs, 1H), 10.04 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.7～7.67 (m, 1H), 7.51～7.10 (m, 4H), 6.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.95～4.62 (m, 2H), 3.85～3.83 (m, 2H), 2.9～2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 3H); MS-ESI 399(M+, 5), 342 (7), 180 (49), 133 (100), 103 (59).
실시예 60. 2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드
Figure 112009042528318-pat00065
상기 실시예 23에 예시된 방법으로 반응을 진행하여 목적화합물을 얻었다.
수율 24%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.67 (brs, 1H), 9.95 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31～7.26 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.60 (brs, 1H), 3.91～3.77(m, 5H), 3.65 (m, 2H), 2.86 (m, 2H); MS-ESI 415 (M+, 1), 227 (1), 183 (24), 159 (59), 117 (27), 69 (46), 57 (100).
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4?12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. VEGFR-2 티로신 키나아제 억제활성 실험
VEGFR-2 티로신 키나아제에 대한 저해활성을 시간분해형광도(Time-resolved fluorescence, TRF)의 일종인 분리 증강된 란탄족플루오로 면역 분석(Dissociation Enhanced Lanthanide Fluoro Immuno Assay, DELFIA; Perkin Elmer)을 이용하여 분석하였다.
그레이너 96웰 V형 바닥 플레이트에 시험화합물 10 ㎕을 가하고 VEGFR-2 효소를 섞은 티로신 키나아제 버퍼(20 ㎕)를 가한 후, 상기 효소 및 시험화합물을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP 용액(10 ㎕)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 시킨후, 50 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액(EDTA, 40 ㎕)을 가하여 반응을 중지시켰다. 스트렙트아비딘이 코팅된 플레이트에 반응물을 옮기고 진탕하에 배양하고 2시간 후 PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 3회 세척하였다. 유로퓸이 붙은 항-포스포타이로신 항체를 1:2,500으로 희석시켜 웰 당 100 ㎕씩 가하고 진탕하에 배양하고 1시간 후, PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 5회 세척하였다. 개선제(enhancement solution, 100 ㎕)을 가하고 5분 동안 진탕 배양한 후, 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50는 2개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
실험예 2. Flt3 티로신 키나아제 억제활성 실험
Flt3 티로신 키나아제에 대한 저해활성을 Flt3 효소를 이용하여 상기 실험예 1과 동일하게 진행하였다.
상기 실험예 1과 2로부터 얻은 각 화합물에 대한 키나아제 저해활성을 측정한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 VEGFR-2
IC50(μM) 		Flt3
IC50(μM) 		실험화합물 VEGFR-2
IC50(μM) 		Flt3
IC50(μM)
실시예 23 B 실시예 42 B
실시예 24 C 실시예 43 C A
실시예 25 B 실시예 44 A A
실시예 26 C 실시예 45 A A
실시예 27 B 실시예 46 C A
실시예 28 B A 실시예 47 A B
실시예 29 A A 실시예 48 B A
실시예 30 B A 실시예 49 A A
실시예 31 B A 실시예 50 A A
실시예 32 A A 실시예 51 B A
실시예 33 A A 실시예 52 B
실시예 34 A A 실시예 53 A A
실시예 35 A 실시예 54 A A
실시예 36 B 실시예 55 A A
실시예 37 B 실시예 56 A A
실시예 38 C 실시예 57 A A
실시예 39 A A 실시예 58 A
실시예 40 A A 실시예 59 A A
실시예 41 B A 실시예 60 A A
A: IC50 < 0.1 μM B: 0.1 ≤ IC50 ≤ 1 μM C: IC50 > 1 μM
상기 표 1의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 전반적으로 VEGFR-2과 Flt3에 대하여 강한 in vitro 활성을 보이고 있다.
이상에서 상세히 살펴 본 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환된 퀴놀리논 화합물은 티로신 키나제의 억제 활성이 우수하므로 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 비정상 세포성장 질환, 예를 들면 종양, 건선, 류마티즘, 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 테트라히드로이미다조피리딘이 치환된 퀴놀리논 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물 :
    [화학식 1]
    Figure 112011066305062-pat00066
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소원자; 할로겐원자; C1-6 알킬기; 또는 C1-6 알콕시기이고,
    R2는 -C(O)(CH2)nR3; 또는 -C(O)NHR4 이고,
    R3은 아미노기; C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기; 피롤리딜기; 몰폴릴기; 피페리딜기; 피페라지닐기; 4-(C1-6 알킬)피페라지닐기; 피리딜기; 페닐기; 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 피페리딜 C1-6 알킬, 및 피롤리딜 C1-6 알킬 중에서 선택된 치환기가 1 내지 3개 치환된 페닐기이고,
    R4는 페닐기; 또는 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 선택된 치환기가 1 내지 3개 치환된 페닐기이고,
    n은 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 수소원자, 플루오로, 클로로, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 노말부틸기, tert-부틸기, 노말헥실기, 메톡시기, 에톡시기, 노말프로톡시기, 또는 이소프로폭시기이고,
    R2는 -C(O)(CH2)nR3, 또는 -C(O)NHR4 이고,
    R3은 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딜기, 몰폴릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4-메틸피페라지닐기, 피리딜기, 페닐기, 벤질기, 톨루일기, 메톡시페닐기, 피페리딜메틸페닐기, 피페리딜에틸페닐기, 피롤리딜메틸페닐기, 또는 피롤리딜에틸페닐기이고,
    R4는 페닐기, 톨루일기, 또는 메톡시페닐기이고,
    n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  3. 청구항 1에 있어서,
    R1은 수소원자, 플루오로, 클로로, 메틸기, 또는 메톡시기이고,
    R2는 -C(O)(CH2)nR3; 또는 -C(O)NHR4 이고,
    R3은 아미노기, 메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딜기, 몰폴릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4-메틸피페라지닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 페닐기, 벤질기, 2-톨루일기, 3-톨루일기, 4-톨루일기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-(피페리딜메틸)페닐기, 3-(피페리딜메틸)페닐기, 4-(피페리딜메틸)페닐기, 2-(피롤리딜메틸)페닐기, 3-(피롤리딜메틸)페닐기, 또는 4-(피롤리딜메틸)페닐기이고,
    R4는 페닐기, 2-톨루일기, 3-톨루일기, 4-톨루일기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 또는 4-메톡시페닐기이고,
    n은 0, 또는 1이다.
  4. 청구항 1에 있어서,
    3-[5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    5-플루오로-3-[5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-3-[5-(피리딘-3-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    3-[5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    5-플루오로-3-[5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-3-[5-(피리딘-4-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    3-[5-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    3-[5-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-3-[5-(4-피페리딘-1-일메틸-벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    3-[5-(2-디에틸아미노-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    5-플루오로-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-3-[5-(2-몰폴린-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    5-플루오로-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-3-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    5-플루오로-3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-3-[5-(2-피페리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    3-[5-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    3-[5-(2-피리딘-2-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-3-[5-(2-피리딘-2-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    3-[5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-3-[5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-[5-(2-피리딘-4-일-아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 페닐아마이드;
    2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 m-톨릴아마이드; 및
    2-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-일)-3,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 (4-메톡시페닐)-아마이드;
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염이 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸말리산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파트산, 브롬산, 황산 및 인산 중에서 선택된 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 용매화물이 수화물인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 비정상 세포성장 질환인 종양, 건선, 관절염, 류마티즘, 당뇨병성 망막증 치료용 약학조성물.
  10. 청구항 9에 있어서,
    경구 투여제 또는 주사제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 청구항 9에 있어서,
    정제, 캡슐제, 또는 분말제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  12. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는
    위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 림프종, 및 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 종양 치료제.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 혈액암은 백혈병, 다발성골수종 또는 골수이형증후군을 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 치료제.
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 림프종은 호치킨병 또는 비호치킨림프종을 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 치료제.
  15. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 건선 치료제.
  16. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 관절염 또는 류마티즘 치료제.
  17. 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 치료제.
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