JP2011529918A - Jak3阻害剤としてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(関連出願への相互参照)
本出願は、2008年8月1日に出願された米国特許出願第61/085,705号および2008年9月19日に出願された米国特許出願第61/098,562号の優先権の利益を主張し、これらの出願は本明細書中に参照として援用される。
本出願は、2008年8月1日に出願された米国特許出願第61/085,705号および2008年9月19日に出願された米国特許出願第61/098,562号の優先権の利益を主張し、これらの出願は本明細書中に参照として援用される。
(発明の背景)
Elizabeth Kudlaczらが記載しているように(非特許文献1)、Janusキナーゼ3(JAK3)は、種々のサイトカイン受容体にとって必須要素である共通ガンマ鎖(γc)と会合する、細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。
Elizabeth Kudlaczらが記載しているように(非特許文献1)、Janusキナーゼ3(JAK3)は、種々のサイトカイン受容体にとって必須要素である共通ガンマ鎖(γc)と会合する、細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。
一般的に使用される免疫抑制剤(例えば、カルシニューリン阻害剤)は、移植拒絶反応の予防に有効であるが、投薬量を制限してしまう多くの顕著な毒性を保持しており、したがって、新しい作用機序を有する薬剤の探求が急務である。JAK3の阻害は、その組織分布が限られていること、構成的活性化が起こらないこと、免疫細胞の機能において、その役割が証明されていることから、免疫を抑制するのに魅力的な戦略である。JAK3は、免疫抑制および移植拒絶反応にとって現実味のある標的である。また、Jak−3に特異的な阻害剤は、病的なJakの活性化を含む、血液悪性腫瘍および他の悪性腫瘍の処置にも有用な場合がある。
現時点で、病的なJakの活性化に関連する疾患および状態の処置に有用な化合物、組成物、方法が必要とされている。
American Journal of Transplantation、2004、4、51−57
(発明の要旨)
ある実施形態では、本発明は、式Iの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式Iの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供する。
各Ra基は、独立して、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rb、OH、CN、ORb、−O−アリール、−O−ヘテロ環、−O−ヘテロアリール、−OC(O)Rb、−OC(O)NHRb、オキソ、SH、SRb、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S(O)Rb、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rb、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NHRb、−S(O)2NRbRb、−NH2、−NHRb、−NRbRb、−NHCORb、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rb、−NHCONH2、−NHCONHRb、−NHS(O)2Rb、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NORb、CHO、−C(O)Rb、−C(O)OH、−C(O)ORb、−C(O)NH2、−C(O)NHRb、−C(O)NRbRb、−C(O)ヘテロ環、−C(O)ヘテロアリール、および−C(O)C(O)Rbから選択され、Raの任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の)Rc基で場合により置換されていてもよく;
各Rbは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、−O−低級アルキル、−NH−低級アルキル、−C(O)NH−低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)2、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)基で場合により置換されていてもよく、ヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)低級アルキルで置換されていてもよく;
各Rcは、独立して、ハロゲン、アリール、Rd、OH、CN、ORd、−Oアリール、−OC(O)Rd、−OC(O)NHRd、SH、SRd、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S(O)Rd、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rd、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NHRd、−S(O)2NRdRd、−NH2、−NHRd、−NRdRd、−NHCORd、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rd、−NHCONH2、−NHCONHRd、−NHS(O)2Rd、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、CHO、−C(O)Rd、−C(O)OH、−C(O)ORd、−C(O)NH2、−C(O)NHRd、−C(O)NRdRd、−C(O)環状アミノ、−C(O)C(O)Rd、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、任意のアリールは、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の)Re基で場合により置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、−O−低級アルキル、−NH−低級アルキル、−C(O)NH−低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)2、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)基で場合により置換されていてもよく、ヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)低級アルキルで置換されていてもよく;
各Reは、独立して、ハロゲン、アリール、Rf、OH、CN、ORf、−Oアリール、−OC(O)Rf、−OC(O)NHRf、オキソ、SH、SRf、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S(O)Rf、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rf、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NHRf、−S(O)2NRfRf、−NH2、−NHRf、−NRfRf、−NHCORf、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rf、−NHCONH2、−NHCONHRf、−NHS(O)2Rf、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、CHO、−C(O)Rf、−C(O)OH、−C(O)ORf、−C(O)NH2、−C(O)NHRf、−C(O)NRfRd、−C(O)環状アミノ、−C(O)C(O)Rd、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
各Rfは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、−O−低級アルキル、−NH−低級アルキル、−C(O)NH−低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)2、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)基で場合により選択されていてもよく、ヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)低級アルキルで置換されていてもよく;
RgおよびRhは一緒になって、−CH2−O−CH2−であり;
RkおよびRmは、それぞれHであるか、または、これらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6スピロ−炭素環を形成し;
Wは、
ある実施形態では、本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において病的なJakの活性化に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、病的なJakの活性化に関連する疾患または状態(例えば、癌)の予防的または治療的処置に使用するための式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、医学的療法で使用するための(例えば、病的なJakの活性化に関連する疾患または状態の処置で使用するための)、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに哺乳動物(例えば、ヒト)において病的なJakの活性化に関連する疾患または状態を処置する医薬を製造するための式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式Iの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書で開示しているプロセスおよび中間体(例えば、以下のスキーム1〜7および実施例に示されているもの)を提供する。
(詳細な記載)
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の一価の基であるアルキル基を指す。
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の一価の基であるアルキル基を指す。
用語「低級アルキル」は、本明細書で使用される場合、1〜6個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の一価の基であるアルキル基を指す。この用語の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、およびn−ヘキシルなどのような基である。
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、1〜3個の環を含み、環ごとに3〜8個の炭素を含み、複数の環のシクロアルキルは、互いに縮合していても、スピロ結合していてもよいが、架橋結合は有していないような、飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素環系を指す。したがって、シクロアルキルは、以下に定義するような架橋環状炭化水素を含まない。例示的な基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレン、およびスピロ[4.5]デカンが挙げられる。
用語「低級シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、1個の環と、3〜6個の炭素原子とを含むシクロアルキルを指す。例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、6〜14個の炭素原子を有する、一価の芳香族環状基であって、1個の環(例えば、フェニル)または複数の縮合した環(例えば、ナフチルもしくはアントリル)を有する基を指し、縮合した環は、芳香族であってもよく、飽和または部分的に飽和であってもよく、ただし、縮合した環のうち、少なくとも1つは芳香族である。例示的なアリールとしては、限定されないが、フェニル、インダニル、ナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、および1,2,3,4−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、1〜10個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを環に含む基を指す。硫黄および窒素といったヘテロ原子が、酸化した形態で存在していてもよい。このようなヘテロアリール基は、少なくとも1つのヘテロ原子を有する1個の芳香族環(例えば、ピリジル、ピリミジニルまたはフリル)を有していてもよく、または、複数の縮合した環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有していてもよく、この場合、すべての縮合した環が、芳香族であっても、芳香族でなくてもよく、および/または、ヘテロ原子を含有していても、含有していなくてもよいが、ただし、縮合した環のうち、少なくとも1つは、少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族である。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサニル、キナゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられる。
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、1〜10個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子とを環に含む基を指す。硫黄および窒素といったヘテロ原子が、酸化した形態で存在していてもよい。このようなヘテロ環基としては、少なくとも1個のヘテロ原子を有する、1個の飽和または部分的に不飽和の環が挙げられる(例えば、アゼチジニルまたはピペリジニル)。また、ヘテロ環基は、複数の縮合した環を含み、この縮合した環は、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環であってもよいが、ヘテロアリールではなく、ただし、縮合した環のうち、少なくとも1つがヘテロ環(すなわち、少なくとも1個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環)である。ヘテロ環は、以下に定義するような、アザ架橋した環状炭化水素を含まない。ヘテロ環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、およびジヒドロオキサゾリルを挙げることができる。
用語「環状アミノ」は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルの部分集合であり、飽和または部分的に不飽和の、少なくとも1個の窒素原子を有する一価の3員環〜8員の単環の芳香族ではない環を指し、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個以上の同じかまたは異なるヘテロ原子を有していてもよく、窒素原子または硫黄原子は、酸化されていてもよい。アザ架橋した環状炭化水素は、除く。環状アミノとしては、限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノのような選択肢が挙げられる。
キラル中心を有する本発明の化合物が存在してもよく、光学活性のある形態およびラセミ形態に単離されてもよいことが、当業者には理解されるであろう。ある種の化合物は、多形を示してもよい。本発明が、本明細書に記載する有用な性質を保持しているような、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性な形態、多形形態、または立体異性体形態、またはこれらの混合物を包含していてもよいことが理解されるべきであり、光学活性な形態の調製方法が、当該技術分野で十分に知られている(例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割によって、光学活性な出発物質から合成することによって、キラル合成によって、または、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって)。
化合物が十分に塩基性であるか、または酸性である場合、式Iの化合物の塩は、式Iの化合物を単離するか、または精製するための中間体として有用な場合がある。さらに、式Iの化合物を医薬的に許容される酸性塩または塩基性塩として投与することが適切な場合がある。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸、およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む、適切な無機塩を形成してもよい。
医薬的に許容される塩を、当該技術分野でよく知られている標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物(例えば、アミン)と、生理学的に許容されるアニオンを与える適切な酸とを反応させることによって得てもよい。また、カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩を作製してもよい。
特定の式Iの化合物は、
別の特定の式Iの化合物は、
本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、
ある特定の実施形態では、本発明は、式Iaの化合物である式Iの化合物
RsおよびRtは、それぞれHであるか、または、これらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6スピロ−炭素環を形成し;
Wは、請求項1に定義されている任意の値を有する〕
またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ibの化合物である式Iの化合物
本発明のある特定の実施形態では、Wは、
本発明のある特定の実施形態では、Wは、
本発明のある特定の実施形態では、RnおよびRpは一緒になって、オキソ(=O)である。
本発明のある特定の実施形態では、RnおよびRpは一緒になって、−CH2−O−CH2−である。
本発明のある特定の実施形態では、RsおよびRtは、それぞれHである。
本発明のある特定の実施形態では、RsおよびRtは、これらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6スピロ−炭素環を形成する。
本発明のある特定の実施形態では、RsおよびRtと、これらが結合している炭素と一緒になって、C3スピロ−炭素環を形成する。
本発明のある特定の実施形態では、Wは、
本発明のある特定の実施形態では、Wは、
ある特定の実施形態では、本発明は、以下の化合物
ある特定の実施形態では、本発明は、以下の化合物
ある特定の実施形態では、本発明は、以下の化合物
本発明のある特定の実施形態では、式Iの化合物は、式Icの化合物
本発明のある特定の実施形態では、R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールであり、R1の任意のアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたはヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の)Raで場合により置換されていてもよく、R1の任意のヘテロアリールまたはアリールは、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の)Rcで場合により置換されていてもよく;または、R1は、−C(Rg)(Rh)−C(Rk)(Rm)−CNである。
本発明のある特定の実施形態では、R1は、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールであり、R1の任意のシクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたはヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の)Raで場合により置換されていてもよく、R1の任意のヘテロアリールまたはアリールは、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の)Rcで場合により置換されていてもよく;または、R1は、−C(Rg)(Rh)−C(Rk)(Rm)−CNである。
本発明のある特定の実施形態では、R1はヘテロ環であり、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の)Raで場合により置換されていてもよい。
本発明のある特定の実施形態では、R1は、−C(Rg)(Rh)−C(Rk)(Rm)−CNである。
式Iの化合物を調製するプロセスを、本明細書のさらなる実施形態として与えており、スキーム1、2、3に示している。
構造20に示す、さらなるヘテロアリール化合物は、文献の手順によって調製することができる(J.Org.Chem.1959、24、793;J.Med.Chem.2008、51、3649;US2007082901;Justus Liebigs Annalen der Chemie 1962、657、141;Nucleosides & Nucleotides 1994、13(8)、1739;J.Chem.Soc.Chem.Commun.1993、840;Liebigs.Ann.Chem.1993、367;J.Med.Chem.1998、41、4021;J.Am.Chem.Soc.1956、78、2418;J.Heterocycl.Chem.1974、199;Tetrahedron、1970、26、3357;Ger.Offen.Patent DE 2349504、1973;J.Am.Chem.Soc.2006、128、15372;Tetrahedron Lett.2007、48、5261)。化合物がヒドロキシル基を含む場合、このヒドロキシル基を、既知の文献の手順にしたがって、クロロ、ブロモまたはヨードに変換してもよく、または活性化されたヒドロキシル(例えば、Oトシル、Oメシル)に変換してもよい。
式Iの化合物を調製するのに有用な中間体のヘテロアリール化合物を調製するためのプロセスを、スキーム4および5に示す。
別の実施形態では、本発明は、
a.式20の対応する化合物
a.式20の対応する化合物
ある実施形態では、本発明は、式Iの化合物と、酸とを、塩を得るのに適した条件で反応させる工程を含む、式Iの化合物の塩を調製する方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアとを混合し、医薬組成物を得る工程を含む、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法を提供する。
式Iの化合物を医薬組成物として配合し、選択した投与経路に適した種々の形態で(すなわち、経口または非経口で、静脈経路、筋肉内経路、局所経路または皮下経路によって)哺乳動物宿主(例えば、ヒト患者)に投与してもよい。
したがって、本発明の化合物を、例えば、経口で、医薬的に許容されるビヒクル(例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用キャリア)と組み合わせて全身投与してもよい。本発明の化合物を、硬質シェルゼラチンカプセルまたは軟質シェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤になるように圧縮してもよく、または、患者の食事のための食品に直接組み込んでもよい。経口治療による投与の場合、活性化合物を、1つ以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口腔用錠剤、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用してもよい。このような組成物および製剤は、活性化合物を少なくとも0.1%含有すべきである。もちろん、組成物および製剤の割合は、さまざまであってもよく、便宜上、所与の単位投薬形態の約2〜約60重量%であってもよい。このような治療に有用な組成物に含まれる活性化合物の量は、有効な投薬濃度が得られるような量である。
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセルなどは、以下のものを含有していてもよい。バインダー、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン;賦形剤、例えば、第二リン酸カルシウム;崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;甘味剤、例えば、ショ糖、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム、または香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー香味剤を加えてもよい。単位投薬形態がカプセルである場合、この単位投薬形態は、上述の種類の物質に加え、液体キャリア、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含有していてもよい。コーティングとして、または固体単位投薬形態の物理形態を変えるためのものとして、種々の他の物質が存在していてもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物と、甘味剤としてショ糖またはフルクトースと、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンと、染料と、チェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーのような香味剤とを含有していてもよい。もちろん、任意の単位投薬形態を調製する際に使用する任意の材料は、医薬的に許容されるものであり、使用量で実質的に毒性のないものでなければならない。それに加え、活性化合物を、徐放性の製剤およびデバイスに組み込んでもよい。
また、活性化合物を、注入または注射によって、静脈内投与してもよく、または腹腔内投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液を、水中で調製してもよく、場合により、非イオン性界面活性剤と混合してもよい。また、分散物を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中で調製してもよく、油中で調製してもよい。通常の貯蔵条件および使用条件で、微生物の成長を防ぐために、これらの製剤に防腐剤が含まれている。
注射または注入に適した医薬投薬形態としては、活性成分を含む滅菌の水溶液または水系分散物、または、滅菌の注射または注入可能な溶液または分散物をその場で調製するのに適した活性成分を含む滅菌粉末を挙げることができ、場合により、リポソームでカプセル化されていてもよい。すべての場合において、最終的な投薬形態は、滅菌の流体であり、製造条件および貯蔵条件で安定でなければならない。液体のキャリアまたはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、毒性のないグリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってもよい。例えば、リポソームを形成させるか、分散物の場合には必要な粒径を維持するか、または界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。種々の抗菌剤および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物の作用を防ぐことができる。多くの場合、等張化剤(例えば、糖類、バッファまたは塩化ナトリウム)を含むことが好ましいだろう。吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの組成物の状態で用いることによって、注射用組成物を持続的に吸収させることができる。
滅菌した注射用溶液は、適切な溶媒に、必要な場合には上に列挙した種々の他の成分とともに、活性化合物を必要な量を組み込み、次いで滅菌濾過することによって調製される。滅菌した注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、減圧乾燥および凍結乾燥の技術であり、すでに滅菌濾過した溶液中に、活性成分と、任意のさらなる望ましい成分が存在する粉末が得られる。
局所投与の場合、本発明の化合物は、すなわち、化合物が液体の場合には、純粋な形態で付与されてもよい。しかし、一般的に、固体であっても液体であってもよいが、皮膚科学的に許容されるキャリアと組み合わせた、組成物または配合物として皮膚に投与することが望ましいであろう。
有用な固体キャリアとしては、タルク、クレイ、微晶質セルロース、シリカ、アルミナなどのような、精密に分割した固体が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、本発明の化合物を、場合によっては、毒性のない界面活性剤を用い、有効な濃度で溶解するか、または分散してもよい。所与の用途のための性質を最適化するために、香料のようなアジュバント、およびさらなる抗菌薬を加えてもよい。得られた液体組成物を、包帯および他の帯具に染み込ませるために使用する吸収パッドから適用してもよく、または、ポンプ型スプレーまたはエアロゾルスプレーを用いて、罹患領域に噴霧してもよい。
使用者の皮膚に直接付与するために、広げることが可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、改質セルロースまたは改質鉱物物質のような増粘剤を、液体キャリアとともに使用してもよい。
式Iの化合物を皮膚に送達するのに使用可能な、有用な皮膚科用組成物の例は、当該技術分野で知られており、例えば、Jacquetら(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478号)、Smithら(米国特許第4,559,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)を参照されたい。
式Iの化合物の有用な投薬量は、これらの物質のin vitro活性、および動物モデルにおけるin vivo活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効な投薬量をヒトに外挿する方法は、当業者には知られており、例えば、米国特許4,938,949号を参照されたい。
処置に使用するのに必要な本化合物、またはこれらの活性塩またはその誘導体の量は、選択する特定の塩だけではなく、投与経路、処置する状態の性質、患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には、主治医または臨床医に決定権があると思われる。
しかし、一般的に、適切な投薬量は、1日あたり、約0.5〜約100mg/kg体重、例えば、約10〜約75mg/kg体重であり、例えば、1日あたり、受容者の体重1kgあたり3〜約50mgであり、好ましくは、6〜90mg/kg/日の範囲、最も好ましくは、15〜60mg/kg/日の範囲であろう。
化合物は、簡便には、単位投薬形態で配合され、例えば、単位投薬形態あたり、活性成分が5〜1000mg、簡便には10〜750mg、最も簡便には、50〜500mgである。ある実施形態では、本発明は、このような単位投薬形態で配合される、本発明の化合物を含む組成物を提供する。
所望な投薬量は、簡便には、1回の投薬量中に含まれていてもよく、または、適切な間隔で複数回の投薬量に含まれていてもよい(例えば、1日に2回、3回、4回またはそれ以上の部分的な投薬量)。この部分的な投薬量自体をさらに分割してもよく、例えば、ゆるく間隔があけられた多くの投与に分割されてもよい(例えば、吸入器からの複数回の吸入、または点眼薬を目に複数回適用することによる)。
また本発明の化合物を、他の治療薬、例えば、免疫抑制に有用な他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。したがって、ある実施形態では、本発明は、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの他の治療薬と、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアとを含む組成物も提供する。また、本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの他の治療薬と、包装材料と、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩および他の治療薬、または動物において免疫応答を抑制するための1つ以上の薬剤とを投与するための指示書とを含むキットを提供する。
本発明の化合物がJak−3に結合する能力は、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを用いて、または以下に記載する試験Aを用いて決定してもよい。
(試験A)
JAK3(JH1ドメイン触媒)キナーゼに対し、結合定数(Kd)を決定した。Fabianら(2005)Nature Biotechnology、第23巻、p.329、およびKaramanら(2008)Nature Biotechnology、第26巻、p.127に記載されているように、アッセイを行った。2つ組で行った11点の投薬量応答曲線を用い、Kdを決定した。典型的には、式Iの代表的な化合物について観察したKdは、10uM未満であった。
JAK3(JH1ドメイン触媒)キナーゼに対し、結合定数(Kd)を決定した。Fabianら(2005)Nature Biotechnology、第23巻、p.329、およびKaramanら(2008)Nature Biotechnology、第26巻、p.127に記載されているように、アッセイを行った。2つ組で行った11点の投薬量応答曲線を用い、Kdを決定した。典型的には、式Iの代表的な化合物について観察したKdは、10uM未満であった。
本発明の化合物が免疫制御効果を与える能力も、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを用いて決定することができる。本発明の化合物が抗癌効果を与える能力も、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを用いて決定することができる。
ここで、本発明を以下の非限定的な例によって説明する。
(実施例1:3−((3R,4R)−4−メチル−3−(メチル(ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル(1)
N−メチル−N−((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン18(0.1g、0.40mmol)のメタノール(5mL)溶液に、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル 2−シアノアセテート19(0.2g)を20℃で加え、20℃で18時間撹拌した。さらに、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル 2−シアノアセテート19(0.2g)を加え、さらに4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、得られた残渣をジクロロメタン(20mL)に懸濁させ、濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)、水(15mL)、塩水(5mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(0から50%)中、酢酸エチルおよびメタノールの混合物(9:1)で溶出)によって精製し、純粋な3−((3R,4R)−4−メチル−3−(メチル(ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル(1)(67mg、53.6%)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.82(d、J=4.4、1H)、7.72(dd、J=1.5、2.6、1H)、6.93(s、1H)、6.68(dd、J=2.7、4.6、1H)、4.90(s、1H)、4.19−4.02(m、2H)、4.00−3.89(m、1H)、3.85−3.59(m、2H)、3.38(dd、J=6.8、18.0、4H)、2.40(d、J=6.8、1H)、1.89−1.65(m、1H)、1.65−1.49(m、1H)、1.03(d、J=7.2、3H);MS(ES+):313.1(M+1)、335.1(M+23)。HPLC(Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μm、ZGC SBC3、2.1×12.5mmガードカートリッジ付き。移動相:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル)Rt=16.125(100%)。
(中間体化合物18の調製)
a.カリウム tert−ブトキシド(64.85g、577.95mmol)のテトラヒドロフラン(160mL)溶液を撹拌し、この溶液に、温度を30℃未満に維持しつつ、炭酸ジメチル(36.41g、404.56mmol)を加えた。この混合物に、温度が30℃未満に維持されるような速度で、3−アミノ−4−メチルピリジン(25g、231.18mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を加えた。粘性反応混合物をテトラヒドロフラン(250mL)で希釈し、18時間撹拌した。水(200mL)を加えて反応をクエンチし、有機層を分離し、塩水(100mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、水(100mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層をあわせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をジクロロメタン(100mL)およびヘキサン(400mL)から再結晶し、純粋な4−メチルピリジン−3−イルカルバミン酸メチル4(34.8g、90.5%)をクリーム色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.11(s、1H、D2Oで交換可能)、8.49(s、1H)、8.22(d、J=4.9、1H)、7.23(d、J=4.9、1H)、3.67(s、3H)、2.22(s、3H);MS(ES+):167.2(M+1).189.2(M+23)。分析:C8H10N2O2として計算値:C、57.82;H、6.06;N、16.85 実測値:C、57.70;H、6.12;N、16.79.
b.4−メチルピリジン−3−イルカルバミン酸メチル4(34g、204.60mmol)の酢酸(400mL)溶液に窒素ガスをバブリングし、2時間脱気した。この溶液に、ロジウム/炭素(5%、50%湿潤状態、5g)を加え、100℃(外部ジャケット温度)で72時間水素化した(150psi、水素)。反応混合物をセライト濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンと共沸させ、未精製の4−メチルピペリジン−3−イルカルバミン酸メチル5を酢酸塩として得た(57g)。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 6.87(d、J=9.0、1H、D2Oで交換可能)、3.53(m、4H、1H、D2Oで交換可能)、2.86−2.78(m、1H)、2.74(dd、J=3.4、13.0、1H)、2.59(dd、J=2.7、12.8、1H)、2.42(dt、J=7.9、21.3、2H)、1.78−1.60(m、1H)、1.34−1.19(m、2H)、0.78(d、J=6.8、3H);MS(ES+):173.3(M+1)。
a.カリウム tert−ブトキシド(64.85g、577.95mmol)のテトラヒドロフラン(160mL)溶液を撹拌し、この溶液に、温度を30℃未満に維持しつつ、炭酸ジメチル(36.41g、404.56mmol)を加えた。この混合物に、温度が30℃未満に維持されるような速度で、3−アミノ−4−メチルピリジン(25g、231.18mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を加えた。粘性反応混合物をテトラヒドロフラン(250mL)で希釈し、18時間撹拌した。水(200mL)を加えて反応をクエンチし、有機層を分離し、塩水(100mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、水(100mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層をあわせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をジクロロメタン(100mL)およびヘキサン(400mL)から再結晶し、純粋な4−メチルピリジン−3−イルカルバミン酸メチル4(34.8g、90.5%)をクリーム色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.11(s、1H、D2Oで交換可能)、8.49(s、1H)、8.22(d、J=4.9、1H)、7.23(d、J=4.9、1H)、3.67(s、3H)、2.22(s、3H);MS(ES+):167.2(M+1).189.2(M+23)。分析:C8H10N2O2として計算値:C、57.82;H、6.06;N、16.85 実測値:C、57.70;H、6.12;N、16.79.
b.4−メチルピリジン−3−イルカルバミン酸メチル4(34g、204.60mmol)の酢酸(400mL)溶液に窒素ガスをバブリングし、2時間脱気した。この溶液に、ロジウム/炭素(5%、50%湿潤状態、5g)を加え、100℃(外部ジャケット温度)で72時間水素化した(150psi、水素)。反応混合物をセライト濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンと共沸させ、未精製の4−メチルピペリジン−3−イルカルバミン酸メチル5を酢酸塩として得た(57g)。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 6.87(d、J=9.0、1H、D2Oで交換可能)、3.53(m、4H、1H、D2Oで交換可能)、2.86−2.78(m、1H)、2.74(dd、J=3.4、13.0、1H)、2.59(dd、J=2.7、12.8、1H)、2.42(dt、J=7.9、21.3、2H)、1.78−1.60(m、1H)、1.34−1.19(m、2H)、0.78(d、J=6.8、3H);MS(ES+):173.3(M+1)。
c.4−メチルピペリジン−3−イルカルバミン酸メチル5(56.17g、326.59mmol)および酢酸(20mL)のトルエン(500mL)溶液を撹拌し、この溶液に、ベンズアルデヒド(51.98g、489.89mmol)を20℃で加えた。反応物を20℃で2.5時間撹拌した。得られたイミンを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(103.82g、489.89mmol)のトルエン(300mL)溶液を撹拌したものに20℃で加えた。反応物を20℃で18時間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用い、pHを7.0〜7.5に調節した。水層を分離し、トルエンで抽出した(200mL×2回)。トルエン層をあわせ、濃HCl(70mL)を加え、約2時間かけて80℃まで加熱した。この溶液を乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をトルエンで摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥し、1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イルカルバミン酸メチル塩酸塩6(36.5g、4を基準として60%)を無色結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 12.31(s、1H、D2Oで交換可能)、7.62−7.52(m、3H)、7.48−7.42(m、2H)、4.33−4.14(m、2H)、4.06(d、J=12.9、1H)、3.65(s、3H)、3.52(d、J=10.8、1H)、3.31(d、J=11.5、1H)、2.91−2.60(m、2H)、2.28(d、J=13.6、1H)、1.83(s、1H)、1.66(d、J=15.1、1H)、0.97(d、J=6.5、3H);MS(ES+):263.2(M+1)。
d.1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イルカルバメート塩酸塩6(35g、117mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)中で撹拌して懸濁させ、この懸濁物に、水素化アルミニウムリチウム(6.7g、175.70mmol)のテトラヒドロフラン(175mL)溶液を−15℃で加えた。反応混合物を2時間還流させ、0℃まで冷却した。水を加えることによって反応混合物を注意深くクエンチし、得られた無機塩を濾別し、テトラヒドロフラン(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にイソプロパノール(500mL)を加え、濃HCl(50mL)を加えた。この混合物を80℃で1.5時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をイソプロパノールで摩砕し、濾過によって集め、減圧下で乾燥し、cis−1−ベンジル−N,4−ジメチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩7(29.5g、86.4%)を無色結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz、CH3CN+D2O)δ 7.52(s、5H)、4.51−4.23(m、2H)、3.62(d、J=11.4、2H)、3.18(d、J=27.3、3H)、2.70(s、3H)、2.51(s、1H)、2.03−1.98(m、1H)、1.85(d、J=15.2、1H)、1.07(d、J=7.2、3H);MS(ES+):219.3(M+1)。
e.cis−1−ベンジル−N,4−ジメチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩7(29g、99.57mmol)の水(48.5mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2N、100.56mL、201.13mmol)を加えた。このスラリーにイソプロパノール(130.51mL)およびメタノール(33.52mL)を加えることによってスラリーを溶解した。この溶液に、ジ−p−トルイル−L−酒石酸8(19.22g、49.78mmol)を加え、均一になるまで加熱して還流させ、20℃まで冷却し、20℃で16時間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸9(16.9g、20.6%)を無色結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 8.05(d、J=8.2、2H)、7.38−7.22(m、7H)、5.85(s、1H)、4.88(s、3H)、3.63(d、J=12.8、1H)、3.41(d、J=12.8、1H)、3.09(s、1H)、2.98−2.80(m、2H)、2.40(s、3H)、2.22(dd、J=9.0、16.2、2H)、1.91(d、J=4.2、1H)、1.66−1.45(m、2H)、1.02(d、J=7.1、3H);MS(ES+):219.3(M+1)。分析:C48H62N4O8(H2O)1.25として計算値C、68.18;H、7.68;N6.62 実測値:C、67.92;H、7.46;N、6.44。
f.tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート11(50g、412.37mmol)および2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン10(54.5g、412.37mmol)のジオキサン(300mL)溶液を撹拌し、これに塩酸水溶液(5mL、2N)を加えた。ディーンスターク装置を用いて反応を設置し(set up)、90℃で20時間加熱した。反応混合物を20℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(18mL)で中和し、濾過して無機物を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、エーテルで摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥しているtert−ブチル 1H−ピロール−1−イルカルバメート12(43g、57.2%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 6.62(t、J=2.3、2H)、6.02(t、J=2.3、2H)、1.48(s、9H);MS(ES+):181.1(M−1)。HPLC(Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μm、ZGC SBC3、2.1×12.5mmガードカートリッジ付き。移動相:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル)Rt=18.44、(100%)。分析:C9H14N2O2として計算値:C、59.32;H、7.74;N、15.37 実測値:C、59.32;H、7.65;N、15.02。
g.tert−ブチル 1H−ピロール−1−イルカルバメート12(40g、219.52mmol)のアセトニトリル(350mL)溶液を撹拌し、これにクロロスルホニルイソシアネート(32.62g、230.50mmol)を0℃でゆっくりと加え、0℃で30分間撹拌を続けた。N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を5℃未満で加え、0℃で1時間撹拌を続けた。この反応混合物を、砕いた氷(1L)と酢酸エチル(1L)との混合物に注いだ。層を分離し、有機層を水(500mL)、塩水(250mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物(43g)を得た。この未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン0−50%中、酢酸エチルで溶出)によって精製し、純粋なtert−ブチル 2−シアノ−1H−ピロール−1−イルカルバメート13(30g、66%)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.80(s、1H、D2Oで交換可能)、7.23(dd、J−1.7、2.9、1H)、6.94(dd、J=1.7、4.3、1H)、6.20(dd、J=2.9、4.3、1H)、1.45(s、9H)。HPLC(Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μm、ZGC SBC3、2.1×12.5mmガードカートリッジ付き。移動相:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル)Rt=16.216(98.14%)。分析:C10H13N3O2として計算値:C、57.95;H、6.32;N、20.27 実測値:C、58.02;H、6.45;N、20.18。
h.tert−ブチル 2−シアノ−1H−ピロール−1−イルカルバメート13(5g、24.12mmol)のエチルアルコール(100ml)溶液を撹拌し、これに濃水酸化アンモニウム水溶液(50mL)を20℃で加え、次いで、過酸化水素(7.4mL、72.38mmol、水中30%)を20℃でゆっくりと加え、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水で洗浄した(50mL×2回)。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。酢酸エチル層をあわせ、水(100mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化させ、tert−ブチル 2−カルバモイル−1H−ピロール−1−イルカルバメート14(4.0g、73.6%)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.89(s、1H、D2Oで交換可能)、7.31(d、J=38.5、1H)、6.84(dd、J=1.9、2.8、2H、1Hは、D2Oで交換可能)、6.76(dd、J=1.9、4.2、1H)、5.97(dd、J=2.8、4.2、1H)、1.40(s、9H)。HPLC(Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μm、ZGC SBC3、2.1×12.5mmガードカートリッジ付き。移動相:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル)Rt=12.817、(97.6861%)。分析:C10H15N3O3として計算値:C、53.32;H、6.71;N、18.65 実測値:C、53.40;H、6.74;N、18.55。
i.tert−ブチル 2−カルバモイル−1H−ピロール−1−イルカルバメート14(2g、8.87mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に、20℃でトリフルオロ酢酸(15mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、過剰なトリフルオロ酢酸を除去し、ジクロロメタンで希釈した。この残渣にオルトギ酸トリエチル(30mL)を加え、一晩、79℃まで加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ヘキサンで摩砕し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、未精製のピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−オール15(1.1g、91%)を暗褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.63(s、1H、D2Oで交換可能)、7.83(d、J=4.0、1H)、7.59(dd、J=1.7、2.6、1H)、6.89(dd、J=1.6、4.3、1H)、6.54(dd、J=2.7、4.3、1H);MS(ES+):136.2(M+1)。HPLC(SBC3、3.0×150mm、5μm、ZGC SBC3、2.1×12.5mmガードカートリッジ付き。移動相:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル)Rt=12.817(95.9%)。
j.ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−オール15(1g、7.40mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.29g、14.80mmol)、N,N−ジメチルアニリン(1.35g、11.10mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液を撹拌し、この溶液を80℃まで加熱し、80℃でオキシ塩化リン(6.88g、44.40mmol)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮してアセトニトリルおよびオキシ塩化リンを除去した。氷水(20mL)を加えることによって反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出した(100mL×2回)。酢酸エチル抽出物をあわせ、これを塩酸(1N、30mL)、水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL×1回)、水(50mL)、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン(0から5%)中、酢酸エチルで溶出]によって精製し、純粋な4−クロロピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン16(0.7g、61.6%)を無色油状物として得て、この物質は、冷蔵庫に放置すると固化した。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.44(s、1H)、8.27(dd、J=1.5、2.5、1H)、7.12(qd、J=2.0、4.6、2H)。
k.ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩9(0.61g、0.74mmol)、4−クロロピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン16(0.227g、1.482mmol)および炭酸カリウム(0.61g、4.44mmol)を水(5mL)中で撹拌して懸濁させ、これを100℃で4日間撹拌した。反応混合物を20℃まで冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(50mL×2回)。3有機層をあわせ、水酸化ナトリウム溶液(1N、10mL)、水(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。この未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋なN−((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−N−メチルピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン17(0.35g、72.1%)を粘性シロップ状物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.77(s、1H)、7.68(dd、J=1.5、2.6、1H)、7.32(d、J=4.3、4H)、7.24(dt、J=4.4、8.9、1H)、6.92(s、1H)、6.65(dd、J=2.7、4.6、1H)、5.20(s、1H)、3.49(d、J=2.0、2H)、3.33(s、3H)、2.82(dd、J=5.7、11.6、1H)、2.67(s、1H)、2.55(d、J=9.6、1H)、2.27(s、1H)、2.13(s、1H)、1.65(d、J=7.6、2H)、0.91(d、J=7.0、3H)。MS(ES+):336.2(M+1)。HPLC(BCX−5010法、Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μm、ZGC SBC3、2.1×12.5mmガードカートリッジ付き。移動相:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル)Rt=20.32(96.7%)。
l.N−((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−N−メチルピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン17(0.323、0.964mmol)のエタノール(10mL)溶液に、塩酸水溶液(2N、1mL)および水酸化パラジウム(0.25g、20wt%、乾燥量基準)を加えた。懸濁物をparシェーカー内で、50psiで48時間水素化した。反応混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライト栓で濾過し、濃縮した。この未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、クロロホルム(0から25%)中、CMA 80で溶出]によって精製し、純粋なN−メチル−N−((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン18(0.21g、68.6%)を淡黄色粘性シロップ状物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.80(s、1H)、7.68(dd、J=1.5、2.6、1H)、6.89(s、1H)、6.66(dd、J=2.7、4.5、1H)、4.91(s、1H)、3.47(s、3H)、3.33(s、1H)、3.14(dd、J=8.5、12.1、1H)、2.81(ddd、J=3.6、11.0、12.7、2H)、2.62(dt、J=4.5、12.3、1H)、2.31(s、1H)、1.70(s、1H)、1.53−1.42(m、1H)、0.99(d、J=7.2、3H);MS(ES+):246.2(M+1)。
Organic Process Research and Development 2005、9、51−56に記載されているように、化合物7を調製してもよい。国際特許公開第WO2007/064931号に記載されているように、化合物13を調製してもよい。
(中間体化合物21の調製)
a.ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩9(16.46g、40mmol)のジオキサン/水(2:1)(100mL)溶液に、2N NaOH(32mL、64mmol)および無水boc(9.82g、44mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で2回抽出した。有機層をあわせ、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル240g、ヘキサン0−40%中、酢酸エチルで溶出)によって精製し、tert−ブチル(3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(10.45g、82%)を無色油状物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.47−7.18(m、5H)、4.03(d、J=7.1Hz、1H)、3.42(q、J=13.1Hz、2H)、3.01(s、3H)、2.66(m、2H)、2.36(m、1H)、2.12(m、1H)、1.86(m、1H)、1.51(m、2H)、1.37(s、9H)、0.86(d、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):319.2(100%、M+1)。分析:C19H30N2O2・0.25H2Oとして計算値:C、70.66;H、9.52;N、8.67 実測値:C、70.72;H、9.43;N、8.65。
a.ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩9(16.46g、40mmol)のジオキサン/水(2:1)(100mL)溶液に、2N NaOH(32mL、64mmol)および無水boc(9.82g、44mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で2回抽出した。有機層をあわせ、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル240g、ヘキサン0−40%中、酢酸エチルで溶出)によって精製し、tert−ブチル(3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(10.45g、82%)を無色油状物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.47−7.18(m、5H)、4.03(d、J=7.1Hz、1H)、3.42(q、J=13.1Hz、2H)、3.01(s、3H)、2.66(m、2H)、2.36(m、1H)、2.12(m、1H)、1.86(m、1H)、1.51(m、2H)、1.37(s、9H)、0.86(d、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):319.2(100%、M+1)。分析:C19H30N2O2・0.25H2Oとして計算値:C、70.66;H、9.52;N、8.67 実測値:C、70.72;H、9.43;N、8.65。
b.tert−ブチル(3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(10g、31.4mmol)のエタノール(200mL)溶液に、Pd/C(炭素に10%担持、1.5g)を加え、Parrシェーカーで、60psiで72時間水素化した。反応混合物をセライト栓で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、tert−ブチル((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート(6.17g、87%)を無色油状物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 3.89(s、1H)、3.44(q、J=7.0Hz、1H)、3.00−2.85(m、4H)、2.72(dd、J=4.1Hz、12.2、2H),2.53(d、J=15.0Hz、1H)、2.03(m、1H)、1.51(m、1H)、1.39(s、9H)、1.06(t、J=7.0Hz、1H)、0.90(d、J=7.2Hz、3H);MS(ES+):229.2(100%、M+1)。
c.tert−ブチル((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート(5.64g、24.7mmol)の塩化メチレン(150mL)溶液を0℃まで冷却し、この溶液に、シアノ酢酸(3.4g、40mmol)、EDCI(7.67g、40mmol)、トリエチルアミン(5.6mL、40mmol)を加えた。反応物を一晩で室温まで加温した。反応混合物を水(150mL)、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル150g、ヘキサン0−50%中、酢酸エチルを流して溶出)によって精製し、tert−ブチル(3R,4R)−1−(2−シアノアセチル)4−メチルピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(3.6g、50%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 4.16−4.01(m、2H)、4.00−3.85(m、1H)、3.71(dd、J=6.9、13.3、1H)、3.66−3.38(m、2H)、3.25(d、J=4.4、1H)、2.75(d、J=7.2、3H)、2.10(s、1H)、1.69−1.44(m、2H)、1.40(s、9H)、0.93(d、J=7.1、3H);MS(ES+):613.3(100%、2M+Na)。
d.tert−ブチル(3R,4R)−1−(2−シアノアセチル)4−メチルピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(2.66g、9mmol)のTHF(22.5mL)溶液に、4M HClジオキサン溶液(22.5mL、9mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、3−((3R,4R)−4−メチル−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル塩酸塩21(1.95g、94%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.64−8.23(m、2H、交換可能)、4.31(dd、J=3.0、10.8Hz、1H)、4.03(m、2H)、3.55(m、1H)、3.25(m、1H)、3.16(m、2H)、2.63(d、J=8.0Hz、3H)、2.14(m、1H)、1.57(m、2H)、1.04(d、J=7.8Hz、3H);MS(ES+):196.3(100%、M+1)。
(中間体化合物23の調製)
f.tert−ブチルフラン−3−イルカルバメート97(5.49g、30mmol)のTHF(60mL)溶液を−40℃まで冷却し、これにn−ブチルリチウム(1.6M、45mL、72mmol)を滴下した。この反応物を−40℃で4時間撹拌し、エーテル(300mL)中の乾燥CO2(100mL)でクエンチした。反応混合物を水(300mL)に撹拌しながら注ぎ、水層を分離した。水層をエーテル(100mL)で洗浄した。有機層をあわせ、水で抽出した(100mL×2回)。水層をあわせ、濃HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した(200mL×3回)。酢酸エチル層をあわせて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た(5.48g)。この黄色固体をヘキサンで摩砕し、得られた固体を濾過によって集め、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フラン−2−カルボン酸98(3.6g、53%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.23(s、1H)、8.35−8.23(m、1H)、7.77(t、J=10.0、1H)、7.07(s、1H)、1.53−1.40(m、9H)。
g.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フラン−3−カルボン酸98(1.0g、4.4mmol)のDMF(15mL)溶液に、DIPEA(3.8g、22mmol)、PyBOP(2.75g、5.28mmol)、塩化アンモニウム(0.47g、8.8mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応物を0.4M HCl水溶液(70mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3回)。有機層をあわせ、水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、ヘキサン中、酢酸エチル0から100%で溶出)によって精製し、tert−ブチル2−カルバモイルフラン−3−イルカルバメート99(0.75g、75%)を白色固体として得た:MP 140〜143℃。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.85(s、1H)、7.85−7.45(m、3H)、7.04(s、1H)、1.57−1.39(m、9H)。
h.tert−ブチル2−カルバモイルフラン−3−イルカルバメート99(2.47g、10.87mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をオルトギ酸トリエチル(40mL)に懸濁させ、80℃で5時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた白色固体をエーテル(250mL)で摩砕し、濾過によって集め、減圧下で乾燥させ、フロ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン100(1.547g、100%)を固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.87−12.25(m、1H)、8.23(d、J=2.1Hz、1H)、8.07(s、1H)、7.00(d、J=2.1Hz、1H)。
i.上述のフロ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン100(1.547g、11.37mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(5.18g、22.73mmol)、ジメチルアニリン(2.16mL、17.06mmol)のアセトニトリル(40mL)溶液に、80℃で、オキシ塩化リン(6.6mL)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷した水でクエンチし、0.5時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した(100mL×2回)。有機層をあわせ、1N HCl(150mL)、飽和NaHCO3溶液(150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、ヘキサン中、0−100%[9:1]酢酸エチル/メタノールで溶出)によって精製し、23(0.836g、50%)をオフホワイト色固体として得た;mp122.5℃;1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.92(s、1H)、8.68(d、J=2.3Hz、1H)、7.40(d、J=2.3Hz、1H)。
N−メチル−N−((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(26)(0.089g、0.35mmol)のメタノール(5mL)溶液に、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−シアノアセテート(0.32g)を室温で加え、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、得られた残渣を酢酸エチル(20mL)に懸濁させ、濾過した。濾液を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン0−50%中、酢酸エチルおよびメタノール(9:1)で溶出]によって精製し、3−((3R,4R)−3−((6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル(27)(46mg、41.7%)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.13(s、1H)、4.63−4.46(m、3H)、3.79−3.68(m、2H)、3.50−3.21(m、5H)、3.09(2s、3H)、2.31−2.18(m、1H)、1.76−1.65(m、1H)、1.63−1.49(m、2H)、0.97(2d、J=5.6、3H);IR(KBr):2254cm−1;MS(ES+):316.1(M+1)、338.1(M+23)。
(中間体化合物(26)の調製)
a.ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩(9)(0.88g、1.06mmol)、4−クロロフロ[3,2−d]ピリミジン(23)(0.33g、2.13mmol)、炭酸カリウム(0.945g、6.84mmol)を水(10mL)中で撹拌して懸濁させ、これを100℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した(50mL×2回)。有機層をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、N−((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−N−メチルフロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(25)(0.35g、72.1%)を油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.41(s、1H)、7.68(d、J=2.2、1H)、7.35−7.22(m、5H)、6.80(d、J=2.2、1H)、5.05(t、J=24.2、1H)、3.61(s、3H)、3.56−3.43(m、2H)、2.88(dd、J=5.2、11.7、1H)、2.80−2.68(m、1H)、2.60(dd、J=4.1、11.7、1H)、2.35−2.24(m、1H)、2.20−2.07(m、1H)、1.83−1.62(m、2H)、0.93(d、J=7.0、3H);MS(ES+):337.2(M+1);分析:C20H24N4O・0.25H2Oとして計算値:C、70.45;H、7.23;N、16.43;実測値:C、70.08;H、7.23;N、15.46。
a.ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩(9)(0.88g、1.06mmol)、4−クロロフロ[3,2−d]ピリミジン(23)(0.33g、2.13mmol)、炭酸カリウム(0.945g、6.84mmol)を水(10mL)中で撹拌して懸濁させ、これを100℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した(50mL×2回)。有機層をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、N−((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−N−メチルフロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(25)(0.35g、72.1%)を油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.41(s、1H)、7.68(d、J=2.2、1H)、7.35−7.22(m、5H)、6.80(d、J=2.2、1H)、5.05(t、J=24.2、1H)、3.61(s、3H)、3.56−3.43(m、2H)、2.88(dd、J=5.2、11.7、1H)、2.80−2.68(m、1H)、2.60(dd、J=4.1、11.7、1H)、2.35−2.24(m、1H)、2.20−2.07(m、1H)、1.83−1.62(m、2H)、0.93(d、J=7.0、3H);MS(ES+):337.2(M+1);分析:C20H24N4O・0.25H2Oとして計算値:C、70.45;H、7.23;N、16.43;実測値:C、70.08;H、7.23;N、15.46。
b.N−((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)N−メチルフロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(25)(0.3g、0.89mmol)のエタノール(10mL)溶液に、塩酸水溶液(2N、1mL)および水酸化パラジウム(0.25g、20wt%、乾燥量基準)を加えた。懸濁物をparrシェーカー内で、50psiで16時間水素化した。反応混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライト栓で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム0から25%中、CMA 80で溶出)によって精製し、N−メチル−N−((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(26)(0.180g、81.2%)を淡黄色シロップ状物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.20−8.01(m、1H)、4.59−4.41(m、3H)、3.20(s、3H)、3.14−3.01(m、3H、D2Oで交換可能、1H)、2.85−2.70(m、2H)、2.62−2.52(m、1H)、2.14(td、J=5.7、11.8、2H)、1.61(ddt、J=4.4、9.1、13.5、1H)、1.43(dtd、J=3.4、5.7、9.1、1H)、0.92(d、J=7.2、3H);MS(ES+):249.2(M+1)。
(中間体化合物(33)の調製)
a.1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(Aldrich、3.0g、21.40mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、−10℃で、リチウムヘキサメチルジシラザン(1.10mL、1M THF溶液、1.1mmol)を滴下した。混合物を10分間撹拌した後、ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン(6.49g、27.83mmol)を0℃で加え、次いで、室温で一晩撹拌した。透明溶液が生成するまで、反応物を水でクエンチし、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した(100×5回)。有機抽出物をあわせ、減圧下で濃縮し、1−アミノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(31)(3.1g、94%)を褐色油状物として得た。この物質は、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。
a.1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(Aldrich、3.0g、21.40mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、−10℃で、リチウムヘキサメチルジシラザン(1.10mL、1M THF溶液、1.1mmol)を滴下した。混合物を10分間撹拌した後、ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン(6.49g、27.83mmol)を0℃で加え、次いで、室温で一晩撹拌した。透明溶液が生成するまで、反応物を水でクエンチし、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した(100×5回)。有機抽出物をあわせ、減圧下で濃縮し、1−アミノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(31)(3.1g、94%)を褐色油状物として得た。この物質は、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。
b.上述の1−アミノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(31)(3.1g)とホルムアミジン酢酸塩(11.16g、107.2mmol)をエタノール中で混合し、還流状態で一晩加熱した。反応混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮し、水(75mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(75mL×2回)。酢酸エチル層をあわせ、減圧下で濃縮し、イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−オール(32)(2g、68.7%)を白色固体として得た。この物質は、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.34(s、1H)、8.11(s、1H)、8.00(d、J=1.1、1H)、7.52(d、J=1.1、1H)。
c.イミダゾ[1,2ーf][1,2,4]トリアジン−4−オール(32)(0.5g、3.67mmol)のオキシ塩化リン(15mL)溶液を撹拌し、これを還流状態で16時間加熱した。反応物を濃縮してオキシ塩化リンを除去し、氷水(20mL)を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した(50mL×2回)。酢酸エチル抽出物をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)、水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン0から5%中、酢酸エチルで溶出)によって精製し、4−クロロイミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン(33)(0.34g、60%)を褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.81(s、1H)、8.65(d、J=1.1、1H)、8.08(d、J=1.0、1H)。
(中間体化合物(44)の調製)
a.1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(40)(17g、202.18mmol)のピリジン(100mL)溶液を撹拌し、これに2,3−ジブロモプロパン酸エチル(41)(52.5g、202.18mmol)を加え、還流状態で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(150mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルアミノ)アクリル酸エチル(42)(5g、27.4%)をクリーム色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.20(dd、J=1.1、13.3、1H)、7.63(dd、J=3.1、15.1、1H)、7.43−7.23(m、2H、D2Oで交換可能)、6.07(t、J=13.3、1H)、4.25−4.08(m、2H)、1.24(t、J−7.1、3H);MS(ES+):183.2(M+1)。
a.1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(40)(17g、202.18mmol)のピリジン(100mL)溶液を撹拌し、これに2,3−ジブロモプロパン酸エチル(41)(52.5g、202.18mmol)を加え、還流状態で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(150mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルアミノ)アクリル酸エチル(42)(5g、27.4%)をクリーム色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.20(dd、J=1.1、13.3、1H)、7.63(dd、J=3.1、15.1、1H)、7.43−7.23(m、2H、D2Oで交換可能)、6.07(t、J=13.3、1H)、4.25−4.08(m、2H)、1.24(t、J−7.1、3H);MS(ES+):183.2(M+1)。
b.3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルアミノ)アクリル酸エチル(42)(2.98g、16.35mmol)のメタノール(45mL)溶液を撹拌し、これにナトリウムメトキシド(14mL、65.4mmol、25%メタノール溶液)を室温で18時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(43)(1.9g、85.4%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.13(d、J=6.0、1H)、7.72(s、1H)、5.77(d、J=7.4、1H);MS(ES−):135.0(M−1)。
c.[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(43)(1g、7.34mmol)のオキシ塩化リン(22.53g、146.93mmol)溶液を還流状態で6時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(50mL)に溶解し、冷水(50mL)で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した(100mL×2回)。有機層をあわせ、水(100mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、7−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(44)(0.3g、26.4%)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.48(d、J=7.1、1H)、8.72(s、1H)、7.53(d、J=7.1、1H)。
化合物46は、Toronto Research Chemicalsから市販されているか、または、Revankar、Ganapathi R.ら、Journal of Medicinal Chemistry、1975、18(12);またはG.R.Revankar and R.K.Robins、Ann.N.Y.Acad.Sci.、1975、255、166に記載されるように調製することができる。
(中間体化合物(50)の調製)
a.5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(48)(5g、30.5mmol)のDMSO(40ml)溶液を撹拌し、これに硫化ナトリウム(4.8g、36.9mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(40ml)で希釈し、濃HCl(1ml)で酸性にした。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−チオール(49)(4.09g、83.13%)を褐色固体として得て、この物質は、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。
a.5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(48)(5g、30.5mmol)のDMSO(40ml)溶液を撹拌し、これに硫化ナトリウム(4.8g、36.9mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(40ml)で希釈し、濃HCl(1ml)で酸性にした。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−チオール(49)(4.09g、83.13%)を褐色固体として得て、この物質は、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。
b.5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−チオール(49)(4g、24.75mmol)のオルトギ酸トリエチル溶液を還流するまで1時間加熱した。反応混合物を、元々の容積の60%になるまで濃縮し、冷蔵庫で冷却した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、7−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50)(2.8g、66.04%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 99.22(s、1H)、8.97(s、1H)。
(中間体化合物(55)の調製)
a.アセト酢酸エチル(53)(23.21g、178.40mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(52)(15g、178.40)の酢酸(90mL)溶液を還流状態で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(54)(12.5g、46.6%)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.21(s、1H、D2Oで交換可能)、8.16(d、J=20.0、1H)、5.82(t、J=10.0、1H)、2.42−2.21(m、3H);MS(ES+)、173.1(M+Na)、(ES−):185.0(M+Cl);分析:C6H6N4Oとして計算値:C、47.99;H、4.02;N、37.31;実測値:C、47.62;H、3.80;N、37.11。
a.アセト酢酸エチル(53)(23.21g、178.40mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(52)(15g、178.40)の酢酸(90mL)溶液を還流状態で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(54)(12.5g、46.6%)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.21(s、1H、D2Oで交換可能)、8.16(d、J=20.0、1H)、5.82(t、J=10.0、1H)、2.42−2.21(m、3H);MS(ES+)、173.1(M+Na)、(ES−):185.0(M+Cl);分析:C6H6N4Oとして計算値:C、47.99;H、4.02;N、37.31;実測値:C、47.62;H、3.80;N、37.11。
b.5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(54)(2g、13.32mmol)のオキシ塩化リン(8.23g、53.64mmol)溶液を、還流状態で1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に氷水を加えることによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した(100mL×2回)。有機層をあわせ、水で洗浄し(50mL×2回)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル12g、ヘキサン0から50%中、酢酸エチルおよびメタノール(9:1)で溶出]によって精製し、7−クロロ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(55)(900mg、40.0%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.76−8.61(m、1H)、7.64(d、J=14.6、1H)、2.63(s、3H);MS(ES+)、169.2(M+1)、191.1(M+Na);分析:C6H5ClN4として計算値:C、42.74;H、2.98;N、33.23;実測値:C、42.83;H、2.91;N、33.25。
化合物57は、Maybridgeから市販されているか、または、Hwang、Ki−Junら、Archives of Pharmacal Research.2001、24(4)、270−275;Hesse、Stephanieら、Tetrahedron Letters、2007、48(30)、5261−5264;またはRobba、Maxら、Comptes Rendus des Seances de l’Academie des Sciences、Serie C:Sciences Chimiques、1967、264(2)、207−9に記載されるように調製することができる。
(中間体化合物(76)の調製)
a.2,4−ジアミノ−6−ヒドロキシピリミジン(50.0g、400mmol)および酢酸ナトリウム(65.0g、792mmol)を水(750mL)中で混合し、これを65℃で加熱し、これに、クロロアセトアルデヒド水溶液(55mL、432mmol、50%水溶液)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。濾液をデカンテーションし、元々の容積の65%になるまで減圧下で濃縮し、冷蔵庫で一晩冷却した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール(73)(52g、アセテートのピークについてNMRからわかるように、15%のNaOAcが混入している)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.96(s、1H)、10.22(s、1H)、6.61(dd、J=2.3、3.4、1H)、6.18(dd、J=2.2、3.4、1H)、6.05(s、2H)。
a.2,4−ジアミノ−6−ヒドロキシピリミジン(50.0g、400mmol)および酢酸ナトリウム(65.0g、792mmol)を水(750mL)中で混合し、これを65℃で加熱し、これに、クロロアセトアルデヒド水溶液(55mL、432mmol、50%水溶液)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。濾液をデカンテーションし、元々の容積の65%になるまで減圧下で濃縮し、冷蔵庫で一晩冷却した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール(73)(52g、アセテートのピークについてNMRからわかるように、15%のNaOAcが混入している)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.96(s、1H)、10.22(s、1H)、6.61(dd、J=2.3、3.4、1H)、6.18(dd、J=2.2、3.4、1H)、6.05(s、2H)。
b.2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール(73)(5.0gm、酢酸ナトリウム15%が混入している上の工程から33.3mmol)、ジメチルアニリン(4.22mL、41.0mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(15.2g、66.6mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に、室温でPOCl3(18.6mL、200mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で3時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷たい濃NH4OH水溶液を用いてpHを5〜6に調節した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(74)を得て、この物質は、次の工程に進むのに十分に純粋であった。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.46(s、1H)、7.09(d、J=3.6、1H)、6.49(s、2H)、6.25(d、J=3.6、1H)。
c.4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(74)(0.253g、1.5mmol)ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩(9)(0.74g、0.9mmol)およびK2CO3(0.73g、5.25mmol)をジオキサン/水(1:1、10mL)中で混合し、これを還流状態で60時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル24g、ヘキサン中、0−100%酢酸エチル/メタノール(9:1)で溶出]によって精製し、N4−((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−N4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(75)(0.071g、14%)をベージュ色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 10.68(2s、1H)、7.31(d、J=4.4、3H)、7.22(dt、J=7.4、14.6、2H)、6.67(dd、J=4.7、7.1、1H)、6.39(2s、1H)、5.37(s、2H)、5.01(s、1H)、3.56−3.37(m、4H)、2.73(t、J=9.0、1H)、2.60(s、1H)、2.27(s、1H)、2.09(s、1H)、1.69(s、1H)、1.60(s、1H)、0.88(t、J=7.3、3H);MS(ES+)351.2(M+1)。
d.N4−((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−N4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(75)(0.525g、1.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.512g、4.49mmol)、水酸化パラジウム(0.55g、20wt%、乾燥量基準)を加えた。この懸濁物を、Parrシェーカー中、50psiで3.5時間水素化した。反応混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライト濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、N−メチル−N−((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンのトリフルオロ酢酸塩(76)を得た。MS(ES+):261.1(M+1)。
(中間体化合物(78)の調製)
a.−60℃に冷却したテフロン(登録商標)製瓶で、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(74)(0.464g、2.75mmol)を、HFのピリジン溶液(10mL、30%ピリジン中、70%HF)に溶解し、この溶液に亜硝酸t−ブチル(0.98mL、8.25mmol)を滴下した。この反応物を2時間かけて−40℃まで加温し、クロロホルム(100mL)で希釈した。反応混合物を、K2CO3(3g)を含有する氷冷した水溶液に注意深く注いだ。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を分離し、塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、ヘキサン中、0−100%酢酸エチルで溶出)によって精製し、4−クロロ−2−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(78)(0.25g、53%)をオフホワイト色固体として得た;mp 180.0℃;1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.72(s、1H)、7.68(d、J=3.6、1H)、6.67(d、J=3.6、1H);19F NMR(300MHz、DMSO)δ −54.77.MS:分析:C6H3ClFN3として計算値:C、42.01;H、1.76;N、24.49;Cl、20.67;実測値:C、42.23;H、1.70;N、24.58;Cl、20.40。
a.−60℃に冷却したテフロン(登録商標)製瓶で、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(74)(0.464g、2.75mmol)を、HFのピリジン溶液(10mL、30%ピリジン中、70%HF)に溶解し、この溶液に亜硝酸t−ブチル(0.98mL、8.25mmol)を滴下した。この反応物を2時間かけて−40℃まで加温し、クロロホルム(100mL)で希釈した。反応混合物を、K2CO3(3g)を含有する氷冷した水溶液に注意深く注いだ。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を分離し、塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、ヘキサン中、0−100%酢酸エチルで溶出)によって精製し、4−クロロ−2−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(78)(0.25g、53%)をオフホワイト色固体として得た;mp 180.0℃;1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.72(s、1H)、7.68(d、J=3.6、1H)、6.67(d、J=3.6、1H);19F NMR(300MHz、DMSO)δ −54.77.MS:分析:C6H3ClFN3として計算値:C、42.01;H、1.76;N、24.49;Cl、20.67;実測値:C、42.23;H、1.70;N、24.58;Cl、20.40。
(中間化合物(87)の調製)
a.シアノ酢酸エチル81(227.97g、2015.52mmol)、ブロモアセトアルデヒドジエチルエーテル(80)(80g、405.94mmol)、炭酸カリウム(55.99g、405.13mmol)、ヨウ化ナトリウム(4g、26.67mmol)の混合物を20時間還流させた(反応中、CO2の発生が見られた)。CO2の発生が止まった後、反応混合物を還流状態でさらに4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(400mL)およびジエチルエーテル(400mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(250mL)で抽出した。エーテル層をあわせ、水で洗浄し(100mL×2回)、塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた精製物を減圧下で蒸留し、エチル−2−シアノ−4,4−ジエトキシブタノエート(82)(47.5g、51.0%)を無色油状物として得た;B.P:103℃/1mm Hg。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 4.61(t、J=5.7、1H)、4.24−4.08(m、3H)、3.67−3.54(m、2H)、3.53−3.40(m、2H)、2.12(t、J=6.0、2H)、1.23(t、J=7.1、3H)、1.11(td、J=4.9、7.0、6H);IR(ニート):3482、2980、2901、2361、2252、1749、1446、1374、1262、1218、1128、1062、857cm−1;MS(ES−):263.6(M+35);分析:C11H19NO4・0.25H2Oとして計算値:C、56.51;H、8.40;N、5.99;実測値:C、56.71;H、8.16;N、5.96。
a.シアノ酢酸エチル81(227.97g、2015.52mmol)、ブロモアセトアルデヒドジエチルエーテル(80)(80g、405.94mmol)、炭酸カリウム(55.99g、405.13mmol)、ヨウ化ナトリウム(4g、26.67mmol)の混合物を20時間還流させた(反応中、CO2の発生が見られた)。CO2の発生が止まった後、反応混合物を還流状態でさらに4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(400mL)およびジエチルエーテル(400mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(250mL)で抽出した。エーテル層をあわせ、水で洗浄し(100mL×2回)、塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた精製物を減圧下で蒸留し、エチル−2−シアノ−4,4−ジエトキシブタノエート(82)(47.5g、51.0%)を無色油状物として得た;B.P:103℃/1mm Hg。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 4.61(t、J=5.7、1H)、4.24−4.08(m、3H)、3.67−3.54(m、2H)、3.53−3.40(m、2H)、2.12(t、J=6.0、2H)、1.23(t、J=7.1、3H)、1.11(td、J=4.9、7.0、6H);IR(ニート):3482、2980、2901、2361、2252、1749、1446、1374、1262、1218、1128、1062、857cm−1;MS(ES−):263.6(M+35);分析:C11H19NO4・0.25H2Oとして計算値:C、56.51;H、8.40;N、5.99;実測値:C、56.71;H、8.16;N、5.96。
b.ナトリウムエトキシド溶液[エタノール(250mL)およびナトリウム金属(9.02g、392.55mmol)]を新しく調製し、この溶液に、2−シアノ−4,4−ジエトキシブタン酸エチル(82)(45g、196.27mmol)、チオウレア(14.94g、196.27mmol)のエタノール(200mL)溶液を加えた。反応混合物を撹拌しつつ、還流状態で3.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。得られた残渣を水(100mL)に溶解し、温度を10℃未満に維持しつつ、希塩酸水溶液(3N)を用いてpH7になるまで中和した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、6−アミノ−5−(2,2−ジエトキシエチル)−2−メルカプトピリミジン−4−オール(83)(30.6g、60.19%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO)δ 11.75(s、1H、D2Oで交換可能)、11.44(s、1H、D2Oで交換可能)、6.07(s、2H、D2Oで交換可能)、4.50(t、J=5.6、1H)、3.59(dq、J=7.0、9.5、2H)、3.40(dq、J=7.0、9.6、2H)、2.44(d、J=5.6、2H)、1.07(t、J=7.0、6H);IR(KBr):3226、2973、2909、1624、1569、1474、1376、1287、1213、1114、1049、993、892、822、789、763cm−1;MS(ES+1)260.1(M+1)、282.1(M+23)、(ES−):258.3(M−1);HPLC[(カラム:Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μm、ZGC SBC3、2.1×12.5mmガードカートリッジ付き。移動相:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル)Rt=11.408分(99.64%]);分析:C10H17N3O3Sとして計算値:C、46.45;H、6.72;N、16.06;実測値:C、46.31;H、6.60;N、16.20。
c.6−アミノ−5−(2,2−ジエトキシエチル)−2−メルカプトピリミジン−4−オール(83)(29g、111.96mmol)、ラネーNi(87g)を水(1000mL)中でスラリーにし、これに濃水酸化アンモニウム水溶液(90mL)を室温で加えた。反応混合物を還流状態で1時間加熱し、セライト濾過して触媒を除去した。濾液を770mLになるまで濃縮し、濃塩酸(13mL)で中和した。反応物を16時間撹拌し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール(84)(12.6g、83.3%)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.85(s、1H、D2Oで交換可能)、11.77(s、1H、D2Oで交換可能)、7.82(s、1H)、7.08−6.98(m、1H)、6.43(dd、J=2.1、3.3、1H);MS(ES+1)136.2(M+1)、158.2(M+23);HPLC[(カラム:Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μm、ZGC SBC3、2.1×12.5mmガードカートリッジ付き。移動相:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル)Rt=5.214分(100%)];分析:C6H5N3Oとして計算値:C、53.33;H、3.72;N、31.09;実測値:C、52.97;H、3.66;N、30.77。
d.7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール(84)(5g、37.00mmol)のオキシ塩化リン(50mL)懸濁物を撹拌しつつ、還流状態で1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮してオキシ塩化リンを除去した。得られた残渣に、氷冷した水を加え、30分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した(500mL×2回)。有機層をあわせ、水で洗浄し(200mL×2回)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(85)(2.467g、43.4%)を白色結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.58(s、1H、D2Oで交換可能)、8.60(s、1H)、7.70(d、J=3.5、1H)、6.61(d、J=3.5、1H);HPLC[[(カラム:Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μm、ZGC SBC3、2.1×12.5mmガードカートリッジ付き。移動相:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル)Rt=12.76分(97.97%)。
e.ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩(9)(0.685g、0.83mmol)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(85)(0.24g、1.60mmol)、炭酸カリウム(0.66g、4.80mmol)を水(5mL)中で撹拌して懸濁させ、100℃で108時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)、トルエン(100mL)で希釈し、濾過した。トルエン層を1N水酸化ナトリウム水溶液(20mL×2回)、水(20mL×2回)、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル12g、ヘキサン0から100%中、酢酸エチル/メタノール(9:1)で溶出]によって精製し、N((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(86)(0.237g、44.1%)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.59(s、1H)、8.06(s、1H)、7.35−7.19(m、5H)、7.12−7.08(m、1H)、6.55(s、1H)、5.10(s、1H)、3.57−3.43(m、5H)、2.78(dd、J=6.3、11.5、1H)、2.68−2.53(m、2H)、2.35−2.24(m、1H)、2.19−2.04(m、1H)、1.66(d、J=23.6、2H)、0.89(d、J=7.0、3H);MS(ES+):336.2(M+1)。
f.N−((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(86)(0.16g、0.47mmol)のメタノール(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.108g、0.95mmol)、水酸化パラジウム(0.16g、20wt%)を加えた。この懸濁物をParrシェーカー中、50psiで5.5時間水素化した。反応混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライト栓で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中、0−25% CMA 80で溶出)によって精製し、N−メチル−N−((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(87)(0.45g、39%)を無色固体として得た;mp 158.4℃。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.59(s、1H、D2Oで交換可能)、8.08(d、J=5.6Hz、1H)、7.12(d、J=1.6Hz、1H)、6.54(d、J=3.0Hz、1H)、4.79(s、1H)、3.32(s、4H、CH3、NH、D2O、交換可能)、3.13(dd、J=9.1、12.0Hz、1H)、2.88−2.71(m、2H)、2.63(dt、J=4.2、12.4Hz、1H)、2.37−2.26(m、1H)、1.74(ddd、J=4.4、9.5、14.5Hz、1H)、1.54−1.42(m、1H)、0.98(d、J=7.2Hz、3H);MS(ES+):246.1(M+1);分析:C13H19N5として計算値:C、63.64;H、7.80;N、28.54;実測値:C、63.95;H、7.83;N、28.20。
(中間体化合物(92)の調製)
a.水素化ナトリウム(4.12g、102.83mmol)をDME(120mL)中でスラリーにし、0〜5℃で、反応温度が5℃に維持される速度で、ジエチルシアノメチルホスホネート(91)(16.2mL、99.8mmol)を加えた。不均一な混合物を0〜5℃で30分撹拌すると、均一になった。この混合物に、オキセタン−3−オン(90)(10.1g、83.2mmol)のDME(20mL)溶液を5℃で滴下し、この混合物を一晩で室温まで加温した。反応物を水(250mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(200mL、100mL)。有機層をあわせ、塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、2−(オキセタン−3−イリデン)アセトニトリル(92)(8.0g、60%)を油状物として得て、この物質は放置すると固化する。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 5.43−5.35(m、2H)、5.35−5.23(m、3H);13C NMR(300MHz、DMSO)δ 163.57、114.17、90.88、78.66、78.53。IR(KBr)2219cm−1;分析:C5H5NOとして計算値:C、63.15;H、5.30;N、14.73;実測値:C、63.00;H、5.36;N、14.44。
a.水素化ナトリウム(4.12g、102.83mmol)をDME(120mL)中でスラリーにし、0〜5℃で、反応温度が5℃に維持される速度で、ジエチルシアノメチルホスホネート(91)(16.2mL、99.8mmol)を加えた。不均一な混合物を0〜5℃で30分撹拌すると、均一になった。この混合物に、オキセタン−3−オン(90)(10.1g、83.2mmol)のDME(20mL)溶液を5℃で滴下し、この混合物を一晩で室温まで加温した。反応物を水(250mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(200mL、100mL)。有機層をあわせ、塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、2−(オキセタン−3−イリデン)アセトニトリル(92)(8.0g、60%)を油状物として得て、この物質は放置すると固化する。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 5.43−5.35(m、2H)、5.35−5.23(m、3H);13C NMR(300MHz、DMSO)δ 163.57、114.17、90.88、78.66、78.53。IR(KBr)2219cm−1;分析:C5H5NOとして計算値:C、63.15;H、5.30;N、14.73;実測値:C、63.00;H、5.36;N、14.44。
(中間体化合物(29)の調製)
a.ジ−((3R,4R)−1−ベンジル−N,4−ジメチルピペリジン−3−アミン)ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩(9)(20.0g、48mmol)のジオキサン/水(2:1、120mL)溶液に、3N NaOH(25.6mL、76.8mmol))および無水boc(11.52g、52.8mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。TLC分析から、反応が起こっていないことが示された(pHは塩基性ではなかった)。反応混合物に、3N NaOH(16mL、48mmol)、無水boc(10.5g、48mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で2回抽出した。有機層をあわせ、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル240g、ヘキサン0−40%中、酢酸エチルで溶出)によって精製し、tert−ブチル (3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(59)(17.9g、82%)を無色油状物として得て、この物質には、無水bocが混入していた(NMR分析から)。これを次の工程でそのまま使用した。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.47−7.18(m、5H)、4.03(d、J=7.1Hz、1H)、3.42(q、J=13.1Hz、2H)、3.01(s、3H)、2.66(m、2H)、2.36(m、1H)、2.12(m、1H)、1.86(m、1H)、1.51(m、2H)、1.37(s、9H)、0.86(d、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):319.2(100%、M+1)。
a.ジ−((3R,4R)−1−ベンジル−N,4−ジメチルピペリジン−3−アミン)ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩(9)(20.0g、48mmol)のジオキサン/水(2:1、120mL)溶液に、3N NaOH(25.6mL、76.8mmol))および無水boc(11.52g、52.8mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。TLC分析から、反応が起こっていないことが示された(pHは塩基性ではなかった)。反応混合物に、3N NaOH(16mL、48mmol)、無水boc(10.5g、48mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で2回抽出した。有機層をあわせ、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル240g、ヘキサン0−40%中、酢酸エチルで溶出)によって精製し、tert−ブチル (3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(59)(17.9g、82%)を無色油状物として得て、この物質には、無水bocが混入していた(NMR分析から)。これを次の工程でそのまま使用した。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 7.47−7.18(m、5H)、4.03(d、J=7.1Hz、1H)、3.42(q、J=13.1Hz、2H)、3.01(s、3H)、2.66(m、2H)、2.36(m、1H)、2.12(m、1H)、1.86(m、1H)、1.51(m、2H)、1.37(s、9H)、0.86(d、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):319.2(100%、M+1)。
b.上述のtert−ブチル(3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(59)(17.9g)のエタノール(200mL)溶液に、Pd/C(炭素に10%担持、1.5g)を加え、Parrシェーカーで、60psiで72時間水素化した。反応混合物をセライト栓で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、tert−ブチルメチル((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート(60)および(3R,4R)−tert−ブチル 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(61)(12.18g)の混合物を無色油状物として得て、この物質をそのまま次の工程で使用した。この未精製の無色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することによって、tert−ブチルメチル((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)カルバメートの分析サンプルを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 3.89(s、1H)、3.44(q、J=7.0Hz、1H)、3.00−2.85(m、4H)、2.72(dd、J=4.1、12.2Hz、2H)、2.53(d、J=15.0Hz、1H)、2.03(m、1H)、1.51(m、1H)、1.39(s、9H)、1.06(t、J=7.0Hz、1H)、0.90(d,J=7.2Hz、3H)。MS(ES+):229.2(100%,M+1)。
c.上の工程から得た、tert−ブチルメチル((3R,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート(60)および(3R,4R)−tert−ブチル 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(61)の混合物(11.4g、50mmol)を塩化メチレン(250mL)中に含有する溶液を0℃まで冷却し、これにシアノ酢酸(6.8g、80mmol)、EDCI(15.3g、80mmol)、トリエチルアミン(14mL、100mmol)、HOBT(6.7g、50mmol)、DMAP(0.6g、5mmol)を加えた。反応物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し(100mL×2回)、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル400g、ヘキサン0−70%中、酢酸エチルで溶出)によって精製し、(3R,4R)−tert−ブチル 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(61)(4.2g、28%)を油状物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 3.91(s、1H)、3.53(s、2H)、3.39(s、1H)、3.2−3.05(m、1H)、2.77(s、3H)、2.03(s、1H)、1.49(d、J=4.7Hz、2H)、1.39(d、J=1.1Hz、18H)、0.91(d、J=7.1Hz、3H)。MS(ES+):679.32(100%、2M+Na);分析:C17H32N2O4として計算値:C:62.17;H:9.82;N:8.53;実測値:C:61.79;H:9.72;N:8.73。さらに溶出させ、tert−ブチル(3R,4R)−1−(2−シアノアセチル)−4−メチルピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(62)(6.58g、45%)を白色固体として得た;mp 118.3℃。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 4.16−4.01(m、2H)、4.00−3.85(m、1H)、3.71(dd、J=6.9、13.3Hz、1H)、3.66−3.38(m、2H)、3.25(d、J=4.4Hz、1H)、2.75(d、J=7.2Hz、3H)、2.10(s、1H)、1.69−1.44(m、2H)、1.40(s、9H)、0.93(d、J=7.1Hz、3H);MS(ES+):613.3(100%、2M+Na);分析:C15H25N3O3として計算値:C、60.99;H、8.53;N、14.23;実測値:C、61.12;H、8.60;N、14.04。
d.(3R,4R)−tert−ブチル 3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(61)(4.18g、12.73mmol)のTHF(32mL)溶液に、4M HClジオキサン溶液(64mL、254.6mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、(3R,4R)−N,4−ジメチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩(29)(2.49g、97%)を白色固体として得た;mp 236.9℃。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.56(s、3H)、9.17(s、1H)、3.40(d、J=13.5Hz、2H)、3.23(s、1H)、3.04(s、2H)、2.59(s、3H)、2.40(s、1H)、1.87(s、1H)、1.72(s、1H)、1.06(d、J=7.1Hz、3H).MS(ES+):129.3(25%、M+1);分析:C7H18Cl2N2として計算値:C、41.80;H、9.02;N、13.93;Cl、35.25;実測値:C、41.60;H、9.07;N、13.45;Cl、35.68。
(実施例19)
以下に、ヒトにおいて、治療または予防で使用するための、式Iの化合物(「化合物X」)を含有する代表的な医薬投薬形態を示す。
(i)錠剤1 mg/錠剤
化合物X= 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微晶質セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
化合物X= 20.0
微晶質セルロース 410.0
デンプン 50.0
グリコール酸デンプンナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル mg/カプセル
化合物X= 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射液1(1mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 1.0
リン酸水素ナトリウム 12.0
リン酸二水素ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(pHを7.0〜7.5に調節) 適量
注射用の水 1mLにするのに適量
(v)注射液2(10mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 10.0
リン酸水素ナトリウム 0.3
リン酸二水素ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
01N水酸化ナトリウム溶液
(pHを7.0〜7.5に調節) 適量
注射用の水 1mLにするのに適量
(vi)エアロゾル mg/缶
化合物X= 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
上の配合物を、医薬品分野でよく知られている従来の手順によって得てもよい。
以下に、ヒトにおいて、治療または予防で使用するための、式Iの化合物(「化合物X」)を含有する代表的な医薬投薬形態を示す。
(i)錠剤1 mg/錠剤
化合物X= 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微晶質セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
化合物X= 20.0
微晶質セルロース 410.0
デンプン 50.0
グリコール酸デンプンナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル mg/カプセル
化合物X= 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射液1(1mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 1.0
リン酸水素ナトリウム 12.0
リン酸二水素ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(pHを7.0〜7.5に調節) 適量
注射用の水 1mLにするのに適量
(v)注射液2(10mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 10.0
リン酸水素ナトリウム 0.3
リン酸二水素ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
01N水酸化ナトリウム溶液
(pHを7.0〜7.5に調節) 適量
注射用の水 1mLにするのに適量
(vi)エアロゾル mg/缶
化合物X= 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
上の配合物を、医薬品分野でよく知られている従来の手順によって得てもよい。
すべての刊行物、特許、特許文書は、それぞれが参考として組み込まれているかのように、本明細書で参考として組み込まれる。本発明を、種々の特定の実施形態および技術、ならびに好ましい実施形態および技術を参照して記載している。しかし、本発明の精神および範囲内に入るように、多くの改変例および変更例がなされてもよいことを理解すべきである。
Claims (26)
- 式Iの化合物:
各Ra基は、独立して、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rb、OH、CN、ORb、−O−アリール、−O−ヘテロ環、−O−ヘテロアリール、−OC(O)Rb、−OC(O)NHRb、オキソ、SH、SRb、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S(O)Rb、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rb、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NHRb、−S(O)2NRbRb、−NH2、−NHRb、−NRbRb、−NHCORb、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rb、−NHCONH2、−NHCONHRb、−NHS(O)2Rb、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NORb、CHO、−C(O)Rb、−C(O)OH、−C(O)ORb、−C(O)NH2、−C(O)NHRb、−C(O)NRbRb、−C(O)ヘテロ環、−C(O)ヘテロアリール、および−C(O)C(O)Rbから選択され、Raの任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の)Rc基で場合により置換されていてもよく;
各Rbは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、−O−低級アルキル、−NH−低級アルキル、−C(O)NH−低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)2、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)基で場合により置換されていてもよく、ヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)低級アルキルで置換されていてもよく;
各Rcは、独立して、ハロゲン、アリール、Rd、OH、CN、ORd、−Oアリール、−OC(O)Rd、−OC(O)NHRd、SH、SRd、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S(O)Rd、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rd、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NHRd、−S(O)2NRdRd、−NH2、−NHRd、−NRdRd、−NHCORd、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rd、−NHCONH2、−NHCONHRd、−NHS(O)2Rd、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、CHO、−C(O)Rd、−C(O)OH、−C(O)ORd、−C(O)NH2、−C(O)NHRd、−C(O)NRdRd、−C(O)環状アミノ、−C(O)C(O)Rd、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、任意のアリールは、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の)Re基で場合により置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、−O−低級アルキル、−NH−低級アルキル、−C(O)NH−低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)2、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)基で場合により置換されていてもよく、ヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)低級アルキルで置換されていてもよく;
各Reは、独立して、ハロゲン、アリール、Rf、OH、CN、ORf、−Oアリール、−OC(O)Rf、−OC(O)NHRf、オキソ、SH、SRf、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S(O)Rf、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rf、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NHRf、−S(O)2NRfRf、−NH2、−NHRf、−NRfRf、−NHCORf、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rf、−NHCONH2、−NHCONHRf、−NHS(O)2Rf、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、CHO、−C(O)Rf、−C(O)OH、−C(O)ORf、−C(O)NH2、−C(O)NHRf、−C(O)NRfRd、−C(O)環状アミノ、−C(O)C(O)Rd、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
各Rfは、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、−O−低級アルキル、−NH−低級アルキル、−C(O)NH−低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)2、ヘテロ環、およびヘテロアリールから選択される1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)基で場合により選択されていてもよく、ヘテロ環は、1個以上の(例えば、1個、2個または3個の)低級アルキルで置換されていてもよく;
RgおよびRhは一緒になって、−CH2−O−CH2−であり;
RkおよびRmは、それぞれHであるか、または、これらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6スピロ−炭素環を形成し;
Wは、
またはその塩であり;
ただし、式Iの化合物は、
- RnおよびRpは一緒になって、オキソ(=O)である、請求項2に記載の化合物。
- RnおよびRpは一緒になって、−CH2−O−CH2−である、請求項2に記載の化合物。
- RsおよびRtがそれぞれHである、請求項2に記載の化合物。
- RsおよびRtが、これらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6スピロ−炭素環を形成する、請求項2に記載の化合物。
- RsおよびRtが、これらが結合している炭素と一緒になって、C3スピロ−炭素環を形成する、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む、医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において病的なJakの活性化に関連する疾患または状態を処置する方法。
- 病的なJakの活性化に関連する疾患または状態の予防的処置または治療としての処置に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 医学的療法で使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 哺乳動物において病的なJakの活性化に関連する疾患または状態を処置する医薬を製造するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 前記病的なJakの活性化に関連する疾患または状態が、癌である、請求項17、18または20。
- 前記病的なJakの活性化に関連する疾患または状態が、血液悪性腫瘍または他の悪性腫瘍である、請求項17、18または20。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において免疫応答を抑制する方法。
- 免疫応答の予防的または治療的抑制における使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 哺乳動物において免疫応答を抑制する医薬を製造するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
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