CN102171211A - 用作jak3抑制剂的哌啶衍生物 - Google Patents

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P·钱德
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其盐，其中W为双环杂芳基。所述化合物及其盐具有有益的治疗性质(例如免疫抑制性质)。

Description

用作JAK3抑制剂的哌啶衍生物
相关申请的交叉引用
该专利申请要求2008年8月1日提交的U.S.申请序列号No.61/085,705和2008年9月19日提交的U.S.申请序列号No.61/098,562的优先权，所述申请通过引用结合在文中。
发明背景
如Elizabeth Kudlacz等(American Journal of Transplantation，2004，4，51-57)所讨论，Janus激酶3(JAK3)为与共有γ链(γc)有关的细胞质蛋白酪氨酸激酶，其为各种细胞因子受体整体中不可缺少的组分。
虽然在防止移植排斥中有效，通常使用的免疫抑制剂如钙神经素抑制剂具有许多显著的剂量限制性毒性，因此促使研究具有新作用机制的药物。基于其有限的组织分布、缺乏组成性活化和其在免疫细胞功能作用的证据，JAK3的抑制表示具有吸引力的免疫抑制策略。JAK3为免疫抑制和移植排斥的可行靶点。Jak-3特异性抑制剂还可用于血液和其他涉及病理性Jak活化的恶性肿瘤治疗。
目前，需要用于治疗与病理性Jak活化有关疾病和病症的化合物、组合物和方法。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其为式I化合物或其盐：
Figure BPA00001346511900011
其中：
R1为H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环、杂芳基、芳基，其中R1的任何烷基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Ra取代，且其中R1的任何杂芳基或芳基可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Rc取代；或R1为-C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN；
各Ra基团独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rb、OH、CN、ORb、-O-芳基、-O-杂环、-O-杂芳基、-OC(O)Rb、-OC(O)NHRb、氧代基、SH、SRb、-S-芳基、-S-杂芳基、-S(O)Rb、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rb、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRbRb、-NH2、-NHRb、-NRbRb、-NHCORb、-NHCO芳基-NHCO杂芳基、-NHCO2Rb、-NHCONH2、-NHCONHRb、-NHS(O)2Rb、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、＝NORb、CHO、-C(O)Rb、-C(O)OH、-C(O)ORb、-C(O)NH2、-C(O)NHRb、-C(O)NRbRb、-C(O)杂环、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)Rb且其中Ra的任何芳基、杂芳基或杂环可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Rc基团取代；
各Rb独立地为低级烷基或低级环烷基，其中低级烷基或低级环烷基可任选被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、-O-低级烷基、-NH-低级烷基、-C(O)NH-低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、其杂环可被一个或多个(例如1、2或3个)低级烷基取代的杂环和杂芳基；
各Rc独立地为卤素、芳基、Rd、OH、CN、ORd、-O芳基、-OC(O)Rd、-OC(O)NHRd、SH、SRd、-S-芳基、-S-杂芳基、-S(O)Rd、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rd、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NHRd、-S(O)2NRdRd、-NH2、-NHRd、-NRdRd、-NHCORd、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rd、-NHCONH2、-NHCONHRd、-NHS(O)2Rd、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rd、-C(O)OH、-C(O)ORd、-C(O)NH2、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRd、-C(O)环状氨基、-C(O)C(O)Rd、其中任何芳基可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Re基团取代的杂环或杂芳基；
各Rd独立地为低级烷基或低级环烷基，其中低级烷基或低级环烷基可任选被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、-O-低级烷基、-NH-低级烷基、-C(O)NH-低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、其杂环可被一个或多个(例如1、2或3个)低级烷基取代的杂环和杂芳基；
各Re独立地为卤素、芳基、Rf、OH、CN、ORf、-O芳基、-OC(O)Rf、-OC(O)NHRf、氧代基、SH、SRf、-S-芳基、-S-杂芳基、-S(O)Rf、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rf、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-NH2、-NHRf、-NRfRf、-NHCORf、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rf、-NHCONH2、-NHCONHRf、-NHS(O)2Rf、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rf、-C(O)OH、-C(O)ORf、-C(O)NH2、-C(O)NHRf、-C(O)NRfRd、-C(O)环状氨基、-C(O)C(O)Rd、杂环或杂芳基；
各Rf独立地为低级烷基或低级环烷基，其中低级烷基或低级环烷基可任选被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、-O-低级烷基、-NH-低级烷基、-C(O)NH-低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、其杂环可被一个或多个(例如1、2或3个)低级烷基取代的杂环和杂芳基；
Rg与Rh一起为-CH2-O-CH2；
Rk和Rm各自为H，或与它们连接的碳一起形成C3-C6螺-碳环；和
W选自：
Figure BPA00001346511900031
Figure BPA00001346511900041
Figure BPA00001346511900051
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物所患与病理性Jak活化有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了用于预防性或治疗性处理与病理性Jak活化有关的疾病或病症(例如，癌症)的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了用于医学疗法(例如用于治疗与病理性Jak活化有关的疾病或病症)的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物如人所患与病理性Jak活化有关的疾病或病症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了用于制备式I化合物或其盐的方法和文中公开的中间体(例如在以下流程1-7和实施例中说明的那些)。
发明详述
如文中使用的术语“烷基”是指为直链或支链一价基团的具有1-10个碳原子的烷基。
如文中使用的术语″低级烷基″是指为直链或支链一价基团的具有1-6个碳原子的烷基。该术语通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、新戊基和正己基等举例说明。
如文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如文中使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和环状烃环系，如含1-3个环且每个环中含3-8个碳的那些，其中多环环烷基可相互具有稠合键和螺键但不具有桥连键。因此，环烷基不包括如下定义的桥连的环状烃。示例的基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环己烯基、环辛二烯基、十氢化萘和螺[4.5]癸烷。
如文中使用的术语″低级环烷基″是指含1个环和3-6个碳原子的环烷基。示例的基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如文中使用的术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的6-14个碳原子的一价芳族环状基团，其中所述稠合环可为芳族、饱和或部分饱和的稠合环，条件是稠合环中至少一个为芳族环。示例的芳基包括，但不限于苯基、茚满基、萘基、1，2-二氢萘基和1，2，3，4-四氢萘基。
如文中使用的术语“杂芳基”是指环中有1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的基团。硫和氮杂原子还可以它们的氧化形式存在。这些杂芳基基团可具有含至少一个杂原子的单一芳环(例如，吡啶基、嘧啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所有稠合环可或可不为芳族和/或含杂原子，条件是稠合环中至少一个为含至少一个杂原子的芳环。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基(thienyl)、吲哚基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、
Figure BPA00001346511900061
唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure BPA00001346511900062
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并
Figure BPA00001346511900063
唑基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉等。
术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”是指环中有1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的基团。硫和氮杂原子还可以它们的氧化形式存在。这些杂环基团包括具有至少一个杂原子的单一饱和或部分不饱和环(例如，氮杂环丁烷基或哌啶基)。杂环基团还包括多个稠合环，其中稠合环可为芳基、环烷基或杂环但不为杂芳基，条件是稠合环中至少一个为杂环(即含至少一个杂原子的饱和或部分不饱和环)。杂环不包括如下定义的氮杂桥连环状烃。杂环可包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、双吡咯烷基(pyrrolizinyl)、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢
Figure BPA00001346511900071
唑基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并嗪基和二氢
Figure BPA00001346511900073
唑基。
如文中使用的术语″环状氨基″为杂环烷基的子集且指一价3-8元饱和或部分不饱和的单、非芳族环，其具有至少一个氮原子，且可具有一个或多个相同或不同选自氮、氧和硫的杂原子(其中氮或硫原子可被氧化)。不包括氮杂桥连环状烃。环状氨基包括但不限于如氮杂环丙烷-1-基(aziridino)、氮杂环丁烷-1-基(azetidino)、吡咯烷-1-基、哌啶子基、高哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代和哌嗪-1-基。
本领域的那些技术人员将理解，具有手性中心的本发明化合物可以旋光和消旋形式存在和以旋光和消旋形式分离。一些化合物可呈现多晶形。应当理解的是，本发明包括本发明化合物的任何消旋的、旋光的、多晶形的或立体异构形式，或其混合物，其具有文中所述的有用性质，本领域熟知如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分消旋形式、通过由旋光起始原料合成、通过手性合成、或使用手性固定相通过色谱分离来拆分消旋形式)。
在化合物具有足够碱性或酸性的情况中，式I化合物的盐可用作分离或纯化式I化合物的中间体。此外，给予为药学上可接受的酸或碱加成盐的式I化合物可为合适的。药学上可接受的盐的实例为与形成生理学上可接受阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如，甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮基戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可使用本领域熟知的标准方法得到药学上可接受的盐，例如通过将足够碱性的化合物如胺与提供生理学上可接受阴离子的合适的酸反应。还可制备羧酸的碱金属盐(例如，钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。
具体的式I化合物为
Figure BPA00001346511900081
或其盐。
另一具体的式I化合物为
Figure BPA00001346511900082
或其盐。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物不为：
Figure BPA00001346511900083
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式I化合物，所述化合物为式Ia化合物：
Figure BPA00001346511900084
其中：
Rn和Rp一起为氧代基(＝O)或-CH2-O-CH2；
Rs和Rt各自为H，或与它们连接的碳一起形成C3-C6螺-碳环；和
W具有如权利要求1中定义的任何值；
或其盐。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式I化合物，所述化合物为式Ib化合物：
Figure BPA00001346511900091
其中W选自：
或其盐。
在本发明的一个具体的实施方案中，W选自：
Figure BPA00001346511900101
在本发明的一个具体的实施方案中，W不为
Figure BPA00001346511900102
在本发明的一个具体的实施方案中，Rn和Rp一起为氧代基(＝O)。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rn和Rp一起为-CH2-O-CH2。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rs和Rt各自为H。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rs和Rt与它们连接的碳一起形成C3-C6螺-碳环。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rs和Rt与它们连接的碳一起形成C3螺-碳环。
在本发明的一个具体的实施方案中，W选自：
Figure BPA00001346511900111
在本发明的一个具体的实施方案中，W选自：
Figure BPA00001346511900112
在一个特别的实施方案中，本发明提供了以下化合物或其盐
Figure BPA00001346511900131
在一个特别的实施方案中，本发明提供了以下化合物或其盐
Figure BPA00001346511900132
在一个特别的实施方案中本发明提供了以下化合物或其盐：
在本发明的一个具体的实施方案中式I化合物为式Ic化合物：
Figure BPA00001346511900141
在本发明的一个具体的实施方案中，R1为烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环、杂芳基、芳基，其中R1的任何烷基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Ra取代，且其中R1的任何杂芳基或芳基可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Rc取代；或R1为-C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN。
在本发明的一个具体的实施方案中，R1为环烷基、(环烷基)烷基、杂环、杂芳基、芳基，其中R1的任何环烷基、(环烷基)烷基或杂环可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Ra取代，且其中R1的任何杂芳基或芳基可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Rc取代；或R1为-C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN。
在本发明的一个具体的实施方案中，R1为任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Ra取代的杂环。
在本发明的一个具体的实施方案中，R1为-C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN。
本发明其他实施方案提供了制备式I化合物的方法且在流程1、2和3中说明。
流程-1
Figure BPA00001346511900142
流程-2中表明了制备式I化合物的一般方法。在适合置换离去基团X的条件下相应的化合物(20)与哌啶102(或102的盐；例如盐酸盐)反应，得到式I化合物(22)。
流程-2
Figure BPA00001346511900151
例如，在适合置换离去基团X的条件下(例如，Cl、Br、I或活化的O)化合物(20)与哌啶21(或21的盐；例如盐酸盐)反应，得到式I化合物(22)。
根据文献方法(J.Org.Chem.1959，24，793；J.Med.Chem.2008，51，3649；US2007082901；Justus Liebigs Annalen der Chemie 1962，657，141；Nucleosides&Nucleotides 1994，13(8)，1739；J.Chem.Soc.Chem.Commun.1993，840；Liebigs.Ann.Chem.1993，367；J.Med.Chem.1998，41，4021；J.Am.Chem.Soc.1956，78，2418；J.Heterocycl.Chem.1974，199；Tetrahedron，1970，26，3357；Ger.Offen.Patent DE 2349504，1973；J.Am Chem.Soc.2006，128，15372；和Tetrahedron Lett.2007，48，5261)制备结构20描绘的其他杂芳基化合物。当化合物包含羟基时，根据已知的文献方法羟基可被转换成氯、溴或碘或活化的羟基(例如，甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基)。
流程-3
Figure BPA00001346511900152
在适合置换杂芳基化合物的离去基团X的条件下杂芳基化合物(20)与受保护的哌啶(或其盐)反应，得到受保护的哌啶中间体103，其可脱保护，得到相应的游离哌啶104，这可与式R1-X化合物(其中X为合适的离去基团)反应，得到式I化合物。
在流程4和5中表明了用于制备中间体杂芳基化合物(其用于制备式I化合物)的方法。
流程-4
Figure BPA00001346511900161
流程-5
Figure BPA00001346511900171
Figure BPA00001346511900181
本发明的另一实施方案提供了制备式I化合物的其他方法且在流程6和7中进行说明。
流程-6
Figure BPA00001346511900191
式106化合物可根据Marques等，Helvetica Chimica Acta，85(12)，4485-4517(2002)报道的方法制备。
流程-7
Figure BPA00001346511900201
在一个实施方案中，本发明提供了流程1-7中任一个说明的新方法或中间体化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式I化合物或其盐的方法，所述方法包括：
a.使相应的式20化合物：
Figure BPA00001346511900202
其中X为合适的离去基团
与相应的式102化合物反应：
Figure BPA00001346511900211
得到式I化合物或其盐；或
b.使相应的式104化合物：
Figure BPA00001346511900212
与相应的式R1-X化合物反应，其中X为适合的离去基团，得到式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了制备式I化合物的盐的方法，所述方法包括在合适得到盐的条件下使式I化合物与酸反应。
在一个实施方案中，本发明提供了制备药物组合物的方法，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体，所述方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体组合得到药物组合物。
可将式I化合物配制成药物组合物并以适合所选给药途径(即口服或胃肠外、静脉内、肌内、局部或皮下途径)的各种形式给予哺乳动物宿主(如人类患者)。
因此，本化合物可与药学上可接受的溶媒如惰性稀释剂或可同化食用(assimilable edible)载体全身给予(例如口服)。可将它们封闭在硬或软壳明胶胶囊中、可将它们压制成片，或可直接掺和至患者饮食的食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可与一种或多种赋形剂组合且以可消化片剂、含化片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸剂等形式使用。这些组合物和制剂应含至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可不同且通常为给定单位剂型重量计的约2至约60重量％。在这些治疗有用组合物中活性化合物的量为获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可包含以下：粘合剂如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿巴斯甜或可加入矫味剂如薄荷、冬青油或樱桃香精。当单位剂型为胶囊剂时，除以上类型的材料外，其可包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以包衣剂存在，或存在各种其他材料以改变固体剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可用明胶、蜡、虫胶或糖等涂覆。糖浆剂或酏剂可含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂如樱桃或橙子香精。当然，制备任何单位剂型中使用的任何材料应为药学上可接受的且在使用的量下基本无毒。此外，活性化合物可掺和在缓释制剂和装置中。
活性化合物还可静脉内或腹膜内输注或注射给予。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选与非毒性表面活性剂混合。也可在丙三醇、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物和在油中制备分散体。在储存和使用的一般条件下，这些制剂包含防止微生物生长的防腐剂。
适合于注射或输注的药物剂型可包括含活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，所述活性成分适合于无菌可注射液或可输注溶液或分散体的临时制备，任选包封在脂质体中。在所有情况中，最终的药物剂型应在生产和保存条件下为无菌、液体且稳定。液体载体或溶媒可为溶剂或液体分散介质，包括例如，水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯，以及其合适的混合物。可保持适当的流动性，例如，通过形成脂质体、在分散体情况中通过保持所需的粒径或通过使用表面活性剂。各种抗菌剂和抗真菌剂可预防微生物作用，例如尼泊金酯类、氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况中，优选包括等张剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶可延长可注射组合物的吸收。
通过将在合适溶剂中所需量的活性化合物与各种以上列举的其他成分掺和来制备无菌注射溶液，如需要，随后过滤灭菌。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法为真空干燥和冻干技术，这得到活性成分和在先前无菌过滤溶液中存在的任何其他所需成分的粉末。
对于局部给药，本化合物可以纯的形式施用，即当它们为液体时。但是，通常需要作为与皮肤可接受的载体(可为固体或液体)的组合物或制剂形式将其给予皮肤。
有用的固体载体包括细小分散固体如滑石粉、黏土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/乙二醇共混物，其中本发明化合物可以任选在非毒性表面活性剂帮助下有效水平溶解或分散。对于给定用途可加入辅料如芳香剂和其他抑菌剂来优化性质。得到的液体组合物可由吸收垫施用，用于加固绷带和其他敷料，或使用泵型或气雾型喷雾剂喷至作用区域。
增稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料也可与液体载体使用来形成可铺展的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂等，用于直接施用于使用者皮肤。
可用于将式I化合物递送至皮肤的有用的肤用组合物的实例为本领域所知；例如，参见Jacquet等(美国专利第4,608,392号)、Geria(美国专利第4,992,478号)、Smith等(美国专利第4,559,157号)和Wortzman(美国专利第4,820,508号)。
通过比较其体外活性和在动物模型中的体内活性可确定式I化合物的有用剂量。用于小鼠和其他动物至人的有效剂量的外推方法为本领域所知；例如，参见美国专利第4,938,949号。
用于治疗所需的所述化合物或其活性盐或衍生物的量将不同，这不仅仅取决于所选具体的盐，还取决于给药途径、治疗病症的性质和患者的年龄和病症，最终将取决于主治医师或临床医师的考虑。
但是，一般而言，合适剂量将在约0.5至约100mg/kg的范围内，例如约10至约75mg/kg受试者体重/天，如3至约50mg/kg受试者体重/天，优选在6至90mg/kg/天的范围内，最优选在15至60mg/kg/天的范围内。
所述化合物方便地配制成单位剂型；例如，每单位剂型含5-1000mg，便利地为10-750mg，最便利地为50-500mg活性成分。在一个实施方案中，本发明提供了这类单位剂型形式的包含本发明化合物的组合物。
所需剂量可便利地以单一剂量或在合适间隔给予的分剂量提供，例如，每天两、三、四或更多次子剂量。子剂量本身可进一步细分例如分成许多离散的疏松间隔的给药；如由吹入器多次吸入或通过多个液滴施用至眼内。
本发明化合物可与其他治疗药联合给予，例如，用于免疫抑制的其他药物。因此，在一个实施方案中，本发明还提供了组合物，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗药和药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了药盒，所述药盒包含式I化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗药、包装材料以及给予动物式I化合物或其药学上可接受的盐和其他一种或多种治疗药来抑制动物免疫应答的说明书。
使用本领域熟知的药理学模型或使用下述试验A可测定本发明化合物与Jak-3结合的能力。
试验A
测定对JAK3(JH1结构域-催化性)激酶的结合常数(Kd)。如在Fabian等，(2005)Nature Biotechnology，第23卷，第329页和Karaman等，(2008)Nature Biotechnology，第26卷，第127页中所述进行测定。使用11个点的剂量-应答曲线测定Kds，重复测定两次。通常，对于代表性的式I化合物观察到的Kd小于10uM。
还可使用本领域熟知的药理学模型测定本发明化合物提供免疫调节作用的能力。还可使用本领域熟知的药理学模型测定本发明化合物提供抗癌作用的能力。
本发明现将通过以下非限定性实施例来说明。
Figure BPA00001346511900251
实施例1：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(1)
Figure BPA00001346511900271
在0℃下，往搅拌的氰基乙酸(5g，58.78mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(6.76g，58.78mmol)在二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中加入二环己基碳二亚胺(12.12g，58.78mmol)。在20℃下将该反应搅拌18小时。将分离的固体过滤并将滤液浓缩，得到粗制的2-氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯19(6.5g，粗品)。将其原样用于下一步。
在20℃下往N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺18(0.1g，0.40mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入2-氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯19(0.2g)并于相同温度下搅拌18小时。另加入2-氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯19(0.2g)并再搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩来除去甲醇并将得到的残余物悬浮在二氯甲烷(20mL)中并过滤。滤液用饱和碳酸氢钠(5mL)、水(15mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物经快速色谱纯化(硅胶，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0至50％)洗涤)，得到纯的3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(1)(67mg，53.6％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.82(d，J＝4.4，1H)，7.72(dd，J＝1.5，2.6，1H)，6.93(s，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.6，1H)，4.90(s，1H)，4.19-4.02(m，2H)，4.00-3.89(m，1H)，3.85-3.59(m，2H)，3.38(dd，J＝6.8，18.0，4H)，2.40(d，J＝6.8，1H)，1.89-1.65(m，1H)，1.65-1.49(m，1H)，1.03(d，J＝7.2，3H)；MS(ES+)：313.1(M+1)，335.1(M+23).HPLC(Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝16.125，(100％)。
中间体化合物18的制备
a.往搅拌的叔丁醇钾(64.85g，577.95mmol)在四氢呋喃(160mL)中的溶液中加入碳酸二甲酯(36.41g，404.56mmol)，温度保持低于30℃。以保持温度低于30℃的速率往该混合物中加入3-氨基-4-甲基吡啶(25g，231.18mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。粘稠的反应混合物用四氢呋喃(250mL)稀释并搅拌18小时。该反应用水(200mL)猝灭，将有机层分离且用盐水(100mL)洗涤。有机层用乙酸乙酯(200mL)萃取；用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层合并干燥并真空浓缩。得到的粗制残余物用二氯甲烷(100mL)和己烷(400mL)重结晶，得到纯的4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯4(34.8g，90.5％)，为乳白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.11(s，1H，D2O可替换的)，8.49(s，1H)，8.22(d，J＝4.9，1H)，7.23(d，J＝4.9，1H)，3.67(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(ES+)：167.2(M+1).189.2(M+23).
C8H10N2O2：计算值：C，57.82；H，6.06；N，16.85；实测值：C，57.70；H，6.12；N，16.79。
b.通过氮气鼓泡将4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯4(34g，204.60mmol)在乙酸(400mL)中的溶液脱气2小时。往该溶液中加入铑/碳(5％，湿度为50％，5g)并在100℃(外部夹套温度)下氢化(150psi，氢气)72小时。反应混合物经Celite硅藻土过滤并真空浓缩。得到的残余物与甲苯共沸，得到粗制的为乙酸盐形式的4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯5(57g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.87(d，J＝9.0，1H，D2O可替换的)，3.53(m，4H，1H D2O可替换的)，2.86-2.78(m，1H)，2.74(dd，J＝3.4，13.0，1H)，2.59(dd，J＝2.7，12.8，1H)，2.42(dt，J＝7.9，21.3，2H)，1.78-1.60(m，1H)，1.34-1.19(m，2H)，0.78(d，J＝6.8，3H)；MS(ES+)：173.3(M+1).
c.在20℃下往搅拌的4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯5(56.17g，326.59mmol)和乙酸(20mL)在甲苯(500mL)中的溶液中加入苯甲醛(51.98g，489.89mmol)。在相同的温度下将该反应搅拌2.5小时。在20℃下往搅拌的三乙酰氧基硼氢化钠(103.82g，489.89mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中加入得到的亚胺。在相同的温度下将该反应搅拌18小时并使用氢氧化钠水溶液(2N)将pH调节至7.0-7.5之间。将水层分离并用甲苯(2x200mL)萃取。将甲苯层合并，加入浓HCl(70mL)并加热至80℃并保持约2小时。将该溶液浓缩至干，得到的残余物用甲苯研磨。得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯·盐酸盐6(36.5g，自4的产率为60％)，为无色晶状固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.31(s，1H，D2O可替换的)，7.62-7.52(m，3H)，7.48-7.42(m，2H)，4.33-4.14(m，2H)，4.06(d，J＝12.9，1H)，3.65(s，3H)，3.52(d，J＝10.8，1H)，3.31(d，J＝11.5，1H)，2.91-2.60(m，2H)，2.28(d，J＝13.6，1H)，1.83(s，1H)，1.66(d，J＝15.1，1H)，0.97(d，J＝6.5，3H)；MS(ES+)：263.2(M+1).
d.在-15℃下往搅拌的哌啶-3-基氨基甲酸1-苄基-4-甲酯·盐酸盐6(35g，117mmol)在四氢呋喃(150mL)中的悬浮液中加入氢化铝锂(6.7g，175.70mmol)在四氢呋喃(175mL)中的溶液。将反应混合物回流2小时并冷却至0℃。反应混合物通过加入水小心猝灭，将得到的无机盐滤出，用四氢呋喃(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，往所得残余物中加入异丙醇(500mL)并加入浓HCl(50mL)。混合物于80℃下加热1.5小时，冷却至室温并真空浓缩。得到的固体用异丙醇研磨并通过过滤收集，真空干燥，得到顺式-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺·二盐酸盐7(29.5g，86.4％)，为无色晶状固体。
1H NMR(300MHz，CH3CN+D2O)δ7.52(s，5H)，4.51-4.23(m，2H)，3.62(d，J＝11.4，2H)，3.18(d，J＝27.3，3H)，2.70(s，3H)，2.51(s，1H)，2.03-1.98(m，1H)，1.85(d，J＝15.2，1H)，1.07(d，J＝7.2，3H)；MS(ES+)：219.3(M+1).
e.往顺式-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺·二盐酸盐7(29g，99.57mmol)在水(48.5mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2N，100.56mL，201.13mmol)。通过加入异丙醇(130.51mL)和甲醇(33.52mL)将该浆状物溶解。往该溶液中加入二-对甲苯酰基-L-酒石酸8(19.22g，49.78mmol)并加热至回流直至均相，冷却至20℃并在相同温度下搅拌16小时。分离的固体通过过滤收集并真空干燥，得到二-对甲苯酰基-L-酒石酸二[(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺]9(16.9g，20.6％)，为无色晶状固体。
1H NMR
(300MHz，CD3OD)δ8.05(d，J＝8.2，2H)，7.38-7.22(m，7H)，5.85(s，1H)，4.88(s，3H)，3.63(d，J＝12.8，1H)，3.41(d，J＝12.8，1H)，3.09(s，1H)，2.98-2.80(m，2H)，2.40(s，3H)，2.22(dd，J＝9.0，16.2，2H)，1.91(d，J＝4.2，1H)，1.66-1.45(m，2H)，1.02(d，J＝7.1，3H)；MS(ES+)：219.3(M+1).
C48H62N4O8(H2O)1.25：计算值：C，68.18；H，7.68；N，6.62；实测值：C，67.92；H，7.46；N，6.44。
f.往搅拌的肼甲酸叔丁酯11(50g，412.37mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃10(54.5g，412.37mmol)在二
Figure BPA00001346511900301
烷(300mL)中的溶液中加入盐酸水溶液(5mL，2N)。施用Dean-stark分水装置进行反应，并在90℃下加热20小时。将反应混合物冷却至20℃，用饱和碳酸氢钠(18mL)中和并过滤除去无机物。将滤液真空浓缩并用乙醚研磨。所得固体通过过滤收集，得到干燥的1H-吡咯-1-基氨基甲酸叔丁酯12(43g，57.2％)，为黄褐色固体。
1H NMR (300MHz，CD3OD)δ6.62(t，J＝2.3，2H)，6.02(t，J＝2.3，2H)，1.48(s，9H)；MS(ES+)：181.1(M-1).
HPLC(Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝18.44，(100％)。
C9H14N2O2：计算值：C，59.32；H，7.74；N，15.37；实测值C，59.32；H，7.65；N，15.02。
g.在0℃下，往搅拌的1H-吡咯-1-基氨基甲酸叔丁酯12(40g，219.52mmol)在乙腈(350mL)中的溶液中缓慢加入氯磺酰异氰酸酯(32.62g，230.50mmol)并在0℃下继续搅拌30分钟。在低于5℃下往该溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(40mL)并在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物倾入碎冰(1L)和乙酸乙酯(1L)的混合物中。将层分离，有机层用水(500mL)、盐水(250mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗品(43g)。粗品经快速色谱纯化(硅胶，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到纯的2-氰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸叔丁酯13(30g，66％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.80(s，1H，D2O可替换的)，7.23(dd，J＝1.7，2.9，1H)，6.94(dd，J＝1.7，4.3，1H)，6.20(dd，J＝2.9，4.3，1H)，1.45(s，9H).
HPLC(Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝16.216，(98.14％)。
C10H13N3O2：计算值：C，57.95；H，6.32；N，20.27；实测值：C，58.02；H，6.45；N，20.18。
h.在20℃下往搅拌的2-氰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸叔丁酯13(5g，24.12mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中加入浓氢氧化铵水溶液(50mL)，随后在20℃下缓慢加入过氧化氢(7.4mL，72.38mmol，30％，在水中)并在相同温度下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2x50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(150mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用二异丙基醚和己烷结晶，得到2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸叔丁酯14(4.0g，73.6％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.89(s，1H，D2O可替换的)，7.31(d，J＝38.5，1H)，6.84(dd，J＝1.9，2.8，2H，1H is D2O可替换的)，6.76(dd，J＝1.9，4.2，1H)，5.97(dd，J＝2.8，4.2，1H)，1.40(s，9H).
HPLC(Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝12.817，(97.6861％)。
C10H15N3O3：计算值：C，53.32；H，6.71；N，18.65；实测值：C，53.40；H，6.74；N，18.55。
i.在20℃下往2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸叔丁酯14(2g，8.87mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入三氟乙酸(15mL)并搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干来去除过量的三氟乙酸并用二氯甲烷稀释。往残余物中加入原甲酸三乙酯(30mL)并加热至79℃过夜。将反应混合物浓缩至干并用己烷研磨，通过过滤收集得到的固体，真空干燥，得到粗制的吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇15(1.1g，91％)，为深褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.63(s，1H，D2O可替换的)，7.83(d，J＝4.0，1H)，7.59(dd，J＝1.7，2.6，1H)，6.89(dd，J＝1.6，4.3，1H)，6.54(dd，J＝2.7，4.3，1H)；MS(ES+)：136.2(M+1).
HPLC(SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝12.817，(95.9％)。
j.将搅拌的吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇15(1g，7.40mmol)、苄基三乙基氯化铵(3.29g，14.80mmol)和N，N-二甲基苯胺(1.35g，11.10mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中加热至80℃，在该温度下加入磷酰氯(6.88g，44.40mmol)并在80℃下搅拌16小时。将该反应浓缩除去乙腈和磷酰氯。该反应通过加入冰水(20mL)猝灭。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用盐酸(1N，30mL)、水(50mL)、饱和碳酸氢钠(1x20mL)、水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗制的残余物经快速色谱纯化[硅胶，用乙酸乙酯/己烷洗脱(0至5％)]，得到纯的无色油状的4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪16(0.7g，61.6％)，将其在冰箱中静置固化。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.27(dd，J＝1.5，2.5，1H)，7.12(qd，J＝2.0，4.6，2H).
k.在100℃下往搅拌的二-对甲苯酰基-L-酒石酸二[(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺]9(0.61g，0.74mmol)、4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪16(0.227g，1.482mmol)和碳酸钾(0.61g，4.44mmol)在水(5mL)中的悬浮液搅拌4天。将反应混合物冷却至20℃，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用氢氧化钠溶液(1N，10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥并真空浓缩。粗制的残余物经快速色谱纯化，得到纯的N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺17(0.35g，72.1％)，为粘稠的浆汁。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.77(s，1H)，7.68(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.32(d，J＝4.3，4H)，7.24(dt，J＝4.4，8.9，1H)，6.92(s，1H)，6.65(dd，J＝2.7，4.6，1H)，5.20(s，1H)，3.49(d，J＝2.0，2H)，3.33(s，3H)，2.82(dd，J＝5.7，11.6，1H)，2.67(s，1H)，2.55(d，J＝9.6，1H)，2.27(s，1H)，2.13(s，1H)，1.65(d，J＝7.6，2H)，0.91(d，J＝7.0，3H).MS(ES+)：336.2(M+1).
HPLC(BCX-5101方法，Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝20.32，(96.7％)。
l.往N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺17(0.323，0.964mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入盐酸水溶液(2N，1mL)和氢氧化钯(0.25g，20重量％，折干计算)。在Parr Shaker中、50psi下将悬浮液氢化48小时。反应混合物用甲醇(50mL)稀释并经Celite硅藻土垫过滤。粗制的残余物经快速色谱纯化[硅胶，用CMA 80/氯仿(0至25％)洗脱]，得到纯的N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺18(0.21g，68.6％)，为浅黄色粘稠的浆汁。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.80(s，1H)，7.68(dd，J＝1.5，2.6，1H)，6.89(s，1H)，6.66(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.91(s，1H)，3.47(s，3H)，3.33(s，1H)，3.14(dd，J＝8.5，12.1，1H)，2.81(ddd，J＝3.6，11.0，12.7，2H)，2.62(dt，J＝4.5，12.3，1H)，2.31(s，1H)，1.70(s，1H)，1.53-1.42(m，1H)，0.99(d，J＝7.2，3H)；MS(ES+)：246.2(M+1).
化合物7可如Organic Process Research and Development 2005，9，51-56中所述制备。化合物13可如国际专利申请公开号WO2007/064931中所述制备。
Figure BPA00001346511900331
实施例2：3-((3R，4R)-3-(呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(24)
往4-氯-呋喃并[3，2-d]嘧啶23(0.1g，0.64mmol)在二
Figure BPA00001346511900333
烷(2mL)中的溶液中加入在水(1mL)中的3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈·盐酸盐21(0.149g，0.64mmol)和在水(5mL)中的碳酸氢钠(54mg，0.64mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌1小时。在用水稀释后，将其用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将有机层合并并用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将滤液浓缩。残余物经柱色谱纯化(硅胶12g，用0-50％CMA 80/氯仿洗脱)，得到所需化合物24，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)(350°K)δ8.34(s，1H)，8.16(d，J＝2.2，1H)，6.92(d，J＝2.1，1H)，4.87(dd，J＝12.0，6.9Hz，1H)，4.09-3.89(m，2H)，3.82(s，2H)，3.45(s，2H)，3.31(s，3H)，2.37(s，1H)，1.85-1.58(m，2H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H).；MS(ES+)314.1(100％：M+1)，336.1(30％，M+23).
中间体化合物21的制备
a.往二-对甲苯酰基-L-酒石酸二[(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺]9(16.46g，40mmol)在二
Figure BPA00001346511900334
烷/水(2∶1)(100mL)中的溶液中加入2N NaOH(32mL，64mmol))和boc酸酐(9.82g，44mmol)。在室温下将该反应搅拌过夜并真空浓缩除去二
Figure BPA00001346511900335
烷。反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL)萃取两次。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，240g，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.45g，82％)，为无色油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.47-7.18(m，5H)，4.03(d，J＝7.1Hz，1H)，3.42(q，J＝13.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.66(m，2H)，2.36(m，1H)，2.12(m，1H)，1.86(m，1H)，1.51(m，2H)，1.37(s，9H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)：319.2(100％，M+1).
C19H30N2O2·0.25H2O：计算值：C，70.66；H，9.52；N，8.67；实测值：C，70.72；H，9.43；N，8.65.
b.往(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10g，31.4mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，在碳上，1.5g)并在Parr Shaker中、60psi下氢化72小时。反应混合物经Celite硅藻土垫过滤，将滤液真空浓缩，得到((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.17g，87％)，为无色油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.89(s，1H)，3.44(q，J＝7.0Hz，1H)，3.00-2.85(m，4H)，2.72(dd，J＝4.1Hz，12.2，2H)，2.53(d，J＝15.0Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.51(m，1H)，1.39(s，9H)，1.06(t，J＝7.0Hz，1H)，0.90(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)：229.2(100％，M+1).
c.往冷却至0℃的((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.64g，24.7mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入氰基乙酸(3.4g，40mmol)、EDCI(7.67g，40mmol)和三乙胺(5.6mL，40mmol)。让该反应升至室温保持过夜。反应混合物用水(150mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，随后真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶150g，用0-50％乙酸乙酯/己烷快速洗脱)，得到(3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)4-甲基哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，50％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.16-4.01(m，2H)，4.00-3.85(m，1H)，3.71(dd，J＝6.9，13.3，1H)，3.66-3.38(m，2H)，3.25(d，J＝4.4，1H)，2.75(d，J＝7.2，3H)，2.10(s，1H)，1.69-1.44(m，2H)，1.40(s，9H)，0.93(d，J＝7.1，3H)；MS(ES+)：613.3(100％，2M+Na).
d.往(3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)4-甲基哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.66g，9mmol)在THF(22.5mL)中的溶液中加入4M在二
Figure BPA00001346511900351
烷中的HCl(22.5mL，9mmol)。在室温下将该反应搅拌过夜。通过过滤收集得到的固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈·盐酸盐21(1.95g，94％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.64-8.23(m，2H，可替换的)，4.31(dd，J＝3.0，10.8Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.55(m，1H)，3.25(m，1H)，3.16(m，2H)，2.63(d，J＝8.0Hz，3H)，2.14(m，1H)，1.57(m，2H)，1.04(d，J＝7.8Hz，3H)；MS(ES+)：196.3(100％，M+1).
中间体化合物23的制备
Figure BPA00001346511900352
e.在室温下经45分钟往3-呋喃甲酸96(54.4g，485mmol)、三乙胺(105ml，753mmol)、叔丁醇(25.2mL，786mmol)在甲苯(800mL)中的溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(157.8mL，732mmol)。在回流下将得到的溶液加热6小时并在室温下保持过夜。该反应用水(1000mL)稀释并用乙酸乙酯(1000ml)萃取两次。将有机层合并并用水(800mL)、盐水(800mL)洗涤，用活性碳脱色，干燥，过滤并真空浓缩，得到褐色半固体。该半固体用二氯甲烷(300mL)和己烷(600mL)结晶，得到呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯97(61.5g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.43(s，1H)，6.27(s，1H)，1.75-1.32(s，9H).
f.往冷却至-40℃的呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯97(5.49g，30mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加正丁基锂(1.6M，45mL，72mmol)。在-40℃下将该反应搅拌4小时并用干CO2(100mL)/乙醚(300mL)猝灭。将反应混合物倾入水(300mL)中并搅拌，将水层分离。水层用乙醚(100mL)洗涤。合并的有机层用水(2x100mL)萃取。合并的水层用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体(5.48g)。黄色固体用己烷研磨，通过过滤收集得到的固体，得到3-(叔丁氧基羰基氨基)呋喃-2-甲酸98(3.6g，53％)，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，8.35-8.23(m，1H)，7.77(t，J＝10.0，1H)，7.07(s，1H)，1.53-1.40(m，9H).
g.往2-(叔丁氧基羰基氨基)呋喃-3-甲酸98(1.0g，4.4mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入DIPEA(3.8g，22mmol)、PyBOP(2.75g，5.28mmol)和氯化铵(0.47g，8.8mmol)并在室温下搅拌2小时。将该反应倾入0.4M HCl水溶液(70mL)中并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，20g，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2-氨基甲酰基呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯99(0.75g，75％)，为白色固体：MP140-143℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，7.85-7.45(m，3H)，7.04(s，1H)，1.57-1.39(m，9H)
h.往2-氨基甲酰基呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯99(2.47g，10.87mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)并在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩，将残余物悬浮在原甲酸三乙酯(40mL)中并在80℃下回流5小时。将反应混合物真空浓缩，得到的白色固体用乙醚(250mL)研磨并通过过滤收集，真空干燥后，得到固体呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮100(1.547g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.87-12.25(m，1H)，8.23(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.00(d，J＝2.1Hz，1H).
i.在80℃下往以上呋喃并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮100(1.547g，11.37mmol)、苄基三乙基氯化铵(5.18g，22.73mmol)和二甲基苯胺(2.16mL，17.06mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入磷酰氯(6.6mL)并在80℃下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩并用冰冷却的水猝灭，搅拌0.5小时。水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将有机层合并，用1N HCl(150mL)、饱和NaHCO3溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品经快速柱色谱纯化(硅胶，40g，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-100％)洗脱)，得到23(0.836g，50％)，为灰白色固体；mp 122.5℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.92(s，1H)，8.68(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例3：3-((3R，4R)-3-((6，7-二氢呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(27)
Figure BPA00001346511900381
在0℃下往搅拌的氰基乙酸(5g，58.78mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(6.76g，58.78mmol)在二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中加入二环己基碳二亚胺(12.12g，58.78mmol)。在20℃下将该反应搅拌18小时。将分离的固体过滤并将滤液浓缩，得到粗制的2-氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(19)(6.5g，粗品)。将其原样用于下一步。
在室温下往N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-6，7-二氢呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(26)(0.089g，0.35mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入2-氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.32g)并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩来除去甲醇，将得到的残余物悬浮在乙酸乙酯(20mL)中并过滤。滤液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥并真空浓缩。得到的残余物经快速色谱纯化[硅胶，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0至50％)洗脱]，得到3-((3R，4R)-3-((6，7-二氢呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(27)(46mg，41.7％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(s，1H)，4.63-4.46(m，3H)，3.79-3.68(m，2H)，3.50-3.21(m，5H)，3.09(2s，3H)，2.31-2.18(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.63-1.49(m，2H)，0.97(2d，J＝5.6，3H)；IR(KBr)：2254cm-1；MS(ES+)：316.1(M+1)，338.1(M+23).
中间体化合物(26)的制备
a.在100℃下，将搅拌的二-对甲苯酰基-L-酒石酸二[(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺](9)(0.88g，1.06mmol)、4-氯呋喃并[3，2-d]嘧啶(23)(0.33g，2.13mmol)和碳酸钾(0.945g，6.84mmol)在水(10mL)中的悬浮液加热20小时。将反应混合物冷却并用水(10mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)、随后盐水(10mL)洗涤，干燥并真空浓缩。得到的粗制残余物经快速色谱纯化，得到N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(25)(0.35g，72.1％)，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.68(d，J＝2.2，1H)，7.35-7.22(m，5H)，6.80(d，J＝2.2，1H)，5.05(t，J＝24.2，1H)，3.61(s，3H)，3.56-3.43(m，2H)，2.88(dd，J＝5.2，11.7，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.60(dd，J＝4.1，11.7，1H)，2.35-2.24(m，1H)，2.20-2.07(m，1H)，1.83-1.62(m，2H)，0.93(d，J＝7.0，3H)；MS(ES+)：337.2(M+1)；
C20H24N4O·0.25H2O：计算值：C，70.45；H，7.23；N，16.43；实测值：C，70.08；H，7.23；N，15.46。
b.往N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(25)(0.3g，0.89mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入盐酸水溶液(2N，1mL)和氢氧化钯(0.25g，20重量％，折干计算)。在Parr Shaker中、50psi下将该悬浮液氢化16小时。反应混合物用甲醇(50mL)稀释，经Celite硅藻土垫过滤来去除催化剂并将滤液真空浓缩。得到的粗制残余物经快速色谱纯化(硅胶，用0-25％CMA 80/氯仿洗脱)，得到N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-6，7-二氢呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(26)(0.180g，81.2％)，为浅黄色浆汁。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20-8.01(m，1H)，4.59-4.41(m，3H)，3.20(s，3H)，3.14-3.01(m，3H，D2O可替换的，1H)，2.85-2.70(m，2H)，2.62-2.52(m，1H)，2.14(td，J＝5.7，11.8，2H)，1.61(ddt，J＝4.4，9.1，13.5，1H)，1.43(dtd，J＝3.4，5.7，9.1，1H)，0.92(d，J＝7.2，3H)；MS(ES+)：249.2(M+1).
Figure BPA00001346511900391
实施例4：3-((3R，4R)-3-(咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(34)
Figure BPA00001346511900401
往4-氯咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(33)(0.23mg，1mmol)和3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(21)(0.15g，1mmol)在二
Figure BPA00001346511900402
烷/水(3∶8mL)中的溶液中加入NaHCO3(0.084g，1mmol)。在100℃下、微波中将该混合物加热30分钟并真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶12g，用0-20％CMA-80/氯仿洗脱)，得到3-((3R，4R)-3-(咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(34)(0.05g，16％)，为灰白色固体；mp 72.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(s，1H)，6.45-5.73(m，1H)，4.08(s，2H)，3.87(s，3H)，3.40(s，3H)，2.47-2.34(m，1H)，1.89-1.50(m，2H)，1.01(s，3H)；MS 314.1(100％，M+1，ES+).
中间体化合物(33)的制备
a.在-10℃下往1H-咪唑-2-甲酸乙酯(Aldrich，3.0g，21.40mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中滴加六甲基二甲硅烷基氨基锂(1.10mL，1M溶液，在THF中，1.1mmol)。在将该混合物搅拌10分钟后，在0℃下加入二苯基氧膦基)羟基胺(6.49g，27.83mmol)，随后在室温下搅拌过夜。该反应用水猝灭直至形成澄清溶液，随后真空浓缩至干。得到的残余物用乙酸乙酯(5x100)萃取。将有机萃取液合并并真空浓缩，得到1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(31)(3.1g，94％)，为褐色油状物。该物质纯度足以用于下一步骤。
b.在回流下将以上1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(31)(3.1g)和醋酸甲脒(11.16g，107.2mmol)在乙醇中的混合物加热过夜。将反应混合物真空浓缩至干，用水(75mL)稀释并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。将乙酸乙酯层合并并真空浓缩，得到咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇(32)(2g，68.7％)，为白色固体。该物质纯度足以用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.34(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(d，J＝1.1，1H)，7.52(d，J＝1.1，1H).
c.在回流下将搅拌的咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇(32)(0.5g，3.67mmol)在磷酰氯(15mL)中的溶液加热16小时。将该反应浓缩除去磷酰氯，通过加入冰水(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并并用饱和碳酸氢钠(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥并真空浓缩。得到的粗制残余物经快速色谱纯化(硅胶，用0-5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到4-氯咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(33)(0.34g，60％)，为褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，8.65(d，J＝1.1，1H)，8.08(d，J＝1.0，1H).
Figure BPA00001346511900411
实施例5：3-((3R，4R)-3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(45)
Figure BPA00001346511900412
往搅拌的7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(44)(0.2g，1.29mmol)在二
Figure BPA00001346511900413
烷(5mL)中的溶液中加入3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(21)(0.299g，1.23mmol)、碳酸氢钠(0.108g，1.29mmol)和水(5mL)。反应混合物经微波辐射(100℃，Power Max，Power 75w)30分钟。将反应混合物真空浓缩，得到的残余物经快速色谱纯化(硅胶24g，用0-100％CMA 80/氯仿洗脱)。得到的产物经快速色谱再纯化[硅胶12g，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-100％)洗脱]，得到3-((3R，4R)-3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(45)(25mg，6.18％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.85(d，J＝7.8，1H)，8.18(s，1H)，6.87-6.75(m，1H)，4.61(s，1H)，4.21-4.02(m，2H)，3.91(dd，J＝13.7，22.8，1H)，3.84-3.53(m，2H)，3.41(d，J＝5.0，1H)，3.06(2S，3H)，2.30(d，J＝19.2，1H)，1.84(d，J＝6.4，1H)，1.57(d，J＝8.8，1H)，0.99(2d，J＝7.0，3H)；MS(ES+)：314.1(M+1)，336.1(M+23)，(ES-)：312.0(M-1).
中间体化合物(44)的制备
a.往搅拌的1H-1，2，4-三唑-5-胺(40)(17g，202.18mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中加入2，3-二溴丙酸乙酯(41)(52.5g，202.18mmol)并在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并用水(150mL)稀释。通过过滤收集得到的固体，真空干燥，得到3-(1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)丙烯酸乙酯(42)(5g，27.4％)，为乳白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(dd，J＝1.1，13.3，1H)，7.63(dd，J＝3.1，15.1，1H)，7.43-7.23(m，2H，D2O可替换的)，6.07(t，J＝13.3，1H)，4.25-4.08(m，2H)，1.24(t，J＝7.1，3H)；MS(ES+)：183.2(M+1).
b.往搅拌的3-(1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)丙烯酸乙酯(42)(2.98g，16.35mmol)在甲醇(45mL)中的溶液中加入甲醇钠(14mL，65.4mmol，25％在甲醇中的溶液)并在室温下搅拌18小时。通过过滤收集得到的固体，真空干燥，得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(43)(1.9g，85.4％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(d，J＝6.0，1H)，7.72(s，1H)，5.77(d，J＝7.4，1H)；MS(ES-)：135.0(M-1).
c.在回流下将[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(43)(1g，7.34mmol)在磷酰氯(22.53g，146.93mmol)中的溶液加热6小时。将该反应冷却至室温并真空浓缩至干。将得到的残余物溶解在氯仿(50mL)中并用冷水(50mL)洗涤。水层用氯仿(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(44)(0.3g，26.4％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.48(d，J＝7.1，1H)，8.72(s，1H)，7.53(d，J＝7.1，1H).
Figure BPA00001346511900431
实施例6：3-((3R，4R)-3-((7-氯咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(47)
往搅拌的5，7-二氯咪唑并[1，2-a]嘧啶(46)(0.082g，0.43mmol)在二烷(2mL)中的溶液中加入3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(21)(0.10g，0.43mmol)、碳酸氢钠(0.036g，0.43mmol)和水(2mL)。该混合物用微波辐射(100℃，Power Max，Power 50w)30分钟。将反应混合物真空浓缩，得到的残余物经快速色谱纯化(硅胶12g，用0-100％CMA-80/氯仿洗脱)。得到的产物经快速色谱再纯化[硅胶12g，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-100％)洗脱]，得到3-((3R，4R)-3-((7-氯咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(47)(14mg，9.38％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO，380K)δ7.68(d，J＝1.6，1H)，7.61(d，J＝1.6，1H)，6.65(s，1H)，3.93(d，J＝5.1，2H)，3.88-3.79(m，2H)，3.65(dd，J＝8.3，13.7，1H)，3.46(d，J＝35.6，2H)，3.00(s，3H)，2.32(d，J＝6.9，1H)，1.80-1.58(m，2H)，1.03(d，J＝7.0，3H)；MS(ES+)：347.1(M+1)，369.0(M+23).
化合物46购自Toronto Research Chemicals，或其可如Revankar，Ganapathi R.等，Journal of Medicinal Chemistry，1975，18(12)；或G.R.Revankar和R.K.RobinS，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1975，255，166所述制备。
Figure BPA00001346511900441
实施例7：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(51)
Figure BPA00001346511900442
在微波中、125℃下，将7-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(50)(0.171g，1.0mmol)3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(21)(0.255g，1.1mmol)和DIPEA(0.7mL，4mmol)在正丁醇(2mL)中的混合物加热30分钟。将反应混合物真空浓缩并经快速色谱纯化[硅胶12g，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-100％)洗脱]，得到3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(51)(0.11g，33％)，为米色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.23(d，J＝1.4，1H)，8.45(d，J＝3.1，1H)，5.40(s，1H)，4.19-4.03(m，3H)，4.01-3.90(m，1H)，3.88-3.66(m，2H)，3.42(dd，J＝4.6，15.7，3H)，2.41(d，J＝6.5，1H)，1.86-1.52(m，2H)，1.03(2d’s，J＝7.2，3H)；MS 364.5(100％，M+Cl；ES-)；
HPLC[Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱，″A″缓冲液＝(98％0.1M乙酸铵/2％乙腈)，″B″缓冲液＝100％乙腈，UV吸收值；Rt＝15.984(97.87％)]；C15H18N6OS·0.25H2O：计算值：C，53.79；H，5.57；N，25.09；S，9.57；实测值：C，53.73；H，5.63；N，24.86；S，9.72。
中间体化合物(50)的制备
a.往搅拌的5-氨基-4，6-二氯嘧啶(48)(5g，30.5mmol)在DMSO(40ml)中的溶液中加入硫化钠(4.8g，36.9mmol)并在室温下搅拌12小时。反应混合物用水(40ml)稀释并用浓HCl(1ml)酸化。通过过滤收集得到的固体，用水洗涤并真空干燥，得到5-氨基-6-氯嘧啶-4-硫醇(49)(4.09g，83.13％)，为褐色固体，其纯度足以用于下一步骤。
b.将5-氨基-6-氯嘧啶-4-硫醇(49)(4g，24.75mmol)在原甲酸三乙酯中的溶液加热至回流1小时。将反应混合物浓缩至原体积的60％并在冰箱中冷却。通过过滤收集得到的固体并真空干燥，得到7-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(50)(2.8g，66.04％)，为棕褐色固体。
1H NMR(300MHz CDCl3)：δ99.22(s，1H)，8.97(s，1H).
实施例8：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(56)
往7-氯-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(55)(0.145g，0.865mmol)在二
Figure BPA00001346511900462
烷(2mL)中的溶液中加入3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈·盐酸盐(21)(0.2g，0.86mmol)、碳酸钾(0.119g，0.86mmol)、水(5mL)并在100℃下、搅拌下加热4小时。反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥并真空浓缩。得到的粗制残余物经快速柱色谱纯化(硅胶12g，用0-50％CMA 80/氯仿洗脱)，得到(56)，将其用乙酸乙酯重结晶，得到3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(56)(18mg，6.35％)，为白色固体；mp 119.3℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.37(2s，1H)，6.43(2s，1H)，5.26-5.04(m，1H)，4.22-4.02(m，2H)，3.93-3.72(m，2H)，3.67-3.40(m，1H)，3.30-3.14(m，1H)，3.11(2s，3H)，2.47(2s，3H)，2.40-2.27(m，1H)，1.79-1.48(m，2H)，1.05(2d，J＝7.2，3H)；MS(ES+)328.2(100％：M+1)；
HPLC[(Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱，″A″缓冲液＝(98％0.1M乙酸铵/2％乙腈)，″B″缓冲液＝100％乙腈，UV吸收值；Rt＝26.69，(99.51％)；
C16H21N7O·0.25H2O：计算值：C，57.90；H，6.52；N，29.54；实测值：C，57.95；H，6.48；N，29.29。
中间体化合物(55)的制备
a.在回流下将乙酰乙酸乙酯(53)(23.21g，178.40mmol)和1H-1，2，4-三唑-5-胺(52)(15g，178.40)在乙酸(90mL)中的溶液加热18小时。将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释。通过过滤收集得到的固体并真空干燥，得到5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(54)(12.5g，46.6％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.21(s，1H，D2O可替换的)，8.16(d，J＝20.0，1H)，5.82(t，J＝10.0，1H)，2.42-2.21(m，3H)；MS(ES+)，173.1(M+Na)，(ES-)：185.0(M+Cl)；
C6H6N4O：计算值：C，47.99；H，4.02；N，37.31；实测值：C，47.62；H，3.80；N，37.11。
b.在回流下将5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(54)(2g，13.32mmol)在磷酰氯(8.23g，53.64mmol)中的溶液加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩至干。得到的残余物通过加入冰水猝灭并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化[硅胶12g，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-50％)洗脱]，得到7-氯-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(55)(900mg，40.0％)，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.76-8.61(m，1H)，7.64(d，J＝14.6，1H)，2.63(s，3H)；MS(ES+)，169.2(M+1)，191.1(M+Na)；
C6H5ClN4：计算值：C，42.74；H，2.98；N，33.23；实测值：C，42.83；H，2.91；N，33.25.
Figure BPA00001346511900471
实施例9：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(58)
往4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(57)(0.1g，0.58mmol)在二
Figure BPA00001346511900473
烷(2mL)中的溶液中加入3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈·盐酸盐(21)(0.135g，0.58mmol)、碳酸氢钠(0.049g，0.58mmol)和水(2.5mL)。在微波中将反应混合物加热1小时(100℃，功率开至最大，功率为50w)。将反应混合物真空浓缩，得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，12g，用0-50％CMA 80/氯仿洗脱)，得到3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(58)(0.017g，8.95％)，为白色固体；mp 74.3℃。
1H NMR(300MHz，DMSO，350K)δ8.34(s，1H)，7.62(d，J＝6.2，1H)，7.51(d，J＝6.2，1H)，4.95(dd，J＝5.9，12.0，1H)，4.07-3.91(m，2H)，3.79(s，2H)，3.44(s，2H)，3.05(s，3H)，2.42(s，1H)，1.79(s，1H)，1.64(s，1H)，1.03(d，J＝7.1，3H)；MS(ES+)330.1(100％：M+1).
化合物57购自Maybridge，或其可如Hwang，Ki-Jun等，Archives ofPharmacal Research.2001，24(4)，270-275；Hesse，Stephanie等，Tetrahedron Letters，2007，48(30)，5261-5264；或Robba，Max等，Comptes Rendus des Seances del′Academie des Sciences，Serie C：Sciences Chimiques，1967，264(2)，207-9所述制备。
Figure BPA00001346511900491
实施例10：3-((3R，4R)-3-((2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(77)
Figure BPA00001346511900492
往搅拌的N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺·三氟乙酸盐(76)(0.82g，1.498mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氰基乙酸(0.15g，1.79mmol)、二异丙基乙基胺(0.968g，7.49mmol)并冷却至0℃。往该混合物中加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HATU，0.399g，1.051mmol)并在20℃下搅拌18小时。反应混合物用水(10mL)猝灭，真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶12g，用0-100％CMA 80/氯仿洗脱)，随后经另一柱色谱纯化[硅胶12g，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-100％)洗脱]，得到3-((3R，4R)-3-((2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(77)(165mg，33.6％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.60(s，1H)，6.69(d，J＝3.4，1H)，6.31(d，J＝3.5，1H)，5.23(s，2H)，4.85-4.78(m，1H)，4.03-3.89(m，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.19(s，3H)，2.43-2.33(m，1H)，1.83-1.70(m，1H)，1.67-1.54(m，1H)，1.00(d，J＝7.1，3H)；MS(ES+)：328.1(M+1)，350.1(M+23)；
HPLC[Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱，″A″缓冲液＝(98％0.1M乙酸铵/2％乙腈)；″B″缓冲液＝100％乙腈，UV吸收值；Rt＝15.58(97.32％)]
中间体化合物(76)的制备
a.往在65℃下加热的2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(50.0g，400mmol)和乙酸钠(65.0g，792mmol)在水(750mL)中的混合物中加入氯乙醛水溶液(55mL，432mmol，50％，在水中)。在65℃下将反应混合物加热2小时并冷却至室温。将滤液倾析并真空浓缩至原体积的65％并在冰箱中冷却过夜。得到的固体通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥，得到2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(73)(52g，受15％NaOAc污染，由NMR的乙酸酯峰可见)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，10.22(s，1H)，6.61(dd，J＝2.3，3.4，1H)，6.18(dd，J＝2.2，3.4，1H)，6.05(s，2H).
b.在室温下往2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(73)(5.0gm，33.3mmol，得自以上步骤受15％乙酸钠污染)、二甲基苯胺(4.22mL，41.0mmol)和苄基三乙基氯化铵(15.2g，66.6mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中加入POCl3(18.6mL，200mmol)。在回流下将反应混合物加热3小时并冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，使用冷浓NH4OH水溶液将pH调节至5-6。反应混合物用水(20mL)稀释，得到的固体通过过滤收集，真空干燥，得到4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(74)，其纯度足以用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.46(s，1H)，7.09(d，J＝3.6，1H)，6.49(s，2H)，6.25(d，J＝3.6，1H).
c.在回流下将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(74)(0.253g，1.5mmol)、二-对甲苯酰基-L-酒石酸二[(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺](9)(0.74g，0.9mmol)和K2CO3(0.73g，5.25mmol)在二烷/水(1∶1，10mL)中的混合物回流60小时。将反应混合物真空浓缩，得到的残余物经快速柱色谱纯化[硅胶，24g，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-100％)洗脱]，得到N4-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(75)(0.071g，14％)，为米色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.68(2s，1H)，7.31(d，J＝4.4，3H)，7.22(dt，J＝7.4，14.6，2H)，6.67(dd，J＝4.7，7.1，1H)，6.39(2s，1H)，5.37(s，2H)，5.01(s，1H)，3.56-3.37(m，4H)，2.73(t，J＝9.0，1H)，2.60(s，1H)，2.27(s，1H)，2.09(s，1H)，1.69(s，1H)，1.60(s，1H)，0.88(t，J＝7.3，3H)；MS(ES+)351.2(M+1).
d.往N4-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(75)(0.525g，1.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.512g，4.49mmol)和氢氧化钯(0.55g，20重量％，折干计算)。在Parr Shaker中、50psi下将该悬浮液氢化3.5小时。反应混合物用甲醇(50mL)稀释并经Celite硅藻土过滤来除去催化剂。将滤液真空浓缩，得到N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺·三氟乙酸盐(76)。MS(ES+)：261.1(M+1).
实施例11：3-((3R，4R)-3-((2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(79)
Figure BPA00001346511900521
在微波中、125℃下，将4-氯-2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(78)(0.117g，0.68mmol)、3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(21)(0.189g，0.82mmol)和DIPEA(0.475mL，2.72mmol)在正丁醇(2mL)中的混合物加热3小时。将反应混合物真空浓缩，经快速柱色谱纯化[硅胶24g，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-100％)洗脱]，得到3-((3R，4R)-3-((2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(79)(0.02g，9％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.80(s，1H)，7.12(s，1H)，6.60(s，1H)，4.70(s，1H)，4.12(d，J＝5.9，2H)，3.96-3.59(m，2H)，3.38(d，J＝11.0，2H)，3.26(s，3H)，2.39(s，1H)，1.82(s，1H)，1.59(s，1H)，1.01(d，J＝7.1，3H)；19FNMR(300MHz，DMSO)δ-54.03；
HPLC[Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱，″A″缓冲液＝(98％0.1M乙酸铵/2％乙腈)；″B″缓冲液＝100％乙腈，UV吸收值；Rt＝16.10(98.29％)]。
中间体化合物(78)的制备
a.在冷却至-60℃的特氟龙(Teflon)瓶中，往4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(74)(0.464g，2.75mmol)在HF/吡啶(10mL，70％HF/30％吡啶)中的溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(0.98mL，8.25mmol)。经两小时让该反应升至-40℃并用氯仿(100mL)稀释。将反应混合物小心倾入冰冷却的含K2CO3(3g)的水溶液中。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和。将有机层分离，用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，24g，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到4-氯-2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(78)(0.25g，53％)，为灰白色固体；mp 180.0℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，7.68(d，J＝3.6，1H)，6.67(d，J＝3.6，1H)；19FNMR(300MHz，DMSO)δ-54.77.
C6H3ClFN3：MS计算值：C，42.01；H，1.76；N，24.49；Cl，20.67；实测值：C，42.23；H，1.70；N，24.58；Cl，20.40。
实施例12：1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)环丙腈(89)
Figure BPA00001346511900532
往搅拌的N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(87)(0.129g，0.52mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入1-氰基环丙烷甲酸(88)(0.089g，1.051mmol)、二异丙基乙基胺(0.27g，2.10mmol)并冷却至-10℃。往该混合物中加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BPA00001346511900541
(HATU，0.399g，1.051mmol)并在10℃下搅拌1.5小时。反应混合物用水(10mL)猝灭，用(9∶1)乙酸乙酯和甲醇的混合物(3x50mL)萃取。合并的有机层用水(2x15mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥并真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶12g，用0-100％CMA 80/氯仿洗脱)，得到1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)环丙腈(89)(100mg，56.82％)，为浅米色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.18-7.09(m，1H)，6.58(s，1H)，4.94(s，1H)，4.37-3.63(m，4H)，3.33(s，3H)，2.47-2.35(m，1H)，1.93-1.79(m，1H)，1.84-1.45(m，5H)，1.04(d，J＝7.1，3H)；MS(ES+)：339.1(M+1)；
HPLC[Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱，″A″缓冲液＝(98％0.1M乙酸铵/2％乙腈)；″B″缓冲液＝100％乙腈，UV吸收值；Rt＝16.65(97.71％)]；
C18H22N6O·0.25H2O：计算值：C，63.04；H，6.61；N，24.50；实测值：C，63.40；H，6.54；N，24.28。
中间体化合物(87)的制备
a.将氰基乙酸乙酯81(227.97g，2015.52mmol)、溴代乙醛缩二乙醚(80)(80g，405.94mmol)、碳酸钾(55.99g，405.13mmol)和碘化钠(4g，26.67mmol)的混合物回流20小时(在反应过程中观察到产生CO2)。在停止产生CO2后，在回流下将反应混合物再搅拌4小时。将该反应冷却至室温，用水(400mL)和乙醚(400mL)稀释。将有机层分离，水层用乙醚(250mL)萃取。合并醚层，用水(2x100mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将得到的产物真空蒸馏，得到2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯(82)(47.5g，51.0％)，为无色油状物；B.P：103℃/1mmHg。1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.61(t，J＝5.7，1H)，4.24-4.08(m，3H)，3.67-3.54(m，2H)，3.53-3.40(m，2H)，2.12(t，J＝6.0，2H)，1.23(t，J＝7.1，3H)，1.11(td，J＝4.9，7.0，6H)；IR(纯净)：3482，2980，2901，2361，2252，1749，1446，1374，1262，1218，1128，1062和857cm-1；MS(ES-)：263.6(M+35)；C11H19NO4·0.25H2O：计算值：C，56.51；H，8.40；N，5.99；实测值：C，56.71；H，8.16；N，5.96。
b.往新鲜制备的乙醇钠[乙醇(250mL)和金属钠(9.02g，392.55mmol)]溶液中加入在乙醇(200mL)中的2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯(82)(45g，196.27mmol)和硫脲(14.94g，196.27mmol)。在回流下将反应混合物加热3.5小时。让反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。该反应用水(100mL)猝灭并真空浓缩来除去乙醇。将得到的残余物溶解在水(100mL)中并使用稀盐酸水溶液(3N)调节pH至7，保持温度低于10℃。得到的固体通过过滤收集，真空干燥，得到6-氨基-5-(2，2-二乙氧基乙基)-2-巯基嘧啶-4-醇(83)(30.6g，60.19％)，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.75(s，1H，D2O可替换的)，11.44(s，1H，D2O可替换的)，6.07(s，2H，D2O可替换的)，4.50(t，J＝5.6，1H)，3.59(dq，J＝7.0，9.5，2H)，3.40(dq，J＝7.0，9.6，2H)，2.44(d，J＝5.6，2H)，1.07(t，J＝7.0，6H)；IR(KBr)：3226，2973，2909，1624，1569，1474，1376，1287，1213，1114，1049，993，892，822，789和763cm-1；MS(ES+1)260.1(M+1)，282.1(M+23)，(ES-)：258.3(M-1)；
HPLC[(柱：Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝11.408分钟(99.64％])；C10H17N3O3S：计算值：C，46.45；H，6.72；N，16.06；实测值：C，46.31；H，6.60；N，16.20。
c.在室温下往6-氨基-5-(2，2-二乙氧基乙基)-2-巯基嘧啶-4-醇(83)(29g，111.96mmol)和Raney镍(87g)在水(1000mL)中的浆状物中加入浓氢氧化铵水溶液(90mL)。在回流下将反应混合物加热1小时并经Celite硅藻土过滤除去催化剂。将滤液浓缩至770mL并用浓盐酸(13mL)中和。将该反应搅拌16小时并通过过滤收集得到的固体，真空干燥，得到7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(84)(12.6g，83.3％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.85(s，1H，D2O可替换的)，11.77(s，1H，D2O可替换的)，7.82(s，1H)，7.08-6.98(m，1H)，6.43(dd，J＝2.1，3.3，1H)；MS(ES+1)136.2(M+1)，158.2(M+23)；
HPLC[柱：Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝5.214分钟(100％)]；
C6H5N3O：计算值：C，53.33；H，3.72；N，31.09；实测值：C，52.97；H，3.66；N，30.77。
d.在回流下将7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(84)(5g，37.00mmol)在磷酰氯(50mL)中的悬浮液加热并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却并真空浓缩除去磷酰氯。往得到的残余物中加入冰冷却的水并搅拌30分钟。反应混合物用乙醚(2x500mL)萃取。将有机层合并，用水(2x200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥并真空浓缩。残余物与己烷研磨，通过过滤收集得到的固体，真空干燥，得到4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(85)(2.467g，43.4％)，为白色晶状固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.58(s，1H，D2O可替换的)，8.60(s，1H)，7.70(d，J＝3.5，1H)，6.61(d，J＝3.5，1H)；
HPLC[柱：Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝12.76分钟(97.97％)。
e.在100℃下，将搅拌的二-对甲苯酰基-L-酒石酸二[(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺](9)(0.685g，0.83mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(85)(0.24g，1.60mmol)和碳酸钾(0.66g，4.80mmol)在水(5mL)中的悬浮液加热108小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)、甲苯(100mL)稀释并过滤。甲苯层用1N氢氧化钠水溶液(2x20mL)、水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。得到的粗制残余物经快速色谱纯化[硅胶12g，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-100％)洗脱]，得到N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(86)(0.237g，44.1％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.59(s，1H)，8.06(s，1H)，7.35-7.19(m，5H)，7.12-7.08(m，1H)，6.55(s，1H)，5.10(s，1H)，3.57-3.43(m，5H)，2.78(dd，J＝6.3，11.5，1H)，2.68-2.53(m，2H)，2.35-2.24(m，1H)，2.19-2.04(m，1H)，1.66(d，J＝23.6，2H)，0.89(d，J＝7.0，3H)；MS(ES+)：336.2(M+1).
f.往N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(86)(0.16g，0.47mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.108g，0.95mmol)和氢氧化钯(0.16g，20重量％)。在Parr Shaker中(在50psi下)将悬浮液氢化5.5小时。反应混合物用甲醇(50mL)稀释，经Celite硅藻土垫过滤来除去催化剂，将滤液真空浓缩。得到的粗制残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，用0-25％CMA 80/氯仿洗脱)，得到N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(87)(0.45g，39％)，为无色固体；mp 158.4℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.59(s，1H，D2O可替换的)，8.08(d，J＝5.6Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，4.79(s，1H)，3.32(s，4H，CH3，NH，D2O，可替换的)，3.13(dd，J＝9.1，12.0Hz，1H)，2.88-2.71(m，2H)，2.63(dt，J＝4.2，12.4Hz，1H)，2.37-2.26(m，1H)，1.74(ddd，J＝4.4，9.5，14.5Hz，1H)，1.54-1.42(m，1H)，0.98(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)：246.1(M+1)；
C13H19N5：计算值：C，63.64；H，7.80；N，28.54；实测值：C，63.95；H，7.83；N，28.20。
实施例13：2-(3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)氧杂环丁烷-3-基)乙腈(93)
Figure BPA00001346511900572
在20℃下，往搅拌的N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(87)(0.1g，0.407mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入2-(氧杂环丁烷-3-叉基)乙腈(92)(0.038，0.407mmol)和1，4-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.062g，0.407mmol)。在回流下将反应混合物加热18小时，冷却至室温并用水(5mL)猝灭。反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用水(2x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。得到的粗制残余物经快速色谱纯化两次[硅胶12g，用0-20％乙基CMA80(ethyl CMA 80)/氯仿洗脱，第二次用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)/己烷(0-100％)洗脱]，得到2-(3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)氧杂环丁烷-3-基)乙腈(93)(0.004g，2.88％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.08(s，1H)，7.09(d，J＝3.6，1H)，6.66(d，J＝3.6，1H)，5.15(d，J＝3.9，1H)，4.65(t，J＝6.2，2H)，4.50(dd，J＝6.4，10.3，2H)，3.65(s，3H)，3.00(s，2H)，2.91(dd，J＝6.0，11.3，1H)，2.71(dd，J＝3.7，11.3，2H)，2.48-2.35(m，1H)，2.23(s，1H)，1.92-1.68(m，2H)，0.99(d，J＝7.1，3H)；MS(ES+)：341.1(M+1)，363.1(M+23).
HPLC[Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱，″A″缓冲液＝(98％0.1M乙酸铵/2％乙腈)，″B″缓冲液＝100％乙腈，UV吸收值；Rt＝16.75(100％)]。
中间体化合物(92)的制备
a.以保持反应温度为5℃的速率往在0-5℃下的氢化钠(4.12g，102.83mmol)在DME(120mL)中的浆状物中加入氰基甲基膦酸二乙酯(91)(16.2mL，99.8mmol)。在0-5℃下搅拌30分钟后，不均匀混合物变为均匀。在5℃下往该混合物中滴加氧杂环丁烷-3-酮(90)(10.1g，83.2mmol)在DME(20mL)中的溶液并让该混合物升至室温保持过夜。该反应用水(250mL)猝灭并用乙酸乙酯(200mL，100mL)萃取。将有机层合并并用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩至干燥，得到2-(氧杂环丁烷-3-叉基)乙腈(92)(8.0g，60％)，为油状物，其静置后固化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.43-5.35(m，2H)，5.35-5.23(m，3H)；13C NMR(300MHz，DMSO)δ163.57，114.17，90.88，78.66，78.53.IR(KBr)2219cm-1；
C5H5NO：计算值：C，63.15；H，5.30；N，14.73；实测值：C，63.00；H，5.36；N，14.44。
Figure BPA00001346511900591
实施例14：1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)环丙腈(95)
Figure BPA00001346511900592
往N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(18)(0.20g，0.81mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入1-氰基环丙烷甲酸(88)(0.099g，0.89mmol)、二异丙基乙基胺(0.26g，2.03mmol)并冷却至-10℃。往该混合物加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BPA00001346511900593
(HATU，0.34g，0.89mmol)并在低于10℃下搅拌1小时。反应混合物用水(15mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用水(2x15mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥并真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(硅胶12g，用0-100％CMA 80/氯仿洗脱)，得到1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)环丙腈(95)(125mg，45.6％)，为浅米色固体；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.83(s，1H)，7.72(dd，J＝1.5，2.6，1H)，6.95(d，J＝3.9，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.6，1H)，4.99(s，1H)，4.03-3.70(m，4H)，3.40(s，3H)，2.49-2.38(m，1H)，1.94-1.76(m，1H)，1.75-1.59(m，3H)，1.56-1.45(m，2H)，1.07(d，J＝7.2，3H)；MS(ES+)：339.1(M+1)；
HPLC(Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱，″A″缓冲液＝(98％0.1M乙酸铵/2％乙腈)，″B″缓冲液＝100％乙腈，UV吸收值；Rt＝17.207(97.84％))；
C18H22N6O·0.5H2O：计算值：C，62.22；H，6.67；N，24.19；实测值：C，62.07；H，6.85；N，24.00.
实施例15：2-(3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-基)氧杂环丁烷-3-基)乙腈(101)
Figure BPA00001346511900602
往N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(18)(0.30g，1.22mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入2-(氧杂环丁烷-3-叉基)乙腈(92)(0.127，1.34mmol)和二异丙基乙基胺(0.43mL，2.44mmol)并在室温下搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶12g，用0-100％CMA 80/氯仿洗脱)，得到2-(3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-基)氧杂环丁烷-3-基)乙腈(101)(10mg，3％)，为灰白色固体；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.59(dd，J＝1.5，2.6，1H)，6.81(d，J＝3.7，1H)，6.64(dd，J＝2.7，4.6.1H)，5.31(s，1H)，4.65(dd，J＝6.3，15.8，2H)，4.42(dd，J＝6.3，25.7，2H)，3.79(s，3H)，2.91-2.82(m，3H)，2.79-2.69(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.27-2.12(M，1H)，1.87-1.71(m，2H)，1.00(d，J＝7.0，3H)；IR(KBr)2243cm-1；MS(ES-)：375.0(M+35)；
HPLC[改良的5191方法，Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱，″A″缓冲液＝(98％0.1M乙酸铵/2％乙腈)，″B″缓冲液＝100％乙腈，UV吸收值；Rt＝17.361(95.62％)]。
Figure BPA00001346511900611
实施例16：N-((3R，4R)-1-(呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(28)
Figure BPA00001346511900612
往4-氯呋喃并[3，2-d]嘧啶(23)(0.233g，1.5mmol)在二
Figure BPA00001346511900613
烷(2mL)中的溶液中加入3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈·盐酸盐(21)(0.349g，1.5mmol)、碳酸氢钠(126mg，1.5mmol)和水(5mL)。在回流下将反应混合物加热并搅拌1小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将有机层合并，用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥并真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶12g，用0-50％CMA 80/氯仿洗脱)，得到N-((3R，4R)-1-(呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-胺(28)(7mg，1.3％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33(s，2H)，8.00(d，J＝6.2，2H)，6.86(s，2H)，5.18(s，1H)，4.56-4.49(m，1H)，4.44-4.29(m，2H)，4.20-4.(s，1H)，3.42(s，3H)，2.59-2.46(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.92-1.78(s，1H)，1.16(d，J＝7.0，3H).MS(ES+)365.1(100％：M+1)，387(50％，M+23).
进一步洗脱，得到3-((3R，4R)-3-(呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(24)(34mg，7.23％)，为白色固体；mp 107.7℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)(350°K)δ8.34(s，1H)，8.16(d，J＝2.2，1H)，6.92(d，J＝2.1，1H)，4.87(dd，J＝12.0，6.9Hz，1H)，4.09-3.89(m，2H)，3.82(s，2H)，3.45(s，2H)，3.31(s，3H)，2.37(s，1H)，1.85-1.58(m，2H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)3.4.1(100％：M-1)，336(30％，M+23).
Figure BPA00001346511900621
实施例17：N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基-1-(吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基)哌啶-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(30).
Figure BPA00001346511900622
在100℃下，将(3R，4R)-N，4-二甲基哌啶-3-胺·二盐酸盐(29)(0.1g，0.49mmol)、4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪(16)(0.16g，1.04mmol)、碳酸氢钠(0.093g，1.11mmol)在二
Figure BPA00001346511900631
烷(2mL)和水(2mL)中的混合物微波辐射10分钟。另加入4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪(0.05g，0.32mmol)和碳酸氢钠(0.05g，0.59mmol)并在100℃下继续微波加热50分钟。将反应混合物真空浓缩，得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶12g，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基-1-(吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基)哌啶-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(30)(0.12g，67.5％)，为白色固体；mp 103.4℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72(td，J＝1.4，2.9，2H)，6.96(dd，J＝1.3，4.6，2H)，6.67(td，J＝2.7，4.5，2H)，5.11(s，1H)，4.41(dd，J＝3.8，13.1，1H)，4.29-4.10(m，2H)，4.02-3.88(m，1H)，3.41(s，3H)，1.87(dd，J＝4.4，8.9，1H)，1.81-1.64(m，2H)，1.11(d，J＝7.1，3H)；MS(ES+)363.1(100％：M+1).
HPLC[(Zorbax SBC3，3.0x150mm，5μm，带有ZGC SBC3，2.1x12.5mm保护柱。流动相：0.1M乙酸铵/乙腈)，Rt＝19.482分钟，(98.92％)]；
C19H22N8·0.25H2O：计算值：C，62.19；H，6.18；N，30.53；实测值：C，62.11；H，6.01；N，30.14。
中间体化合物(29)的制备
a.往二-对甲苯酰-L-酒石酸二-((3R，4R)-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺)(9)(20.0g，48mmol)在二
Figure BPA00001346511900632
烷/水(2∶1，120mL)中的溶液中加入3N NaOH(25.6mL，76.8mmol))和boc酸酐(11.52g，52.8mmol)。在室温下将该反应搅拌过夜。TLC分析表明无反应(pH不为碱性)。往反应混合物中加入3N NaOH(16mL，48mmol)、boc酸酐(10.5g，48mmol)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩来除去二
Figure BPA00001346511900633
烷，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到的残余物经快速柱色谱纯化(240g硅胶，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(59)(17.9g，82％)，为无色油状物，其被boc酸酐污染(通过NMR分析)。将其原样用于下一步。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.47-7.18(m，5H)，4.03(d，J＝7.1Hz，1H)，3.42(q，J＝13.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.66(m，2H)，2.36(m，1H)，2.12(m，1H)，1.86(m，1H)，1.51(m，2H)，1.37(s，9H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)：319.2(100％，M+1).
b.往以上(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(59)(17.9g)在乙醇(200mL)中的溶液中加入Pd/C(10％在碳上，1.5g)并在Parr Shaker(60psi)上氢化72小时。反应混合物经Celite硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩，得到甲基((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60)和(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(61)(12.18g)的混合物，为无色油状物，将其原样用于下一步。将该粗制的无色油状物通过快速柱色谱纯化得到甲基((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的分析样品。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.89(s，1H)，3.44(q，J＝7.0Hz，1H)，3.00-2.85(m，4H)，2.72(dd，J＝4.1，12.2Hz，2H)，2.53(d，J＝15.0Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.51(m，1H)，1.39(s，9H)，1.06(t，J＝7.0Hz，1H)，0.90(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ES+)：229.2(100％，M+1).
c.往冷却至0℃的含由以上步骤得到的甲基((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60)和(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(61(11.4g，50mmol)混合物在二氯甲烷(250mL)中的溶液中加入氰基乙酸(6.8g，80mmol)、EDCI(15.3g，80mmol)、三乙胺(14mL，100mmol)、HOBT(6.7g，50mmol)和DMAP(0.6g，5mmol)。让该反应升至室温并在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(2x100mL)洗涤，经MgSO4干燥，随后真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，400g，用0-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(61)(4.2g，28％)，为油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.91(s，1H)，3.53(s，2H)，3.39(s，1H)，3.2-3.05(m，1H)，2.77(s，3H)，2.03(s，1H)，1.49(d，J＝4.7Hz，2H)，1.39(d，J＝1.1Hz，18H)，0.91(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ES+)：679.32(100％，2M+Na)；
C17H32N2O4：计算值：C，62.17；H，9.82；N，8.53；实测值：C，61.79；H，9.72；N，8.73。
进一步洗脱，得到(3R，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(62)(6.58g，45％)，为白色固体；mp 118.3℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.16-4.01(m，2H)，4.00-3.85(m，1H)，3.71(dd，J＝6.9，13.3Hz，1H)，3.66-3.38(m，2H)，3.25(d，J＝4.4Hz，1H)，2.75(d，J＝7.2Hz，3H)，2.10(s，1H)，1.69-1.44(m，2H)，1.40(s，9H)，0.93(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)：613.3(100％，2M+Na)；
C15H25N3O3：计算值：C，60.99；H，8.53；N，14.23；实测值：C，61.12；H，8.60；N，14.04。
d.往(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(61)(4.18g，12.73mmol)在THF(32mL)中的溶液中加入4M在二
Figure BPA00001346511900651
烷中的HCl(64mL，254.6mmol)。在室温下将该反应搅拌过夜。通过过滤收集得到的固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到(3R，4R)-N，4-二甲基哌啶-3-胺·二盐酸盐(29)(2.49g，97％)，为白色固体；mp 236.9℃。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.56(s，3H)，9.17(s，1H)，3.40(d，J＝13.5Hz，2H)，3.23(s，1H)，3.04(s，2H)，2.59(s，3H)，2.40(s，1H)，1.87(s，1H)，1.72(s，1H)，1.06(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ES+)：129.3(25％，M+1)；
C7H18Cl2N2：计算值：C，41.80；H，9.02；N，13.93；Cl，35.25；实测值：C，41.60；H，9.07；N，13.45；Cl，35.68。
Figure BPA00001346511900652
实施例18：N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺(72)
Figure BPA00001346511900661
往4-氯-3a，7a-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(71)(WO2003009852，0.1g，0.655mmol)在二
Figure BPA00001346511900662
烷(2mL)中的溶液中加入3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈·盐酸盐(21)(0.2g，0.86mmol)、碳酸钾(0.475g，3.44mmol)、水(5mL)并在100℃下加热并搅拌96小时。反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥并真空浓缩。得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，12g，用0-50％CMA 80/氯仿洗脱)，得到N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺(72)(65mg，40.6％)，为米色固体；mp 126.9℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.29(s，1H)，7.68(d，J＝5.7，1H)，7.32-7.14(m，1H)，6.81(dd，J＝0.8，5.7，1H)，6.57-6.41(m，1H)，3.66(dt，J＝6.9，13.7，2H)，3.44-3.36(m，2H)，3.34(s，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.00-1.86(m，1H)，1.58(tdd，J＝4.0，9.2，17.0，3H)，0.96(d，J＝6.9，3H)；MS(ES+)245.2(100％：M+1).
实施例19：以下说明了在人中用于治疗性或预防性用途的包含式I化合物(′化合物X′)的代表性药物剂型。
Figure BPA00001346511900663
Figure BPA00001346511900681
以上制剂可通过药剂领域熟知的常规方法得到。
虽然各自通过引用结合，但是所有的出版物、专利和专利文献通过引用结合在本文中。关于各种具体和优选的实施方案和技术本发明已有描述。但是，应当理解在保持在本发明精神和范围内的同时可进行许多变化和修饰。

Claims (26)

1.式I化合物或其盐：
Figure FPA00001346511800011
其中：
R1为H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环、杂芳基、芳基，其中R1的任何烷基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Ra取代，且其中R1的任何杂芳基或芳基可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Rc取代；或R1为-C(Rg)(Rh)-C(Rk)(Rm)-CN；
各Ra基团独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rb、OH、CN、ORb、-O-芳基、-O-杂环、-O-杂芳基、-OC(O)Rb、-OC(O)NHRb、氧代基、SH、SRb、-S-芳基、-S-杂芳基、-S(O)Rb、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rb、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRbRb、-NH2、-NHRb、-NRbRb、-NHCORb、-NHCO芳基-NHCO杂芳基、-NHCO2Rb、-NHCONH2、-NHCONHRb、-NHS(O)2Rb、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、＝NORb、CHO、-C(O)Rb、-C(O)OH、-C(O)ORb、-C(O)NH2、-C(O)NHRb、-C(O)NRbRb、-C(O)杂环、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)Rb且其中Ra的任何芳基、杂芳基或杂环可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Rc基团取代；
各Rb独立地为低级烷基或低级环烷基，其中低级烷基或低级环烷基可任选被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、-O-低级烷基、-NH-低级烷基、-C(O)NH-低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、其杂环可被一个或多个(例如1、2或3个)低级烷基取代的杂环和杂芳基；
各Rc独立地为卤素、芳基、Rd、OH、CN、ORd、-O芳基、-OC(O)Rd、-OC(O)NHRd、SH、SRd、-S-芳基、-S-杂芳基、-S(O)Rd、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rd、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NHRd、-S(O)2NRdRd、-NH2、-NHRd、-NRdRd、-NHCORd、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rd、-NHCONH2、-NHCONHRd、-NHS(O)2Rd、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rd、-C(O)OH、-C(O)ORd、-C(O)NH2、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRd、-C(O)环状氨基、-C(O)C(O)Rd、杂环或杂芳基，其中任何芳基可任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Re基团取代；
各Rd独立地为低级烷基或低级环烷基，其中低级烷基或低级环烷基可任选被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、-O-低级烷基、-NH-低级烷基、-C(O)NH-低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、其杂环可被一个或多个(例如1、2或3个)低级烷基取代的杂环和杂芳基；
各Re独立地为卤素、芳基、Rf、OH、CN、ORf、-O芳基、-OC(O)Rf、-OC(O)NHRf、氧代基、SH、SRf、-S-芳基、-S-杂芳基、-S(O)Rf、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rf、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-NH2、-NHRf、-NRfRf、-NHCORf、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rf、-NHCONH2、-NHCONHRf、-NHS(O)2Rf、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rf、-C(O)OH、-C(O)ORf、-C(O)NH2、-C(O)NHRf、-C(O)NRfRd、-C(O)环状氨基、-C(O)C(O)Rd、杂环或杂芳基；
各Rf独立地为低级烷基或低级环烷基，其中低级烷基或低级环烷基可任选被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、-O-低级烷基、-NH-低级烷基、-C(O)NH-低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、其杂环可被一个或多个(例如1、2或3个)低级烷基取代的杂环和杂芳基；
Rg与Rh一起为-CH2-O-CH2；Rk和Rm各自为H，或与它们连接的碳一起形成C3-C6螺-碳环；和
W选自：
Figure FPA00001346511800031
Figure FPA00001346511800041
条件是式I化合物不为：
2.权利要求1的化合物，所述化合物为式Ia化合物或其盐：
Figure FPA00001346511800052
其中：
Rn与Rp一起为氧代基(＝O)或-CH2-O-CH2-；
Rs和Rt各自为H，或与它们连接的碳一起形成C3-C6螺-碳环；和
W具有权利要求1中定义的任何值。
3.权利要求2的化合物，其中式Ia化合物为式Ib化合物：
Figure FPA00001346511800053
4.权利要求3的化合物，其中W选自：
Figure FPA00001346511800061
5.权利要求2的化合物，其中Rn和Rp一起为氧代基(＝O)。
6.权利要求2的化合物，其中Rn与Rp一起为-CH2-O-CH2-。
7.权利要求2的化合物，其中Rs与Rt各自为H。
8.权利要求2的化合物，其中Rs与Rt与它们连接的碳一起形成C3-C6螺-碳环。
9.权利要求2的化合物，其中Rs与Rt与它们连接的碳一起形成C3螺-碳环。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中W选自：
Figure FPA00001346511800071
11.权利要求1的化合物，其中式I化合物为具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001346511800072
12.权利要求1的化合物，其中式I化合物为具有以下结构的化合物：
13.权利要求1的化合物，所述化合物为下式化合物或其盐，
Figure FPA00001346511800081
14.权利要求1的化合物，所述化合物为下式化合物或其盐，
Figure FPA00001346511800091
15.权利要求1的化合物，所述化合物为下式化合物或其盐，
Figure FPA00001346511800092
16.一种药物组合物，所述药物组合物包括如权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
17.一种治疗与哺乳动物中病理性Jak活化有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物如权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
18.用于预防性或治疗性处理与病理性Jak活化有关的疾病或病症的如权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
19.用于医学疗法的如权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中与病理性Jak活化有关的疾病或病症的药物中的用途。
21.权利要求17、18或20，其中所述与病理性Jak活化有关的疾病或病症为癌症。
22.权利要求17、18或20，其中所述与病理性Jak活化有关的疾病或病症为血液或其他的恶性肿瘤。
23.一种抑制哺乳动物中免疫应答的方法，所述方法包括给予哺乳动物如权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
24.用于预防性或治疗性抑制免疫应答的如权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制哺乳动物中免疫应答的药物中的用途。
26.一种制备如权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其盐的方法，所述方法包括：
a.使相应的式20化合物：
其中X为合适的离去基团
与相应的式102化合物反应：
Figure FPA00001346511800102
得到式I化合物或其盐；或
b.使相应的式104化合物：
与相应的式R1-X化合物反应，其中X为适合的离去基团，得到式I化合物。
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