CN117164519A - 一种l-肌肽的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药品制备领域，具体公开了一种L‑肌肽的合成方法，反应方程式如下：所述催化剂A为[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2。本发明的有益效果：目前，传统的酯化反应需要在较高温度(80℃左右)下反应较长时间(6h左右)，本本发明采用了新的催化剂[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2，类似于离子液体，可以在室温(20‑30℃)短时间(30min)内催化氰乙酸、N‑羟基丁二酰亚胺进行酯化反应，避免了因长时间的高温反应造成酯化产物分解，和因高温发生氧化反应而产生副产物的问题，提高了收率和纯度。
Description
技术领域
本发明属于医药品制备领域，具体公开了一种L-肌肽的合成方法。
背景技术
肌肽(L-Carnosine)，学名β-丙氨酰-L-组氨酸，是一种由β-丙氨酸和L-组氨酸两种氨基酸组成的二肽，肌肉和脑部的组织含有很高浓度的肌肽。研究表明：肌肽具有很强的抗氧化能力，对人体有益。现有的肌肽合成方法分为生物合成法和化学合成法，生物合成法主要利用生物酶催化酯化后的β-丙氨酸与L-组氨酸合成肌肽，但是由于生物酶的活性要求严格，反应体系中的有机相对生物酶的活性具有抑制作用，因此通过生物酶制备得到的肌肽往往存在产量低的问题。化学合成法是目前合成肌肽的主要方法，该方法主要分为两大类：一类的合成路线是利用β-丙氨酸经过氨基保护后，对β-丙氨酸上的羧基进行活化，活化后的β-丙氨酸与L-组氨酸形成肽键后脱去保护基团得到肌肽，根据不同的保护基团方法也较多，但是这些方法的整体路线步骤较长，直接导致总收率较低，不利于产品的大规模使用和推广；另一类的合成路线通过将β-丙氨酸的前体进行酯化后与L-组氨酸发生酰基化反应，经催化加氢还原获得肌肽，此种路线合成步骤简单，但是由于反应过程中需要高温催化酯化反应，而高温对于酯化后的产物具有分解的消极作用，导致得到的产物收率较低。
因此，设计一种反应路线短、反应温度低和收率高的肌肽合成方法，具有重要意义。
发明内容
根据现有技术的不足，本发明公开了一种L-肌肽的合成方法，反应方程式如下：
所述催化剂A为[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2。
优选的，所述催化剂A的制备方法为：
将乙酰三苯基氯化磷、六水合氯化铝分散在甲醇中，加热搅拌，蒸发溶剂，得到[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2催化剂。
优选的，所述催化剂B为氧化钙/氧化锶；
所述催化剂B的制备方法为：
将氧化钙溶于水中，将硝酸锶溶于水中，然后将硝酸锶溶液匀速滴入氧化钙溶液中，滴加结束后继续搅拌，静置、烘干、煅烧，得到氧化钙/氧化锶催化剂。
优选的，所述氰乙酸、N-羟基丁二酰亚胺、催化剂A的摩尔比为10：(10-12)：(0.5-1.5)。
优选的，所述催化剂A催化反应时，采用的溶剂选自选四氢呋喃、1，4二氧六环、DMF、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
优选的，所述催化剂A催化反应的条件为20-30℃反应不少于30min。
优选的，L-组氨酸、中间体Ⅰ、催化剂B的摩尔比为5：(5-6)：(0.5-1.5)。
优选的，所述催化剂B催化反应时，采用的溶剂选自选四氢呋喃、1，4二氧六环、DMF、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
优选的，所述催化剂B催化反应的时间不少于1h。
优选的，所述催化加氢时采用的催化剂为质量分数为10％Pd/C、氢氧化钯、雷尼镍中的任意一种；
催化加氢时，采用的溶剂选自氨水溶液，氨甲醇溶液、氨四氢呋喃溶液中的任意一种。
本发明的有益效果：
1、目前，传统的酯化反应需要在较高温度(80℃左右)下反应较长时间(6h左右)，本本发明采用了新的催化剂[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2，类似于离子液体，可以在室温(20-30℃)短时间(30min)内催化氰乙酸，N-羟基丁二酰亚胺进行酯化反应，避免了因长时间的高温反应造成酯化产物分解，和因高温发生氧化反应而产生副产物的问题，提高了收率和纯度。
2、本发明在生成肌肽前体物的过程中，利用CaO/SrO催化剂催化L-组氨酸、与中间体Ⅰ反应，反应温和，且作为活性中心的碱性中心位点多(Ca2+、Sr2+)、碱性强度大，催化效率高，提高了肌肽前体物的纯度和收率。
3、本发明提供的的合成方法具有合成路线短、操作简单和步骤少的优势。
具体实施方式
除非另有说明，以下本发明中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
其中，乙酰三苯基氯化磷采购于爱必信；
六水合氯化铝、氧化钙、硝酸锶均采购于国药集团；
氰乙酸、N-羟基丁二酰亚胺、Pd/C采购于西格玛；
L-组氨酸采购于上海泽叶生物科技有限公司；
制备例1
[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2催化剂的制备：
称取4mol乙酰三苯基氯化磷、8mol六水合氯化铝分散在适量的甲醇中，在60℃下搅拌加热30-40min后，蒸发溶剂，得到[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2催化剂。
制备例2
氧化钙/氧化锶催化剂的制备：
将10mol氧化钙溶于适量的水中，将2mol硝酸锶溶于适量水中，然后将硝酸锶溶液持续1h匀速滴入氧化钙溶液中，滴加结束后继续搅拌1h，静置12h后置于105℃烘干箱中干燥，600℃煅烧2h，得到氧化钙/氧化锶催化剂。
实施例1:
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
将10mol氰乙酸，11mol N-羟基丁二酰亚胺分散在10L四氢呋喃中，在25℃下搅拌20min，加入1mol[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2，在25℃下搅拌1h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅰ,纯度99.8％，收率97.8％；
S2、中间体Ⅱ的制备：
将5mol L-组氨酸、5.5mol中间体Ⅰ分散在5L四氢呋喃中，搅拌、加热回流10min，加入1mol氧化钙/氧化锶反应2h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅱ，纯度98.2％，收率95.6％；
S3、L-肌肽的制备：
将2mol中间体Ⅱ、44g质量分数为10％Pd/C、0.6L氨水和2.4L乙醇加入氢化反应釜中，抽真空，通氮气置换3次，保持反应釜氢气压力为18-20MPa，在60℃下反应20h，经硅藻土除去Pd/C，滤液浓缩蒸干，利用乙醇重结晶，得到白色固体为L-肌肽,纯度96.4％，收率90.5％。
实施例2
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
将10mol氰乙酸，11mol N-羟基丁二酰亚胺分散在10L四氢呋喃中，在20℃下搅拌20min，加入1mol[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2，在20℃下搅拌1h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅰ,纯度99.6％，收率97.5％；
S2、中间体Ⅱ的制备：
同实施例1；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
实施例3
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
将10mol氰乙酸，11mol N-羟基丁二酰亚胺分散在10L四氢呋喃中，在30℃下搅拌20min，加入1mol[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2，在30℃下搅拌1h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅰ,纯度99.1％，收率97.0％；
S2、中间体Ⅱ的制备：
同实施例1；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
实施例4
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
将10mol氰乙酸，11mol N-羟基丁二酰亚胺分散在10L四氢呋喃中，在25℃下搅拌20min，加入0.5mol[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2，在25℃下搅拌1h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅰ,纯度98.5％，收率96.3％；
S2、中间体Ⅱ的制备：
同实施例1；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
实施例5
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
将10mol氰乙酸，11mol N-羟基丁二酰亚胺分散在10L四氢呋喃中，在25℃下搅拌20min，加入1.5mol[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2，在25℃下搅拌1h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅰ,纯度97.9％，收率96.8％；
S2、中间体Ⅱ的制备：
同实施例1；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
实施例6
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
将10mol氰乙酸，11mol N-羟基丁二酰亚胺分散在10L四氢呋喃中，在25℃下搅拌20min，加入1mol[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2，在25℃下搅拌30min，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅰ,纯度97.7％，收率96.4％；
S2、中间体Ⅱ的制备：
同实施例1；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
实施例7
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
将10mol氰乙酸，11mol N-羟基丁二酰亚胺分散在10L四氢呋喃中，在25℃下搅拌20min，加入1mol[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2，在25℃下搅拌2h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅰ,纯度96.9％，收率96.5％；
S2、中间体Ⅱ的制备：
同实施例1；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
实施例8
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
同实施例1；
S2、中间体Ⅱ的制备：
将5mol L-组氨酸、5.5mol中间体Ⅰ分散在5L四氢呋喃中，搅拌、加热回流10min，加入1mol氧化钙/氧化锶反应1h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅱ，纯度97.3％，收率93.8％；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
实施例9
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
同实施例1；
S2、中间体Ⅱ的制备：
将5mol L-组氨酸、5.5mol中间体Ⅰ分散在5L四氢呋喃中，搅拌、加热回流10min，加入1mol氧化钙/氧化锶反应3h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅱ，纯度97.5％，收率95.3％；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
实施例10
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
同实施例1；
S2、中间体Ⅱ的制备：
将5mol L-组氨酸、5.5mol中间体Ⅰ分散在5L四氢呋喃中，搅拌、加热回流10min，加入0.5mol氧化钙/氧化锶反应2h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅱ，纯度96.8％，收率94.6％；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
实施例11
一种L-肌肽的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：
同实施例1；
S2、中间体Ⅱ的制备：
将5mol L-组氨酸、5.5mol中间体Ⅰ分散在5L四氢呋喃中，搅拌、加热回流10min，加入1.5mol氧化钙/氧化锶反应2h，取样检测，反应结束，蒸发溶剂，用适量的去离子水和甲基叔丁基醚进行萃取，取有机层用去离子水洗涤三次，旋干，得到中间体Ⅱ，纯度97.3％，收率95.1％；
S3、L-肌肽的制备：
同实施例1。
以上所述的实施例对比本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明。在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
Claims (10)
1.一种L-肌肽的合成方法，其特征在于，反应方程式如下：
所述催化剂A为[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂A的制备方法为：
将乙酰三苯基氯化磷、六水合氯化铝分散在甲醇中，加热搅拌，蒸发溶剂，得到[乙酰三苯基氯化磷][六水合氯化铝]2催化剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂B为氧化钙/氧化锶；
所述催化剂B的制备方法为：
将氧化钙溶于水中，将硝酸锶溶于水中，然后将硝酸锶溶液匀速滴入氧化钙溶液中，滴加结束后继续搅拌，静置、烘干、煅烧，得到氧化钙/氧化锶催化剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氰乙酸、N-羟基丁二酰亚胺、催化剂A的摩尔比为10：(10-12)：(0.5-1.5)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂A催化反应时，采用的溶剂选自选四氢呋喃、1，4二氧六环、DMF、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂A催化反应的条件为20-30℃反应不少于30min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，L-组氨酸、中间体Ⅰ、催化剂B的摩尔比为5：(5-6)：(0.5-1.5)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂B催化反应时，采用的溶剂选自选四氢呋喃、1，4二氧六环、DMF、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂B催化反应的时间不少于1h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化加氢时采用的催化剂为质量分数为10％Pd/C、氢氧化钯、雷尼镍中的任意一种；
催化加氢时，采用的溶剂选自氨水溶液，氨甲醇溶液、氨四氢呋喃溶液中的任意一种。
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2023
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