CN107304171A - 一种奥司他韦的合成方法 - Google Patents

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郑战江
曹建
崔玉明
徐征
杨科芳
蒋剑雄
胡炜锋
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，为解决目前奥司他韦的合成方法中反应步骤多，总产率低，成本高等问题，本发明提供一种奥司他韦的合成方法，包括以下步骤：(1)以3‑戊氧基乙醛和硝基烯烃为底物，在路易斯酸的存在下，在催化剂的催化下，反应得到醛中间体A；(2)所得的醛中间体A，在碱催化剂作用下，再和2‑二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯反应，得到环己烯基中间体B；(3)环己烯基中间体B再和对甲苯硫酚进反应得到环己烷中间体C；(4)硝基环己烷中间体C在锌粉和三甲基氯硅烷的作用下得到化合物D；(5)步骤4所得的中间体D在氨气和碳酸钾的作用下得到终产物奥司他韦。该方法具有路线短，催化剂易回收等特点。

Description

一种奥司他韦的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及治疗流感病毒的药物奥司他韦的制备方法。
背景技术
奥司他韦(Oseltamivir)是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。发展此类特效药及其衍生物成为全球的研究热点。但是目前已知的奥司他韦的合成方法，都有反应步骤多，总产率低，成本高等缺点。因而发展一种高效低成本的合成方法成为化学界的挑战。
2010年，马大为课题组报道了Michael/Horner-Wadsworth-Emmons串联的反应来合成奥司他韦(Angew.Chem.Int.Ed.2009，49，4656.)，他们选取乙酰基保护的乙酰胺基硝基烯烃和3-戊氧基乙醛为起始原料，以二萘基脯氨醇硅醚为催化剂，经过关键Michael加成反应构建2个手性中心，再经过后续反应转化得到奥司他韦产物。这些方法都具有路线短，操作方便等优点，但是催化剂二芳基脯氨醇硅醚的合成比较麻烦，成本较高，同时脯氨醇硅醚催化剂不仅价格昂贵，而且不能回收，反应结构式为：
发明内容
为解决目前已知的奥司他韦的合成方法中反应步骤多，总产率低，成本高等问题，本发明提供一种奥司他韦的合成方法，该方法具有路线短，催化剂易回收等特点。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种奥司他韦的合成方法包括以下步骤：
(1)以3-戊氧基乙醛和硝基烯烃为底物，在路易斯酸的存在下，在催化剂的催化下，进行Michael加成反应得到醛中间体A；
作为优选，硝基烯烃优选为乙酰氨基硝基烯烃。
3-戊氧基乙醛与硝基烯烃的摩尔比为1～10∶1，优选比例为2∶1，
反应体系于0～40℃反应1～24小时，优选为10～40℃反应1～5小时。
作为优选，Michael加成反应体系在二氯甲烷、氯仿中的一种溶剂中反应。
催化剂选自N，N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚催化剂，更优选为N，N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚，催化剂与反应原料硝基烯烃的摩尔比为0.01～1∶1，优选比例为0.05～0.5∶1，更优选为0.1∶1。
路易斯酸选自有机酸，优选甲酸，氯乙酸，苯甲酸，邻硝基苯甲酸，更优选为氯乙酸，有机酸与硝基烯烃的摩尔比为0.01～1∶1，优选摩尔为0.4∶1。
(2)所得的醛中间体A，在碱催化剂作用下，再和2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯进行霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯反应，得到环己烯基中间体B；
碱催化剂选自碱金属的碳酸盐，优选为碳酸铯，碳酸钠、碳酸钾中一种，碱催化剂与硝基烯烃的摩尔比为1～4∶1，优选比例为2.5∶1。
2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯与硝基烯烃的摩尔比为1～5∶1，优选摩尔比为 2∶1。
反应体系于-20～30℃反应1～48小时，优选温度为0℃。
作为优选，霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯反应体系在甲醇，乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行，更优选在乙醇中进行反应。
(3)环己烯基中间体B再和对甲苯硫酚进行Michael加成反应得到环己烷中间体C；
对甲苯硫酚与硝基烯烃的摩尔比为1～5∶1，优选摩尔比为4∶1。
反应体系在-40～30℃反应12～96小时，优选温度为-15℃。
作为优选，Michael加成反应体系在甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行反应，更优选为乙醇。
(4)硝基环己烷中间体C在锌粉和三甲基氯硅烷的作用下得到中间体D；
锌粉与中间体C的摩尔比为5～60∶1，优选摩尔比为50∶1。
三甲基氯硅烷与中间体C的摩尔比为5～150∶1，优选摩尔比为100∶1。
作为优选，反应体系在20～100℃下反应1～24小时，优选温度为50-80℃。
(5)中间体D在氨气和碱的作用下进行逆Michael加成反应，得到终产物奥司他韦。
碱选自碳酸盐，优选为碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯中一种，更优选为碳酸钾，碱与中间体D的摩尔比为1～30∶1，优选摩尔比为20∶1。
反应体系通入氨气、加入碱后反应体系在0～30℃反应1～24小时，优选温度为25℃。
作为优选，逆Michael加成反应在甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行反应，更优选为反应溶剂为乙醇。
本发明的反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：该方法具有路线短，催化剂易回收等特点。
附图说明
图1为实施例1中间体C的氢谱；
图2为实施例1中间体C的碳谱；
图3为实施例1终产物的氢谱；
图4为实施例1终产物的碳谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，实施例中所用原料均可市购。
实施例1
(1)中间体C的合成：
向反应瓶中加入二氯甲烷(6ml)，再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg，2 mmol)，3-戊氧基乙醛(520mg，4mmol)及氯乙酸(76mg，0.8mmol)，最后加入N，N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg，0.2mmol)，所得混合物室温搅拌反应2小时。将反应体系冷至0℃，向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g，4mmol)，碳酸铯(1.60g，5mmol)，再在0℃下搅拌反应3小时，减压除去溶剂，再加入无水乙醇(8mL)，室温搅拌15分钟，接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g，8mmol)，反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2 当量的盐酸淬灭，水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并后的有机相用15mL 饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物用柱层析纯化(硅胶：300-400目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色固体产物C(0.37g，96％ee，40％yield)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝ 8.1Hz，2H)，7.08(t，J＝7.7Hz，2H)，5.91(d，J＝6.5Hz，1H)，5.52(ddd，J＝12.6， 11.0，4.9Hz，1H)，4.45(dd，J＝10.4，4.0Hz，1H)，4.20-4.02(m，2H)，3.97-3.82(m， 2H)，3.19(dq，J＝10.6，5.2Hz，1H)，2.89(dt，J＝13.1，3.3Hz，1H)，2.55(ddd，J＝8.1，6.8，3.4Hz，1H)，2.39(t，J＝13.1Hz，1H)，2.32(d，J＝5.5Hz，3H)，1.94(s，3H)，1.56 -1.30(m，2H)，1.23-1.04(m，5H)，0.83(q，J＝7.5Hz，3H)，0.68-0.56(m，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.46，170.06，137.43，132.69，131.49，129.50，82.77， 80.78，73.41，61.43，55.65，54.13，43.01，27.92，25.19，24.08，23.78，21.04，14.01， 9.14，8.71.HRMS：m/z：[M+Na]+calculated for C23H34N2NaO6S，489.2030；Found 489.2024.
中间体C的氢谱如图1所示，碳谱如图2所示。
(2)奥司他韦的合成：
室温下，向C的乙醇(5mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.14mL，37.2mmol)，再小心加入活性锌粉(0.975g，15mmol)。混合物在70℃下搅拌反应2小时，接着在0℃下通入氨气15分钟，再加入碳酸钾(0.826g，6.02mmol)，所得混合物室温搅拌反应6小时，减压除去乙醇，在0℃下加入2当量的盐酸(10mL)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用28％的液氨中和。水相用含10％甲醇的氯仿(20mL)萃取三次，有机相合并后，用饱和的食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到终产物奥司他韦(0.075g，96％ee，80％yield)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(s，1H)，6.42(s，1H)，4.20(dd，J＝13.9，7.0Hz， 3H)，3.65(dd，J＝19.1，8.6Hz，1H)，3.34(dd，J＝12.1，6.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝17.5， 4.9Hz，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.05(s，3H)，1.57-1.44(m，5H)，1.28(dd，J＝14.3，7.2Hz，4H)，0.89(q，J＝7.5Hz，7H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.58， 166.23，137.87，129.07，81.89，74.89，60.91，57.77，49.20，32.74，26.21，25.66，23.70， 14.18，9.53，9.27.HRMS：m/z：[M+H]+calculated for C16H29N2O4，313.2122； Found 313.2120.
终产物的氢谱如图3所示，碳谱如图4所示。
实施例2
(1)中间体C的合成：
向反应瓶中加入二氯甲烷(6ml)，再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg，2 mmol)，3-戊氧基乙醛(520mg，4mmol)及邻硝基苯甲酸(134mg，0.8mmol)，最后加入N，N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg，0.2mmol)，所得混合物室温搅拌反应3小时。将反应体系冷至0℃，向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g，4mmol)，碳酸铯(1.60g，5mmol)，再在0℃下搅拌反应3小时，减压除去溶剂，再加入无水乙醇(8mL)，室温搅拌15分钟，接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g，8mmol)，反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2当量的盐酸淬灭，水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并后的有机相用15mL饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物用柱层析纯化(硅胶：300-400目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色固体产物C(0.35g，96％ee，38％yield)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(t，J＝7.7Hz，2H)，5.91(d，J＝6.5Hz，1H)，5.52(ddd， J＝12.6，11.0，4.9Hz，1H)，4.45(dd，J＝10.4，4.0Hz，1H)，4.20-4.02(m，2H)，3.97 -3.82(m，2H)，3.19(dq，J＝10.6，5.2Hz，1H)，2.89(dt，J＝13.1，3.3Hz，1H)，2.55(ddd，J＝8.1，6.8，3.4Hz，1H)，2.39(t，J＝13.1Hz，1H)，2.32(d，J＝5.5Hz，3H)， 1.94(s，3H)，1.56-1.30(m，2H)，1.23-1.04(m，5H)，0.83(q，J＝7.5Hz，3H)，0.68 -0.56(m，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ171.46，170.06，137.43，132.69， 131.49，129.50，82.77，80.78，73.41，61.43，55.65，54.13，43.01，27.92，25.19，24.08， 23.78，21.04，14.01，9.14，8.71.HRMS：m/z：[M+Na]+calculated for C23H34N2NaO6S， 489.2030；Found 489.2024.
(2)奥司他韦的合成：
室温下，向C的乙醇(5mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.14mL，37.2mmol)，再小心加入活性锌粉(0.975g，15mmol)。混合物在70℃下搅拌反应2小时，接着在0℃下通入氨气15分钟，再加入碳酸铯(1.96g，6.02mmol)，所得混合物室温搅拌反应6小时，减压除去乙醇，在0℃下加入2当量的盐酸(10mL)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用28％的液氨中和。水相用含10％甲醇的氯仿(20mL)萃取三次，有机相合并后，用饱和的食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到终产物奥司他韦(0.071g，96％ee，76％yield)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(s，1H)，6.42(s，1H)，4.20(dd，J＝13.9，7.0Hz， 3H)，3.65(dd，J＝19.1，8.6Hz，1H)，3.34(dd，J＝12.1，6.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝17.5， 4.9Hz，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.05(s，3H)，1.57-1.44(m，5H)，1.28(dd，J＝ 14.3，7.2Hz，4H)，0.89(q，J＝7.5Hz，7H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.58， 166.23，137.87，129.07，81.89，74.89，60.91，57.77，49.20，32.74，26.21，25.66，23.70， 14.18，9.53，9.27.HRMS：m/z：[M+H]+calculated for C16H29N2O4，313.2122； Found 313.2120.
实施例3
(1)中间体C的合成：
向反应瓶中加入三氯甲烷(6ml)，再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg，2 mmol)，3-戊氧基乙醛(520mg，4mmol)及苯甲酸(98mg，0.8mmol)，最后加入N，N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg，0.2mmol)，所得混合物室温搅拌反应2小时。将反应体系冷至0℃，向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g，4mmol)，碳酸铯(1.60g，5mmol)，再在0℃下搅拌反应3小时，减压除去溶剂，再加入无水乙醇(8mL)，室温搅拌15分钟，接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g，8mmol)，反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2 当量的盐酸淬灭，水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并后的有机相用15mL 饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物用柱层析纯化(硅胶：300-400目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色固体产物(0.31g，95％ee，34％yield)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.08(t，J＝7.7Hz，2H)，5.91(d，J＝6.5Hz，1H)，5.52(ddd，J＝12.6，11.0， 4.9Hz，1H)，4.45(dd，J＝10.4，4.0Hz，1H)，4.20-4.02(m，2H)，3.97-3.82(m，2H)， 3.19(dq，J＝10.6，5.2Hz，1H)，2.89(dt，J＝13.1，3.3Hz，1H)，2.55(ddd，J＝8.1，6.8，3.4Hz，1H)，2.39(t，J＝13.1Hz，1H)，2.32(d，J＝5.5Hz，3H)，1.94(s，3H)，1.56- 1.30(m，2H)，1.23-1.04(m，5H)，0.83(q，J＝7.5Hz，3H)，0.68-0.56(m，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.46，170.06，137.43，132.69，131.49，129.50，82.77， 80.78，73.41，61.43，55.65，54.13，43.01，27.92，25.19，24.08，23.78，21.04，14.01， 9.14，8.71.HRMS：m/z：[M+Na]+calculated for C23H34N2NaO6S，489.2030；Found 489.2024.
(2)奥司他韦的合成：
室温下，向C的乙醇(5mL)溶液中加入三甲基氯硅烷混合物(1.14mL，37.2 mmol)，再小心加入活性锌粉(0.975g，15mmol)。在60℃下搅拌反应2小时，接着在0℃下通入氨气15分钟，再加入碳酸钾(0.826g，6.02mmol)，所得混合物室温搅拌反应6小时，减压除去乙醇，在0℃下加入2当量的盐酸(10mL)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用28％的液氨中和。水相用含10％甲醇的氯仿(20mL)萃取三次，有机相合并后，用饱和的食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到终产物奥司他韦(0.070g，95％ee，75％yield)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(s，1H)，6.42(s，1H)，4.20(dd，J＝13.9，7.0Hz， 3H)，3.65(dd，J＝19.1，8.6Hz，1H)，3.34(dd，J＝12.1，6.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝17.5， 4.9Hz，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.05(s，3H)，1.57-1.44(m，5H)，1.28(dd，J＝ 14.3，7.2Hz，4H)，0.89(q，J＝7.5Hz，7H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.58， 166.23，137.87，129.07，81.89，74.89，60.91，57.77，49.20，32.74，26.21，25.66，23.70， 14.18，9.53，9.27.HRMS：m/z：[M+H]+calculated for C16H29N2O4，313.2122； Found 313.2120.
实施例4
(1)中间体C的合成
向反应瓶中加入三氯甲烷(6ml)，再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg，2 mmol)，3-戊氧基乙醛(520mg，4mmol)及甲酸(37mg，0.8mmol)，最后加入 N，N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg，0.2mmol)，所得混合物室温搅拌反应2小时。将反应体系冷至0℃，向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g，4mmol)，碳酸铯(1.60g，5mmol)，再在0℃下搅拌反应3小时，减压除去溶剂，再加入无水乙醇(8mL)，室温搅拌15分钟，接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g，8mmol)，反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2当量的盐酸淬灭，水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并后的有机相用15mL饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物用柱层析纯化(硅胶：300-400目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色固体产物(0.35g，96％ee，38％yield)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.08(t，J＝7.7Hz，2H)，5.91(d，J＝6.5Hz，1H)，5.52(ddd，J＝12.6，11.0， 4.9Hz，1H)，4.45(dd，J＝10.4，4.0Hz，1H)，4.20-4.02(m，2H)，3.97-3.82(m，2H)， 3.19(dq，J＝10.6，5.2Hz，1H)，2.89(dt，J＝13.1，3.3Hz，1H)，2.55(ddd，J＝8.1，6.8，3.4Hz，1H)，2.39(t，J＝13.1Hz，1H)，2.32(d，J＝5.5Hz，3H)，1.94(s，3H)，1.56- 1.30(m，2H)，1.23-1.04(m，5H)，0.83(q，J＝7.5Hz，3H)，0.68-0.56(m，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.46，170.06，137.43，132.69，131.49，129.50，82.77， 80.78，73.41，61.43，55.65，54.13，43.01，27.92，25.19，24.08，23.78，21.04，14.01， 9.14，8.71.HRMS：m/z：[M+Na]+calculated for C23H34N2NaO6S，489.2030；Found 489.2024.
(2)奥司他韦的合成
室温下，向C的乙醇(5mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.14mL，37.2mmol)，再小心加入活性锌粉(0.975g，15mmol)。混合物在70℃下搅拌反应2小时，接着在0℃下通入氨气15分钟，再加入碳酸钾(0.826g，6.02mmol)，所得混合物室温搅拌反应6小时，减压除去乙醇，在0℃下加入2当量的盐酸(10mL)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用28％的液氨中和。水相用含10％甲醇的氯仿(20mL)萃取三次，有机相合并后，用饱和的食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到终产物奥司他韦(0.072g，96％ee，77％yield)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(s，1H)，6.42(s，1H)，4.20(dd，J＝13.9，7.0Hz， 3H)，3.65(dd，J＝19.1，8.6Hz，1H)，3.34(dd，J＝12.1，6.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝17.5， 4.9Hz，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.05(s，3H)，1.57-1.44(m，5H)，1.28(dd，J＝ 14.3，7.2Hz，4H)，0.89(q，J＝7.5Hz，7H).13C NMR(101 MHz，CDCl3)δ171.58， 166.23，137.87，129.07，81.89，74.89，60.91，57.77，49.20，32.74，26.21，25.66，23.70， 14.18，9.53，9.27.HRMS：m/z：[M+H]+calculated for C16H29N2O4，313.2122； Found 313.2120.
测试例：催化剂的回收使用用操作
实施例1中，合成中间体A的过程中，通过TLC检测反应完全后，向体系中加入2N的盐酸，有机相经洗涤干燥纯化后进入下一步反应，水相所得为催化剂的盐酸盐，经加入碳酸钠中和后，萃取即可得到回收的催化剂，真空干燥后，加入醛和硝基烯烃、添加剂以及溶剂即可循环使用，回收的数据如表1所示(转化率为首步得到醛后通过GC-MS确定的乙酰胺基硝基烯烃的转化率)。
表1：
Cycle 转化率(％) ee(％)
1 95 96
2 90 96
3 82 95
4 58 96

Claims (9)

1.一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：
(1)以3-戊氧基乙醛和硝基烯烃为底物，在路易斯酸的存在下，在催化剂的催化下，进行Michael加成反应得到醛中间体A；
(2)所得的醛中间体A，在碱催化剂作用下，再和2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯进行霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯反应，得到环己烯基中间体B；
(3)环己烯基中间体B再和对甲苯硫酚进行Michael加成反应得到环己烷中间体C；
(4)硝基环己烷中间体C在锌粉和三甲基氯硅烷的作用下得到中间体D；
(5)中间体D在氨气和碱的作用下进行逆Michael加成反应，得到终产物奥司他韦。
2.根据权利要求1所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中硝基烯烃选自乙酰氨基硝基烯烃，3-戊氧基乙醛与硝基烯烃的摩尔比为1～10∶1。
3.根据权利要求1所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(1)反应体系在0～40℃反应1～24小时。
4.根据权利要求1或2所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂选自N，N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚，催化剂与反应原料硝基烯烃的摩尔比为0.01～1∶1。
5.根据权利要求1或2所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的路易斯酸选自有机酸，有机酸与硝基烯烃的摩尔比为0.01～1∶1。
6.根据权利要求1所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱催化剂选自碱金属的碳酸盐，碱催化剂与硝基烯烃的摩尔比为1～4∶1，2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯与硝基烯烃的摩尔比为1～5∶1，反应体系于-20～30℃反应1～48小时。
7.根据权利要求1所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(3)中对甲苯硫酚与硝基烯烃的摩尔比为1～5∶1，反应体系在-40～30℃反应12～96小时。
8.根据权利要求1所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(4)中锌粉与中间体C的摩尔比为5～60∶1，三甲基氯硅烷与中间体C的摩尔比为5～150∶1，反应体系在20～100℃下反应1～24小时。
9.根据权利要求1所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(5)所用的碱选自碳酸盐，碱与中间体D的摩尔比为1～30∶1，反应体系通入氨气、加入碱后反应体系在0～30℃反应1～24小时。
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