CN101735140A - 手性胺基化合物、合成方法及其抗流感药物达菲中间体的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明方法涉及一种手性胺基化合物的合成方法及其用途，本发明提供的合成该化合物的方法简单，原料易得，操作简便，该化合物可以以更短路线合成达菲，适用于工业化生产，并且还可以合成一类多取代的手性四氢吡咯胺药物中间体。

Description

手性胺基化合物、合成方法及其抗流感药物达菲中间体的用途
技术领域
本发明方法涉及一种手性胺基化合物、合成方法及其用途。
背景技术
Figure G2009102005583D00011
学名Oseltamivir，中文名为奥司米韦(商品名为达菲)，是GS-4071的乙酯型前药，可以阻断流感病毒NA对病毒感染细胞表面的唾液酸残基的裂解，从而抑制新生病毒粒从宿主细胞的释放。Oseltamivir具有很高的口服活性，并经过体内肝酯酶的代谢生成活性的GS-4071，而产生抑制流感病毒NA的疗效。
Figure G2009102005583D00012
R＝H，GS-4071，IC50＝1nM；
R＝CH2CH3，GS-4104，Tamiflu
Oseltamivir由Roche公司研发生产并于1999年在瑞士上市，其片剂是第一个口服方便的流感病毒NA抑制剂，用于治疗A型和B型流感，并可减少1-12岁患者并发中耳炎。2000年，Tamiflu的磷酸盐(Oseltamivir phosphate，GS-4101/002)被美国FDA批准上市用于13岁以上的人群预防A型和B型流感。同时Tamiflu的耐受性很好，没有严重副作用的报道。
Tamiflu的合成路线主要有以下几条：
目前工业上使用最为成熟的是Roche公司开发的以莽草酸((-)-shikimic acid)为起始原料的路线(J.Am.Chem.Soc.，1997，119，681)。
Figure G2009102005583D00021
2006年Corey提出的合成路线，12步总收率27％(J.Am.Chem.Soc.，2006，128，6310)。
Figure G2009102005583D00022
2008年Trost提出的合成路线，8步总收率30％(Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，3759)。
2009年Hayashi提出的合成路线，总收率57％(Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，1304)。
Figure G2009102005583D00032
最近几年由于H5N1型病毒引起的禽流感肆虐，使得Tamiflu的需求量越来越大。人们期望能开发出更为经济，操作简便的新合成路线，以便于更加效率的合成达菲。
多取代的手性四氢吡咯胺中间体在多种药物或活性分子中广泛存在，例如：
Figure G2009102005583D00041
总结目前合成多取代的手性四氢吡咯胺的方法都具有步骤冗长，产率不高，选择性不好，操作复杂，成本过高等缺点，因此人们急需开发出一种经济简便的合成多取代的手性四氢吡咯胺的方法。
不对称催化为化学家提供了新的有力的工具高效合成复杂的分子。本世纪初，在Barbas，List，MacMillan等人的努力之下，有机催化(organocatalysis)得到了蓬勃的发展，迅速成为不对称催化的新领域(Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，3726)。
有机催化是连接金属有机催化和酶催化以及合成化学和生物有机化学的桥梁。得益于催化剂来源广泛，易制备，价格便宜；易操作，一般不需要无水无氧；避免了有毒的金属残留等优点，有机催化引起了化学界和工业界的极大兴趣，权威杂志的连续评述，已成为当前的热门课题。
不对称催化的对映选择性的Michael加成反应一直以来被认为是最有力而可靠的形成C-C键和C-杂键的方法，大量的实例被应用在全合成当中。因为如此，最近几年里，大量的有机催化的Michael反应见诸报道，包含各种亲核试剂和Michael受体(Synthesis 2007，14，2065-2092)。同时，将Michael反应用在Domino反应或是One-pot反应中用以高效构建多手性中心的复杂分子也已成为当前的热门研究领域。
最近手性胺与羰基化合物形成烯胺或亚胺活化的过渡态的不对称研究取得了显著的进展。化学家们最重要的一个目标就是设计一个底物普适性较强的催化剂，这通常需要耗费极大的工作量从事单调的催化剂筛选工作，因为只有少数催化剂较为优秀。其中，Jorgensen和Hayashi发现的Diarylprolinol Ethers最近得到了重视，并已经成功地应用于醛的α-官能团化C-X键的形成，大量的转化如C-X(X＝F，Br，S)键形成、α-胺化、Mannich反应等等。
2006年Enders在Nature上发表了有机催化的三组分串联反应(Nature 2006，441，861)，通过催化的烯胺、亚胺、烯胺这几个物种的Michael/Michael/Adol串联反应的过程一步构建了一个带有四个手性中心，多个的官能团的六元环。
Figure G2009102005583D00051
发明内容
本发明的目的是提供一种手性胺基化合物，可用作达菲的关键中间体、手性四氢吡咯胺药物中间体；
本发明的目的还提供一种上述化合物的合成方法，该方法原料易得，操作简便适用于工业化生产。
本发明的另一目的是提供上述化合物的用途，即可以更加简便经济地合成达菲药物，和合成一类多取代的手性四氢吡咯胺药物中间体。
本发明提供的手性胺基化合物具有如下的结构式：
Figure G2009102005583D00061
其中R1为1～10个碳的烷基，1～10个碳的烷氧基，R4取代的1～4个碳的烷基，5～12个碳的芳香基，吸电子基或给电子基单取代或多取代的5～12个碳的芳香基。进一步推荐R1为1～4个碳的烷基，1～4个碳的烷氧基，R4取代的1～4个碳的烷基，苯基，吸电子基或给电子基单取代、二取代或三取代的苯基；
所述的R4为氨基、取代的胺基、羟基、取代的羟基、2～10个碳的酯基或2～6个碳的烯基；所述的取代的胺基上的取代基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基、三氟甲基羰基或邻苯二甲酰基(
Figure G2009102005583D00062
)；所述的取代的羟基上的取代基为苄基、乙酰基、甲氧甲基、二甲基叔丁基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、二苯基叔丁基硅基或2-四氢吡喃基；
所述的吸电子基推荐卤素、腈基或硝基，所述的卤素例如F、Cl、Br或I，所述的给电子基推荐1～4个碳的烷基、1～4个碳的烷氧基、胺基或羟基。其中R2、R3为氮的保护基或氢，所述的氮的保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基、三氟甲基羰基、
Figure G2009102005583D00063
或其它酰基类保护基。
本发明的手性胺基化合物推荐具有如下的结构式或其对映体：
Figure G2009102005583D00071
其中，Boc＝叔丁氧羰基；Bn＝苄基；Ac＝乙酰基；Phth＝邻苯二甲酰基；Cbz代表苄氧羰基。
本发明的合成上述手性胺基化合物
Figure G2009102005583D00072
的反应通式是：
Figure G2009102005583D00073
本发明合成手性胺基化合物
Figure G2009102005583D00074
的反应式基本同上，只是催化剂为相应的对映体。
其中R1、R2和R3如前所述。
本发明的合成上述手性胺基化合物的方法可以进一步描述为：
在-20～30℃条件下，如上的醛与硝基烯在催化剂，添加剂存在下，在一定溶剂中经过10min～48h反应。反应推荐在-20℃～30℃条件下进行，所述的添加剂是有机酸或弱碱盐。
其中催化剂具有如下结构式：
Figure G2009102005583D00081
如前所述；如二叔丁基甲基硅基、三甲基硅基、H或其组合；所述的添加剂推荐有机酸或弱碱盐中的醋酸、苯甲酸、醋酸钠、氯乙酸或其组合；所述的溶剂推荐水、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或其组合；
所述的醛、硝基烯、催化剂和添加剂的摩尔比推荐1.0-4.0∶1.0-2.0∶0.01-0.20和0-0.50。
采用本发明的方法可以大量(克级)高光学纯度(dr＝5∶1，ee＝96％)制备获得手性胺基化合物
Figure G2009102005583D00082
本发明的手性胺基化合物可以用来合成达菲，合成路线简便经济，具体路线如下所示：
Figure G2009102005583D00091
上述路线中，条件是：a.2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯，碳酸铯，0℃1小时，乙醇，室温；b.对甲基苯硫酚；c.锌粉，三甲基氯硅烷，乙醇；d.氨气，碳酸钾，乙醇，室温。
本发明的手性胺基化合物还可以合成一类手性四氢吡咯胺药物中间体，这类中间体是多取代的手性四氢吡咯胺，推荐二取代的手性四氢吡咯胺，具体路线如下所示：
上述路线中，条件推荐：
条件1在极性溶剂中和催化剂的作用下，0℃-100℃以及(1-100)×105Pa压力下与氢气反应，反应物与催化剂的重量比为1∶0.001-0.2，所述的催化剂是Pd/C，Pd(OH)2/C，PtO2，Ranny-Ni；
条件2Zn/HOAc，Fe粉，Ranny-Ni/H2还原反应物中硝基，之后发生还原氨化反应得到产物。还原氨化反应在溶剂中并在催化剂存在下进行，其中所述溶剂包括二氯甲烷，四氢呋喃或1，2-二氯甲烷或其组合，所述催化剂包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，硼烷/吡啶，硼氢化钠/高氯酸镁，硼氢化锌/氯化锌，三乙酰氧基硼氢化钠。
此类多取代的手性四氢吡咯胺中间体可以进一步合成多种药物或活性分子。例如：治疗急性髓系白血病的孤儿药voreloxin
Figure G2009102005583D00101
合成方法参见Drugs of the Future 2009，34，363。
综上所述，本发明提供了一种合成手性胺基化合物的方法，本发明提供了该中间体合成达菲的方法，原料易得，操作简便，路线短，适用于工业化生产，并提供了该中间体合成一类多取代的手性四氢吡咯胺药物中间体。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明，但不局限于本发明的内容。
实施例1
Figure G2009102005583D00102
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00103
(5mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：98％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：11:1，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，5.24(dt，1H，J＝3.2，10.4Hz)，5.17(dd，1H，J＝2.8，12.8Hz)，4.85(dd，1H，2.8，12.8Hz)，3.37-3.29(m，1H)，1.15(d，3H，J＝7.6Hz)；质谱：MS(m/z)276.2(M+)；比旋光：[α]D 22＝-104.8(c＝1.00 in CHCl3).
实施例2
Figure G2009102005583D00111
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00112
(5mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：98％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：15:1，，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：99％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(d，1H，J＝0.8Hz)，7.89-7.87(m，2H)，7.81-7.76(m，2H)，5.32(dt，1H，J＝3.6，10.8Hz)，5.13(dd，1H，J＝10.4，13.2Hz)，4.82(dd，1H，J＝3.2，12.8Hz)，3.41-3.36(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)，0.90(t，3H，J＝7.6Hz)；质谱：MS(m/z)290.2(M+)；比旋光：[α]D 22＝-73.2(c＝1.13 in CHCl3).
实施例3
Figure G2009102005583D00113
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00114
(5mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。Syn/anti比通过粗产品核磁确定，ee值通过手性HPLC来确定。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：9:1，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：99％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.74(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.16-7.14(m，2H)，5.31(dt，1H，J＝3.2，10.4Hz)，5.14(dd，1H，J＝10.4，12.8Hz)，4.78(dd，1H，J＝3.2，13.2Hz)，4.32(s，2H)，3.42-3.38(m，1H)，3.35(t，2H，J＝5.6Hz)，1.88-1.80(m，1H)，1.74-1.61(m，1H)，1.52-1.43(m，2H)；质谱：MS(m/z)410.4(M+)；比旋光：[α]D 22＝-45.89(c＝1.26 in CHCl3).
实施例4的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00122
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：98％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：8:1，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：＞99％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.80-7.78(m，2H)，5.43-5.34(m，1H)，5.23(dd，1H，J＝10.4，13.6Hz)，4.93(dd，1H，J＝3.2，13.6Hz)，4.85(t，1H，J＝11.2Hz)，3.96-3.89(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，1.40(s，9H)；质谱：MS(m/z)391.3(M+)；比旋光：[α]D 22＝-75.4(c＝1.00in CHCl3).
实施例5
Figure G2009102005583D00123
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00124
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。Syn/anti比通过粗产品核磁确定，ee值通过手性HPLC来确定。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：7:1，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：96％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.79-7.77(m，2H)，5.41-5.36(m，2H)，4.97(dd，1H，J＝3.2，13.2Hz)，4.04(q，2H，J＝7.2Hz)，3.58-3.52(m，1H)，2.71-2.68(m，2H)，1.18-1.14(t，3H，J＝14.7Hz)；质谱：MS(m/z)348.3(M+)；比旋光：[α]D 22＝-43.1(c＝1.00 in CHCl3).
实施例6
Figure G2009102005583D00131
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00132
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：11:1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(S，1H，)，8.03-8.01(m，2H)，7.94-7.92(m，2H)，5.56(dt，1H，J＝3.6，10.8Hz)，5.38(dd，1H，J＝10.8，13.2Hz)，5.01(dd，1H，J＝3.2，13.2Hz)，4.91(d，1H，J＝10.0Hz)，4.44(q，1H，J＝10.4Hz)，1.82(d，3H，J＝27.2Hz)；质谱：MS(m/z)316.3(M+)；比旋光：[α]D 22＝-83.1(c＝1.00 in CHCl3)
实施例7
Figure G2009102005583D00141
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00142
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：12:1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.70-7.63(m，4H)，7.24-7.14(m，5H)，5.71(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，5.25(dd，1H，J＝10.8，13.2Hz)，4.95(dd，1H，J＝3.2，12.8Hz)，4.60(d，1H，J＝11.6Hz)；质谱：MS(m/z)338.3(M+)；比旋光：[α]D 22＝-65.2(c＝1.00in CHCl3)。
实施例8
Figure G2009102005583D00143
合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00144
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：14:1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：95％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，7.72-7.66(m，4H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.11(d，2H，J＝2.1Hz)，5.68(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，5.22(dd，1H，J＝10.4，13.2Hz)，4.93(dd，1H，J＝3.2，13.6Hz)，4.62(d，1H，J＝11.2Hz)；质谱：MS(m/z)372.7(M+)；比旋光：[α]D 22＝-55.2(c＝1.00 in CHCl3)。
实施例9
Figure G2009102005583D00151
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00152
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：15:1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：96％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.02-7.66(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.30(d，1H，J＝2Hz)，7.02(dd，1H，J＝2，8Hz)，5.67(dt，1H，J＝3.6，10.8Hz)，5.20(dd，1H，J＝10.4，12.8Hz)，4.90(dd，1H，J＝3.2，13.2Hz)；质谱：MS(m/z)407.2(M+)；比旋光：[α]D 22＝-78.1(c＝1.00 in CHCl3)。
实施例10
Figure G2009102005583D00153
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：15:1，，ee值通过手性HPLC来确定，ee：95％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(s，1H)，7.71-7.64(m，4H)，7.15(dd，2H，J＝5.2，8.8Hz)，6.94(t，2H，J＝8.4Hz)，5.67(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，5.23(dd，1H，J＝10.8，13.2Hz)，4.60(d，1H，J＝11.2Hz)；质谱：MS(m/z)356.3(M+)；比旋光：[α]D 22＝-95.2(c＝1.00in CHCl3)。
实施例11
Figure G2009102005583D00161
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00162
(5mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：5:1，，ee值通过手性HPLC来确定，ee：95％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(s，1H)，7.71-7.64(m，4H)，7.15(dd，2H，J＝5.2，8.8Hz)，6.94(t，2H，J＝8.4Hz)，5.67(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，5.23(dd，1H，J＝10.8，13.2Hz)，4.60(d，1H，J＝11.2Hz)；质谱：MS(m/z)292.1(M+)；比旋光：[α]D 22＝-95.2(c＝1.00in CHCl3)。
实施例12的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure G2009102005583D00171
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，苯甲酸(3倍催化剂当量)，加入2mL氯仿和搅拌子，0℃下加入醛(2mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得产品。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr：5:1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：96％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，6.20(d，1H，J＝8.4Hz)，5.09-5.02(m，1H)，4.58(d，2H，J＝6.8Hz)，4.08(d，1H，J＝3.2Hz)，3.42-3.37(m，1H)，1.98(s，3H)，1.61-1.35(m，4H)，0.95-0.83(m，6H)；质谱：MS(m/z)260.2(M+)；比旋光：[α]D 22＝-2.2(c＝1.00in CHCl3).
实施例13
Figure G2009102005583D00172
将反应物(1mmol)溶于二氯甲烷中，室温下加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(1mmol)，碳酸铯(3mmol)，1小时后减压蒸除溶剂，加入3ml乙醇，-15℃加入对甲基苯硫酚(4mmol)反应12h；1N盐酸溶液淬灭反应，氯仿萃取三次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得产品。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定ee：96.40％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H，J＝8Hz)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，5.88(d，1H，J＝6Hz)，5.56-5.48(m，1H)，4.44(dd，1H，J＝3.6，10.4Hz)，4.13-4.09(m，1H)，4.07-4.06(m，1H)，3.95-3.84(m，2H)，3.21-3.16(m，1H)，2.88(dt，1H，J＝13.2，3.2Hz)，2.57-2.53(m，1H)，2.37(q，1H，J＝13.2Hz)，2.31(s，3H)，1.94(s，3H)，1.50-1.41(m，1H)，1.39-1.33(m，1H)1.18(t，3H，J＝7.2Hz)，1.13-1.07(m，2H)，0.81(t，3H，J＝7.2Hz)，0.61(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(m/z)466.5(M+)；比旋光：[α]D 22＝-47.65(c＝0.62 in CHCl3).
实施例14
Figure G2009102005583D00181
将反应物溶于乙醇(1mmol)，室温氩气保护下，加入锌粉(50mmol)，三甲基氯硅烷(30mmol)，70℃反应4小时，-20℃通入氨气5分钟，恢复室温加入碳酸钾(20mmol)反应6小时，减压蒸除溶剂，溶于1N盐酸溶液，乙酸乙酯洗涤，氨水调pH值为12，氯仿萃取3次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得产品。产率：92％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(t，J＝2.0Hz，1H)，5.62(d，J＝7.6Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15-4.20(m，1H)，3.52(q，J＝8.0Hz，1H)，3.34(quintet，J＝5.6Hz，1H)，3.24(dt，J＝5.2，10.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝17.6，5.2Hz，1H)，2.15(ddt，J＝17.6，10.0，2.8Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.40-1.60(m，4H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；质谱：MS(m/z)312.4(M+)；比旋光：[α]D 22＝-54.9(c 1.40，CHCl3).
实施例15
Figure G2009102005583D00182
将反应物(1mmol)溶于10ml乙醇，加入反应物重量10％的Pd(OH)2/C，在室温5个大气压下与氢气反应48h，减压蒸除溶剂，柱层析(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝10∶1)得产品。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.83(m，2H)，7.74-7.71(m，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.39-3.30(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.75(br，1H)，1.26(m，1H)1.17(d，J＝6.4Hz，3H)；质谱：MS(m/z)230.1(M+)
实施例16
Figure G2009102005583D00191
将反应物(1mmol)溶于醋酸和10ml水，0℃加入Zn粉，反应10分钟后，NaOH固体调pH值碱性，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，加入10ml甲醇，0℃分批加入NaBH4(1.2mmol)24小时后减压蒸除溶剂，柱层析(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝10∶1)得产品。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，2H)，7.74-7.71(m，2H)，4.63(m，1H)，3.62(t，J＝8.4Hz，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.35(m，1H)，2.89(t，J＝8.4Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.64-1.50(m，2H)，1.26(m，1H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；质谱：MS(m/z)244.2(M+)。
实施例17
将反应物(1mmol)溶于6ml乙腈，依次加入RCl(4mmol)，DBU(5mmol)，70-75℃下加热2小时，冷去后过滤得固体，10ml乙醇，加入水合肼(100mg，2mmol)，回流过夜，冷却柱层析，加入2N NaOH皂化后得产品。核磁分析：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.05(brs，2H)，4.08-4.20(m，1H)，3.75-3.89(m，1H)，3.60(d，J＝10.0Hz，1H)，3.42(d，J＝10.0Hz，1H)，3.01-3.32(m，2H)，2.35(m，3H)，1.04-1.20(m，2H)，0.38-0.90(m，6H)；质谱：MS(m/z)389.2(M+H+)。

Claims (6)

1.一种手性胺基化合物，其特征是具有如下结构式：
Figure F2009102005583C00011
其中，R1为1～10个碳的烷基，1～10个碳的烷氧基，R4取代的1～4个碳的烷基，5～12个碳的芳香基，吸电子基或给电子基单取代或多取代的5～12个碳的芳香基；
所述的R4为氨基、取代的胺基、羟基、取代的羟基、2～10个碳的酯基或2～6个碳的烯基；所述的取代的胺基上的取代基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基、三氟甲基羰基或邻苯二甲酰基
Figure F2009102005583C00012
所述的取代的羟基上的取代基为苄基、乙酰基、甲氧甲基、二甲基叔丁基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、二苯基叔丁基硅基或2-四氢吡喃基；
其中R2，R3为氮的保护基或氢；所述的氮的保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基、三氟甲基羰基、邻苯二甲酰基
Figure F2009102005583C00013
或其它酰基类保护基。
2.如权利要求1所述的手性胺基化合物，其特征是所述的吸电子基是卤素、腈基或硝基，所述的给电子基是1～4个碳的烷基、1～4个碳的烷氧基、羟基或胺基。
3.如权利要求1所述的手性胺基化合物，其特征具有如下结构式：
Figure F2009102005583C00021
其中，Boc＝叔丁氧羰基；Bn＝苄基；Ac＝乙酰基；Phth＝邻苯二甲酰基
Figure F2009102005583C00022
Cbz代表苄氧羰基。
4.一种如权利要求1所述的手性胺基化合物的合成方法，其特征是在-20～30℃下和溶剂中，在催化剂、添加剂存在下，醛R1CH2CHO与硝基烯O2NCH2CH2NR2R3反应10分～48小时；
所述的醛、硝基烯、催化剂和添加剂的摩尔比是(1.0-4.0)∶(1.0-2.0)∶(0.01-0.20)∶(0-0.50)；
所述的添加剂是醋酸、苯甲酸、醋酸钠、氯乙酸或其组合；
所述的催化剂具有如下结构式：
Figure F2009102005583C00031
其中，
Figure F2009102005583C00032
R1、R2和R3如权利要求1所述。
5.如权利要求4所述的手性胺基化合物的合成方法，其特征是所述的溶剂是水、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或其组合；
6.一种如权利要求1所述的手性胺基化合物用于制备达菲或手性四氢吡咯胺药物中间体。
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