CN105330558A - 化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦的方法 - Google Patents
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Abstract
由下列通式(1)表示的化合物，和用于生产由通式(1)表示的化合物的方法，所述方法包括：使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的化合物和由下列通式(4)表示的化合物在一起反应：其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
Description
本申请为分案申请，原申请的申请日是2012年2月29日，申请号是201280012120.2(PCT/JP2012/055085)，发明名称为“化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦的方法”。
技术领域
本发明涉及化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦(oseltamivir)的方法。
背景技术
存在禽流感病毒的突变引起新的流感例如H5N1的大流行而导致许多死亡的担忧。已知抗病毒药物磷酸奥司他韦(商品名“达菲(Tamiflu)”)对新的流感显示显著的响应，并且国家公共机构越来越多地大量储备这样的药物用于传染病预防。因此，全世界上对磷酸奥司他韦的需求迅速增加，并且需要发展大量廉价地供应磷酸奥司他韦的措施。
作为合成磷酸奥司他韦的方法，已知利用莽草酸作为起始原料的方法(见，例如，NPL1)。
然而，通过从八角大茴香果实(大茴香)提取或纯化，或由大肠杆菌经由发酵从D-葡萄糖制备莽草酸，存在这样的工艺是耗时的和昂贵的问题。另外，有时难以稳定地供应植物原料比如八角大茴香果实。因此，需要发展由容易可得的原料化合物有效地化学合成磷酸奥司他韦的措施。
例如，已经提出了用于由1,3-丁二烯和丙烯酸合成磷酸奥司他韦的方法，和合成方法中的中间体(见，例如，NPL2)。
另外，已经提出了用于合成中间体的另一个方法，该方法引起NPL2中描述的磷酸奥司他韦的合成，所述中间体是二烯化合物(图1中图示的化合物A)(见，例如，NPL3和图1)。
然而，就工业方面而言，不能说提出的这样的技术是充分的，因为存在的问题是，例如，合成的产物是外消旋形式，并且化学计量地使用具有高毒性的硫醇化合物。
因此，目前需要提供对工业上生产磷酸奥司他韦有用的中间体。
引用目录
非专利文献
NPT1:J.Am.Chem.Soc.,119,681,1997
NPT2:J.Am.Chem.Soc.,128,6310,2006
NPT3:Org.Let.,2008,10,815
发明内容
技术问题
本发明的问题是解决传统的问题以便实现下列目标。即，本发明的目标是提供对工业上生产磷酸奥司他韦有用的中间体。
问题的解决方案
用于解决上述问题的措施如下。即，由下列通式(1)表示本发明的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，和R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
本发明的有利效果
根据本发明，有可能解决传统的问题，以便实现目标，从而提供对工业上生产磷酸奥司他韦有用的中间体。
附图说明
图1是显示用于合成作为中间体的二烯化合物的方法的一个实例的合成方案，所述中间体引导磷酸奥司他韦的合成。
图2是实施例6中的化合物6-1的1HNMR谱。
图3是实施例7中的化合物7-1的1HNMR谱。
图4是实施例8中的化合物8-1的1HNMR谱。
具体实施方式
除非特别地提出，本文以及权利要求书描述的化学式和通式的空间构型表示绝对构型。
(由通式(1)表示的化合物及其生产方法)
本发明的化合物是由下列通式(1)表示的化合物。
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由下列通式(1)表示的化合物的方法，方法包括使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的化合物和由下列通式(4)表示的化合物在一起反应的反应步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
<由通式(1)表示的化合物>
在通式(1)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，和R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
不特别限制R1和R4的每一个中的羧基的保护基，可取决于目的适当地选择所述保护基，并且可参考技术书籍比如Green等人，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,1999,JohnWiley&Sons,Inc确定所述保护基。
羧基的保护基的实例包括可具有取代基的烷基、三烷基甲硅烷基和可具有取代基的芳基。
可具有取代基的烷基中的烷基的实例包括具有1-6个碳原子的烷基。具有1至6个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基和叔丁基。可具有取代基的烷基中的取代基的实例包括卤素原子和苯基。卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。苯基可进一步具有取代基。苯基的取代基的实例包括具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、硝基、卤素原子和具有1至4个碳原子的烷氧基。
可具有取代基的烷基的具体实例包括甲基、乙基、叔丁基和苄基。
三烷基甲硅烷基的实例包括三甲基硅烷基和三乙基硅烷基。
可具有取代基的芳基中的芳基的实例包括苯基、萘基和蒽基。可具有取代基的芳基中的取代基的实例包括具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代的烷基、硝基、卤素原子和具有1至4个碳原子的烷氧基。卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。
其中，作为R1乙基是优选的，因为可既不通过保护基的去除也不通过保护基的交换得到磷酸奥司他韦，即，可不需要酯基转移在磷酸奥司他韦中引入乙基酯，并且因而可缩短用于生产磷酸奥司他韦的过程。
其中，作为R4，可具有取代基的烷基是优选的，具有1至6个碳原子的烷基是更优选的，并且甲基和乙基是特别优选的。
不特别限制R2和R3的每一个中的氨基的保护基，可取决于目的适当地选择所述保护基，并且其实例包括甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基和可具有取代基的苄基。在其中R2和R3共同形成环状结构的保护基的情况中，实例包括邻苯二甲酰基(Phth基)。
可具有取代基的苄基中的取代基的实例包括具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代的烷基、硝基、卤素原子和具有1至4个碳原子的烷氧基。卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。可具有取代基的苄基的实例包括对甲氧基苄基。
其中，烯丙基和对甲氧基苄基是优选的并且烯丙基是更优选的，因为它们可在随后的转化中产生高产率，并且是容易去保护的。
不特别限制用于生产由通式(1)表示的化合物的方法，并且可取决于目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下列方法。
<用于生产由通式(1)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由通式(1)表示的化合物的方法，方法包括使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的化合物和由下列通式(4)表示的化合物在一起反应的反应步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
HNR2R3通式(3)
在通式(2)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子。在通式(3)中，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。在通式(4)中，R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
通式(2)中的R1与通式(1)的R1相同。其优选的方面也与通式(1)中的R1的那些相同。
通式(3)中的R2和R3分别与通式(1)中的R2和R3相同。其优选的方面也与通式(1)中的R2和R3的那些相同。
通式(4)中的R4与通式(1)的R4相同。其优选的方面也与通式(1)中的R4的那些相同。
-反应步骤-
不特别限制反应步骤，并且可取决于目的适当地选择所述反应步骤，但是优选地利用催化剂进行所述反应步骤。
另外，优选地通过催化不对称反应进行反应步骤。
优选地，催化剂是铜络合物。作为铜络合物，溴化铜(Ⅰ)和配体的铜络合物是优选的。
不特别限制配体，并且可取决于目的适当地选择配体，并且其实例包括吡啶二唑啉配体。吡啶二唑啉配体的实例包括由下列通式(A)表示的化合物。
在通式(A)中，R1、R2和R3每一个独立地表示氢原子、烷基、烯基、芳基和芳烷基中的任一个，和R4表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、氧原子、硫原子和氮原子中的任一个(其中氧原子、硫原子和氮原子具有氢原子和取代基中的任一个)。应该注意，烷基、烯基、芳基和芳烷基可具有取代基。
不特别限制烷基，并且可取决于目的适当地选择所述烷基，并且其实例包括具有1至10个碳原子的烷基。具有1至10个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
不特别限制烯基，并且可取决于目的适当地选择所述烯基，并且其实例包括具有2至10个碳原子的烯基。具有2至10个碳原子的烯基的实例包括乙烯基和1-丙烯基。
不特别限制芳基，并且可取决于目的适当地选择所述芳基，并且其实例包括在主链部分中具有4至14个碳原子的芳基。主链部分的实例包括苯基和萘基。其中，作为主链部分，苯基是优选的。
不特别限制芳烷基(芳基烷基)，并且可取决于目的适当地选择所述芳烷基。
由通式(A)表示的化合物优选地是由下列结构表示的(S,S)-2,6-二(4,5-二氢-4-苯基-2-唑基)吡啶((S)-ph-二唑啉吡啶(pybox))。利用这样的光活性配体使得能够进行催化不对称合成。
根据产品产率和光学产率，催化剂优选地是溴化铜(Ⅰ)和(S,S)-2,6-二(4,5-二氢-4-苯基-2-唑基)吡啶((S)-ph-二唑啉吡啶)的组合。
不特别限制用于反应步骤的催化剂的量，并且可取决于目的适当地选择所述催化剂的量，但是，相对于由通式(2)表示的化合物的量，所述催化剂的量优选地是按摩尔计1％至按摩尔计5％。
不特别限制用于反应步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所述溶剂，并且其实例包括甲苯、THF(四氢呋喃)和乙酸乙酯。
不特别限制反应步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择所述反应温度，但是优选的是0℃至25℃。
不特别限制反应步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择所述反应时间，但是优选的是3小时至12小时。
不特别限制反应步骤中的压力，并且可取决于目的适当地选择所述压力，但是优选的是大气压力。
存在其中获得由通式(1)表示的本发明的化合物为立体异构体的混合物的情况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。优选的是旋光体(S-型过量)。
由通式(1)表示的本发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体。
(由通式(5)表示的化合物及其生产方法)
<由通式(5)表示的化合物>
本发明的化合物是由下列通式(5)表示本发明的化合物。
在通式(5)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，和R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
通式(5)中的R1、R2、R3和R4的具体实例分别包括作为通式(1)中的R1、R2、R3和R4的具体实例叙述的那些。其优选的方面也分别与通式(1)中的R1、R2、R3和R4的那些相同。
不特别限制用于生产由通式(5)表示的化合物的方法，并且可取决于目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下列方法。
<用于生产由通式(5)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由下列通式(5)表示的化合物的方法，方法包括将由通式(1)表示的化合物的三键还原成双键的还原步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
-还原步骤-
不特别限制还原步骤，并且可取决于目的适当地选择所述还原步骤，并且其实例包括利用还原剂的步骤。
不特别限制还原剂，并且可取决于目的适当地选择所述还原剂，但是优选的是四甲基二硅氧烷。
另外，优选地在还原步骤中使用催化剂。不特别限制催化剂，并且可取决于目的适当地选择所述催化剂，但是优选的是钯化合物。钯化合物的实例包括二价钯化合物比如乙酸钯，和零价钯化合物如三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)。
不特别限制用于还原步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所述溶剂，并且其实例包括甲苯、THF(四氢呋喃)和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
不特别限制还原步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择所述反应温度，但是优选的是40℃至60℃。
不特别限制还原步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择所述反应时间，但是优选的是12小时至24小时。
存在其中获得由通式(5)表示的本发明的化合物为立体异构体的混合物的情况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。优选的是旋光体(S-型过量)。
由本通式(5)表示的发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体。
(由通式(6)表示的化合物及其生产方法)
<由通式(6)表示的化合物>
本发明的化合物是由下列通式(6)表示的化合物。
在通式(6)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，以及R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。
应该注意，由通式(6)表示的化合物是酮-烯醇互变异构体。
通式(6)中的R1、R2和R3的具体实例分别包括作为通式(1)中的R1、R2和R3的具体实例叙述的那些。其优选的方面也分别与通式(1)中的R1、R2和R3的那些相同。
不特别限制用于生产由通式(6)表示的化合物的方法，并且可取决于目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下列方法。
<用于生产由通式(6)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由通式(6)表示的化合物的方法，方法包括将由通式(5)表示的化合物环化的环化步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
-环化步骤-
不特别限制环化步骤，并且可取决于目的适当地选择所述环化步骤，并且可通过迪克曼环化进行所述环化步骤。
在迪克曼环化中，可在温和的条件下进行反应，并且由于具有高的反应速率，所以优选地使用六甲基二硅基氨基锂(hexamethyldisilazide)。例如，如果使用叔丁醇钾(KOt-Bu)，可能产生副产物，并且如果使用氢化钠，则不进行反应。
不特别限制用于环化步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所述溶剂，并且其实例包括甲苯、THF(四氢呋喃)和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
不特别限制环化步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择所述反应温度，但是优选的是-40℃至-20℃。
不特别限制环化步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择所述反应时间，但是优选的是30分钟至2小时。
存在其中获得由通式(6)表示的本发明的化合物为立体异构体的混合物的情况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。优选地是旋光体(S-型过量)。
由通式(6)表示的本发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体。
(由通式(7)表示的化合物及其生产方法)
<由通式(7)表示的化合物>
本发明的化合物是由下列通式(7)表示的化合物。
在通式(7)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，以及R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。
通式(7)中的R1、R2和R3的具体实例分别包括作为通式(1)中的R1、R2和R3的具体实例叙述的那些。其优选的方面也分别与通式(1)中的R1、R2和R3的那些相同。
不特别限制用于生产由通式(7)表示的化合物的方法，并且可取决于目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下列方法。
<用于生产由通式(7)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由通式(7)表示的化合物的方法，方法包括将由通式(6)表示的化合物的羰基还原成羟基的还原步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
-还原步骤-
不特别限制还原步骤，并且可取决于目的适当地选择所述还原步骤，并且其实例包括利用还原剂比如LiAlH4或NaBH4的步骤。在使用NaBH4的情况中，通常在醇比如甲醇或乙醇的存在下进行还原。
不特别限制用于还原步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所述溶剂，并且其实例包括甲醇、乙醇、甲苯、THF(四氢呋喃)和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
不特别限制还原步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择所述反应温度，但是优选的是-40℃至0℃。
不特别限制还原步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择所述反应时间，但是优选的是30分钟至2小时。
存在其中获得由通式(7)表示的本发明的化合物为立体异构体的混合物的情况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。优选的是旋光体(S-型过量)。
由通式(7)表示的本发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体。
(由通式(8)表示的化合物及其生产方法)
<由通式(8)表示的化合物>
本发明的化合物是由下列通式(8)表示的化合物。
在通式(8)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，以及R5表示氨基的任何保护基、和氢原子。
通式(8)中的R1的具体实例包括作为通式(1)中的R1的具体实例叙述的那些。其优选的方面也与通式(1)中的R1的那些相同。
不特别限制通式(8)中的R5的氨基的保护基，并且可取决于目的适当地选择所述保护基，并且其实例包括在通式(1)中的R2和R3的描述中叙述的氨基的保护基。其中，叔丁氧羰基是优选的，因为其随后的去保护是容易的。
不特别限制用于生产由通式(8)表示的化合物的方法，并且可取决于目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下列方法。
<用于生产由通式(8)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由通式(8)表示的化合物的方法，方法包括将由通式(7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团的转化步骤，其中R5是氨基的保护基，并且保护基R5不同于R2和R3，并且如有必要进一步包括其他步骤。
-转化步骤-
不特别限制转化步骤，并且可取决于目的适当地选择所述转化步骤，并且其实例包括使R2和R3去保护和然后增加R5为保护基的步骤。
不特别限制用于转化步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所述溶剂，并且其实例包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、THF(四氢呋喃)和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
不特别限制转化步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择所述反应温度，但是优选的是0℃至40℃。
不特别限制转化步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择所述反应时间，但是优选的是2小时至8小时。
在其中R2和R3每一个是烯丙基并且R5是叔丁氧羰基的情况中，例如，优选的是以下步骤：通过利用四(三苯基磷)钯(0)(Pd(PPh3)4)和N,N-二甲基巴比妥酸，使R2和R3的烯丙基去保护，然后通过利用二-叔丁基碳酸氢盐增加叔丁氧羰基作为R5。
存在其中获得由通式(8)表示的化合物作为立体异构体的混合物的情况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。这里，化合物不是外消旋形式而是旋光体(S-型过量)。
由通式(8)表示的本发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体。
(用于生产由通式(9)表示的化合物的方法)
<第一生产方法>
用于生产本发明的化合物的方法(第一生产方法)是用于生产由通式(9)表示的化合物的方法，方法包括通过脱水反应使由通式(8)表示的化合物脱水的脱水步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
在通式(9)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，以及R5表示氨基的任何保护基、和氢原子。
通式(9)中的R1的具体实例包括作为通式(1)中的R1的具体实例叙述的那些。其优选的方面也与通式(1)中的R1的那些相同。
通式(9)中的R5的具体实例包括作为通式(8)中的R5的具体实例叙述的那些。其优选的方面也与通式(8)中的R5的那些相同。
不特别限制脱水步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择所述反应温度，但是优选的是-20℃至40℃和更优选地-2℃至30℃。
不特别限制脱水步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择所述反应时间，但是优选的是30分钟至5小时和更优选地1.5小时至3小时。
在脱水步骤中，优选地使用碱。不特别限制碱，并且可取决于目的适当地选择所述碱，但是优选的是二氮杂双环化合物。
二氮杂双环化合物的实例包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。其中，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯是优选的，因为它是廉价地可用的。
在脱水步骤中，优选地组合使用二氮杂双环化合物和叔胺。组合使用二氮杂双环化合物和叔胺使得有可能以高产率提供由通式(9)表示的化合物。
不特别限制叔胺并且可取决于目的适当地选择所述叔胺，并且其实例包括三烷基胺、三烯丙基胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、4,4’-(二氧-2,1-乙烷二基)双吗啉、N,N-二甲基苄胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基氨甲基苯酚、三二甲基氨甲基苯酚、三乙醇胺、N,N’-二甲基哌嗪、四甲基丁二胺、双(2,2-吗啉代乙基)醚和双(二甲基氨乙基)醚。
三烷基胺的实例包括三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、三戊基胺、三己基胺、三辛基胺、三月桂胺、二甲基乙基胺、二甲基丙基胺、二甲基丁基胺、二甲基戊基胺、二甲基己基胺、二甲基环己胺、二甲基辛基胺和二甲基月桂胺。
其中，三烷基胺是优选的并且三乙基胺是更优选的，因为它们具有最高的多功能性并且是容易地可用的。
不特别限制在脱水步骤中添加的二氮杂双环化合物的量，并且可取决于目的适当地选择所述二氮杂双环化合物的量，但是，相对于由通式(8)表示的1mol化合物，所述二氮杂双环化合物的量优选地是0.5mol至10mol和更优选地2mol至5mol。如果添加的量少于0.5mol，可降低反应速率，并且如果它超过10mol，可能发生基质的分解。如果添加的量在更优选的范围内，则存在极好的反应速率的优势。
不特别限制在脱水步骤中添加的叔胺的量，并且可取决于目的适当地选择所述叔胺的量，但是，相对于由通式(8)表示的1mol化合物，所述叔胺的量优选地是0.5mol至10mol和更优选地2mol至5mol。如果添加的量少于0.5mol，可降低反应速率，并且如果它超过10mol，可能生成副产物。如果添加的量在更优选的范围内，则存在极好的反应速率的优势。
<第二生产方法>
用于生产本发明的化合物的方法(第二生产方法)是用于生产由通式(9)表示的化合物的方法，该方法包括：
使由通式(2)表示的化合物、由通式(3)表示的化合物和由通式(4)表示的化合物在一起反应，以便提供由通式(1)表示的化合物；
将由通式(1)表示的化合物的三键还原成双键，以便提供由通式(5)表示的化合物；
将由通式(5)表示的化合物环化，以便提供由通式(6)表示的化合物；
将由通式(6)表示的化合物的羰基还原成羟基，以便提供由通式(7)表示的化合物；
将由通式(7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团，其中R5是氨基的保护基，并且保护基R5不同于R2和R3，以便提供由通式(8)表示的化合物；和
通过脱水反应将由通式(8)表示的化合物脱水，以便提供由通式(9)表示的化合物；和
如有必要进一步包括其他步骤。
生产方法中的各个步骤与上述本发明的生产方法中的各个步骤相同。
即，提供由通式(1)表示的化合物的步骤与在用于生产由通式(1)表示的本发明的化合物的方法中描述的步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(5)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(5)表示的本发明的化合物的方法中的还原步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(6)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(6)表示的本发明的化合物的方法中的环化步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(7)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(7)表示的本发明的化合物的方法中的还原步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(8)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(8)表示的本发明的化合物的方法中的转化步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(9)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(9)表示的本发明的化合物的方法中的脱水步骤(第一生产方法)相同。其优选的方面也同上。
(用于生产磷酸奥司他韦的方法)
用于生产本发明的磷酸奥司他韦的方法包括：用于生产由通式(1)表示的化合物的方法、用于生产由通式(5)表示的化合物的方法、用于生产由通式(6)表示的化合物的方法、用于生产由通式(7)表示的化合物的方法、用于生产由通式(8)表示的化合物的方法、或用于生产由通式(9)表示的化合物的方法、或其任何组合；并且如有必要进一步包括其他步骤。
已知磷酸奥司他韦的商品名为“达菲”，并且是由下列结构表示的化合物。
<其他步骤>
前述其他步骤包括利用由通式(9)表示的化合物合成磷酸奥司他韦的步骤。不特别限制这样的步骤，并且可取决于目的适当地选择所述步骤，并且其实例包括在J.Am.Chem.Soc.,128,6310,2006中描述的步骤。该步骤的一个实例包括由下列合成方案表示的步骤。
在合成方案中，“Et”表示“乙基”。“Boc”和“t-Boc”表示“叔丁氧羰基”。“NBA”表示“N-溴代乙酰胺”。“Ac”表示“乙酰基”。“KHMDS”表示“六甲基二硅基氨基钾”。“nBu”表示“正丁基”。“DME”表示“二甲氧基乙烷”。“TFA”表示“三氟乙酸”。“NBA”、“KHMDS”和“nBu4NBr”的括号中的数值表示当量的量。
应该注意，合成方案中显示的反应条件和试剂是例子，并且步骤中的反应不由这些具体条件和试剂限制。
实施例
在下文中，将参考实施例具体描述本发明，但是本发明不完全限于这些实施例。
在实施例中，“Me”表示“甲基”。“Et”表示“乙基”。“Boc”表示“叔丁氧羰基”。
(实施例1)
<化合物1-1的合成>
将一价溴化铜(由WakoChemical,Ltd.可得，2.9mg，0.0200mmol，按摩尔计5％)和下列配体A-1(由Sigma-AldrichCo.LLC可得，8.1mg，0.0220mmol，按摩尔计5.5％)投入充分干燥的试管，并且在室温在搅拌下将甲苯(1.6mL)加入其中。在室温下搅拌30分钟之后，将分子筛4A(MS4A,240mg)、下列化合物4-1(由WakoChemical,Ltd.可得，0.0811mL，0.800mmol，2当量)、下列化合物2-1(0.0500mL，0.400mmol，1当量，根据Coffin,B.；Robbins,R.F.J.Chem.Soc.C1996,334.合成)和下列化合物3-1(由TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.可得，0.0988mL，0.800mmol，2当量)顺序地加入其中，并且在室温下搅拌14小时。随后，使生成物经过过滤和浓缩，和还经过硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝8/1至6/1(体积比))，从而提供下列化合物1-1(109.9mg，0.358mmol，产率：89％，43％e.e.)。
下面显示获得的化合物1-1的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13CNMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
Rf值：0.3(己烷/乙酸乙酯＝6/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.73(m,2H)、5.21(d,J＝17.0Hz,2H)、5.11(d,J＝10.5Hz,2H)、4.21(q,J＝7.1Hz,2H)、4.11(q,J＝7.0Hz,2H)、3.71(dd,J＝7.8Hz,7.1Hz,1H)、3.28(m,2H)、2.87(dd,J＝14.0Hz,7.8Hz,2H)、2.42(m,2H)、1.99(m,2H)、1.30(t,J＝7.1Hz,3H)、1.24(t,J＝7.0Hz,3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)δ172.9、153.6、135.9、117.7、85.9、77.6、62.0、60.5、53.7、51.3、30.9、27.9、14.3、14.0
IR(纯的，cm-1)3081、2981、2819、2225、1740、1712
ESI-MSm/z330.2[M+Na]+，ESI-HRMS，针对C17H25NO4Na[M+Na]+的理论计算值(Calcd)：330.1676，测试值(Found)：330.1674
[α]D 22＝-40.1(34％ee，c＝0.97，CHCl3)
HPLC(己烷/异丙醇＝50/1(体积比)，CHIRALPAKIC，0.5mL/min，254nm)tR＝17.8min(次要的)，19.6min(主要的)。
(实施例2)
<化合物1-2的合成>
除了将实施例1中的化合物3-1代替为下列化合物3-2(根据Anastasi,C.；Hantz,O.；Clercq,E.D.；Pannecouque,C.；Clayette,P.；Dereuddre-Bosquet,N.；Dormont,D.；Gondois-Rey,F.；Hirsch,I.；Kraus,J.-L.J.Med.Chem.2004,47,1183.合成)之外，进行与实施例1中相同的合成程序，从而提供下列化合物1-2(产率：83％，25％e.e.)
下面显示获得的化合物1-2的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13CNMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
Rf值：0.55(己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.16(d,J＝8.7Hz,4H)、6.76(d,J＝8.7Hz,4H)、4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H)、3.72-3.68(m,8H)、3.49(dd,J＝8.5Hz,6.9Hz,1H)、3.23(d,J＝13.3Hz,2H)、2.37-2.23(m,2H)、1.97-1.93(m,2H)、1.27(t,J＝7.1Hz,3H)、1.10(t,J＝7.2Hz,3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ172.7、158.9、153.7、130.8、130.0、113.8、85.8、77.8、62.1、60.5、55.3、54.1、50.6、30.8、27.7、14.2、14.2
IR(纯的，cm-1)2981、2834、2221、1731、1712
ESI-MSm/z490.2[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C27H33NO6Na[M+Na]+的理论计算值：490.2200，测试值：490.2197
[α]D 23＝-37.9(25％ee，c＝1.05，CHCl3)
HPLC(己烷/异丙醇＝50/1(体积比)，CHIRALPAKIC，1.0mL/min，254nm)tR＝39.7min(次要的)，50.0min(主要的)。
(实施例3)
<化合物1-3的合成>
除了将实施例1中的化合物3-1代替为下列化合物3-3(根据Lee,O.-Y.；Law,K.-L.；Yang,D.Org.Lett.2009,11,3302合成)之外，进行与实施例1中相同的合成程序，从而提供下列化合物1-3(产率：82％，35％e.e.)。
下面显示获得的化合物1-3的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13CNMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
Rf值：0.5(己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25(d,J＝8.7Hz,2H)、6.86(d,J＝8.7Hz,2H)、5.79(m,1H)、5.28(d,J＝17.2Hz,1H)、5.16(d,J＝10.1Hz,1H)、4.28(q,J＝7.1Hz,2H)、4.11(q,J＝7.1Hz,2H)、3.85(d,J＝13.5Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.66(dd,J＝8.5Hz,7.1Hz,1H)、3.33-3.28(m,2H)、2.94(dd,J＝14.4,8.2Hz,1H)、2.42(m,2H)、2.02(m,2H)、1.36(t,J＝7.1Hz,3H)、1.26(t,J＝7.1Hz,3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ172.8、158.8、153.6、136.0、130.8、130.0、117.8、113.8、85.9、77.7、62.1、60.5、55.3、54.3、53.5、51.0、30.8、27.8、14.3、14.1
IR(纯的，cm-1)2981、2834、2221、1731、1712
ESI-MSm/z410.3[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C22H29NO5Na[M+Na]+的理论计算值：410.1938，测试值:410.1935
[α]D 22＝-58.0(35％ee，c＝0.95，CHCl3)
HPLC(己烷/异丙醇＝50/1(体积比)，CHIRALPAKIC，1.0mL/min，254nm)tR＝16.9min(次要的)，19.3min(主要的)。
(实施例4)
<化合物1-4的合成>
除了将实施例1中的化合物4-1代替为下列化合物4-4(由WakoChemical,Ltd.可得)之外，进行与实施例1中相同的合成程序，从而提供下列化合物1-4(产率：89％，41％e.e.)。
下面显示获得的化合物1-4的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13CNMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
Rf值：0.3(己烷/乙酸乙酯＝6/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.72(m,2H)，5.20(d,J＝17.0Hz,2H)，5.11(d,J＝10.5Hz,2H)，4.12(q,J＝7.0Hz,2H)，3.70(m,4H)，3.27(m,2H)，2.87(dd,J＝14.0Hz,7.8Hz,2H)，2.41(m,2H)，2.00(m,2H)，1.24(t,J＝7.0Hz,3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ172.6、153.8、135.9、117.6、85.7、77.6、60.5、53.5、52.5、51.5、30.9、28.0、14.0
IR(纯的，cm-1)3080、2980、2819、2222、1742、1713
ESI-MSm/z316.2[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C16H23NO4Na[M+Na]+的理论计算值：316.1519，测试值：316.1518
[α]D 23＝-52.3(41％ee，c＝0.98，CHCl3)
HPLC(己烷/异丙醇＝50/1(体积比)，CHIRALPAKIC，0.5mL/min，254nm)tR＝18.2min(次要的)，20.1min(主要的)。
(实施例5)
<化合物5-1的合成>
在室温下，向Pd2(dba)3·CHCl3(由Sigma-AldrichCo.LLC可得，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的氯仿加合物，105mg，0.102mmol，按摩尔计2.5％)、和溶解在甲苯(10.3mL)中的三(2-甲基苯基)膦(由TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.可得，124mg，0.406mmol，按摩尔计10％)顺序地加入1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(由TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.可得，Me2HSiOSiHMe2，0.718mL，4.06mmol，1当量)、乙酸(AcOH，0.232mL，4.06mmol，1当量)、和实施例1中合成的化合物1-1的甲苯(0.406M，10mL，4.06mmol，1当量)溶液，并且在45℃搅拌19小时。在将生成物冷却至室温之后，将乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液加入其中。用乙酸乙酯萃取水层，并且用饱和盐水洗涤有机层，以及然后用硫酸钠干燥，并且然后经过溶剂的蒸馏和硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝9/1至7/1(体积比))，从而以36％的产率提供下列化合物5-1(450mg，1.45mmol)。
下面显示获得的化合物5-1的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13CNMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱和比旋光度。
Rf值：0.3(己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.12(dd,J＝11.4Hz,10.3Hz,1H)、5.89(d,J＝11.4Hz,1H)、5.80-5.70(m,2H)、5.13-5.04(m,4H)、4.45(m,1H)、4.15-4.07(m,4H)、3.26(m,2H)、2.91(dd,J＝14.4Hz,7.4Hz,2H)、2.46(m,1H)、2.30(m,1H)、1.93(m,1H)、1.73(m,1H)、1.28-1.21(m,6H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ173.7、165.8、147.4、136.6、122.1、116.7、60.2、60.2、56.1、52.6、31.1、27.4、14.3、14.3
IR(纯的，cm-1)3077、2981、2811、1720
ESI-MSm/z332.2[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C17H28NO4[M+H]+的理论计算值：310.2013，测试值：310.2010
[α]D 22＝44.2(34％ee，c＝0.90，CHCl3).
(实施例6)
<化合物6-1的合成>
在THF(四氢呋喃，5.49mL)中溶解实施例5中获得的化合物5-1(340mg，1.10mmol)，并且在-40℃将六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)的THF(1.0M，3.30mL，3.30mmol，3当量)的溶液缓慢地加入其中，并且搅拌30分钟。在用乙酸乙酯将生成物稀释之后，将饱和氯化铵水溶液加入其中，并且用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤有机层，并且用硫酸钠干燥所述有机层，以及然后将溶剂蒸馏掉，从而提供下列化合物6-1(314mg)为酮-烯醇混合物。在接下来的反应中直接使用获得的粗产品，如先前那样。
下面显示获得的化合物6-1的Rf(相对于前面的)值，IR谱、ESI-MS谱和ESI-HRMS谱。
Rf值：0.2(己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))
IR(纯的，cm-1)2981、2815、1739、1685
ESI-MSm/z286.1[M+Na]+ESI-HRMS，针对C15H22NO3[M+H]+的理论计算值：264.1594，测试值：264.1592。
在图2中显示1HNMR谱。
(实施例7)
<化合物7-1的合成>
在甲醇(MeOH，5.49mL)中溶解实施例6中获得的化合物6-1(粗产品，312mg)，并且在-20℃将硼氢化钠(NaBH4，83.2mg，2.20mmol)加入其中，并且搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入其中，并且其后，在减压下蒸馏掉甲醇。进一步将乙酸乙酯加入其中，并且用乙酸乙酯萃取生成的水层。用饱和盐水洗涤有机层并且用硫酸钠干燥，然后使有机层经过溶剂的蒸馏和硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))，从而以62％的产率提供下列化合物7-1(180mg，0.680mmol)为非对映异构体混合物。
下面显示获得的化合物7-1的Rf(相对于前面的)值、IR谱、ESI-MS谱和ESI-HRMS谱。
Rf值：0.1(己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))
IR(纯的，cm-1)2978、2811、1731
ESI-MSm/z288.2[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C15H24NO3[M+H]+的理论计算值：266.1751，测试值：266.1750。
在图3中显示1HNMR谱。
(实施例8)
<化合物8-1的合成>
在二氯甲烷(3.39mL)中溶解实施例7中合成的化合物7-1(180mg，0.680mmol)，并且在室温下顺序地将Pd(PPh3)4(由TokyoChemicalIndustryCo.,Ltd.可得，四(三苯基膦)钯(0)，78.4mg，0.0678mmol，按摩尔计10％)和N,N-二甲基巴比妥酸(636mg，4.07mmol，6当量)加入其中，然后搅拌1小时。将溶剂蒸馏掉，并且将Boc2O(二碳酸二叔丁酯)的乙腈溶液(0.82M，4.13mL，3.39mmol，5当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(3.39mL)顺序地加入其中，并且在室温下搅拌3小时。在用乙酸乙酯稀释生成物之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中，并且用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤有机层并且用硫酸钠干燥，然后使有机层经过溶剂的蒸馏和硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1(体积比))，从而以91％的产率提供下列化合物8-1(175mg，0.613mmol)为非对映异构体混合物。
下面显示获得的化合物8-1的Rf(相对于前面的)值、IR谱、ESI-MS谱和ESI-HRMS谱。
Rf值：0.15(己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))
IR(neat,cm-1)3367、2977、1689
ESI-MSm/z308.1[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C14H23NO5Na[M+Na]+的理论计算值：308.1468，测试值：308.1468。
在图4中显示1HNMR谱。
在下文中实施例9中获得的化合物9-1是S-型过量的旋光体的结果证实获得的化合物8-1也是S-型过量的旋光体。
(实施例9)
<化合物9-1的合成>
在二氯甲烷(3.01mL)中溶解实施例8中获得的化合物8-1(172mg，0.603mmol)，在冰的冷却下顺序地将甲磺酰氯(0.0513mL，0.663mmol，1.1当量)和三乙基胺(0.167mL，1.21mmol，2当量)加入其中，并且搅拌10分钟，以及之后，进一步将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.279mL，1.87mmol，3.1当量)加入其中并且在25℃搅拌1小时。在用二氯甲烷和水将生成物稀释之后，用二氯甲烷萃取水层。用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序地洗涤有机层，利用硫酸钠干燥，并且然后经过溶剂的蒸馏和硅胶纯化(己烷/二乙醚＝3/1至2/1(体积比))，从而以87％的产率提供下列化合物9-1(140mg，0.523mmol)。
下面显示获得的化合物9-1的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13CNMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱和比旋光度。
Rf值：0.3(己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.03(d,J＝3.9Hz,1H)、6.18-6.09(m,2H)、4.61(m,1H)、4.42(m,1H)、4.20(q,J＝7.1Hz,2H)、2.76-2.61(m,2H)、1.42(s,9H)、1.29(t,J＝7.1Hz,3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ166.8、154.9、132.7、131.7、127.0、124.8、79.5、60.6、43.5、28.8、28.4、14.3
IR(纯的，cm-1)3352、2978、1705
ESI-MSm/z290.1[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C14H21NO4Na[M+Na]+的理论计算值：290.1363，测试值：290.1361，
[α]D 23＝-80.5(34％ee，c＝1.00，CHCl3)，
lit.[α]D 20＝-217(>99％ee，c＝1.1，CHCl3)(Bromfield,K.M.；Graden,H.；Hagberg,D.P.；Olsson,T.；Kann,N.Chem.Commun.2007,3183.)
工业实用性
本发明的化合物是用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体，并且因此可适合用于生产磷酸奥司他韦。
用于生产本发明的化合物的方法可生产用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体。
用于生产本发明的磷酸奥司他韦的方法是适于工业上生产的生产方法，并且可适合用于工业上生产磷酸奥司他韦。
例如，本发明的方面如下。
<1>由下列通式(1)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
<2>由下列通式(5)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
<3>由下列通式(6)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。
<4>由下列通式(7)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。
<5>由下列通式(8)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示氨基的任何保护基、和氢原子。
<6>用于生产根据<1>的由通式(1)表示的化合物的方法，该方法包括：
使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的化合物和由下列通式(4)表示的化合物在一起反应：
HNR2R3通式(3)
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
<7>用于生产根据<2>的由通式(5)表示的化合物的方法，该方法包括：
将根据<1>的由通式(1)表示的化合物的三键还原成双键。
<8>用于生产根据<3>的由通式(6)表示的化合物的方法，该方法包括：
环化根据<2>的由通式(5)表示的化合物。
<9>用于生产根据<4>的由通式(7)表示的化合物的方法，该方法包括：
将根据<3>的由通式(6)表示的化合物的羰基还原成羟基。
<10>用于生产根据<5>的由通式(8)表示的化合物的方法，该方法包括：
将根据<4>的由通式(7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团，其中R5是氨基的保护基，并且保护基R5不同于R2和R3。
<11>用于生产由下列通式(9)表示的化合物的方法，该方法包括：
通过脱水反应使根据<5>的由通式(8)表示的化合物脱水：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示氨基的任何保护基、和氢原子。
<12>用于生产由下列通式(9)表示的化合物的方法，该方法包括以提及的顺序的以下步骤：
使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的化合物和由下列通式(4)表示的化合物在一起反应，以便提供根据<1>的由通式(1)表示的化合物；
将由通式(1)表示的化合物的三键还原成双键，以便提供根据<2>的由通式(5)表示的化合物；
环化由通式(5)表示的化合物，以便提供根据<3>的由通式(6)表示的化合物；
将由通式(6)表示的化合物的羰基还原成羟基，以便提供根据<4>的由通式(7)表示的化合物，
将由通式(7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团，其中R5是氨基的保护基，并且保护基R5不同于R2和R3，以便提供根据<5>的由通式(8)表示的化合物，和
通过脱水反应使由通式(8)表示的化合物脱水，以便提供由下列通式(9)表示的化合物：
HNR2R3通式(3)
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示氨基的任何保护基、和氢原子。
<13>用于生产磷酸奥司他韦的方法，该方法包括：
用于生产根据<6>的由通式(1)表示的化合物的方法、用于生产根据<7>的由通式(5)表示的化合物的方法、用于生产根据<8>的由通式(6)表示的化合物的方法、用于生产根据<9>的由通式(7)表示的化合物的方法、用于生产根据<10>的由通式(8)表示的化合物的方法、或用于生产根据<11>的由通式(9)表示的化合物的方法、或其任何组合。
Claims (4)
1.一种由下列通式(6)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独立地表示烯丙基。
2.一种由下列通式(7)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独立地表示烯丙基。
3.一种用于生产根据权利要求2所述的由通式(7)表示的化合物的方法，所述方法包括：
将根据权利要求1所述的由通式(6)表示的化合物的羰基还原成羟基。
4.一种用于生产由下列通式(8)表示的化合物的方法，所述方法包括：
将根据要求2所述的由通式(7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5，
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示叔丁氧羰基。
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