CN108368023A - 消散素e1的全合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供消散素E1(RvE1)的全化学合成方法。

Description

消散素E1的全合成方法
技术领域
本发明提供消散素(Resolvin)E1(RvE1)的全化学合成的方法。
缩写：CAN，乙腈；BAIB，双乙酰氧基碘苯；CSA，樟脑磺酸；DCM，二氯甲烷；DIBAL/DIBAL-H，二异丁基氢化铝；DIPEA，N,N-二异丙基乙胺；DMAP，4-二甲氨基吡啶；DMF，二甲基甲酰胺；EA，乙酸乙酯；HMPA，六甲基磷酰胺；Im，咪唑；KHMDS，双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(六甲基二硅氮烷钾)；LDA，二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)；NaHMDS，双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；PCC，氯铬酸吡啶鎓(pyridinium chlorochromate)；PG，保护基团；p-Tosyl，对甲苯磺酰基；p-TSA，对甲苯磺酸；py，吡啶；rt，室温；RvE1，消散素E1；TBAF，四正丁基氟化铵；TBDMS，叔丁基二甲基甲硅烷基；TBDMSCl，叔丁基二甲基氯硅烷；TBDPS，叔丁基二苯基甲硅烷基；TBDPSCl，叔丁基二苯基氯硅烷；TBS，叔丁基二甲基甲硅烷基；TBSCl，叔丁基二甲基氯硅烷；TEA，三乙胺；TEMPO，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基；THF，四氢呋喃；TMS，三甲基甲硅烷基。
背景技术
消散素E1(RvE1；5(S),12(R),18(R)-三羟基-6Z,8E,10E,14Z,16Z-二十碳-五烯酸)为ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)的氧化代谢物。RvE1是内源性脂质介质，并且在愈合阶段期间在局部炎症中被识别。RvE1在包括腹膜炎和视网膜病的多种动物模型中减少炎症，并且阻断人类嗜中性粒细胞跨内皮细胞迁移。
由于其在天然来源中的有限的可获得性，设计RvE1的合成方法以评价其药物性质和作为抗炎症的潜力是非常重要的。此类方法也能够设计RvE1类似物。
最近的出版物(Allard等，Tetrahedron Letters 2011,52,2623-2626；Ogawa和Kobayashi,Tetrahedron Letters,2009,50(44),6079-6082)描述了RvE1的全合成；然而，这些方法不适用于医药用途的商业制造。
发明内容
一方面，本发明提供用于制备RvE1的各种合成途径。
本文公开的合成路线，包括涉及的所有化合物的全部化学结构，示于以下附录方案1-19中，其中涉及的各种起始化合物、中间体和产物在本文中由阿拉伯数字1-48、51-56、59、61、62、64、65和68-73表示。RvE1(以其钠盐的形式)在本文中表示为化合物30。
合成的化合物/中间体中的一些是已知的；然而，其中一些是新的。另一方面，本发明因此提供用作本文公开的合成中的中间体的新化合物7、8、10、13、14、15、19、20、21、23、28、29、38、39、40、41、42、47、54、59、61、65、68、69、70、71、72和73。
具体实施方式
一方面，本发明提供RvE1(化合物30)的全化学合成的方法，即步骤。
一个具体的此方面，本发明提供由化合物28开始合成RvE1的方法，所述方法如方案1所示进行并且包括：(i)选择性除去化合物28的C12位和C18位的TBDPS保护基团，并且将6-7位的三键还原成烯键，由此得到化合物29；并且(ii)化合物29的C5位的被保护的羟基的脱乙酰化，以获得RvE1。在具体的非限制性实施方案中，化合物28的C12位和C18位的TBDPS保护基团通过在THF中用TBAF处理而除去；化合物28的6-7位的三键通过用活化的Zn处理而还原；并且化合物29的C5位的保护的羟基通过用NaOH处理而脱乙酰化。
用于RvE1的合成的化合物28可以，例如如方案2所示，通过化合物17与化合物22的反应，或通过化合物16与化合物23的反应来获得。
可选地，化合物28可以如方案3中所示通过在Pd(PPh3)4、CuI和Et2NH的存在下化合物32与化合物33的反应来获得。如该方案所示，化合物32可以由化合物31通过与CrCl2和CHI3反应而获得；并且化合物31可以由化合物16通过与Ph3P＝CHCHO、苯或ACN反应而获得。
例如，如方案4所示，化合物16和17可以由化合物10合成。该方案中描述的步骤涉及多个反应，其中化合物13由化合物10制备并且转化为化合物14，随后其转化为化合物15。化合物15与BAIB/TEMPO的反应产生化合物16，而化合物15与PPh3、Im、I2，然后与NaHCO3、ACN、PPh3的反应产生化合物17。
例如，如方案5所示，化合物10可以由化合物1获得。该方案中描述的步骤涉及多个反应，其中化合物2由化合物1通过与TBSCl、DMAP、DCM反应制备；化合物2通过与TBDPSCl、DMAP、Im DCM反应转化为化合物3；化合物3通过与樟脑磺酸、1:1DCM:MeOH反应转化为化合物4；化合物4通过与Dess-Martin过碘烷(Dess-Martin periodinate)和DCM，或与BAIB/TEMPO反应转化为化合物5；化合物5与Ph3P＝CHCHO反应以得到化合物6，随后其与DIBAL-H/甲苯转化为化合物7，化合物7与PPh3、Im、I2，然后与NaHCO3、ACN、PPh3转化为化合物8。化合物8与化合物9在KHMDS、THF下的反应产生化合物10。
可选地，如方案6所示，化合物10可以由化合物11合成。如该方案中所述，化合物11与PPh3、Im、I2，然后与NaHCO3、ACN、PPh3反应，并且所得化合物12a与化合物6在KHMDS、THF存在下反应，由此获得化合物10。
例如，如方案7所示，化合物22和23可以由化合物18合成。如该方案中所述，化合物18与TBDPSCl、Im、DCM转化为化合物19，然后化合物19通过与n-BuLi、THF、ClCO(CH2)3CO2Et反应转化为化合物20。可选地，化合物18通过与AlCl3、戊二酸酐，然后与EtI/DIPEA反应直接地转化为化合物20。化合物20使用Noyori催化剂、Me2CHOH或高山硼烷(alpine borane)、THF转化为化合物21。然后化合物21通过与Ac2O、NEt3、THF，然后与CSA、MeOH，或与BAIB/TEMPO、ACN反应转化为化合物22；或通过与Ac2O、NEt3、THF，然后与CSA、MeOH；并且与PPh3、Im、I2，然后与NaHCO3、ACN、PPh3反应而转化为化合物23。
用于合成化合物28的化合物33可以例如，如方案8所示，由化合物27获得，化合物27可以由化合物24开始合成。如该方案中具体所述，化合物24通过与2,6-二氧代-四氢吡喃和AlCl3反应转化为化合物25，化合物25通过与p-TSA、Me2CHOH反应转化为化合物26，并且化合物26使用Noyori催化剂、Me2CHOH或TBA、THF转化为化合物27。
如方案1中所示，根据以上公开的方法用于RvE1的合成的化合物28的C12位和C18位的每一个用TBDPS基团保护，然后将其除去以获得化合物29。然而，应该理解的是，尽管TBDPS是本文例举的具体保护基团，但是也可以使用如TBDMS等的其它羟基保护基团。
如本文所用的术语“羟基保护基团”是指能够在分子中其它地方的化学基团转化期间掩蔽羟基的基团，即能够置换分子上羟基的氢原子，对受保护分子要暴露的反应条件是稳定的和非反应性的基团。羟基保护基团的实例包括，但不限于，可以与羟基反应以形成醚的基团，如甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS；TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或苯基二甲基甲硅烷基醚)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、四氢吡喃基(THP))；取代的乙基醚；苄基醚和取代的苄基醚；酯(例如，乙酸酯、甲酸酯、氯乙酸酯)；和碳酸酯。优选的羟基保护基团为TBDPS、TBDMS和TBS。除去此类基团以获得未保护的羟基通过使用有机化学领域任何技术人员已知的脱保护试剂，例如酸，或如NaF、TBAF、HF-Py、或HF-NEt3等的氟化物来进行。
另一个具体的此方面，本发明提供由化合物42开始合成RvE1的方法，所述方法如方案9所示进行并且包括：(i)化合物42的酯基的还原以获得化合物48；(ii)在强碱存在下醛48与化合物47的Wittig反应以获得中间产物；以及(iii)除去所述中间产物的C12位和C18位的羟基保护基团，并且将所述中间产物的C5位的被保护的羟基脱乙酰化，以获得RvE1。在该方案中所示的具体的非限制性实施方案中，化合物42的酯基的还原用DIBAL-H来进行；Wittig反应在KHMDS存在下进行；用于除去TBDPS基团的脱保护试剂是TBAF；并且所述中间产物的C5位的被保护的羟基的脱乙酰化用NaOH进行。
用于合成RvE1的化合物47可以例如，如方案10所示获得。如该方案中所述，2-脱氧D-核糖(化合物34)通过与(i)Ph3P＝C-CO2Et、THF反应转化为化合物44；化合物44通过与(ii)H2/Pd-C、EtOH，(iii)DMP，(iv)Ac2O、py反应转化为化合物45；化合物45通过与(v)TFA-水，(vi)Pb(OAc)4、DCM反应转化为化合物46；然后化合物46通过与(vii)NaBH4、THF，(viii)PPh3、碘，(9)PPh3、NaHCO3反应转化为化合物47。
如方案9中所示，化合物42的C6位和C12位的羟基用TBDPS基团保护，并且化合物47的C5位的羟基被乙酰化，其中然后除去所有这些基团以获得化合物30。然而，应该理解的是，尽管TBDPS和乙酰基是本文例举的具体保护基团，但是也可以使用其它羟基保护基团。
又另一个具体的此方面，本发明提供由化合物43和46开始合成RvE1的方法，所述方法如方案11所示进行并且包括：(i)在强碱存在下化合物43和化合物46的Wittig反应以获得中间产物；以及(ii)除去所述中间产物的C12位和C18位的羟基保护基团，并且将所述中间产物的C5位的被保护的羟基脱乙酰化，以获得RvE1。在该方案中所示的具体的非限制性实施方案中，Wittig反应在KHMDS存在下进行；用于除去TBDPS基团的脱保护试剂是TBAF；并且所述中间产物的C5位的被保护的羟基的脱乙酰化用NaOH进行。
例如，如方案10所示，化合物46可以由2-脱氧D-核糖(化合物34)开始而获得，并且例如，如方案12所示，化合物43可以由化合物37开始而合成。
方案12显示由化合物37和38开始合成化合物42和43的步骤。该步骤涉及其中获得化合物39、40和41的一系列反应。化合物43由化合物42通过与DIBAL-H、甲苯；PPh3、碘；PPh3、NaHCO3、ACN反应获得。
例如，如方案13所示，化合物37可以由2-脱氧D-核糖(化合物34)开始而合成。如该方案中所述，化合物34通过与(i)Ph3P＝CH-CO2Et、THF，(ii)NaOEt、EtOH反应转化为化合物35；然后化合物35通过与(iii)MsCl、py，(iv)NaI、丙酮反应转化为化合物36；并且化合物36通过与(v)Ac2O、py反应转化为化合物37。
例如，如方案14所示，化合物38可以由化合物1开始而合成。如该方案中所述，化合物1转化为化合物5，化合物5与Br-Ph3 +P-C-C≡在KHMDS、THF存在下反应以获得化合物38。
如方案11中所示，化合物43的C6位和C12位的羟基用TBDPS基团保护，并且化合物46的C5位的羟基被乙酰化，其中然后除去所有这些基团以获得化合物30。然而，应该理解的是，尽管TBDPS和乙酰基是本文例举的具体保护基团，但是也可以使用其它羟基保护基团。
另一个具体的此方面，本发明提供由化合物72和61开始合成RvE1的方法，其中PG各自独立地为如TBDMS或TBDPS等的羟基保护基团，所述方法如方案15所示进行并且包括：(i)在强碱存在下化合物72与化合物61的Wittig反应；(ii)用脱保护试剂除去羟基保护基团以获得化合物73；以及(iii)化合物73的酯基的水解，以获得RvE1。在具体的非限制性实施方案中，化合物72用两个TBDPS基团保护；化合物61用TBDMS基团保护；Wittig反应在KHMDS存在下进行；并且用于除去羟基保护基团的脱保护试剂是TBAF。
例如，如方案16所示，用于合成RvE1的化合物72可以通过以下步骤获得，(i)在强碱存在下化合物54与化合物70的Wittig反应以获得化合物71，其中PG各自独立地为如TBDMS和TBDPS等的羟基保护基团；以及(ii)用强碱除去化合物71的酰胺基，以获得化合物72。在具体的非限制性实施方案中，化合物54用TBDPS保护并且化合物70用TBDMS保护；Wittig反应在KHMDS存在下进行；并且化合物71的酰胺基的除去用DIBAL-H进行。可选地，化合物72可以如方案15中所示由化合物54和化合物12b开始而获得，其实际上是化合物70的起始原料。
例如，如方案17所示，用于合成化合物72的化合物54可以通过化合物53和Ph3P＝CHCHO的Wittig反应来获得，其中PG为如TBDMS和TBDPS等的羟基保护基团。在具体的非限制性此实施方案中，化合物53用TBDPS保护。
如方案18所示，用于合成化合物72的化合物70可以通过以下步骤由化合物64开始而获得，(i)在弱酸存在下二醇的脱保护；(ii)羟基的保护以获得化合物65，其中PG各自独立地为如TBDMS和TBDPS等的羟基保护基团；(iii)化合物65与Dess-Martin过碘烷的Dess-Martin氧化以获得醛68；(iv)醛68与Ph3P＝CHCHO、然后与Ph3P＝CHCON(OMe)Me的双Wittig反应以获得化合物69；以及(v)用三苯基膦将化合物69转化为三苯基鏻盐70。在具体的非限制性此实施方案中，化合物64在AcOH-H2O存在下脱保护，然后脱保护的中间体的羟基用TBDMS或TBDPS保护以获得化合物65。将化合物65氧化，然后将所得醛如上所述进行双Wittig反应以获得化合物70。
例如，如方案19所示，用于合成RvE1的化合物61可以通过以下步骤获得：(i)化合物56的还原和脱保护，随后甲苯磺酰化，然后碘化以获得化合物59；以及(ii)化合物59的羟基保护，随后用三苯基膦转化为三苯基鏻盐61。在具体的非限制性此实施方案中，化合物59通过TBDMS或TBDPS羟基保护。
与那些现有技术相比，本文公开的RvE1的合成方法是新的并且具有较少的步骤和较好的总产率。所公开的方法也更安全，因为它们避免了现有技术已知的当按比例扩大时会是爆炸性的放热步骤。
通过由化合物28或42开始的方法，或通过化合物43和46的反应而获得的RvE1中的立体中心的对映选择性，通过使用合适的手性原料来获得，或通过用Noyori催化剂还原酮基来引入。对映体过量(ee)，用于手性物质的纯度的测量，在制备相应手性羟基的Mosher酯之后测量。顺式烯烃通过使用KHMDS作为碱并且在较低温度(0-78℃)下制备。热力学稳定的反式烯烃通过标准rt或回流条件来制备。它们通过它们(相应的质子)的偶合常数(J值)来识别。通过由化合物72和61的反应开始的方法而获得的RvE1中的立体中心的对映选择性，通过使用合适的手性原料来获得。
由化合物72和61开始的RvE1的合成步骤比本文公开的其它合成步骤更长；然而，它不使用如其它方法中使用的金属系催化剂，例如钌系Noyori催化剂，用于Sonogashira偶联的钯和铬，或丁基锂，因此它是显著地更加成本有效的。
另一方面，本发明提供可用作本文公开的合成中的中间体的新化合物7、8、10、13、14、15、19、20、21、23、28、29、38、39、40、41、42、47、54、59、61、65、68、69、70、71、72和73。
本发明进一步提供已知的化合物/中间体6、16、17和22的制备方法。
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例
实施例1.化合物10的合成
根据以下步骤，如方案5和6所示合成化合物10。
化合物2的合成
如方案5所示，在0-5℃向咪唑(1当量)、TBSCl(1当量)、和DMAP(0.05当量)在40mLDCM中的溶液添加二醇1(3g,33mmol)。将反应搅拌并且使其升温至室温过夜。反应用氯化铵猝灭，产物用DCM萃取，并且有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩。将材料(6.24g)原样向前进行。非UV活性的，但是用香草醛可见(在10％乙酸乙酯/己烷中Rf＝0.5)。
化合物3的合成
将化合物2(6.24g,31.5mmol)在0-5℃添加至TBDPSCl(1当量)、咪唑(1当量)和DMAP(0.05当量)在DCM中的溶液。将反应搅拌并且升温至室温过夜。反应用氯化铵猝灭，产物用DCM萃取，并且有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且浓缩。产物通过柱色谱纯化。产物在254nm是UV活性的。柱用0-5％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到11.4g化合物3(82％产率)。
化合物4的合成
在室温下将双甲硅烷基醚3(8.3g,18.7mmol)溶解于1:1DCM:MeOH(50mL)中。将樟脑磺酸(0.5当量)添加至反应混合物。在室温下将反应搅拌2h。将三乙胺(1.1当量)添加至反应混合物以猝灭。将混合物浓缩并且通过柱色谱纯化。产物在254nm是UV活性的。用0-20％乙酸乙酯/己烷的色谱得到5.34g产物(87％产率)。
化合物5的合成
将原料(1.7g,1当量)溶解于20mL DCM中并且添加TEMPO(0.1当量)。向该搅拌的反应混合物添加BAIB(1.2当量)。反应通过TLC跟踪并且在3小时后结束。向该反应混合物添加TEA(2mL)，然后浓缩并且通过柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化。分离出1.3g产物(77％产率)。
化合物6的合成
将醛(9.1g,27.9mmol)和(三苯基亚正膦基)乙醛(1当量)溶解于120mL氯仿中。将反应在室温下搅拌1小时，然后回流2小时。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱纯化以得到4.9g产物(50％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(t,3H,J＝8.0Hz),1.08(s,9H),1.51(m,2H),4.43(m,1H),6.17(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),6.68(dd,1H J＝14.0,6.0Hz),7.37(m,6H),7.40(m,4H),9.46(d,1H,J＝8.0Hz)。
Wittig盐12a的制备
如方案6所示，将三苯基膦(3.96g,15.1mmol)和咪唑(1.02g)溶解于THF:ACN(3:125mL)中。混合物用冰/水浴冷却，并且经20分钟时间段在剧烈搅拌的情况下分4份添加碘(3.8g,15.1mmol)。将所得浆料升温至室温，然后在冰水浴中冷却。将(4R)-4-(2-羟基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(2g,13.7mmol)滴加至反应混合物。将所得混合物在黑暗中在室温下过夜搅拌。反应通过TLC检查完成度(15％乙酸乙酯/己烷-UV活性的，Rf＝0.5)。将混合物浓缩，用5％碳酸氢钠溶液稀释并且用己烷萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并且通过硅胶色谱纯化。将产物分离为2.8g浅棕色油(80％产率)并且用于盐的制备。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.40(s,3H),1.42(s,3H),2.09(m,2H),3.23(m,2H),3.57(dd,1H,J＝6.0,6.0Hz),4.08(dd,1H J＝6.0,6.0Hz),4.15(m,1H)。
将碘代化合物(1g,3.9mmol)、碳酸氢钠(1当量)和三苯基膦(1.2g,4.7mmol)在6mL乙腈中的混合物在用铝箔覆盖烧瓶的情况下在45度(油浴温度)下搅拌72h。将混合物冷却至室温并且通过硅胶小垫过滤。滤饼用DCM洗涤并且将滤液浓缩。残余物用乙醚稀释，沉淀出白色固体。将固体过滤，用乙醚冲洗并且在真空下干燥以得到盐12a。550mg，30％产率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.30(s,3H),1.31(s,3H),1.71(m,1H),2.12(m,1H)3.49(ddt,1H,J＝15.0,9.0,4.0Hz),3.60(dd,1H,J＝9.0,6.0Hz),4.19(dd,1H,J＝9.0,6.0),4.45(m,1H),4.60(m,1H)7.70(m,6H),7.84(m,9H)。
实施例2.化合物20c的合成
根据以下步骤，如方案7所示合成化合物20c。
将氯化铝(1.79g,1.1当量)在55mL DCM中的浆料在冰/水浴中冷却。将戊二酸酐(1.39g)和2-戊烯-4-炔-1-醇18(1g,12.2mmol)在25mL DCM中的溶液滴加至维持温度的浆料。添加完成后，使反应在室温下搅拌过夜。在维持温度低于10℃的同时，将反应混合物缓慢添加至1M HCl溶液。将混合物搅拌约45分钟直至观察到澄清溶液。将相分离，有机层用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。在30％乙酸乙酯/己烷中的TLC。产物点(Product spot)(Rf＝0.25)用香草醛可见并且颜色为水蓝色。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.27(dt,1H,J＝16.0,6.0Hz),5.74(d,1H,J＝16.0Hz),4.63(d,2H,4Hz),2.44(m,4H),1.98(t,2H,J＝8.0Hz)。
将化合物20a(890mg)溶解于25mL DCM中。向该溶液添加DIPEA(1.5mmol,2当量)和EtI(0.75mL)。在室温下搅拌过夜并且通过硅胶柱分离以得到化合物20c(1.3g)。
实施例3.化合物20b的合成
在冰/水浴中将原料(1.3g,5.8mmol)溶解于15mL DCM中。添加咪唑(1当量)和DMAP(0.05当量)。添加TBDPSCl(1当量)并且将反应搅拌过夜。反应用水猝灭并且萃取入乙醚，干燥浓缩并且色谱分离以得到作为白色固体的1.8g化合物20b。
实施例4.化合物26的合成
根据以下步骤，如方案14所示合成化合物26。
如上所述，在氯化铝存在下在二氯甲烷中由1,2-二-三甲基甲硅烷基乙炔和戊二酸酐制备化合物25。将化合物25(2g,9.4mmol)溶解于25mL异丙醇中，添加p-TSA(0.1当量)并且将反应混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过色谱纯化以得到化合物26(1.2g油)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.21(s,9H),1.21(s,3H),1.22(s,3H),1.96(t,2H,J＝6.0Hz),2.30(t,2H,J＝6Hz),2.62(t,2H,J＝8.0Hz),4.99(m,1H)。
实施例5.化合物54的合成
根据以下步骤，如方案17所示合成化合物54。
(2R)-1,2-丁二醇的TBS保护
在0-5℃下向咪唑(1当量)、TBSCl(1当量)、和DMAP(0.05当量)在40mL DCM中的溶液添加二醇1(3g,33mmol)。将反应搅拌并且使其升温至室温过夜。反应用氯化铵猝灭，产物用DCM萃取，有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并且浓缩。将材料(6.24g)原样向前进行。非UV活性的，但是用香草醛可见(在10％乙酸乙酯/己烷中Rf＝0.5)。
化合物51
在0-5℃下将来自前述步骤的材料(6.24g,31.5mmol)添加至TBDPSCl(1当量)、咪唑(1当量)、和DMAP(0.05当量)在DCM中的溶液。将反应搅拌并且升温至室温过夜。反应用氯化铵猝灭，产物用DCM萃取，有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并且浓缩。产物通过柱色谱纯化。产物在254nm是UV活性的。柱用0-5％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到11.4g化合物51(82％产率)。
化合物52
在室温下将双甲硅烷基醚51(8.3g,18.7mmol)溶解于1:1DCM:MeOH(50mL)中。将CSA(0.5当量)添加至反应混合物。在室温下将反应搅拌2h。将三乙胺(1.1当量)添加至反应混合物以猝灭。将混合物浓缩并且通过柱色谱纯化。产物在254nm是UV活性的。用0-20％乙酸乙酯/己烷的色谱得到5.34g产物(87％产率)。
化合物53
将原料(1.7g,1当量)溶解于20mL DCM中并且添加TEMPO(0.1当量)。向该搅拌的反应混合物添加BAIB(1.2当量)。反应通过TLC跟踪并且在3小时后结束。向该反应混合物添加TEA(2mL)，然后浓缩并且通过柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化。分离出1.3g产物(77％产率)。
化合物54
将醛(9.1g,27.9mmol)和(三苯基亚正膦基)乙醛(1当量)溶解于120mL氯仿中。将反应在室温下搅拌1小时，然后回流2小时。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱纯化以得到4.9g产物(50％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(t,3H,J＝8.0Hz),1.08(s,9H),1.51(m,2H),4.43(m,1H),6.17(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),6.68(dd,1H J＝14.0,6.0Hz),7.37(m,6H),7.40(m,4H),9.46(d,1H,J＝8.0Hz)。
实施例6.化合物61的合成
根据以下步骤，如方案19所示合成化合物61。
化合物56
将起始醇55(7g,48mmol)溶解于干燥DCM(100mL)中并且在冰/水浴中冷却。经5分钟分批添加PCC(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。粗混合物经二氧化硅和硅藻土过滤。在无进一步操作的情况下将滤液向前进行至下一步反应。向滤液添加(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基正膦(1.1当量)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物的浓缩和柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)之后，获得4g化合物56(经2步40％产率)。
化合物56的还原和脱保护反应
在室温下将化合物56(4g,18.7mmol)溶解于30mL乙酸乙酯中，并且添加催化量的10％Pd/C。将反应在氢气正压下在室温下搅拌6小时。然后反应混合物经硅藻土过滤并且将滤液浓缩。将粗物料溶解于40mL 80％AcOH/水中并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱(50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到2.7g二醇(经2步82％产率)。
化合物59
将二醇(2.7g,15mmol)溶解于20mL DCM中。向该溶液添加对甲苯磺酰氯(1.1当量)、TEA(2当量)和DMAP(催化剂)。将反应在室温下搅拌过夜，浓缩并且通过柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供1.5g甲苯磺酸酯(30％产率)。
将甲苯磺酸酯溶解于25mL丙酮中，并且添加碘化钠(5当量)。将反应回流3h，冷却、浓缩并且通过柱色谱纯化以得到1g化合物59(77％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ-0.14(s,3H),-0.11(s,3H),0.79(s,9H),1.25(t,3H,J＝7.2Hz),1.65(m,4H),2.25(t,2H,J＝7.3Hz),3.14(d,2H,J＝3Hz),3.51(m,1H),4.09(q,2H,J＝7.1Hz)。
甲硅烷基化(61)
将醇59(1.6g,5.6mmol)溶解于15mL DCM中。添加咪唑(1当量)和DMAP(催化剂)并且将反应混合物在冰/水浴中冷却。向该冷却的反应，添加TBSCl(1当量)。将反应在室温下搅拌过夜。反应用饱和氯化铵水溶液猝灭并且用20mL DCM稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过柱色谱纯化以得到1.3g(58％产率)。
乙酰化(甲硅烷基保护的替代)
在方案中未示出的替代路线中，将醇59(1.0g,3.5mmol)溶解于25mL DCM中。添加TEA(2当量)和DMAP(催化剂)并且将反应混合物在冰/水浴中冷却。向该冷却的反应，添加乙酸酐(1.25当量)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩并且通过柱色谱纯化以得到820mg乙酸酯(75％产率)。
盐61的形成
将碘化物(3.25mmol)溶解于25mL乙腈中，并且添加三苯基膦(1.5当量)和碳酸氢钠(1当量)。将反应混合物回流2天，冷却，过滤并且将滤液浓缩并且通过柱色谱纯化以得到700mg(33％产率)盐61(其中PG＝TBDMS)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.30(t,3H,J＝7.5Hz),1.53(m,2H),1.65(m,2H),2.10(s,3H),2.35(m,3H),3.74(m,1H)4.16(q,2H,J＝7.3Hz),4.93(m,1H),7.45(m,15H)。
具有乙酸酯的Wittig盐的形成
使用与上述相同的步骤形成盐61(其中PG＝OAc)。40％产率。
实施例7.化合物70的合成
根据以下步骤，如方案18所示合成化合物70。
化合物64
在冰/水浴中向醇(5g)在20mL DCM中的溶液添加TEA(2当量)、对甲苯磺酰氯(1.1当量)和DMAP(催化剂)。将反应升温至室温并且搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到10g甲苯磺酸酯(定量)。将甲苯磺酸酯溶解于30mL丙酮中，并且添加碘化钠(1.5当量)。将反应混合物回流2.5h，冷却并且用水猝灭。在萃取入乙酸乙酯、干燥、过滤、浓缩并且通过柱色谱纯化之后，获得6.2g碘化物64(从甲苯磺酸酯，71％产率)。
由64制备Wittig盐
将碘化物(19g,74.2mmol)、三苯基膦(1.2当量)和碳酸氢钠(1当量)悬浮于40mL乙腈中，并且将混合物回流2天。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并且用100mL DCM洗涤。将滤液浓缩，并且残余物用乙醚处理以得到白色固体，将其通过过滤收集并且干燥以得到35g盐(91％)。
由Wittig盐制备二醇
将盐溶解于75mL 80％AcOH/水中并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且在柱色谱之后，获得11.2g二醇(定量产率)。
由碘化物制备二醇
将碘化物64溶解于50mL 80％AcOH/水中并且在室温下搅拌2h。在浓缩和柱色谱(75-100％乙酸乙酯)之后得到2.3g二醇(44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.96(td,2H,J＝7.6,6.1Hz),3.3(t,2H,J＝7.5Hz),3.47(d,2H,J＝4Hz),3.80(tt,1H,J＝6.5Hz)。
66(二-TBS)的制备
在冰/水浴中将二醇(6g,27.8mmol)溶解于60mL DCM中。添加咪唑(2.2当量)、TBSCl(2.2当量)和DMAP(0.04当量)并且将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵猝灭并且用DCM稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并且干燥过滤，浓缩并且通过柱色谱纯化以得到9.9g(80％产率)。
66的单脱保护
将双甲硅烷基醚(300mg)溶解于5mL 80％AcOH/水、0.5mL MeOH中，并且在室温下搅拌过夜。在浓缩和色谱之后，获得125mg伯醇。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.12(s,3H),0.14(s,3H),0.91(s,9H),2.05(m,2H),3.21(m,2H),3.49(m,1H),3.61(m,1H),3.86(m,1H).
二-TBS Wittig盐的制备
通过常规步骤由碘化物制备盐。在柱色谱后，以40％产率获得盐。
二-TBS Wittig盐与54的Wittig反应
根据与71的合成相同的步骤进行反应(参见实施例8)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.00(m,12H),0.79(d,3H,J＝7Hz)0.86(s,9H),0.89(s,9H),1.14(s,9H),1.5(m,2H),2.17(m,1H),2.25(m,1H),3.40(dd,1H,J＝12,8Hz),3.48(m,1H),3.67(m,1H),4.12(m,1H),5.39(m,1H),5.57(dd,1H,J＝16,8Hz),5.93(t,1H,J＝9Hz),6.10(dd,1H,J＝16,9Hz),7.40(m,6H),7.65(m,4H)。
OTBS/OTBDPS(65)的制备
在冰/水浴中将咪唑(1当量)和DMAP(催化剂)溶解于35mL DCM中并且搅拌5min。将TBSCl(1当量)添加至混合物并且搅拌另外的5min。添加在18mL DCM中的二醇(2.3g,10.6mmol)并且将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵猝灭并且用DCM稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并且干燥过滤，浓缩并且通过柱色谱纯化以得到2.7g(82％产率)。将产物溶解于20mL DCM中并且在冰/水浴中冷却。向该溶液添加咪唑(1当量)和DMAP(催化剂)，在搅拌5min后添加TBDPSCl(1当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。如前所述处理反应并且色谱分离以得到4.2g双甲硅烷基醚(90％)。
OTBS/OTBDPS的CSA脱保护
将双甲硅烷基醚(4.2g,7.45mmol)溶解于1:1MeOH:DCM(30mL)中并且添加CSA(0.5当量)。将混合物在室温下搅拌2h。添加TEA(5mL)并且将反应混合物浓缩。在柱色谱后获得1.2g醇(36％)。
OTBDPS醛(68)的制备
将醇(1.2g)溶解于15mL DCM中并且在冰/水浴中冷却。添加DMP(1.1当量)并且将混合物在室温下搅拌3h。混合物用DCM(50mL)稀释，然后用NaHCO3和Na2S2O3水溶液的1:1混合物、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥并且浓缩后，粗物料通过柱色谱纯化以得到725mg醛(60％产率)。
醛68的制备
将OTBDPS醛(1.38g,3.1mmol)溶解于20mL DCM中并且添加(三苯基亚正膦基)乙醛(1.3当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将己烷(30mL)添加至反应混合物，将其通过硅藻土过滤并且滤垫用己烷洗涤。将滤液浓缩并且通过柱色谱纯化以得到608mg(40％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.12(s,9H),2.05(m,2H),3.10(m,2H),4.56(dt,1H,J＝7.4,7.3Hz),6.12(dd,1H,J＝16,8Hz),6.60(dd,1H,J＝16,8Hz),7.61(m,5H),9.40(d,1H,J＝8Hz)。
OTBDPS酰胺(69)的制备
将化合物68(600mg,1.3mmol)和Wittig盐Ph3P＝CHCON(OMe)Me(2当量)溶解于20mL DCM中并且在室温下搅拌过夜。浓缩并且柱色谱时，获得415mg E-异构体和120mgZ-异构体(73％总产率)。将E-异构体69向前进行至下一步骤。
由OTBDPS酰胺制备盐(70)
将碘化物69(415mg,0.73mmol)溶解于15mL乙腈中。添加三苯基膦(1.2当量)和碳酸氢钠(1.2当量)并且将反应回流3天。浓缩并且柱色谱后，获得549mg盐(91％产率)。
实施例8.化合物72的合成
根据以下步骤，如方案16所示合成化合物72。
化合物71
将盐70(186mg,0.23mmol)溶解于5mL干燥THF中并且冷却至-78℃并且搅拌15分钟，然后添加KHMDS(在甲苯中0.5M)(1.5当量)。在-78℃搅拌30分钟，并且在室温下搅拌30分钟。添加HMPA(2mL)并且将反应冷却至-78℃并且添加54(1.2当量)。将反应搅拌1小时，然后升温至室温并且搅拌另外的30分钟。反应用水猝灭并且萃取入乙酸乙酯。在将有机层干燥和浓缩时，柱色谱得到36mg(24％产率)。
化合物72
由化合物71通过DIBAL反应进行化合物72的制备。具体而言，将36mg化合物71在3mL THF中搅拌并且冷却至-78℃。添加3当量DIBALH并且搅拌2小时。在水和乙酸乙酯之间将反应混合物分离。过滤并且浓缩，随后柱色谱，得到35mg期望的醛。
实施例9.RvE1盐(化合物30)的合成
根据以下步骤，如方案15所示合成RvE1的钠盐(化合物30)。
OTBS/OTBDPS盐的制备
将OTBS/OTBDPS碘化物(1.5g)溶解于乙腈中。添加三苯基膦(1.2当量)和碳酸氢钠(1.2当量)并且将反应回流3天。浓缩和柱色谱时，获得946mg盐(44％产率)。
OTBS/OTBDPS盐和54的Wittig反应
将盐(1.31g,1.57mmol)溶解于10mL干燥THF中，冷却至-78℃并且搅拌5min。将KHMDS(0.5M/甲苯)(1当量)缓慢添加至溶液。将橙色溶液在-78℃下搅拌15分钟，并且经2分钟添加5mL THF中的54(1当量)。将反应温度维持10min，然后升温至室温10min。反应用冰水猝灭，并且在旋转蒸发器上除去THF。水层用乙酸乙酯萃取，干燥并且浓缩。粗产物通过柱色谱纯化以得到845mg产物(70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ-0.14(s,3H),-0.11(s,3H),0.79(s,12H),1.03(m,18H),1.50(m,2H),2.25(m,2H),3.40(m,2H),3.75(m,1H),4.07(m,1H),5.37(dd,1H,J＝16,8Hz),5.53(dd,1H,J＝16,8Hz),5.89(m,2H),7.34(m,12H),7.65(m,8H)。
化合物72和化合物61的Wittig反应
可以在-78℃至室温下，在THF、甲苯、DMF、乙醚、二叔丁基醚中使用NaH、KHMDS、NaHMDS、nBuLi、LDA、K2CO3、Na2CO3由化合物72和61制备RvE1。
基本上，61将溶解于这些溶剂的一种中并且冷却。将添加碱并且1-2小时后在-78℃下将添加醛72，并且将搅拌直至室温以得到偶联产物。甲硅烷基将使用THF中的TBAF和氯化铵脱保护，随后在EtOH或MeOH或THF中LiOH或NaOH水解，以获得RvE1盐。
附录
方案1：由化合物28合成RvE1
方案2：由化合物/中间体16和17合成化合物28
方案3：由化合物/中间体16合成化合物28
方案4：化合物/中间体16和17的合成
方案5：化合物/中间体10的合成
方案6：化合物/中间体10的合成
方案7：化合物/中间体22和23的合成
方案8：化合物/中间体27的合成
方案9：由化合物/中间体42合成RvE1
方案10：化合物/中间体46的合成
方案11：由化合物/中间体43和46合成RvE1
方案12：化合物/中间体43的合成
方案13：化合物/中间体37的合成
方案14：化合物/中间体38的合成
方案15：由化合物/中间体72和61合成RvE1
PG(各自独立地)＝TBDMS或TBDPS
方案16：化合物/中间体72的合成
PG(各自独立地)＝TBDMS或TBDPS
方案17：化合物/中间体54的合成
PG(各自独立地)＝TBDMS或TBDPS
R＝H或PG
方案18：化合物/中间体70的合成
PG＝TBDMS或TBDPS
方案19：化合物/中间体61的合成
PG＝TBDMS或TBDPS。

Claims (22)

1.一种由化合物72和61开始合成式30的消散素E1(RvE1)的方法，其中PG各自独立地为羟基保护基团，所述方法如方案15所示进行并且包括：(i)在强碱存在下化合物72与化合物61的Wittig反应；(ii)用脱保护试剂除去所述羟基保护基团以获得化合物73；以及(iii)化合物73的酯基的水解，以获得RvE1，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物72如方案16所示通过以下步骤合成：(i)在强碱存在下化合物54与化合物70的Wittig反应以获得化合物71，其中PG各自独立地为羟基保护基团；以及(ii)用强碱除去化合物71的酰胺基以获得化合物72，
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物54如方案17所示通过化合物53和Ph3P＝CHCHO的Wittig反应来合成，其中PG为羟基保护基团，
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物70由化合物64开始合成，所述方法如方案18所示进行并且包括：(i)在弱酸存在下二醇的脱保护；(ii)羟基的保护以获得化合物65，其中PG各自独立地为羟基保护基团；(iii)化合物65与Dess-Martin过碘烷的Dess-Martin氧化以获得醛68；(iv)醛68与Ph3P＝CHCHO然后与Ph3P＝CHCON(OMe)Me的双Wittig反应以获得化合物69；以及(v)用三苯基膦将所述化合物69转化为三苯基鏻盐70，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述羟基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物61由化合物56开始合成，所述方法如方案19所示进行并且包括：(i)化合物56的还原和脱保护，随后甲苯磺酰化，然后碘化以获得化合物59；以及(ii)化合物59的羟基保护，随后用三苯基膦转化为三苯基鏻盐61，
7.一种由化合物28开始合成式30的消散素E1(RvE1)的方法，其中所述方法如方案1所示进行并且包括：(i)选择性除去化合物28的C12位和C18位的叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)保护基团，并且将6-7位的三键还原成烯键，由此得到化合物29；以及(ii)化合物29的C5位的被保护的羟基的脱乙酰化，以获得RvE1。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物28如方案2所示，通过化合物17与化合物22的反应，或通过化合物16与化合物23的反应，在六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)的存在下来合成。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物28如方案3中所示由化合物16通过以下步骤合成：(i)化合物16与Ph3P＝CHCHO的反应以获得化合物31；(ii)化合物31与CrCl2、CHI3反应以获得化合物32；以及(iii)在Pd(PPh3)4、CuI和Et2NH的存在下化合物32与化合物33的反应以获得化合物28。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述化合物16如方案4所示由化合物10开始合成。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物17如方案4所示由化合物10开始合成。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述化合物10如方案5所示由化合物1，或如方案6所示由化合物11开始合成。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物22或23如方案7所示由化合物18开始合成。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物33由化合物27获得，所述化合物27如方案8所示由化合物24开始合成。
15.一种由化合物42开始合成式30的消散素E1(RvE1)的方法，所述方法如方案9所示进行并且包括：(i)化合物42的酯基的还原以获得化合物48；(ii)在强碱存在下化合物48与化合物47的Wittig反应以获得中间产物；以及(iii)除去所述中间产物的C12位和C18位的羟基保护基团，并且将所述中间产物的C5位的被保护的羟基脱乙酰化，以获得RvE1。
16.根据权利要求15所述的方法，其中用于合成的化合物47如方案10所示由2-脱氧D-核糖(化合物34)开始合成。
17.一种由化合物43和46开始合成式30的消散素E1(RvE1)的方法，所述方法如方案11所示进行并且包括：(i)在强碱存在下化合物43和化合物46的Wittig反应以获得中间产物；以及(ii)除去所述中间产物的C12位和C18位的羟基保护基团，并且将所述中间产物的C5位的被保护的羟基脱乙酰化，以获得RvE1。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物43如方案12所示由化合物37和38开始合成。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物46如方案10所示由2-脱氧D-核糖(化合物34)开始合成。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物37如方案13所示由2-脱氧D-核糖(化合物34)开始合成。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物38如方案14所示由化合物1开始合成。
22.一种化合物，其选自方案1-19中所示的化合物7、8、10、13、14、15、19、20、21、23、28、29、38、39、40、41、42、47、54、59、61、65、68、69、70、71、72和73。
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