CN101525281B - 具有除草活性的天然产物ab5046a和ab5046b的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有除草活性的天然产物AB5046A和AB5046B的合成方法。AB5046A(2-丁酰基-3，5-二羟基-2-环己烯-1-酮)和AB5046B(2-乙酰基-3，5-二羟基-2-环己烯-1-酮)是具有白化作用的活性物质可以作为除草剂以及作为除草剂的前体。利用市场上易得的原料出发，利用一些比较简单的反应得到这两种天然产物，包括：将间苯三酚催化氢化得到中间体A和B，其中中间体A可以在硝酸铈铵的催化下转化为中间体B；然后，将中间体B中的羟基保护得到中间体C；然后，脱掉乙基得到1，3-二酮结构D；然后，通过酯化反应得到中间体E；再通过Fries重排得到F；最后，脱掉甲氧基甲基保护得到目标化合物。这两种化合物可以作为除草剂以及作为除草剂的前体，在农业生产中有望得到大规模的应用。
Description
技术领域
本发明涉及天然产物中具有除草活性的天然产物的化学合成，特别是一种具有除草活性的天然产物AB5046A和AB5046B的合成方法。AB5046A(2-丁酰基-3，5-二羟基-2-环己烯-1-酮)和AB5046B(2-乙酰基-3，5-二羟基-2-环己烯-1-酮)是具有白化作用的活性物质可以作为除草剂以及作为除草剂的前体，利用市场上易得的原料出发，利用一些比较简单的反应得到这两种天然产物。
背景技术
农用除草剂品种所应该具备的基本条件是活性好，选择性高，毒性低。1993年，Masayuki Igarashi等人从一种存在于土壤中的Nodulisporium类微生物的发酵液中分离得到了AB5046A和AB5046B，发现这两种化合物对许多杂草，尤其是对单子叶植物具有很好的白化作用，而且试验显示对哺乳动物几乎没有毒性(Masayuki I，Yasuyuki T，YayoiM，et al.AB5046A AND B，NOVEL CHLOROSIS-INDUCING SUBSTANCE FROM Nodulisporiumsp.，1993，46：1843～1848)。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有除草活性的天然产物AB5046A和AB5046B的合成方法，用市售的原料出发，可以方便得到目标化合物，实现了该化合物的首次合成。本发明是以间苯三酚为起始原料，经六步以约12％的收率合成了目标产物AB5046A和AB5046B。该合成方法操作简单，产率高。该化合物作为一类高效的除草剂或者说是除草剂前体，在农业生产中有望得到大规模的应用。
本发明提供的天然产物AB5046A和AB5046B的结构如下：
本发明进一步提供合成天然产物AB5046A和AB5046B的中间体。
本发明提供的两种天然产物AB5046A和AB5046B的合成方法包括的步骤：
将间苯三酚催化氢化得到中间体A和B，其中中间体A可以在硝酸铈铵的催化下转化为中间体B；然后，将中间体B中的羟基保护得到中间体C；然后，脱掉乙基得到1，3-二酮结构D；然后，通过酯化反应得到中间体E；再通过Fries重排得到F；最后，脱掉甲氧基甲基保护得到目标化合物。其反应式如下：
具体操作步骤：
1)在高压釜中加入1-30mmol间苯三酚、无水乙醇、氢氧化钠、W-2型Raney Ni，用氢气置换高压釜中的空气三次后，充氢气至压力10MPa。室温搅拌三个小时。然后过滤，滤除Raney Ni，用无水乙醇洗涤固体，将滤液通过001×7(H型)阳离子交换树脂，再用无水乙醇洗涤树脂，减压蒸出溶剂得到粗产品，柱层析，得浅黄色油状液体产物中间体A和浅黄色蜡状固体B。
2)室温下，中间体1-20mmolA的无水乙醇溶液在硝酸铈铵的催化下反应2-3h，然后过滤，减压蒸出乙醇，粗产品用硅胶柱层析得浅黄色蜡状固体B。
3)在中间体1-30mmol B二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙基胺、氯甲基甲醚、4-二甲氨基吡啶加热回流24小时。冷却后加入稀盐酸，分层。水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。浓缩，柱层析，得浅黄色油状液体中间体C。
4)室温下，在中间体1-30mmol C的四氢呋喃溶液中加入3NHCl，搅拌6h。加入大量乙酸乙酯后分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，粗品用硅胶柱层析得到黄色油状液体中间体D。
5)室温下，中间体1-10mmol D的二氯甲烷溶液中加入吡啶、酰氯，然后反应3h，加水淬灭。有机层稀盐酸洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，柱层析，得产品中间体E。
6)室温下，中间体1-10mmol E的乙腈溶液中加入三乙胺、丙酮氰醇，搅拌2-3h，加入稀盐酸淬灭反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸出溶剂，粗品用硅胶柱层析，得黄色油状物F。
7)将中间体1-10mmol F的二氯甲烷溶液冷至-30℃后加入4A分子筛，然后滴加三甲基溴硅烷，保持-30℃3h后升温至-20℃反应72h。抽滤，滤液水洗，无水硫酸钠干燥。粗品用硅胶柱层析，得目标化合物为黄色油状物。
本发明提供了一种具有除草活性的天然产物AB5046A和AB5046B的合成方法，用市售的原料出发，可以方便得到目标化合物，实现了该化合物的首次合成。该合成方法操作简单，产率高。该化合物作为一类高效的除草剂或者说是除草剂前体，在农业生产中有望得到大规模的应用。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不限制本发明的内容。
实施例
化合物A和B的合成
100ml高压釜(电磁搅拌)加入1.05g间苯三酚，0.29g氢氧化钠，10ml无水乙醇，0.5gRaneyNi。用氢气置换釜中的空气三次后，充氢气至10MPa，搅拌3小时。滤掉Raney Ni，用20ml乙醇洗涤滤饼。将滤液通过001×7(H型)阳离子交换树脂，再用100ml乙醇洗涤树脂，减压蒸出溶剂得到粗产品。将粗产品过硅胶住(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2(含1％乙酸))得到黄色油状物A(0.19g，23％)和黄色蜡状固体B(0.62g，产率61％)。B1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.41-2.53(m，2H)，2.65(ddd，J＝4.2，16.8，20.4Hz，2H)，3.69(s，1H)，3.90(m，2H)，4.32(m，1H)，5.36(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.07，37.75，45.56，64.70，65.14，102.57，175.44，198.14。
化合物B的合成
室温下，100mL两口瓶加入1.65gA，40mL乙醇，0.7g硝酸铈铵，氩气保护下室温搅拌3小时。过滤，减压蒸出溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2(含1％乙酸))，得黄色蜡状固体B(1.53g，产率76％)。
化合物C的合成
100ml圆底烧瓶中加入0.78gB，50ml二氯甲烷，1.75ml二异丙基乙基胺，0.8ml氯甲基甲醚，氩气保护下加热回流24小时。冷却后加水10ml淬灭反应，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，合并，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，将所得粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得黄色油状液体C(0.71g，产率71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.37(t，J＝6.9Hz，3H)，2.51-2.78(m，4H)，3.36(s，3H)，3.90-3.94(m，2H)，4.81-4.86(m，2H)，5.44(s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.05，35.86，43.22，55.45，64.62，70.62，95.17，102.84，174.65，197.10。
化合物D的合成
室温下，25ml圆底烧瓶中加入C200mg，四氢呋喃10ml，3NHCl0.98ml，搅拌10小时。加入100ml乙酸乙酯后分层，水层用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)，得黄色油状液体D(146mg，产率85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.55-2.61，2.68-2.69，2.95-2.99，3.327，3.36-3.51，4.08-4.14，4.20-4.22，4.38-4.41，4.63，4.67，5.58。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ39.00，45.50，55.49，57.61，68.29，70.77，95.09，95.24，104.54，188.77，202.45。(注：此化合物存在两个共振式，谱图重叠比较严重，造成氢谱不易积分和归属，碳谱碳的个数增多，甚至有些碳不出峰。)
化合物E的合成
室温氩气保护下，25ml两口瓶加入154mgD，2ml二氯甲烷，145μl吡啶，然后滴加95μl乙酰氯，反应4小时。有机相水洗，稀盐酸洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥。粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得黄色油状液体E(146mg，产率77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.24(s，3H)，2.67(m，2H)，2.74(m，1H)2.92(m，1H)4.28(m，1H)，4.68(t，J＝6.1Hz，2H)，6.00(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.25，35.23，43.39，55.56，70.71，95.27，117.40，165.94，167.23，196.84。
化合物F的合成
室温氩气保护下，25ml两口瓶加入429mgE，5ml乙腈，滴加0.6ml三乙胺，2滴丙酮氰醇，搅拌2-3小时。加入5ml稀盐酸，10ml乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取(1ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1(含1％乙酸))得黄色油状液体F(270mg，产率63％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.63(s，3H)，2.74(m，2H)，2.91(m，2H)，3.36(s，3H)，4.23(m，1H)，4.68(s，2H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ28.37，39.79，44.67，55.59，68.52，95.24，113.44，192.85，196.30，202.12。
目标化合物的合成
氩气保护下，25ml三口瓶加入146mgF，5ml二氯甲烷，286mg4A分子筛，冷却至-30℃后滴加2.8ml(1mol/L)三甲基溴硅烷。保持-30℃3小时，升温至-20℃，反应72小时后抽滤，滤液中加入5ml水，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1(含1％乙酸))得黄色油状液体F(60mg，产率52％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.62(s，3H)，2.67-2.96(m，4H)，4.44(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ28.42，41.56，46.98，63.46，113.32，192.94，196.11，202.30。
Claims (3)
1.一种天然产物AB5046A和AB5046B的合成方法，其特征在于它包括的步骤：
将间苯三酚催化氢化得到中间体A和B，其中中间体A可以在硝酸铈铵的催化下转化为中间体B；然后，将中间体B中的羟基保护得到中间体C；然后，脱掉乙基得到1，3-二酮结构D；然后，通过酯化反应得到中间体E；再通过Fries重排得到F；最后，脱掉甲氧基甲基保护得到目标化合物，其反应式如下：
具体操作步骤：
1)在高压釜中加入1-30mmol间苯三酚、无水乙醇、氢氧化钠、W-2型Raney Ni，用氢气置换高压釜中的空气三次后，充氢气至压力10MPa，室温搅拌三个小时，然后过滤，滤除Raney Ni，用无水乙醇洗涤固体，将滤液通过001×7(H型)阳离子交换树脂，再用无水乙醇洗涤树脂，减压蒸出溶剂得到粗产品，柱层析，得浅黄色油状液体产物中间体A和浅黄色蜡状固体B；
2)室温下，中间体1-20mmolA的无水乙醇溶液在硝酸铈铵的催化下反应2-3h，然后过滤，减压蒸出乙醇，粗产品用硅胶柱层析得浅黄色蜡状固体B；
3)在中间体1-30mmol B二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙基胺、氯甲基甲醚、4-二甲氨基吡啶加热回流24小时，冷却后加入稀盐酸，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，得浅黄色油状液体中间体C；
4)室温下，在中间体1-30mmol C的四氢呋喃溶液中加入3N HCl，搅拌6h；加入大量乙酸乙酯后分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，粗品用硅胶柱层析得到黄色油状液体中间体D；
5)室温下，中间体1-10mmol D的二氯甲烷溶液中加入吡啶、酰氯，然后反应3h，加水淬灭，有机层稀盐酸洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，柱层析，得产品中间体E；
6)室温下，中间体1-10mmol E的乙腈溶液中加入三乙胺、丙酮氰醇，搅拌2-3h，加入稀盐酸淬灭反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸出溶剂，粗品用硅胶柱层析，得黄色油状物F；
7)将中间体1-10mmol F的二氯甲烷溶液冷至-30℃后加入4A分子筛，然后滴加三甲基溴硅烷，保持-30℃3h后升温至-20℃反应72h，抽滤，滤液水洗，无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱层析，得目标化合物为黄色油状物。
2.一种式E结构的化合物：
3.一种式F结构的化合物：
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| Bitzer Jens et al..Affinities of Phylacia and the daldinoid Xylariaceae |
| Bitzer, Jens et al..Affinities of Phylacia and the daldinoid Xylariaceae, inferred from chemotypes of cultures and ribosomal DNA sequences.《Mycological Research》.2008,第112卷(第2期),251-270. * |
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