JP3619265B2 - アスコルビン酸−イノシトール結合体またはその塩、ならびにその製造方法 - Google Patents
アスコルビン酸−イノシトール結合体またはその塩、ならびにその製造方法 Download PDFInfo
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンCの保存安定性に優れた化粧品および医薬品等に適用可能な新規なアスコルビン酸−イノシトール結合体及びその製造法および用途に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来より、各種ビタミン類は生体に必須の栄養であることはよく知られている。その内ビタミンCであるL−アスコルビン酸は、抗酸化作用を始めとして、広範囲の生理・薬理作用を有するので、化粧品,医薬品,食品等に広く用いられている。しかし、ビタミンCは熱や光に対して不安定で、長期間にわたって上記効果を奏することは困難である。そのため、例えば化粧品として使用した混合皮膚上での安定性に欠ける性質があり、その使用形態に制約を受けているのが実情である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、ビタミンCの持つ活性が保存によっても失われない、きわめて安定なビタミンC誘導体を提供するものである。本発明は該誘導体の製造法も提供する。
【0004】
一方、(ミオ)イノシトールは、多くの生物の細胞で合成されている化合物で、動物では脱毛症や脂肪肝、発育不全等の欠乏症も認められるビタミンB群の一つであり、保湿剤、抗脂肝剤として化粧品、医薬品等に用いられている。さらに、lP3 lP4 に代表されるイノシトールリン酸およびPlP2 に代表されるイノシトールリン脂質は、細胞内セカンドメッセンジャーとして生体内情報伝達機能に重要な役割を演じる化合物である。6分子のリン酸が結合したフィチン酸は、化粧品分野でキレート剤として用いられている。
【0005】
本化合物は、生体内においてビタミンC及びイノシトールに酵素的に分解されて、薬理的にはビタミンC作用及びイノシトール作用を同時に併せ有し、さらに皮膚への吸収の優れた化合物であるため、医薬品、化粧品、食品および飼料等への適用が可能である。
【0006】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため種々のアスコルビン酸−イノシトール結合誘導体を合成し、その安定性を試験した結果、下記式(I):
【化14】
で表される新規なアスコルビン酸−イノシトール結合体が優れた安定性を有し、医薬品および化粧品等に適用できることを見出した。
【0007】
本発明の式(I)で表される化合物は、下記式(II):
【化15】
〔式中R1 は2級もしくは3級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を残し、R2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表す。〕
で表される化合物と、一般式(III):
【化16】
〔式中R3 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、又はジメトキシフェニルフェニルメチルから選択される。〕
で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させ、一般式(IV):
【化17】
〔式中R1 、R2 、R3 は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式(IV)の化合物で表される化合物と一般式(V):
【化18】
〔式中R4 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン,フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、又はベンジリデンから選択され、R5 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、又はt−ブチルから選択される。〕
で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させた後酸化して、一般式(VI):
【化19】
〔式中R2 、R3 、R4 、R5 は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式(VI)のR2 、R3 、R4 及びR5 基を酸性条件下又は還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【0008】
もしくは、下記式(II):
【化20】
〔式中R1 は2級もしくは3級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を残し、R2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表す。〕
で表される化合物と、一般式(V):
【化21】
〔式中R4 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン,フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、又はベンジリデンから選択され、R5 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、又はt−ブチルから選択される。〕
で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させ、一般式(VII):
【化22】
〔式中R1 、R2 、R4 、R5 は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式(VII)の化合物で表される化合物と一般式(III):
【化23】
〔式中R3 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、又はジメトキシフェニルフェニルメチルから選択される。〕
で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させた後酸化して、一般式(VI):
【化24】
〔式中R2 、R3 、R4 、R5 は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式(VI)のR2 、R3 、R4 及びR5 基を酸性条件下又は還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【0009】
式(II)で示されるホスホロアミダイトは、例えば次のようにして調製することができる。
【0010】
三ハロゲン化リンと4等量の2級アミン(例:ジイソプロピルアミン)とを有機溶媒中−10〜70℃で2〜30時間反応させ、ビスアミノモノハロゲノホスフィンを得、これとアルコール(例:ベンジルアルコール)とを有機溶媒中、塩基触媒存在下−10〜35℃で2〜10時間反応させることにより製造することができる。
【0011】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【0012】
【化25】
本発明において化合物(II)の製造に用いられる2級アミンとしては、例えばジイソプロピルアミン,ジ−t−ブチルアミン,モルホリン,チオモルホリン,ピロリジン,ピペリジン,2,6−ジメチルピロリジン,ピペラジン,トリメチルシリルジイソプロピルアミン,トリメチルシリルジイソプロピルアミン,トリメチルシリルジ−t−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0013】
上記反応に用いられるアルコールとしては、リン酸トリエステルを形成した際に水酸基の保護基として作用するものであればいずれでもよいが、実用上、メタノール,アリルアルコール,β−シクロプロピルエタノール,t−ブタノール,ベンジルアルコール,トリクロロエタノール,トリブロモエタノール,フェノール等が好適なものとして挙げられる。
【0014】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物、及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジエチルエーテル,テトラヒドロフラン,ベンゼン,トルエン,キシレン,ヘキサン等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0015】
式(III)で示されるイノシトール誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【0016】
酸触媒存在下、イノシトールとケトン又はアルデヒドをジメチルホルムアミド溶媒中、トルエンで共沸脱水しながら反応させた後、エタノール溶媒中p−トルエンスルホン酸存在下室温で反応させ、トランス型の保護基のみを選択的に加溶媒分解する。
【0017】
得られた1,2−O−ケタール又はアセタール体とハロゲン化ベンジルとを水酸化カリウム存在下、沸騰還流下で反応させた後、80%酢酸水溶液中、沸騰還流下で反応させ、1,2−O−保護基を加水分解する。
【0018】
得られた1,4,5,6−O−テトラ保護体をハロゲン化ベンジルと共にベンゼン溶媒中、水酸化ナトリウム存在下、沸騰還流下で反応させることにより製造することができる。
【0019】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【0020】
【化26】
本発明において化合物(III)の製造に用いられるケトン及びアルデヒドとしては、例えばアセトン,シクロペンタノン,シクロヘキサノン,ベンズアルデヒド,4−メトキシベンズアルデヒド,2,4−ジメトキシベンズアルデヒド,4−ジメチルアミノベンズアルデヒド,2−ニトロベンズアルデヒド等が好適なものとして挙げられる。
【0021】
式(V)で示されるアスコルビン酸誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【0022】
触媒量の無水塩化水素又は塩化アセチル存在下で、アスコルビン酸をアセトン溶媒中室温下で反応させる。
【0023】
得られた5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸をハロゲン化ベンジル又はモノハロゲン化ジメチルエーテルと共にジメチルホルムアミド溶媒中、重炭酸カリウム又は炭酸カリウム存在下で反応させることにより調製することができる。
【0024】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【0025】
【化27】
〔式中Xは、塩素,臭素,沃素を、Rは、ベンジル基又はメトキシメチル基を表す。〕
本発明に用いられる化合物(IV)は、例えば次のようして製造することができる。
【0026】
式(II)で示されるホスホロアミダイトと式(III)で示されるイノシトール誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下0〜30℃で20〜80時間、好ましくは60〜80時間反応させることにより得る。
【0027】
本発明に用いられる化合物(VII)は、例えば次のようにして製造することができる。
【0028】
式(II)で示されるホスホロアミダイトと式(V)で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下0〜30℃で0.5〜5時間反応させることにより得る。
【0029】
本発明に用いられる化合物(VI)は、例えば次のようにして製造することができる。
【0030】
式(IV)で示されるホスホロアミダイトと式(V)で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下0〜30℃で0.5〜5時間反応させた後、引き続き−20〜0℃で酸化剤を添加し、1〜5時間反応させることにより得る。
【0031】
あるいは、式(VII)で示されるホスホロアミダイトと式(III)で示されるイノシトール誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下0〜30℃で30〜50時間反応させた後、引き続き−20〜0℃で酸化剤を添加し、1〜5時間反応させることにより得る。
【0032】
本発明において化合物(IV),(VII)及び(VI)の製造に用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、実用上、ジクロロメタン,アセトニトリル等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0033】
上記反応において用いられる縮合触媒としては、1H−テトラゾール,ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0034】
本発明において化合物(VI)の製造に用いられる酸化剤としては、過酸化水素,1−ブチルヒドロペルオキシド,m−クロロ過安息香酸,ジベンゾイルペルオキシド等の過酸化物,ヨウ素及びイオウ等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0035】
本発明の化合物(I)は、式(VI)で表される結合体のアスコルビン酸側の5,6−O−保護基を常法にしたがい、例えば化合物(VI)を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続き3−O−保護基及びイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【0036】
又は、式(VI)で表される結合体のアスコルビン酸側の3,5,6−O−保護基を常法にしたがい、例えは化合物(VI)を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続きイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【0037】
あるいは、式(VI)で表される結合体のアスコルビン酸側の3,5,6−O−保護基及びイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば化合物(IV)を有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【0038】
以下に参考例及び実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
【0039】
【参考例】
〔参考例1〕 ビス(ジイソプロピルアミノ)クロロホスフィンの製法
三塩化リン80gをn−ヘキサン100mlに溶解し氷浴で0℃に冷却した。これにn−ヘキサン1リットルに溶解したジイソプロピルアミン325mlを2時間かけて滴下した。その後、ゆっくりと室温まで温度を上げ、さらに沸騰還流下30時間攪拌を行った。
【0040】
冷却後、晶析したジイソプロピルアミン塩酸塩を濾別し、n−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとビス(ジイソプロピルアミノ)クロロホスフィンの白色結晶が85g(収率55%)得られた。
【0041】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0042】
融点:98〜100℃
沸点:95〜100℃/0.1mmHg
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.28(dd,24H,−(CH3 )2 ,J=7.0Hz)、2.8〜4.5(m,4H,N−CH−,J=7.0Hz)
31P−NMR(CDCl3 ,δ):140.8
MS;(i−Pr2 N)2 PCl+ (18),(i−Pr2 N)2 P+ (41),i−Pr2 NPCl+ (100),i−Pr2 NPH+ (76),i−PrNP+ (82),i−PrNPHCl+ (46)
〔参考例2〕 化合物(II)の製法
ビス(ジイソプロピルアミノ)クロロホスフィン3.0gをジエチルエーテル30mlに溶解し−10℃に冷却した。これにベンジルアルコール1.0g及びトリエチルアミン1.1gをジエチルエーテル5mlで希釈した溶液を0℃を越えないように5分間で滴下した。その後、ゆっくりと温度を上げ、さらに室温下で2時間攪拌を行った。
【0043】
晶析したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、0℃に冷却したn−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとベンジルオキシビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィンの透明油状物が3.4g(収率100%)得られた。
【0044】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0045】
融点:14〜15℃
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.15(d,24H,−(CH3 )2 ,J=7.0Hz)、2.9〜4.1(m,4H,N−CH−,J=7.0Hz)、4.67(d,2H,Ph−CH2 −O,J=7.0Hz)、7.30(s,5H,−C6 H5 )
〔参考例3〕 DL−1,2−O−シクロヘキシリデン−myo−イノシトール製法
ジィーン・スターク(Dean−Stark)を付した反応器にmyo−イノシトール47.0gおよびシクロヘキサノン410mlをジメチルホルムアミド460mlおよびトルエン100mlに懸濁させた後、10%パラトルエンスルホン酸/ジメチルホルムアミド溶液12mlを添加し、沸騰還流下で11時間攪拌した。途中、2時間おきに10%パラトルエンスルホン酸/ジメチルホルムアミド溶液を12mlづつ4回添加し、生成水(26.5ml)を分離除去した。
【0046】
減圧下溶媒を留去した後、残差をエタノール1リットルに溶解し、不溶物を濾去した。濾液から晶析した結晶を濾別し、1%トリエチルアミン/エタノール溶液で洗浄した後乾燥すると、DL−1,2−O−シクロヘキシリデン−myo−イノシトールの綿状白色結晶が66.6g(収率98%)得られた。
【0047】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0048】
融点:176〜177℃
1H−NMR(D2 O,δ):1.2〜1.7(m,10H,>CC5 H10)、3.2(dd,1H,J12=2.75Hz,J16=9.45Hz)、3.3(t,1H,J54=J56=9.45Hz)、3.4(dd,1H,J32=2.75Hz,J34=9.45Hz)、3.5(t,1H,J61=J65=9.45Hz)、3.8(t,1H,J45=J43=9.45Hz)、4.2(t,1H,J21=J23=2.75Hz)
〔参考例4〕 DL−1,4,5,6−テトラ−O−ベンジル−myo−イノシトールの製法
DL−1,2−O−シクロヘキシリデン−myo−イノシトール6.3gおよび水酸化カリウム17.9gを塩化ベンジル31.5mlに懸濁させ、沸騰還流下で2時間攪拌した。反応終了後、水50mlを添加し、塩化メチレンで3回抽出した。減圧下溶媒を留去すると、山吹色油状物が21.6g得られた。
【0049】
この油状物を80%酢酸水溶液に溶解し、沸騰還流下4時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残差をトルエン17.5mlに溶解し、攪拌しながらn−ヘキサン50mlを滴下した。晶析した結晶を濾別し、トルエン/n−ヘキサンの混合溶媒で洗浄した後乾燥すると、DL−1,4,5,6−テトラ−O−ベンジル−myo−イノシトールの白色粉末結晶が5.4g(収率83%)得られた。
【0050】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0051】
融点:127〜128℃
1H−NMR(CDCl3 ,δ):3.4(dd,1H,J12=2.75Hz,J16=9.45Hz)、3.4(t,1H,J54=J56=9.45Hz)、3.5(dd,1H,J32=2.75Hz,J34=9.45Hz)、3.8(t,1H,J61=J65=9.45Hz)、4.0(t,1H,J45=J43=9.45Hz)、4.2(t,1H,J21=J23=2.75Hz)、4.6〜5.0(m,8H,Ph−CH2 O)、7.1(s,20H,−C6 H5 )
〔参考例5〕 化合物(III)の製法
DL−1,4,5,6−テトラ−O−ベンジル−myo−イノシトール10.8gおよび塩化ベンジル3.8gをベンゼン200mlに溶解した後、水酸化ナトリウム10.8gを添加し、沸騰還流下で5時間攪拌した。
【0052】
反応液に水500mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると淡黄色結晶が13.1g得られた。
【0053】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)の混液で溶出することにより精製すると、1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトールの白色粉末結晶が10.0g(収率79%)得られた。
【0054】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0055】
融点:128〜129℃
1H−NMR(CDCl3 ,δ):3.4(dd,1H,J12=2.75Hz,J16=9.45Hz)、3.4(dd,1H,J32=2.75Hz,J34=9.45Hz)、3.5(t,1H,J54=J56=9.45Hz)、4.0(t,1H,J61=J65=9.45Hz)、4.0(t,1H,J45=J43=9.45Hz)、4.2(t,1H,J21=J23=2.75Hz)、4.6〜5.0(m,10H,Ph−CH2 −O)、7.1(s,25H,−C6 H5 )
〔参考例6〕 化合物(V)の製法
5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸21.6gをジメチルホルムアミド50mlに溶解し、重炭酸カリウム10.2g及び18−クラウン−6−エーテル1.5gを加えた。これに臭化ベンジル17.1gを加え、室温下で45時間攪拌を行った。
【0056】
反応終了後、反応液に酢酸エチル100mlを加え、水及び飽和食塩水で3回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶すると、3−O−ベンジル−5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸の白色粉末結晶が15.5g(収率51%)得られた。
【0057】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0058】
融点:105〜106℃
IR:1695,1764cm−1
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.37(d,6H,C−(CH3 )2 ,J=8.24Hz)、3.26(d,1H,−OH,J=5.18Hz)、4.06(m,2H,J6a5 =6.72Hz,J6b5 =8.54Hz,J6a6b=24.3Hz)、4.25(ddd,1H,J54=3.66Hz,J56a =6.72Hz,J56b =9.96Hz)、4.57(d,1H,J45=3.66Hz)、5.51(s,2H,Ph−CH2 −O)、7.2(s,5H,−C6 H5 )
〔α〕20 D :+22°(C=1,メタノール)
【0059】
【実施例】
〔実施例1〕 化合物(IV)の合成
1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール3.15gおよび1H−テトラゾール0.39gを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン30mlに溶解した。これに、ベンジルオキシビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィン2.1mlを添加し、室温下で3日間攪拌を行った。
【0060】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【0061】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/トリエチルアミン(50:1)の混液で溶出することにより精製すると、2−O−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトールの白色粉末結晶が2.60g(収率60%)得られた。
【0062】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0063】
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.15(dd,12H,−(CH3 )2 ,J=7.0Hz)、3.2〜3.8(m,2H,N−CH−)、3.4(dd,1H,J12=2.75Hz,J16=9.45Hz)、3.4(dd,1H,J32=2.75Hz,J34=9.45Hz)、3.5(t,1H,J54=J56=9.45Hz)、4.0(t,1H,J61=J65=9.45Hz)、4.0(t,1H,J45=J43=9.45Hz)、4.2(t,1H,J21=J23=2.75Hz)、4.6〜5.0(m,8H,Ph〜CH2 −O)、5.15(d,2H,Ph−CH2 −O,J=7.60Hz)、5.48(s,2H,Ph−CH2 −O)、7.30(s,30H,−C6 H5 )
〔実施例2〕 化合物(VI)の合成
2−O−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール2.60g,1H−テトラゾール0.95gおよび3−O−ベンジル−5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸1.05gを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン30mlに溶解した後、室温下で4日間攪拌を行った。
【0064】
反応液を氷浴で0℃に冷却した後、m−クロロ過安息香酸3.70gを添加した。氷浴を除き、引き続き1時間攪拌を行った。
【0065】
反応液に酢酸エチルを加え、10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【0066】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル(3:1)の混液で溶出することにより精製すると、3−O−ベンジル−5,6−O−イソプロピリデン−2−(1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール−2−リン酸ベンジル)−L−アスコルビン酸の白色結晶が2.05g(収率64%)得られた。
【0067】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0068】
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.34(d,6H,C−(CH3 )2 ,J=6.41Hz)、3.50(dd,1H,J1’2’=2.44Hz,J1’6’=9.46Hz)、3.52(t,1H,J5’4’=J5’6’=9.46Hz)、3.54(dd,1H,J3’2’=2.44Hz,J3’4’=9.46Hz)、3.89(m,2H,J6a5 =6.7Hz,J6b5 =8.64Hz,J6a6b=24.3Hz)、3.95(t,1H,J6’1’=J6’5’=9.46Hz)、4.22(ddd,1H,J54=3.66Hz,J56a =6.72Hz,J56b =8.96Hz)、4.15(t,1H,J4’5’=J4’3’=9.46Hz)、4.55(d,1H,J45=3.66Hz)、4.58,4.64(ABq,2H,Ph−CH2 −O,JPH=10.68Hz)、4.79(d,2H,Ph−CH2 −O,J=11.60Hz)、4.84,4.86(ABq,2H,Ph−CH2 −O,JPH=10.68Hz)、4.87,4.92(ABq,2H,Ph−CH2 −O,JPH=10.68Hz)、4.8〜5.0(m,4H,Ph−CH2 −O)、5.49(ddd,1H,J2’1’=J2’3’=2.75Hz,JPH=11.29Hz)、5.81(d,2H,Ph−CH2 −O,J=11.60Hz)、7.2〜7.5(m,35H,−C6 H5 )
11P−NMR(CDCl3 ,δ):−4.34
〔実施例3〕 化合物(VII)の合成
3−O−ベンジル−5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸1.53gおよび1H−テトラゾール0.40gを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン30mlに溶解した。これに、ベンジルオキシビス(ジイソプロピルアミン)ホスフィン2.1mlを添加し、室温下で1時間攪拌を行った。
【0069】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【0070】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン(50:2:1)の混液で溶出することにより精製すると、3−O−ベンジル−2−O−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸の透明油状物が2.61g(収率96%)得られた。
【0071】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0072】
1H−NMR(CDCl3 ,δ):1.15(dd,12H,−(CH3 )2 ,J=6.9Hz)、1.39(s,6H,C−(CH3 )2 )、3.2〜3.8(m,2H,N−CH−)、3.89(m,2H,J6a5 =6.71Hz,J6b5 =8.64Hz,J6a6b=24.3Hz)、4.22(ddd,1H,J54=3.66Hz,J56a =6.72Hz,J56b =8.96Hz),4.55(d,1H,J45=3.66Hz),5.15(d,2H,Ph−CH2 −O,J=7.60Hz)、5.50(s,2H,Ph−CH2 −O),7.2〜7.5(m,10H,−C6 H5 )
〔実施例4〕 化合物(VI)の合成
3−O−ベンジル−2−O−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸2.61g,1H−テトラゾール1.75gおよび1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール2.52gを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン30mlに溶解した後、室温下で4日間攪拌を行った。
【0073】
反応液を氷浴で0℃に冷却した後、m−クロロ過安息香酸3.70gを添加した。氷浴を除き、引き続き1時間攪拌を行った。
【0074】
反応液に酢酸エチルを加え、10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【0075】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル(3:1)の混液で溶出することにより精製すると、3−O−ベンジル−5,6−O−イソプロピリデン−2−(1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール−2−リン酸ベンジル)−L−アスコルビン酸の白色結晶が2.11g(収率49%)得られた。
【0076】
〔実施例5〕 化合物(I)の製法
3−O−ベンジル−5,6−イソプロピリデン−2−(1,3,4,5,6−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール−2−リン酸ベンジル)−L−アスコルビン酸2.0gをテトラヒドロフラン100mlに溶解した後、濃塩酸10mlを添加し室温下で23時間攪拌した。
【0077】
減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【0078】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)の混液で溶出することにより精製すると、3−O−ベンジル−2−O−(1′,3′,4′,5′,6′−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール−2−リン酸ベンジル)−L−アスコルビン酸の白色粉末結晶が1.56g(収率81%)得られた。
【0079】
これをメタノール100mlに溶解した後、5%パラジウム−炭素0.4gを添加した。反応器内を水素置換した後、室温下で1.5時間攪拌した。
【0080】
Pd/C触媒を濾別した後、減圧下溶媒を留去すると、2−O−(myo−イノシトール−2−リン酸)−L−アスコルビン酸の白色粉末結晶が0.60g(収率100%)得られた。
【0081】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0082】
13C−NMR(DMSO−d6,δ):48.58,61.74,61.94(6位),68.38(5位),68.70,72.74,74.56,75.07(4位),95.40,117.96(2位),152.79(3位),170.58(1位)
31P−NMR(DMSO−d6,δ):−4.01
〔実施例6〕 化合物(I)−ナトリウム塩の製法
3−O−ベンジル−2−O−(1′,3′,4′,5′,6′−ペンタ−O−ベンジル−myo−イノシトール−2−リン酸ベンジル)−L−アスコルビン酸1.72gを純水10mlに溶解し、陽イオン交換樹脂DIAION SKIB−Na型(三菱化成製)を充填したカラムを通し、純水で溶出させた。減圧下水を留去すると、白色結晶の表題化合物1.77gを得た。
【0083】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【0084】
13C−NMR(D2 O,δ):50.01,62.73,62.02(6位),69.12(5位),69.76,73.99,75.31,75.98(4位),96.31,118.29(2位),155.74(3位),169.75(1位)
31P−NMR(D2 O,δ):−2.74
〔実施例7〕
本発明の化合物の安定性を以下の如くして評価した。
【0085】
すなわち、各種のアスコルビン酸誘導体を50%エタノール水溶液に溶かして1%濃度に調製し、その溶液を50℃、14日間保存後ならびに14日間光暴露した試料のUVスペクトルの吸光度より残存率を求めた。その結果を表1に示す。
【0086】
【表1】
〔応用例〕 美白効果試験例
被験者20名のパネラー(女子)の顔面に1日2回、表2記載の処方の化粧水を2カ月間連続塗布し、美白効果を調べた。効果は、パネラー本人が“有効”,“やや有効”,“無効”のいずれかで判定した。比較例としては、当該化合物の代わりにアスコルビン酸を配合したものを用いた。その結果を表3に示す。
【0087】
【表2】
【表3】
〔毒性試験〕
本発明の化合物の毒性試験を以下の如くして行った。
【0088】
すなわち、体重15〜20gのdd系マウス1群10匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行った。試料は、実施例5および6のアスコルビン酸−イノシトールリン酸結合体を用い、通常の試料に10%添加したものを10g/kg経口投与して72時間後の生死を判定したところ、急性致死毒性を示さなかった。さらに、その後1週間引き続き観察を行ったが、正常動物群との差異は認められなかった。
Claims (3)
- 下記式(I):
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一般式(II):
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