MX2012009817A - Sintesis de magnolol y sus compuestos analogos. - Google Patents

Abstract

Se describe un método para producir magnolol, o un derivado o análogo del mismo. El método incluye la obtención de éter MOM de 5,5´-dialilbifenil-2,2´-diol o un derivado o sus análogos y la conversión subsecuente del éter MOM de 5,5´-dialilbifenil-2,2´-dio l en magnolol o un derivado o sus análogos.

Description

SINTESIS DE MAGNOLOL Y SUS COMPUESTOS ANALOGOS Campo de la Invención Las modalidades de la invención se refieren a un método para la producción de magnolol o sus compuestos análogos. Las modalidades también se refieren a composiciones farmacéutica u oralmente aceptables que comprendan magnolol o sus compuestos análogos preparados de acuerdo a los métodos descritos en este documento.

Antecedentes de la Invención Magnolol ( 5 , 5 ' -dialilbifenil -2 , 2 ' -diol o 5,5'- diali-2 , 2 ' -bisfenol) , junto con Honokiol, son los ingredientes principales encontrados en los extractos de magnolia. Es muy reconocido en la técnica que los extractos de magnolia han encontrado, entre otras cosas, aplicaciones en composiciones para tratar bacterias y/o inflamaciones relacionadas con enfermedades orales. Ver, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 6,544,409, y la solicitud de publicación de la patente de los Estados Unidos No. U.S. 2006/0,140,885, cuyas descripciones están incorporadas en su totalidad como referencia en este documento.

Ref. 233609 Los estudios han revelado además que el magnolol, como una sustancia activa independiente, también juega un rol importante en otros procesos farmacológicos además de sus actividades antibacterianas y antiinflamatorias. Por ejemplo, se ha demostrado que el magnolol exhibe una capacidad beneficiosa de protección del miocardio contra infartos y lesiones de reperfusión. También se ha demostrado que el magnolol protege las neuronas contra hipoxia química por KCN en cultivos mixtos de neuronas-astrocitos corticales. Más recientemente, se ha reportado que el magnolol posee actividad antioxidante 1000 veces mayor que o-tocoferol, implicando el gran potencial del magnolol en alimentos y aplicaciones farmacéuticas. Todos estos usos divergentes revelan que existe una gran necesidad de magnolol de alta calidad y asequible. Ver Wen-Hsin Huang y otros, The Chínese Pharmaceutical Journal, 2006, 58, 115-122; in-Min Lee y otros, Chínese Journal of Physiology, 2000, 43, 61-67.

Actualmente, existen varios métodos de síntesis reportados en el campo para producir magnolol, uno de los cuales es descrito en una publicación de J. Runeberg, Acta Chem Scand, 1958, 12, 188-192, donde el reactivo clave, éter metílico de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol reacciona con bromuro de alilo en tetrahidrofurano (THF) en la presencia de bromuro de etil-magnesio para obtener éter metílico de 5,5'-dialilbifenil-2, 2 ' -diol como se muestra abajo: Esta reacción requiere condiciones de reflujo, y proporciona un bajo rendimiento del producto deseado. Mas aún, el paso subsecuente de remover el grupo metilo del éter metílico de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol para obtener magnolol requiere aún mayor temperatura, y es difícil separar y purificar la mezcla de reacción, resultando por lo tanto en un bajo rendimiento de magnolol.

Otros métodos de síntesis reportados para la producción de magnolol en el campo también sufren de problemas similares, tales como bajos rendimientos, dificultades en la purificación, altos costos de síntesis, y/o son imprácticos o incompatibles para escala industrial. Ver, por ejemplo. , Wen-Hsin Huang y otros, The Chínese Pharmaceutical Journal, 2006, 58, 115-122; y Wenxin Gu y otros, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1377-1380. Por lo tanto, existe una necesidad practica en el campo para desarrollar un método de síntesis para producir magnolol de alta calidad y asequible, así como sus derivados y análogos.

Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la invención abarca un método para producir magnolol (5 , 5 ' -dialilbifenil -2 , 2 ' -diol ) o sus compuestos análogos que comprende la reacción de 2,2'-bisfenol con bromuro a temperatura ambiente en un solvente orgánico para obtener 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , posteriormente protegiendo los dos grupos hidroxilo del 5,5'-dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con metoximetilcloruro (M0M-C1) en un solvente orgánico en la presencia de una base orgánica para obtener éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , y reaccionando además el éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con un bromuro de alilo sustituido o no sustituido en un solvente orgánico con magnesio y bromuro de etilo a efecto de acoplar y así obtener éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol o un derivado o análogo del mismo, y convertir el éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil -2 , 2 ' -diol o un derivado o análogo del mismo con un agente adecuado para obtener magnolol o un derivado o análogo del mismo.

En otra modalidad, la invención abarca un método para producir éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol que comprende la reacción de 2 , 2 ' -bisfenol con bromuro a temperatura ambiente en un solvente orgánico para obtener 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , subsecuentemente protegiendo . los dos grupos hidroxilos de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con metoximetilcloruro (MOM-C1) en un solvente orgánico en la presencia de una base orgánica para obtener éter MOM de 5,5'-dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , y además reaccionando el éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con un bromuro de alilo sustituido o no sustituido en un solvente orgánico con magnesio y bromuro de etilo a efecto de acoplar y así obtener el éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol o sus compuestos análogos .

En aún otra modalidad, la invención abarca un compuesto intermedio de éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil -2 , 2 ' -diol, o un derivado o análogo del mismo.

En aún otra modalidad, la invención abarca un método para producir magnolol (5 , 5 ' -dialilbifenil -2 , 2 ' -diol ) o un derivado a sus análogos que comprende la obtención de un compuesto intermedio de éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol o un derivado o sus análogos, y convirtiendo el éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol o un derivado o análogo del mismo con un agente adecuado para obtener magnolol o un derivado o análogo del mismo.

En aún otra modalidad, la invención abarca un método para producir magnolol ( 5 , 5 ' -dialilbifenil -2 , 2 ' -diol ) o un derivado o análogo del mismo que comprende la conversión de éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil -2 , 2 ' -diol o un derivado a su análogo con un agente adecuado para obtener magnolol o un derivado o análogo del mismo.

En otra modalidad, la invención abarca una composición que comprende un portador aceptable oral o farmacéuticamente, y una cantidad efectiva de magnolol o un derivado o análogo del mismo preparado de acuerdo a cualquiera de los métodos descritos anteriormente.

Descripción Detallada de la Invención Las definiciones siguientes y lineamientos no limitantes se deben considerar en la revisión de la descripción de esta invención establecidos en este documento. Los encabezados (tales como "Antecedentes" y "Breve Descripción") y los- subtítulos (tales como "Composiciones" y "Métodos") usados en este documento tienen por objeto únicamente la organización general de los tópicos dentro de la revelación de la invención y cualquiera de sus aspectos, y no pretenden limitar la revelación de la invención o cualquiera de sus aspectos. En particular, temas descritos en los "Antecedentes" pueden incluir aspectos de tecnología dentro del alcance de esta invención y no constituyen una narración de materia previa. Los temas revelados en el "Resumen" no son una descripción exhaustiva o completa del alcance completo de la invención o cualquiera de sus modalidades. La clasificación o discusión de un material dentro de una sección de esta especificación que tiene un uso particular (por ejemplo, que es un ingrediente "activo" o un "portador") se hace por conveniencia, y no se debe inferir que el material debe necesariamente o solamente funcionar de acuerdo con la clasificación en este documento cuando se usa en cualquier composición dada.

La mención de referencias en este documento no constituye una aceptación de que esas referencias son materia anterior o que tienen alguna relevancia con la patentabilidad de la invención descrita en este documento. Cualquier discusión del contenido de referencias mencionadas en la Introducción solo tienen por objeto proveer un resumen de afirmaciones hechas por los autores de las referencias, y no constituye una admisión de la precisión del contenido de tales referencias.

La descripción y ejemplos específicos, además de indicar modalidades de la invención, están destinados a fines de ilustración solamente y no intentan limitar el alcance de la invención. Además, con la descripción de múltiples modalidades que tienen características establecidas no se pretende excluir otras modalidades que tienen características adicionales, u otras modalidades que incorporan diferentes combinaciones de las características establecidas. Se proveen Ejemplos específicos con propósitos ilustrativos de cómo hacer y usar las composiciones y los métodos de esta invención y, a menos que sea declarado explícitamente de otra manera, no se pretende que sea o no sean una representación de las modalidades dadas de esta invención, que hayan sido hechas o ensayadas .

Como se ha usado a través de todo el trabajo, se usan los intervalos como una abreviatura para describir cada uno y todos los valores que están dentro del intervalo. Se puede seleccionar cualquier valor dentro del intervalo como el término del intervalo. Adicionalmente , todas las referencias citadas en este documento se incorporan por este medio como referencia en su integridad. En el evento de un conflicto en una definición en la presente revelación y por ende de una referencia citada, la presente revelación controla .

A menos que se especifique de otra manera, todos los porcentajes y cantidades expresadas en este documento y en cualquier otro lugar en la especificación se deberían entender como referidos a porcentajes en peso. Las cantidades dadas están basadas en el peso activo del material. La descripción de un valor específico en este documento, ya sea referente a cantidades respectivas de componentes, u otras características de las modalidades, está dirigida a denotar este valor, más o menos un grado de variabilidad tomando en cuenta los errores en las mediciones. Por ejemplo, una cantidad de 10% puede incluir 9.5% o 10.5%, dado el grado de error en la medición que será apreciado y comprendido por aquellos que son expertos en la materia.

Como se usa en este documento, el término "alquilo" significa una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada con preferiblemente entre 1 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo e isómeros adecuados de pentilo y hexilo, donde se prefiere el grupo metilo.

Como se usa en este documento, el término "fenilo sustituido o no sustituido" describe un grupo fenilo cuyo anillo fenilo está sustituido si es necesario una o más veces. Además, el término "sustituido" significa que cualquiera, uno o más hidrógenos en el átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado, provisto que no se excede la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución resulta en un compuesto estable.

Como se ha usado en este documento, el término "comprende" significa que se pueden utilizar otros pasos y otros componentes que no afecten el resultado final. El término "comprende" abarca las expresiones "consistente de" y "consistente esencialmente de" . El uso de identificadores singulares como "el", "la", "un", "una", no tienen el fin de limitarse solamente al uso de un solo componente, sino que pueden incluir múltiples componentes.

Como se ha usado en este documento el término "temperatura ambiente" significa la temperatura del ambiente de un laboratorio típico, el cual está usualmente dentro de la Temperatura y Presión Estándar (STP, por sus siglas en inglés) . Como se usa en este documento, un compuesto "purificado" o "aislado" significa que el compuesto ha sido separado de la mezcla en reacción en la cual se formó.

Como se ha usado en este documento el término "presión aumentada" se refiere a presión por encima de 1 atmósfera como se interpreta comúnmente por los expertos en la materia. A la inversa, como se usa en este documento, el término "presión reducida" significa una presión por debajo de 1 atmósfera como se entiende comúnmente por los expertos en la materia.

Como se usa en este documento, las expresiones "portador" o "portador oralmente aceptable" como se ha usado a través de toda esta descripción, denota cualesquiera materiales seguros y efectivos para su uso en este documento. Tales materiales incluyen, agua, solventes, etc., que pueden contener un humectante como glicerina, sorbitol, xilitol y similares. El portador o portador oralmente aceptable también puede incluir componentes adicionales que son generalmente aceptables para un experto en la técnica.

Como se ha usado en este documento, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, vehículos, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación en proporción con una relación razonable de beneficio/ iesgo .

Como se ha usado en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos expuestos donde el compuesto principal es modificado haciendo sales ácidas o básicas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a, sales minerales o sales ácidas orgánicas de residuos básicos tales como aminas, álcali o sales orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílieos , y similares .

Como se ha usado en este documento, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto, o una combinación de compuestos de la presente invención efectiva cuando se administra sola o en combinación como un ingrediente activo. .

La presente invención provee una secuencia sintética química que es efectiva en costos, tiene una fácil metodología de purificación y tratamiento, y tiene una compatibilidad incrementada para la producción de la sustancia activa magnolol y derivados o análogos. La secuencia de síntesis química es fácilmente reproducible a gran escala a través de pasos de síntesis simples y de alta producción que conducen a productos finales de alta calidad. Las modalidades de la invención abarcan un método de producción de un compuesto de fórmula donde R reprensenta H, alquilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido; o sus sales aceptables oralmente o farmacéuticamente. Por consiguiente, los derivados y análogos de magnolol incluyen aquellos en los cuales R no es H. El método preferiblemente comprende: (a) reacción de un compuesto de fórmula (II) II con bromuro en un solvente orgánico para obtene compuesto de fórmula (III) III (b) reacción del compuesto de fórmula III con MOM-Cl en un solvente orgánico en la presencia de una base orgánica para producir un compuesto de fórmula (IV) (c) reacción del compuesto de fórmula IV con R-CH=CH-CH2-Br, donde R está definido como se indicó arriba, en un solvente orgánico con magnesio y bromuro de etilo para efectuar el acoplamiento por un cantidad eficiente de tiempo y así obtener un compuesto de fórmula V (d) conversión del compuesto de fórmula V con un agente adecuado en un solvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula I (e) opcionalmente, conversión del compuesto de fórmula I a sus sales oralmente o farmacéuticamente aceptables .

En una modalidad preferida, la invención abarca un método para producir magnolol donde R es hidrógeno, o un derivado o análogo de magnolol donde R es metilo o un fenilo. Más preferiblemente, la invención abarca un método para producir magnolol donde R es hidrógeno.

En otra modalidad, la invención comprende un método para producir magnolol o un derivado o análogo del mismo, donde el primer proceso incluye reactivación de 2 , 2 ' -bisfenol con bromuro a temperatura ambiente en un solvente orgánico seleccionado del grupo consistente de cloroformo, diclorometano, dicloroetano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida , acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietiléter, hexano, acetona, metanol , etanol, benceno, tolueno. Más preferiblemente, el solvente orgánico se selecciona del grupo consistente de cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, metanol .

En otra modalidad más, la invención comprende un método para producir magnolol o un derivado o un análogo, donde el paso de protección de los dos grupos hidroxilo de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con metoximetilcloruro (M0M-C1) en un solvente orgánico en la presencia de una base orgánica incluye el uso de una base orgánica seleccionada del grupo consistente de trietilamina, diisopropiletilamina , piridina, piperidina, lutidina, imidazol. Más preferiblemente, la base orgánica es seleccionada del grupo consistente de diisopropiletilamina, piridina, piperidina y lutidina.

En aún otra modalidad, la invención contempla un método para producir magnolol o un derivado o análogo del mismo, donde el agente adecuado usado para remover el grupo MOM se selecciona del grupo consistente de haluros de boro, yoduro de trimetilsilano, y cloruro de trimetilsilano (TMS-Cl) . Más preferiblemente, el agente es cloruro de trimetilsilano (TMS-Cl) . Quienes sean expertos en la materia serán capaces de determinar un agente adecuado capaz de remover el grupo MOM (o desproteger el derivado contentivo de MOM) , usando las directrices provistas en este documento.

La reacción se puede llevar a cabo durante un período de tiempo suficiente para obtener el producto deseado. Una cantidad "suficiente" de tiempo depende en parte de la extensión deseada de reacción y las condiciones para la reacción, tales como temperatura. Una persona con conocimientos ordinarios en la materia puede monitorear fácilmente la reacción para determinar cuándo ha transcurrido una cantidad de tiempo suficiente. La cantidad de tiempo preferida está generalmente cerca de 30 minutos hasta cerca de 48 horas, preferiblemente cerca de 24 horas.

Una modalidad preferida de la invención contempla un método para producir magnolol (5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol) o un derivado o análogo del mismo que comprende una reacción de 2 , 2 ' -bisfenol con bromuro en un solvente orgánico tal como cloroformo para obtener 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , protegiendo subsecuentemente los dos grupos hidroxilo de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con metoximetilcloruro (MOM-Cl) en un solvente orgánico tal como diclorometano en la presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina para obtener éter OM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , y reaccionando además el éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con un bromuro de alilo sustituido o no-sustituido en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano con magnesio y bromuro de etilo para efectuar el acoplamiento y obtener éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol o un derivado o análogo del mismo (dependiendo si el bromuro de alilo es sustituido con otro que no sea hidrógeno) , y convirtiendo el éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol o sus compuestos análogos con un agente adecuado desprotector tal como cloruro de trimetilsilano (TMS-Cl) en un solvente orgánico tal como metanol para obtener magnolol o un derivado o análogo del mismo. El magnolol o un derivado o análogo del mismo se pueden convertir opcionalmente a las sales aceptables oralmente o farmacéuticamente por un experto en la técnica.

En otra modalidad, la invención abarca un método para producir magnolol que comprende la reacción de 2,2'-bisfenol con bromuro en cloroformo para obtener 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , protegiendo subsecuentemente los dos grupos hidroxilo de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con metoximetilcloruro (MOM-Cl) en diclorometano en la presencia de diisopropiletilamina para obtener éter MOM de 5,5'-dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , además reaccioando el éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con bromuro de alilo en tetrahidrofurano con magnesio y bromuro de etilo para efectuar el acoplamiento y obtener éter MOM de 5,5'-dialilbifenil-2 , 2 ' -diol , y convertir el éter MOM de 5,5'-dialilbifenil-2 , 2 ' -diol con cloruro de trimetilsilano (TMS-Cl) en metanol para obtener magnolol . Opcionalmente , un experto en la técnica puede convertir el magnolol en sus sales, oralmente o farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad más, la invención abarca un método para producir éter MOM de 5 , 5' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol o un derivado o análogo del mismo que comprende la reactivación de 2 , 2 ' -bisfenol con bromuro a temperatura ambiente en un solvente orgánico tal como cloroformo para obtener 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , protegiendo subsecuentemente los dos grupos hidroxilo de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con metoximetilcloruro (MOM-Cl) en un solvente orgánico tal como diclorometano en la presencia de una base orgánica tal como base diisopropiletilamina para obtener éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , y además reactivando el éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con un bromuro de alilo sustituido o no-sustituido en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano con magnesio y bromuro de etilo para efectuar el acoplamiento y obtener éter MOM de 5,5'- dialilbifenil-2 , 2 ' -diol , o un derivado o análogo del mismo.

En otra modalidad más, la invención abarca un método para producir éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol que comprende la reacción de 2 , 2 ' -bisfenol con bromuro a temperatura ambiente en cloroformo para obtener 5 , 5 ' -dibromo- 2 , 2 ' -bisfenol , y subsecuentemente protegiendo los dos grupo hidroxilo de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con metoximetilcloruro (M0M-C1) en diclorometano en la presencia de diisopropiletilamina para obtener éter MOM de 5,5'- dibromo-2 , 2 ' -bisfenol , y además reaccionando el éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con bromuro de alilo en tetrahidrofurano a través de la participación de virutas de magnesio y bromuro de etilo para obtener éter MOM de 5,5'- dialilbifenil-2 , 2 ' -diol .

En otra modalidad más, la invención comprende un método para producir magnolol ( 5 , 5 ' -dialilbifenil -2 , 2 ' -diol ) o un derivado o análogo del mismo que comprende la obtención de éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol o un derivado o análogo del mismo y la conversión del éter MOM de 5,5'- dialilbifenil-2 , 2 ' -diol o un derivado o su análogo a magnolol o un derivado o análogo del mismo.

En otra modalidad, la invención contempla un método ' para producir magnolol que comprende la obtención de éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol y la conversión del éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol con cloruro de trimetilsilano (T S-C1) en metanol para obtener magnolol.

En otra modalidad más, la invención abarca un método para producir magnolol ( 5 , 5 ' -dialilbifenil -2 , 2 ' -diol) o un derivado o análogo del mismo en un solvente orgánico con un agente adecuado para obtener magnolol o un derivado o análogo del mismo.

En otra modalidad más, la invención abarca un método para producir magnolol (5, 5' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol) que comprende convertir éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol en metanol con cloruro de trimetilsilano para obtener magnolol. En otra modalidad, la invención abarca una composición que comprende un portador oral o farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de magnolol o un derivado o su análogo producido de acuerdo a cualquiera de los métodos descritos en este documento.

Modalidades Específicas de la Invención Los siguientes ejemplos ilustran modalidades específicas del método para producir magnolol o un derivado o sus análogos .

Preparación de 5 , 5' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol (fórmula III A una solución agitada de 2 , 2'-bisfenol (1.0 g, 5.3 mmoles) en cloroformo (20 mi) se añade lentamente una solución de bromuro (197 mi, 16.1 mmoles) en cloroformo (10 mi) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 2h, la mezcla de reacción se enfría rápidamente con 10% de bisulfito de sodio y luego se extrae con acetato de etilo (2x50 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo crudo resultante se purifica por cromatografía de columna de vaporización instantánea para dar 5 , 5 ' -dibromo- 2 , 2 ' -bisfenol en 1.72 g, (93% rendimiento) como un sólido blanco, punto de fusión 186-189°C Preparación de éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo -2 , 2 ' -bisfenol (fórmula IV) IV A una solución de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol (1.0 g, 2.9 mmoles) en diclorometano seco se fue añade diisopropiletil amina (7.3 mi, 21.5 mmoles) a 0°C. La solución resultante se agita más de 30 minutos y entonces se añade MOM-Cl (1.7 mi, 10.75 mmoles) a la misma temperatura.

Se permite que la mezcla se agite toda la noche y luego se enfría con agua. Se extrae dos veces la capa acuosa con diclorometano (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna rápida para dar el éter MOM en 1.19 g (95% rendimiento) como un sólido blanco, punto de fusión 120-122.

Preparación de éter MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 ¿ 2 ' -diol Una solución de bromuro de etilo (0.34 mi, 4.64 mmoles) se añade en porciones a virutas · de magnesio (0.222 g, 9.3 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Cuando todo el bromuro de etilo (la mitad del magnesio presente) ha reaccionado, se enfría la mezcla de reacción en un baño de hielo y se añade lentamente, gota a gota, una solución de éter MOM de 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol (1.0 g, 2.32 mmoles) en THF seco (20 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 24h y entonces se añade lentamente bromuro de alilo (2 mi) a 0°C. Se deja agitar la mezcla durante otras 3h a temperatura ambiente y entonces se enfría con una solución (15 mi) de cloruro de amoniaco. La capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purifica por cromatografía de columna rápida para dar un derivado de alilo puro en 0.59 g, 80% de rendimiento, como un líquido incoloro.

Preparación de éter MOM de 5, 5' -d ( (E) -but-2-enil) -2,2' -bis (metoximetoxi) -bifenilo La síntesis del éter MOM de 5 , 5 ' -di ( (E) -but-2 -enil)bifenil-2, 2 ' -diol se realiza de manera similar a la descrita para la síntesis del éter MOM de magnolol, y se obtiene el éter MOM de 5 , 5 ' -di ( (E ) -but - 2 -enil ) bifenil -2,2' -diol con 70% de rendimiento.

Preparación de éter MOM de 5, 5' -dicinamilbifenil- 2,2' -diol La síntesis del éter MOM de 5 , 5 ' -dicinamilbifenil- 2,2' -diol también se lleva a cabo como se describe para la síntesis de éter MOM de magnolol, y se obtiene el éter MOM de 5 , 5 ' -dicinamilbifenil-2 , 2 ' -diol con 72% de rendimiento.

Preparación de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol (magnolol) A una solución agitada de éter MOM de 5,5'-dialil-2 , 2 ' -bisfenol (1 g, 2.8 mmoles) en metanol (10 mi) se añade gota a gota TMS-Cl (0.35 mi, 2.8 mmoles) a 0°C.

La solución resultante se agita a 25°C por lh. Después de la terminación, como se indica por TLC (cromatografía de capa fina, por sus siglas en inglés), la mezcla se enfría con una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrae dos veces con acetato de etilo (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión, reducida. El producto crudo resultante se purifica por cromatografía de columna rápida para dar el magnolol puro en 0.6 g, (90% de rendimiento) como un sólido blanco, punto de fusión 101-103°C.

Preparación de 5 , 5 ' -di ( (E) -but-2 -enil) bifenil-2 , 2 ' -diol La síntesis de 5 , 5 ' -di ( (E) -but-2 - enil ) bifeni 1 -2,2' -diol también se lleva a cabo de manera similar como se describ para la síntesis de magnolol, y se obtiene 5, 5' -di ( (E) -but-2-enil) bifenil-2 , 2' -diol con 91% de rendimiento .

Preparación de 5, 5' -dicinamilbifenil-2 , 2 ' -di La síntesis de 5 , 5 ' -dicinamilbifenil-2 , 2 ' -diol también se lleva a cabo de manera similar como se describe para la síntesis de magnolol, y se obtiene 5,5'-dicinamilbifenil-2 , 2 ' -diol con 89% de rendimiento.

La invención se ha descrito arriba con referencia a Ejemplos ilustrativos, pero se entiende que la invención no está limitada a las modalidades expuestas. Las alteraciones y modificaciones que se le podrían ocurrir a expertos en la materia después de leer la descripción, también están dentro del alcance de la invención, la cual se define en el apéndice de las reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para producir un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R representa H, alquilo, un fenilo sustituido o no sustituido; o una sal del mismo farmacéuticamente u oralmente aceptable, caracterizado porque comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) ; II con bromo en un solvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula (III) ; III (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con MOM-C1 en un solvente orgánico en la presencia de una base orgánica para obtener un compuesto de fórmula (IV); IV (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con R-CH=CH-CH2 -Br, en donde R se define como anteriormente, en un solvente orgánico con magnesio y bromuro de etilo para obtener un compuesto de fórmula V; convertir el compuesto de fórmula V con un agente desprotector adecuado en un solvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula I ; y (e) opcionalmente , convertir el compuesto de fórmula I a sus sales farmacéuticamente u oralmente aceptables.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es metilo.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es fenilo.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico en (a) es cloroformo .

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico en (c) es tetrahidrofurano .

7. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el solvente orgánico en (c) es tetrahidrofurano .

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente desprotector adecuado en (d) es cloruro de trimetilsilano .

9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente desprotector adecuado en (d) es cloruro de trimetilsilano .

10. Un método para producir magnolol (5,5'-dialilbifenil-2 , 2 ' -diol) , caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar 2 , 2 ' -bisfenol con bromo en cloroformo para obtener 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol ; (b) hacer reaccionar 5 , 5 ' -dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con cloruro de metoximetilo (MOM-Cl) en diclorometano "con diisopropiletilamina para obtener éter de MOM de 5,5'-dibromo-2 , 2 ' -bisfenol ; (c) hacer reaccionar el éter de MOM de 5,5'-dibromo-2 , 2 ' -bisfenol con bromuro de alilo en tetrahidrof rano con magnesio y bromuro de etilo para obtener éter de MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2 , 2 ' -diol ; (d) convertir el éter de MOM de 5 , 5 ' -dialilbifenil-2,2' -diol con un agente desprotector adecuado para obtener magnolol ; y (e) opcionalmente, convertir el magnolol a sus sales farmacéuticamente u oralmente aceptables.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la reacción de (c) se realiza a temperatura ambiente .

12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el agente desprotector adecuado en (d) es cloruro de trimetilsilano.

13. Un método para producir el compuesto de fórmula V, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV IV con R-CH=CH-CH2-Br, en donde R representa H, alquilo, un fenilo sustituido o no sustituido, en un solvente orgánico por una cantidad suficiente de tiempo para obtener un compuesto de fórmula V, y opcionalmente que comprende la etapa adicional de convertir el compuesto de fórmula V a un compuesto de fórmula I I

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el solvente orgánico es tetrahidrofurano .

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la reacción se realiza con magnesio y bromuro de etilo para afectar el acoplamiento.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la reacción se realiza a temperatura ambiente .

17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la relación molar de magnesio y bromuro de etilo es aproximadamente 2 a 1.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R es hidrógeno.

19. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con cloruro de trimetilsilano en metanol para obtener un compuesto de fórmula I .

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R es hidrógeno.