SE445553B - /4h/-1,3-bensodioxan-2-karboxylsyraderivat - Google Patents

/4h/-1,3-bensodioxan-2-karboxylsyraderivat

Info

Publication number
SE445553B
SE445553B SE7902817A SE7902817A SE445553B SE 445553 B SE445553 B SE 445553B SE 7902817 A SE7902817 A SE 7902817A SE 7902817 A SE7902817 A SE 7902817A SE 445553 B SE445553 B SE 445553B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
methyl
hydrogen
formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
SE7902817A
Other languages
English (en)
Inventor
D Humbert
F Clemence
M Dagnaux
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7813096A external-priority patent/FR2424916A1/fr
Priority claimed from FR7813095A external-priority patent/FR2424915A1/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SE445553B publication Critical patent/SE445553B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms
    • C07C39/28—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms the halogen being one chlorine atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/373—Halogenated derivatives with all hydroxy groups on non-condensed rings and with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

7902817-1 R4 och R5,som är lika eller olika, betecknar en väteatom, en halo- genatom, en trifluormetylgrupp, en cyklohexylgrupp, en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer, en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en paraklorfe- noxigruPP, och R3 betecknar en 2-propenyl-, en etenyl-, en cyklohexyl-, en bensyl- eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, eller en väteatom, varvid minst en av substituenterna R4 och R5 varken kan beteckna en väte- atom eller en halogenatom, när R3 betecknar en alkylgrupp, och när R3 betecknar en väteatom betecknar minst en av substiuenterna R4 och R5 varken en väteatom eller en halogenatom eller en trifluor- metylgrupp, i racemiska eller optiskt aktiva former eller i form av blandningar av dessa isomerer, samt alkali-, jordalkali-, alu- minium-, ammonium- och aminsalter av de föreningar med formeln I ovan, vari R1 betecknar en väteatom, samt additionssalter med sy- ror av de föreningar med formeln I ovan, vari R1 betecknar en dial- kylaminoalkylgrupp.
Uppfinningen avser i synnerhet föreningarna med formeln IA O R2 . \\ - Rs Y C0oR1 (I ) 0 A Rs Rv vari R1 och R2 har de i krav 1 angivna betydelserna, R3 betecknar väte, en alkylgrupp med 1-S kolatomer, en etenylgrupp, en cyklo- hexylgrupp och R7 betecknar en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en etenylgrupp, en cyklohexylgrupp eller betecknar R3 en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en etenylgrupp, en cyklohexylgrupp och R7 be- tecknar väte, en alkylgrupp med 1-5 kolatomerflen etenylgrupp, en cyklohexylgrupp eller bildar R3 och R7 tillaflmansxmfi daxkolaumy till vilken de är bundna, en cyklohexylgrupp och Rs i racemiska eller optiskt aktiva former eller i form av blandning- betecknar en väteatom eller en halogenatom. ar av dessa isomerer, samt alkali-, jordalkali-, aluminium-, am- monium- och aminsalterna av de föreningar med formeln IA ovan, 3 7902817f-1 vari R1 betecknar en väteatom, samt additionssalterna med syror av de föreningar med formeln IA ovan, vari R1 betecknar en dial- kylaminoalkylgrupp, samt föreningarna med den allmänna formeln IB (I vari R1 och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väte- atom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom, en halogenatom, en trifluormetylgrupp, en cyklohexylgrupp, en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer, en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en paraklorfenoxigrupp och R3 betecknar en 2-propenyl-, en etenyl-, en cyklohexyl-, en bensylgrupp, en alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en väteatom, varvid minst en av substituenterna R4 och Rs varken kan beteckna en väteatom eller en halogenatom, när R3 be- tecknar en alkylgrupp, och när R3 betecknar en väteatom, kan minst en av substituenterna R4 och Rs varken beteckna en väteatom eller en halogenatom eller en trifluormetylgrupp, i racemisk eller op- tiskt aktiv form eller i form av blandningar av dessa isomerar, samt alkali-, jordalkali-, aluminium-, ammonium- och aminsalter av de föreningar med formeln IB ovan, vari R1 betecknar en väte- âtOm .
Med uttrycket alkylgrupp avses t ex en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-,1æmyh¶mpp- Uttrycket alkoxi innehållande 1 - 3 kolatomer kan t ex beteckna en metoxi-, etoxi-, n-propyloxi-, isopropyloxigrupp.
Uttrycket halogenatom kan t ex beteckna en klor-, brom- eller en fluoratom. 7902817-1 Med uttrycket "blandningar av dessa isomerer“ avses blandningar av racemiska isomerer eller blandningar av optiskt aktiva isome- rer i vilka proportioner som helst.
Det kan isynnerhet röra sig om blandningar i vilka proportioner som helst av racemiska isomerer, blandningar i vilka proportio- ner som helst av optiska antipoder och blandningar i vilka pro- portioner som helst av tvâ optiskt aktiva diastereoisomera pro- dukter.
Alkali- eller jordalkalisalterna av de föreningar med formeln I, vari R1 betecknar en väteatom, kan t ex vara natrium-, kalium-, litium- eller kalciumsalterna.
Aminsalterna av de föreningar med formeln I, vari R1 betecknar en väteatom, är de vanliga aminsalterna. Bland de vanliga aminer- na kan nämnas monoalkylaminerna såsom t ex metylamin, etylamin, propylamin, dialkylaminerna, såsom t ex dimetylamin, dietylamin, di-n-propylamin, trialkylaminerna, såsom trietylamin. Man kan även nämna piperidin, morfolin, piperazin eller pyrrolidin.
Additionssalternazmaisyrorna kan t ex vara de salter,som bildas med saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosforsyra, ättiksyra, maleinsyra, fumarsyra, bärnstenssyra, vin- syra, alkylmonosufonsyrorna såsom t ex metansulfonsyra, etansul- fonsyra, propansulfonsyra, alkyldisulfonsyrorna, såsom t ex o,ß- etan-disulfonsyra.
Uppfinningen avser isynnerhet - de föreningar med formeln IA samt salter därav, såsom defini- erats ovan, som kännetecknas av att R3 och R7 är lika i formeln IA, - de föreningar med formeln IA samt salterna därav, definierade såsom ovan, som kännetecknas av att R3 och R7 i formeln IA är lika och betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, - de föreningar med formeln IB samt salter därav, definierade en- ligt ovan, som kännetecknas av att i formeln IB är R1 och R2 lika eller olika och betecknar en väteatom eller en metylgrupp, R4 och R5 är lika eller olika och betecknar en väteatom, en kloratom, en 7902817-1 trifluoremtylgrupp, en cyklohexylgrupp, en metoxigrupp eller en metylgrupp, en paraklorfenoxigrupp, och R3 betecknar en 2-pro- penylgrupp, en etenylgrupp, en cyklohexylgrupp, en bensylgrupp eller en metylgrupp, varvid åtminstone en av substituenterna R4 och R varken betecknar en väteatom eller en kloratom, när R3 5 betecknar en metylgrupp, - de föreningar med formeln IB samt salter därav, definierade enligt ovan, som kännetecknas av att i formeln IB är R1 och R2 lika eller olika och betecknar en väteatom eller en metylgrupp, R4 betecknar en väteatom eller en trifluormetylgrupp, R5 beteck- nar en väteatom, en kloratom, en trifluormetylgrupp, en cyklo- hexylgrupp, en metoxigrupp, en paraklorfenoxigrupp och R3 beteck- nar en 2-propenylgrupp, en etenylgrupp, en cyklohexylgrupp, en bensylgrupp eller en metylgrupp, varvid åtminstone en av substi- tuenterna R4 och R5 varken betecknar en väteatom eller en klor- atom, när R3 betecknar en metylgrupp.
Uppfinningen avser isynnerhet de föreningar, som beskrives i exemp- len, och bland dessa: - metyi- [6-k1or-4-mety1-4- 5- (trif iuormetyi) -fenyij- [Ing -1 , s-ben- sodioxin-2]-karboxylat, i racemiska och optiskt aktiva former, - metyl-[š-metoxi-4-metyl-4-fenyl-[ÃH7-1,3-bensodioxin-21]-kar- boxylat i racemiska och optiskt aktiva former, - metyl-Åš-klor-4-fenyl-4-fenyl-metyl-[Äfi7-1,3-bensodioxin-27- karboxylat i racemiska eller optiskt aktiva former, och isynnerhet: - A-isomeren av metyl-[É-klor-4-metyl-4-[É-(trifluormetyl)-fenyL7- -[ÄH]-1,3-bensodioxin-27-karboxylat.
Föreningarna enligt uppfinningen och salterna därav, definierade enligt ovan kan framställas med ett förfarande, som kännetecknas av att man omsätter en förening med formeln II OH R 5 on (u) / R/ \,6 5 7902817-1 vari R3, RS och R6 har ovan för formeln I angivna betydelser, med ett alkalimetallsalt av en förening med formeln III x 112 \l OCH (III) /C "C X vari X betecknar en klor-, brom- eller jodatom, och R2 har ovan angiven betydelse, i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel, varvid man erhåller ett alkalimetallsalt av en syra motsvarande en förening med formeln I, vari R1 betecknar väte, vilket salt, om så önskas, omsättes med en syra för framställning av motsvaran- de syra med formeln I, och, om så önskas, behandlas denna syra el- ler ett funktionellt derivat av denna syra med en alkohol med for- meln RäOH, vari R'1 betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, en dialkylaminoalkylgrupp, vari alkylgrupperna innehåller 1 - 5 kolatomer eller en (2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)-metylgrupp och, om så önskas, hydrolyseras föreningen med formeln I, vari R1 be- tecknar en (2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)-metylgrupp för fram- ställning av motsvarande förening med formeln I, vari R1 beteck- nar en 2,3-dihydroxipropanylgrupp eller, om så önskas, behandlas föreningen med formeln I, vari R1 betecknar en väteatom, med en bas för omvandling till saltet och, om så önskas, behandlas fö- reningen med formeln I, vari R1 betecknar en dialkylaminoalkyl- grupp med en syra för framställning av saltet, och dessutom, om så önskas, isoleras föreningarna med formeln I eller salterna där- av i racemisk, optiskt aktiv form eller i form av blandningar av isomerer.
Vid de föredragna betingelserna för utföring av förfarandet ovan förfar man på följande sätt: - Alkalimetallsaltet av föreningen med formln III kan isynnerhet vara ett natrium-, kalium- och litiumsalt.
- Det basiska kondensationsmedlet kan isynnerhet vara ett alkali- alkylat, såsom natriummetylat, natriumetylat, natrium-tert.-buty- lat, en alkalihydrid såsom natriumhydrid, kaliumhydrid, en alkali- amid såsom natriumamid, kaliumamid, litiumamid, natrium.
- Omsättningen av föreningen med formeln II med föreningen med formeln III utföres i ett organiskt lösningsmedel såsom bensen, 7902817-1 toluen, xylen, etyleter, dioxan, diemtylformamid, tetrahydrofuran, hexametyl-fosfortriamid eller i en blandning av dessa lösningsme- del.
- Omsättningen av föreningen med formeln II med föreningen med formeln III kan utföras i närvaro av en förening, som tjänstgör som katalysator, av typ eter-koronen, t ex dibenso-18-koronen-6, dicyklohexyl-18-koronen-6 eller 18-koronen-6, eventuellt i bland- ning med ett organiskt lösningsmedel såsom t ex dioxan.
- Reaktionen kan utföras vid en temperatur mellan -10oC och åter- loppskokningstemperaturen förreaktionsblandningen.
- Produkten med formeln II omsättes med det basiska kondensations- medlet innan den omsättes med produkten med formeln III.
- Det funktionella derivatet av syran med formeln I kan t ex vara en ester, en syrahalogenid.
- Det funktionella syraderivatet med formeln I framställes ut- gående ifrån syran med formeln I på vanligt sätt.
- Förestringsreaktionen utföres företrädesvis i ett organiskt lös- ningsmedel sâsom t ex bensen, toluen, xylen, etyleter.
- Förestringsreaktionen, som leder till alkylestrar, kan även ut- föras utgâende ifrån syran med formeln I och motsvarande alkohol i närvaro av ett surt medel.
- Man kan t ex arbeta i närvaro av en syra såsom saltsyra, para- toluensulfonsyra eller i närvaro av ett surt harts.
- De föreningar med formeln I, vari R1 betecknar en metylgrupp, kan framställas genom inverkan av diazometan på en förening med formeln I, vari R1 betecknar en väteatom, i ett organiskt lösnings- medel.
- Hydrolysreaktionen utföres genom omsättning med en syra, som t ex kan vara saltsyra.
- Den bas, som, om så erfordras, omsättes med en syra med formeln I, kan vara en mineralbas eller en organisk bas såsom t ex natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, litiumhydroxid, kalciumhydroxid, alumi- 7902817-1 niumhydroxid, natriumetylat, kaliumetylat, ammoniak eller en amin såsom t ex metylamin, etylamin, propylamin, dimetylamin, dietyl- amin, di-n-propylamin, trietylamin, piperidin, morfolin, piper- azin, pyrrolidin.
- Omsättningen utföres företrädesvis i ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel såsom vatten, etyleter, etanol, ace- ton eller etylacetat.
- Försaltningsreaktionen av de föreningar med formeln I, vari R1- betecknar en dialkylaminoalkylgrupp med en syra, utföres med van- liga metoder.
Föreningen med formeln II kan, när den har en asymmetrisk kolatom, användas i sin racemiska form eller i en optiskt aktiv form.
De olika isomera formerna av föreningarna med formeln I kan erhål- las separat med förfaranden, som är kända inom tekniken.
Dessa racemat kan vidare spaltas i sina optiska enantiomerer med förfaranden, kända inom tekniken, såsom t ex framställning av sal- ter med optiskt aktiva baser.
När föreningarna med formeln I föreligger i diastereoisomera for- mer kan racematen eller de optiskt aktiva diastereoisomera pro- dukterna, som kan benämnas med prefixen cis och trans, erhållas separat genom t ex selektiv kristallisation, motströmsfördelning, kromatografi på kolonn, isomerísering (med BF3 i ett lämpligt lös- ningsmedel) eller genom kombination av dessa förfaranden.
De olika isomera formerna, erhållna på detta sätt, kan även, om så önskas, blandas till den önskade blandningen.
Separationsförfarandena för racematen och isomeriseringsförfaran- dena återges nedan i den experimentella delen.
Föreningarna med den allmänna formeln I, i raoemiska eller optiskt aktiva former samt alkali-, jordalkali-, aluminium-, ammonium- och aminsalterna av de föreningar med formeln I, vari R1, betecknar en väteatom, och syraadditionssalterna av de föreningar med formeln I, vari R1 betecknar en dialkylaminoalkylgrupp, har intressanta far- makologiska egenskaper. De har isynnerhet en anmärkningsvärd hypo- lipemi-aktivitet. De sänker halterna av lipider, triglycerider och 7902817-1 kolesterol i plasma.
Dessa egenskaper gör dem användbara inom terapin, och uppfinningen avser även, såsom läkemedel, föreningarna med formeln I ovan i ra- cemiska eller optiskt aktiva former samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali-, aluminium-, ammonium- och aminsalter av de föreningar med formeln I, vari R1 betecknar en väteatom, samt far- maceutiskt godtagbara syraadditionssalter av de föreningar med for- meln I, vari R1 betecknar en dialkylaminoalkylgrupp.
Uppfinningen avser isynnerhet: - Läkemedlen, definierade ovan, med formeln IA, kännetecknade av att i formeln IA är R3 och R7 lika.
- Läkemedlen, definierade ovan, med formeln IA, kännetecknade av att i formeln IA är R3 och R7 lika och betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer.
- Läkemedlen, definierade ovan, med formeln IB, kännetecknade av att i formeln IB är R1 och R2 lika eller olika och betecknar en väteatom eller en metylgrupp, R4 och RS är lika eller olika och betecknar en väteatom, en kloratom, en trifluormetylgrupp, en cyk- lohexylgrupp, en metoxigrupp, en paraklorfenoxigrupp, och R3 beteck- nar en 2-propenylgrupp, en etenylgrupp, en cyklohexylgrupp, en ben- sylgrupp, en metylgrupp, varvid när R3 betecknar en metylgrupp, åt- minstone en av substituenterna R4 och R5 varken betecknar en väte- atom eller en kloratom.
- Läkemedlen, definierade ovan, med formeln IB, kännetecknade av att i formeln IB är R1 och R2 lika eller olika och betecknar en väteatom eller en metylgrupp, R4 betecknar en väteatom eller en trifluormetylgrupp, R5 betecknar en väteatom eller en kloratom, en trifluormetylgrupp, en cyklohexylgrupp, en metoxigrupp, en para- klorfenoxigrupp, och R3 betecknar en 2-propenylgrupp, en etenyl- grupp, encyklohexylgrupp, en bensylgrupp eller en metylgrupp, var- vid när R3 betecknar en metylgrupp åtminstone en av substituenterna R och R5 varken betecknar en väteatom eller en kloratom. 4 Uppfinningen avser isynnerhet så som läkemedel: - metyl-[G-klor-4-metyl-4-[3-(trifluormetyl)-fenyl7-[ÃH7-1,3- bensodioxin-27-karboxylat i racemiska och optiskt aktiva former, 7902817-'1 10 - metyl-[B-metoxi-4-metyl-4-fenyl[ÄH]-1,3-bensodioxin-27-karboxylat i racemiska och optiskt aktiva former, - metyl[E-klor-4-fenyl-4-fenyl-metyl[Äfl]-1,3-bensodioxin-27-karboxy- lat i racemiska och optiskt aktiva former, och isynnerhet: - A-isomeren av metyl-[É-klor-4-metyl-4-[3-(triflurometyl)-fenyI7- -[lä]-1,3-bensodioxin-27-karboxylat.
Den ovan definierade gruppen av föreningar utgör mycket användbara läkemedel inom humanterapin, isynnerhet vid behandling av akut el- ler kronisk hyperlipemi, hjärtinsufficienser av ateromatöst ursprung och kroniska aginatillstând.
Den dagliga dosen varierar beroende på den använda produkten, den behandlade individen och âkomman ifråga och kan t ex ligga mellan 0,05 och 1 g per dag hos den vuxne vid oral administrering.
Föreliggande uppfinning avser vidare farmaceutiska kompositioner innehållande, såsom aktiv huvudbeståndsdel, minst ett av ovan nämnda läkemedel.
Dessa kompositioner framställes på sådant sätt att de kan administre- ras via matsmältningen eller parenteralt. De kan vara substanser el- ler vätskor och föreligger i de farmaceutiska former, som ofta an- vändes inom humanmedicinen, såsom t ex enkla eller överdragna tab- letter, kapslar, granulat, suppositorier, injicerbara beredningar.
De framställes med vanliga metoder.
Den aktiva bestândsdelen eller de aktiva beståndsdelarna kan inkor- poreras däri med utdrygningsmedel, som vanligen användes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gummiarabikum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, animaliska eller vegetabiliska fetter, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel samt konserve- ringsmedel.
Följande föreningar är nya industriella produkter 5-klor-a,a-dietyl-2-hydroxi-bensen-metanol, 5-klor-a,u-dicyklohexyl-2-hydroxi-bensen-metanol, 4-klor-ZLK1-hydroxi(cyklohexylf-fenol, 5-klor-a,a-bis(etenyl)-2-hydroxi-bensen-metanol, 7902817-1 11 5-klor-2-hydroxi-a-metyl-u-(3-trifluormetyl-fenyl)-bensen-metanol, 5-klor-2-hydroxi-d-(2-propenyl)-a-fenyl-bensen-metanol, 5-klor-2-hydroxi-G-fenyl-0-etenyl-bensen-metanol, 5-mety1-2-hydroxi-Q-metyl-G-fenyl-bensen-metanol, 5-cyklohexyl-2-hydroxi-U-metyl-G-fenyl-bensen-metanol, 5-metoxi-2-hydroxi-G-metyl-ü-feny1-bensen-metanol, 5-klor-2-hydroxi-Q-fenyl-metyl-u-fenyl-bensen-metanol, 5-paraklorfenoxi-2-hydroxi-d-metyl-u-fenyl-bensen-metanol, 5-klor-2-hydroxi-Q-cyklohexyl-u-fenyl-bensen-metanol.
Föreningarna med formeln II är till större delen kända.
De föreningar med formeln II, som inte är kända, kan framställas på följande sätt: a) De föreningar med formeln II, vari R3 och R6 är lika, och be- tecknar en alkylgrupp med 1-- 6 kolatomer, en cyklohexylgrupp el- ler en etenylgrupp, kan framställas genom omsättning av en före- ning med formeln A ovan (en mol) OH R ' (A) 00012' vari R' och R5 har ovan angivna betydelser, med ett överskott (3 mol) av en magnesiumförening med formeln R3-MgX, vari R3 be- tecknar en alkylgrupp, en cyklohexylgrupp, eller en etenylgrupp.
Ett sådant förfarande beskrives nedan i den experimentella delen. b) De föreningar med formeln II, vari R3 och R6 tillsammans med den kolatom, till vilken de är bundna, bildar en cyklohexylgrupp, kan framställas med ett förfarande, analogt med det, som beskri- ves i J.Org.Chem. 41 nr 15 (1976) sid. 2628. Ett sådant förfarande beskrives nedan i den experimentella delen.
C) De föreningar med formeln II, vari R3 betecknar en väteatom, och R6 betecknar en alkylgrupp, innehållande 1 - 5 kolatomer, en cyklohexylgrupp eller en etenylgrupp, kan framställas genom reduk- tion av motsvarande derivat med formeln B 7902817-1 1 z oH Rs C$¿;0 (B) \ variR5 har ovan angiven betydelse, med t ex en sammansatt hydrid i ett organiskt lösningsmedel. d) De föreningar med formeln II, vari R3 och R6 är olika och be- tecknar en alkylgrupp med 1 - 6 kolatomer eller en cyklohexylgrupp, kan framställas genom omsättning av ett derivat med formeln B OH (B) vari R5 har ovan angiven betydelse, med en organisk magnesiumföre- ning med formeln R3-Mg-Hal, vari Hal betecknar en klor- eller brom- atom, och R3 betecknar en alkylgrupp med 1 - 6 kolatomer eller en cyklohexylgrupp. e) De föreningar med formeln II, vari R3 betecknar en etenylgrupp, och R6 betecknar en alkylgrupp eller en cyklohexylgrupp, kan fram- ställas genom omsättning av ett derivat med formeln B ovan med ett organiskt mägnesiumderivat med formeln R3-Mg-Hal, vari R3 betecknar en etenylgrupp. f) De föreningar med formeln II, vari R3 betecknar en väteatom, och R6 betecknar en grupp H4 kan framställas genom reduktion av motsvarande bensofenonderivat med formeln A' 13 7902817-1 on Rs cß° E24 (A ' ) med t ex en sammansatt hydrid i ett organiskt lösningsmedel.
De föreningar med formeln II, som inte är kända, vari R3 beteck- nar en 2-propenylgrupp, en etenylgrupp, en cyklohexylgruPP» en bensylgrupp eller en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, och R6 be- tecknar en grupp kan framställas genom omsättning av ett motsvarande bensofenon- derivat med formeln A' ovan med ett organiskt magnesiumderivat med formeln R3-Mg-Hal, vari Hal betecknar en klor- eller brom- atom, och R3 har den betydelse, som nyss beskrivits ovan, i ett organiskt lösningsmedel, eller genom omsättning av ett motsvaran- de derivat med formeln B' med ett organiskt magnesiumderivat med formeln ng-nai En vari R4 och Hal har ovan angivna betydelser. 7902817-1 14 De föreningar med formlerna A, A', B och B' ovan, kan när de inte är kända, framställas med det förfarande, som beskrives av Fries i Organic Reactions, volym 1, sid. 342.
Sådana framställningsförfaranden för föreningar med formeln II be- skrives nedan i den experimentella delen.
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den.
Exempel 1 6-klor-4,4-dietyl-[ÄH]-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra Under omrörning blandas 11,7 g natriumamid, 100 ml vattenfri toluen och droppvis tillsättes vid rumstemperatur en lösning av 25,8 g 5-klor-4,d-dietyl-2-hydroxi-bensen-metamol i 250 ml vattenfri toluen, och blandningen âterloppskokas under 1 timme, varefter blandningen får anta rumstemperatur och 25 g kaliumdikloracetat tillsättes. Där- efter âterloppskokas suspensionen på nytt i toluen under 6 timmar, varefter kyles till rumstemperatur och 200 ml vatten tillsättes.
Vattenfasen utvinnes, och den organiska fasen extraheras med 2 x 80 ml vatten, varefter vattenfasen från extraktionen tvättas med 3 x 80 ml eter. Därefter surgöres vattenlösningen, som innehåller natriumsaltet av den önskade produkten, med 100 ml 2N saltsyra och extraheras med 3 x 100 ml eter. Eterfasen från extraktionen tvättas med 3 x 80 ml vatten. Den önskade produkten extraheras i form av natriumsaltet med en mättad lösning av natriumbikarbonat, och där- efter extraheras den organiska fasen med ytterligare 2 x 80 ml vat- ten. Vattenfasen från extraktionen tvättas med 3 x 80 ml eter, och därefter surgöres vattenfasen med en 2N saltsyralösning, och sedan extraheras den frigjorda, önskade syran med 3 x 100 ml eter, den organiska fasen tvättas med 3 x 80 ml vatten, torkas över magne- siumsulfat och behandlas med aktivt kol. Lösningsmedlet avdrives under vakuum, och man erhåller slutligen 28,3 g av den önskade råa produkten, som sönderdelas och kristalliseras i hexan. Därefter centrifugeras och man erhåller 23,8 g av den önskade produkten, varav 13 g omkristalliseras i 250 ml cyklohexan. Man erhåller 8,2 g av den önskade produkten. _,,.~. . 7902817-1 15 F = 1oa°c Analys: C13 H15 04 Cl beräknat; C% 57,67 H% 5,58 Cl% 13,10 funnet: 57,5 5,7 13,1 NMR-sgektrum (Deuteriekloroform, 60 MHz) - väte i COOH vid 588 Hz - väte i 2-ställning vid 329 Hz - väte i CH2 i etylgrupperna i 4-ställning: från 100 till 143 Hz - väte i CH3 i etylgrupperna i 4-ställning från 34 till 62 Hz - aromatväten från 413 till 439 Hz. 5-klor-q,a-dietyl-2-hydroxi-bensen-metanolen, använd såsom utgångs- substans vid framställningen ovan, kan framställas på följande sätt: Under omrörning dispergeras 19,5 g magnesium i form av svarvspån i 100 ml vattenfri eter, och droppvis tillsättes under omrörning en lösning, erhàllen genom upplösning av 124,8 g etyljodid i 200 ml vattenfri eter. Blandningen âterloppskokas under 45 minuter. Bland- ningen kyles därefter med ett vattenisbad, och sedan tillsättes dropp- vis en lösning av 37,2 g 5-klor-metylsalicylat i 120 ml vattenfri eter, och etern destilleras och ersättes efter hand med 350 ml vat- tenfri bensen, varefter lösningen återloppskokas 6 timmar.
Efter kylning till rumstemperatur hälles blandningen i en iskyld lösning av 2N saltsyra, och den organiska fasen dekanteras, varef- ter vattenfasen extraheras med 3 x 75 ml eter. Den organiska extra- tionsfasen tvättas med 2 x 100 ml vatten till neutralt pH-värde, varefter den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och behand- las med aktivt kol och koncentreras, varvid man erhåller 38,3 g av den önskade råa produkten, som omkristalliseras i 100 ml cyklohexan.
Man erhåller efter torkning 27,5 g av den önskade produkten.
Smp.: = 76°C. ènalxsz C11 H15 Oz Cl beräknat: C% 61,54 H% 7,04 Cl% 16,51 funnet: 61,4 6,9 16,6 7902817-1 16 Exempel 2 6-klor-4,4-dimetyl-/ÄH]-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra Under omrörning blandas 0,8 g natriumamid och 100 ml toluen, och droppvis tillsättes en lösning av 1,9 g 5-klor-da-dimetyl-2-hydroxi- bensen-metanol i 15 ml toluen, och blandningen âterloppskokas 5 timmar. Därefter kyles blandningen till en temperatur av 50°C, och 2 g kaliumdikloracetat tillsättes, varefter återloppskokas på nytt 6 timmar. Därefter kyles till zo°c, och blandningen nälles på zoo g is och 100 ml 1N saltsyra. Toluenfasen tages till vara, och vatten- fasen extraheras med 3 x 50 ml eter, de organiska extraktionsfaser- na förenas och göres alkaliska under omrörning med 100 ml 2N natrium- hydroxid. Därefter utvinnes den alkaliska fasen, och den organiska fasen tvättas med 3 x 50 ml 1N natriumhydroxid, vattenfasen surgöres med koncentrerad saltsyra och extraheras med 3 x 100 ml eter. Eter- fasen behandlas under omrörning med 100 ml av en 10-procentig natrium- bikarbonatlösning, och vattenfasen utvinnes och surgöres med koncent- rerad saltsyra, extraheras med 3 x S0 ml metylenklorid och den orga- niska fasen tvättas med vatten till ett pH-värde av 7. Därefter tor- kas den över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdrives. Man erhål- ler 2,1 g rå produkt, som omkristalliseras i cyklohexan. smp.= = 142°c. ägg: C11 H11 cl 04 beräknat: C% 54,4 H% 4,6 Cl% 14,6 funnet: 54,7 4,7 14,7 NMR-spektrum CDCl3 60 NHZ - väte i 2-ställning vid 335 Hz - väten i metylgrupperna i 4-ställning vid 99 - 100 Hz - väte i COOH vid 2 560 Hz - aromatväten vid 415 - 441 Hz.
Exempel 3 metyl/E-klor-4,4-almetyl-/la]-1,3-bensoaloxin-22-karboxylat §teg A:_§;klor-4¿4-dimetyl-1431-1¿§;Qgg§gdioxin-2-karboxylsyraklorid Under omrörning blandas 7,5 g 6-klor-4,4-dimetyl-/4H/-1,3-bensodioxin- 2-'karboxylsyra (erhållen i exempel 2), 70 ml vattenfri bensen och 4,2 ml trietylamin, och därefter tillsättes droppvis vid rumstempe- ratur och under omrörning en lösning av 4 g tionylklorid i 30 ml vattenfri bensen, varefter âterloppskokas 4 timmar, blandningen får anta rumstemperatur, filtreras, fällningen tvättas med bensen, och 7902817-1 17 filtratet koncentreras under vakuum. Man erhåller 7,9 g rå produkt i form av en olja, som destilleras. Man erhåller 6,05 g av den öns- kade produkten med en kokpunkt av 112°C (0,05 mm kvicksilver). êflëlïëi C11 H10 03 C12 beräknat; cs 50,60 as 3,86 cis 27,16 funnet: 53,1 4,2 25,19 ste¶_B= Mety1¿š-k1or-4L4-dimety1-¿hHZ-1L3-bensoaio§;§¿_ ¿5g§g9§y;§§ ...__ ..._-___ _ _____-_- ___-___ _... _... .__ _._...._......___- Under omrörning blandas 0,8 g metanol, 30 ml vattenfri bensen, tri- etylamin och droppvis tillsättes vid rumstemperatur en lösning av 5,9 g 6-klor-4,4-dimetyl-/4H/-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyraklorid (erhållen i det föregående steget) i 30 ml vattenfri bensen, var- efter blandningen omröres 2 timmar vid rumstemperatur, filtreras, filtratet tvättas i bensen, och filtratet utvinnes och tvättas med en mättad lösning av natriumbikarbonat och därefter med vatten till neutralt pH-värde. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat, och lösningsmedlet avdrives under vakuum, varvid man erhåller 5,1 g av den råa produkten, som omkristalliseras i cyklohexan. Därefter torkas och man erhåller 2,6 g av den önskade produkten med en smält- punkt av 92oC.
Analys: beräknat: C% 56,15 H% 5,10 Cl% 13,81 funnet: 56,0 5,1 13,7 NMR-spektrum Deuteriekloroform 90 MHz - väte i 2-ställning vid 492 Hz - väten i COOCH3 vid 351 Hz - väten i CH3 i 4-ställning vid 145 och 148 Hz - aromatväten vid 617 till 646 Hz.
Exempel 4 6-klor-4,4-dicyklohexyl-[ÄH]-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra Under omrörning blandas 40 ml dioxan, 5,1 g natriumhydrid, 50-pro- 0,720 g dibenso-18-koronen-6, Obh Viå rums- under omrörning 5,8 g diklorättiksyra i 60 ml centig i mineralolja, temperatur tillsättes vattenfri dioxan. Därefter tillsättes slutligen droppvis en lösning 7902817-1 18 av 9,7 g 5-klor-U,G-dicyklo-hexyl-2-hydroxi-bensen-metanol i 60 ml vattenfri dioxan och värmes till 8000. När vätgasutvecklingen av- slutats, värmes vid 90°C 6 timmar. Därefter kyles, blandningen hälles pâ is, vattenfasen tvättas med 3 x 100 ml eter, vattenfasen surgöres med 15 ml koncentrerad saltsyra och extraheras med 4 x 100 ml metylenklorid. Den erhållna organiska fasen extraheras med 4 x 100 ml av en 5-procentig vattenlösning av natriumbikarbonat.
Därefter filtreras, natriumsaltet av den önskade produkten centrifu- geras och försättes med 150 ml vatten och 100 ml koncentrerad salt- syra. Blandningen får stå över natt under omrörning vid rumstempe- ratur, varefter syran extraheras med 4 x 100 ml metylenklorid, och därefter dekanteras, de organiska faserna tvättas med vatten till neutralt pH-värde och torkas över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnas under vakuum, och man erhåller en rä produkt, som försät- tes med 50 ml cyklohexan, centrifugeras och de erhållna kristallerna torkas. Man erhåller 4,55 g av den önskade produkten med en smält- punkt av 208°C.
Analys: beräknat: C% 66,57 H% 7,18 Cl% 9,35 funnet: 66,7 7,3 9,4 NMR-spektrum CDCl3 60 MHz - väte i 2-ställning vid 320 Hz - väten i CH2 vid 40 - 160 Hz - aromatväten vid 413 - 438 Hz 5-klor-0,fl-dicyklohexyl-2-hydroxi-bensen-metanolen, använd såsom utgångssubstans vid framställningen ovan, kan framställas på föl- jande sätt: under omrörning blandas 18,7 g 5-klor-2-hydroxi-metylbensoat i 150 ml eter, och droppvis tillsättes under omrörning vid rums- temperatur 270 ml av en lösning av cyklohexylmagnesiumbromid med en halt av 1,3 mol per liter. Etern destilleras och ersättes med 700 ml bensen, varefter âterloppskokas20 timmar, varefter bland- ningen får svalna. Därefter hydrolyseras genom att bensenlösning- en hälles på en blandning av 500 g is och 300 ml av en lösning in- nehâllande 105 g ammoniumklorid. Därefter extraheras med 1 x 250 ml, sedan med 2 x T50 ml eter samt med 3 x 100 ml metylenklorid, var- 7902817-1 19 efter dekanteras, de organiska faserna tvättas med 3 x 100 ml vat- ten, torkas över magnesiumsulfat i närvaro av aktivt kol och lös- ningsmedlet avlägsnas under vakuum. Man erhåller en rå produkt, som försättes med 50 ml cyklohexan. Därefter centrifugeras, torkas och man erhåller 20,200 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 230°C.
Analys: beräknat: C% 70,68 H% 8,43 Cl% 10,98 funnet: 70,5 8,6 11,0 Exempel 5 6-klor-spiro-Lšyklohexan-1,4'-(4H)-1,3-bensodioxin7-2'-karboxylsyra 150 ml vattenfri toluen och 4,2 g av en 50-procentig natriumhydrid- suspension i olja blandas, och under 45 minuter vid 22°C (i slutet av tillsatsen uppnår temperaturen 35°C) tillsättes 10 g 4-klor-2- [X1-hydroxi)-cyklohexyI7-fenol, varefter återloppskokas 6 å timmar.
Därefter kyles till 50°C och på en enda gång tillsättes 8,4 g ka- liumdikloracetat, och suspensionen omröres över natt under återlopps- kokning under argon. Efter kylning hydrolyseras i vatten, toluenen dekanteras, vattenfasen tvättas med 2 x 200 ml eter och surgöres med saltsyra, varefterden extraheras med 3 x 300 ml eter, med 3 x 300 ml av en natriumbikarbonatlösning, och denna lösning tvättas med 3 x 300 ml eter och surgöres med saltsyra= Produkten extrahe- ras med eter, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och behandlas med aktivt kol. Därefter filtreras och torkas. Man er- håller 10 g rå produkt, som omkristalliseras i en blandning av cyk- lohexan och etylacetat (100 : 20). Man erhåller 7,5 g av den öns- kade produkten med en smältpunkt av 180°C.
Analys: C14 H15 C104 beräknat: C% 59,47 H% 5,34 Cl% 12,54 funnet: 59,4 5,4 12,8 NMR-spektrum: CDCl3 90 MHz - väte i 2-ställning vid 490 Hz - aromatväten från 617 till 648 Hz - väte i OH vid ca 900 Hz - väten i CH2 vid ca 90 - 200 Hz 4-klor-2-[11-hydroxi)-cyklohexyl]-fenolen, använd såsom utgångs- 7902817-1 20 substans vid framställningen ovan, kan framställas på följande sätt: under omrörning blandas 20,75 g 2-brom-4-klor-fenol, 200 ml vatten- fri tetrahydrofuran och kyles till -30°C. Vid denna temperatur till- sättes under 45 minuter 175 ml av en lösning av butyllitium i hexan med en halt av 1,16 mol/liter, och därefter omröras 4 å timmar vid -3o°c, varefter kyles till -7a°c och på 1 timme tillsättes vid -7s°c 10,35 ml cyklohexanon, varefter omröres ytterligare 17 timmar vid -75 - -78°C. Därefter får blandningens temperatur stiga till rums- temperatur, och den hälles på en blandning av is och koncentrerad saltsyra, varefter extraheras med eter, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet under vakuum. Man erhåller 25 g rå produkt i form av en olja, som kromatograferas på en kiseldioxidkolonn H under tryck med användning av metylenklorid såsom elueringsmedel. Man erhåller 7 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 110°C.
Analys: beräknat: C% 63,57 H% 6,67 Cl% 15,63 funnet: 63,7 6,9 15,4 Exempel 6 4.4-bis-(etenyl)-6-klor-/4H/-1,3-bensodioxin~2-karboxylsyra Under omrörning blandas 4 g natriumamid, 50 ml vattenfri toluen och därefter tillsättes droppvis under det att temperaturen hål- les vid rumstemperatur en lösning av 5-klor-q,q-bis-(etenyl)-2- hydroxi-bensen-metanol, 100 ml vattenfri toluen och blandningen återloppskokas under 1i timme, varefter kyles till rumstemperatur och 6,7 g kaliumdikloracetat tillsättes, varefter blandningen på nytt âterloppskokas under omrörning 5 timmar. Blandningen kyles till rumstemperatur, 200 ml vatten tillsättes och därefter dekan- teras vattenfasen, och den organiska fasen extraheras med 2 x 80 ml vatten, vattenfasen från extraktionen tvättas med 3 x 50 ml eter, vattenfasen surgöres med en saltsyralösning och extraheras med 3 x 80 ml eter. Därefter tvättas den organiska fasen med 2 x 50 ml vatten. Man extraherar sedan den önskade syran i form av natrium- saltet med en 5-procentig natriumbikarbonatlösning och därefter med 3 x 80 ml vatten, vattenfasen från extraktionen tvättas med 2 x 80 ml eter, därefter surgöres vattenfasen genom tillsats av 2N saltsyra och extraheras med 3 x 100 ml eter. Den organiska 7902817-1 extraktionsfasen tvättas med 2 x 50 ml vatten och därefter tor- kas över magnesiumsulfat och behandlas med aktivt kol. Efter av- drivning av lösningsmedlet under vakuum erhålles 6 g av den råa produkten, som omkristalliseras i 150 ml av en blandning av cyk- lohexan/etylacetat (120:30), och man erhåller 2,9 g av den öns- kade produkten med en smältpunkt av 144oC.
Analys: beräknat: C% 58,55 H% 4,16 Cl% 13,29 funnet: 58,3 4,3 13,1 NMR-spektrum: Deuteriekloroform, 60 MHz - väte i COOH vidC1360 Hz - väte i 2-ställning vid 335 Hz - väten i -CH=CH2 från 300 till 381 Hz - aromatväten vid 414 - 441 Hz. 4-klor-q,a-bis-(etenyl)-2-hydroxi-bensen-metanolen, använd såsom utgångssubstans vid framställningen ovan, kan framställas på föl- jande sätt: under omrörning blandas 250 ml av en etenyl-magnesiumbromidlösning i tetrahydrofuran med en halt av 2,6 mol/liter och 300 ml vattenfri eter, varefter kyles till 10°C och vid denna temperatur tillsättes droppvis en lösning av 5-metylklorsalicylat i 200 ml vattenfri eter, varefter blandningen får återta rumstemperatur och hålles under om- rörning vid denna temperatur över natt.
Därefter hälles blandningen i 1 liter av en iskyld 10-procentig ammoniumkloridlösning, den organiska fasen dekanteras, vattenlös- ningen extraheras med 2 x 150 ml eter, den organiska extraktions- fasen tvättas med 3 x 100 ml vatten och torkas slutligen över mag- nesiumsulfat och behandlas med aktivt kol. Lösningsmedlet avdrives under vakuum, och man erhåller 39 g produkt i form av en olja, som kromatograferas på kiseldioxidkolonn H under tryck med användning av metylenklorid såsom elueringsmedel. Man erhåller efter fraktio- nering och avdrivning av lösningsmedlet under vakuum 13,9 g av den önskade produkten. 7902817-1 22 A_ng_iy¿= C11 HH oz cl beräknatz' C% 62,72 H% 5,26 Cl% 16,83 funnet: 62,9 5,4 16,8 Exemgel 7 /4H/-1,3-bensodioxin-2-kaliumkarboxylat 38,4 g natriumhydrid i 50-procentig suspension i olja blandas med 10 g dibenso-18-koronen-6 och 385 ml vattenfri dioxan och slut- ligen tillsättes droppvis vid rumstemperatur under kraftig omrör- ning en lösning av 24,6 ml klorättiksyra i 150 ml vattenfri dioxan.
Därefter satsas en lösning av 24,8 g 2-hydroxibensen-metanol i100 ml vattenfri dioxan, och slutligen värmes vid 90°C under 10 timmar.Där- efter kyles till rumstemperatur, och blandningen hälles på is, var- efter vattenfasen tvättas med 2 x 100 ml eter, vattenfasen surgöres med en 2N saltsyralösning och extraheras med 3 x 200 ml eter. Den organiska fasen tvättas med 3 x 80 ml vatten, extraheras med en mättad lösning av natriumbikarbonat och därefter med 3 x 150 ml vatten. Vattenfasen från extraktionen tvättas med 3 x 100 ml eter, vattenfasen surgöres med 2N saltsyra och extraheras med 3 x 150 ml eter. Den organiska extraktionsfasen tvättas med 3 x 80 ml vatten, den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och behandlas med aktivt kol. Lösningsmedlet avlägsnas under vakuum, och man erhål- ler 53 g produkt i form av en olja, som löses i 50 ml metanol.
Droppvis tillsättes vid en temperatur under 10°C en lösning er- hâllen genom upplösning av 11,2 g kaliumhydroxidtabletter i 200 ml metanol under omrörning 15 minuter vid rumstemperatur. Därefter filtreras, fällningen utvinnes och tvättas med eter och man erhål- ler 19,4 g av den önskade produkten.
Analys: C9 H7 04 beräknat: C% 49,53 H% 3,23 funnet: 49,9 3,3 NMR-sgektrumz CDCl3, 60 MHz - väte i 2-ställning vid 322 Hz - väten i 4-ställning vid 304 Hz - aromatväten vid 430 Hz Exemgel 8 /4H/-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra 4,65 g /4H/-1,3-bensodioxin-2-kaliumkarboxylat löses i 93 ml av en 7902817-1 23 mättad natriumkloridlösning, varefter man droppvis vid 10°C till- sätter 11,2 ml ZN saltsyra och rör om 2 timmar vid rumstemperatur.
Därefter extraheras med 3 x 100 ml eter, varefter eterfasen tvät- tas med 2 x 50 ml av en mättad natriumkloridlösning, och därefter torkas över natriumsulfat och lösningsmedlet indunstas. Man er- håller 3,8 g produkt,som kristalliserar genom tillsats av cyklo- hexan. Man omkristalliserar i 220 ml cyklohexan och erhåller 3,4 g avden önskade produkten med en smältpunkt av 88°C.
Analys: C9 H8 04 beräknat: C% 60,00 H% 4,48 funnet: 60,0 4,5 NMR-sgektrum CDCl3 90 MHz - väten i 4-ställning vid 455 Hz - väte i 2-ställning vid 498 Hz - väte i COOH vid 560 Hz - aromatväten vid 620 - 660 Hz.
Exemgel 9 Etyl/6-klor-4,4-dimetyl-/4H/-1,3-bensodioxin-2/-karboxylat Under omrörning blandas 2,3 g etanol, 30 ml vattenfri bensen, 3,03 g trietylamin och droppvis tillsättes vid rumstemperatur en lösning av 9,4 g 6-klor-4,4-dimetyl/4H/-1,3-bensodioxin-2- karboxylsyraklorid (erhållen i steg A i exempel 3) i 50 ml vat- tenfri bensen. Därefter omröres 6 timmar vid rumstemperatur, filt- reras, fällningen centrifugeras, filtratet tvättas med 70 ml av en mättad natriumbikarbonatlösning och därefter med 2 x 70 ml vat- ten. Därefter torkas den organiska fasen över magnesiumsulfat och behandlas med aktivt kol. Lösningsmedlet avlägsnas under vakuum, och man erhåller 8,4 g produkt, som kromatograferas pâ kiseldioxid- kolonn H med användningavnætylenklorid såsom elueringsmedel. Efter fraktionering och avdrivning av lösningsmedlet erhålles 6,3 g av en olja, som destilleras (kokpunkt 0,05 ca 114 - 115°C), och man erhåller 5,3 g av den önskade produkten i form av en olja som kris- talliserar vid en temperatur under 50°C. ênalxšz C13 H15 Cl 04 beräknat: C% 57,68 H% 5,58 Cl% 13,10 funnet: 57,5 5,6 12,9 79028174 24 NMR-spektrum CDCl3 60 MHz - väten i CCOCZH5 vid 76 - 83 - 90 och 253 - 260 - 274 Hz - väten i CH3 i 4-ställning vid 97,5 och 99 Hz - väte i 2-ställning vid 330 Hz - aromatväten 413 - 441 Hz Exempel 10 Klorhydrat av etyl-Åš-klor-4,4-dimetyl-[ÄH]-1,3-bensodioxin-2-(2- -dietyl-amino)_7'karboxylat Under omrörning blandas 250 ml dietylaminoetanol och 50 ml vatten- fri bensen. och droppvis tillsättesvidrumstemperatur en lösning av 3,4 g 6-klor-4,4-dimetyl-[ÄH]-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra- klorid (erhållen i steg A i exempel 3) i 50 ml vattenfri bensen, varefter omröres 5 timmar vid rumstemperatur. Därefter filtreras, fällningen centrifugeras, tvättas med eter och torkas, varvid man erhåller 7,2 g produkt, som omkristalliseras i 70 ml isopropanol och torkas, varvid 3,3 g av den önskade produkten erhålles med en smältpunkt av 159°C.
Analys: C17 N04 C12 beräknat: C% 53,97 H% 6,66 N% 3,70 Cl% 18,74 funnet: 54,0 6,7 3,7 18,9 NMR-spektrum CDCI3 60 MHz - aromatväten vid ca 407 - 435 Hz - väten i CH3 i 4-ställning; 95 och 98,5 Hz - väten i CH3 i etylgrupperna vid W 80-87-94 Hz - väten i CH2-N-: 184 - 220 Hz - väten i COOCH2 vid 5 286-291-296 Hz - väte i 2-ställning vid 333 Hz - rörligt väte vid 590 Hz Exempel 11 (2 , z-aimetyl-1 , 3-aiøxo1an-4-y1-mety1)-ß-k1or-4 , ßx-dmetyl-[àfl- -1,3-bensodioxin-27-karboxylat 17 g 2,2-dimetyl-4-hydroxi-metyl-1,3-dioxolan löses i 150 ml vat- tenfri bensen, och 13 g trietylamin tillsättes, varefter man si- lar ned droppvis under omrörning vid rumstemperatur en lösning av 33,5 g 4,4-diemtyl-6-klor-[ÃÉ7-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyraklo- rid (erhållen i steg A i exempel 3) i 250 ml vattenfri bensen. Om- 7902817-í'“" 25 rörningen fortsättes under 5 timmar, varefter filtreras, filtratet utvinnes, tvättas med 2 x 80 ml vatten, torkas över magnesiumsul- fat, och därefter avdrives lösningsmedlet. Man erhåller 41,8 g brun olja, som renas genom kromatografi under tryck med använd- ning av metylenklorid såsom elueringsmedel. Man erhåller 17,3 g av den önskade produkten, som kristalliserar i hexan med en smält- punkt av 45oC. ènalygz C17 H21 Cl 06 beräknat: C% 57,22 H% 5,93 Cl% 9,94 funnet: 56,9 6,1 10,0 NMR-sgektrum CDCl3, 60 MHz - väte i 2-ställning vid 323 Hz - väten i COO-CH2-CH- vid 215 - 265 Hz I - väten i -CH2 vid 215 - 245 Hz - väten i metylgrupper (2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)-gruppen vid 80 - 84 Hz - väten i CH3 i 4-ställning vid 93 - 95 Hz - aromatväten vid 401 - 430 Hz Exemgel 12 2,3-dihydroxipropanyl-16-klor-4,4-dimetyl-[ÅK]-1,3-bensodioxin-2Z- -karboxylat 0,55 g-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)-metyl- [É-klor-4,4-dimetyl- -ßI-7-1 , 3-bensodioxin-2]-karboxylat erhâllen i exempel .11, löses i 2G ml dioxan, och 0,5 ml vatten och 0,2 ml ZN saltsyra tillsättes. Lös- ningen värmes vid 75°C under 2 timmar, varefter lösningsmedlet av- lägsnas under vakuum, och återstoden försättes med eter, den orga- niska fasen tvättas med vatten till neutral reaktion och torkas, varefter lösningsmedlet elimineras och man erhåller 0,3 g av den önskade produkten i form av en olja.
NMR-sgektrum CDCI3, 60 MHz - väte i 2-ställning 2 - 330 Hz - väten i -C0O-CH2-CH- vid 260 - 265 I - väten i -CH-CH2 vid 225 - 250 Hz och 220 - 225 Hz - väten i Oå vid l95 Hz - väten i CH3 i 4-ställning vid 96 - 98 Hz - aromatväten vid 424 - 434 Hz 7902817-1 26 Exempel 13 6-klor-2,4,4-trimetyl-/4H/-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyga Vid rumstemperatur omröres under 20 minuter 5,91 g 50-procentig natriumhydrid i mineralolja, 60 ml vattenfri dioxan, 0,550 g ko- roneneter och 15,55 g 2,2-diklor-natriumpropionat. Droppvis till- sättes 11 g 5-klor-2-hydroxi-a,u-dimetyl-fenyl-metanol i 110 ml dioxan. Reaktionsblandningen värmas sakta till 95°C Och hâlles under 8 timmar vid denna temperatur. Efter kylning hälles bland- ningen på is, tvättas med eter, surgöres med 30 ml koncentrerad saltsyra odiextraheras med metylenklorid. Den organiska fasen, tvättad med vatten, extraheras med en mättad bikarbonatlösning.
Vattenfasen surgöres med 70 ml koncentrerad saltsyra och extra- heras med metylenklorid. Därefter tvättas med vatten, torkas, lös- ningsmedlet destilleras under sänkt tryck och man erhåller 14,2 g av en brun olja.
NMR-spektrum (CDCl3 60MHz) - väte i B-ställning vid 408 - 417 Hz - övriga aromatväten vid 417 - 435 Hz - metylväten vid 92 - 93 - 104 Hz hydroxylväte vid 490 Hz.
Exempel 14 Metyl-[É-klor-2,4,4-trimetyl-[ÄH]-1,3-bensodioxin-gZ-karboxylat via 1s°c kyies 14,2 g s-klor-zAA-trimetyi-[Iznjqß-bensoaioxin- -2-karboxylsyra (erhâllen i exempel 13) i 145 ml metanol, och där- efter tillsättes droppvis 7,84 g bortrifluoreterat. Reaktionsbland- ningen omröres under en natt vid rumstemperatur, och hâlles däref- ter pâ 500 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid. Däref- ter extraheras med metylenklorid, den organiska fasen tvättas med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och därefter med vat- ten till neutral reaktion. Lösningen torkas, och lösningsmedlet av- lägsnas under sänkt tryck.
Man erhåller 12,2 g ren produkt, som omkristalliseras i petroleum- eter, varvid man erhåller 6,9 g produkt med en smältpunkt av 89°C.
Analys: C13 H15 C104 MV : 270,713 beräknat: C% 57,66 H% 5,58 Cl% 13,10 funnet: 57,8 5,8 13,1 7902817-1 27 NMR-sgektrum (CDCl3 60 MHz) - väte i 8-ställning vid 409 - 418 Hz - väte i 7-ställning vid 425 - 427 och 434 - 436 Hz - väte i S-ställning vid 419 - 421 Hz - metylväten vid 90 - 91 - 103,5 Hz - metylväten (ester) vid 220 Hz.
Exemgel 15 6-klor-4-metyl-4-hexyl-/4H7-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra (blandning av 2 diastereoisomera racemat). 14,5 g natriumhydrid 50-procentig i mineralolja blandas med 150 ml vattenfri dioxan och 1,1 g koroneneter. Vid rumstemperatur och un- der omrörning tillsättes 16,25 g diklorättiksyra i 110 ml vatten- fri dioxan. Efter återgång till rumstemperatur tillsättes dropp- vis 21,8 g 5-klor-2-hydroxi-Q-metyl-u-hexyl-fenyl-metanol i 250 ml vattenfri dioxan. Därefter värmes sakta till 100°C och hålles vid denna temperatur över natt. Efter kylning hälles reaktionsbland- ningen på is, tvättas med eter, surgöres med 30 ml koncentrerad saltsyra och extraheras med etyleter. Därefter tvättas, torkas, lösningsmedlet avlägsnas under sänkt tryck och man erhåller 41,9 g rå produkt.
NMR-sgektrum (CDCI3 90 MHz) - aromatväten från 619 till 669 Hz - metylväten i 4-ställning vid 140 och 147 Hz - väten i 6-ställning i hexyl vid ca 76 Hz - väte i 2-ställning vid 489 och 493,5 Hz - väte i hydroxyl vid ca 720 Hz. 5-k1or-2-hydroxi-a-metyl-ß-hexyl-fenyl~metanolen, använd i exemp- let har framställts på följande sätt: 32 g 5-klor-2-hydroxi-acetofenon blandas i 400 ml vattenfri eter, och droppvis tillsättes 385 ml av en hexylmagnesiumbromidlösning i eter innehållande 1,1 mol/liter. Därefter återloppskokas under omrörning 6 timmar. Efter kylning hälles reaktionsblandningen i 500 ml av en iskyld 10-procentig vattenlösning av ammoniumklorid.
Därefter extraheras med eter, tvättas med vatten till neutralitet, torkas och man erhåller 46,2 g oljig produkt. Denna kromatografe- ras under tryck på kiseldioxid och elueras med metylenklorid. Man 7902817-1 28 erhåller 21,8 g av den önskade produkten.
Exemgel 16 Metyl-[6-klor-4-hexyl-4-metyl-[4H7-1,3-bensodioxin-27-karboxylat 26,5 g av isomerblandningen av 6-klor-4-metyl-4-hexyl-/4H/-1,3- -bensodioxin-2-karboxylsyra (erhållen i exempel 15) blandas i 270 ml metanol. Därefter kyles till 15°C, och droppvis tillsät- tes 12,05 g bortrifluoreterat. Efter en natt vid rumstemperatur hälles reaktiosnblandningen i en mättad vattenlösning av natrium- klorid. Därefter extraheras med metylenklorid, den organiska fa- sen tvättas med en mättad lösning av natriumkarbonat och därefter med vatten till neutralitet. Därefter torkas, lösningsmedlet av- lägsnas under sänkt tryck, och man erhåller 27,1 g gul olja. Ge- nom kromatografi under tryck på kiseldioxid med användning av en blandning av isopropyleter och petroleumeter (5 - 95) såsom elu- eringsmedel erhålles 7,15 g av isomeren A och 7,15 g av isomeren B.
Analys: C17 H23 Cl 04 MV : 326,828 beräknat: C% 62,47 H% 7,1 Cl% 10,85 funnet: - 62,8 7,2 11,1 NMR-spektrum - isomer A - (CDCI3 90 MHz) väte i 8-ställning vid 619 - 627 Hz - väte i 7-ställning vid 638 - 640 och 647 - 649 Hz - väte i 5-ställning vid 631 - 633 Hz - metylväten i 4-ställning vid 139 Hz - väten i 6-ställning i hexyl vid ca 80 Hz l - metylväten (ester) vid 351 Hz - väte i 2-ställning vid 493 Hz; NMR-spektrum - isomer B - (CDCl3 90 MHz) - väte i 8-ställning vid 620 - 628 Hz - väte i 7-ställning vid 639 - 641 och 647 - 649 Hz - väte i 5-ställning vid 630 - 632 Hz - metylväten i 4-ställning vid 146 Hz - väten i s-ställning i hexyl vid ca 76 Hz - metylväten (ester) vid 352-5 Hz - väte i 2-ställning vid 489 Hz. 29 7902817-1 Exemgel 17 6-klor-4-metyl-4-ÃÉ-(trifluormetyl)fenyl]-ÅÄÉ7-1,3-bensodioxin- -2-karboxylsyra (blandning av de två diastereoisomerracematen) Under omrörning blandas 16.8 g natriumhydrid 50-procentig i olja, 150 ml vattenfri dioxan och 1,6 g dibenso-18-koronen-6, och där- efter tillsättes droppvis under det att lösningen hålles vid rums- temperatur en lösning av 19,33 g klorättiksyra i 200 ml vattenfri dioxan. Därefter tillsättes droppvis en lösning av 31,7 g 5-klor- 2-hydroxi-d-metyl-a-(3-trifluormetyl-fenyl)-bensen-metanol i 200 ml dioxan, under det att reaktionsblandningen successivt värmes till 80°C och hâlles där under 5 timmar. Därefter kyles, blandningen häl- les på is, vattenfasen extraheras med 400 ml eter och surgöres med 30 ml koncentrerad saltsyra samt extraheras med 3 x 350 ml metylen- klorid.
Den organiska extraktionsfasen tvättas med 2 x 200 ml eter, syran extraheras från den organiska fasen med 4 x 250 ml av en mättad natriumbikarbonatlösning och den alkaliska fasen tvättas med 200 ml eter, surgöres med 80 ml koncentrerad saltsyra, extraheras med 4 x 200 ml eter och den organiska fasen tvättas med 5 x 100 ml vat- ten. Därefter torkas över magnesiumsulfat, behandlas med aktivt kol, och lösningsmedlet avlägsnas under sänkt tryck. Man erhåller 28,4 g av den önskade råa produkten.
NMR-sgektrum CDCI3 60 MHz metylväten i 4-ställning vid 117 Hz (isomer A) metylväten i 4-ställning vid 127 Hz (isomer B) väte i 2-ställning vid 307 Hz (isomer A) väte i 2-ställning vid 341 Hz (isomer B). 5-klor-2-hydroxi-u-metyl-a-(3-trifluormetyl-fenyl)-bensen-metanolen, använd såsom utgångssubstans i exemplet ovan, har framställts på följande sätt: under omrörning blandas 23,1 g 2-hydroxi-5-klor-acetofenon och 200 ml vattenfri eter, varefter kyles och droppvis tillsättes 760 ml av en lösning av meta-trifluormetyl-bensen-magnesiumbromid i eter med en halt av 0,42 mol/liter. Därefter kyles på ett isbad, 250 ml 2N saltsyra tillsättes, varefter omröres och dekanteras.
Man tvättar med vatten, torkar över magnesiumsulfat och bringar till torrhet. Man erhåller 47,4 g av den önskade råa produkten, 7902817-1 som utröres till en deg i cyklohexan och omröres 1 timme vid rums- temperatur. En fällning bildas, som centrifugeras, tvättas med cyklohexan och torkas. Man erhåller 35 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 115°C. gg3¿1§= C15 H12 oz F3c1 beräknat= c% 56,88. Hæ 3,81 F% 17,99 c1% 11,99 funnet: 56,9 3,8 17,8 11 Exempel 18 Metyl[É-k1or-4-metyl-4173-(trifluormetyl)-fenyl[l[ÃE7-1,3-benso- dioxin-2]-karboxylat (isomer A)_ Under 16 timmar återloppskokas en blandning av 28,4 g 6-klor-4- -metyl-4-[§-(trifluormetyl)-fenyl]-[ÄB]-1,3-bensodioxin-2-karboxyl- syra i form av en blandning av de tvâ diastereoisomera racematen, erhållen i exempel 17, samt 350 ml metanol och 150 g starkt surt harts. Den erhållna suspensionen kyles, filtreras, tvättas med eter, och lösningsmedlen avlägsnas under sänkt tryck. Återstoden försättes med eter, den organiska fasen tvättas med en 5-procentig natriumbikarbonatlösning och därefter med vatten till neutral reak- tion, varefter torkas över magnesiumsulfat och bringas till torr- het. Man erhåller en olja, som löses i 250 ml metylenklorid. 8 ml av komplex mellan bortrifluorid och eter tillsättes, varefter om- röres 4 timmar vid rumstemperatur. Den erhållna lösningen hälles över en blandning av vatten och is, dekanteras, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat, behandlas med aktivt kol och bringas till torrhet. Man erhåller 24,25 g av den önskade produkten i form av en blandning av diastereoisomererna A och B. Blandningen behand- las med 30 ml metanol, den bildade fällningen centrifugeras och tvättas med metanol och torkas. Man erhåller 8,9 g av den önskade produkten i form av A-isomer med en smältpunkt av 98°C. ëflëíïši C1s H14 CIF3 04 beräknat; cæ 55,90 Hæ 3,64 c1% 9,16 Fæ 14,73 funnet: 56,0 3,7 9,4 14,7 NMR-spektrum CDCl3 60 MHz - väten i CH3 i 4-ställning vid 116 Hz ~ väten i COOCH3 vid 232 Hz '- väte 1 2-ställning vid 306 Hz - aromatväten vid 414 - 460 Hz. 7902817-1 31 Exemgel 19 6-klor-4-fenyl-4-(2-propenyl)-[ÄH]-1,3-bensodioxin-2-karboxyl- syra (blandning av de tvâ diastereoisomerracematen).
Under 20 minuter vid 25 - 35oC sättes 8 ml av dikloracetat i 50 ml dioxan till en blandning av 125 ml dioxan, 0,8 g dibenso- 18-koronen-6 och 12 g natriumhydrid, 50-procentig i olja. Där- efter satsas under 15 minuter en lösning innehållande 18 g 5- klor-2-hydroxi-a-(2-propenyl)-a-bensen-metanol i 75 ml vattenfri dioxan, och reaktionsblandningen värmes vid 90oC under 4 timmar.
Därefter kyles, hälles på is, vattenfasen tvättas med 2 x 400 ml eter, varefter vattenfasen surgöres med saltsyra och extraheras med 3 x 500 ml eter. Syran extraheras i form av natriumsaltet med 3 x 400 ml av en natriumbikarbonatlösning, surgjord med saltsyra, varefter extraheras, med 3 x 500 ml eter, tvättas med vatten till en neutral reaktion, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 20 g av den önskade råa produkten i formaV'harts. 5-klor-2-hydroxi-u-(2-propenyl)-a-fenyl-bensen-metanolen, använd såsom utgångssubstans i exemplet ovan, har framställts på följande sätt: dr0PPViS satsas under omrörning 360 ml av en allylmagnesiumbromid- lösning i eter, innehållande 1 mol/liter, i en blandning av 40 g 2-hydroxi-5-klor-bensofenon och 400 ml vattenfri eter. Den erhåll- na suspensionen iskyles och hâlles 16 timmar under omrörning vid rumstemperatur. Därefter satsas 180 ml 2N saltsyra, dekanteras, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller en olja, som kromatogra- feras på kiseldioxid med användning av metylenklorid såsom elue- ringsmedel - 18,9 g av den önskade produkten erhålles.
Analys: C16H15O2Cl beräknat: C% 69,95 H% 5,5 Cl% 12,9 funnet: 69,9 5,4 13,1 Exemgel 20 Metyl- [É-klor-4-fenyl-4-(2-propenyl)-ÅÄH7-1,3-bensodioxin-2]- karboxylat (isomer A).
En blandning av 20 g 6-klor-4,4-(2-propenyl)-/4H/-1,3-bensodioxin- -2-karboxylsyra i form av en blandning av de två diastereoisomera 7902817-1 32 racematen, erhållna i exempel 19, 200 ml metanol och 6 ml av komp- lexet mellan bortrifluorid och eter hålles under omrörning 16 tim- mar vid 20OC. Reaktionsblandningen hälles i en liter av en mättad lösning av natriumklorid, varefter extraheras med eter, den orga- niska fasen tvättas med vatten till neutral reaktion och torkas över magnesiumsulfat samt bringas till torrhet under sänkt tryck. Återstoden kromatograferas på kiseldioxid under tryck med använd- ning av petroleumeter (kokpunktsintervall 60 - 80°C) innehållande 5 % etylacetat såsom elueringsmedel. Den erhållna produkten kris- talliseras i 20 ml etanol, och man erhåller 3 g av den önskade pro- dukten i form av A-isomeren med en smältpunkt av 70°C.
Analys: C19H17C104 beräknat: 0% 66,18 H% 4,96 Cl% 10,28 funnet: 66,1 5,0 10,5 NMR-sgektrum CDCl3 60 MHz - väten i propenyl vid 155 - 200 Hz och 290 - 310 Hz. 323 - 380 Hz - väte i 2-ställning vid 312 Hz - väten i gruppen COOCH3 vid 232 Hz aromatväten vid 412 - 443 Hz Exemgel 21 6-klor-4-etenyl-4-fenyl-LÄH7-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra (blandning av de två diastereoisomera racematen). 24,6 natriumhydrid, 50-procentig i olja, och 1,6 g dibenso-18- koronen-6 suspenderas i 250 ml vattenfri dioxan, och omröres samt försättes under 30 minuter med en blandning av 16 ml diklor- ättiksyra och 100 ml dioxan. Därefter satsas under 1 timme under successiv värmning av reaktionsblandningen från 35 till 90°C en lösning av 33 g 5-klor-2-hydroxi-a-fenyl-a-etenyl-bensen-metanol i 150 ml vattenfri dioxan, varefter blandningen hâlles vid 9000 under omrörning 6 timmar. Därefter kyles, blandningen hälles på en blandning av vatten och is, vattenfasen tvättas med 3 x 500 ml eter, vattenfasen surgöres med saltsyra, och extraherasxæfl $ó0On& eter. Man extraherar syran i form av natriumsaltet med 3x30O ml av en natriumbikarbonatlösning, surgör med saltsyra och extraherar med 3x300 ml eter. De organiska faserna förenas och tvättas med vatten till neutral reaktion, varefter torkas över magnesiumsulfat och 7902817-1 bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 38 g av den önskade produkten i rå form.
NMR-spektrum CDCl3 60 MHz - väte i 2-ställning vid 320 Hz (isomer A) - väte i 2-ställning vid 345 Hz (isomer B) - etenylväten vid 300 - 380 Hz - aromatväten vid 400 - 450 Hz. 5-klor-2~hydroxi-u-fenyl-a-entenyl-bensen-metanol, använd såsom utgángssubstans i exemplet ovan, har framställts på följande sätt: droppvis satsas under omrörning vid -10°C 225 ml av en filtrerad lösning av vinylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran med en halt av 2,5 mol/liter i en blandning av 58 g 5-klor-2-hydroxi-bensofenon och 900 ml vattenfri eter. Blandningen omröres 16 timmar vid rums- temperatur, varefter àterloppskokas 3 timmar, kyles, och droppvis tillsättes 600 ml av en 10-procentig ammoniumkloridlösning i vat- ten och 50 ml koncentrerad saltsyra. Därefter dekanteras, tvättas med 2 x 100 ml vatten, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller en olja, som kromatograferas på kiseldioxid med användning av metylenklorid så- som elueringsmedel, varvid man erhåller 34,4 g av den önskade pro- dukten. ênglvsz C15H13Cl02 beräknat: C% 69,1 H% 5,02 Cl% 13,61 funnet: 70,3 5,0 14,1 Exempel 22 Metyl/'ë-kier-ßetenylflæfenyi-ßznjë-1 ,3-beneeaiexin-zj-kerbexylet (A-isomer).
En blandning av 38 g 6-klor-4-etenyl-4-fenyl-[ÃEY-1,3-bensodioxin- -2-karboxylsyra i form av en blandning av de tvâ diastereoisomera racematen, erhållna 1 exempel 21, 380 ml metanol och 13,4 ml av komplexet mellan bortrifluorid och eter hålles under omrörning 16 timmer vid 2o°c. Därefter häliee reektiensblandningen 1 1 liter av en mättad lösning av natriumklorid, extraheras med 3 x 400 ml eter, den organiska fasen tvättas med vatten till neutral reaktion, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Aterstoden kromatograferas på kiseldioxid under tryck med 7902817-1 34 användning av en blandning av petroleumeter (kokpunktsintervall 60 ~ 80°C) och eter (80 - 20) sâsom elueringsmedel, varefter man isolerar en fraktion med Rf-värdet 0,25, som kristalliseras i 25 ml metanol. Man erhåller 6,2 g av den önskade produkten i form av A-isomer med smältpunkt 78oC. ènalïs: C18H15Cl 04 beräknat: C% 65,36 H% 4,57 Cl% 10,71 funnet: 65,3 4,6 10,8 NMR~sEektrum CDCl3 60 MHz - väten i etenyl vid 298 - 330 Hz - 363 - 374 Hz och 380 - 391 Hz. väte i 2-ställning vid 317 Hz aromatväten vid 414 - 442 Hz - väten i gruppen COOCH3 vid 237 Hz Exemgel 23 4,6-dimetyl-4-fenyl-[ÄH]-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra (bland- ning av de två diastereoisomera racematen) Till en suspension av 1,6 g dibenso-18-koronen-6 och 20,2 g natrium- hydrid, 50-procentig i olja, i 250 ml dioxan sättes under 40 mi- nuter en lösning av 75 ml dioxan och 13 nd.diklorättiksyra,och där- efter vid 60OC under 1 timme en lösning av 30 g 5-metyl-2-hydroxi«r- neryl-a-fiaqflrbensarmæfianol i150Im.dn»an, och reaktionsblandningen värmes 2 timmar vid 90°C. Därefter kyles, hälles på 500 ml is, vattenfasen tvättas med 3 x 300 ml eter, vattenfasen surgöres med saltsyra, koncentreras, extraheras med 3 x 300 ml eter, och syran extraheras i form av natriumsaltet med 4 x 100 ml av en natrium- bikarbonatlösning. De förenade vattenfaserna surgöres med salt- syra, extraheras med 3 x 300 ml eter, de organiska faserna tvättas med vatten till neutralitet, torkas över magnesiumsulfat och bring- as till torrhet under sänkt tryck.
Man erhåller 28 g av den önskade produkten i rå form.
NMR-sgektrum CDCl3 60 MHz - väte i 2-ställning vid 310 Hz (isomer A) - väte i 2-ställning vid 340 Hz (isomer B) - aromatväten vid 405 - 450 Hz. 7902817-1 35 5-metyl-2-hydroxi-a-metyl-u-fenyl-bensen-metanolen, använd såsom utgångssubstans i exemplet ovan, har framställts på följande sätt: 38,5 g 2-hydroxi-5-metyl-acetofenon satsas i 100 ml vattenfri eter, varefter omröres, den erhållna lösningen kyles med is och därefter satsas droppvis 1 000 ml av en bensenmagnesiumbromidlösning i eter med en halt av 0,51 mol/liter. Den erhållna lösningen omröres un- der 16 timmar vid rumstemperatur, och värmes därefter 2 timmar vid 40oC. Lösningen hälles i en blandning av 500 ml is och 250 ml salt- syra, varefter omröres, dekanteras, den organiska fasen tvättas med Vatten, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Återstoden kristalliseras i petroleumeter (kokpunkts- intervall 60 - 80°C). Efter omkristallisation i cyklohexan erhålles 36,1 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 100°C.
Analys: C23H1602 beräknat: C% 78,9 H% 7,06 funnet: 78,7 7,1 Exempel 24 Metyl-[Ä,6-dimetyl-4-fenyl-[15]-1,3-bensodioxin-2]-karboxylat (isomer A) En blandning av 28 g 4,6-dimetyl-4-fenyl-[ÄH]-1,3-bensodioxin-2- -karboxylsyra i form av en blandning av de två diastereoisomera racematen, erhållna i exempel 23, 280 ml metanol och 12,4 ml av komplex mellan bortrifluorid och eter omröres 16 timmar vid 20°C.
Därefter hälles reaktionsblandningen i 1 000 ml vatten, estrahe- ras med 3 x 400 ml eter, de förenade organiska faserna tvättas med vatten till neutralitet, torkas över magnesiumsulfat och bring- as till torrhet under sänkt tryck. Aterstoden försättes med 110 ml kloroform och 11,8 ml av komplexet mellan bortrifluorid och eter, varefter omröres 16 timmar vid 20°C och reaktionsblandningen häl- les på 1000 ml av en blandning av vatten och is. Därefter extra- heras med 3 x 400 ml eter, tvättas med vatten till neutralitet, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 27,7 g av den önskade produkten i form av en blandning av isomererna A och B. Produkten kromatograferas på ki- seldioxid och under sänkt tryck med en blandning av eter och petro- leumeter (kokpunktsintervall 60 - 8000) (20 - 80) såsom eluerings- medel, varefter man försätter fraktionen med Rf-värdet 0,35 med 7902817-1 36 30 ml metanol. Man erhåller 11 g av den önskade produkten i form av A-isomeren med en smältpunkt av 100°C.
Analys: C18H18O4 beräknat: C% 72,46 H% 6,08 funnet: 72,4 6,2 NMR-sgektrum CDCl3 90 MHz - väte i Zfställning vid 465 Hz - väten i gruppen COOCH3 vid 345 Hz - metylväten i 4-ställning vid 175 Hz - metylväte i fenylkärnan vid 210 Hz - aromatvikter vid 617 - 668 Hz Exemgel 25 6-klor-4-cyklohexyl-4-fenyl[Ãfi7-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra (blandning av de två diastereoisomera racematen) Till en suspension av 0,5 g dibenso-18-koronen-6 och 8,9 g natrium- hydrid, 50-procentig i olja, i 92 ml dioxan sättes under 25 minuter vid 20 - 35°C och under omrörning syra och 35 ml dioxan. Reaktionsblandningen värmes till 50°C, och under 45 minuter, medan man successivt värmer till 90°C, tillsät- tes en lösning av 5,4 g 5~klor-2-hydroxi-g-cyklohexyl-u-feny -ben- sen-metanol i 100 ml dioxan, blandningen hâlles 4 timmar vid 90°C under omrörning, varefter kyles och hâlles på 800 ml is. Vatten- fasen tvättas med 3 x 200 ml eter, surgöres med koncentrerad salt- syra och den bildade syran extraheras med 3 x 250 ml eter. Syran extraheras i form av natriumsaltet med 4 x 200 ml av en natrium- bikarbonatlösning, de förenade vattenfaserna surgöres med saltsyra, extraheras med 3 x 300 ml eter, tvättas med vatten till neutral reaktion, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhct un- der sänkt tryck. Man erhåller 8,6 g av den önskade produkten i rå form.
NMR-Sgektrum CDCl3 50 MHz - väte i 2-ställning vid 323 Hz (isomer A) - väte i 2-ställning vid 333 Hz (isomer B) - aromatväten vid~410 - 460 Hz - cyklohexylväten vid 55 - 105 Hz 7902817-1 37 5-klor-2-hydroxi-ä-cyklohexyl-Q-fenyl-bensen-metanolen, använd såsom utgângssubstans i exemplet ovan, har framställts på föl- jande sätt: till en lösning av 5-klor-2-hydroxi-bensofenon i 150 ml vatten- fri bensen sättes under 2 timmar vid 40 - 45°C 295 ml av en cyklo- hcxylmagnesiumbromidlösning i eter med en halt av 1;23 mol/liter och därefter 100 ml bensen. Man destillerar därefter etern medan den ersättes med bensen och återloppskokar 4 timmar. Därefter ky- les, blandningen hälles i 1 liter av en blandning av is och ammo- niumklorid, varefter extraheras med 3 x 400 ml eter, de förenade Organiska faserna tvättas med eter, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Aterstoden försättes med 250 ml cyklohexan, och man erhåller 15,9 g av den önskade pro- dukten med en smältpunkt av 170°C. gnglyš: cwnmcloz beräknat: cæ 72,02 11% 6,68 C11; 11,18 funnet: 71,7 6,7 11,5 Exempel 26 Metyl-[É-klor-4-cyklohexyl-4-fenyl-[ÃH7-1,3-bensodioxin-2]-karboxy- lat (isomer A) Under 16 timmar omröres en blandning av 8,6 g 6-klor-4-cyklohexyl- 4-fenyl-ÅÃÉY-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra i form av en blandning av de två diastereoisomererna, erhållna i exempel 25, 90 ml meta- nol och 2,9 ml av komplexet mellan bortrifluorid och eter. Där- efter hälles reaktionsblandningen i 500 ml vatten, extraheras med eter, den organiska fasen tvättas med 2 x 100 ml vatten och där- efter med en natriumbikarbonatlösning och sedan med vatten varef- ter torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 6,2 g av den önskade produkten 1 form av en blandning av isomererna A och B. Man behandlar 4 g av denna blandning i 3,5 ml metylenklorid med 1,3 ml av komplexet mellan bortrifluorid och eter, varefter omröres 48 timmar vid 20°C, bland- ningen hälles 1 100 ml vatten, extraheras med 3 x 20 ml metylen- klorid, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Aterstoden försättes med 10 ml me- tanol, och man erhåller 2,65 g produkt, som omkristalliseras i 100 ml metanol. 1,6 g av den önskade produkten isoleras i form av 7902817-1 38 A-isomeren med en smältpunkt av 142OC. ÉEÉÉXÉL C22H23ClO4 beräknat: C% 68,30 H% 5,99 Cl% 9,16 funnet: 68,1 6,1 9,5 NMR-sgektrum CDCl3 60 MHz - väte i 2-ställning vid 319 Hz - väten i gruppen COOCH3 vid 234 Hz - väten i cyklohexyl vid 55 - 135 Hz - aromatväten vid 410 - 455 Hz.
Exemgel 27 6-cyklohexyl-4-metyl-4-fenyl-ÅÃHY-1,3-bensodioxin-Zêkarboxylsyra (i form av blandning av de tvâ diastereoisomera racematen) I en blandning av 11,8 g natriumhydrid, 50-procentig i olja, 120 ml dioxan och 1,05 g dibenso-18-koronen-6, satsas vid rumstemperatur och under omrörning en lösning av 14,18 g diklorättiksyra i 150 ml dioxan och därefter tillsättes droppvis en lösning av 20,74 g 5- cyklohexyl-2-hydroxi-d-metyl-u-fenyl-bensen-metanol i 250 ml dioxan.
Blandningen värmes vid 800C under 2 timmar under omrörning, kyles. hälles på is, vattenfasen tvättas med 300 ml eter, vattenfasen sur- göres med 30 ml koncentrerad saltsyra, varefter extraheras med 3 x 250 ml eter, och eterfasen tvättas med 2 x 100 ml vatten. Syran ext- raheras.frân den organiska fasen med 2 x 250 ml natriumbikarbonat i 5-procentig vattenlösning, vattenfasen tvättas med 100 ml eter, surgöres med 60 ml koncentrerad saltsyra, extraheras med 3 x 250 ml eter, dekanteras, den organiska fasen tvättas med vatten till neutra- litet, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 18,7 g av den önskade produkten i rå form.
NMR-sgektrum CDCl3 60 MHz - väte i z-ställning vid 116,5 Hz (isomer A) - väte i 2-ställning vid 125,5 Hz (isomer B) - väten i CH3 i 4-ställning vid 311 Hz (isomer A) - väten i CH3 i 4-ställning vid 347 Hz (isomer B) 5-cyklohexyl-2-hydroxi-a-metyl-a-fenyl-bensen-metanol, använd såsom utgångssubstans i eáemplet ovan, har framställts på följande sätt: 7902817-1 39 a) 1-(2-hydroxi-5-cyklohexyl-fenyl)-etanon I en lösning av 46 g bortrifluorid i 110 ml koncentrerad ättiksyra, kyla till 5 - 1o°c, satsas, litet 1 sänder, 35,25 g 4-eyklehexyl- fenel, een blandningen hållet 15 minuter vid 5o°c och värnee där- efter vid 750C under 21 timmar. Reaktionsblandningen hälles i is, vattenfasen extraheras med 3 x 200 ml eter, eterfasen behandlas med natriumbikarbonat i pulverform, och omröres 16 timmar, varef- ter filtreras, filtratet tvättas med vatten till neutral reaktion, torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet under sänkt tryck. Återstoden kromatograferas på kiseldioxid och under tryck med användning av en blandning av eter-petroleumeter (kokpunktsin- tervall 60 - 80°C) (20 - 80) såsom elueringsmedel, och man erhåller 39,9 g av den önskade produkten med en smältpunkt under 50°C. ëflëíïë* C14H1a°z beräknat: ct 77,03 Ht 8,31 funnet: 77,3 8,4 b) 5-cyklohexyl-2-hydroxi-fl-metyl-G-fenyl-bensen-metanol Under 1 timme satsas vid rumstemperatur 310 ml av en lösning av fenylmagnesiumbromid i eter med en halt av 0,76 mol/liter, i en blandning av 23,4 g 1-(2-hydroxi-5-cyklohexyl)-fenyl-etanon och 230 ml vattenfri eter. Blandningen omröres 16 timmar vid rumstem- peratur, hälles på is, surgöres med 200 ml 2N saltsyra, extrahe- ras med 3 x 250 ml eter, varefter dekanteras, de organiska faser- na tvättas med 3 x 100 ml vatten, torkas över magnesiumsulfat, lösningsmedlet avlägsnas under sänkt tryck, och återstoden för- sättes med 120 ml petroleumeter (kokpunktsintervall 60 - 80oC).
Därefter centrifugeras, torkas vid 60°C och man erhåller 22,55 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 119°C. ëëëiï-“ C14H1s°2 -beräknat: C% 81,04 H% 8,16 funnet: 81 8,1 Exempel 28 Metyl-[E-cyklohexyl-4-metyl-4-fenyl-[ÄH]-1,3-bensodioxin-27-kar- boxvlat (A-isomer).
En blandning 18,7 g 6-cyklohexyl-4-metyl-4-fenyl-[Zfi]-1,3-benso- dioxin-2-karboxylsyra, i form av en blandning av de tvâ diastereoi- somera racematen, erhâllen i exempel 27, och 190 ml metylenklorid 7902817-1 40 kyles till 15°C, varefter man droppvis tillsätter 7,52 g av komp- lexet mellan bortrifluorid och eter, och blandningen omröres 2 timmar vid rumstemperatur. Därefter tillsättes 190 ml metanol, och omröres på nytt under 24 timmar vid rumstemperatur. Reak- tionsblandningen hälles på 500 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, varefter extraheras med 3 x 200 ml metylenklorid, och den organiska fasen tvättas med 2 x 500 ml av en 5-procentig natriumbikarbonatlösning. Den organiska fasen tvättas med2x75n& vatten till neutral reaktion, torkas över magnesiumsulfat, lös- ningsmedlet avlägsnas under sänkt tryck och återstoden kromago- graferas på kiseldioxid och under tryck med användning av en blandning av eter-petroleumeter (kokpunktsintervall 60 - 80oC) (20 - 80) såsom elueringsmedel. Sålunda erhålles 4 g av den öns- kade produkten i form av A-isomeren med en smältpunkt av 107°C.
Analys: C H 0 23 26 4 beräknat: C% 75,38 H% 7,15 funnet: 75,4 7,1 NMR-spektrum CDCl3 60 MHz - väten i CH3 i 4-ställning vid 116 Hz - väten i gruppen COOCH3 vid 230,5 Hz - väte i 2-ställning vid 310 Hz - cyklohexylväten vid 65 - 125 Hz - aromatväten vid 410 - 450 Hz.
Exempel 29 6-metoxi-4-metyl-4-fenyl-ÅÃH7-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra (blandning av de två diastereoisomera racematen) 14,9 g natriumhydrid, 50-procentig i olja, och 1,1 g dibenso-18- koronen-6 suspenderas i 160 ml dioxan, och droppvis tillsättes under omröring en lösning av 17 g diklorättiksyra i 180 ml dioxan och därefter en lösning av 21,5 g 5-metoxi-2-hydroxi-a-metyl-a~fe- nyl-bensen-metanol i 220 ml dioxan. Reaktionsblandningen värmes vid 90°C under 3 timmar, varefter kyles, blandningen hälles på is, vattenfasen tvättas med 300 ml eter, vattenfasen surgöres med 30 ml koncentrerad saltsyra, extraheras med 3 x 200 ml eter och eterfasen tvättas med 2 x 100 ml vatten. Syran extraheras från den organiska fasen med 2 x 250 ml av en 5-procentig vattenlös- ning av natriumbikarbonat, tvättas med 100 ml eter, surgöres med 40 ml koncentrerad saltsyra, extraheras med 3 x 250 ml eter, var- 7902817-1 41 efter dekanteras. De organiska faserna förenas och tvättas med vatten till neutral reaktion. De torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 29,8 g av den önskade produkten i rå form.
NMR-spektrum CDCl3 60 MHz - väte i 2-ställning vid 310 Hz (isomer A) - väte i 2-ställning vid 340 Hz (isomer B) - väten i CH3 i 4-ställning vid 117 Hz (isomer A) - väten i CH3 i 4-ställning vid 125 Hz (isomer B). 5-metoxi-2-hydroxi-a-metyl-a-fenyl-bensen-metanolen, använd såsom utgångssubstans i exemplet ovan, har framställts på följande sätt: i vattenfri eter satsas 20,5 g 2-hydroxi-5-metoxi-acetofenon, var- efter omröres, kyles och droppvis satsas 500 ml av en fenylmagne- siumbromidlösning i eter, innehållande 0,55 mol per liter. Den er- hållna lösningen omröres 16 timmar vid rumstemperatur, och däref- ter hälles den på en blandning av 500 ml is och 100 ml koncentre- rad saltsyra. Därefter dekanteras, eterfasen tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Återstoden försättes med 100 ml petroleumeter (kokpunktsin- tervall 60 - 80°C), varefter centrifugeras och man erhåller 28,3 g av den önskade produkten i rå form med en smältpunkt av 114°C.
A-llë-l-Y-ë* C15 H16 °3 beräknat: C% 73,75 H% 6,6 funnet: 73,8 6,7 Exempel 30 Metyl-[š-metoxi-4-metyl-4-fenyl-[lá]-1,3-bensodioxin-27karboxylat (A-isomer) En blandning av 29,8 g 6-metoxi-4-metyl-4-fenyl-[ÄEY-1,3-benso- dioxin-2-karboxylsyra i form av en blandning av de tvâ diastereo- isomera racematen, erhållna i exempel 29, 300 ml metanol och 12,5 ml av komplexet mellan bortrifluorid och eter hälles under omrörning vid rumstemperatur under 36 timmar. Den erhållna lösningen hälles i 500 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, varefter extra- heras med 3 x 200 ml eter, eterfasen tvättas med 2 x 50 ml av en 50-procentig vattenlösning av natriumbikarbonat, varefter dekante- ras. De förenade organiska faserna tvättas med 2 x 50 ml vatten till 7902817-1 42 neutral reaktion, de torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 26,3 g av den önskade pro- dukten i form av en blandning av A-isomeren och B-isomeren. Dessa 26,3 g satsas i 275 ml metylenklorid och 10,6 ml av komplexet mel- lan bortrifluorid och eter, och omröres 16 timmar vid rumstempera- tur. Därefter hälles blandningen på is, dekanteras, den organiska fasen tvättas med 2 x 50 ml av en 5-procentig vattenlösning av natriumbikarbonat och därefter med vatten till neutral reaktion.
Man torkar över magnesiumsulfat och bringar till torrhet under sänkt tryck. Återstoden kromatograferas på kiseldioxid och under tryck med användning av en blandning av eter-petroleumeter (kok- punktsintervall 60 - 80°C) (20 - 80) såsom elueringsmedel. Man ut- vinner en första fraktion, som omkristalliseras i 12 metanol, var- vid 3,75 g av den önskade produkten erhålles i form av A-isomer, och en annan fraktion, som omkristalliseras i 7 ml metanol, varvid man erhåller 1,6 g av den önskade produkten i form av A-isomeren det vill säga totalt 5,35 g av A-isomeren med en smältpunkt av 70- 71°c. êïëlïš* C1sH1s°5 beräknat: C% 68,78 H% 5,77 funnet: 68,5 5,7 68,8 5,8 NMR-sgektrum CDCl3 60 MHz 1:a fraktionen - väten i CH3 i 4-ställning vid 116 Hz - väten i gruppen COOCH3 och OCH3 vid 227,5 och 229,5 Hz - väte i 2-ställning vid 308,5 Hz - aromatväten vid 402 - 418 Hz och vid 434 - 450 Hz 2:a fraktionen - väten i CH3 i 4-ställning vid 117 Hz - väten i grupperna COOCH3 och OCH3 vid 229 och 232 Hz - väte i 3-ställning vid 313,5 Hz - aromatväten vid 409 - 421 Hz och vid 440 - 450 Hz. 7902817-1 43 Exemgel 31 6~klor-4-fenyl-4-fenyl-metyl-[ÃHY-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra (blandning av de två diastereoisomera racematen).
Till en suspension av 1,6 g dibenso-18-koronen-6 och 16,8 g natrium- hydrid, 50-procentig i olja, i 250 ml dioxan sättes under 40 minuter vid 20 - 45oC en lösning av 9,9 ml diklorättiksyra och 70 ml dioxan.
Därefter satsas under 45 minuter och undervärmning till 90oC en lös- ning av 5-klor-2-hydroxi~2-fenyl-metyl-u-fenyl-bensen-metanol i150n& dioxan, varvid blandningen hâlles vid 90°C under 6 timmar och får stå under omrörning 16 timmar vid 20oC. Därefter hälles blandningen på 1 liter is, vattenfasen tvättas med 2 x 300 ml eter, surgöres med saltsyra, och den bildade syran extraheras med 3 x 400 ml eter. Sy- ran extraheras i form av natriumsaltet med 4 x 150 ml av en natrium- bikarbonatlösning, vattenfasen surgöres med saltsyra och extraheras med 3 x 300 ml eter. Eterfasen tvättas med vatten till neutrali- tet, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 31,5 g av den önskade produkten i rä form.
NMR-sgektrum CDCl3 60 MHz ~ väte i 2-ställning vid 312 Hz - väte i -CH2~gruppen i 4-ställning vid 190-225 Hz - aromatväten vid 400 - 460 Hz. 5-klor-2-hydroxi-a-fenyl-metyl-u-fenyl-bensen-metanolen, använd sä- som utgångssubstans i exemplet ovan, har framställts på följande sätt: till en lösning av 34 g 5-klor-2-hydroxi-bensofenon i 150 ml bensen sattes under 1 timme 322 ml av en bensylmagnesiumkloridlösning 1 eter med en halt av 1,12 mol/liter, och blandningen får stå i kon- takt 1 timme och omröres 16 timmar vid 20°C. Blandningen hälles i 1 liter av en mättad ammoniumkloridlösning, tvättas med vatten, extraheras med 3 x 400 ml eter, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Återstoden försättes med 100 ml cyklohexan, varefter blandningen får stå i kontakt under 16 timmar vid 20°C, iskyles och centrifugeras, varvid man erhåller 42,9 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 128°C. 7902817-1 44 NMR-sgektrum CDCI3 60 MHz - väte i OH-gruppen i 2-ställning vid 500 Hz - väte i OH-gruppen i Q-ställning vid 180 Hz - väten i -CH2-gruppen i G-ställning vid 215 Hz - aromatväten vid 395 - 440 Hz Exemgel 32 Metyl-[B-klor-4-fenyl-4-fenyl-metyl-/ÄH7-1,3-bensodioxin-27- karboxvlat (A-isomer). 31,5-g 6-klor-4-fenyl-4-fenyl-metyl-[lg]-1,3-bensodioxin-2-kar- boxylsyra i form av blandning av de två diastereoisomera racematen, erhållen i exempel 31, 300 ml metanol och 10,5 ml av komplexet mel- lan bortrifluorid och eter blandas, och denna blandning får stå un- der omrörning 16 timmar vid 20°C. Därefter hälles blandningen i 1 liter vatten, extraheras med 3 x 400 ml eter, eterfasen tvättas med en lösning av natriumbikarbonat och därefter med 2 x 200 ml vatten, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet un- der sänkt tryck. Aterstoden försättes med 75 ml metylenklorid och 8,2 ml av komplexet mellan bortrifluorid och eter, varefter om- röres 16 timmar vid 20°C, blandningen hälles i 100 ml vatten, vat- tenfasen extraheras med 3 x 50 ml metylenklorid, tvättas med vat- ten till neutral reaktion, torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Återstoden kristalliseras i 120 ml metanol, och man erhåller 12 g av den önskade produkten i form av isomer A med en smältpunkt av 110°C. ènalvš: C23H19Cl 04 beräknat: C% 69,96 H% 4,85 Cl% 8,97 funnet: 69,6 4,8 9,0 NMR-sgektrum CDCl3 60 MHz - väten i gruppen COOCH vid 232 Hz - väten i -CH2-gruppen i 4-ställning vid 188 - 203 Hz och vid 213 - 218 Hz - aromatväten vid 405 - 450 Hz. 7902817-1 45 Exemgel 33 6-(4-klorfenoxi)-4-metyl-4-fenyl-[ÄH]-1,3-bensodioxin-2-karboxyl- syra (blandning av de två diastereoisomera racematen) I en blandning av 1 g dibenso-18-koronen-6, 8,9 g natriumhydrid, 50-procentig i olja, och 125 ml dioxan satsas under 30 minuter vid 22 - 4200 en lösning av 5,7 ml diklorättiksyra och 50 ml dioxan och därefter under 45 minuter vid 40 - 90°C en lösning av 20 g 5~(4-klorfenoxi)-2-hydroxi-a-metyl-Q-fenyl-bensen-metanol i 80 ml dioxan, och blandningen áterloppskokas under omrörning 6 timmar. Därefter kyles, hälles pá 500 ml is, vattenfasen tvättas med 3 x 200 ml eter, vattenfasen surgöres med saltsyra och extra- heras med 3 x 200 ml eter. Syran extraheras i form av natriumsal- tet med en natriumbikarbonatlösning, vattenlösningen surgöres med saltsyra och extraheras med 3 x 250 ml eter, varefter den organis~ ka fasen tvättas med vatten till neutral reaktion, torkas över mag- nesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Men erhål- ler 27 g av den önskade produkten i rå form.
NMR-sgektrum CDCI3 60 MHz - väten i CH3 i 4-ställning vid 116 Hz (isomer A) - väten i CH3 i 4-ställning vid 126 Hz (isomer B) - väte i 2-ställning vid 316 Hz (isomer A) - väte i 2-ställning vid 346 Hz (isomer B). 5-(4-klorfenoxi)-2-hydroxi-u-metyl-u-fenyl-bensen-metanolen, använd såsom utgângssubstans i exemplet ovan, har framställts på följande Sätt: al 2-hydroxi-5-(4-klorfenoxi)-acetofenon Vid 90°C omröres under 72 timmar en blandning av 2 g4-(44don&momU- fenol och 6 ml av en bortrifluoridlösning i ättiksyra, wææfuurblærh ' ningen hälles i 25 ml vatten, extraheras med 3 x 25 ml eter, varef- ter tvättas med vatten och därefter med en natriumbikarbonatlös- ning och slutligen med vatten till neutral reaktion. Man torkar över magnesiumsulfat och bringar till torrhet under sänkt tryck. Återstoden försättes med heptan, och man erhåller 1,7 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 88°C.
Analys: C14H11Cl 03_ beräknat: C% 64,01 H% 4,22 Cl% 13,5 funnet: 63,9 4,4 13,3 7902817-1 46 b) 5-(4-klorfenoxi)-2-hydroxi-d-metyl-a-fenyl-bensen-metanol 20 g 2-hydroxi-5-(4-klorfenoxi)-acetofenon löses i 400 ml eter, och därefter tillsättes droppvis under det att temperaturen hål- les mellan 10 och 20°C med ett isbad 210 ml av en fenylmagnesium- bromidlösning i eter med en halt av 0,8 mol/liter. Den erhållna lösningen omröres 16 timmar vid rumstemperatur och hälles däref- ter på 200 g is, innehållande 20 - 30 ml koncentrerad saltsyra.
Därefter dekanteras, tvättas med vatten, med en vattenlösning av natriumbikarbonat och därefter med vatten, torkas över magnesium- sulfat, behandlas med aktivt kol, filtreras och bringas till torr- het. Aterstoden försättes med 200 ml kokande cyklohexan, varefter blandningen får svalna, kyles till 10°C under 1 timme, filtreras, utröres till en deg med hexan och torkas vid 60°C. Man erhåller 21,05 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 103 - 104°C. ènalxâ: C20H17Cl 03 beräknat: C% 70,48 H% 5,03 01% 10,4 funnet: 70,4 5,1 10,2 Exemgel 34 Metylß- (Ll-klorfenoxi) -4-mety1-4-feny1- 13217-1 , :a-bensadioxin-ï karboxylat (isomer A).
En lösning av 23 g 6-(4-klorfenoxi)-4-metyl-4-fenyl-LÄH7-1,3- -bensodioxin-2-karboxylsyra i form av en blandning av de två diastereoisomera racematen, erhâllen i exempel 33 i 200 ml me- tylenklorid kyles till 000, och 7,4 ml av komplexet mellan bor- trifluorid och eter tillsättes, och blandningen får anta rums- temperatur under 1 Q timme. Till den erhållna lösningen sättes 200 ml metanol, blandningen omröres 16 timmar vid 20°C och häl- les på 600 ml av en lösning av natriumklorid, varefter extrahe- ras med 3 x 200 ml metylenklorid, metylenkloridfasen tvättas med 3 x 200 ml vatten och därefter med 2 x 100 ml av en natriumbikar- bonatlösning och sedan med 2 x 200 ml vatten. Därefter torkas över magnesiumsulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck.
Man erhåller 21 g av den önskade produkten i form av en blandning av A- och B-isomererna. De 21 g av föreningen kromatograferas på kiseldioxid med användning av en blandning av eter-petroleumeter (kokpunktsintervall 60 - 80°C) (20 - 80) såsom elueringsmedel, och en fraktion med Rf-värdet 0,18 isoleras och omkristalliseras i 30 ml 4, 7902817-1 metanol, varvid man erhåller 8,8 g av den önskade produkten i form av A-isomer med en smältpunkt av 10000.
Analys: C23H19Cl 05 beräknat: C% 67,24 H% 4,66 Cl% 8,62 funnet: 67,3 4,7 8,9 NMR-spektrum CDCl3 60 MHz - väten i CH3 i 4-ställning vid 114,5 Hz - väte i 2-ställning vid 312 Hz - väten i gruppen COOCH3 vid 231 Hz - aromatväten vid 410 - 441 Hz.
Exempel 35 Tabletter med följande sammansättning har framställts: 6-klor-4,4-dimetyl/4H/-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra 300 mg utdrygningsmedel för en kapsel upp till 500 mg (exempel på utdrygningsmedel: laktos, stärkelse, talk, magnesiumstearat).
Exempel 36 Kapslar med följande sammansättning har framställts: /4H/-1,3-bensodioxin-2-karboxylsyra 300 mg utdrygningsmedel för en kapsel upp till 500 mg (exempel å utdrygningsmedel: talk, magnesiumstearat, Aerosil L Exempel 37 Tabletter med följande sammansättning har framställts: Metyl-/6-klor-4-metyl-4-/3-(trifluormetyl)-fenyl/-/4H/- 1,3-bensodioxin-2/-karboxylat (i form av A-isomer) 200 mg utdrygningsmedel för en kapsel upp till 500 mg (exempel på utdrygningsmedel; laktos, stärkelse, talk, magnesiumstearat).
Exempel 38 Kapslar med följande sammansättning- har framställts: Metyl-/6-k1or-4-etenyl-fenyl-/4H/-1,3-bensodioxin-2/- -karboxylat (i form av isomer A) 250 mg utdrygningsmedel för en kapsel upp till 500 mg (exempel på utdrygningsmedel: talk, magnesiumstearat, 7902817-1 48 Aerosil<:)).
Farmakologisk studie 1) Bestämning av akut toxicitet: Den akuta toxiciteten har bestämts på grupper av 10 möss med en vikt av 18 - 22. Produkten administrerades intraperitonealt i suspension i karboximetylcellulosa.
Djuren observerades under en vecka. Den dödliga dosen 50 (LDSO) bestämdes, och följande resultat erhölls: Produkt enligt exempel LD50 mg/kg 1 200 2 450 18 > 1 000 22 5 700 30 > 1 000 32 > 1 000 2) Bestämning av hypolipemiaktiviteten: Undersökningen utfördes på grupper om åtta råttor av hankön från stammen Sprague Dawley S.P.F. med en vikt av ca 200 g.
Djuren fick en diet, som innehöll 50 % sackaros, och som be- rikats med kolesterol (1 %). De behandlades under 10 dagar med den produkt, som skulle undersökas, som administrerades i sus- pension i vatten, försatt med karboximetylcellulosa med esofag- sond.
Djuren fick fasta 16 timmar efter den sista amdinistreringen av substansen, varefter blod uttogs med bukpunktering, och på blo- det, som befriats från natriumheparinat, bestämdes halten av triglycerider, kolesterol och den totala lipidhalten med föl- jande metoder: Bestämning av triglycerider: Halvautomatisk bestämning enligt G.Kessler och H.Lederer, Auto- mation in Analytical Chemistry, New York 341, (1965) modifie- rad av J.R. Claude och F.Corre, Ann.Biol. Clin. 26, 3 - 4, 451 (1968). 7902817-1 49 Kolesterolhalt: Förfarande enligt J.Levine, Symposium Technicon 1967, volym I, anpassad för auto-analys-system I.
Nefelometrisk bestämning av totala mängden lipider Halvautomatisk bestämning av H.C. Girard, J.Canal, J.Delattre och J.Peynet, Symposium Technicon 1970, Paris.
Man bestämde variationerna (uttryckta i procent) av triglycerid-, kolesterolhalterna och totala lipidhalten efter administrering av olika doser av den substans, som undersöktes, till djur, be- handlade i förhållande till kontrolldjuren. Följande resultat er- hölls: Produkt Doser i mg/kg Procentuell variation av enligt /aa halten av exempel g triglyce- koleste- totala rider rol lipider 50 - 11 - 37 - 39 2 50 - 11 - 23 - 28 18 5 ~ 47 - 41 - 51 2 - 15 - 30 - 29 22 5 - 79 - 35 - 34 30 5 - 33 - 43 - 41 32 5 - 11 - 45 - 41

Claims (14)

1. 7902817-1 P.ans.nr 7902817-1 24.2.1984 Pêteflt KIåV l. Föreningar. k ä n n e.t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln I (I) vari antingen Rl betecknar en vateatom. en alkylgrupp med l-5 kolatomer. en dialkylaminoalkylgrupp. vari alkylgrupperna innehåller l-5 kolatomer. en (2.3-dihydroxipropanyl)-grupp. en (2.2-dimetyl- -1.3-dioxolan-4-yl)-metylgrupp. R2 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-S kol- atomer. R3 betecknar väte. en alkylgrupp med 1-6 kolatomer. en etenylgrupp. en cyklohexylgrupp och R6 betecknar en alkyl- grupp med l-6 kolatomer. en etenylgrupp. en cyklohexylgrupp eller betecknar R3 en alkylgrupp med 1-6 kolatomer. en etenylgrupp. en cyklohexylgrupp och R6 betecknar väte. en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en etenylgruPP- en cyklohexyl- grupp'eller bildar R3 och R6 tillsammans med den kolatom, till vilken de är bundna. en cyklohexylgrupp, och RS betecknar en väteatom eller en halogenatom. eller har R1 och R2 ovan angivna betydelser. Rff RS betecknar en grupp . R4 och Rs. som är lika eller olika. betecknar en vâteatom. 7902817-1 51 en nalogenatom. en trifluormetylgrupp. en cyklohexylgrupp. en alkoxígrupp med 1-3 kolatomer, en alkylgrupp med l-3 kol- atomer. en paraklorfenoxigrupp, och R3 betecknar en 2-propenyl-, en etenyl-. en cyklohexyl-. en bensyl- eller en alkylgrupp med l-5 kolatomer. eller en väte- atom. varvid minst en av substítuenterna R4 och R5 varken kan beteckna en väteatom eller en halogenatom. när R3 be- tecknar en alkylgrupp. och när R3 betecknar en väteatom be- tecknar mínst en av substituenterna R4 och R5 varken en vâteatom eller en halogenatom eller en trifluormetylgrupp. í racemíska eller optískt aktiva former eller i form av bland- ningar av dessa isomerer. samt alkali-, jordalkali-, alu- míníum-. ammonium- och aminsalter av de föreningar med formeln I ovan. vari Rl betecknar en väteatom. samt additionssalter med syror av de föreningar med formeln I ovan, vari Rl be- tecknar en dialkylaminoalkylgrupp.
2. Föreningar enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln I A O R2 \\ o (IA) R3 R7 vari R1 och R2 har de i krav 1 angivna betydelserna. R3 betecknar väte, en alkylgrupp med l-S kolatomer. en etenyl- grupp. en cyklohexylgrupp och R7 betecknar en alkylgrupp ned l-5 kolatomer. en etenylgrupp. en cyklohexylgrupp eller be- tecknar R3 en alkylgrupp med 1-5 kolatomer. en etenylgrupp. en cyklohexylgrupp och R7 betecknar väte. en alkylgrupp med 1-5 kolatomer. en etenylgruPP. en cyklohexylgrupp, eller bil- dar R3 och R7 tillsammans med den kolatom. till vilken de är bundna. en cyklohexylgrupp. och Rs betecknar en väteatom eller en halogenaton. 7902817-1 S2 i racemiska eller optiskt aktiva former eller i form av bland- ningar av dessa isomerer. samt alkali-. jordalkali-. alu- minium-. ammoníum- och aminsalterna av de föreningar med for- meln IA ovan. vari Rl betecknar en väteatom. samt addi- tionssalterna med syror av de föreningar med formeln IA ovan. vari Rl betecknar en dialkylaminoalkylgrupp.
3. Föreningar enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln IB (I ) vari Rl och R2. som kan vara lika eller olika. betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer. RÅ och Rs. som kan vara lika eller olika. betecknar en väteatom. en halogenatom. en trifluormetylgrupp. en cyklo- hexylgrupp, en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer. en alkylgrupp med l-3 kolatomer. en paraklorfenoxigrupp och R3 betecknar en 2-propenyl-. en etenyl-. en cyklohexyl-. en bensylgrupp. en alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en väte- atom. varvid minst en av substituenterna R4 och RS varken kan beteckna en väteatom eller en halogenatom, när R3 be- tecknar en alkylgrupp. och när Ra betecknar en väteatom. kan minst en av substituenterna R4 och RS varken beteckna en väteatom eller en nuloganatom eller en trifluormetylgrupp. i racemisk eller optiskt aktiv form eller i form av blandningar av dessa isomerer. samt alkali-. jordalkali-. aluminium-. am- monium- och aminsalter av de föreningar med formeln IB ovan. vari RI betecknar en väteatom.
4. Föreningar och salter enligt krav 2. k å n n e t e c k _ n a d e av att i formeln IA är R3 och R7 lika. 7902817-1 53
5. Föreningar och salter enligt krav 2. k ä n n e t e c k - n a d e av att i formeln IA är R3 och R7 lika och be- tecknar en alkylgrupp med l-S kolatomer.
6. Föreningar och salter enligt krav 3. k ä n n e t e c k - n a d e av att i formeln IB är Rl och R2 lika eller! olika och betecknar en väteatom eller en metylgrupp. R4 och Rs är lika eller olika och betecknar en väteatom, en klor- atom. en trifluormetyl-. en cyklohexyl-. en metoxi-. en metyl-. en paraklorfenoxigrupp. och R3 betecknar en 2-prope- nyl-, en etenyl-. en cyklohexyl-. en bensyleller en metyl- grupp. varvid minst en av substituenterna R4 och Rs varken kan beteckna en väteatom eller en kloratom. när R3 betecknar en metylgrupp.
7. Föreningar och salter enligt krav 3. k ä n n e t e c k - n a d e av att i formeln IB är Rl och R2 lika eller olika och betecknar en väteatom eller en metylgrupv. R4 be- tecknar en väteatom eller en trifluormetylgrupp. Rs beteck- nar en väteatom. en kloratom. en trifluormetyl-. en cyklo- hexyl-. en metoxí-. en parak1orfenoxigruPP. och R3 betecknar en 2-propenyl-..en etenyl-. en cyklohexyl-. en bensyl- eller en metylgrupp. varvid minst en av substituenterna R4 och R varken kan beteckna en väteatom eller en kloratom. när S R3 betecknar en metylgrupp.
8. Föreningar enligt krav 1 med formeln I. k ä n n e t e c k - n a d e av att de utgöres av metyl-¿ï$-klor-4-metyl-4-['3- -urifiuormetyn-fenyi] -/4H/-1. a- -bensodioxin-Q] -karboxylat. metyl-1:6-netoxi-4-metyl-4- -fenyl-/QH/-1.3-bensodioxin-257- -karboxylat. metyl-[Û6-klor-4-fenyl-4-feny1mety1-/4H/- -1.3-bensodioxin-Z] - -karboxylat i racemiska och optiskt aktiva former.
9. A-ísogeren av metyl-¿fB-klor-4-metyl-4-.[ä-(trifluor- -metyl)-fenylÅ7-/4H/-1.3-bensodioxin-2:7-karboxylat med - formeln r enligt krav 8. 7902817-1 54
10. Föreningar med formeln I enligt krav 1 till användning som lipid-, triglycerid- och kolesterolsänkande medel eventuellt såsom aktiv substans i farmaceutiska kompositioner.
11. Föreningar med formeln I enligt krav 2 och/eller 3, till användning som lipid-, triglycerid- och kolesterolsänkande medel eventuellt såsom aktiv substans i farmaceutiska kompo- sitioner.
12. Föreningar med formeln I enligt ett eller flera av krav 4, 5, 6 eller 7, till användning som lipid-, triglycerid- och ko- lesterolsänkande medel eventuellt såsom aktiv substans i farma- ceutiska kompositioner.
13. Föreningar med formeln I enligt krav 8, till användning som lipid-, triglycerid- och kolesterolsänkande medel eventuellt så- som aktiv substans i farmaceutiska kompositioner.
14. A-isomeren av metyl-/6-k1or-4-metyl-4-/3-(trifluormetyl)- -fenyl/-/4H/-1,3-bensodioxin-2/-karboxylat med formeln I enligt krav 9 till användning som lipid, triglycerid- och kolesterol- sänkande medel eventuellt såsom aktiv substans i farmaceutiska kompositioner.
SE7902817A 1978-05-03 1979-03-29 /4h/-1,3-bensodioxan-2-karboxylsyraderivat SE445553B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7813096A FR2424916A1 (fr) 1978-05-03 1978-05-03 Nouveaux derives substitues d'acides, 1,3-benzodioxin-2-carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR7813095A FR2424915A1 (fr) 1978-05-03 1978-05-03 Nouveaux derives d'acides /4h/ 1-3 benzodioxin-2-carboxyliques, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE445553B true SE445553B (sv) 1986-06-30

Family

ID=26220579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7902817D SE7902817L (sv) 1978-05-03 1979-03-29 Substituerade /4h/ 1,3-bensodioxin-2-karboxylsyraderivat, framstellning och anvendning derav sasom lekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa
SE7902817A SE445553B (sv) 1978-05-03 1979-03-29 /4h/-1,3-bensodioxan-2-karboxylsyraderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7902817D SE7902817L (sv) 1978-05-03 1979-03-29 Substituerade /4h/ 1,3-bensodioxin-2-karboxylsyraderivat, framstellning och anvendning derav sasom lekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4281012A (sv)
JP (1) JPS54144382A (sv)
CH (1) CH640233A5 (sv)
DE (1) DE2917902A1 (sv)
DK (1) DK180179A (sv)
ES (1) ES480163A1 (sv)
GB (1) GB2022579B (sv)
IT (1) IT1116836B (sv)
NL (1) NL7903436A (sv)
SE (2) SE7902817L (sv)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016799D0 (en) * 1990-07-31 1990-09-12 Shell Int Research Pesticidal heterocyclic compounds
SI2850070T1 (en) * 2012-05-18 2018-01-31 Sanofi Benzo (1,3) dioxin derivatives and their use as LPAR5 antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1312893A (fr) 1962-01-29 1962-12-21 Geigy Ag J R Nouveaux amides d'acides 1.4-benzodioxanne-carboxyliques et leur préparation
US3836543A (en) * 1970-10-14 1974-09-17 Richardson Merrell Inc Method of preparing dibenzo(d,g)(1,3)dioxocin acids and salts thereof
FR2146895B1 (sv) * 1971-07-23 1974-09-06 Crt
US4046762A (en) * 1972-10-20 1977-09-06 Instituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. Esters and amides of 3-aryl-1,4 benzodioxan-2-carboxylic acids
US4056540A (en) * 1974-01-01 1977-11-01 Bristol-Myers Company 4-Phenyl-1,3-benzodioxans
DE2508826A1 (de) * 1975-02-27 1976-09-09 Schering Ag Neue 1,3-benzodioxan-prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
GB2022579B (en) 1982-09-15
JPS54144382A (en) 1979-11-10
NL7903436A (nl) 1979-11-06
DK180179A (da) 1979-11-04
ES480163A1 (es) 1979-10-16
CH640233A5 (fr) 1983-12-30
IT1116836B (it) 1986-02-10
US4281012A (en) 1981-07-28
DE2917902A1 (de) 1979-11-15
SE7902817L (sv) 1979-11-04
GB2022579A (en) 1979-12-19
IT7948908A0 (it) 1979-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2509297A1 (fr) Benzene-sulfonates organiques, leur preparation et compositions antilipemiques contenant ces substances
EP0506532A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
EP0568898A1 (de) Benzothiepin-, Benzothiopyran- und Benzothiophenderivate, deren Herstellung und Verwendung als Heilmittel
MC1639A1 (fr) Derives de la glycerine
KR100513302B1 (ko) 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법및 용도
EP0057882B1 (en) 3,5-di-tert-butylstyrene derivatives, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions containing them
SU1106444A3 (ru) Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров
JPH01301661A (ja) 新規ピリジル誘導体
CA2107150C (fr) Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2000023437A1 (en) Nitrogenous fused heterocycle compounds, process for the preparation thereof and agents containing the same
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SE445553B (sv) /4h/-1,3-bensodioxan-2-karboxylsyraderivat
US4659728A (en) Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid
HU211554A9 (en) Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
HU195800B (en) Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0145591B1 (fr) Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS6258349B2 (sv)
JPS6324498B2 (sv)
FI84820C (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-bicyklohepty l- och N-bicykloheptenylimidazoler
US3597436A (en) 8,9 dehydro-13-aza estrones
NZ262219A (en) 3-hydroxyanthranilic acid derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7902817-1

Effective date: 19900125