SU1106444A3 - Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров - Google Patents

Abstract

Способ получени  замещенных дибензооксепинов общей формулы Б с Н2-с нг-ж; О- 2 где R и R ные водород С алкил, трифторметил или галоген. R и Rj - одинаковые или различные водород или Cf Сл алкил, или вместе с азотом образуют пирролиДИНО- , пиперидино-, N-C -Cij-алкил-1-пиперазино- или пиперонилпиперазиногруппы , А - кислород или сера, га и т - одинаковые или различные- 1 или 2, или их солей или оптических изомеров, отличающийс  тем, что кислоту общей формулы НО (к) т t . W с где R, RJ, А, m и т имеют указанные значени , обрабатывают дегидратирзтощим агентом, таким как уксусный ангидрид, или хлористым тионклом и подвергают циклизации в присутствии третичного амина при кип чении, полученный дибензоCD оксепинон общей формулы: :« N--dO-0 4:: 4;: 4;: (к).- .j где R, R, А, m и m имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы + j r-p-dH-ciooK3 Лг/ .где Аг - незамещенный или замещенный фенил.

Description

Rj - (алкил, или Оензил,

в аромат1гческом углеводородном растворителе , таком как бензол, толуол или ксилол, при кип чении,

Пол; 1енное при этом соединение общей формулы

,(ооКз

н.

.N.

()(i)где R, R , Rj , Л, m и m имеют указанные значени ,

гидрируют в пол рном органическом растворителе при, 15-100° С и давлени 1-50 атм с получением соединени 

dH.,-dooK5

где R, R , А, та и m имеют указан .,ные значени ,

последний этерифицируют галоидводородной кислотой или п-толуолсульфокислотой в нейтральном растворителе при 0-15 С до сложного эфира общей формулы

dHz-ciHzX

/ 1

.JXjf.

-А.

где R, R , А, m и m имеют указанные

значени , X - хлор, бром, йод или п-толуолсульфогруппа , и обрабатывают амином формулы

-Б

НК

где R, R, R3, А, тит имеют указанные значени ,

jlcoTOpoe восстанавливают комплексным гидридом металла, таким как триэтилборгидрид лити , в пол рном нейтральном растворителе при 15-100 С в соответствующий этанол общей формулы

где R и RJ - имеют указанные значени ,

в нейтральном растворителе, таком как пиридин или ацетонитрил, при 20120 С с последующим выделением делевого продукта в свободном виде или в виде оптического изомера.

Изобретение относитс  к способу полу тени  новых замещенных дибензооксепинов д)0рмулы Б fi) с Нг-с}Нг-1тС -о где R и R, одинаковые-или различные водород, С(-С4-алкил , трифторметил или галоген; R и R - одинаковые или различные водород или С -С -алкил , или вместе с ат мом азота образуют пирр ЛИДИНО-, пиперидино-, N-C -С -алкил-1-пинеразино- или пиперопилниперазиногруппу , А - кислород или сера. одинаковые или различные 1 или 2, или их солей или оптических изомеров, которые обладают психотропной активностью . Данный способ  вл етс  многостадийным и основан на известных в органической химии реакди х, например, таких как лактонизаци  пр(жзводных оксифенилкарбоновых кислот с образованием соответствующих кумаронов, котора  протекает очень легко в различных модификаци х ij J гидрирование ненасьпценных С-С-св зей каталитическим или химическим методами в самых различных услови х - при нагревании, без нагревани  или при охлаждении, под давлением или в обычных услови х в растворителе или в его отсутствии, которые завис т от используемых реагентов 2j, восстановление сложных эфиров карбоновых кислот до спиртов комплексными гидридами металлов в различных услови х - при охлаждении, комнатной температуре или при нагревании , в пол рном нейтральном растворителе в зависимости от используемых реагентов SJ; этерификаци  спиртов галоидводородной кислотой и сульфокислотой при небольшом охлаждении в нейтральном растворителе до соответствующих галогенпроизводных или эфиров сульфокислот 4 i получение аминов из галогензамещенных или эфиров сульфокислот и соответствующих аминов при комнатной температуре или при нагревании в растворителе или в его отсутствии, с катализатором или без него в зависимости от используемых исходных реагентов 5J .

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых замещенных дебензооксепинов, которые бы обладали ценными свойствами.

Поставленна  цель достигаетс  тем что согласно способу получени  новых замещенных дибензооксепинов формулы 1 или их солей, или оптических изомеров , кислоту формулы

:о

-Л - (11)

где R, R, А, m и т - имеют указанные значени ,

.обрабатывают дегидратирующим агентом таким как уксусный ангидрид, или хлористым тионилом и подвергают диклизации в присутствии третичного амина при кип чении, полученный дебензооксепинон формулы

Гк1 -f Jrn-T

Чх

где R, R, А, щ и га - имеют указанные значени ,

подвергают взаимодействию с соедине .нием формулы S11 X - хлор бром йод или п-толуол сульфогруппа 5 и обрабатывают амином формулы где R. и Кз - имеют указанные значени , в нейтральном растворителе, таком как пиридин или ацетонитрил, нри 20120 С с последующим выделением целе вого нродукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптического изомера„ Пример 1.(5, -М-Диэтил-2 (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)-этилаг- ин и его фумарат. Стади  А. Дибензо(Ь,е)1,4-диоксеraiH-11 oH . 5э06 г 2-(2-оксифенокси)-бензойно кислоты суспендируют в 35 мл свежепере нанного уксусного ангидрида,затем сме кип т т с обратным холодильником 3 ч след  за ходом реакции путем анализа образца с помощью CPV.Затем путем дистилл ции под пониженным давлением удап ют избыток уксусного ангидрида и получают масл нистый остаток, коТ|О рый при сто нии кристаллизуетс . После вьздерживани  в течение ночи в холодильнике кристаллы обрабатывают несколькими миллиметрами эфира„Кристаллическую массу отфильтровывают, отсасывают, споласкивают небольшим количеством эфира и сушат под вакуумом , Дибензо{Ь,е)диоксепинон очищают фракционной перегонкой при пониженном , давлении, чистый продукт перегон етс  при 140-145 С/0,01 мм .рт.ст, и плавитс  при 62-66 мк, Стаци  Б. 11-(IIeтoкcикapбoнил)-.мe (дибeнзo)b, е( 1 ,4-диоксепин). 15,90 г дибензо (Ь, е)диок(;епин-11-она раствор ют в 25 t-m толуола 5, затем добавл ют 25 г (метоксикарбонилметиле н)трифе нилфо сфо нилида. Смесь кип т т с обратным холодильником 15 ч. Затем охлалд1,ают и добавл ют снова 2,5 г фосфонилида. Продолжают кип тить с обратным холодильником еще 24 ч до тех пор, пока CPVанализ не покажет отсутствие исходно го продукта. Прекращают нагревание, затем отгон ют растворитель под вакууыом . Остаток обрабатывают безводным эфиром. Образуетс  каучукообразна  масса, которую отбрасывают. Эфир фильтруют, затем выпаривают досуха. Таким образом получают 33 г сырого продукта, образованного смесью изомеров Z и Е (А и Б) , Продукт очищают хроматографированием на колонке с двуокисью кремни . Элюируют смесью бензола с хлороформом в равных част х и отбирают фракции по 50 мл. После удалени  головных фрак1ЩЙ получают обогащенную изомером А фракцию. После перекристаллизации ацетонитрила нри кип чении с обратным холодильником и охлаждени  получают 2,7 г чистого изомера А, плав щегос  при 59-60° мк. Из остаточных фракций выдел ют масло, которое медленно кристаллизуетс , перекристаллизацией из диизопропилового эфира получают 4 г изомера ХБ, плав щегос  при 81-83 мк, Стади  В. 11-(Метоксикарбонилметил )-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин). В 150 мл метанола раствор ют 27 г 11-(метоксикарбонилметилиден)-дибензо (Ь,е) 1,4-диоксепина (изомера А или изомера Б). Через раствор путем барботировани  пропускают азот, затем добавл ют 0,5 г двуокиси плати-ны и осуществл ют гидрирование при атмосферном давлении вплоть до прекращени  абсорбции. Катализатор отфильтровывают , концентрируют метанольный раствор наполовину. Катализируют кристаллизацию, затем кристаллическую смесь оставл ют на 10 ч в холодильнике. Кристаллическую массу отсасывают, затем высушивают ее под вакуумом над фосфорной кислотой. Таким образом получают 13 г гидрированного продукта, или выход 48%„ Чистый продукт после перекристаллизации плавитс  при 12-1k мк. Такое же восстановление может быть осуществлено с помощью амальгамы алюмини . Амальгаму алюмини , приготовленную из 50,3 г алюмини  и 24,7 г хлористой ртути, суспендируют в 680 мл сухого эфира. Затем добавл ют раствор 75 г 11-(метоксикарбонилметилиден) дибензо (Ь,е)1,4-диоксепина (изомер А или Б) в 50 мл безводного эфира. Добавл ют при хорошем перемешивании в течение 4 ч 23,5 мл воды и 25 мл ацетонитрила. Реакционна  смесь спонтанно слегка кипит с обратным холодильником . По окончании добавлени  воды органическую фазу отдел ют, про мывают, сушат и вьтаривают под вакуумом . Сухой остаток 60,8 г перекристаллизовывают из этанола (100 мл). Выход 38 г (51%). Т.ПЛ-. 72-75° мк. Стади  Г. 11-Оксиэтил(дибензо)Ь, е(1,4-диоксепин). 33,7 г 11-мeтoкcикapбoнилмeтил)-дибeнзo (b,e) 1,4-оксепина внос т в 50 мл тетрагидрофурана. Прозрачный раствор охлаждают до 0-10 Си очень медленно (6 ч) доба,вл ют 270 мл 1 н. раствора триэтштборгидрида лити  в тетрагидрофуране. Продолжают перемешивание и в течение йсего этого перио . да охлаждают, вьщерживают 2 ч при 0-5, после чего гидролизуют избыток реагента добавлением 100 мл 3 н. сол ной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают . Остаточную водную фазу экстраги руют трижды диизопропиловым эфиром. Органические растворы объедин ют, промьтают сол ной кислотой, затем водой. Растворитель отгон ют и получают 32,2 г 11-оксиэтилдибензо(Ь,е)1, 25 ха. 4тдиоксепина. Продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана, получа  19,6 г чистого продукта, выход 65%. Оксиэтилированное производное перегон етс  при 160-163° С при 0,1 мм рт.ст. Т.пл. 62-64° мк. Стади  Д. 11-(п-Toлилcyльфoнилoкcиэтил )-(дибeнзo)b,e( 1,4-диоксепин). 7,4 г 1t-оксиэтилированного произ водного раствор ют в 4,8 мл пиридина и 20 мл ацетонитрила.Постепенно доба л ют, примерно за 30 мин, раствор 6,1 г -толуолсульфонилхлорида в 20 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч, затем отфильтровывают образовавшийс  хлоргидрат пиридина После этого из фильтрата вьтаризают ацетонитрил .и остаток обрабатывают водой и эфиром. Отдел ют эфирную фазу, которую промы вают 1 н. серной кислотой, затем водой до нейтральной реакции промывных вод. Сушат эфир над сульфатом магни , затем выпаривают досуха. Таким образом получают 11 г масл нисто го продукта, который очищают кристаллизацией из 15 мл диизопропилового эфира, оставл ют на 24 ч в холодильнике . Затем кристаллы отфильтро вьгоают и.сушат их под вакуумом. ТаКИМ образом получают 8,7 г 11-(п-толуолсульфонилоксиэ тил)-дибензо(Ь, е) 1,4-диоксепина, или выход состав1 4 8 л ет 73%. Чистьй продукт плавитс  при 64-68 мк. Стади  Е. Н-Диэтил-2-(дибензо)Ь, е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин. В 100 мл ацетонитрила раствор ют 13,2 г 11-(n-тoлyoлcyльфoнилoкcиэтшI )-дибeнзo(b,e) 1,4-диоксепина и 4 г диэтиламина. В течение 1 ч нагревают при 90с, затем охлаждают-. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, затем экстрагируют осадок хлористым метиленом. Отдел ют органическую фазу, которую выпарившот досуха под вакуумом. Сухой остаток суспендируют в 20 мл эфира и 15 мл воды. Подщелачивают 15 мл 1 г. раствора едкого натра. Интенсивно перемешивают , затем отдел ют эфириз фазу, которую подкисл ют добавлением сол ной кислоты, затем водную фазу подщелачивают. По вившийс  осадок экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сутат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуТаким образом получают 9,67 г диэтиламинированного производного. Стади  Ж. Цитрат К-диэтил-2-(дибензо )Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина . В 5 мл этанола суспендируют 1,2 г М-диэтип(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил )этиламина, затем 0,81 г лимонной кислоты раствор ют в 15 мл нагретого этанола. Смешивают реагенты и образовавшийс  прозрачный раствор концентрируют наполовину. Катализируют кристаллизацию и оставл ют в течение- ночи при комнатной температуре . Отдел ют осадок цитрата, который промывают 2-мл этанола, затем сушат при под вакуумом. Таким образом получают 1,2 г цитрата N-диэтил-2- (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил )этиламина. Т.пл. при 123127 мк. Эта соль нерастворима в воде . . Так же получают фумарат N-диэтил-2- (дибензо)Ь,е(1,4-дио.ксепин-11-ил )этиламин Т.пл. 146-148 мк (изопропанол). Пример 2. N-Диэтил-2-(2-xлop-, -дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ш1) этиламин и его фумарат. Следу  методике примера 1 и исход  из (2 -оксифенокси)-5-хлорбензойНОЙ кислоты (т. пл. 120-121 мк, последовательно получают: 2-Хлор-дибензо (Ъ,е)1,4-диоксепин-11-он. Т.пл. 155-158 мк (сублимируетс )5 11-(Метоксикарбонилметилиден )-2-хлор-(дибензо )Ь,е(1,4-диоксепин) изомеры Z и Е, т.пл. 123-126° мк и т.пл. 102106 мк, 11-(Метоксикарбонилметил)-2-хлор-{дибензо )Ь,е(1,4-диоксепин) в виде масл нистого продукта, 11-Оксиэтил-2-хлор- (дибензо)Ь,е(1 А-диоксепин ) в виде масл нистого продукта, 11-(л-Толуолсульфонилоксиэтил)-2-хлор- (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), т. пл. 100-108 мк (выход 50%), N-Диэтил- (2-хлорбензол)Ь,е(1,4-диоксе пин-11-ил)-этиламин, Фумарат N-диэтил-2-2 хлор- (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил )этиламин, т, пл, 154 158 мк (ацетонитрил), Пример 3. N-Пентаметилен-2-3-хлор- (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин -11-ил)этиламин и его цитрат. Следу  методике примера 1 и исход  из (2-оксифенокси-4-хлорбензойно кислоты (т.пл. 177-179°мк), получают последовательно: 3-Хлор-дибензо (Ь,е)1,4-диоксепин-11-он, т.пл. -|i47-149 мк (сублимируетс ), 11-(Метоксикарбонилметилиден )-3-хлор-(дибензо )Ь,е(1,4-диоксепин) в виде изомера Z или изомера Е, плав щихс  соответственно при 97-98 мк и 107 110 мк, 11-(Метоксикарбонилметил):-3-хлор- (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) | 11-Оксиэтил-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин ), 11-(п-Толуолсульфонилоксиэтил )-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4диoкceпин-N-пeнтaмeтилeн )-(3-хлор- (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил) этиламин, Фумарат ) N-пентаметилен-З-хлор- (дибензо)Ь,е( 1 , 4--ДИоксепин-11-ил )этиламина. Пример 4. d,f-N-Диэтил-2- (8-хлор-дибензо)0)е(1 4-диоксепин-11-ил )этиламин и его хлоргидрат. Следу  методике примера 1 и исход  из (2-окси-4-хлор-)-2-феноксибензойной кислоты, получают последовательно: 8-Хлор-дибензо(Ь,е)1,4-диоксепин- 1 1 -он) , 11 -(Метоксикарбониометилиден )-8-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин ) в виде изомеров Z и Е, 11-(Метоксикарбонилметил)-8-хлор-(дибензо )Ь,е(1,4-диоксепин) в виде масл нистого продукта, 1 1-Оксиэтил-З-хлор- (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), 11-(п-Толуолсульфонилоксиэтил)-8-хлор- (дибензо)Ь,е(1,4-дпоксепин), т.пл. 90-92 мк, N-Дизтил (8-xлop(дибeнзo )b,e(1 ,4-диоксепин-11-ил)этиламин , Хлоргидрат N-диэтил-(8-xлop-дибензо )Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)150-154 этиламина, т. пл. Пример 5. Н-Диметил-2-(2-трифторметил-дибензо )Ь,е(1,4-диокепин-11-ил )этиламин и его фумарат. 2-Трифторметил-дибензо(Ь,е)1,4диоксепин-11-он получают вследствие ледующих реакций:

do-о

Ш8

в инертной атмосфере готов т раствор мононатриевой соли пирокатехина в ДМСО из 1 моль пирокатехина и 0,5 моль гидрида натри  в 350 мл безводного ЧМСО. В течение 7 ч в этот раствор приливают раствор 0,5 моль 2-хлор-5-трифторметил-бензонитрила в 300 мл безводного ДМСО, после чего

Же

нагревают 5 .ч при 60 С, ДМСО выпаривают под вакуумом. Остаток обратытывают водой и подкисл ют. Продукт экстрагируют эфиром. Растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси циклогексана с бензолом (70/30). Выход 74,5 г (53%), т. пл. 115-118° мк. 83,7 г полученного на предьщущей стадии нитрила добавл ют к 315 мл 40%-ного водного NaOH. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником 4 ч, затем разбавл ют льдом, подкисл ют и экстрагируют эфиром, после вьтаривани  растворител  масл нистый остаток 87 г (97%) используют сырым дл  последующей реакции. 96,6 г полученной вьше кислоты в виде раствора в 400 мл безводного бензола обрабатывают 154 г хлористого тионила при кип чении с обратным холодильником 4ч, Избыток хлористого тионила и бензола вьшаривают под вакуумом. Масл нистый остаток (130 г) используют дл  циклиз ации. В течение 8 ч раствор 130 г хлорангидрида полученной кислоты в 1500 мл бензола вьшивают в раствор 131 г триэтнпамина в 1500 мл бензола при Комнатной температуре. Оставл ют на 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 1 н сол ной кислотой, затем водой. Высушен ный органический раствор выпаривают под вакуумом. Масл нистый остаток в количестве 93 г фильтруют через сили кагель в хлористом метилене. Головну фракцию выпаривают и перекристаллизо вывают из гексана. Выход 39,4 г, т. пл. 55-58 мк. Далее согласно методике примера 1 получают: 2-Трифторметил-11-(метокси карбонилметилиден)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин ), т.кип. 150-160 С/0,01 м рт.ст. масл нистый, 2-Трифторметил-11- (метоксикарбонилметип)-(дибензо ) Ь,е( 1 , 4-диоксепин) , сырое масло,. 2-Трифторметил-11-оксиметил-(дибензо Ь,е(1,4-диоксепин), сырое масло; 2-Трифторметил-11- (n-тoлyoлcyльфoнил- , оксиэтил)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин т. пл. 98-102 -мк, Ы-Диметил-2-(2-трифторметшт-дибензо )Ь,е(1,4-диоксе пин-11-ил)этиламин, Фумарат (2-трифторметил-дибензо)b,е(1,4-диоксепин-11-ил )этиламина, т. пл. 170-180° мк. Пример 6. Ы-Диэтил-2-(7,8-дюслор-дибензо )Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил )этш1амины и их хлоргидрат. Следу  методике примера 1 и исход  из 2-(4 ,5 -дихлор-2-фенокси)бен зойной кислоты, получают последовательно: 7 ,8-Дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диoкceпин-11-он ) , т.пл. 141-144 ®мк 11-(Метоксикарбонилметиден)-7,8-дихлор- (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде изомеров Z и Е, 11-(мeтoкcикap бон1шметил)-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е (1,4-диоксепин), 11-(п-Толуолсульфонилоксиэтил ) -7 , 8-дихлор-(дибензо)b, е(1,4-диоксепин), Н-Диэтил-7,8-дихлор- (дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил )этиламин Xлopгидpaт-N-диэfил-7 ,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин- 1 1-Ш1)зтиламина. Пример 7. К-Диэтил-2-(дибензо )b,e(f, 4-диоксепин- 1 1-ил)зтиламин . Следу  методике примера 1 и исход  из 2-(2-оксифенил)тиобензойной . кислоты (т.пл. 178-180° мк), получают последовательно: -(дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин ), который перегон етс  при 160-164 °С при 0,05 мм рт. ст. Т.пл. 128-130 мк, 11-(Метоксикарбонилметилиден )-(дибензоЪ,е(1,4-тиоксепин ), изомер А, т.пл. 126 + 130 мк (ацетонитрил), изомер Б, т.пл. 108-109® мк, (диизопропиловый эфир) 11-(Метоксикарбонилметил)- (дибензо)Ъ,е(1,4-тиоксепин) в виде масл нистого продукта, 11-(П-Толуолсульфонилоксиэтил )-(дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин ), т.пл. 100-104 мк, //-Диэтил-2- (дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин-11-ил )этиламин, Хпоргидрат-К-диэтил-2- (дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин- , Н1-ил)этш1амина. Пример 8. d,l-4-Meтил-2-(дибензо ) Ь,е(1 ,4-диоксепин)-11-ил)-этил-1-пиперазин и его фумарат. Исход  из tt -толуолсульфоната примера 1 стадии Д и 4-метил-пиперазина получают 1-4-метш1-2-(дибензо)Ь,е (1,4-диоксепи-11-ил-этил-1-пиперазин, который превращают в его фумарат. Т.пл.-205-208 ° мк (вода). Пример 10. Аналогично получают следующие соединени , данные о которых приведены в табл. 1. Новые соединени  формулы (1) облар ают психотропной активностью. Близкие им по структуре и по действию имипрамнн или диоксепин  вл ютс  хорошо известными средствами против депрессии. Однако они обладают меньшей активностью, чем новые в опытах с тетрабеназином, электрошоками и агрессивностью при эквивалентной или большей токсичности. Кроме того, они вызьшают седативный эффект у мы1311 10 мг/кг, тогд шн начина  с дозы от как новые c.oe ннeни  не оказывают микакого вли ни  на двигательную активность до дозы 20 мг/кг. Ниже приводитс  биологическа  активность новых соединений, а также .сопоставительные данные по свойствам с известными препаратами, описанными вьше, которые даны в табл. 2, Фармакологическое изучение соединений согласно изобретению. Тест ко1 вульсий электрооюком. Активность соединений согласно изобретению демонстрируетс  на парти х мышей. Мышей защищали против конвульсий, вызываемых электрошоком с помоп го доз, составл ющих в зависимости от продуктов 1,5-10 мг/кг интраперитонеально (1Р) (э зфективна  доза, снижающа  на 50% число конвуль сии), В тех же услови х дикалийхлоразепат вызывает тот же защитньй эффект в дозе 7 мг/кг. Подавление агрессивности. Этот тест осутцествл етс  на крысах и Mbmiax, предварительно подвергнутых ампутации обон тельных луковиц ивьщеленных по известному методу. При дозах 10 и 20 кг/кг интрапери тонеально в виде водного раствора число агрессивных животных снижаетс  соответственно на 35 и 80%. Подавл ю щий агрессивность у животных эффект не сопровождаетс  никаким вторичным эффектом, таким как гиперактивность или состо ние депрессии. Антагонизм по отношению к тетрабеназину . Соединени  согласно изобретению, введенные парти м по 10 мышей в доза 10 и 25 мг/кг подкожно, подавл ют птоз век, вызианньй инъекцией тетрабеназина . Дл  большинства соединений подавление полное при дозе 25 мг/кг, дл  наиболее активных; доза 10 мг/кг подавл ет птозд вызванный тетрабеназином . Активность соединений согласно изобретению в этом тесте, по крайней мере, в два раза выше активности Миансерина, вз того в качестве сравнительного средства. Потенциализаци  эффектов амфетамина . Интраперитонеальна  инъекци  5 мг/кг амфетамина парти м мышей вызывает по вление стереотипных движений . Соединени  согласно изобретению, введенные перорально (РО) в дозах 10-25 мг/кг за 3 ч перед инъекцией амфетамина, потенциализуют по вление и продолжительность таких движений. Этот потенциализующий эффект сравним в таковым имипрамина. Антагонизм гипотермии. Соединени  согласно изобретению, введенные интраперитонельно или подкожно в дозе О, 1-25 мг/кг мьшш, антагонизируют гипотермию, вызванную инъекцией 2,5 мг/кг подкожно резерпина или 15 мг/кг подкожно апоморфина. Антикататоническа  активность. Введенные путем инъекции в дозе 20-40 мг/кг интраперитонеально крысе соединени  изобретени  подавл ют кататонию , вызванную прохлорперазином. Его действие аналогично вызываемого амитриптилину. Определение острой токсичности. Соединени  согласно изобретению ввод т интраперитонеально в виде водного раствора в дозах, возрастающих от 20 до 200 мг/кг, парти м по 10 мышей (штамм Swiss) весом около 20 г. Животных наблюдают 8 дней. Подсчитывают число погибших, если они имеютс . Средн   летальна  доза рассчитываетс  графически по методу Teinter и Miller. Она измен етс  в зависимости от соединений от 80 до 100 мг/кг, Перорально составл ет 250-500 мк/кг дл  мыши и дл  некоторых соединений более 500 мг/кг дл  крысы.

Таблица2