CN111377901A - 一种缩酚酸环醚类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents
一种缩酚酸环醚类化合物及其制备方法与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111377901A CN111377901A CN201811611254.1A CN201811611254A CN111377901A CN 111377901 A CN111377901 A CN 111377901A CN 201811611254 A CN201811611254 A CN 201811611254A CN 111377901 A CN111377901 A CN 111377901A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyclic ether
- depside
- pharmaceutically acceptable
- depside cyclic
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YTJJRAWFHJBAMT-UHFFFAOYSA-N depside Natural products OC(=O)CC1=C(O)C=C(O)C=C1OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YTJJRAWFHJBAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- -1 cyclic ether compound Chemical class 0.000 title abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 14
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 claims description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001558166 Curvularia sp. Species 0.000 description 4
- 241000852990 Curvularia sp. IFB-Z10 Species 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000036046 immunoreaction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002212 electronic circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001052 heteronuclear multiple bond coherence spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGWMNTNDTRKETA-UHFFFAOYSA-N licoricone Chemical compound COC1=C(CC=C(C)C)C(OC)=CC(O)=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O GGWMNTNDTRKETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCKPTRFNFHGGO-UHFFFAOYSA-N licorinone Natural products COc1cc(O)c(C2=COc3cc(O)cc(O)c3C2=O)c(OC)c1CC=C(C)C GYCKPTRFNFHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/08—Oxygen as only ring hetero atoms containing a hetero ring of at least seven ring members, e.g. zearalenone, macrolide aglycons
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种缩酚酸环醚化合物及其制备方法与用途，具体地，本发明提供了一种具有式I结构的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐，本发明的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐具有非常好的抗炎活性，可用于治疗炎性疾病；
Description
技术领域
本发明属于微生物工程技术领域，具体地，涉及一种缩酚酸环醚类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
海洋是人类的资源宝库，因其复杂的环境，蕴含着极其丰富的生物医药资源。深海蕴藏着丰富的极端微生物，海洋共生微生物由于其独特的生境，造就其独特的代谢途径，产生与陆源化合物结构、功能迥异的生物大分子与小分子，具有结构新颖和/或活性多样等特点，在农业和医药领域都具有重要的应用前景，探索蓝色海洋，发现海洋新先导化合物，已然成为国际研究热点。
目前化学合成的抗炎性疾病药物有毒性高、效果有限的问题。
因此，本领域迫切需要开发毒性低、效果好的生物合成的抗炎性疾病药物。
发明内容
本发明的目的在于提供毒性低、效果好的生物合成的抗炎性疾病药物。
本发明第一方面提供了一种缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐，所述缩酚酸环醚具有式I所示的结构：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括：
(a)本发明第一方面所述的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐；和
(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，组分(a)在药物组合物中的含量为0.0001-99wt％，较佳地，0.01-95wt％，更佳地，0.1-90wt％。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括其他具有抗炎活性或治疗炎性疾病的化合物。
在另一优选例中，所述其他具有抗炎活性或治疗炎性疾病的化合物选自下组：维甲酸、L-亚硝基精氨酸、或其组合。
本发明第三方面提供了一种缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于治疗炎性疾病。
在另一优选例中，所述炎性疾病包括皮肤炎症。
在另一优选例中，所述炎性疾病包括痤疮丙酸杆菌诱导的炎症性疾病。
在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物。
本发明第四方面提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将本发明第一方面所述的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。
本发明第五方面提供了一种缩酚酸环醚及其类似物的制备方法，包括步骤：
(a)在适合培养的条件下，培养海洋弯孢霉菌株，从而获得所述缩酚酸环醚及其类似物；和
(b)分离纯化所述的缩酚酸环醚及其类似物。
在另一优选例中，所述海洋弯孢霉菌株包括海洋弯孢霉Curvularia sp.IFB-Z10。
在另一优选例中，所述制备方法包括步骤：
(a)培养海洋弯孢霉菌株，发酵获得第一浸膏；
(b)对所述第一浸膏进行柱层析，从而获得第二浸膏；
(c)对所述第二浸膏进行色谱处理，从而分离获得所述的缩酚酸环醚及其类似物。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，所述层析包括硅胶柱层析和大孔树脂柱层析。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，还包括步骤(b1)：分别用1-10倍柱体积的(较佳地，2-8倍，更佳地，3-6倍，请复核)极性低于乙酸乙酯、极性与乙酸乙酯相当、极性高于乙酸乙酯的溶剂对步骤(a)获得的所述第一浸膏进行第一次洗脱，减压浓缩获得第一浓缩产物。
在另一优选例中，所述极性低于乙酸乙酯和的溶剂选自下组：石油醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、环己烷、正己烷、或其组合。
在另一优选例中，所述极性与乙酸乙酯相当的溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、或其组合。
在另一优选例中，所述极性高于乙酸乙酯的溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，还包括步骤(b2)：分别用1-10倍柱体积的(较佳地，2-8倍，更佳地，3-7倍，请复核)梯度洗脱液(如与水混溶的醇溶剂)进行梯度洗脱，并进行减压浓缩，从而获得第二浸膏。
在另一优选例中，所述与水混溶的醇溶剂包括乙醇与水混溶的醇溶剂、甲醇与水混溶的醇溶剂。在另一优选例中，所述步骤(b2)中，梯度洗脱液的浓度依次为10％-30％，30％-60％，50％-90％，75％-98％。
在另一优选例中，在步骤(b2)中，将30％-60％(优选50％)的与水混溶的醇溶剂(优选乙醇与水混溶的醇溶剂)部位进行减压浓缩。
在另一优选例中，所述步骤(c)中，所述色谱包括：高压液相色谱、中压液相色谱。
在另一优选例中，所述步骤(c)中，所述色谱处理中所用的色谱柱包括SHIMADZUShim-pack GIS-C18柱。
在另一优选例中，所述制备方法包括步骤：
1)将在PDA固体平板培养基上活化的菌株，转接至新的PDA固体平板培养基上，28℃培养6天后，用接种铲挖取一块5mm×5mm菌块，接种于装有200mL PDB培养基的500mL带挡板摇瓶中，培养温度为28℃，摇床转速为180rpm，培养96h后作为种子液；
2)将种子液接种到含有5mM Ca2+的大米培养基中，28-30℃条件下发酵14天；
3)将步骤2所得发酵产物用乙酸乙酯浸提3次，减压浓缩得油状粗提浸膏A；
4)将粗浸膏A进行等质量硅胶拌样，进行硅胶柱层析。依次进行5倍柱体积的石油醚，二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇进行洗脱，减压浓缩乙酸乙酯馏分获得浸膏A1；
5)对浸膏A1进行大孔树脂柱层析，依次用6倍柱体积的30％，50％，75％和95％的乙醇-水进行梯度洗脱，将50％乙醇-水部位进行减压浓缩，获得浸膏A2；
6)将浸膏A2用高压液相色谱法，色谱柱为SHIMADZU Shim-pack GIS-C18柱，4.6mm×250mm,5μm，流动相甲醇/水＝60/40,流速1.0mL/min，分离获得缩酚酸环醚化合物(Curdepsidone B)。
本发明第六方面提供了一种体外抑制THP-1细胞中IL-1β的分泌的方法，包括步骤：
在本发明第一方面所述的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐或本发明第二方面所述的药物组合物的存在下，培养所述的THP-1细胞，从而抑制THP-1细胞中IL-1β的分泌。
在另一优选例中，所述方法为非治疗和非诊断性的方法。
在另一优选例中，所述细胞为体外培养的细胞。
本发明第七方面提供了一种治疗炎性疾病的方法，其特征在于，包括：
给需要的对象施用本发明第一方面所述的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐或本发明第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述对象包括人。
在另一优选例中，所述对象包括非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如小鼠、大鼠。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1描述了缩酚酸环醚化合物(Curdepsidone B)甲醇溶液中的紫外图。
图2描述了缩酚酸环醚化合物(Curdepsidone B)乙腈溶液中的CD图。
图3描述了缩酚酸环醚化合物(Curdepsidone B)的化学结构。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外的发现，培养海洋弯孢霉Curvulariasp.IFB-Z10菌株，经发酵可获得具有式I结构的新型的缩酚酸环醚类化合物，并且所获得的缩酚酸环醚类化合物的具有非常好的抗炎活性，可用于治疗炎性疾病。在此基础上完成了本发明。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的活性成分”、“本发明化合物”和“本发明的缩酚酸环醚类化合物”可以互换使用，都指如式I所示的缩酚酸环醚类化合物；
应理解，所述术语还包括及本发明化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。可以由阳离子与本发明化合物上的带电荷基团(例如氨基)形成盐。合适的阳离子包括氢离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子。适合形成盐的碱包括但并不限于：碱金属和碱土金属的氢氧化物(如NaOH、KOH)、碱金属和碱土金属的氧化物、碱金属和碱土金属的碳酸盐(如Na2CO3)、氨水等。
本发明人不仅通过对新型的缩酚酸环醚类化合物的大量发酵以及分离纯化，确证了化合物的结构。此外，通过抗盐活性实验证实了，本发明的缩酚酸环醚类化合物的抗炎活性有显著提高。
出发菌株
如本文所用，术语“本发明出发菌株”或“本发明出发微生物”指从Argyrosomusargentatus中分离获得的海洋弯孢霉属真菌一株IFB-Z10(Curvularia sp.)(海洋弯孢霉Curvularia sp.IFB-Z10)。本发明的出发菌株来自于文献(Han W B,Lu Y H,Zhang A H,Zhang G F,Mei Y N,Jiang N,et al.,Curvulamine,a New Antibacterial AlkaloidIncorporating Two Undescribed Units from a Curvularia Species,OrganicLetters,2014；16:5366-9.)。
发酵生产缩酚酸环醚类化合物及其类似物
本发明的菌株可用于通过生物法制备缩酚酸环醚类化合物及其类似物(或其盐)。其中，所述的盐包括(但并不限于)：盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐、醋酸盐，柠檬酸盐、其他有机羧酸盐等。
本发明的发酵生产缩酚酸环醚类化合物及其类似物的生产方法，除了生产菌不同之外，其他条件与现有技术中发酵生产缩酚酸环醚类化合物的方法基本相同，例如对缩酚酸环醚类化合物的纯化工艺。
在一具体的实施方式中，所述制备方法包括步骤：
1)将在PDA固体平板培养基上活化的菌株，转接至新的PDA固体平板培养基上，28℃培养6天后，用接种铲挖取一块5mm×5mm菌块，接种于装有200mL PDB培养基的500mL带挡板摇瓶中，培养温度为28℃，摇床转速为180rpm，培养96h后作为种子液；
2)将种子液接种到含有5mM Ca2+的大米培养基中，28-30℃条件下发酵14天；
3)将步骤2所得发酵产物用乙酸乙酯浸提3次，减压浓缩得油状粗提浸膏A；
4)将粗浸膏A进行等质量硅胶拌样，进行硅胶柱层析。依次进行5倍柱体积的石油醚，二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇进行洗脱，减压浓缩乙酸乙酯馏分获得浸膏A1；
5)对浸膏A1进行大孔树脂柱层析，依次用6倍柱体积的30％，50％，75％和95％的乙醇-水进行梯度洗脱，将50％乙醇-水部位进行减压浓缩，获得浸膏A2；
6)将浸膏A2用高压液相色谱法，色谱柱为SHIMADZU Shim-pack GIS-C18柱，4.6mm×250mm,5μm，流动相甲醇/水＝60/40,流速1.0mL/min，分离获得缩酚酸环醚类化合物(Curdepsidone B)。
组合物和施用方法
如本文所用，术语“组合物”包括(a)治疗和/或预防抗炎性疾病的组合物；此外，所述的组合物包括药物组合物。
本发明的治疗炎性疾病的活性成分具有抗炎的作用。因此，当在治疗上施用或给予本发明的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐的活性成分时，可抑制THP-1细胞的IL-1β的分泌，从而治疗炎性疾病。通常，可将本发明的活性成分配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的载体介质。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：口服、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、或局部给药。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有安全有效量的本发明的活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克-10毫克/千克体重，优选地，甘草利酮或其衍生物的用量可以为：成年人每日0.1～2000mg，优选1～300mg/天。
作为预防和治疗炎性疾病的药物，可以制成口服和非口服制剂。口服给药可制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等常用剂型，所用的赋型剂可以为淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖、羟甲基纤维素等中的一种或几种。崩解剂可以为马铃薯淀粉、羟甲基纤维素等中的一种或几种。粘合剂可以为阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、糊精等中的一种或几种。口服制剂除上述剂型外，还可以制成乳剂、糖浆剂等。
非口服制剂可以制成注射剂，可以与注射用水、生理盐水、葡萄糖水制成注射剂，也可以在其中加入一定比例的乙醇、丙醇、乙二醇等。
此外，本发明的活性成分还特别适合与其他治疗炎性疾病的药物(如维甲酸、L-亚硝基精氨酸)联用。
本发明的进一步目的是提供一种治疗炎性疾病药物的制备方法，采用所述的式I所示的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐为药物原料，用相应的赋型剂，按照常规的方法制成口服和非口服制剂，其中式I所示的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐的用量可以为：成年人每日0.1～2000mg，优选1～300mg/天，每日服用1～5次；儿童的用量和次数需在成人的基础上酌情递减。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明首次发现，培养海洋弯孢霉Curvularia sp.IFB-Z10菌株，可发酵获得具有式I结构的新型的缩酚酸环醚类化合物。
(2)本发明首次发现，利用海洋弯孢霉Curvularia sp.IFB-Z10菌株发酵获得的缩酚酸环醚类化合物具有非常优异的抗炎活性。
(3)本发明首次发现，本发明的缩酚酸环醚类化合物毒性低，可显著治疗炎性疾病。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
如无特别说明，实施例中所用到的材料均为市售产品。
实施例1海洋来源弯孢霉IFB-Z10(Curvularia sp.)的固体发酵
将冷冻保存的海洋弯孢霉Curvularia sp.IFB-Z10菌种解冻后，在固体平板PDA培养基中央进行点样，在温度28℃条件下活化培养1周，每两周转接1次；将在PDA固体平板培养基上活化的菌株，转接至新的PDA固体平板培养基上，28℃培养6天后，用接种铲挖取一块5mm×5mm菌块，接种于装有200mL PDB培养基的500mL带挡板摇瓶中，培养温度为28℃，摇床转速为180rpm，培养96h；分别以5mL的接种量将种子液转接至大米固体发酵培养基，添加氯化钙溶液，使钙离子浓度为5mM，培养基中进行发酵培养，每种培养基分为两批，28℃下发酵14天终止。
实施例2缩酚酸环醚类化合物的提取与分离
实施例1中所得发酵液经纱布过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩干燥得油状粗提浸膏A；将粗浸膏A进行等质量硅胶拌样，硅胶柱层析。依次使用5倍柱体积的石油醚，二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇洗脱，减压浓缩乙酸乙酯馏分获得浸膏A1；对浸膏A1进行大孔树脂柱层析，依次用6倍柱体积的30％，50％，75％和95％的乙醇-水进行梯度洗脱，将50％乙醇-水部位进行减压浓缩，获得浸膏A2；将浸膏A2用高压液相色谱法(色谱柱：SHIMADZU Shim-pack GIS-C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；流动相：甲醇/水＝60/40,流速1.0mL/min)分离获得Curdepsidone B。
实施例3缩酚酸环醚Curdepsidone B的结构鉴定
缩酚酸环醚Curdepsidone B的结构是基于它们的低分辨电喷雾质谱、高分辨电喷雾质谱、紫外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、HMQC、HMBC谱和电子圆二色谱综合分析确定。
光谱数据：
Curdepsidone B：淡黄色树脂状；[α]28D–4.4(c 0.1MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)207(4.75),269(4.21)nm；ECD(ACN)209(Δε-42),284(Δε-12)nm；1H and 13C NMR数据见数据表1；HRESIMS m/z 303.0849[M+H]+(calcd for C16H15O6,303.0863)
表1Curdepsidone B NMR数据(氢谱500MHz，碳谱125MHz)
s:单峰，d：双重峰
结果如图1-3所示。
实施例4化合物Curdepsidone B的抗炎活性
酶联免疫法(ELISA)是将可溶性的抗体或抗原结合到固相载体上，并利用抗体抗原专一性结合的免疫反应特点定性定量检测样本中的待测物。THP-1细胞在发生免疫反应时，会特异性地产生IL-1β，所以通常会将其作为炎症筛选的指标。
用不同浓度的Curdepsidone B预孵THP-1细胞4h，之后按照痤疮相关炎症模型的刺激条件来刺激细胞24h，离心收集细胞培养上清液，立即采用ELISA法检测细胞培养上清液中IL-1β含量的变化，具体操作步骤如下：
a.取出本次检测所要用的酶标板，室温平衡10min。
b.将试剂盒中的IL-1β标准品利用样品稀释液稀释为1000pg/mL，100pg/mL，50pg/mL，25pg/mL，12.5pg/mL，6.25pg/mL，3.12pg/mL和1.56pg/mL的浓度，取100μL依次加入酶标孔中，同时将100μL用样品稀释液稀释好的细胞培养上清加入到另一排酶标孔中，同时取1孔只加入样品稀释液以作为零孔。置于提前预热的微板孵育器中，37℃反应1.5h。
c.小心弃去酶标板中的液体，把提取准备好的抗人源IL-1β抗体的反应液加入酶标孔中，每孔加入100μL，37℃反应1h。
d.小心弃去酶标板中的液体，用室温PBS缓冲液洗涤酶标板3次，每孔每次浸泡1min左右。把提取准备好的ABC工作液加入酶标孔中，每孔加入100μL，37℃反应0.5h。
e.小心弃去酶标板中的液体，用室温PBS缓冲液洗涤酶标板3次，每孔每次浸泡1min左右。把TMB显色液加入酶标孔中，每孔，37℃避光反应0.5h。
f.把TMB终止液加入到酶标板中，每孔加入100μL，震荡1min使之混匀。
h.将酶标板置于酶标仪中，在450nm处测定吸光值，绘制浓度-吸光度标准曲线，并根据标准曲线计算样品中所含IL-1β的量。
缩酚酸环醚类化合物Curdepsidone B在浓度为25μM时可以有效抑制THP-1细胞中IL-1β的分泌，抑制率为60％。
结果表明，本发明的缩酚酸环醚类化合物(Curdepsidone B)具有非常好的抗炎活性，可用于治疗炎性疾病。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述缩酚酸环醚具有式I所示的结构：
2.一种药物组合物，其特征在于，包括：
(a)权利要求1所述的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐；和
(b)药学上可接受的载体。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括其他具有抗炎活性或治疗炎性疾病的化合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述其他具有抗炎活性或治疗炎性疾病的化合物选自下组：维甲酸、L-亚硝基精氨酸、或其组合。
5.一种缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于治疗炎性疾病。
6.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1所述的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。
7.一种缩酚酸环醚及其类似物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在适合培养的条件下，培养海洋弯孢霉菌株，从而获得所述缩酚酸环醚及其类似物；和
(b)分离纯化所述的缩酚酸环醚及其类似物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述海洋弯孢霉菌株包括海洋弯孢霉Curvularia sp.IFB-Z10。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(a)培养海洋弯孢霉菌株，发酵获得第一浸膏；
(b)对所述第一浸膏进行柱层析，从而获得第二浸膏；
(c)对所述第二浸膏进行色谱处理，从而分离获得所述的缩酚酸环醚及其类似物。
10.一种体外抑制THP-1细胞中IL-1β的分泌的方法，其特征在于，包括步骤：
在权利要求1所述的缩酚酸环醚或其药学上可接受的盐或权利要求2所述的药物组合物的存在下，培养所述的THP-1细胞，从而抑制THP-1细胞中IL-1β的分泌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811611254.1A CN111377901A (zh) | 2018-12-27 | 2018-12-27 | 一种缩酚酸环醚类化合物及其制备方法与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811611254.1A CN111377901A (zh) | 2018-12-27 | 2018-12-27 | 一种缩酚酸环醚类化合物及其制备方法与用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111377901A true CN111377901A (zh) | 2020-07-07 |
Family
ID=71214471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811611254.1A Pending CN111377901A (zh) | 2018-12-27 | 2018-12-27 | 一种缩酚酸环醚类化合物及其制备方法与用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111377901A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4459306A (en) * | 1980-04-10 | 1984-07-10 | Science Union Et Cie | Tricyclic ethers, their process of preparation and their use as medicines |
| EP2230235A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-22 | Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. -Hans-Knöll-Institut- (HKI) | Botryosphaerones, novel depsidones and their use as medicaments |
| CN102329735A (zh) * | 2011-04-27 | 2012-01-25 | 南京大学 | 一种弯孢霉菌及吲哚里西啶生物碱的制备方法和应用 |
| CN102634551A (zh) * | 2012-03-06 | 2012-08-15 | 大连交通大学 | 一种海藻附生真菌氯代缩酚酸环醚类化合物及其制备和应用 |
| US20140221468A1 (en) * | 2010-12-09 | 2014-08-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compounds that Modulate Store Operated Calcium Channels |
| CN107056743A (zh) * | 2016-11-21 | 2017-08-18 | 云南民族大学 | 一种缩酚酸环醚化合物及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-12-27 CN CN201811611254.1A patent/CN111377901A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4459306A (en) * | 1980-04-10 | 1984-07-10 | Science Union Et Cie | Tricyclic ethers, their process of preparation and their use as medicines |
| EP2230235A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-22 | Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. -Hans-Knöll-Institut- (HKI) | Botryosphaerones, novel depsidones and their use as medicaments |
| US20140221468A1 (en) * | 2010-12-09 | 2014-08-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compounds that Modulate Store Operated Calcium Channels |
| CN102329735A (zh) * | 2011-04-27 | 2012-01-25 | 南京大学 | 一种弯孢霉菌及吲哚里西啶生物碱的制备方法和应用 |
| CN102634551A (zh) * | 2012-03-06 | 2012-08-15 | 大连交通大学 | 一种海藻附生真菌氯代缩酚酸环醚类化合物及其制备和应用 |
| CN107056743A (zh) * | 2016-11-21 | 2017-08-18 | 云南民族大学 | 一种缩酚酸环醚化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CLAUDIA CARPENTIER，ET AL.: "Lobaric acid and pseudodepsidones inhibit NF-κB signaling pathway by activation of PPAR-γ", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 26, 28 October 2018 (2018-10-28), pages 5845 - 5851, XP055782224 * |
| 崔笛 等: "多花山竹子茎叶中1个新的缩酚酸环醚化合物", 《中草药》, vol. 48, no. 09, 31 May 2017 (2017-05-31), pages 1709 - 1712 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111139188B (zh) | 一株海洋真菌来源的新型骨架杂萜衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 | |
| CN107298672B (zh) | 源于草酸青霉的黑麦酮酸i在制备抗人结肠癌药物的应用 | |
| CN115806881A (zh) | 一种青霉属真菌及其在制备抗菌药物中的应用 | |
| CN112300243B (zh) | 一种环肽化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113402509A (zh) | 一组美沙达唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111153908B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的嗜氮酮生物碱、制备方法及其用途 | |
| CN111410643B (zh) | 一种新的肉桂酰酯儿茶素及四种新的苯丙素黄烷生物碱制备和应用 | |
| CN110407792B (zh) | 源于草酸青霉的黑麦酮酸类化合物Secalonic acid J及制备方法 | |
| CN115403556B (zh) | 戊酮噻吩类化合物及其制备方法和在抗炎药物中的应用 | |
| CN111407764A (zh) | 一种新型骨架杂萜衍生物在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中的应用 | |
| CN109988129A (zh) | 化合物及其在制备抗结核药物中的应用 | |
| CN111377901A (zh) | 一种缩酚酸环醚类化合物及其制备方法与用途 | |
| CN110330544A (zh) | 一种4,4,1-双环甾类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN108727169B (zh) | 一种海洋真菌来源的联苯醚化合物的制备方法与作为抗菌剂的应用 | |
| CN104447630B (zh) | 从藏药俄色中提取分离的化合物及其方法和用途 | |
| CN110407797B (zh) | 源于草酸青霉的黑麦酮酸类化合物Secalonic acid K及制备方法 | |
| CN110407794B (zh) | 源于草酸青霉的黑麦酮酸k及在抑制癌细胞增殖上的应用 | |
| CN111440200A (zh) | 一种混源萜生物碱及其抗寨卡病毒用途 | |
| CN103275138B (zh) | 十六碳双乙酰化无双键内酯型槐糖脂及其应用 | |
| CN107746422B (zh) | 麦角甾-7，22-二烯-3-酮缩氨硫腙及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用 | |
| CN103275139B (zh) | 十六碳双乙酰化一个双键内酯型槐糖脂及其应用 | |
| CN107119087B (zh) | 一种细胞松弛素类化合物Aspochalasin D的制备方法及应用 | |
| CN109134417B (zh) | 源于草酸青霉的黑麦酮酸i及抗人子宫颈癌药物的应用 | |
| CN110368389A (zh) | 酚类化合物的制备方法及其应用和抗过敏药物 | |
| CN115385878B (zh) | 一种天然活性化合物拟诺呋喃及其制备方法、应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200707 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |